玻連蛋白受體拮抗劑藥物的製作方法

2023-08-12 23:56:21

專利名稱：玻連蛋白受體拮抗劑藥物的製作方法
技術領域：
本發明提供了用於診斷和治療癌症的新的藥物、給患者進行腫瘤造影的方法以及治療患者的癌症的方法。這些藥物包含與在腫瘤脈管系統中表達的玻連蛋白受體結合的靶向部分、選擇性存在的連接基團以及治療有效的放射性同位素或診斷有效的可造影部分。治療有效的放射性同位素髮射足以產生細胞毒性的γ射線或α粒子。可造影部分是γ射線或正子發射性放射性同位素、磁共振顯影造影劑、X射線造影劑或超聲造影劑。
背景技術：
癌症是美國及世界關注的主要大眾健康問題。據估計，1998年美國會診斷出一百萬以上的侵入性癌症的新病例。此疾病最普遍的形式為肺、乳腺、前列腺、結腸和直腸的實體瘤。一般來說，通過結合體外實驗和造影方法來診斷癌症。造影方法包括X射線計算體層照相術、磁共振造影、超聲造影和放射性核素閃爍照相術。通常給患者使用造影劑以提高通過X射線CT、MRI和超聲獲得的影像，而給腫瘤局部使用放射性藥物需要放射性核素照相術。
癌症的治療一般包括使用外光束放射治療和化療，根據此疾病的類型和程度，它們可以單獨或聯合進行。已提供了一些化療製劑，但是它們一般對腫瘤和正常組織缺乏特異性，導致相當的副作用。這些治療對死亡率的影響是有限的，其證據是一些癌症的死亡率仍很高。仍需要更有效和特異性的治療。
儘管為癌症的診斷提供了多種造影方法，仍需要有所改進的方法。具體地講，需要能夠更好地區分癌症及其它病症或良性生理異常的方法。達到這種改進的手段是給患者使用金屬藥物，該藥物通過結合只在腫瘤中表達的或在腫瘤中比在其它組織中表達程度顯著大的受體，特異性地定位在腫瘤中。對於某些放射性藥物可以通過其可造影的發射，或對於磁共振造影劑通過其對附近區域中水鬆弛率的作用，在外部檢測金屬藥物的定位。
當金屬藥物包含發射顆粒的放射性同位素時，此腫瘤特異性金屬藥物方法還可以用於治療癌症。在腫瘤部位的同位素的放射活性的衰變導致足夠的離子化輻射，其對腫瘤細胞造成毒性。此方法對腫瘤的特異性使接觸細胞毒試劑的正常組織的量最小化，並因此可以提供副作用更少、更有效的治療。
為了在癌症造影和治療中達到這些所需的改進，以前的努力集中於使用放射性核素標記的結合腫瘤細胞表面受體的單克隆抗體、抗體片段及其它蛋白質或多肽。這些放射性藥物的特異性常非常高，但是它們仍存在一些缺點。首先，由於其分子量大，其重血流中清除得非常慢，導致影像中長時間的血液背景。也是由於其分子量，其在腫瘤部位不能從脈管中容易地滲出。這導致非常有限量的放射性藥物接近這些受體，並因此導致造影中信號強度非常低，為治療提供細胞毒作用不足。
已對癌症造影和治療進行了另一種方式的研究，其中包括使用結合腫瘤細胞表面受體的小分子，如肽。在很多國家中，In-111標記的促生長素抑制素受體結合肽，In-111-DTPA-D-Phe1-八肽(octeotide)已用於臨床，用來給表達了促生長素抑制素受體的腫瘤造影(Baker等，Life Sci.，1991，49，1583-91和Krenning等，Eur.J.Nucl.Med.，1993，20，716-31)。已研究了高劑量的此放射性藥物對這些類型的癌症的潛在的治療作用(Krenning等，Digestion，1996，57，57-61)。一些研究組研究了使用Tc-99m標記的In-111-DTPA-D-Phe1-八肽的類似物進行造影以及用Re-186標記的類似物進行治療(Flanagan等，U.S.5556939，Lyle等，U.S.5382654和Albert等，U.S.5650134)。
血管生成是由原來存在的毛細管或以前的毛細小靜脈形成新血管的過程；其是多種生理過程的重要組成部分，包括排卵、胚胎發育、傷口修復和心肌中側枝血管生成。其還是一些病症如腫瘤生長和轉移、糖尿病性視網膜病和斑點變性疾病。該過程開始於對多種細胞因子和生長因子應答從而激活已存在的血管內皮細胞。腫瘤釋放因子或血管生成因子通過與這些因子的特異性細胞表面受體作用刺激血管內皮細胞。被激活的內皮細胞分泌降解這些血管基膜的酶。然後內皮細胞增殖並侵入腫瘤組織。這些內皮細胞分化形成腔，使已存在血管產生新血管的側枝。這些新的血管再為腫瘤提供營養，讓其進一步生長並產生轉移的途徑。
在正常條件下，內皮細胞增殖是非常緩慢的過程，但是在胚胎形成、排卵和傷口癒合期間，其在短時間內增加。細胞中這種臨時的增加被一些生長刺激因子和生長抑制因子聯合控制而逆轉。在病理新血管形成中，此正常的平衡被破壞，導致內皮細胞增殖的連續增加。已鑑定的一些原血管生成因子包括鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管生成素、TGF-α、TGF-β和血管內皮生長因子(VEGF)。而α-幹擾素、β-幹擾素和血小板反應蛋白是新血管形成抑制劑的實例。
內皮細胞在細胞外基質中的增殖和遷移是通過與多種細胞粘附分子作用來介導的(Folkman，J.，Nature Medicine，1995，1，27-31)。整聯蛋白是雜二聚細胞表面受體的一個變體系統，通過它們內皮細胞與細胞外基質、彼此或與其它細胞連接。整聯蛋白αvβ3是帶有暴露的三肽Arg-Gly-Asp部分的多種細胞外基質蛋白的受體，並介導細胞粘附其配體玻連蛋白、纖連蛋白和纖維蛋白原等。整聯蛋白αvβ3在正常血管上的表達最低，但是在多種人腫瘤的血管細胞上其表達顯著上調。αvβ3受體的作用是介導內皮細胞和細胞外基質的相互作用，並加速細胞向血管生成信號腫瘤細胞方向的遷移。依賴於整聯蛋白αvβ3的中介，bFGF或α-TNF誘導新血管形成，而VEGF誘導的新血管形成依賴於αvβ3(Cheresh等，Science，1955，270，1500-2)。誘導整聯蛋白α1β1和α2β1在內皮細胞表面上的表達是VEGF促進新血管形成的另一個重要機理(Senger等，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。
血管生成因子與內皮細胞表面受體如受體酪氨酸激酶DGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Flt-1、Tek、tie、neuropilin-1、endoglin、內皮唾液酸蛋白和Ax1。受體Flk-1/KDR、neuropilin-1和Flt-1識別VEGF，而這些作用在VEGF誘發的血管生成中起了關鍵的作用。受體酪氨酸激酶的Tie亞族也主要在血管形成期間表達。
由於血管生成對腫瘤生長和轉移的重要性，開放了一些化療方法來幹擾或阻止此過程。這些方法之一包括使用抗血管生成蛋白如血管生成抑制素(angiostatin)和內抑制素(endostatin)。血管生成抑制素是纖溶酶原的38 kDa片段，在動物模型中已表明它是內皮細胞增殖的強抑制劑(O′Reilly等，Cell，1994，79，315-328)。內抑制素是膠原XVIIId 20 KD的C末端片段，也已表明它是一種強抑制劑(O′Reilly等，Cell，1997，88，277-285)。在動物模型中已表明用內抑制素進行系統治療帶來了強的抗腫瘤活性。但是，生物來源的這兩種化療製劑的人臨床實驗受到了缺乏應用性的阻礙。
抗血管生成治療的其它方法是使用與血管生成的脈管系統中表達的內皮細胞表面受體相互作用的靶向部分，該部分連接化療試劑。Burrows和Thorpe(Proc.Nat.Acad.Sci，USA，1993，90，8996-9000)描述了使用抗體-免疫毒素共軛物通過破壞腫瘤的脈管系統來消滅小鼠模型中的腫瘤。此抗體是針對主要組織相合性複合體的內皮細胞II類抗原產生的，然後與細胞毒試劑脫糖基化蓖麻毒A鏈軛合。該研究組(Clin.Can.Res.，1995，1，1623-1634)研究了使用針對內皮細胞表面受體endoglin產生的抗體，軛合脫糖基化的蓖麻毒A鏈。在小鼠模型中這兩類共軛物都表現出強的抗腫瘤活性。但是，給人常規使用時它們仍具有缺點。因為對於大多數抗體或其它大的、外來蛋白質，存在相當的免疫毒性的危險，這會限制或妨礙給人使用。另外，雖然脈管系統靶向性可以改善連接的化療試劑的局部濃度，但是這些試劑仍必須從抗體載體裂解，並被轉運或擴散進入細胞以產生細胞毒性。
因此，需要提供抗血管生成的藥物和腫瘤或新脈管系統造影劑，其不具有擴散性或轉運差、可能性的免疫毒性、有限的應用和/或缺乏特異性的缺點。
抗血管生成治療的另一種應用是在治療類風溼性關節炎(RA)中。在RA中，侵潤的巨噬細胞、免疫細胞或炎性細胞過度產生的血管生成因子誘發高度血管化的血管翳向內生長。因此，需要有新的藥物來破壞高度血管化的血管翳，並因此治療此疾病。
在治療血管生成中，在局部缺血或灌注性差的身體區域中改善血流也日益受到人們的青睞。一些研究者使用生長因子局部給藥以引起新的脈管系統在四肢或心臟形成。生長因子VEGF和bFGF對於此應用是最普通的。最近的出版物包括Takeshita，S.等，J.Clin.Invest.，1994，93，662-670；和Schaper，W.和Schaper，J.，副循環心臟，腦，腎，四肢，Kluwer Academic Publishers，Boston，1993。例如，Henry，T.等(J.Amer.College Cardiology，1998，31，65A)描述了重組人VEGF通過治療性血管生成來改善患者中心肌灌注。患者接受rh VEGF的輸液，並在治療後30和60天通過核灌注造影監控以確定心肌灌注的改善。通過核灌注造影顯示約50％的患者顯示了改善，其中5/7通過血管造影術顯示了新的側枝形成。因此，需要發現一種控制改善了的心臟血流的方法，其靶向新的側枝血管本身，而不象核灌注造影那樣是新側枝血管的局部結果。
對一些心血管疾病的檢測、造影和診斷需要改進，包括再狹窄、動脈粥樣硬化、心肌再灌注損傷和心肌局部缺血、昏迷或梗塞。最近已確定在所有這些病症中，整聯蛋白受體αvβ3扮演了重要角色。
例如，進行了血管成形術或支架放置術的約30-50％的患者中發生再狹窄併發症，其中逐漸增殖的表達αvβ3的血管平滑肌細胞引起新的內膜增生和最終再閉塞(Cardiovascular Res.，1997，36，408-428；DDT，1997，2，187-199；Current Pharm.Design，1997，3，545-584)。
由初期內皮損傷產生的動脈粥樣硬化，其導致在損傷部位上的單核細胞的募集和內膜下遷移。釋放生長因子，其引起內側平滑肌細胞增殖並遷移至內膜層。遷移的平滑肌細胞表達αvβ3。
在再灌注損傷中，嗜中性白細胞移動是整聯蛋白依賴性的，且整聯蛋白介導進入可變邊緣區的初期侵潤。因為嗜中性白細胞從邊緣區域移動到壞死區域，在再灌注後3至5小時內在侵潤嗜中性白細胞中發生了對α5β1、α4β1和αvβ5的誘導(Circulation，1999，100，1-275)。
已知冠狀動脈的急性或慢性閉塞導致心臟中的新血管生成，因為本身的側枝血管需得到補充以試圖減輕局部缺血。但是，即使逐步的閉合也常帶來梗塞的區域，因為所發生的新血管生成不足以防止損傷。已證明心臟的新血管形成與生長因子VEGF和FGF表達的增加以及生長因子受體flt-1和flk-1/KDR的上調有聯繫(Drugs，1999，58，391-396)。
發明概述本發明的一個目的是提供改進的抗血管生成的藥物，其中含有結合於在腫瘤新脈管系統中表達的玻連蛋白受體的靶向部分、選擇性存在的連接基團和放射性同位素。此玻連蛋白受體結合的化合物將放射性同位素靶向於此腫瘤新脈管系統。放射β或α-粒子的放射性同位素髮射細胞毒量的離子化輻射，其導致細胞的死亡。輻射的穿透能力排除了將細胞毒試劑擴散或被轉運進入該細胞以造成細胞毒性的需要。
本發明的另一個目的是提供治療腫瘤類風溼性關節炎的藥物。這些藥物含有與血管生成期間上調的受體結合的靶向部分、選擇性存在的連接基團和發射細胞毒輻射(即β粒子、α粒子和Auger或Coster-Kronig電子)的放射性同位素。在類風溼性關節炎中，高度血管化血管翳的向內生長是由侵潤性巨噬細胞、免疫細胞或炎性細胞過度產生的血管生成因子引起的。因此，發射細胞毒輻射的本發明的放射性藥物可以用來破壞新的血管生成的脈管系統，因此達到了治病目的。
本發明的另一個目的是提供造影劑，其中含有與可造影部分(如發射γ射線或正電子的放射性同位素、磁共振造影劑、X射線造影劑或超聲造影劑)軛合的玻連蛋白受體結合化合物。這些造影劑用於腫瘤新脈管系統造影、心臟中治療性血管生成的幹預、應答急性或慢性冠狀血管閉塞，血管成形術後再狹窄，動脈粥樣硬化和斑痕形成的自然血管生成過程以及再灌注損傷。
本發明的另一個目的是提供用於製備本發明藥物的化合物。這些化合物包含含有與血管生成期間或心血管疾病期間上調的受體結合的非肽類喹諾酮的靶向部分Q、選擇性存在的連接基團Ln及金屬螯合劑或結合部分Ch。這些化合物可以具有連接於該金屬螯合劑或結合部分的一個或多個保護基。這些保護基為這些試劑長期保存提供了改進的穩定性，並在放射性藥物合成前或合成時立即除去。或者，本發明的化合物包含含有與血管生成期間或心血管疾病期間上調的受體結合的肽類或擬肽類(peptidomimetic)的靶向部分Q、選擇性存在的連接基團Ln及表面活性劑Sf。
本發明的藥物可以用於診斷和/或治療目的。本發明的診斷用放射性藥物是包含診斷用放射性核素(即具有可造影的γ射線或正電子放射的放射性金屬離子)。本發明的治療性放射性藥物是含有治療用核素、放射離子化輻射如β粒子、α粒子和Auger或Coster-Kronig電子的放射性金屬離子。
含發射γ射線或正電子的放射活性金屬離子的藥物用於腫瘤造影，並通過γ閃爍照相術或正電子發射斷層照相術。含發射γ射線或正電子的放射活性金屬離子的藥物也用於治療性血管生成造影，應答急性或慢性冠狀血管閉塞、血管成形術後再狹窄、動脈粥樣硬化和斑痕形成的自然血管生成過程的造影，以及γ閃爍照相術或正電子發射斷層照相術引起的再灌注損傷的造影。含發射放射性金屬離子的粒子的藥物通過給腫瘤轉運細胞毒量的輻射用於治療癌症。含發射放射性金屬離子的粒子的藥物也用於通過破壞血管生成性脈管系統的形成來治療類風溼性關節炎。含順磁性金屬離子的藥物用作磁共振造影劑。含一種或多種X射線吸收劑或原子序數為20或更大的「重」原子的藥物用作X射線造影劑。含生物相容性氣體、液體載體和表面活性劑微球的微泡用作超聲造影劑。
發明詳述[1]因此，在第一個實施方案中，本發明提供了新的化合物，其中包含靶向部分和螯合劑，其中結合螯合劑的靶向部分是喹諾酮非肽類，且其結合於血管生成期間上調的受體，而該化合物在靶向部分和螯合劑之間具有0-1個連接基團。在優選的實施方案中，受體是整聯蛋白αvβ3或αvβ5，而該化合物是如下通式的化合物(Q)d-Ln-Ch或(Q)d-Ln-(Ch)d′其中Q是式(II)的化合物 包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥，其中R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；
A1e和Be獨立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke、Le和Me獨立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-(CH2)neN(R12)-(CH2)me-、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)-(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-、-C(＝O)N(R10e)-和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；
We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中該亞烷基被R8e和R9e取代R8e和R9e獨立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基、含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代，被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基，羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環烷基，芳基，(C3-C11環烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、C1、Br、CF3和NO2的取代基取代，或者，當R10e和R11e都是同一氮原子上的取代基時(如在-NR10eR11e中)，它們可以與它們連接的氮原子一起形成選自如下的雜環3-氮雜雙環壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、磺基嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環被0-3個選自如下的基團取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7環烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺醯基和芳基磺醯基；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲矽烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-C6烷基)磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基(C1-C6烷基)磺醯基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)R18be、-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae、-C(＝O)NHSO2NHR18be、-SO2R18ae、-SO2N(R18be)2和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e、-SO3H、-PO3H、-CONHNHSO2CF3、-CONHSO2R18ae、-NHCONHSO2R18ae、-CONHSO2NHR18be、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R18ae、-NHSO2R18ae、-OPO3H2、-OSO3H、-PO3H2、-SO2NHCOR18ae、-SO2NHCO2R18ae、 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；條件如下ne和me的選擇應使連接R1e和Ye的原子數在8-14的範圍內；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；Ln是下式的連接基團((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W獨立地選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；aa在每次出現時彼此獨立地是胺基酸；Z選自被0-3個R10取代的芳基、被0-3個R10取代的C3-10環烷基和被0-3個R10取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R6、R6a、R7、R7a和R8獨立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R10取代的C1-C5烷基、被0-3個R10取代的芳基、被0-3個R10取代的苄基和被0-3個R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和與Ch連接的鍵；R10獨立地選自與Ch連接的鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R11取代的芳基、被0-1個R12取代的C1-C5烷基、被0-1個R12取代的C1-C5烷氧基和被0-3個R11取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R11在每次出現時彼此獨立地選自H、被0-1個R12取代的芳基、被0-1個R12取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-1個R12取代的C3-10環烷基、被0-1個R12取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R12取代的碳水化合物、被0-1個R12取代的環糊精、被0-1個R12取代的胺基酸、被0-1個R12取代的多羧基烷基、被0-1個R12取代的多氮雜烷基、被0-1個R12取代的含有2-10個胺基酸的肽、3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基、雙(膦醯基甲基)甘氨酸以及與Ch連接的鍵；R12是與Ch連接的鍵；k選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；
x選自0、1、2、3、4和5；x′選自0、1、2、3、4和5；Ch是具有選自如下的結構式的金屬結合單元 A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現時獨立地選自NR13、NR13R14、S、SH、S(Pg)、O、OH、PR13、PR13R14、P(O)R15R16和與Ln連接的鍵；E是鍵、CH或間隔基，所述間隔基在每次出現時獨立地選自被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的C3-10環烷基、被0-3個R17取代的雜環-C1-10烷基，其中的雜環基團是含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-3個R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-、被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R13和R14彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、氫、被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的C1-10環烷基、被0-3個R17取代的雜環-C1-10烷基，其中的雜環基團是含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-3個R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-、被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系及電子，條件是，當R13或R14之一是電子時，則另一個也是電子；或者，R13和R14合在一起形成＝C(R20)(R21)；R15和R16彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、-OH、被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的C3-10環烷基、被0-3個R17取代的雜環-C1-10烷基，其中的雜環基團是含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-3個R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-、被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R17在每次出現時彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R18、-C(＝O)R18、-C(＝O)N(R18)2、-CHO、-CH2OR18、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)OR18a、-OR18、-OC(＝O)N(R18)2、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR18a、-NR19C(＝O)N(R18)2、-NR19SO2N(R18)2、-NR19SO2R18a、-SO3H、-SO2R18a、-SR18、-S(＝O)R18a、-SO2N(R18)2、-N(R18)2、-NHC(＝S)NHR18、＝NOR18、NO2、-C(＝O)NHOR18、-C(＝O)NHNR18R18a、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉基)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、被0-2個R18取代的芳基、含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R18、R18a和R19在每次出現時彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基、滷化物、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是巰基保護基；R20和R21彼此獨立地選自H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個R23取代的C2-C101-烯烴、被0-3個R23取代的C2-C101-炔烴、被0-3個R23取代的芳基、被0-3個R23取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的不飽和5-10元雜環環系、被0-3個R23取代的不飽和C3-10碳環；
或者，R20和R21與它們所連接的二價碳基團合在一起形成 R22和R23彼此獨立地選自H、R24、被0-3個R24取代的C1-C10烷基、被0-3個R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個R24取代的C2-C10鏈炔基、被0-3個R24取代的芳基、被0-3個R24取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-3個R24取代的C3-10碳環；或者，R22、R23合在一起形成稠合芳香族環系或含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；a和b表示選擇性雙鍵的位置，n是0或1；R24在每次出現時彼此獨立地選自＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、-N(R25)3+、-CH2OR25、-OC(＝O)R25、-OC(＝O)OR25a、-OR25、-OC(＝O)N(R25)2、-NR26C(＝O)R25、-NR26C(＝O)OR25a、-NR26C(＝O)N(R25)2、-NR26SO2N(R25)2、-NR26SO2R25a、-SO3H、-SO2R25a、-SR25、-S(＝O)R25a、-SO2N(R25)2、-N(R25)2、＝NOR25、-C(＝O)NHOR25、-OCH2CO2H和2-(1-嗎啉基)乙氧基；而R25、R25a和R26在每次出現時彼此獨立地選自氫和C1-C6烷基；及其可藥用鹽。在更優選的實施方案中，本發明提供了化合物，其中Q是下式(IV)的化合物 包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)-(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-和-C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基、含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R9e選自被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、-NR10eSO2R21e、羥基、OR22e、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18ae、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、芳基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲矽烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-C6烷基)磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基(C1-C6烷基)磺醯基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-SO2R18ae和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；
R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；而pe是0-2；條件如下ne和me的選擇應使連接式(IV)中R1e和-COR20e的原子數在8-14的範圍內；d選自1，2，3，4和5；d′是1-50；W獨立地選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；aa在每次出現時彼此獨立地是胺基酸；Z選自被0-1個R10取代的芳基、被0-1個R10取代的C3-10環烷基和被0-1個R10取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；
R6、R6a、R7、R7a和R8獨立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-1個R10取代的C1-C5烷基、被0-1個R10取代的芳基、被0-1個R10取代的苄基和被0-1個R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和與Ch連接的鍵；k是0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；t選自0、1、2、3、4和5；A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現時獨立地選自NR13、NR13R14、S、SH、S(Pg)、OH和與Ln連接的鍵；E是鍵、CH或間隔基，所述間隔基在每次出現時獨立地選自被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的C3-10環烷基和被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R13和R14彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、氫、被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系及電子，條件是，當R13或R14之一是電子時，則另一個也是電子；或者，R13和R14合在一起形成＝C(R20)(R21)；R17在每次出現時彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、＝O、F、Cl、Br、-I、-CF3、-CN、-CO2R18、-C(＝O)R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2OR18、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)OR18a、-OR18、-OC(＝O)N(R18)2、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR18a、-NR19C(＝O)N(R18)2、-NR19SO2N(R18)2、-NR19SO2R18a、-SO3H、-SO2R18a、-S(＝O)R18a、-SO2N(R18)2、-N(R18)2、-NHC(＝S)NHR18、＝NOR18、-C(＝O)NHNR18R18a、-OCH2CO2H和2-(1-嗎啉基)乙氧基；R18、R18a和R19在每次出現時彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、H和C1-C6烷基；R20和R21彼此獨立地選自H、C1-C5烷基、-CO2R25、被0-3個R23取代的C2-C51-烯烴、被0-3個R23取代的C2-C51-炔烴、被0-3個R23取代的芳基和被0-3個R23取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的不飽和5-10元雜環環系；或者，R20和R21與它們所連接的二價碳基團合在一起形成 R22和R23彼此獨立地選自H和R24；或者，R22、R23合在一起形成稠合芳香族環系或含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；a和b表示選擇性雙鍵的位置，n是0或1；R24在每次出現時彼此獨立地選自-CO2R25、-C(＝O)N(R25)2、-CH2OR25、-OC(＝O)R25、-OR25、-SO3H、-N(R25)2和-OCH2CO2H；而R25在每次出現時獨立地選自氫和C1-C3烷基。在更加優選的實施方案中，本發明提供了包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥的化合物，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨立地選自
H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-NH(CH2)ne-、-N(R10e)C(＝O)-和-NHC(＝O)(CH2)ne-；Ge是N或CR19e；R8e是H；R9e選自H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、-NR10eSO2R21e、羥基、OR22e、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C4烷基)羰基，芳基(C1-C4烷基)、雜芳基(C1-C4烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；
R10e選自H、三氟甲基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環烷基、芳基、(C3-C6環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C4烷基；R6e選自H、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R11e選自H、羥基、C1-C4烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)甲基、C1-C4烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C4烷基；R4e選自H、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，R12e選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺醯基、苯基氧羰基和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-SO2R18ae和-SO2N(R18be)2；
R17e選自H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C6烷基氧基、C3-C6環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；
R21e選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；而pe是0-2；Ch是 A1選自基團OH和與Ln連接的鍵；A2、A4和A6各自是N；A3、A5和A8各自是OH；A7是與Ln連接的鍵或與Ln連接的NH-化學鍵；E是被0-1個R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1選自基團OH和與Ln連接的鍵；A2、A3和A4各自是N；A5、A6和A8各自是OH；
A7是與Ln連接的鍵；E是被0-1個R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是化學鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環，該雜環選自吡啶或嘧啶；R17選自與Ln連接的化學鍵、C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是與Ln連接的化學鍵；R24選自基團-CO2R25、-OR25、-SO3H和-N(R25)2；而R25在每次出現時獨立地選自基團氫和甲基。在另一個更加優選的實施方案中，本發明提供了化合物，包括其對映異構和非對映異構形式、或其對映異構或非對映異構形式的混合物、或其藥用鹽或前藥，其中Q選自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異惡唑-4-基磺醯基氨基)丙酸，3-(7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺醯基)氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異惡唑-4-基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-(7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，
3-[7-[(7-氮雜苯並咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺醯基)氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，及3-[7-[(7-氮雜苯並咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸。在另一個更加優選的實施方案中，本發明提供了選自如下化合物2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)-磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸；3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基)乙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸；3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)-乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸；2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸； 2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基乙醯基氨基)-6-氨基己醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基乙醯基氨基)-6-(2-(雙(膦醯基甲基)氨基)乙醯基氨基)己醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸共軛物；和2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(雙(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙醯基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸； 和 或其藥用鹽。在進一步優選的實施方案中，本發明提供一種含有權利要求2的化合物或其藥用鹽以及藥用載體的試劑盒。在另一個更優選的實施方案中，所述試劑盒還含有一種或多種輔助配體和還原劑。在另一個更優選的實施方案中，輔助配體是tricine和TPPTS。在另一個更優選的實施方案中，還原劑是錫(II)。在第二個實施方案中，本發明提供新的診斷或治療用金屬藥物組合物，該組合物含有金屬、能夠螯合金屬和靶向部分的螯合劑，其中的靶向部分與螯合劑相結合，所述靶向部分是喹諾酮非肽且與在血管生成過程中上調的受體相結合，並且所述化合物在靶向部分和螯合劑之間有0-1個連接基團。在另一個優選的實施方案中，金屬藥物是診斷用放射性藥物，所述金屬是選自99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga和68Ga的放射性同位素，且在所述非肽靶向部分和螯合劑之間存在連接基團。在另一個更優選的實施方案中，靶向部分是喹諾酮非肽，受體是αvβ3或αvβ5。在另一個更優選的實施方案中，放射性同位素是99mTc或95Tc，所述放射性藥物還含有能夠穩定放射性藥物的第一輔助配體和第二輔助配體。在另一個更優選的實施方案中，放射性同位素是99mTc。在另一個優選的實施方案中，放射性藥物選自如下99mTc(2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基(diazenido))(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸)(tricine)(TPPTS)；99mTc(2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸)(tricine)(TPPDS)；99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸)(tricine)(TPPTS)；99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸)(tricine)(TPPTS)；99mTc(3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸)(tricine)(TPPTS)；99mTc(2-(2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)(2-吡啶基)二氮烯基))(tricine)(TPPTS)；99mTc(3-{[1-(3-{2-[(6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸)(tricine)(TPPTS)。在另一個優選的實施方案中，所述放射性同位素是111In。在另一個優選的實施方案中，所述放射性藥物選自如下 [19]在另一個優選的實施方案中，金屬藥物是治療用放射性藥物，所述金屬是選自186Re、188Re、153Sm、166Ho、177Lu、149Pm、90Y、212Bi、103Pd、109Pd、159Gd、140La.、198Au、199Au、169Yb、175Yb、165Dy、166Dy、67Cu、105Rh、111Ag和192Ir的放射性同位素，非肽靶向部分和螯合劑之間存在連接基團。在另一個更優選的實施方案中，靶向部分是喹諾酮非肽，受體是αvβ3或αvβ5。在另一個更優選的實施方案中，放射性同位素是153Sm。在另一個更優選的實施方案中，放射性同位素是177Lu。在另一個優選的實施方案中，放射性藥物選自如下 和 [24]在另一個優選的實施方案中，放射性同位素是90Y。在另一個優選的實施方案中，放射性藥物選自如下 和 [26]在另一個更優選的實施方案中，金屬藥物是MRI造影劑，所述金屬是選自Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)的順磁金屬離子，靶向部分是喹諾酮非肽且在靶向部分和螯合劑之間存在連接基團。在另一個更優選的實施方案中，靶向部分是喹諾酮非肽，受體是αvβ3或αvβ5。在另一個更優選的實施方案中，金屬離子是Gd(III)。在另一個更優選的實施方案中，造影劑是 [30]在另一個更優選的實施方案中，金屬藥物是X-射線造影劑，所述金屬選自Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag和Ir，靶向部分是喹諾酮非肽，受體是αvβ3或αvβ5，並且在靶向部分和螯合劑之間存在連接基團。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供在患者中治療類風溼性關節炎的新方法，該方法包括通過注射或輸注向患者施用能夠定位於新血管生成脈管系統內的權利要求19所述的治療用放射性藥物。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供在患者中治療癌症的新方法，該方法包括通過注射或輸注向需要治療的患者施用權利要求19所述的治療用放射性藥物。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供在患者中對血管生成進行造影的新方法，該方法包括(1)通過注射或輸注向患者施用權利要求11所述的診斷用放射性藥物、MRI造影劑或X-射線造影劑；(2)在新血管生成所在的區域對患者造影。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供在患者中對癌症造影的新方法，該方法包括(1)通過注射或輸注向患者施用權利要求12的診斷用放射性藥物；(2)用平面或SPECTγ閃爍照相術或正電子發射X線斷層照相術給患者造影。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供在患者中對癌症造影的新方法，該方法包括(1)施用權利要求26的MRI造影劑；(2)用磁共振成像給患者造影。在另一個更優選的實施方案中，本發明提供在患者中對癌症造影的新方法，該方法包括(1)施用權利要求30的X-射線造影劑；(2)用計算機控制的X-射線斷層照相術對患者造影。在第三個實施方案中，本發明提供新化合物，該化合物含有靶向部分和表面活性劑，其中的靶向部分與表面活性劑相結合，所述靶向部分是非肽並且與在血管生成過程中上調的受體相結合，並且所述化合物在靶向部分和表面活性劑之間有0-1個連接基團。在一個優選的實施方案中，靶向部分包含喹諾酮非肽，且在靶向部分和表面活性劑之間存在連接基團。在一個更優選的實施方案中，受體是整聯蛋白αvβ3或αvβ5，所述化合物是下式的化合物(Q)d-Ln-Sf其中Q是式(II)的化合物 包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥，其中R1e選自 和
Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke、Le和Me獨立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-(CH2)neN(R12)-(CH2)me-、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)-(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-、-C(＝O)N(R10e)-和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中該亞烷基被R8e和R9e取代R8e和R9e獨立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基、含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代，被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基，羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環烷基，芳基，(C3-C11環烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自
H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，或者，當R10e和R11e都是同一氮原子上的取代基時(如在-NR10eR11e中)，它們可以與它們連接的氮原子一起形成選自如下的雜環3-氮雜雙環壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、磺基嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環被0-3個選自如下的基團取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7環烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺醯基和芳基磺醯基；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲矽烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-C6烷基)磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基(C1-C6烷基)磺醯基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)R18be、-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae、-C(＝O)NHSO2NHR18be、-SO2R18ae、-SO2N(R18be)2和-SO2NHC(＝O)OR18be；
R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；
R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e、-SO3H、-PO3H、-CONHNHSO2CF3、-CONHSO2R18ae、-NHCONHSO2R18ae、-CONHSO2NHR18be、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R18ae、-NHSO2R18ae、-OPO3H2、-OSO3H、-PO3H2、-SO2NHCOR18ae、-SO2NHCO2R18ae、 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；條件如下ne和me的選擇應使連接R1e和Ye的原子數在8-14的範圍內；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；Ln是下式的連接基團((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W每次出現時獨立地選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)20-200、(CH2CH2O)20-200、(CH2CH2CH2O)20-200和(aa)t′；aa在每次出現時彼此獨立地是胺基酸；Z選自被0-3個R10取代的芳基、被0-3個R10取代的C3-10環烷基和被0-3個R10取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R6、R6a、R7、R7a和R8每次出現時獨立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R10取代的C1-C5烷基、被0-3個R10取代的芳基、被0-3個R10取代的苄基和被0-3個R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和與Sf連接的鍵；R10每次出現時獨立地選自與Sf連接的鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R11取代的芳基、被0-1個R12取代的C1-C5烷基、被0-1個R12取代的C1-C5烷氧基和被0-3個R11取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R11在每次出現時彼此獨立地選自H、被0-1個R12取代的烷基、被0-1個R12取代的芳基、被0-1個R12取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-1個R12取代的C3-10環烷基、被0-1個R12取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R12取代的碳水化合物、被0-1個R12取代的環糊精、被0-1個R12取代的胺基酸、被0-1個R12取代的多羧基烷基、被0-1個R12取代的多氮雜烷基、被0-1個R12取代的含有2-10個胺基酸的肽、3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基以及與Sf連接的鍵；R12是與Sf連接的鍵；k選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；
x′選自0、1、2、3、4和5；Sf是表面活性劑，其是類脂或下式的化合物 A9選自OH和OR27；A10是OR27；R27是C(＝O)C1-20烷基；E1是被1-3個R28取代的C1-10亞烷基；R28在每次出現時獨立地選自R30、-PO3H-R30、＝O、-CO2R29、-C(＝O)R29、-C(＝O)N(R29)2、-CH2OR29、-OR29、-N(R29)2、C1-C5烷基和C2-C4鏈烯基；R29在每次出現時獨立地選自R30、H、C1-C6烷基、苯基、苄基和三氟甲基；R30是與Ln連接的鍵；及其藥用鹽。[40]在更優選的實施方案中，本發明提供了下式的化合物Q-Ln-Sf其中Q是下式(IV)的化合物 包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；
R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)-(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-和-C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基、含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R9e選自被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、-NR10eSO2R21e、羥基、OR22e、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、芳基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲矽烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-C6烷基)磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基(C1-C6烷基)磺醯基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-SO2R18ae和-SO2N(R18be)2；
R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；
R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；而pe是0-2；條件如下ne和me的選擇應使連接式(IV)中R1e和-COR20e的原子數在8-14的範圍內；W每次出現時獨立地選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)20-200、(CH2CH2O)20-200、(OCH2CH2CH2)20-200、(CH2CH2CH2O)20-200和(aa)t′；aa在每次出現時獨立地是胺基酸；Z選自被0-1個R10取代的芳基、被0-1個R10取代的C3-10環烷基和被0-1個R10取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R6、R6a、R7、R7a和R8每次出現時獨立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-1個R10取代的C1-C5烷基、被0-1個R10取代的芳基、被0-1個R10取代的苄基和被0-1個R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和與Sf連接的鍵；k是0或1；Sf是表面活性劑，其是脂類或下式的化合物 A9是OR27；
A10是OR27；R27是C(＝O)C1-15烷基；E1是被1-3個R28取代的C1-4亞烷基；R28在每次出現時獨立地選自R30、-PO3H-R30、＝O、-CO2R29、-C(＝O)R29、-CH2OR29、-OR29和C1-C5烷基；R29在每次出現時獨立地選自R30、H、C1-C6烷基、苯基和苄基；R30是與Ln連接的鍵；及其藥用鹽。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了新的超聲造影劑組合物，其中含有(a)權利要求39的化合物，其中含有結合整聯蛋白αvβ3的喹諾酮、表面活性劑和在此喹諾酮和此表面活性劑之間存在的連接基團；(b)非腸道給藥用載體；和(c)產生聲波的氣體。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了新的超聲造影劑組合物，其中還含有1，2-二棕櫚醯基-sn-甘油基-3-磷脂酸(phosphotidic acid)、1，2-二棕櫚醯基-sn-甘油基3-磷脂醯膽鹼和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲醯基)-1，2-二棕櫚醯基-sn-甘油基-3-磷脂醯乙醇胺。在另一個優選的實施方案中，產生聲波的氣體是C2-5全氟烴。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給癌症患者造影的方法，其包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)用聲納照相術給患者造影。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給新血管形成患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給患者區域造影，其中新血管的形成位於該區域中。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給治療性血管生成的患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給患者區域造影，其中新血管的形成位於該區域中。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給動脈粥樣硬化患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給動脈粥樣硬化的區域造影。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給再狹窄患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給再狹窄的區域造影。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給心臟局部缺血患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給局部缺血的心肌區域造影。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給心肌再灌注損傷患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給再灌注損傷的區域造影。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了新的治療性放射性藥物組合物，其中含有(a)治療量的權利要求19的放射性藥物；及(b)非腸道給藥用載體。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了新的診斷用藥物組合物，其中含有(a)診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；及(b)非腸道給藥用載體。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了治療再狹窄患者的方法，其中包括給患者系統或局部使用治療量的權利要求19的放射性藥物，該藥物能定位於該再狹窄區域並轉運有效量的輻射。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給動脈粥樣硬化患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者輸液診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；(2)給患者的動脈硬化區域造影。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給再狹窄患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者輸液診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；(2)給患者的再狹窄區域造影。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給心臟局部缺血患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者輸液診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；(2)給患者的局部缺血的心肌區域造影。在另一個優選的實施方案中，本發明提供了給心肌再灌注損傷患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者輸液診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；(2)給患者的再灌注損傷的心肌區域造影。
本發明的另一個方面，是製備用作癌症造影劑的放射性藥物的診斷試劑盒。本發明的診斷試劑盒包括一個或多個裝有滅菌的、無熱源的製劑的小瓶，該製劑中含有預定量的本發明的試劑，以及選擇性存在的其它組分如一種或兩種輔助配體、還原劑、轉移配體、緩衝劑、凍幹助劑、穩定助劑、助溶劑和制菌劑。在該製劑中一種或多種選擇性存在的組分包含常常會改進由最後的操作者進行的放射性藥物合成的容易程度、製備此試劑盒的容易程度、該試劑盒的儲藏期限或該放射性藥物的穩定性及貯藏期限。包含含有肼或腙結合部分試劑的診斷試劑盒，需要包含一種或多種輔助配體。含所有或部分該製劑的一個或多個小瓶可以是獨立的滅菌溶液或凍幹固體的形式。
本發明的另一方面包括給癌症患者造影的方法，其中包括(1)用本發明的試劑合成本發明的診斷用放射性藥物，該藥物能定位於腫瘤中；(2)通過注射或輸液給患者使用所述放射性藥物；(3)用平面或SPECTγ閃爍照相術或正電子發射斷層照相術給所述患者造影。
本發明的另一方面包括給癌症患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者使用本發明的順磁金屬藥物，該藥物能定位於腫瘤中；及(2)用磁共振造影術給所述患者造影。
本發明的另一方面包括給癌症患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者使用本發明的X射線造影劑，該造影劑能定位於腫瘤中；及(2)用X射線計算斷層照相術給所述患者造影。
本發明的另一方面包括給癌症患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者使用本發明的超聲造影劑，該造影劑能定位於腫瘤中；及(2)用聲納造影術給所述患者造影。
本發明的另一方面包括治療患者所患癌症的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者使用本發明的治療性放射性藥物，該藥物能定位於腫瘤中。
定義本文中描述的化合物可以具有不對稱中心。除非另行說明，所有的手性、非對映異構和外消旋形式包括在本發明中。烯烴、C＝N雙鍵等的很多幾何異構體也可以存在於本文中所述的化合物中，且所有的這樣的穩定異構體包括在本發明中。應領會本發明的化合物含不對稱取代的碳原子，且可以以光學活性或外消旋的形式分離。本領域中熟知如何製備光學活性形式，如通過拆分外消旋形式或通過由光學活性起始物開始合成。已知肽鍵具有兩種不同的異構體(順式和反式)；這兩種也都可以存在於本文中描述的化合物中，且所有這樣的穩定異構體包括在本發明中。用常規的3個字母的胺基酸縮寫指定特定胺基酸的D和L異構體，如下列實例所指定D-Leu或L-Leu。
當在任何取代基中或任何結構式中，任何可變情況發生一次以上時，其每次出現的定義獨立於所有其它出現時的定義。因此，例如，如果說明一個基團被0-2個R52取代，則所述基團可以選擇性地被最多2個R52取代，而每次出現時R52獨立地選自可能的R52的定義清單中。另外，例如，對於基團-N(R53)2，在N上的兩個R53取代基中的每個獨立地選自可能的R53的定義清單中。取代基和/或變體的結合是可以允許的，如果這種結合帶來穩定的化合物。當與取代基鍵合的鍵以與環中連接兩個原子的鍵交叉表示時，則此取代基可以與環中的任何原子鍵合。
術語「非肽」優選靶向部分的骨架核中少於3個醯氨鍵，或優選在該靶向部分中少於3個胺基酸或胺基酸模擬物。
術語「金屬藥物」指含金屬的藥物。該金屬是在診斷應用中引起可造影信號的原因，並且是放射性治療應用中細胞毒輻射的根源。放射性藥物是其中金屬是放射性同位素的金屬藥物。
「試劑」指能直接轉化進入本發明的金屬藥物中的本發明的化合物。試劑可以直接用於製備本發明的金屬藥物，或者可以是本發明的試劑盒的組成部分。
術語「結合試劑」指對玻連蛋白受體具有親和性並能與之結合的本發明的金屬藥物。本發明的結合試劑的Ki＜1000nM。
「穩定的化合物」或「穩定的結構」在本文中指足以從反應混合物中以可利用的純度分離的並足以配製為有效的藥物製劑化合物。
術語「取代」在本文中指指定的原子或基團上的一個或多個氫原子被選自指定的基團代替，條件是不超過該指定的原子或基團的正常化合價，且該取代帶來穩定的化合物。當取代基是酮基(即＝O)時，則該原子上的兩個氫原子被替換。
術語「鍵」在本文中指單鍵或雙鍵。
術語「鹽」在本文中，如《CRC理化手冊》(CRC Handbook ofChemistry和Physics)，第65版，CRC Press，Boca Raton，Fla，1984中所定義的產生離子的任何物質，除氫原子或羥基離子。在本文中，「藥用鹽」指通過製備酸加成鹽或鹼加成鹽修飾的所公開化合物的衍生物。藥用鹽的實例包括但不限於鹼性殘基如胺的無機酸或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼金屬或有機鹽，等等。
術語「藥用」在本文中用於指在聲醫學判斷範圍內適於接觸人或動物組織而不產生過度的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，適當的受益/危險比例相稱的那些化合物、物質、組合物和/或劑型。
在本文中，「藥用鹽」指通過製備其酸加成鹽或鹼加成鹽修飾的所公開化合物的衍生物。藥用鹽的實例包括但不限於鹼性殘基如胺的無機酸或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼金屬或有機鹽，等等。藥用鹽包括母體化合物的常規無毒鹽或季銨鹽，例如，與無毒無機或有機酸形成的。例如，這樣的常規無毒鹽包括由無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等衍生的；以及由有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸等製備的鹽。
本發明的藥用鹽可以由含鹼性或酸性部分的母體化合物通過常規化學方法合成。一般來說，可以通過這些化合物的游離酸或鹼形式與化學計量的適宜的鹼或酸在水或在有機溶劑或在二者的混合物中反應製備這樣的鹽；一般來說，優選非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。適宜鹽的清單見Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418，將其公開內容引入本文中作為參考。
在本文中，＂烷基＂包括具有特定碳原子數的支鏈和直鏈飽和的脂族烴基團，其實例包括但不限於，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基和癸基；「環烷基」或＂碳環＂旨在包括飽和的和部分不飽和環基團，包括一-、二或多環環系，如環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基和金剛烷基；「雙環烷基」或＂雙環＂旨在包括飽和的雙環基團如[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(萘烷)，[2.2.2]雙環辛烷等。
在本文中，術語＂鏈烯烴＂或＂鏈烯基＂旨在包括具有特定碳原子數的、直鏈或支鏈構型的並具有可以發生在該鏈中任何穩定點的一個或多個不飽和碳碳雙鍵的烴，如乙烯基、丙烯基等等。
在本文中，術語＂炔＂或＂鏈炔基＂旨在包括具有特定碳原子數的、直鏈或支鏈構型的並具有可以發生在該鏈中任何穩定點的一個或多個不飽和碳碳三鍵的烴，如乙炔基、丙炔基等等。
在本文中，＂芳基＂或＂芳香殘基＂指苯基或萘基，當被取代時，該取代可以在任何位置。
在本文中，術語＂雜環＂或＂雜環系統＂是指穩定的5至7元單環或雙環，或者7至10元雙環雜環，其是飽和的、部分不飽和或不飽和(芳香)，且其含有選自N、O和S的1至4個雜原子，並包括其中任何上述定義的雜環與苯環稠合的雙環。其中氮和硫雜原子可以選擇性地被氧化。該雜環可以在任何雜原子或碳原子上連接側基，其應產生穩定的結構。如果所得化合物是穩定的，則本文中描述的雜環可以在碳原子或氮原子上發生取代。如果特別說明，則雜環中的氮原子可以選擇性地季銨化。優選當該雜環中S和O原子的總數超過1時，則這些雜原子彼此不相鄰。優選該雜環中S和O原子的總數不超過1。在本文中，術語＂芳香雜環系統＂指穩定的5至7元單環或雙環，或者7至10元雙環雜環，其含有選自N、O和S的1至4個雜原子。優選該芳雜環中S和O原子總數不超過1。
雜環的實例包括但不限於，1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮雜環辛四烯基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻喃基、苯並磺基苯基、苯並惡唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異惡唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、-咔啉基、苯並二氫吡喃基、苯並吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪、二氫呋喃並[2、3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲哚嗪基、吲哚基、異苯並呋喃基、異苯並二氫吡喃、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異惡唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、惡二唑基、1，2，3-惡二唑基、1，2，4-惡二唑基、1，2，5-惡二唑基、1，3，4-惡二唑基、惡唑基.、惡唑基、惡唑烷基、萘嵌二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪、吩嗪基、吩噻嗪基、苯並氧雜硫雜環己二烯基、吩惡嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並惡唑基、吡啶並咪唑基、吡啶並噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2、5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並惡唑基、噻吩並咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、夾氧蒽基。優選雜環包括但不限於、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯並咪唑基、1H-吲唑基、惡唑烷基、苯並三唑基、苯並異惡唑基、羥吲哚基、苯並惡唑啉基或靛紅醯基(isatinoyl)。還包括含有例如上述雜環的稠環和螺環化合物。
在本文中，術語「烷芳基」指帶有1-10個碳原子的無機的芳基；術語「芳味劑」指帶有芳基的含1-10個碳原子的烷基；術語「芳基烷芳基」指帶有1-10個碳原子的烷基的芳基，該烷基上帶有另一個芳基；而術語「雜環烷基」指帶有雜環的含1-10個碳原子的烷基。
「聚亞烷二醇」是分子量小於約5000，以羥基或烷基醚部分終止的聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇。
「碳水化合物」是多羥基醛、酮、醇或酸或其衍生物，包括具有縮醛類型的聚合連接的其聚合物。
＂環糊精＂是環狀低聚糖。環糊精的實例包括但不限於，α-環糊精、羥基乙基-α-環糊精、羥基丙基-α-環糊精、β-環糊精、羥基丙基-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、二羥基丙基-β-環糊精、羥基乙基--環糊精、2，6-二-O-甲基-β-環糊精、硫酸化-β-環糊精、γ-環糊精、羥基丙基-γ-環糊精、二羥基丙基-γ-環糊精、羥基乙基-γ-環糊精及硫酸化γ-環糊精。
在本文中，術語「多羧基烷基」指2至約100個碳原子和多個羧基取代基的烷基；而術語「多氮雜烷基」指具有2至約100個碳原子，被多個氨基間隔或取代的直鏈或支鏈烷基。
「還原劑」是與放射性核素反應的化合物，其一般是相對無反應性的、高氧化態的化合物，通過將電子(一個或多個)轉移給放射性核素來降低其氧化態，於是使其更具反應性。用於製備放射性藥物及用於製備所述放射性藥物的診斷試劑盒的還原劑，包括但不限於氯化亞錫、氟化亞錫、甲脒亞磺酸、抗壞血酸、半胱氨酸、膦及亞銅或亞鐵鹽。其它還原劑描述於Brodack等，PCT申請94/22496，將其引入本文作為參考。
「轉移配體」是與金屬離子形成中間複合物的配體，該複合物的穩定性足以防止不需要的副反應，但又不穩定得足以轉變為金屬藥物。當金屬藥物的形成是熱力學有利的時，此中間體複合物的形成是動力學有利的。用於製備放射性藥物及用於製備所述放射性藥物的診斷試劑盒的轉移配體，包括但不限於葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘露糖醇、葡糖二酸、N，N，N′，N′-亞乙二胺四乙酸、焦磷酸鹽和亞甲基二膦酸鹽。總之，轉移配體包含氧原子或氮原子供體原子。
術語「供體原子」指通過化學鍵直接與金屬連接的原子。
「輔助配體」或「輔配體」是在放射性藥物的合成過程中摻入到放射性藥物中的配體。他們的作用是將放射性核素與螯合劑或試劑的放射性核素結合單位一起組成內配位層。對於由二元配體系統組成的放射性藥物，放射性核素內配位層由一種或多種螯合劑或者來自一種或多種試劑的結合單位與一種或多種輔助或輔配體組成，只要總共有兩種配體、螯合劑或結合單位即可。例如，由一種螯合劑或來自一種試劑的結合單位以及兩個相同的輔助或輔配體組成的放射性藥物和由兩種螯合劑或者來自一種或兩種試劑的結合單位以及一種輔助或輔配體組成的放射性藥物均被認為是由二元配體系統組成的。對於由四元配體組成的放射性藥物，放射性核素內配位層由一種或多種螯合劑或者來自一種或多種試劑的結合單位以及一種或多種兩類不同輔助或輔配體組成，只要總共有三類配體、螯合劑或結合單位即可。例如，由一種螯合劑或來自一種試劑的結合單位以及兩種不同輔助或輔配體組成的放射性藥物被認為是由三元配體系統組成的。
用於製備放射性藥物以及用於製備所述放射性藥物的診斷試劑盒的輔助配體或輔配體由一個或多個氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒及碲供體原子組成。配體可以是在放射性藥物合成過程中的轉移配體並可作為另一放射性藥物的輔助配體或輔配體。一個配體是否稱為轉移配體或輔助配體或輔配體取決於所述配體是否保留在放射性藥物的放射性核素內配位層，這是由放射性核素與螯合劑或者試劑的結合單位的配位化學決定的。
「螯合劑」或「結合單位」是試劑上通過與一個或多個供體原子形成化學鍵而與金屬離子結合的部分或基團。
術語「結合位點」指體內或體外結合生物活性分子的位點。
「診斷試劑盒」或「試劑盒」包括在一個或多個小瓶中的組分的收集(稱為製劑)，這些組分用於由最終用戶在臨床或藥劑學設備中合成診斷用放射性藥物。所述試劑盒提供除最終用戶通常可得到的組分(例如水或注射用鹽水)之外的所有合成及使用診斷放射性藥物所必需的組分、放射性核素溶液、在合成放射性藥物過程中用於加熱試劑盒的裝置，如果需要，還包括給患者施用所述放射性藥物所需的裝置，例如注射器和屏幕，以及成像裝置。
將治療用放射性藥物、X射線造影劑藥物、超聲造影劑藥物以及用於核磁共振成像造影的金屬藥物以其在單個小瓶中所含的製劑的最終形式，例如凍幹固體或者水溶液，提供給最終用戶。最終用戶將凍乾物用水或鹽水重新構建，然後取耐受劑量或者僅從水溶液製劑中取所提供的劑量。
「凍幹助劑」是對凍幹的物理特性例如玻璃轉化溫度有利的組分，將所述助劑加到製劑中以改善用於凍幹的製劑的所有組分的組合物的物理特性。
「穩定助劑」是加到金屬藥物或者診斷試劑盒中以穩定所述金屬藥物或者延長所述試劑盒在其必須使用前的保存期的組分。穩定助劑是抗氧劑、還原劑或自由基清除劑並可通過優先與降解其他組分或金屬藥物的物質反應來改善穩定性。
「助溶劑」是改善一種或多種組分在製劑所需介質中的溶解度的組分。
「制菌劑」是在製劑使用前的貯存過程中或者用診斷試劑盒合成放射性藥物後，抑制細菌在所述製劑中生長的組分。
本文使用下列縮寫Acm乙醯氨基甲基b-Ala，β-Ala或bAla3-氨基丙酸ATA2-氨基噻唑-5-乙酸或2-氨基噻唑-5-乙醯基Boc叔丁氧羰基CBZ，Cbz或Z苄氧羰基Cit瓜氨酸Dap2，3-二氨基丙酸DCC二環己基碳二亞胺DIEA 二異丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶EOE乙氧基乙基HBTU 2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟磷酸鹽hynic boc-肼基煙醯基(nicotinyl)或2-[[[5-[羰基]-2-吡啶基]亞肼基]甲基]苯磺酸NMeArg或MeArg a-N-甲基精氨酸NMeAsp a-N-甲基天冬氨酸NMMN-甲基嗎啉OcHex O-環己基OBzl O-苄基oSuO-琥珀醯亞氨基TBTU 2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲四氟硼酸鹽THF四氫呋喃基THP氫吡喃基Tos甲苯磺醯基Tr 三苯甲基本文使用下列常規三字母胺基酸縮寫；本文不使用常規的一個字母的胺基酸縮寫Ala＝丙氨酸Arg＝精氨酸Asn＝天冬醯胺Asp＝天冬氨酸Cys＝半胱氨酸Gln＝穀氨醯胺Glu＝穀氨酸Gly＝甘氨酸His＝組氨酸Ile＝異亮氨酸Leu＝亮氨酸Lys＝賴氨酸Met＝甲硫氨酸Nle＝正亮氨酸Orn＝鳥氨酸Phe＝苯丙氨酸Phg＝苯基甘氨酸Pro＝脯氨酸
Sar＝肌氨酸Ser＝絲氨酸Thr＝蘇氨酸Trp＝色氨酸Tyr＝酪氨酸Val＝纈氨酸本文所用術語「泡」指通常以存在一個或多個膜或壁包圍的中央空腔為特徵的小泡，所述空腔用氣體或其前體填充。舉證性的泡包括例如脂質體、微膠粒等。
「類脂」指含有親水組分和疏水組分的合成的或天然的兩親化合物。類脂包括例如脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂肪族醇和蠟、萜和甾類。
「類脂組合物」指含有類脂化合物的組合物。舉證性的類脂組合物包括懸浮液、乳劑和小泡組合物。
「類脂製劑」指含類脂化合物和生物活性劑的組合物。
「小泡」指以存在中央空腔為特徵的球形體。優選的小泡從類脂，包括本文所述的各種類脂配製的。在任何給定的小泡中，類脂可以是單層或雙層形式，可以用單-或雙層-類脂形成多種單或雙層之一。在一種以上單或雙層的情況下，單或雙層通常是同心的本文所述的類脂小泡包括通常稱為脂質體、微膠粒、泡、微泡、微球等的小泡。因此，可以用所述類脂形成單層小泡(由單層或雙層組成)，寡層小泡(由約兩個或約三個單層或雙層組成)或者多層小泡(由約3個以上單層或雙層組成)。所述小泡的中央空腔可以按照需要用液體，例如包括水、氣體、氣體前體和/或固體或溶質物質包括例如生物活性劑填充。
「小泡組合物」指從類脂製備的並含小泡的組合物。
「小泡製劑」指含小泡和生物活性劑的組合物。
「脂質體」指兩親化合物的球形簇或聚集體，通常為一個或多個同心層形式，例如，雙層形式。它們也被稱之為類脂小泡。
血管生成是從預先存在的脈管系統形成新的毛細血管的過程；它是各種生理過程包括排卵、胚胎發育、創傷修復以及心肌中並行血管產生的重要部分。它對許多疾病例如腫瘤生長和遷移，糖尿病視網膜病以及黃斑變性來說也是非常重要的。該過程開始於現有血管內皮細胞應答各種細胞因子和生長因子而產生的激活作用。被激活的內皮細胞分泌降解血管基膜的酶。然後所述內皮細胞增殖並遷移進入細胞外基質形成腔，隨後形成新的血管。
在正常條件下，內皮細胞增殖是非常緩慢的過程，但在胚胎形成、排卵和創傷癒合過程中，它可以在短時間內增加。在細胞更新過程中的這種暫時增加受許多生長刺激因子和生長抑制因子的聯合控制。在病理性的血管生成中，這種正常平衡被打亂，導致內皮細胞持續增加。已鑑定的部分血管生成因子包括鹼性成纖維細胞生長因子(bFGF)，血管生成素，TGF-α，TGF-β和血管內皮生長因子(VEGF)，而α幹擾素、β幹擾素和血小板反應蛋白是血管生成抑制劑的實例。
血管生成因子與內皮細胞表面受體例如受體酪氨酸激酶EGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Flt-1、Tek、Tie、neuropilin-1、endoglin、內皮唾液酸蛋白和Ax1相互作用。受體Flk-1/KDR、neuropilin-1和Flt-1識別VEGF，這些作用在VEGF誘導的血管生成中起關鍵作用。在血管形成過程中，還主要表達受體酪氨酸激酶的Tie亞家族。
內皮細胞在細胞外基質中的增殖和遷移是通過與各種細胞粘附分子的相互作用而介導的。整聯蛋白是一個雜二聚體細胞表面受體的多樣化家族，通過該物質，內皮細胞與細胞外基質彼此相連並與其他細胞相連。由bFGF或TNF-α誘導的血管生成作用依賴於整聯蛋白αvβ3參與，而由VEGF誘導的血管生成作用依賴於整聯蛋白αvβ5(Cheresh等，科學(Science)，1995，270，1500-2)。內皮細胞表面上整聯蛋白α1β1和α2β1表達的誘導作用是VEGF促進血管生成的另一重要機制(Senger等，美國國家科學院院報(Proc。Natl。Acad。Sci。USA)1997，94，13612-7)。
本發明的藥物由用於玻連蛋白受體的非肽導向部分組成，在血管生成的腫瘤維管系統中表達或者上調節所述受體。
本發明的超聲造影劑含有與生物相容性氣體、液體載體和表面活性劑微球相連或者摻入生物相容性氣體、液體載體和表面活性劑微球中的多種血管生成腫瘤維管系統導向部分，在導向部分和微泡間還含有可選擇的連接部分，LN。在本文中，術語液體載體指水溶液，術語表面活性劑指溶液的界面張力減小的任何兩親物質。在EP0727225A2中公開了用於形成表面活性劑微球的適宜表面活性劑的目錄，該文獻引入本文作為參考。術語表面活性劑微球包括納米球、脂質體、泡等。生物相容性氣體可以是空氣或者碳氟化合物，例如C3-C5全氟烷烴，例如全氟丙烷、全氟丁烷或者全氟戊烷，可提供產生回波差並由此在超聲成像中造影。將所述氣體包被或包含在所述微球中，所述微球，任意地通過連接基團與生物導向(biodirecting)基團相連。所述連接可以是共價的、離子的或通過範德華力。所述造影劑的具體實例包括帶有多種腫瘤新血管系統受體結合肽或肽模擬物的類脂包被的全氟化碳。
本發明的X射線造影劑由與一種或多種X射線吸附或原子序數為20或更大的「重」原子相連的一種或多種血管生成腫瘤維管系統導向部分組成，在導向部分與X射線吸附原子之間還含有任意的連接部分Ln。在X射線造影劑中常用的重原子是碘。最近，已公開了由金屬螯合物組成的X射線造影劑(Wallace，R.，US5417959)和多種金屬離子組成的聚螯合物(Love，D.，5679810)。更近一些，已公開了多核簇配合物作為X射線造影劑(US 5804161、PCT WO91/14460和PCTWO17215)。
本發明的MRI造影劑由與一種或多種順磁金屬離子相連的一種或多種血管生成腫瘤維管系統導向部分組成，在所述導向部分與順磁金屬離子間還含有任意的連接部分LN。順磁金屬離子是金屬配合物或金屬氧化物顆粒形式。US 5412148和5760191描述了用於MRI造影劑的有關順磁金屬離子螯合劑的實例。US 5801228、US 5567411和US 5281704描述了用於MRI造影劑的複合一種以上的順磁金屬離子聚螯合劑。US 5520904描述了用作MRI造影劑的由順磁金屬離子組成的組合物。
本發明的藥物具有下式(Q)d-Ln-(Ch-X)、(Q)d-Ln-(Ch-X1)d′、(Q)d-Ln-(X2)d″和(Q)d-Ln-(X3)，其中Q代表與血管生成腫瘤維管系統中表達的受體結合的非肽，d是1-10，Ln代表任意的連接基團，Ch代表金屬螯合劑或鍵合部分，X代表放射性同位素，X1代表順磁金屬離子，X2代表順磁金屬離子或含不溶性固體顆粒的重原子，d″是1-100，X3代表產生回波的氣體的表面活性劑微球。所述藥物的玻連蛋白受體結合部分的非肽識別序列與αvβ3受體相互作用導致所述藥物定位於表達αvβ3受體的血管生成腫瘤維管系統中。
可通過多種方法合成本發明的藥物。一種方法是合成靶向非肽部分，Q，然後將一個或多個部分Q與一個或多個金屬螯合劑或鍵合部分Ch或者順磁金屬離子或含固體顆粒的重原子或者與產生回波的氣體微泡直接相連。另一種方法是將一個或多個部分Q與連接基團Ln相連，然後所述連接基團與一個或多個金屬螯合劑或鍵合部分Ch或者順磁金屬離子或含固體顆粒的重原子或者產生回波的氣體微泡相連。另一種方法是合成攜帶連接基團Ln片段的非肽，Q，然後將其中之一種或多種與其餘的連接基團相連，然後與一個或多個金屬螯合劑或鍵合部分Ch或者順磁金屬離子或者含固體顆粒的重原子或者產生回波的氣體微泡相連。
用本領域技術人員已知的標準合成方法可以合成任意地攜帶連接基團Ln或連接基團片段的非肽玻連蛋白結合部分，Q。優選的方法包括但不限於下文描述的那些。
連接基團Ln與肽和非肽Q的連接；螯合劑或結合單元Ch與非肽Q或與連接基團Ln的連接；以及帶有連接基團片段的非肽與連接基團其餘部分的連接(形成(Q)d-Ln部分)，然後再與Ch部分的連接均可以通過常規方法進行。這些方法包括但不僅限於，醯胺化、酯化、烷基化以及脲或硫脲的形成。形成這些連接的方法可以參見Brinkley，M。生物結合化學(Bioconjugate Chemistry)1992，3(1)，該文獻引入本文作為參考。
可以採用多種方法，由固體顆粒表面修飾領域的技術人員將非肽Q與含有順磁金屬離子或重原子的固體顆粒X2連接。通常，將導向部分Q或組合(Q)dLn與能夠和固體顆粒表面組分反應的偶聯基團連接。偶聯基團可以是能夠和固體顆粒表面的表面羥基反應的多種矽烷化合物(參見U.S.專利申請09/356178)中的任意一種，並且還包括可與固體顆粒表面偶聯的多膦酸酯、多羧酸酯、多磷酸酯或其混合物，參見U.S。5,520,904。
可以用多種反應方案將非肽Q與表面活性劑微球X3連接。用如下反應方案對其舉例說明，其中Sf表示形成表面活性劑微球的表面活性劑部分。醯化反應Sf-C(＝O)-Y+Q-NH2或-----------Sf-C(＝O)-NH-QQ-OH 或Sf-C(＝O)-O-QY是離去基或活潑酯二硫化物偶聯
磺醯胺偶聯
還原醯胺化
在這些反應方案中，取代基Sf和Q也可以顛倒。
連接基團Ln可以起到多種作用。首先，它提供了金屬螯合劑或結合部分Ch、含有順磁金屬離子或重原子的固體顆粒X2、表面活性劑微球X3以及一種或多種非肽Q之間的間隔基團，從而使Ch-X、Ch-X1、X2和X3幹擾識別序列Q與血管生成性腫瘤脈管系統受體之間相互作用的可能性減至最低。是否需要在試劑中摻入連接基團取決於Q、Ch-X、Ch-X1、X2和X3本身。如果Ch-X、Ch-X1、X2和X3不能夠與Q以基本不減弱其對受體的親和性的方式連接，就需要使用連接基團。連接基團還提供了將多個非肽Q彼此獨立地與一個連接在Ch-X、Ch-X1、X2或X3上的基團相連接的方法。
連接基團還提供了在本發明的藥物中摻入藥物動力學改性劑的方法。藥物動力學改性劑的作用是指導所注射藥物的生物學分布，它不同於導向部分Q與腫瘤新脈管系統中表達的受體的相互作用。有多種功能基可以作為藥物動力學改性劑，包括但不僅限於，碳水化合物、聚亞烷基二醇、肽或其它多胺基酸以及環糊精。改性劑可以用來提高或降低親水性並提高或降低血液清除率。改性劑還可以用來指導藥物的排除途徑。優選的藥物動力學改性劑是那些可以產生中等至快速的血液清除並提高腎臟排洩的改性劑。
對金屬螯合劑或結合部分Ch的選擇是用來與用於具體應用所選擇的金屬離子形成穩定的配合物。對用於診斷用放射性藥物的螯合劑或結合部分的選擇是用來與具有可成像γ射線或正電子發射的放射性同位素如99mTc、95Tc、111In、62Cu、60Cu、64Cu、67Ga、68Ga、86Y形成穩定的配合物。
用於鎝、銅和鎵同位素的螯合劑選自二胺二硫醇、單胺-單醯胺二硫醇、三醯胺-單硫醇、單胺-二醯胺-單硫醇、二胺二肟和肼。螯合劑通常是含有選自氮、氧和硫的供體原子的四配位基。優選的試劑由含有胺氮和硫醇硫供體原子以及肼結合單元的螯合劑組成。硫醇硫原子和肼可以帶有保護基，所述保護基可以在用試劑合成放射性藥物之前或者優選在合成放射性藥物的過程中就地置換。
硫醇保護基的例子包括Greene和Wuts，「有機合成中的保護基」John Wiley Sons，New York(1991)中所列的那些，其公開的內容引入本文作為參考。可以使用本領域已知的任何硫醇保護基。硫醇保護基的例子包括但不僅限於乙醯氨基甲基、苯甲醯氨基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲醯基和三苯甲基。
肼結合單元的保護基的例子是腙，可以是醛或酮腙，並帶有選自氫、烷基、芳基和雜環的取代基。特別優選的腙記載於共同未決申請U.S.S.N。08/476,296中，其公開的內容全文引入本文作為參考。
當肼結合單元與金屬放射性核素結合時，將其稱為肼基或二氮烯基，它是放射性核素與放射性藥物其餘部分的連接點。二氮烯基可以是末端的(基團上僅有一個原子與放射性核素結合)或是螯合的。為了含有螯合的二氮烯基，基團上必需另外有至少一個原子也同放射性核素結合。與金屬結合的原子稱為供體原子。
111In和86Y的螯合劑選自環狀和無環的多氨基羧酸酯，例如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯乙基)1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙酸)、2-苄基-環己基二亞乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-DTPA和6，6″-二[N，N，N″，N″-四(羧基甲基)氨基甲基]-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′6′，2″-三聯吡啶(terprydine)。其中的不能購買到的配體的合成方法可以參見Brechbiel，M.和Gansow，O.，J。Chem。Soc。Perkin Trans。1992，1，1175；Brechbiel，M.和Gansow，O.，生物結合化學(Bio共軛物Chem.)1991，2，187；Deshpande，S.，等，核藥學雜誌(J。Nucl。Med.)1990，31，473；Kruper，J.，美國專利5,064,956和Toner，J.，美國專利4,859,777，其公開的內容引入本文作為參考。
金屬離子的內配位層包括所有與金屬結合的配體或基團。為了使過渡金屬放射性核素穩定，配位數(供體原子數)一般為大於或等於4並且小於或等於8的整數；也就是說，有4-8個原子與金屬結合併且將其稱為具有完整的內配位層。穩定的放射性核素配合物所需的配位數由放射性核素的特性、其氧化態以及供體原子的類型所決定。如果螯合劑或結合單元不能提供通過完成其內配位層而穩定金屬放射性核素所需的所有原子，則內配位層由來自其它配體(稱為輔助配體或輔配體，其也可以是末端或螯合的)的供體原子完成。
有多種配體可以作為輔助配體或輔配體，它們的選擇取決於多種因素，例如放射性藥物合成的難易性、輔助配體的化學和物理學性質、形成的速率、收率、所形成的放射性藥物的異構體數量、將所述輔助配體或輔配體施用給患者而不會對所述患者產生不利的生理學後果的能力、配體在凍幹的試劑盒製劑中的相容性。輔助配體的電荷和親脂性將會影響放射性藥物的電荷和親脂性。例如，使用4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽將會使放射性藥物額外帶有兩個陰離子基團，因為磺酸鹽基團會在生理條件下成為陰離子。使用N-烷基取代的3，4-羥基吡啶酮會使放射性藥物具有不同程度的疏水性，這取決於烷基取代基的大小。
本發明優選的鎝放射性藥物由肼基或二氮烯基結合單元和輔助配體AL1組成，或由一個結合單元和兩種類型的輔助配體AL1和AL2組成，或由由兩個氮和兩個硫原子組成的四配位螯合劑組成。輔助配體AL1由兩個或多個硬供體原子例如氧和胺氮(sp3雜化的)組成。供體原子佔據放射性核素金屬內配位層中的至少兩個位點；輔助配體AL1充當了三配體系統的三個配體之一。輔助配體AL1的例子包括但不僅限於雙氧配體和功能基化的氨基羧酸鹽。大量所述的配體可以從商業途徑得到。
輔助雙氧配體包括與金屬離子通過至少兩個氧供體原子配位的配體。其離子包括但不僅限於葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甘露糖醇、葡糖二酸鹽、麥芽酚、曲酸、2，2-二(羥基甲基)丙酸、4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽或取代或未取代的1，2-或3，4-羥基吡啶酮(這些例子中的配體名稱是指質子化的或非質子化的配體形式)。
功能基化的氨基羧酸鹽包括含有胺氮和氧供體原子的組合的配體。其例子包括但不僅限於亞氨基二乙酸、2，3-二氨基丙酸、氮三乙酸、N，N′-乙二胺二乙酸、N，N，N′-乙二胺三乙酸、羥乙基乙二胺三乙酸和N，N′-乙二胺二-羥基苯基甘氨酸(這些例子中的配體名稱是指質子化的或非質子化的配體形式)。
在Bridger等，美國專利5,350,837(該文獻引入本文作為參考)中公開了一系列功能基化的氨基羧酸鹽，它們可以改善鎝標記的肼基修飾的蛋白質的形成速率。我們發現，其中的某些氨基羧酸鹽可以改善本發明的放射性藥物的收率。優選的輔助配體AL1功能基化的氨基羧酸鹽是甘氨酸的衍生物；首選tricine(三(羥甲基)甲基甘氨酸)。
本發明首選的鎝放射性藥物由一個肼基或二氮烯基結合單元和兩種類型的輔助配體AL1和AL2或二胺二硫醇螯合劑組成。第二種類型的輔助配體AL2由一個或多個軟供體原子組成，所述軟供體原子選自膦的磷、胂的砷、亞胺的氮(sp2雜化)、硫(sp2雜化)和碳(sp雜化)；具有p-酸特性的原子。配體AL2可以是單齒的、二齒的或三齒的，齒數由配體中供體原子的數量確定。二齒配體的兩個供體原子之一以及三齒配體的三個供體原子之一必需是軟供體原子。在共同未決申請U.S.S.N。08/415,908、U.S.S.N。60/013360和08/646,886(其公開的內容全文引入本文作為參考)中，我們公開了由一種或多種輔助配體或輔配體AL2組成的放射性藥物比不是由一種或多種輔助配體或輔配體AL2組成的放射性藥物更穩定；也就是說，它們具有最少數量的異構體形式，相對比值不會隨著時間明顯改變，並且在稀釋時仍基本保持完整。
由膦或胂供體原子組成的配體AL2是三取代的膦、三取代的胂、四取代的二膦和四取代的聯胂。由亞胺的氮組成的配體AL2是不飽和或芳香性的5或6元含氮雜環。由硫(sp2雜化的)供體原子組成的配體是磺基羰基，其含有C＝S部分。由碳(sp雜化的)供體原子組成的配體是異腈，其含有CNR部分，其中R是有機基團。所述配體中的大部分可以通過商業途徑獲得。異腈可以按照歐洲專利0107734和美國專利4,988,827中的描述製備，上述文獻引入本文作為參考。
優選的輔助配體AL2是三取代的膦和不飽和或芳香性的5或6元雜環。首選的輔助配體AL2是三取代的膦和不飽和的5元雜環。
輔助配體AL2可以被烷基、芳基、烷氧基、雜環、芳烷基、烷芳基和芳基烷芳基所取代並且可以帶有或不帶有由雜原子如氧、氮、磷或硫組成的功能基。所述功能基的例子包括但不僅限於羥基、羧基、甲醯胺、硝基、醚、酮、氨基、銨、磺酸酯、磺醯胺、膦酸酯和膦醯胺。可以對功能基進行選擇以改變配體的親脂性和水溶性，這可以影響放射性藥物的生物學特性，例如改變在非靶點組織、細胞或體液中的分布以及從體內排除的機制和速率。
用於治療用放射性藥物的螯合劑或結合部分，選至於與具有α粒子、β粒子、Auger或Coster-Kronig電子發射的放射性同位素形成穩定的配合物，所述放射性同位素是，例如186Re、188Re、153Sm、166Ho、177Lu、149Pm、90Y、212Bi、103Pd、109Pd、159Gd、140La、198Au、199Au、169Yb、175Yb、165Dy、166Dy、67Cu、105Rh、111Ag和192Ir。錸、銅、鈀、鉑、銥、銠、銀和金同位素的螯合劑選自二胺二硫醇、單胺-單醯胺二硫醇、三醯胺-單硫醇、單胺-二醯胺-單硫醇、二胺二肟和肼。釔、鉍和鑭系元素同位素的螯合劑選自環狀和無環的多氨基羧酸酯，例如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯乙基)1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙酸)、2-苄基-環己基二亞乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-DTPA和6，6″-二[N，N，N″，N″-四(羧基甲基)氨基甲基]-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′6′，2″-三聯吡啶。
用於磁共振成像造影劑的螯合劑，選至同順磁金屬離子如Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)形成穩定的配合物，所述螯合劑選自環狀和無環的多氨基羧酸酯，例如DTPA、DOTA、DO3A、2-苄基-DOTA、α-(2-苯乙基)1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基乙酸)、2-苄基-環己基二亞乙基三胺五乙酸、2-苄基-6-甲基-DTPA和6，6″-二[N，N，N″，N″-四(羧基甲基)氨基甲基]-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′6′，2″-三聯吡啶。
含有肼基或二氮烯基結合單元的本發明的鎝和錸放射性藥物可以方便地通過將放射性核素的鹽、本發明的試劑、輔助配體AL1、輔助配體AL2和還原劑在含水溶液中於0至100℃的溫度下混合製得。由含有兩個氮和兩個硫原子的四齒螯合劑組成的本發明的鎝和錸放射性藥物可以方便地通過將放射性核素的鹽、本發明的試劑和還原劑在含水溶液中於0至100℃的溫度下混合製得。
當本發明試劑中的結合單元以腙基團存在時，則必需在與金屬放射性核素配合前將其首先轉變成肼，轉變成的肼可以是質子化的，也可以是非質子化的。腙基團向肼的轉變可以在與放射性核素反應前進行(在該情況下，放射性核素和輔助配體或輔配體或配體不是與試劑混合，而是與帶有螯合劑或結合單元的試劑的水解形式混合)，或者是在放射性核素的存在下進行(在該情況下，試劑本身與放射性核素和輔助配體或輔配體或配體混合)。在後一種情況下，反應混合物的pH值必需是中性或酸性的。
或者，含有肼基或二氮烯基結合單元的本發明放射性藥物可以通過如下方法製得首先將放射性核素的鹽、輔助配體AL1和還原劑在含水溶液中於0至100℃的溫度下混合形成與輔助配體AL1的中間體放射性核素配合物，然後加入本發明的試劑和輔助配體AL2並繼續在0至100℃的溫度下反應。
另外，含有肼基或二氮烯基結合單元的本發明放射性藥物可以通過如下方法製得首先將放射性核素的鹽、輔助配體AL1、本發明的試劑和還原劑在含水溶液中於0至100℃的溫度下混合形成中間體放射性核素配合物，然後加入輔助配體AL2並繼續在0至100℃的溫度下反應。
鎝和錸放射性核素優選是高鎝酸鹽或高錸酸鹽和可藥用陽離子的化學形式。高鎝酸鹽優選例如從市售的Tc-99m發生器製得的高鎝酸鈉。用於製備本發明放射性藥物的高鎝酸鹽的量可以為0.1mCi至1Ci，更優選1-200mCi。
用於製備本發明的鎝和錸放射性藥物的本發明試劑的量可以從0.01μg至10mg，或者更優選為0.5μg-200μg。用量由其它反應物的量以及所要製備的本發明放射性藥物的特性所決定。
輔助配體AL1的用量可以為0.1mg-1g，更優選為1mg-100mg。對於具體放射性藥物的確切用量隨著所要製備的本發明放射性藥物的特性、所用的方法以及其它反應物的用量和特性而改變。太大量的AL1將會導致形成由不含生物學活性分子的鎝標記的AL1組成的副產物，或者由鎝標記的含有輔助配體AL1但不含輔助配體AL2的生物學活性分子組成的副產物。太少量的AL1將會導致其它副產物如鎝標記的含有輔助配體AL2但不含輔助配體AL1的生物學活性分子或還原水解的鎝或鎝膠體。
輔助配體AL2的用量可以為0.01mg-1g，更優選為0.01mg-10mg。對於具體放射性藥物的確切用量隨著所要製備的本發明放射性藥物的特性、所用的方法以及其它反應物的用量和特性而改變。太大量的AL2將會導致形成由不含生物學活性分子的鎝標記的AL2組成的副產物，或者由鎝標記的含有輔助配體AL2但不含輔助配體AL1的生物學活性分子組成的副產物。如果試劑帶有由一個或多個由以上定義的軟供體原子組成的取代基，則需要比式2試劑的摩爾量過量至少10倍的輔助配體AL2以防止取代基幹擾輔助配體AL2與金屬放射性核素的配位。
用於合成本發明放射性藥物的適宜還原劑包括亞錫鹽、連二亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽、硼氫化物鹽和甲脒亞磺酸，其中的鹽可以是任何可藥用的形式。優選的還原劑是亞錫鹽。還原劑的用量可以從0.001mg-10mg，更優選0.005mg-1mg。
含有肼基或二氮烯基結合單元的本發明放射性藥物的具體結構取決於所用的本發明試劑的特性、輔助配體AL1的特性、輔助配體AL2的特性以及放射性核素的特性。用＜100μg/mL的試劑濃度合成的含有肼基或二氮烯基結合單元的放射性藥物將含有一個肼基或二氮烯基。用＞1mg/mL的濃度合成的放射性藥物將含有來自兩個試劑分子的兩個肼基或二氮烯基。對於大多數的應用，僅有有限量的生物活性分子可以被注射，因此並不會引起不利的副作用，例如化學毒性、幹擾生物學過程或改變放射性藥物的生物分布。因此，當放射性藥物需要較高濃度的部分由生物活性分子組成的試劑時，必需進行稀釋或在合成後進行純化以避免所述的副作用。
輔助配體AL1和AL2的特性將決定變量y和z的值。y和z的值可以彼此獨立地是1-2的整數。在組合中，y和z的值將產生由至少5個但不超過7個供體原子組成的鎝內配位層。對於單齒輔助配體AL2，z可以是1-2的整數；對於二齒或三齒輔助配體AL2，z是。單齒配體的優選組合是y等於1或2，z等於1。二齒或三齒配體的優選組合是，y等於1，z等於1。
本發明的銦、銅、鎵、銀、鈀、銠、金、鉑、鉍、釔和鑭系元素放射性藥物可以方便地通過將放射性核素的鹽和本發明的試劑在含水溶液中於0至100℃的溫度下混合製得。這些放射性核素通常以在無機酸如鹽酸、硝酸或硫酸中的稀含水溶液的形式得到。將放射性核素與1至約1000當量溶於含水溶液中的本發明試劑混合。通常用緩衝劑將反應混合物的pH保持在3-10。
本發明的釓、鏑、鐵和錳金屬藥物可以方便地通過將順磁金屬離子和本發明的試劑在含水溶液中於0至100℃的溫度下混合製得。這些順磁金屬離子通常以在無機酸如鹽酸、硝酸或硫酸中的稀含水溶液的形式得到。將順磁金屬離子與1至約1000當量溶於含水溶液中的本發明試劑混合。通常用緩衝劑將反應混合物的pH保持在3-10。
製備的總時間取決於金屬離子特性、反應物的特性和用量以及製備所用的方法。製備可以在1分鐘內完成，以＞80％的收率得到放射性藥物，但也可能需要更長的時間。如果需要或希望得到更高純度的金屬藥物，可將產物通過本領域技術人員熟知的多種方法中的任意一種進行純化，例如，液相色譜、固相提取、溶劑萃取、透析或超濾。
製備金屬藥物以及在用於製備所述放射性藥物的診斷試劑盒中所用的緩衝劑包括但不僅限於，磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺基水楊酸鹽和乙酸鹽。更完整的目錄可以參見美國藥典。
在製備用於製備放射性藥物的診斷試劑盒中所用的冷凍乾燥助劑包括但不僅限於甘露糖醇、乳糖、山梨醇、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
製備金屬藥物以及在用於製備所述放射性藥物的診斷試劑盒中所用的穩定助劑包括但不僅限於，抗壞血酸、半胱氨酸、單磺基甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、龍膽酸和肌醇。
製備金屬藥物以及在用於製備所述放射性藥物的診斷試劑盒中所用的助溶劑包括但不僅限於，乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、聚山梨酯、聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。優選的助溶劑是聚乙二醇和Pluronics。
製備金屬藥物以及在用於製備所述放射性藥物的診斷試劑盒中所用的制菌劑包括但不僅限於，苄醇、氯苄烷銨、氯丁醇和對羥基苯甲酸的甲酯、丙酯或丁酯。
診斷試劑盒中的組分還可以起到一種以上的功能。還原劑還可以作為穩定助劑，緩衝劑還可以作為轉移配體，冷凍乾燥助劑還可以作為轉移配體、輔助配體或輔配體等。
診斷用放射性藥物通過靜脈內注射給藥，通常以鹽水溶液的形式、以1-100mCi/70kg體重的劑量、或優選以5-50mCi的劑量給藥。成像用已知的方法進行。
治療用放射性藥物通過靜脈內注射給藥，通常以鹽水溶液的形式、以0.1-100mCi/70kg體重的劑量、或優選以0.5-5mCi/70kg體重的劑量給藥。
本發明的磁共振成像造影劑可以按照與美國專利5,155,215；美國專利5,087,440；Margerstadt等，磁共振醫學(Magn。Reson。Med.)，1986，3，808；Runge等，放射學(Radiology)，1988，166，835；和Bousquet等，放射學(Radiology)，1988，166，693中所描述的其它MRI試劑類似的方式使用。通常，將造影劑的無菌水溶液以0.01-1.0mmol/kg體重的劑量向患者靜脈內給藥。
當用作X-射線造影劑時，本發明的組合物通常應含有濃度為1mM-5M、優選0.1M-2M的重原子。通過靜脈內注射給藥的劑量通常為0.5mmol/kg至1.5mmol/kg，優選0.8mmol/kg至1.2mmol/kg。成像用已知的技術進行，優選計算機控制的X-射線斷層攝影術。
本發明的超聲造影劑通過靜脈內注射以10至30μL發生回波的氣體/kg體重的量給藥，或通過輸注以大約3μL/kg/分鐘的速率給藥。成像用已知的超聲描計術進行。
在以下實施例的描述過程中，本發明的其它特點將是顯而易見的，給出這些實施例僅僅是為了說明本發明，而並不是想要對其進行限定。
實施例以下描述可用於製備本發明化合物的代表性原料和方法。
1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-甲酸，7-溴-4-氧代氫喹啉-3-甲酸乙酯，1-(三苯基甲基)咪唑-2-基胺和3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯鹽酸鹽按照PCTWO 98/23608所述方法製備。Boc-L-磺基丙氨酸，Boc-L-磺基丙氨酸N-羥基苯基酯和Boc-L-磺基丙氨酸對-硝基苯基酯按照下述文獻所述方法製備Liebigs Ann。Chem。1979，776-783。苯並三唑-1-基氧基-三吡咯烷基膦六氟磷酸鹽(PyBOP)可商購自Novabiochem。(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲醯胺和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸按照PCT WO 96/40637所述方法製備。所有其它化學品和溶劑(試劑級)均由所指出的供應商供貨直接使用而無需進行進一步純化。叔丁氧基羰基(Boc)胺基酸和其它胺基酸原料可從下述公司商購Bachem Inc.，Bachem Biosciences Inc。(Philadelphia，PA)，Advanced ChemTech(Louisville，KY)，PeninsulaLaboratories(Belmont，CA)或Sigma(St。Louis，MO)。2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)和TBTU購自AdvancedChemTech。N-甲基嗎啉(NMM)、間-甲酚、D-2-氨基丁酸(Abu)、三甲基乙醯氯、二異丙基乙基胺(DIEA)、1，2，4-三唑、氯化亞錫二水合物和三(3-磺酸根苯基)膦三鈉鹽(TPPTS)購自Aldrich ChemicalCompany。二(3-磺酸根苯基)苯基膦二鈉鹽(TPPDS)按照公開的方法(Kuntz，E.，美國專利4,248,802)製備。(3-磺酸根苯基)二苯基膦單鈉鹽(TPPMS)購自TCI America，Inc。Tricine由Research Organics，Inc提供。鎝-99m-高鎝酸鹽(99mTcO4-)來自DuPont Pharma99Mo/99mTcTechnelite_發生器。In-111-氯化物(Indichlor_)來自Amersham Medi-Physics，Inc。Sm-153-氯化物和鑥-177-氯化物來自University ofMissouri Research Reactor(MURR)。釔-90氯化物來自PacificNorthwest Research Laboratories。二甲基甲醯胺(DMF)、乙酸乙酯、氯仿(CHCl3)、甲醇(MeOH)、吡啶和鹽酸(HCl)來自Baker。乙腈、二氯甲烷(DCM)、乙酸(HOAc)、三氟乙酸(TFA)、乙醚、三乙胺、丙酮和硫酸鎂從市場購得。無水乙醇來自Quantum Chemical Corporation。合成Boc-Glu-(OTFP)-OTFP 在室溫下，在氮氣氛下，向Boc-Glu-OH(28.9g，117mmol)的DMF(500mL)溶液中加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)的DMF(50mL)溶液。在攪拌10分鐘後，加入EDC(55.6g，290mmol)，將反應混合物攪拌約96小時。真空除去揮發性物質，將殘餘物在0.1NHCl(750mL)中研製。向該混合物中加入乙酸乙酯(600mL)，分層。水層用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，合併所有的乙酸乙酯餾分，用水(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種黃褐色固體(62g)。將這種黃褐色固體用乙腈洗滌，得到純形式的標題化合物(45.5g，73％)。
ESMS計算值，C22H17F8NO6，543.09；實測值，566.0[M+Na]。實施例12-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分AN-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲醯胺將4，7，10-三氧雜-1，13-十三烷二胺(158mL，0.72mol)，TEA(16.7mL，0.12mol)和MeOH(300mL)的無過氧化物THF(1,000mL)溶液放置在3升的3-頸燒瓶中，燒瓶備有機械攪拌器、溫度計、加料漏鬥和氮氣管。
向加料漏鬥中加入氯代甲酸苄酯(17.1mL，0.12mol)的無過氧化物的THF(1,000mL)溶液。將燒瓶的內容物冷卻至低於5℃。再將燒瓶的內容物在低於5℃的溫度下攪拌4小時。再將溶液攪拌30分鐘，濃縮，得到一種粘稠的漿液。
將這種漿液吸收於飽和的NaCl(1800mL)和10％Na2CO3(200mL)中，用乙醚(3×1,000mL)萃取。將合併後的醚萃取液用飽和NaCl(500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種淺黃色油(36.74g)。快速色譜處理(7×29cm矽膠柱上)(DCM/MeOH/TEA，20/15/0.5)，得到標題化合物，為一種無色漿液(19.14g，45％)。1H NMR(CDCl3)7.33-7.25(m，5H)，5.59(s，1H)，5.06(s，2H)，3.62-3.45(m，12H)，3.32-3.25(m，2H)，2.74(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75(五重峰，J＝6.0Hz，2H)，1.67(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.33(s，2H)；MSm/e 355.4[M+H]；高分辨MS計算值C18H31N2O5[M+H]355.2233，實測值355.2222。 部分B3-((叔丁氧基)羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯將聯苯基-4，4′-二磺醯氯(2.64g，7.5mmol，從CHCl3中新結晶出來的)和DCM(200mL)放置在500mL的3頸燒瓶中，燒瓶備有溫度計、加料漏鬥和氮氣管。
向加料漏鬥中加入N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲醯胺(1.77g，5.0mmol)和DIEA(0.87mL，5.0mmol)的DCM(40mL)溶液。將燒瓶的內容物冷卻至低於5℃。將加料漏鬥的內容物加至燒瓶中，同時迅速攪拌3小時，並保持燒瓶的溫度低於5℃。向加料漏鬥中加入N-β-Boc-L-α，β，-二氨基丙酸甲基酯鹽酸鹽(2.55g，10mmol)和DIEA(3.8mL，22mmol)的DCM(25mL)溶液。將該溶液加至燒瓶中，燕在5℃下攪拌15分鐘，並在室溫下攪拌20小時。將反應溶液依次用0.1N HCl(100mL)和水(2×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種粘稠油(5.79g)。快速色譜處理(在5×21cm矽膠柱上)(85/15 EtOAc/己烷，隨後100％EtOAc)，得到一種無色無定形固體。在甲苯(85mL)中進行重結晶，得到標題化合物，為一種無色固體(2.52g，59％)。MP104.5-106.5；1H NMR(CDCl3)8.00-7.90(m，4H)，7.72-7.64(m，4H)，7.46-7.24(m，5H)，5.96-5.88(m，1H)，5.86-5.73(m，1H)，5.41(s，1H)，5.16-5.00(m，3H)，4.15-4.02(m，1H)，3.68-3.39(m，17H)，3.34-3.22(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)，1.80-1.62(m，4H)，1.39(s，9H)；13CNMR(CDCl3)170.2，156.5，156.1，143.9，143.0，140.4，139.4，136.7，128.4，128.1，128.0，127.9，127.9，127.8，127.3，80.1，70.6，70.5，70.2，70.1，70.0，69.6，66.5，56.1，52.9，43.2，42.4，39.3，29.4，28.5，28.2；MSm/e 868.3[M+NH4]；高分辨MS計算值C39H55N4O13S2[M+H]851.3207，實測值851.3226. 部分C3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯將上述部分B的產物(748mg，0.88mmol)溶解於25/75TFA/DCM(15mL)中，隨後，在氮氣氛下使其在室溫下放置15分鐘。真空除去TFA，將形成的琥珀色油吸收於50/50 ACN/水(50mL)中，用Bio-Rad AG-3-X4A樹脂(氫氧化物型)分批進行處理，使pH值從2升至6。過濾除去樹脂，將濾液進行冷凍乾燥，得到粘稠的淺黃色泡沫物。
在另一個燒瓶中，將1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-甲酸(432mg，0.80mmol)、TEA(0.33mL)和HBTU(364mg，0.96mmol)溶解於無水DMF(25mL)中。將形成的溶液在室溫和氮氣氛下攪拌10分鐘，並與黃色泡沫物在無水DMF(15mL)中的溶液合併。真空下18小時後除去DMF，得到一種粘稠的黃色油。將該油吸收於EtOAc(175mL)中，依次用水(25mL)、飽和NaHCO3(50mL)和飽和NaCl(25mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種粘稠的黃色油。
用快速色譜在7×25cm矽膠柱上純化，採用CHCl3/EtOAc/MeOH分步梯度洗脫(47/47/6，46/46/8，60/30/10)，得到標題化合物，為一種淺淺黃色固體(510mg，50％)。MP136-140；MSm/e 1273.4[M+H]；高分辨MS計算值C68H73N8O13S2[M+H]1273.4738，實測值1273.4730。 部分D3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸將上述部分C的產物(295mg，0.232mmol)溶解於無過氧化物的THF(12mL)、水(1.8mL)和3N LiOH(1.2mL)的混合物中，和在室溫和氮氣氛下攪拌30分鐘。真空除去THF，將形成的混合物溶解於CHCl3(75mL)和水(50mL)中。水層用05N HCl調節pH3，使兩層充分混合。水層再用CHCl3(2×25mL)萃取。合併的CHCl3萃取液用飽和NaCl(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種淺黃色固體(291mg，100％)。MSm/e 1259.3[M+H]；高分辨MS計算值C67H71N8O13S2[M+H]1259.4582，實測值1259.4610。 部分E2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸將上述部分D的產物(279mg，0.222mmol)溶解於脫氣的TFA(30mL)中，並用Et3SiH(0.424mL，2.66mmol)處理。將溶液在氮氣氛下於70℃加熱1小時，濃縮成一種粘稠油。將這種油溶解於水(20mL)中，並用乙醚(2×20mL)洗滌。合併的乙醚洗滌液用水(10mL)反萃。合併的水萃取液用等體積的CAN稀釋，再用Bio-Rad AG-3-X4A樹脂(氫氧化物型)處理，將pH值從4升至6。過濾除去樹脂，將濾液冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(220mg)。MSm/e 883.4[M+H]，442.5[M+2H]；高解析度MS計算值C40H51N8O11S2[M+H]833.3118，實測值833.3118。 部分F2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽將上述步驟F的產物(15mg，0.0135mmol)、TEA(0.007mL)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)-苯磺酸(9.0mg，0.0204mmol)的無水DMF(2.5mL)溶液在室溫和氮氣氛下放置22小時。真空除去DMF，將玻璃狀固體溶解於20％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，採用0.1％TFA的水溶液5分鐘，再在流速為20mL/分鐘下採用包含0.1％TFA的0-63％CAN，以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。收集在21.2分鐘洗脫的主產物峰，為一種無色粉末(3.5mg，20％)。MSm/e 1186.7[M+H]；高解析度MS計算值C53H60N11O15S3[M+H]1186.3432，實測值1186.3410。 實施例2(3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基)乙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸雙(三氟乙酸)鹽部分A2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸苯基甲酯將(1，4，7，10-四氮雜-4，7-雙(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸叔丁酯(0.922g，1.79mmol)、TEA(1.8mL)和溴代乙酸苄酯(0.86mL，5.37mmol)的無水DMF(24mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌24小時。真空除去DMF，將形成的油溶解於EtOAc(300mL)中。將該溶液依次用水(2×50mL)和飽和NaCl(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種非晶形固體(1.26g)。MSm/e 663.5[M+H]。 部分B2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸將上述部分A的產物(165mg，0.25mmol)在10％Pd/炭(50mg)上於EtOH(15mL)中及60psi下氫解24小時。通過過濾助劑經過濾除去催化劑，再用EtOH洗滌。將濾液濃縮，得到標題化合物，為一種非晶形固體(134mg，94％)。MSm/e 573.5[M+H]。 部分C3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代-(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((4-(4(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯五(三氟乙酸)鹽將實施例1的產物、部分C(68mg，0.0534mmol)和Et3SiH(0.051mL，0.32mmol)在脫氣的TFA(5.0mL)中的溶液在70℃和氮氣氛下攪拌1小時，濃縮至幹。將形成的琥珀色油溶解於無水DMF(2mL)中，並用TEA處理，直至pH低呈鹼性。將上述部分B的產物(46mg，0.080mmol)的無水DMF(1.0mL)溶液加入，再加入HBTU(24mg，0.064mmol)，將溶液在室溫和氮氣氛下攪拌3小時。真空除去DMF，將殘餘物溶解於50％CAN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-63％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。收集在23.8分鐘洗脫的主產物峰，經冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(16mg，15％)。MSm/e1451.7[M+H]；高分辨MS計算值C69H103N12O18S2[M+H]1451.6954，實測值1451.698。 部分D3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基)乙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸雙(三氟乙酸)鹽將上述部分C的產物(16mg，0.0102mmol)溶解於無過氧化物的THF(1mL)，水(0.115mL)和3N LiOH(0.075mL)的混合物中，在室溫和氮氣氛下攪拌24小時。將反應物濃縮，獲得一種油狀固體。將該固體溶解於50％CAN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-63％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。收集在19.0分鐘洗脫的主產物峰經冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(2.0mg，17％)。MSm/e1269.5[M+H]，635.5[M+2H]，424.3[M+3H]；高解析度MS計算值C56H77N12O18S2[M+H]1269.4920，實測值1269.4950。 實施例32-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分A4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸乙酯將鈉金屬(17.12g，0.744mol)加至無水EtOH(350mL)中，進行攪拌直至溶解。加入3，5-二甲基苯酚，將溶液在室溫下攪拌15分鐘。加入4-溴代乙酸乙酯(58.7mL，0.41mol)，再將溶液在室溫和氮氣氛下攪拌28小時。真空除去EtOH，使油狀固體在水(1L)和EtOAc(500mL)間分配。水層再用EtOAc(500mL)萃取。合併後的EtOAc萃取液依次用飽和NaHCO3(300mL)和飽和NaCl(300mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種琥珀色液體。將該液體通過15cm Vigreux柱進行真空分餾。收集主餾分(91-117℃/6mm Hg)，得到標題化合物，為一種無色液體(77.77g，89％)。1H NMR(CDCl3)6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，4.16(q，J-7.16Hz，2H)，3.98(t，J＝6.14Hz，2H)，2.49(t，J＝7.34Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.11-2.07(m，2H)，1.26(t，J＝7.16Hz，3H)；分析計算值C14H20O3C，71.16；小時，8.53，實測值C，71.35；小時，8.59。 部分B4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸將上述部分A的產物(75.52g，0.320mol)和KOH小丸(38.5g，0.584mol)溶解於無水EtOH(1.50L)中，並回流加熱3小時。將溶液濃縮成一種無色固體，將其吸收於水(2.0L)中，用乙醚(2×750mL)洗滌。用濃HCl(55mL)將水層pH調節至1，將形成的油狀ppt萃取進入EtOAc(2×500mL)中。合併後的EtOAc萃取液依次用水(300mL)和飽和NaCl洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種無色固體(64.13g)。在己烷(500mL)中進行重結晶，得到標題化合物，為一種無色固體(59.51g，89％)。MP66-68.5；1H NMR(CDCl3)11.70(bs，1H)，6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，3.99(t，J＝6.06Hz，2H)，2.57(t，J＝7.29Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.12-2.08(m，2H)；分析計算值C12H16O3C，69.21；小時，7.74，實測值C，69.23；小時，7.40。 部分C4-(4-(氯磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基)丁酸將上述部分B產物(20.8g，0.100mol)的CHCl3(100mL)溶液冷卻至0℃，用氯代磺酸(36mL，0.54mol)進行滴加處理，同時迅速攪拌並保持反應溫度為0℃。將形成的膠狀混合物再攪拌10分鐘，然後倒入冰/水混合物(600mL)中。將形成的固體ppt通過過濾收集，用水(3×75mL)洗滌和真空乾燥，得到一種無色固體(12.52g)。MP114-115℃(分解)；1H NMR(CDCl3)13.84(bs，1H)，6.50(s，2H)，3.91(t，J＝6.48Hz，2H)，2.48(s，6H)，2.32(t，J＝7.32Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)；IR(KBr cm-1)1705(s)，1370(s)，1175(s)；MSm/e 305.1[M-H]。 部分D4-(4-(((2-((叔丁氧基)羰基氨基)-1-(甲氧羰基)乙基)氨基)磺醯基)-3，5二甲基苯氧基)丁酸將N-β-Boc-1-α，β-二氨基丙酸甲基酯鹽酸鹽(568mg，2.10mmol)和DIEA(0.73mL，4.2mmol)的DCM(5mL)溶液冷卻至℃，再用部分C的產物(656mg，2.10mmol)在DCM(20mL)中的懸浮液分幾批處理15分鐘。使反應在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。將反應物用DCM(100mL)稀釋，再用水(3×75mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，得到粗產物(698mg)，用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×500mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-58.5％ACN以0.96％/分鐘的梯度進行洗脫。收集在23.8分鐘洗脫的主產物餾分，調節至pH3，部分濃縮以除去CAN，再用DCM(2×100mL)萃取。將DCM萃取液乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種無色固體(297mg，29％)。1H NMR(CDCl3)δ 6.61(s，2H)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.03(bs，2H)，3.86(bs，1H)，3.59(s，3H)，3.49(bs，2H)，2.62(s，6H)，2.58-2.51(m，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.41(s，9H)；MSm/e 489.4[M+H]；高解析度MS計算值C21H33N2O9S[M+Na]511.1726，實測值511.1747；分析計算值C21H32N2O9SC，51.62；小時，6.61；N，5.74，實測值C，51.47；小時，6.27；N，5.48。 部分E3-((叔丁氧基)羰基氨基)-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯將上述部分D的產物(233mg，0.477mmol)、實施例1部分A的產物(190mg，0.536mmol)、TEA(0.2mL，1.43mmol)和HBTU(226mg，0.701mmol)的無水DMF(8mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌1小時。真空除去DMF，將油狀殘餘物吸收於EtOAc(50mL)中，依次用0.1NHCl(35mL)，水(35mL)和飽和NaCl(35mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到粗產物，為一種黃色粘稠油。進行快速色譜處理(3×18cm矽膠柱上)(EtOAc/MeOH，95/5)，得到標題化合物，為一種無色粘稠油(393mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.28(m，5H)，6.60(s，2H)，6.26(bs，1H)，5.67(bs，1H)，5.29(bs，1H)，5.08(s，2H)，4.88(bs，1H)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.62-3.40(m，17H)，3.37-3.26(m，4H)，2.62(s，6H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.08(t，J＝6.3Hz，2H)，1.79-1.70(m，4H)，1.41(s，9H)；MSm/e 825.5[M+H]；高分辨MS計算值C39H61N4O13S[M+H]825.3955，實測值825.3940。 部分F3-氨基-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯將上述部分E的產物(750mg，0.91mmol)溶解於4M HCl/二惡烷(25mL)中，在室溫下攪拌1小時。將溶液用乙醚(500mL)稀釋，將形成的膠態ppt用新鮮的乙醚(2×250mL)研製。將膠狀固體溶解於水(100mL)，中用NaHCO3調節pH至9，從而形成油狀ppt。將這種ppt萃取入DCM(2×75mL)中。將DCM萃取液乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種無色油(386mg，56％)。MSm/e 725.5[M+H]。 部分G2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)苯基)磺醯基)氨基)-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸甲酯將1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-甲酸(274mg，0.51mmol)，TEA(0.22mL，1.52mmol)和HBTU(192mg，0.51mmol)的無水DMF(3mL)溶液在室溫下攪拌5分鐘。將上述部分F的產物(367mg，0.51mmol)的無水DMF(7mL)溶液加入，將形成的溶液在室溫和氮氣氛下攪拌2小時。真空除去DMF，將形成的油狀固體溶解於EtOAc(150mL)中。將EtOAc溶液依次用水(50mL)，飽和NaHCO3(25mL)和飽和NaCl(25mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種黃色固體。經矽膠柱快速色譜純化(採用EtOAc/MeOH分布洗脫(95/5，92.5/7.5))，得到標題化合物，為一種淺黃色固體(254mg，43％)。MSm/e 1247.7[M+H]，624.6[M+2H]。 部分H2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)苯基)磺醯基)氨基)-3-((1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸將上述部分G的產物(60.0mg，0.048mmol)溶解於無過氧化物的THF(2.5mL)，水(0.37mL)和3N LiOH(0.244mL)的混合物中，在室溫和氮氣氛下攪拌30分鐘。真空除去THF，將形成的混合物溶解於CHCl3(25mL)和水(20mL)中。水層用0.1N HCl調節pH至3，將兩層充分混合。水層再用CHCl3(2×20mL)萃取。合併的CHCl3萃取液用飽和NaCl(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種淺黃色固體(44.0mg，74％)。MSm/e 1233.7[M+H]；高分辨MS計算值C67H77N8O13S[M+H]1233.5330，實測值1233.5330。 I部分2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸將上述部分H的產物(42.1mg，0.0341mmol)和Et3SiH(0.033mL，0.205mmol)溶解於脫氣的TFA(3.5mL)中，在氮氣氛下於70℃加熱1小時，濃縮，得到一種粘稠的琥珀色油。將這種油溶解於水(20mL)中，用用乙醚(2×20mL)洗滌。合併的乙醚洗滌液用水(10mL)反萃。合併的水萃取液用等體積的CAN稀釋，再用Bio-Rad AG-3-X4A樹脂(氫氧化物型)處理，將pH值從4升至6。過濾除去樹脂，將濾液冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(34mg)。MSm/e 857.5[M+H]，429.4[M+2H]。 J部分2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽將上述部分I的產物(30mg，0.035mmol)，DIEA(0.018mL，0.105mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(18.5mg，0.042mmol)的無水DMF(1.5mL)溶液在室溫和氮氣氛下放置20小時。真空除去DMF，將琥珀色油溶解於50％ACN中，用製備HPLC於Zorbax C-18 RX柱(21.2×250)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-45％ACN以1.5％/分鐘的梯度進行洗脫。收集在21.0分鐘洗脫的主產物峰，冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(8.9mg，20％)。MSm/e 1160.6[M+H]，581.0[M+2H]。 實施例43-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)-甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分A1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)7-溴-4-氧代氫喹啉-3-甲酸乙酯將7-溴-4-氧代氫喹啉-3甲酸乙酯(6.28g，0.0212mol)，(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲醯胺(30.3g，0.127mol)和無水K2CO3(12.5g，0.904mol)在無水DMF(200mL)中的混合物於60℃及氮氣氛下攪拌4小時，然後，在室溫下攪拌72小時。真空除去DMF，將形成的油狀固體溶解於EtOAc(500mL)中。EtOAc溶液依次用水(500mL)，飽和的NaHCO3(500mL)和飽和NaCl(500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種紅色油。將這種油吸收於EtOAc(250mL)中，冷卻，形成固體ppt。將這種ppt通過過濾收集，用冷EtOAc洗滌，乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(6.25g，65％)。MP140-142；1H NMR(CDCl3)8.49(s，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，4.72(bs，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，3.28-3.24(m，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/e455.2.[M+H]；高分辨MS計算值C20H26BrN2O5[M+H]453.1025，實測值453.1028。 部分B1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-乙烯基氫喹啉-3-甲酸乙酯將上述部分A的產物(2.98g，6.60mmol)溶解於在100℃下的甲苯(50mL)中，用四(三苯膦)鈀(0)(152mg，0.132mmol)處理。5分鐘後，將混合物用三丁基(乙烯基)錫(1.93mL，6.60mmol)處理，在100℃和氮氣氛下攪拌4.5小時，在室溫下攪拌18小時。再加入三丁基(乙烯基)錫(0.386mL)和四(三苯膦)鈀(0)(152mg)，再將混合物在100℃下加熱17小時。真空除去甲苯，將固體殘餘物用乙醚研製，得到標題化合物，為一種淺綠色固體(1.67g，63％)。MP133-135；1H NMR(CDCl3)8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.88-6.82(m，1H)，5.97(d，J＝17.4Hz，1H)，5.51(d，J＝10.8Hz，1H)，4.75(bs，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(t，J＝7.8Hz，2H)，3.6-3.25(m，2H)，2.162.11(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；MSm/e401.3[M+H]；高分辨MS計算值C22H29N2O5[M+H]401.2076，實測值401.2075。 部分C1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-7-甲醯基-4-氧代氫喹啉-3-甲酸乙酯將上述部分B的產物(1.50g，3.75mmol)的二惡烷(119mL)和水(39mL)的溶液用四氧化鋨(19.6mg，0.077mmol)的二惡烷(0.600mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌5分鐘。加入高碘酸鈉(2.40g，11.2mmol)，並在在室溫下攪拌2小時。真空除去二惡烷，將殘餘物吸收於DCM(500mL)中。將DCM溶液依次用水(500mL)和飽和NaCl(500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種橙色油狀固體(1.52g，100％)。1H NMR(CDCl3)10.17(s，1H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.82(bs，1H)，4.41-4.35(m，4H)，3.28(s，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/e 403.3[M+H]；高分辨MS計算值C21H27N2O6[M+H]403.1870，實測值403.1875。 部分D1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-甲酸乙酯將上述部分C的產物(544mg，1.35mmol)和1-(三苯基甲基)咪唑-2-基胺(456mg，1.35mmol)的甲苯(60mL)溶液在氮氣氛下加熱回流5小時，同時除去水。將溶液冷卻，再用Na(OAc)3BH(1.14g，5.38mmol)處理，在室溫下攪拌18小時。將混合物用EtOAc(400mL)稀釋，依次用水(500mL)和飽和NaCl(500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種橙色固體。將這種固體溶解於50％ACN中，用製備HPLC於VydacC-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為49mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-52％ACN以0.60％/分鐘的梯度進行洗脫。將在30.8分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種淺黃色固體(407mg，60％)。MSm/e 712.4[M+H]；高分辨MS計算值C43H46N5O5[M+H]712.3499，實測值712.3485。 部分E1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)-氫喹啉-3-甲酸將上述部分D的產物(997mg，1.40mmol)，水(7.3mL)，3NLiOH(3.5mL)和THF(50mL)的混合物在室溫和氮氣氛下攪拌3小時。真空除去THF，將形成的混合物溶解於CHCl3(500mL)和水(100mL)中。水層用1.0N HCl調節pH至3，將兩層充分混合。有機層依次用水(500mL)和飽和NaCl(500mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種淺黃色固體(998mg)。MP153-160℃；1H NMR(CDCl3)δ14.83(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)，7.49-7.35(m，9H)，7.127.10(m，6H)，6.82(s，1H)，6.52(s，1H)，6.24(d，J＝6Hz，1H)，5.75(bs，1H)，4.87-4.83(m，2H)，4.77(bs，1H)，4.51(t，J＝9Hz，2H)，3.38(s，2H)，2.23(s，2H)，1.42(s，9H)；MSm/e 684.3[M+H]；高分辨MS計算值C41H42N5O5[M+H]684.3186，實測值684.3181。 部分F3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯將上述部分E的產物(300mg，0.437mmol)，TEA(0.243mL，1.75mmol)和HBTU(230mg，0.606mmol)的無水DMF(4mL)溶液在室溫下攪拌5分鐘。加入3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯鹽酸鹽(184mg，0.637mmol)的無水DMF(3mL)溶液，再將溶液在室溫和氮氣氛下攪拌2小時。將溶液用EtOAc(200mL)稀釋，依次用水(2×50mL)，飽和NaHCO3(50mL)和飽和NaCl(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種粘稠的琥珀色油。在2.5×24cm矽膠柱上進行快速色譜純化，採用EtOAc/MeOH分布梯度(98/2，95/5，75/25)洗脫，得到標題化合物，為一種淺黃色油(330mg，78％)。MSm/e 966.6[M+H]；高分辨MS計算值C54H60N7O8S[M+H]966.4224，實測值966.4224。 部分G3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸將上述部分F的產物(51mg，0.052mmol)，水(0.27mL)和3NLiOH(0.13mL)的MeOH(2mL)溶液在室溫下放置3.5小時，進行真空濃縮。將形成的固體溶解於水(10mL)中，用1.0N HCl調節pH至3。將水層的混合物用DCM(2×30mL)萃取。合併的DCM萃取液用飽和NaCl(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種無色固體(72mg)。MSm/e 952.5[M+H]；高分辨MS計算值C53H58N7O8S[M+H]952.4067，實測值952.4056。 部分H3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)-甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸雙(三氟乙酸)鹽將上述部分I的產物(0.052mmol)和Et3SiH(0.042mL，0.26mmol)溶解於脫氣的TFA(2mL)中，在70℃下加熱2.5小時，濃縮，得到一種琥珀色油。將這種油溶解於水(25mL)中，並用乙醚(2×15mL)洗滌。合併的乙醚洗滌液用水(15mL)反萃。合併的水萃取液進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(34mg，78％)。MSm/e610.4[M+H]；高分辨MS計算值C29H36N7O6S[M+H]610.2448，實測值610.2462。 部分I3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)-甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸三氟乙酸鹽將上述部分H的產物(13.7mg，0.0163mmol)，TEA(0.015mL，0.108mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))-氨基)乙烯基)苯磺酸(8.2mg，0.0186mmol)的無水DMF(2.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下放置24小時。減壓除去DMF，將琥珀色油溶解於50％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-63％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。將在21.4分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(12.5mg，75％)。MSm/e 913.3[M+H]；高分辨MS計算值C42H45N10O10S2[M+H]913.2761，實測值913.2751。 實施例53-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代-(3-氫醌基))羰基氨基)-2(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分A3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸(三氟乙酸鹽)將實施例4部分F的產物(120mg，0.124mmol)和Et3SiH(0.99mL，6.20mmol)的TFA(10mL)溶液在70℃下加熱1小時，濃縮，得到一種琥珀色油。將這種油溶解於水(50mL)中，用乙醚(2×30mL)洗滌。合併的乙醚洗滌液用水(20mL)反萃。合併的水萃取液進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(105mg，100％)。MSm/e624.4[M+H]；高分辨MS計算值C30H38N7O6S[M+H]624.2604，實測值624.2608。 部分B3-((1-(3-氨基丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸三氟乙酸鹽將上述部分A的產物(105mg，0.126mmol)，水(3.0mL)和3NLiOH(1.82mL)的含過氧化物的THF(4mL)溶液在室溫下放置1小時，真空濃縮。將形成的固體溶解於水(10mL)中，用1.0N HCl調節pH至5。通過過濾除去不溶性雜質，將濾液冷凍乾燥，得到一種無色固體。將這種固體溶解於水中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-63％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。將在19.5分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(10.0mg，11％)。MSm/e 314.0[M+2H]。 部分C3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸三氟乙酸鹽將上述部分B的產物(10.0mg，0.0135mmol)，TEA(0.018mL，0.129mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(7.2mg，0.0163mmol)的無水DMF(4mL)溶液在室溫和氮氣氛下放置20小時。真空除去DMF，將琥珀色油溶解於30％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-63％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。將在21.5分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(3.5mg，25％)。MSm/e 929.4[M+H]；高分辨MS計算值C42H45N10O11S2[M+H]929.2710，實測值929.2698。 實施例63-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸三氟乙酸鹽部分A3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙酸將N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲醯胺(如以下文獻所述D。S。Wilbur等，Bioconjugate。Chem.)(2.00g，6.24mmol)，TEA(1.0mL，7.49mmol)和琥珀酸酐(624mg，6.24mmol)的無水DMF(5mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌4小時。減壓除去DMF，得到標題化合物，為一種淺黃色油(2.80g)。MSm/e 839.5[2M-H]，419.4[M-H]。 部分B3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯在室溫下，15分鐘內，將實施例4部分F的產物(46.1mg，0.477mmol)溶解於50％TFA/DCM(2.0mL)中，濃縮，得到一種黃色油。將這種油溶解於無水DMF(1.0mL)中，用TEA使其對pH紙呈鹼性。在另一個燒瓶中，將上述部分A的產物(26.1mg，0.062mmol)，TEA(0.014mL，0.099mmol)和HBTU(27.7mg，0.074mmol)溶解於無水DMF(1.0mL)中。將形成的溶液反應5分鐘，並與來自TFA脫保護反應的DMF溶液合併。將合併的溶液在室溫和氮氣氛下放置20分鐘，真空濃縮。將形成的油溶解於50％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-72％ACN以1.8％/分鐘的梯度進行洗脫。將在26.8分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(44.5mg，68％)。MSm/e 1268.6[M+H]；高分辨MS計算值C68H86N9O13S[M+H]1268.6065，實測值1268.6070。 部分C3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基-4-氧代-7-(1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸將上述部分B的產物(31.1mg，0.0227mmol)，3N LiOH(0.091mL)和水(0.117mL)的MeOH(1.30mL)溶液在室溫下攪拌8.5小時。真空除去MeOH，將含水混合物用水(30mL)稀釋，用1.0N HCl調節pH至4。將形成的含水混合物用DCM(2×50mL)萃取。合併的DCM萃取液用飽和NaCl(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種無色固體(24.6mg，86％)。 部分D3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基)-7((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸雙(三氟乙酸鹽)將上述部分C的產物(24.6mg，0.0194mmol)和Et3SiH(0.016mL，0.097mmol)的TFA(2.0mL)溶液在70和氮氣氛下加熱3小時，濃縮，得到一種黃色固體。將這種固體溶解於水(50mL)中，用乙醚(2×25mL)洗滌。水層進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種淺黃色固體(20.7mg，93％)。MSm/e 912.5[M+H]。 部分E3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基)-7((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸三氟乙酸鹽將上述部分D的產物(15.5mg，0.0136mmol)，TEA(0.010mL，0.0746mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(8.0mg，0.0182mmol)的無水DMF(2.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下放置24小時。真空除去DMF，將形成的黃色油溶解於50％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，採用0.1％TFA洗脫5分鐘，再在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-63％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。將在21.7分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(7.2mg，40％)。MSm/e 1215.5[M+H]；高分辨MS計算值C56H71N12O15S2[M+H]1215.4603，實測值1215.4580。 實施例72-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸雙(三氟乙酸鹽)部分AN，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-甲酯基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)-磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)戊烷-1，5-二醯胺將實施例6部分B的產物(50.5mg，0.0398mmol)的50/50TFA/DCM(2mL)溶液在室溫下反應20分鐘，濃縮成一種粘稠油。將這種油吸收於無水DMF中，用TEA使其對pH紙呈鹼性。將這種溶液用Boc-L-Glu-OH(4.5mg，0.0181mmol)和HBTU(16.6mg，0.0438mmol)處理，在室溫下放置2小時。真空除去DMF，將形成的油溶解於60％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-72％ACN以1.8％/分鐘的梯度進行洗脫。將在21.5分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(38.8mg，84％)。MSm/e 2306.5[M+H-Tr]，2064.4[M+H-2Tr]，1275.0[M+2H]；高分辨MS計算值C117H154N19OS2[M+H-Tr]2305.0753，實測值2305.0770。 部分B2-氨基-N，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二醯胺三(三氟乙酸鹽)將上述部分A的產物(38.8mg，0.0152mmol)，3N LiOH(0.075mL)和水(0.156mL)的MeOH(2.0mL)溶液在室溫下攪拌18小時。真空除去MeOH，將含水混合物用水(50mL)稀釋，用0.5N HCl調節pH至3。將混合物用DCM(2×50mL)萃取。合併的DCM萃取液用飽和NaCl(50mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種無色固體。將這種固體溶解於TFA(3.0mL)及Et3SiH(0.031mL，0.178mol)中，在70℃及氮氣氛下加熱11小時，濃縮，得到一種黃色油。將這種油溶解於水(25mL)中，用乙醚(2×25mL)洗滌。將含水溶液冷凍乾燥，得到一種淺黃色固體。將這種固體溶解於水中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，採用0.1％TFA洗脫5分鐘，再在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-63％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。將在22.4分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(5.1mg，18％)。MSm/e 968.2[M+2H]，646.0[M+3H]。 部分C2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)-磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸雙(三氟乙酸鹽)將上述部分B的產物(5.1mg，0.00224mmol)，TEA(0.002mL，0.0115mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(1.2mg，0.00272mmol)的無水DMF(2.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下放置72小時。真空除去DMF，將形成的油溶解於50％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，採用0.1％TFA洗脫5分鐘，再在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-63％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。將在23.5分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(0.5mg，9.0％)。MSm/e 1120.0[M+2H]；高分辨MS計算值C104H137N22O28S3[M+]2237.9055，實測值2237.9120。 實施例83-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸雙(三氟乙酸鹽的DOTA共軛物部分A苄酯基-L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu)-OMe將Cbz-Asp(O-t-Bu)-OH(1.54g，4.76mmol)，H-Asp(O-t-Bu)-OMe·HCl(1.14g，4.76mmol)，DIEA(1.85mL，10.5mmol)和HBTU(1.99g，5.24mmol)的DMF(20mL)溶液在室溫下攪拌18小時。加入水(100mL)和EtOAc(50mL)，分層。水層用EtOAc(2×50mL)萃取。合併的EtOAc萃取液依次用水(50mL)，10％KHSO4(2×50mL)和10％NaHCO3(50mL)洗滌。將有機相干燥(MgSO4)，濃縮，得到一種油狀固體。將這種固體用乙醚研製，得到標題化合物，為一種無色固體(2.14g，89％)。MSm/e 1017.6[2M+H]，509.4[M+H]。部分B苄酯基-L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu)-OH將上述部分A的產物(200mg，0.393mmol)，LiOH(38mg，0.865mmol)，水(40mL)和THF(200mL)的混合物在室溫下攪拌28小時，濃縮以除去THF。將含水混合物再用水(20mL)稀釋，用EtOAc(20mL)洗滌。水相用1.0N HCl調節pH至4。用EtOAc(20mL)萃取。EtOAc萃取液用飽和NaCl(15mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種無色固體。將這種固體溶解於60％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-90％ACN以2.4％/分鐘的梯度進行洗脫。將在19.0分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(95mg，49％)。部分C3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(苄氧羰基-L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯將實施例6部分B的產物(44.0mg，0.0894mmol)在TFA(1.5mL)中於室溫下放置45分鐘，濃縮成一種黃色油。將這種油溶解於無水DMF(2.0mL)中，用TEA使其對pH紙呈鹼性。在另一燒瓶中，將上述部分B的產物(69.3mg，0.0547mmol)溶解於無水DMF(2.0mL)中，並用TEA(0.015mL，0.104mmol)和HBTU(32.6mg，0.0859mmol)進行預活化處理。10分鐘後，將這種溶液加至來自TFA脫保護反應的DMF溶液中，將合併的溶液在室溫下攪拌30分鐘。真空除去DMF，將形成的油溶解於60％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-72％ACN以1.54％/分鐘的梯度進行洗脫。將在29.9分鐘洗脫的主產物峰用飽和NaHCO3調節pH至8，濃縮除去ACN。將殘餘的含水混合物再用EtOAc(2×40mL)萃取。合併的EtOAc萃取液用飽和NaCl(40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到標題化合物，為一種無色固體(56.4mg，63％)。MSm/e 1644.8[M+H]；高分辨MS計算值C87H110N11O19S[M+H]1644.7700，實測值1644.771。 部分D3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-t-Bu)-1-Asp(O-t-Bu))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯將上述部分E的產物(55.0mg，0.0335mmol)在10％Pd/C(25mg)上於MeOH(15mL)中在40psi下氫解3.5小時。通過助濾劑過濾除去催化劑，將濾液濃縮，得到標題化合物，為一種淺黃色油(41.8mg，83％)。MSm/e 1510.8[M+H]。 部分E3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-t-Bu)-L-Asp(O-t-Bu))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸甲酯的DOTA-三叔丁基酯共軛物將上述部分D的產物(41.8mg，0.0277mmol)，實施例2部分B的產物(39.9mg，0.0436mmol)，TEA(0.023mL，0.166mmol)和HBTU(15.6mg，0.0411mmol)的無水DMF(3.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下放置20小時。真空除去DMF，將形成的油溶解於60％ACN中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-90％ACN以2.4％/分鐘的梯度進行洗脫。將在21.2分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(24.8mg，43％)。MSm/e 2066.3[M+H]，1033.6[M+2H]；高分辨MS計算值C107H154N15O24S[M+H]2065.1011，實測值2065.1030。 部分F3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸雙(三氟乙酸鹽)的DOTA共軛物將上述部分G的產物(18.8mg，0.0091mmol)，水(0.150mL)，3NLiOH(0.015mL)和無過氧化物的THF(1.5mL)溶液在室溫下攪拌3小時。真空除去THF，將含水混合物有水(40mL)稀釋，用1.0N HCl調節pH至7。將混合物用DCM(2×30mL)萃取，將合併的萃取液濃縮，得到一種黃色油。將這種油溶解於TFA(1.0mL)以及Et3SiH(0.030mL，0.184mmol)中，在40℃及氮氣氛下加熱48小時。將溶液濃縮，將形成的油溶解於水中，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，採用0.1％TFA洗脫5分鐘，再在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-63％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。將在19.9分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色粉末(1.5mg，9.4％)。MSm/e 1528.9[M+2H]，765.1[M+2H]，510.7[M+3H]。 實施例9DOTA/2-氨基-N，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二醯胺三(三氟乙酸鹽)共軛物部分ADOTA-三叔丁基酯/2-氨基-N，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)-磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二醯胺六(三氟乙酸鹽)共軛物將實施例2部分B的產物，HBTU和DIEA的無水DMF溶液首先在室溫和氮氣氛下攪拌15分鐘，然後用實施例7部分B的產物進行處理。將形成的溶液再攪拌18小時，真空除去DMF。將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。部分BDOTA/2-氨基-N，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)-磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二醯胺三(三氟乙酸鹽)共軛物將上述部分B的產物溶解於脫氣的TFA中，用三乙基矽烷處理，在50℃和氮氣氛下加熱1小時。將溶液真空濃縮，將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。 實施例10DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺基丙基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽共軛物部分A2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-((叔丁氧基)-羰基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸將實施例3部分I的產物溶解於無水DMF中，用Boc-磺基丙氨酸的N-羥基琥珀醯亞胺酯(如以下文獻所述Liebigs Ann.Chem.1979，776-783)和DIEA處理。將溶液在室溫和氮氣氛下攪拌18小時，除去除去DMF。將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。部分BDOTA-三叔丁基酯/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸四(三氟乙酸鹽)共軛物將上述部分A的產物溶解於脫氣的TFA中，在室溫下攪拌15分鐘。將溶液真空濃縮，將形成的殘餘物溶解於50％ACN中，冷凍乾燥，除去最後痕量的TFA。
在另一個燒瓶中，將實施例2部分B的產物和DIEA的無水DMF溶液用HBTU處理，使其在室溫和氮氣氛下反應15分鐘。將上述脫保護的產物加至該溶液中，再在在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。真空除去DMF，將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。部分CDOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽共軛物將上述部分B的產物和Et3SiH溶解於脫氣的TFA中，並在50℃和氮氣氛下加熱1小時。將溶液濃縮，將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。 實施例11DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(膦醯氧基)苯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽共軛物以與實施例11相同的過程製備標題化合物，只是用Boc-Tyr(PO3H2)-Osu代替Boc-Cys(O3H)-OSu。 實施例12DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(磺基氧基)-苯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽共軛物以與實施例11相同的過程製備標題化合物，只是用Boc-Tyr(SO3H)-Osu代替Boc-Cys(O3H)-OSu。 實施例13DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)氨基甲醯基)丁醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸共軛物部分A製備Boc-Glu(氨基乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)-OSu將Boc-Glu-OMe，氨基乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖苷(如以下文獻所述Tet.Lett.1997，53，11937-11952)，DIEA和HBTU的無水DMF溶液在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。真空除去DMF，將形成的殘餘物用NaOH水溶液水解。將反應溶液的pH調節至7，用製備陰離子交換色譜進行純化，採用諸如DEAE纖維素的樹脂，採用Et3NH2CO3梯度。將產物餾分用鈉型陽離子交換樹脂處理，得到作為鈉鹽的中間體羧酸。
將上述化合物，N-羥基琥珀醯亞胺和DCC溶解於無水DMF中，在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。真空除去DMF，將形成的殘餘物通過如上所述製備陰離子交換色譜純化，得到標題化合物，為三乙基銨鹽。部分BDOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)氨基甲醯基)丁醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸共軛物以與實施例10相同的過程製備標題化合物，只是用Boc-Glu(氨基乙基-3，6-O-二磺基-β-D-吡喃半乳糖基)-OSu代替Boc-Cys(O3H)-OSu。 實施例14DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脫氧-β-環糊精基)氨基甲醯基)丁醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸雙(三氟乙酸鹽)共軛物部分A製備Boc-Glu(6-氨基-6-脫氧-β-環糊精基)-OMe將Boc-Glu-OMe，6-氨基-6-脫氧-β-環糊精(如下述文獻所述J.Org.Chem.1996，61，903-908)，DIEA和HBTU的無水DMF溶液在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。真空除去DMF，將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。部分B製備Boc-Glu(6-氨基-6-脫氧-β-環糊精基)-OSu將上述部分A的產物通過在在室溫和氮氣氛下，在LiOH，THF和水的混合物中攪拌4小時進行水解。真空除去THF，將形成的混合物用水稀釋，用1.0N HCl調節pH至3。將混合物用EtOAc萃取，將合併的萃取液乾燥(MgSO4)，濃縮。將形成的物質及N-羥基琥珀醯亞胺和DCC溶解於無水DMF中，在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。真空除去DMF，將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。部分CDOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脫氧-β-環糊精基)氨基甲醯基)丁醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸雙(三氟乙酸鹽)共軛物以與實施例10相同的過程製備標題化合物，只是用Boc-Glu(6-氨基6-脫氧-β-環糊精基)-OSu代替Boc-Cys(O3H)-OSu。 實施例15DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚亞乙基(5,000)glycoxy乙基)氨基甲醯基)丁醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸雙(三氟乙酸鹽)共軛物部分A製備Boc-Glu(氨基-(ω-甲氧基聚乙二醇)-OMe將Boc-Glu-OMe，氨基-ω-甲氧基聚乙二醇，(MW＝5,000)，DIEA和HBTU的無水DMF溶液在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。真空除去DMF，將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。部分B製備Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OSu將上述部分A的產物通過在在室溫和氮氣氛下，在LiOH，THF和水的混合物中攪拌4小時進行水解。真空除去THF，將形成的溶液用1.0N HCl調節pH至7。採用Sephadex PD-10脫鹽柱對溶液脫鹽，將產物洗脫物進行冷凍乾燥。將形成的物質與N-羥基琥珀醯亞胺和DCC一起溶解於無水DMF中，在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。真空除去DMF，將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。部分CDOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚亞乙基(5,000)glycoxy乙基)氨基甲醯基)丁醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸雙(三氟乙酸鹽)共軛物以與實施例10相同的過程製備標題化合物，只是用Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-Osu代替Boc-Cys(O3H)-OSu。 實施例162-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基乙醯基氨基)-6-氨基己醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸三(三氟乙酸鹽)以與實施例10相同的過程製備標題化合物，只是用Boc-Lys(Cbz)-Osu代替Boc-Cys(O3H)-OSu。 實施例172-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基乙醯基氨基)-6-(2-(雙(膦醯基甲基)氨基)乙醯基氨基)己醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸共軛物將雙(膦醯基甲基)甘氨酸，DIEA和HBTU的無水DMF溶液在室溫和氮氣氛下攪拌15分鐘，再用實施例16的產的處理。繼續攪拌18小時，真空除去DMF。將形成的殘餘物用離子交換色譜進行純化。 實施例182-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(雙(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙醯基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸將實施例10部分A的產物溶解於脫氣的TFA中，在室溫下攪拌15分鐘。將溶液真空濃縮，將形成的殘餘物溶解於50％ACN中，冷凍乾燥，除去最後痕量的TFA。將產物與DIEA和二乙三胺五乙酸酸酐一起溶解於無水DMF中。將形成的溶液is stirred在室溫和氮氣氛下for18小時。真空除去DMF，將形成的殘餘物用製備HPLC在C18柱上進行處理，採用水ACN0.1％TFA梯度洗脫。將產物餾分進行冷凍乾燥，得到標題化合物。 下列方法描述了本發明式99mTc(VnA)(tricine)(膦)放射性藥物的合成，其中(VnA)代表通過二氮烯基(-N＝N-)或肼基(＝N-NH-)與Tc結合的玻連蛋白受體拮抗劑。二氮烯基或肼基部分產生於以游離肼或以腙形式保護的形式存在的肼基煙醯氨基與Tc-99m的反應。Tc內配位層中的另兩個配體是tricine和膦。實施例19-23合成配合物[99mTc(HYNIC-VnA)(tricine)(TPPTS)]向含4.84mg TPPTS，6.3mg tricine，40mg甘露糖醇和琥珀酸緩衝液(pH4.8)和0.1％Pluronic F-64表面活性劑的凍幹小瓶中加入1.1mL無菌水，0.2mL(20μg)的適宜的HYNIC-共軛的玻連蛋白拮抗藥(VnA)的去離子水或50％乙醇水溶液和0.2mL of99mTcO4-(50±5mCi)的鹽水溶液。將試劑盒在100℃水浴中加熱15分鐘，然後，使其在室溫下冷卻10分鐘。將反應混合物的樣品用HPLC進行分析。其RCP結果列於表1。
HPLC方法柱Zorbax C18，25cm×4.6mm流速1.0mL/分鐘溶劑A10mM磷酸鈉緩衝注，pH6.0溶劑B100％CH3CN梯度A(實施例19，20，21)t(分鐘)02021303140％溶劑B02575750 0梯度B(實施例22)t(分鐘)020303140％溶劑B050500 0梯度C(實施例23)t(分鐘)02021303140％溶劑B10 3075750 0表1.配合物[99mTc(VnA)(tricine)(TPPTS)]的分析和收率結果
實施例24合成3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基)乙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸的In-111配合物向鉛遮蔽並捲縮的2cc自動取樣小瓶中加入溶解於70μl乙酸銨緩衝液(0.4M，pH4.7)中的35μg實施例2的共軛物，隨後，再加入0.05NHCl中的2mCi(20μl)In-111(比活性17μg/mCi)。將反應混合物在170-80℃下加熱60分鐘，用HPLC和ITLC進行分析，配合物以收率為93％形成；停留時間為19.6分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm
柱溫室溫流速1.0ml/分鐘溶劑A10％乙腈/0.1％THA/H2O溶劑B乙腈檢測器碘化鈉(NaI)放射分析探針梯度t(分鐘) 0 2526353645％B 102060601010實施例25-26合成3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基)乙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸的177Lu和90Y配合物向澄清的密封的5mL小瓶中加入0.3mL的實施例2的共軛物(200μg/mL，0.5M乙酸銨緩衝液中，pH6.9)的溶液，隨後再加入0.05mL的龍膽酸鈉(10mg/mL，0.5M乙酸鈉緩衝液中，pH6.9)溶液，0.3mL的0.5M乙酸銨緩衝液(pH6.9)和在0.05N HCl中的0.010mL的90YCl3或177LuCl3溶液(對於177LuCl3，1000mCi/mL，對於90YCl3，500mCi/mL)。將反應混合物在100℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫後，將形成的溶液的樣品通過放射-HPLC和ITLC進行分析。對於兩種配合物，放射標記物收率為90％(在校正少量膠體後)，停留時間為19.2分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫室溫流速1.0ml/分鐘溶劑A0.1％THA水溶液溶劑B乙腈t(分鐘)0 2025303140％B102560601010
恆定薄層色譜(ITLC)法採用Gelman Sciences矽膠條和1∶1的丙酮和鹽水作為洗脫劑。實施例27合成3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)-乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸的DOTA共軛物的177Lu配合物向澄清的密封的5mL小瓶中加入0.5mL的實施例8的共軛物(200μg/mL，0.5M乙酸銨緩衝液中，pH6.9)的溶液，隨後加入0.05mL的龍膽酸鈉(10mg/mL，0.5M乙酸鈉緩衝液中，pH6.9)溶液，0.25mL的0.5M乙酸銨緩衝液(pH6.9)和在0.05N HCl中的0.05mL的177LuCl3溶液(200mCi/mL)。將反應混合物在100℃下加熱30分鐘。在冷卻至室溫後，將形成的溶液的樣品通過放射-HPLC和ITLC進行分析。放射標記物收率為75％(在校正膠體後)，停留時間為20分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm流速1.0ml/分鐘溶劑A10mM磷酸緩衝液，pH＝6溶劑B100％乙腈t(分鐘)020253031 40％B020505000實施例28合成2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(雙(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙醯基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸的釓配合物按照下述過程製備實施例18的共軛物的釓配合物。將33.5mg的共軛物溶解於2mL的1M乙酸銨緩衝液(pH7.0)中，向其中加入1當量的Gd(NP3)3溶液(0.02M水溶液)。將反應混合物在室溫下放置3-5小時，通過HPLC分離出產物。將包含配合物的餾分進行冷凍乾燥，再溶解於1mL H2O中。配合物的識別由質譜確認。實施例29合成(2S)-2-[((2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲醯基)丙氧基]苯基}磺醯基)氨基)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}-羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽 部分A製備(2S)-3-[(叔丁氧基)-羰基氨基]-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲醯基)丙氧基]苯基}磺醯基)氨基]丙酸甲酯 將實施例3部分D的產物(369mg，0.756mmol)，DIEA(0.52mL，3.0mmol)和HBTU(315mg，0.832mmol)的無水DMF(14mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌5分鐘，再用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯鹽酸鹽(192mg，0.832mmol)處理，再攪拌1小時。真空除去DMF，將油狀殘餘物吸收於EtOAc(150mL)中，依次用0.1N HCl(40mL)，水(40mL)和飽和NaCl(40mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，濃縮，得到一種無色粘稠油。在3×16cm矽膠柱上進行快速色譜處理(EtOAc)，得到標題化合物，為一種無色粘稠油(450mg，89.6％)。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.27(m，5H)，6.58(s，2H)，6.31(bs，1H)，5.86(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.14-5.03(m，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.56(s，3H)，3.47-3.25(m，6H)，2.59(s，6H)，2.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.05(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39(s，9H)；13C NMR(CDCl3)δ172.9，170.5，160.6，157.3，155.9，141.8，136.3，128.5，128.2，128.0，116.6，79.9，66.9，55.5，52.8，43.1，40.9，40.3，32.4，28.2，24.9，23.3；MSm/e 665.4[M+H]；687.3[M+Na]；高分辨MS計算值C31H45N4O10S[M+H]665.2856，實測值665.2883。部分B製備(2S)-3-氨基-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-(2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基)氨基甲醯基)丙氧基]苯基}磺醯基)氨基]丙酸甲酯三氟乙酸鹽 將上述部分A的產物(420mg，0.632mmol)溶解於25/75DCM/TFA(20mL)中，使其在室溫和氮氣氛下放置10分鐘。將溶液濃縮，將形成的粘稠油溶解於50％ACN中，對其進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(437mg，102％)。MSm/e 565.3[M+H]。部分C製備(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲醯基)丙氧基]苯基}磺醯基)氨基]-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)羰基氨基]丙酸甲酯 將1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-甲酸(702mg，1.30mmol)，DIEA(0.678mL，3.90mmol)和HBTU(542mg，1.43mmol)的無水DMF(60mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌10分鐘，再用上述步驟B的產物(881mg，1.30mmol)處理。在75分鐘後，真空除去DMF，將形成的油用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-67.5％ACN以1.24％/分鐘的梯度進行洗脫。將在18.9分鐘洗脫的峰進行冷凍乾燥，得到未反應的1-甲基-4-氧代-7-(((1-(三苯基甲基)-咪唑-2-基)氨基)甲基)氫喹啉-3-甲酸(308mg)。將在23.7分鐘洗脫的主產物峰進地冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(890mg，63.0％)。1H NMR(CDCl3/D2O)δ8.50(s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.51-7.25(m，15H)，7.25-7.12(m，5H)，6.97(s，1H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.34(s，2H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.65(s，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.803.50(m，7H)，3.41-3.28(m，4H)，2.61(s，6H)，2.26-2.11(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)；MSm/e 1087.4[M+H]；845.3[M+H-Tr]；高分辨MS計算值C60H63N8O10S[M+H]1087.4388；實測值1087.440。部分D製備(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲醯基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)-磺醯基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)]羰基氨基}丙酸甲酯 將上述部分C的產物(468mg，0.431mmol)在10％Pd/C(95mg)上於MeOH(100mL)中在60psi下氫解1小時。通過硅藻土過濾除去催化劑，將濾液濃縮，得到標題化合物，為一種淺琥珀色油(405mg，98.7％)。MSm/e 953.3[M+H]，711.3[M+H-三苯甲基]。部分E製備(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1(甲氧羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺醯基}-3，5-二甲基苯氧基)丁醯基氨基]乙基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸 將上述部分E的產物(405mg，0.425mmol)，Boc-L-磺基丙氨酸對硝基苯基酯(425mg，1.03mmol)和DIEA(0.435mL，2.55mmol)的無水DMF(20mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌3小時。真空除去DMF，將形成的油用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的9-54％ACN以1.12％/分鐘的梯度進行洗脫。將在37.3分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(410mg，80.2％)。MSm/e 1204.4[M+H]，962.3[M+H-Trt]。部分F製備(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1(甲氧羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺醯基}-3，5-二甲基苯氧基)丁醯基氨基]乙基}-2氨基丙磺酸 將上述部分E的產物(410mg，0.341mmol)溶解於50/50TFA/DCM(20mL)中，並在在室溫下反應10分鐘。將溶液濃縮，將形成的琥珀色油溶解於50％ACN(50mL)中，對其進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(371mg，98.6％)。MSm/e 1104.4[M+H]，862.3[M+H-Trt]；高分辨MS計算值C55H62N9O12S2[M+H]1104.3959；實測值1104.393。部分G製備(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)羰基氨基}乙基)氨基]磺醯基}-3，5二甲基苯氧基]丁醯基氨基)乙基]氨基甲醯基}-2-磺基乙基)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸 將上述部分F的產物(110mg，0.100mmol)，Boc-l-磺基丙氨酸的對硝基苯基酯(82.4mg，0.200mmol)和DIEA(0.104mL，0.600mmol)的無水DMF(5.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌48小時。真空除去DMF，將形成的琥珀色油用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的9-54％ACN以2.52％/分鐘的梯度進行洗脫。收集在37.0分鐘洗脫的主產物峰，進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(96.0mg，70.9％)。MSm/e 1355.3[M+H]，1113.3[M-Trt+H]，1013.2[M-Trt-Boc+H]。部分H製備(2R)N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺醯基}-3，5-二甲基苯氧基)丁醯基氨基]乙基}氨基甲醯基)-2-磺基乙基]-2-氨基丙磺酸 將上述部分G的產物(21mg，0.0155mmol)溶解於50/50TFA/DCM(5.0mL)中，使其在室溫下反應10分鐘。將溶液濃縮，將殘餘物吸收於50％ACN(15mL)中，進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(18.7mg，96.2％)。MSm/e 1255.3[M+H]，1013.2[M+H-三苯甲基]；高分辨MS計算值C58H67N10O16S3[M+H]1255.3899；實測值1255.391。部分I製備(2R)N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧羰基)-2-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)羰基氨基}乙基)氨基]磺醯基}-3，5-二甲基苯氧基)丁醯基氨基]乙基}氨基甲醯基)-2-磺基乙基]-2-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧羰基)甲基]環十二烷基}乙醯基氨基)丙磺酸 將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸(30.0mg，0.0327mmol)(如DM-7003所述)，DIEA(0.034mL，0.196mmol)和HBTU(9.3mg，0.0245mmol)的無水DMF(1.5mL)溶液在氮氣氛和室溫下攪拌15分鐘，並用上述部分H的產物(18.7mg，0.0137mmol)進行處理。75分鐘後真空除去DMF，將形成的琥珀色油用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的22.5-58.5％ACN以0.9％/分鐘的梯度進行洗脫。收集在26.1分鐘洗脫的主產物峰，冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色絨毛狀固體(7.5mg，53％)。MSm/e 1809.7[M+H]。J部分製備(2S)-2-[((2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丙基)丙基]乙基}氨基甲醯基)丙氧基]苯基}磺醯基)氨基]-3({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽將上述步驟I的產物(7.5mg，0.0039mmol)溶解於無過氧化物的THF(1.40mL)和水(0.21mL)的溶液中，用3N LiOH(0.14mL)進行處理。將混合物在室溫和氮氣氛下攪拌1小時，真空濃縮至幹。將形成的固體殘餘物溶解於95/5 TFA/Et3SiH(2.0mL)中，在70℃和氮氣氛下加熱1小時。將溶液真空濃縮至幹，將形成的固體殘餘物用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-27％ACN以0.1％/分鐘的梯度進行洗脫。將在20.5分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色絨毛狀固體(4.2mg，71.9％)。MSm/e 1385.3[M+H]；高分辨MS計算值C54H77N14O23S3[M+H]1385.4448；實測值1385.446。實施例30合成DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)乙基]氨基}磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基}乙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)-4-氨基丁醯基氨基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲醯基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺醯基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)丙酸共軛物雙(三氟乙酸鹽) 部分A製備二-2，3，5，6-四氟苯基(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]戊烷-1，5-二酸酯 在室溫和氮氣氛下，向Boc-l-Glu-OH(28.9g，117mmol)的DMF(500mL)溶液中加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)的DMF(50mL)溶液。在攪拌10分鐘後，加入EDC(55.6g，290mmol)，再將混合物攪拌96小時。真空除去揮發性物質，將殘餘物用0.1N HCl(750mL)進地研製。向混合物中加入EtOAc(600mL)，進行分層。水層用EtOAc(3×500mL)萃取，合併所有的EtOAc萃取液，依次用水(300mL)和飽和NaCl(300mL)洗滌，乾燥(MgSO3)，濃縮，得到一種黃褐色固體(62g)。將該黃褐色固體用ACN洗滌，得到純形式的標題化合物(45.5g，73.0％)。MSm/e 566.0[M+Na]。部分B製備(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}-羰基氨基)-1-(甲氧羰基)乙基]氨基}磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基}乙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)(4S)-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]-丁醯基氨基]-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)-1-(甲氧羰基)乙基]氨基}磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基}乙基)丙磺酸 將實施例29部分F的產物(130mg，0.118mmol)，上述部分A的產物(27.2mg，0.050mmol)和DIEA(0.070mL，0.40mmol)的無水DMF(4.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌29小時。真空除去DMF，將形成的琥珀色油用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的22.5-8.5％ACN以0.9％/分鐘的梯度進行洗脫。將在35.7分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色絨毛狀固體(108mg，89.3％)。MSm/e2419.6[M+H]，1210.4[M+2H]。部分C製備(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}-羰基氨基)-1-(甲氧羰基)乙基]氨基)磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基)乙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)(4S)-4-氨基丁醯基氨基]-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)-1(甲氧羰基)乙基]氨基}磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基}乙基)丙磺酸 將上述部分B的產物(107mg，0.0442mmol)溶解於50/50TFA/DCM(5.0mL)中，使其在室溫和氮氣氛下反應10分鐘。將溶液濃縮，將形成的琥珀色油溶解於50％ACN(25mL)中，冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種淺黃色固體(105mg，98.0％)。MSm/e 1159.9[M+2H]，1039.4[M+2H-Trt]。部分D製備DOTA三叔丁基酯/(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)-1(甲氧羰基)乙基]氨基}磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基}乙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)(4S)-4-氨基丁醯基氨基]-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)-1(甲氧羰基)乙基]氨基}磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基}乙基)丙磺酸共軛物 將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸(31.6mg，0.0346mmol)(如DM-7003所述)，DIEA(0.072mL，0.416mmol)和HBTU(9.8mg，0.026mmol)的無水DMF(1.8mL)溶液在氮氣氛和室溫下攪拌15分鐘，用上述部分C的產物(40.0mg，0.0173mmol)處理。90分鐘後，真空除去DMF，將形成的淺黃色油用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的22.5-63.0％ACN以1.01％/分鐘的梯度進行洗脫。將在27.6分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(29.0mg，62.4％)。MSm/e 1437.6[M+2H]，1316.6[M+2H-Trt]。部分E製備DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-((7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)乙基]氨基}磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基}乙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)-4-氨基丁醯基氨基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲醯基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺醯基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)丙酸共軛物雙(三氟乙酸鹽)
將上述部分D的產物(30.0mg，0.0104mmol)，無過氧化物的THF(3.2mL)，水(0.485mL)和3N LiOH(0.320mL，0.96mmol)的混合物在室溫和氮氣氛下攪拌2小時。將溶液真空濃縮至幹，將形成的固體殘餘物溶解於95/5 TFA/Et3SiH(5.0mL)中。將溶液在70℃和氮氣氛下加熱1小時，真空濃縮，將形成的油狀固體用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-27％ACN以0.1％/分鐘的梯度進行洗脫。將在27.8分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色絨毛狀固體(12.8mg，48.5％)。MSm/e 1096.8[M+2H]，731.8[M+3H]；高分辨MS計算值C91H122N23O33S4[M+H]2192.7458；實測值2192.741。實施例31合成2-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丙基)-3-磺基丙基]乙基}氨基甲醯基)丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺醯基)氨基](2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽 部分A製備2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)乙基]氨基甲醯基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺醯基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-(([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基))羰基氨基]丙酸 將實施例29部分F的產物(125mg，0.113mmol)，無過氧化物的THF(3.8mL)，水(0.57mL)和3N LiOH(0.38mL，1.13mmol)的混合物在室溫和氮氣氛下攪拌1小時。採用1N HCl(0.70mL)將pH值調節至1，真空濃縮至幹。將形成的固體用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-54％ACN以0.90％/分鐘的梯度進行洗脫。將在21.0分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(96.0mg，77.9％)。MSm/e 1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]；高分辨MS計算值C54H60N9O12S2[M+H]1090.3808；實測值1090.381。部分B製備2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺基丙基}-3-磺基丙基)乙基]氨基甲醯基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺醯基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)羰基氨基]丙酸 將Boc-1-磺基丙氨酸(37.0mg，0.128mmol)，DIEA(0.040mL，0.228mmol)和PyBOP(53.0mg，0.102mmol)的無水DMF(1.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌15分鐘，再加入如上部分A的產物(93.0mg，0.0854mmol)和DIEA(0.045mL，0.256mmol)的無水DMF(3.0mL)溶液。將形成的溶液在室溫和氮氣氛下攪拌1.5小時，濃縮成一種粘稠的琥珀色油。將其用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-45％ACN以0.68％/分鐘的梯度進行洗脫。將在36.4分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(94.0mg，82.1％)。MSm/e 1341.2[M+H]，1099.1[M+H-Trt]，999.1[M+H-Trt-Boc]。部分C製備2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-3-磺基-2-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧羰基)甲基]環十二烷基}乙醯基氨基)丙基]-3磺基丙基}乙基)氨基甲醯基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)-磺醯基]氨基}(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)]羰基氨基}丙酸 將上述部分B的產物(90.0mg，0.0672mmol)的50/50 TFA/DCM(10.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下反應10分鐘，真空濃縮，得到中間體胺，為一種琥珀色油。MSm/e 1241.3[M+H]，999.3[M+H-Trt]；高分辨MS計算值C57H65N10O16S3[M+H]1241.3742；實測值1241.375。
將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸(123mg，0.134mmol)(如DM-7003所述)，DIEA(0.092mL，0.538mmol)和PyBOP(52.4mg，0.101mmol)的無水DMF(1.5mL)溶液在氮氣氛和室溫下攪拌15分鐘，向其中加入上述游離胺(90.0mg，0.0672mmol)和DIEA(0.046mL，0.269mmol)的無水DMF(1.5mL)溶液。1小時後，真空除去DMF，將形成的琥珀色油用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的30.6-45％ACN以0.288％/分鐘的梯度進行洗脫。將在25.8分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(92.0mg，76.3％)。MSm/e 1795.6[M+H]，1553.5[M+H-Trt]；高分辨MS計算值C85H115N14O23S3[M+H]1795.7422；實測值1795.744。部分D製備2-[((4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丙基)-3-磺基丙基]乙基}氨基甲醯基)丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺醯基)氨基](2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}-羰基氨基)丙酸三氟乙酸鹽將上述部分C的產物(89.0mg，0.0496mmol)的97/3 TFA/Et3SiH(10.0mL)溶液在70和氮氣氛下加熱30分鐘，真空濃縮。將形成的油狀固體用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的4.5-22.5％ACN以0.45％/分鐘的梯度進行洗脫。將在19.5分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到立體化學純的標題化合物，為一種無色絨毛狀固體(65.0mg，87.5％)。MSm/e 1385.4[M+H]。實施例32另一種合成中間體2({[4-(3-{N-[2((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)乙基]氨基甲醯基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺醯基}氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)羰基氨基]丙酸 部分A製備(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲醯基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺醯基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)]羰基氨基}丙酸 將實施例29部分D的產物(956mg，1.004mmol)，無過氧化物的THF(35mL)，水(5.3mL)和3N LiOH(3.53mL，10.6mmol)的混合物在室溫和氮氣氛下攪拌1小時，用1N HCl(10mL)將pH調節至5-6。真空除去THF，使膠狀黃色固體沉澱。通過潷析除去水層，將固體用水(15mL)洗滌。將固體進行真空乾燥，得到標題化合物，為一種幹黃色固體。部分B製備2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲醯基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺醯基1氨基}(2S)-3-[[1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)]羰基氨基}丙酸 將Boc-1-磺基丙氨酸(175mg，0.60mmol)，DIEA(0.208mL，1.20mmol)和PyBOP(250mg，0.480mmol)的無水DMF(5.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌17分鐘，再加入上述部分A的產物(375mg，0.400mmol)和DIEA(0.070mL，0.400mmol)的無水DMF(4.0mL)溶液。將形成的溶液在室溫和氮氣氛下攪拌45分鐘，真空濃縮，得到一種琥珀色油。將其用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的31.5-43.2％ACN以0.292％/分鐘的梯度進行洗脫。將在22.0分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(430mg，90.4％)。MSm/e1190.3[M+H]，948.3[M+H-Trt]。部分C製備2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)乙基]氨基甲醯基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺醯基}氨基)(2S)-3-([1-甲基-4-氧代-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫醌基)羰基氨基}丙酸將上述部分B的產物(430mg，0.362mmol)的50/50 TFA/DCM(15mL)溶液在室溫和氮氣氛下反應10分鐘，真空濃縮。將形成的琥珀色油吸收於50％ACN(50mL)中，冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種淺黃色固體(398mg，100％)。MSm/e 1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]。實施例33合成DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}-磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基}乙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)-2-磺基乙基]氨基甲醯基}(2S)-2-氨基丁醯基氨基)-3磺基丙基]-3-磺基丙基}乙基)氨基甲醯基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺醯基]氨基)(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)丙酸共軛物 部分A製備2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基]-1-羧基乙基]氨基]磺醯基]-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基]乙基]氨基甲醯基]-2-磺基乙基]氨基甲醯基]-2-磺基乙基]氨基甲醯基](2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁醯基氨基]-3-磺基丙基]-3-磺基丙基]乙基]氨基甲醯基]丙氧基]-2，6-二甲基苯基)磺醯基]氨基}(2S)-3-({7-[({1(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)丙酸 將實施例31部分C的第一半產物(136mg，0.110mmol)，DIEA(0.076mL，0.44mmol)和實施例30部分A的產物(26.2mg，0.050mmol)的無水DMF(3.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌7小時。真空除去DMF，將粘稠的琥珀色油用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的27-45％ACN以0.45％/分鐘的梯度進行洗脫。將在75.2分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(129mg，47.9％)。MSm/e 1347.3[M+2H]。部分B製備2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[({1(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基)乙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)-2-磺基乙基]氨基甲醯基}(2S)-2氨基丁醯基氨基)-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}-乙基)氨基甲醯基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺醯基]氨基}(2S)-3-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}-羰基氨基)丙酸的DOTA三叔丁基酯共軛物 將上述部分A的產物(34.0mg，0.0126mmol)溶解於50/50TFA/DCM(12mL)中，使其在室溫和氮氣氛下反應10分鐘。將溶液濃縮，將形成的琥珀色油真空乾燥。
將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸(23.1mg，0.0253mmol)，DIEA(0.020mL，0.115mmol)和PyBOP(9.8mg，0.019mmol)的無水DMF(2.0mL)溶液在氮氣氛和室溫下攪拌15分鐘，再加入上述脫保護反應中的產物和DIEA(0.020mL，0.115mmol)的無水DMF(2.0mL)溶液。2小時後，真空除去DMF，將形成的殘餘物用製備HPLC於Vydac C-18柱(50×250mm)上進行純化，在流速為80mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的27-49.5％ACN以0.45％/分鐘的梯度進行洗脫。將在43.8分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(16.0mg，40.4％)。MSm/e1574.8[M+2H]，1453.7[M+2H-Trt]，1332.2[M+2H-2Trt]。部分C製備DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)-1-羧基乙基]氨基}磺醯基)-3，5-二甲基苯氧基]丁醯基氨基}乙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)-2-磺基乙基]氨基甲醯基}(2S)-2-氨基丁醯基氨基)-3-磺基丙基]-3-磺基丙基}-乙基)氨基甲醯基)丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺醯基]氨基)(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)丙酸共軛物將上述部分B的產物(14.0mg，0.00445mmol)溶解於95/5TFA/Et3SiH(8.0mL)中，在70℃和氮氣氛下加熱1小時。將溶液真空濃縮至幹，將形成的黃色固體用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-27％ACN以0.9％/分鐘的梯度進行洗脫。將在24.5分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(8.2mg，73.9％)。MSm/e1247.7[M+2H]。實施例34合成(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丙基)(3-氫醌基)羰基氨基}-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸三(三氟乙酸鹽) 部分A製備(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代-1-[3-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧羰基)甲基]環十二烷基}乙醯基氨基)丙基](3-氫醌基))羰基氨基)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸三(三氟乙酸鹽) 將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸(89mg，0.0974mmol)(如DM-7003所述)，DIEA(0.103mL，0.607mmol)和HBTU(28.0mg，0.0735mmol)的無水DMF(1.0mL)溶液在氮氣氛和室溫下攪拌15分鐘，再用實施例4部分H的產物(30.0mg，0.049mmol)的無水DMF(1.0mL)溶液處理。3小時後，真空除去DMF，將殘餘物用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的18-72％ACN以1.08％/分鐘的梯度進行洗脫。將在17.5分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(48.0mg，65.0％)。MSm/e 1164.7[M+H]。部分B製備(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丙基)(3-氫醌基)羰基氨基}-2-{[(2，4，6三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸三(三氟乙酸鹽)將上述部分A的產物(48.0mg，0.0375mmol)的95/5 TFA/Et3SiH(2.1mL)溶液在50℃和氮氣氛下攪拌2小時。將溶液真空濃縮至幹，將油狀殘餘物用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-36％ACN以1.2％/分鐘的梯度進行洗脫。將在18.6分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(25.7mg，51.2％)。MSm/e 996.5[M+H]；高分辨MS計算值C45H62N11O13S[M+H]996.4249；實測值996.4278。實施例35合成3-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸雙(三氟乙酸鹽) 部分A製備3-{[1-(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸 將實施例4部分H的產物(105mg，0.125mmol)，Boc-磺基丙氨酸的N-羥基琥珀醯亞胺酯(如下述文獻所述Liebigs Ann。Chem。1979，776-783)(146mg，0.467mmol)和DIEA(0.120mL，0.69mmol)的無水DMF(1.5mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌24小時。真空除去DMF，將形成的固體殘餘物用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的9-36％ACN以0.1％/分鐘的梯度進行洗脫。將在30.3分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(73.0mg，67.9％)。MSm/e861.3[M+H]。部分B製備3-({1-[3-((2R)-2-氨基-3-磺基丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸三氟乙酸鹽 將上述部分B的產物(70.0mg，0.0814mmol)溶解於2∶1DCM/TFA(1.5mL)中，使其在室溫和氮氣氛下反應30分鐘。將溶液真空濃縮至幹，將琥珀色油溶解於50％ACN(25mL)中，冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(70.8mg，99.5％)。MSm/e 761.2[M+H]；高分辨MS計算值C32H41N8O10S2[M+H]761.2387；實測值761.2393.部分C製備3-[(1-{3-[(2R)-3-磺基-2-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)-甲基]環十二烷基}乙醯基氨基)丙基]丙基}-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基](2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸雙(三氟乙酸鹽) 將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸(20.8mg，0.0228mmol)(如DM-7003所述)，DIEA(0.006mL，0.034mmol)和HBTU(6.5mg，0.0171mmol)的無水DMF(0.5mL)溶液在氮氣氛和室溫下攪拌5分鐘，用上述部分B的產物(10.0mg，0.0114mmol)和DIEA(0.006mL，0.034mmol)的無水DMF(0.5mL)溶液處理。繼續在室溫下攪拌24小時，將反應物用水(3.0mL)稀釋，用濃氫氧化銨(0.003mL)處理，再攪拌10分鐘。用0.1N HCl(6.0mL)將溶液pH調節至3，再用10％ACN(5.5mL)稀釋。將該溶液用製備HPLC於VydacC-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的9-36％ACN以0.68％/分鐘的梯度進行洗脫。將在36.0分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(12.0mg，68.3％)。MSm/e 1315.6[M+H]。部分D製備3-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸雙(三氟乙酸鹽)將上述部分C的產物(12.0mg，0.00778mmol)的95/5 TFA/Et3SiH(1.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌18小時。將溶液真空濃縮至幹，將油狀殘餘物用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-36％ACN以1.2％/分鐘的梯度進行洗脫。將在21.1分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(8.1mg，75.7％)。MSm/e 1147.3[M+H]；高分辨MS計算值C48H67N12O17S2[M+H]1147.4189；實測值1147.418.實施例36合成3-{[1-(3-{2-[(6-{[(1E)-1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基]氨基}(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸 將實施例35部分B的產物(10.0mg，0.0101mmol)，DIEA(0.007mL，0.040mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(5.3mg，0.0120mmol)的無水DMF(0.5mL)溶液在室溫和氮氣氛下放置48小時。再加入2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧代吡咯烷基)-羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(2.0mg，0.00455mmol)，繼續攪拌48小時。真空除去DMF，將殘餘物用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-36％ACN以0.1％/分鐘的梯度進行洗脫。將在30.0分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(2.5mg，23.3％)。MSm/e 1064.3[M+H]；高分辨MS計算值C45H50N11O14S3[M+H]1064.27005；實測值1064.272.實施例37合成3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基)乙基)氨基甲醯基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}-氨基甲醯基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丁醯基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸雙(三氟乙酸鹽) 部分A製備3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}乙基)氨基甲醯基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫醌基}丙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-丁醯基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸 將實施例35部分B的產物(38.0mg，0.0434mmol)，DIEA(0.015mL，0.0869mmol)和實施例30部分A的產物(10.9mg，0.0202mmol)的無水DMF(1.0mL)溶液在室溫和氮氣氛下攪拌48小時。真空除去DMF，將琥珀色油用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的9-36％ACN以0.68％/分鐘的梯度進行洗脫。將在36.1分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(13.5mg，38.6％)。MSm/e 1732.4[M+H]，1632.2[M+H-Boc]。部分B製備3-([1-(3-((2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)-磺醯基]氨基}乙基)氨基甲醯基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫醌基}丙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)(2S)-2-氨基丁醯基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基)丙酸三氟乙酸鹽 將上述部分A的產物(13.5mg，0.00779mmol)溶解於50/50TFA/DCM(1.0mL)中，使其在在室溫和氮氣氛下反應45分鐘。將溶液真空濃縮至幹，得到標題化合物，為一種淺琥珀色油。MSm/e1633.3[M+H]。部分C製備3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-([(2，4，6-三甲基苯基)-磺醯基]氨基}乙基)氨基甲醯基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫醌基}丙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧羰基)甲基]環十二烷基]乙醯基氨基}丁醯基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸雙(三氟乙酸鹽) 將2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧羰基)甲基)環十二烷基)乙酸(15.0mg，0.0164mmol)(如DM-7003所述)，DIEA(0.004mL)和HBTU(4.7mg，0.0124mmol)的無水DMF(0.5mL)溶液在氮氣氛和室溫下攪拌8分鐘，用上述部分B的產物(0.00779mmol)和DIEA(0.004mL)的無水DMF(0.5mL)溶液處理。將溶液在室溫下攪拌24小時，再用0.1N NaOH(0.33mL)處理，再攪拌5分鐘，用0.1N HCl(0.60mL)將pH調節至3。將該溶液用水(4.5mL)稀釋，用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的9-49.5％ACN以1.01％/分鐘的梯度進行洗脫。將在26.7分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(7.0mg，37.2％)。MSm/e 1094.4[M+2H]；高分辨MS計算值C97H136N21O29S4[M+H]2186.8696；實測值2186.867。部分D製備3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)-磺醯基1氨基)乙基)氨基甲醯基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代氫醌基}丙基)氨基甲醯基]-2-磺基乙基}氨基甲醯基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基]乙醯基氨基}丁醯基氨基]-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸雙(三氟乙酸鹽)將上述步驟C的產物(7.0mg，0.00290mmol)的95/5 TFA/Et3SiH(1.0mL)的溶液在氮氣氛下加熱回流3小時。將溶液真空濃縮至幹，將油狀殘餘物用製備HPLC於Vydac C-18柱(22×250mm)上進行純化，在流速為20mL/分鐘下，採用包含0.1％TFA的0-36％ACN以0.1％/分鐘的梯度進行洗脫。將在26.5分鐘洗脫的主產物峰進行冷凍乾燥，得到標題化合物，為一種無色固體(4.5mg，66.1％)。高分辨MS計算值C85H112N21O29S4[M+H]2018.6818；實測值2018.683。實施例38合成實施例29的共軛物的In-111配合物向遮蔽並捲縮的2cc自動取樣小瓶中加入溶解於140μl 0.5M乙酸銨緩衝液(pH4.8)中的70μg實施例29的共軛物，隨後，再加入0.05MHCl中的2mg的龍膽酸鈉鹽和2.6mCi(7μl)In-111。將反應混合物在85℃下加熱20分鐘，用HPLC進行分析，收率為87.9％(兩種異構體的總收率)；停留時間12.5，13.1分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫室溫流速1.0ml/分鐘溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測器IN-USβ-ram，UV在220nm波長梯度t(分鐘)025 263536 45％B77606077實施例39合成實施例30的共軛物的In-111配合物向鉛遮蔽並捲縮的2cc自動取樣小瓶中加入溶解於240μl乙酸銨緩衝液(0.5M，pH4.7)中的120μg實施例30的共軛物，隨後，再加入溶解於20μL水中的2mg的龍膽酸鈉鹽和在0.05N HCl中的2.3mCi(10μl)In-111(NEN)(比活性52μg/mCi)。將反應混合物在100℃下加熱20分鐘，用HPLC進行分析，收率為94.7％(對兩種異構體的總收率)；停留時間16.6分鐘和17.3分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫室溫流速1.0ml/分鐘溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測器IN-USβ-ram，UV在220nm波長梯度t(分鐘) 0 2526353645％B 101560601010實施例40合成實施例31的共軛物的In-111配合物向遮蔽並捲縮的2cc自動取樣小瓶中加入溶解於140μl 0.5M乙酸銨緩衝液(pH4.8)中的70μg實施例29的共軛物，隨後，再加入0.05MHCl中的2mg的龍膽酸鈉鹽和2.6mCi(7μl)In-111。將反應混合物在85℃下加熱20分鐘，用HPLC進行分析，收率為92.2％；停留時間12.9分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫室溫流速1.0ml/分鐘溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測器IN-USβ-ram，UV在220nm波長梯度t(分鐘) 025 263536 45％B 77606077實施例41合成實施例33的共軛物的In-111配合物向遮蔽並捲縮的2cc自動取樣小瓶中加入溶解於140μl 0.5M乙酸銨緩衝液(pH4.8)中的107μg實施例33的共軛物，隨後，再加入0.05MHCl中的2mg的龍膽酸鈉鹽和2.6mCi(7μl)In-111。將反應混合物在85℃下加熱20分鐘，用HPLC進行分析，收率為77.9％；停留時間17.8分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫室溫流速1.0ml/分鐘溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測器IN-USβ-ram，UV在220nm波長梯度t(分鐘)025263536 45％B911606099實施例42合成實施例34的共軛物的In-111配合物向鉛遮蔽並捲縮的自動取樣小瓶中加入溶解於50μl乙酸銨緩衝液(0.4M，pH4.7)中的25μg實施例34的共軛物，隨後，再加入0.05MHCl中的1.2mCi(5μl)In-111(比活性21μg/mCi)。將反應混合物在80℃下加熱45分鐘，用HPLC和ITLC進行分析，收率為93.5％；停留時間16.7分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫室溫流速1.0ml/分鐘溶劑A25mM磷酸鈉緩衝液，pH6溶劑B乙腈檢測器碘化鈉(NaI)放射分析探針，UV在220nm波長梯度t(分鐘) 0 2526353645％B 102060601010實施例43合成實施例35的共軛物的In-111配合物向鉛遮蔽並捲縮的1cc自動取樣小瓶中加入溶解於100μl檸檬酸銨緩衝液(0.4M，pH4.7)中的40-50μg實施例35的共軛物，隨後，再加入0.05M HCl中的2mCi(5μl)In-111(比活性25μg/mCi)。將反應混合物在90-100℃下加熱30分鐘，用HPLC進行分析，收率為95％；停留時間12.5分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫室溫流速1.0ml/分鐘溶劑A25mM磷酸鈉緩衝液，pH6溶劑B乙腈檢測器碘化鈉(NaI)放射分析探針，UV在220nm波長梯度t(分鐘) 0 2526353645％B 102060601010實施例44合成實施例37的共軛物的In-111配合物向鉛遮蔽並捲縮的2cc自動取樣小瓶中加入溶解於300μl檸檬酸銨緩衝液(0.3M，pH4.8)中的150μg實施例37的共軛物，隨後，再加入0.05M HCl中的4.5mCi(25μl)In-111(NEN)(比活性33μg/mCi)。將反應混合物在100℃下加熱20分鐘，用HPLC進行分析，收率為80％；停留時間21分鐘。
HPLC方法柱Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫室溫流速1.0ml/分鐘溶劑A25mM磷酸鈉緩衝液，pH6溶劑B乙腈檢測器碘化鈉(NaI)放射分析探針，UV在220nm波長梯度t(分鐘) 0 2526353645％B 171960601717實施例45-51合成實施例30、31、34、35和37的共軛物的Y-90和Lu-177配合物向澄清的密封的5mL小瓶中加入0.5-1.0mL的適宜的共軛物溶液(200μg/mL，0.5M乙酸銨緩衝液中，pH7.0-8.0)，隨後再加入0.05mL的龍膽酸鈉(10mg/mL，0.5M乙酸鈉緩衝液中，pH7.0-8.0)溶液和在0.05N HCl中的10-40μL的90YCl3或177LuCl3溶液(10-20mCi)。將反應混合物在100℃下加熱5-10分鐘。在冷卻至室溫後，將形成的溶液的樣品通過HPLC和ITLC進行分析。
HPLC方法A該HPLC方法採用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80_孔徑)，流速1.0mL/分鐘，梯度移動相從85％A(25mM pH6.0磷酸鹽緩衝液)和15％B(乙腈)至75％A和25％B，20分鐘。
HPLC方法B該HPLC方法採用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80_孔徑)，流速1.0mL/分鐘，梯度移動相從90％A(25mM pH6.0磷酸鹽緩衝液)和10％B(乙腈)至80％A和20％B，20分鐘。
HPLC方法D該HPLC方法採用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80_孔徑)，流速1.0mL/分鐘，梯度移動相從87％A(25mM pH6.0磷酸鹽緩衝液)和13％B(乙腈)至86％A和14％B，20分鐘。
HPLC方法F該HPLC方法採用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80_孔徑)，流速1.0mL/分鐘，梯度移動相從92％A(25mM乙酸銨緩衝液，pH6.8)和8％B(乙腈)至90％A和10％B，20分鐘。
HPLC方法G該HPLC方法採用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80_孔徑)，流速1.0mL/分鐘，等度移動相87％A(25mM乙酸銨緩衝液，pH6.8)和13％B(乙腈)，0-20分鐘。實施例52合成99mTc(3-{[1-(3-{2-[(6-(二氮烯醯氨基(diazenido))(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸)(tricine)(TPPTS)向包含4.84mg TPPTS，6.3mg tricine，40mg甘露糖醇，琥珀酸緩衝液，pH4.8和0.1％Pluronic F-64表面活性劑的經凍幹的小瓶中加入1.1mL無菌注射用水，在去離子水或50％乙醇水溶液的0.2mL(20μg)的實施例36的共軛物以及0.2mL的99mTCO4-(50±5mCi)的鹽水。將試劑盒在100℃的水浴中加熱15分鐘，然後在室溫下冷卻10分鐘。對反應混合物的樣品進行HPLC分析。收率為89.0％，停留時間為12.8，13.2分鐘(2種異構體)。
HPLC方法柱Zorbax C18，25cm×4.6mm流速1.0mL/分鐘溶劑A10mM磷酸鈉緩衝液，pH6.0溶劑B100％CH3CN梯度0-25％B，20分鐘內。
實用性本發明的藥物用於患者血管生成腫瘤脈管系統的造影、治療性心血管血管生成、與患者玻連蛋白受體表達有關的心臟病或者治療患者的癌症。由發射γ射線或正電子的同位素組成的本發明的放射性藥物用於與血管生成新脈管系統有關的病理學過程的造影，包括癌症、糖尿病性視網膜病、斑點退化、血管成形術後的血管再狹窄和傷口癒合，以及動脈粥樣硬化斑、心肌再灌注損傷和心肌局部缺血、昏迷或梗塞。由發射β、α或者Auger電子的同位素組成的本發明的放射性藥物通過將細胞毒性劑量的輻射傳遞到血管生成新脈管系統的部位而用於治療與血管生成新脈管系統有關的病理學過程。通過全身性施用放射性藥物，對腫瘤產生細胞毒性輻射進行癌症的治療。
由選自釓、鏑、鐵和錳的一種或多種金屬順磁離子組成的本發明化合物用作與血管生成新脈管系統有關的病理學過程的核磁共振成像(MRI)的造影劑。
由原子序數為20或大於20的一種或多種重原子組成的本發明化合物用作與血管生成新脈管系統有關的病理學過程的X射線成像的X射線造影劑，該病理過程包括血管生成新脈管系統及動脈粥樣硬化斑、心肌再灌注損傷和心肌局部缺血、昏迷或梗塞。
由含產氣氣體的表面活性劑微球組成的本發明化合物用作與血管生成新脈管系統有關的病理學過程、以及動脈粥樣硬化斑、心肌再灌注損傷及心肌局部缺血、昏迷或梗塞的超聲描記術的超聲造影劑。
在下列體外和體內試驗以及模型中檢測本發明的代表性化合物並發現所述化合物是有活性的。
固定的人胎盤αvβ3受體檢測用[I-125]玻連蛋白發展並驗證檢測條件。檢測驗證包括Scatchard格式分析(n＝3)，其中確定受體數(Bmax)和Kd(親和性)。檢測格式是在IC50確定前，在10和100nM的終濃度初步篩選化合物。為了確定IC50，評估三個標準(玻連蛋白，抗-avβ3抗體，LM609，及抗-αvβ5，P1F6)以及五個參考肽。簡而言之，所述方法包括將預先分離的受體固定在96孔平板中，然後孵育過夜。所述受體是從正常的新鮮的、非感染性的(無HIV、肝炎病毒B和C、梅毒和HTLC)人胎盤中分離的。將組織溶解，然後經離心除去組織碎片。將溶解產物過濾。用固定的αvβ3抗體通過親和色譜分離所述受體。然後用洗滌緩衝液將平板洗滌3次。加入阻斷緩衝液，在室溫將平板孵育120分鐘。在該過程中，將待測化合物與[I-125]玻連蛋白在儲藏平板中預先混合。除去阻斷緩衝液，用移液管移出化合物混合物。在室溫經60分鐘完成競爭。然後除去未結合的物質，將孔分開，進行γ閃爍計數。
癌症小鼠_的成像本研究利用c-Neu癌症小鼠_，同時用FVB小鼠作為對照。用戊巴比妥鈉麻醉小鼠並給其注射約0.5mCi的放射性藥物。在注射前，記錄在各癌症小鼠_上的腫瘤位置，並用卡尺測量腫瘤大小。將動物放在相機頭部以便給動物的前或後成像。用256×256和2x變焦攝影，在2小時過程中，得到系列的5分鐘動態圖象。在完成研究後，通過畫出腫瘤作為所研究的靶區(ROI)以及頸動脈唾液腺下的頸區的背景部位來評估圖象。
該模型還可用於評估由發射β、α或Auger電子的同位素組成的本發明放射性藥物的效力。以適當的量施用所述放射性藥物，通過非侵入性地使帶有同步可成像γ發射的那些同位素成像，或者通過切下腫瘤並用標準技術計數出現的放射性量可以定量分析腫瘤中的攝入。通過監測對照小鼠中腫瘤的生長速率與在施用本發明放射性藥物的小鼠中的生長率可以評估所述放射性藥物的效力。
該模型還可用於評估由順磁金屬為MRI造影劑組成的本發明化合物。施用適當量的順磁化合物後，將完整動物放在市售的核磁共振成像儀中以使腫瘤成像。通過與從未施用造影劑的動物得到的圖象進行比較，很容易看到所述造影劑的效力。
該模型還可用於評估由重金屬為X射線造影劑組成的本發明化合物。施用適當量的X射線吸附化合物後，將完整動物放在市售X射線成像儀中以使腫瘤成像。通過與從未施用造影劑的動物得到的圖象進行比較，很容易看到所述造影劑的效力。
該模型還可用於評估由含產氣表面活性劑微球為超聲造影劑組成的本發明化合物。施用適當量的產氣化合物後，利用超聲探針接近腫瘤，可以使動物中的腫瘤成像。通過與從未施用造影劑的動物得到的圖象進行比較，很容易看到所述造影劑的效力。
兔Matrigel模型該模型是從用於研究小鼠中血管生成作用的matrigel模型改造過來的。Matrigel(Becton Dickinson，USA)是一種富含層粘連蛋白、膠原IV、巢蛋白、HSPG和其他生長因子的基膜。當與生長因子例如bFGF[500ng/ml]或VEGF[2μg/ml]混合併靜脈內注射到小鼠的中腹部區域時，它固化成凝膠並在4-8天內刺激注射部位的血管生成作用。在該兔模型中，給紐西蘭白兔(2.5-3.0kg)注射2.0ml matrigel，加1μgbFGF和4μg VEGF。在7天後注射放射性藥物，然後得到圖象。
該模型還可用於評估由發射β、α或Auger電子的同位素組成的本發明放射性藥物的效力。以適當的量施用所述放射性藥物，通過非侵入性地使帶有同步可成像γ發射的那些同位素成像，或者通過切下腫瘤並用標準技術計數出現的放射性量可以定量分析腫瘤中的攝入。通過監測對照小鼠中血管生成部位的生長速率與在施用本發明放射性藥物的小鼠中的生長率可以評估所述放射性藥物的效力。
該模型還可用於評估由順磁金屬為MRI造影劑組成的本發明化合物。施用適當量的順磁化合物後，將完整動物放在市售的核磁共振成像儀中以使血管生成部位成像。通過與從未施用造影劑的動物得到的圖象進行比較，很容易看到所述造影劑的效力。
該模型還可用於評估由重金屬為X射線造影劑組成的本發明化合物。施用適當量的X射線吸附化合物後，將完整動物放在市售X射線成像儀中以使血管生成部位成像。通過與從未施用造影劑的動物得到的圖象進行比較，很容易看到所述造影劑的效力。
該模型還可用於評估由含產氣表面活性劑微球為超聲造影劑組成的本發明化合物。施用適當量的產氣化合物後，利用超聲探針接近腫瘤，可以使動物中的血管生成部位成像。通過與從未施用造影劑的動物得到的圖象進行比較，很容易看到所述造影劑的效力。
犬自發腫瘤模型給帶有自發性乳腺瘤的成年狗施用賽拉嗪(20mg/kg)/阿託品(1ml/kg)。施用鎮靜劑後，給動物插管，用氯胺酮(5mg/kg)/地西泮(0.25mg/kg)全麻。用氯胺酮(3mg/kg)/賽拉嗪(6mg/kg)進行持續的化學約束，按需要滴定。如果需要，在研究過程中，經內氣管用房間空氣給動物通風(12下/分鐘，25ml/kg)。用20G I.V.導管給外周靜脈插入導管，一個作為化合物的注入口，一個作為血樣的輸出口。用心動計數器(Biotech，Grass Quincy，HA)監測由通過肢體導連產生的導連II心電圖引發的心率和EKG。一般在約10分鐘(對照)、注入結束時、(1分鐘)、15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘取血樣用於全血細胞計數。放射性藥物的劑量是300μCi/kg，通過靜脈內快速濃注，用鹽水衝洗。用多種波動描記器(Model 7E Grass)以10mm/min或10mm/sec的紙速連續監測參數。
用256×256基質，無變焦攝影，進行2小時的側支成像，得到5分鐘動態圖象。將已知源放在成像區(20-90μCi)以評估所研究區域(ROI)的攝入。還要在注射後24小時得到圖象以確定化合物在腫瘤中的滯留。通過取在劃定區的ROI總計數/源並乘以已知μCi來確定攝入。結果為ROI的μCi。
該模型還可用於評估由發射β、α或Auger電子的同位素組成的本發明放射性藥物的效力。以適當的量施用所述放射性藥物，通過非侵入性地使帶有同步可成像γ發射的那些同位素成像，或者通過切下腫瘤並用標準技術計數出現的放射性量可以定量分析腫瘤中的攝入。通過監測一段時間內腫瘤的大小可以評估所述放射性藥物的效力。
該模型還可用於評估由順磁金屬為MRI造影劑組成的本發明化合物。施用適當量的順磁化合物後，將完整動物放在市售的核磁共振成像儀中以使腫瘤成像。通過與從未施用造影劑的動物得到的圖象進行比較，很容易看到所述造影劑的效力。
該模型還可用於評估由重金屬為X射線造影劑組成的本發明化合物。施用適當量的X射線吸附化合物後，將完整動物放在市售X射線成像儀中以使腫瘤成像。通過與從未施用造影劑的動物得到的圖象進行比較，很容易看到所述造影劑的效力。
該模型還可用於評估由含產氣表面活性劑微球為超聲造影劑組成的本發明化合物。施用適當量的產氣化合物後，利用超聲探針接近腫瘤，可以使動物成像。通過與從未施用造影劑的動物得到的圖象進行比較，很容易看到所述造影劑的效力。
可以用來評價本發明的診斷用放射性藥物、磁共振、X-射線和超聲造影劑的心血管疾病模型綜述於J.Nucl.Cardiol.，1998，5，167-83。對於動脈粥樣硬化來說，存在若干種已很好確定的兔模型；其中一個模型用氣囊將膈下腹部主動脈脫內皮以刺激再狹窄損傷造成平滑肌細胞的顯著增殖；另一個模型通過氣囊脫內皮後接著攝入高膽固醇飲食產生應激性人高度動脈粥樣硬化斑。
充血性心力衰竭的模型描述於Am.J.Physiol.，1998，274，H1516-23。一般來說，隨機指定約克郡豬使其快速心房速率為240跳/分鐘，時間達3周，或者作為對照。在清醒狀態下長期用儀器檢測這些豬的左心室功能。將這些豬麻醉。將屏蔽刺激電極縫在左心房，與改良的程控起搏器連接，並埋於皮下袋中。將心包寬鬆地閉合，結束胸廓切開術，並胸膜腔排空空氣。恢復7-10天後，將選擇進行長期快速起搏的動物中的起搏器激活。讓動物安靜，讓起搏器停止(只對於起搏組)。經30分鐘的穩定期後，通過注射放射標記的化合物，檢測LV功能指數和幾何學(通過心回波描記術作為對照)。對於生物分布，將動物麻醉，摘除心臟並評價LV尖和心室中部區域。
可逆性冠狀動脈閉合和再灌注的大鼠模型描述於McNulty等，J.Am.Physiol.，1996，H2283-9。
顯然，就上述教導而言，本發明的許多修改和變化均是可能的。因此，應理解，在本發明權利要求的範圍內，可以按本文的具體描述實現本發明。
權利要求
1.化合物，其中包含靶向部分和螯合劑，其中結合螯合劑的靶向部分是喹諾酮非肽類，且其結合血管生成期間上調的受體，而該化合物在靶向部分和螯合劑之間具有0-1個連接基團。
2.權利要求1所述的化合物，其中受體是整聯蛋白αvβ3或αvβ5，而該化合物是如下通式的化合物(Q)d-Ln-Ch或(Q)d-Ln-(Ch)d′其中Q是式(II)的化合物 包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥，其中R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke、Le和Me獨立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-(CH2)neN(R12)-(CH2)me-、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)-(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-、-C(＝O)N(R10e)-和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中該亞烷基被R8e和R9e取代R8e和R9e獨立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基、含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代，被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基，羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環烷基，芳基，(C3-C11環烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，或者，當R10e和R11e都是同一氮原子上的取代基時(如在-NR10eR11e中)，它們可以與它們連接的氮原子一起形成選自如下的雜環3-氮雜雙環壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、磺基嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環被0-3個選自如下的基團取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7環烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺醯基和芳基磺醯基；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲矽烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-C6烷基)磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基(C1-C6烷基)磺醯基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)R18be、-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae、-C(＝O)NHSO2NHR18be、-SO2R18ae、-SO2N(R18be)2和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e、-SO3H、-PO3H、-CONHNHSO2CF3、-CONHSO2R18ae、-NHCONHSO2R18ae、-CONHSO2NHR18be、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R18ae、-NHSO2R18ae、-OPO3H2、-OSO3H、-PO3H2、-SO2NHCOR18ae、-SO2NHCO2R18ae、 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；條件如下ne和me的選擇應使連接R1e和Ye的原子數在8-14的範圍內；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；Ln是下式的連接基團((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W獨立地選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；aa在每次出現時彼此獨立地是胺基酸；Z選自被0-3個R10取代的芳基、被0-3個R10取代的C3-10環烷基和被0-3個R10取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R6、R6a、R7、R7a和R8獨立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R10取代的C1-C5烷基、被0-3個R10取代的芳基、被0-3個R10取代的苄基和被0-3個R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和與Ch連接的鍵；R10獨立地選自與Ch連接的鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R11取代的芳基、被0-1個R12取代的C1-C5烷基、被0-1個R12取代的C1-C5烷氧基和被0-3個R11取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R11在每次出現時彼此獨立地選自H、被0-1個R12取代的芳基、被0-1個R12取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-1個R12取代的C3-10環烷基、被0-1個R12取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R12取代的碳水化合物、被0-1個R12取代的環糊精、被0-1個R12取代的胺基酸、被0-1個R12取代的多羧基烷基、被0-1個R12取代的多氮雜烷基、被0-1個R12取代的含有2-10個胺基酸的肽、3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基、雙(瞵醯基甲基)甘氨酸以及與Ch連接的鍵；R12是與Ch連接的鍵；k選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；x′選自0、1、2、3、4和5；Ch是具有選自如下的結構式的金屬結合單元 和 A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現時獨立地選自NR13、NR13R14、S、SH、S(Pg)、O、OH、PR13、PR13R14、P(O)R15R16和與Ln連接的鍵；E是鍵、CH或間隔基，所述間隔基在每次出現時獨立地選自被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的C3-10環烷基、被0-3個R17取代的雜環-C1-10烷基，其中的雜環基團是含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-3個R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-、被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R13和R14彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、氫、被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的C1-10環烷基、被0-3個R17取代的雜環-C1-10烷基，其中的雜環基團是含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-3個R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-、被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系及電子，條件是，當R13或R14之一是電子時，則另一個也是電子；或者，R13和R14合在一起形成＝C(R20)(R21)；R15和R16彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、-OH、被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的C3-10環烷基、被0-3個R17取代的雜環-C1-10烷基，其中的雜環基團是含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-3個R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-、被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R17在每次出現時彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R18、-C(＝O)R18、-C(＝O)N(R18)2、-CHO、-CH2OR18、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)OR18a、-OR18、-OC(＝O)N(R18)2、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR18a、-NR19C(＝O)N(R18)2、-NR19SO2N(R18)2、-NR19SO2R18a、-SO3H、-SO2R18a、-SR18、-S(＝O)R18a、-SO2N(R18)2、-N(R18)2、-NHC(＝S)NHR18、＝NOR18、NO2、-C(＝O)NHOR18、-C(＝O)NHNR18R18a、-OCH2CO2H、2-(1-嗎啉基)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基甲基、C2-C6烷氧基烷基、被0-2個R18取代的芳基、含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R18、R18a和R19在每次出現時彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、H、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6烷氧基、滷化物、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是巰基保護基；R20和R21彼此獨立地選自H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個R23取代的C2-C101-烯烴、被0-3個R23取代的C2-C101-炔烴、被0-3個R23取代的芳基、被0-3個R23取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的不飽和5-10元雜環環系、被0-3個R23取代的不飽和C3-10碳環；或者，R20和R21與它們所連接的二價碳基團合在一起形成 R22和R23彼此獨立地選自H、R24、被0-3個R24取代的C1-C10烷基、被0-3個R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個R24取代的C2-C10鏈炔基、被0-3個R24取代的芳基、被0-3個R24取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-3個R24取代的C3-10碳環；或者，R22、R23合在一起形成稠合芳香族環系或含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；a和b表示選擇性雙鍵的位置，n是0或1；R24在每次出現時彼此獨立地選自＝O、F、C1、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、-N(R25)3+、-CH2OR25、-OC(＝O)R25、-OC(＝O)OR25a、-OR25、-OC(＝O)N(R25)2、-NR26C(＝O)R25、-NR26C(＝O)OR25a、-NR26C(＝O)N(R25)2、-NR26SO2N(R25)2、-NR26SO2R25a、-SO3H、-SO2R25a、-SR25、-S(＝O)R25a、-SO2N(R25)2、-N(R25)2、＝NOR25、-C(＝O)NHOR25、-OCH2CO2H和2-(1-嗎啉基)乙氧基；而R25、R25a和R26在每次出現時彼此獨立地選自氫和C1-C6烷基；及其可藥用鹽。
3.權利要求2的化合物，其中Q是下式(IV)的化合物 包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-和-C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基、含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R9e選自被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、-NR10eSO2R21e、羥基、OR22e、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、芳基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲矽烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-C6烷基)磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基(C1-C6烷基)磺醯基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-SO2R18ae和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；而pe是0-2；條件如下ne和me的選擇應使連接式(IV)中R1e和-COR20e的原子數在8-14的範圍內；d選自1，2，3，4和5；d′是1-50；W獨立地選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s′、(OCH2CH2CH2)s″、(CH2CH2CH2O)t和(aa)t′；aa在每次出現時彼此獨立地是胺基酸；Z選自被0-1個R10取代的芳基、被0-1個R10取代的C3-10環烷基和被0-1個R10取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R6、R6a、R7、R7a和R8獨立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-1個R10取代的C1-C5烷基、被0-1個R10取代的芳基、被0-1個R10取代的苄基和被0-1個R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和與Ch連接的鍵；k是0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；t選自0、1、2、3、4和5；A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8在每次出現時獨立地選自NR13、NR13R14、S、SH、S(Pg)、OH和與Ln連接的鍵；E是鍵、CH或間隔基，所述間隔基在每次出現時獨立地選自被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的C3-10環烷基和被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R13和R14彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、氫、被0-3個R17取代的C1-C10烷基、被0-3個R17取代的芳基、被0-3個R17取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系及電子，條件是，當R13或R14之一是電子時，則另一個也是電子；或者，R13和R14合在一起形成＝C(R20)(R21)；R17在每次出現時彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、＝O、F、Cl、Br、I、-CF3、-CN、-CO2R18、-C(＝O)R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2OR18、-OC(＝O)R18、-OC(＝O)OR18a、-OR18、-OC(＝O)N(R18)2、-NR19C(＝O)R18、-NR19C(＝O)OR18a、-NR19C(＝O)N(R18)2、-NR19SO2N(R18)2、-NR19SO2R18a、-SO3H、-SO2R18a、-S(＝O)R18a、-SO2N(R18)2、-N(R18)2、-NHC(＝S)NHR18、＝NOR18、-C(＝O)NHNR18R18a、-OCH2CO2H和2-(1-嗎啉基)乙氧基；R18、R18a和R19在每次出現時彼此獨立地選自與Ln連接的鍵、H和C1-C6烷基；R20和R21彼此獨立地選自H、C1-C5烷基、-CO2R25、被0-3個R23取代的C2-C51-烯烴、被0-3個R23取代的C2-C51-炔烴、被0-3個R23取代的芳基和被0-3個R23取代的含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的不飽和5-10元雜環環系；或者，R20和R21與它們所連接的二價碳基團合在一起形成 R22和R23彼此獨立地選自H和R24；或者，R22、R23合在一起形成稠合芳香族環系或含有1-4個彼此獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；a和b表示選擇性雙鍵的位置，n是0或1；R24在每次出現時彼此獨立地選自-CO2R25、-C(＝O)N(R25)2、-CH2OR25、-OC(＝O)R25、-OR25、-SO3H、-N(R25)2和-OCH2CO2H；而R25在每次出現時獨立地選自氫和C1-C3烷基。
4.權利要求3的化合物，包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-NH(CH2)ne-、-N(R10e)C(＝O)-和-NHC(＝O)(CH2)ne-；Ge是N或CR19e；R8e是H；R9e選自H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、-NR10eSO2R21e、羥基、OR22e、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C4烷基)羰基，芳基(C1-C4烷基)、雜芳基(C1-C4烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；R10e選自H、三氟甲基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環烷基、芳基、(C3-C6環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C4烷基；R6e選自H、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R11e選自H、羥基、C1-C4烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)甲基、C1-C4烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C4烷基；R4e選自H、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，R12e選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺醯基、苯基氧羰基和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-SO2R18ae和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C6烷基氧基、C3-C6環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；而pe是0-2；Ch是 A1選自基團OH和與Ln連接的鍵；A2、A4和A6各自是N；A3、A5和A8各自是OH；A7是與Ln連接的鍵或與Ln連接的NH-化學鍵；E是被0-1個R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1選自基團OH和與Ln連接的鍵；A2、A3和A4各自是N；A5、A6和A8各自是OH；A7是與Ln連接的鍵；E是被0-1個R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是化學鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環，該雜環選自吡啶或嘧啶；R17選自與Ln連接的化學鍵、C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是與Ln連接的化學鍵；R24選自基團-CO2R25、-OR25、-SO3H和-N(R25)2；而R25在每次出現時獨立地選自基團氫和甲基。
5.權利要求2的化合物，包括其對映異構和非對映異構形式、或其對映異構或非對映異構形式的混合物、或其藥用鹽或前藥，其中Q選自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異惡唑-4-基磺醯基氨基)丙酸，3-(7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧羰基氨基)丙酸，3-7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺醯基)氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異惡唑-4-基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-(7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(7-氮雜苯並咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺醯基)氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯基磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸，及3-[7-[(7-氮雜苯並咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯基乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基氨基)丙酸。
6.權利要求2的化合物，其中化合物選自如下2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)-磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸；3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基)乙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸；3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺基苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)-乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸；2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸； 2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基乙醯基氨基)-6-氨基己醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環十二烷基乙醯基氨基)-6-(2-(雙(膦醯基甲基)氨基)乙醯基氨基)己醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸共軛物；和2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(雙(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧基甲基)氨基)乙醯基氨基)-3-磺基丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸； 和 或其藥用鹽。
7.試劑盒，其為含有權利要求2的化合物或其藥用鹽以及藥用載體的試劑盒。
8.權利要求7所述的試劑盒，其中所述試劑盒還含有一種或多種輔助配體和還原劑。
9.權利要求8所述的試劑盒，其中輔助配體是tricine和TPPTS。
10.權利要求8所述的試劑盒，其中還原劑是錫(II)。
11.診斷或治療用金屬藥物組合物，該組合物含有金屬、能夠螯合金屬和靶向部分的螯合劑，其中的靶向部分與螯合劑相結合，所述靶向部分是喹諾酮非肽且可與在血管生成過程中上調的受體相結合，並且所述化合物在靶向部分和螯合劑之間有0-1個連接基團。
12.權利要求11所述的組合物，其中金屬藥物是診斷用放射性藥物，所述金屬是選自99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga和68Ga的放射性同位素，且在所述非肽靶向部分和螯合劑之間存在連接基團。
13.權利要求12所述的組合物，其中靶向部分是喹諾酮非肽，受體是αvβ3或αvβ5。
14.權利要求13所述的組合物，其中放射性同位素是99mTc或95Tc，所述放射性藥物還含有能夠穩定放射性藥物的第一輔助配體和第二輔助配體。
15.權利要求14的組合物，其中放射性同位素是99mTc。
16.權利要求15的組合物，其中放射性藥物選自如下99mTc(2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺醯基)苯基)苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸)(tricine)(TPPTS)；99mTc(2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺醯基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)丙酸)(tricine)(TPPDS)；99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸)(tricine)(TPPTS)；99mTc(3-((1-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸)(tricine)(TPPTS)；99mTc(3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧代(3-氫醌基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)丙酸)(tricine)(TPPTS)；99mTc(2-(2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺醯基)氨基)乙基)氨基甲醯基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)4-氧代氫醌基)丙基)氨基甲醯基)丙醯基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲醯基)(2-吡啶基)二氮烯基))(tricine)(TPPTS)；99mTc(3-{[1-(3-{2-[(6-(二氮烯基)(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺基丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧代(3-氫醌基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺醯基]氨基}丙酸)(tricine)(TPPTS)。
17.權利要求13所述的組合物，其中所述放射性同位素是111In。
18.權利要求17的組合物，其中所述放射性藥物選自如下
19.權利要求11的組合物，其中金屬藥物是治療用放射性藥物，所述金屬是選自186Re、188Re、153Sm、166Ho、177Lu、149Pm、90Y、212Bi、103Pd、109Pd、159Gd、140La.、198Au、199Au、169Yb、175Yb、165Dy、166Dy、67Cu、105Rh、111Ag和192Ir的放射性同位素，非肽靶向部分和螯合劑之間存在連接基團。
20.權利要求19的組合物，其中靶向部分是喹諾酮非肽，受體是αvβ3或αvβ5。
21.權利要求20的組合物，其中放射性同位素是153Sm。
22.權利要求20的組合物，其中放射性同位素是177Lu。
23.權利要求22的組合物，其中放射性藥物選自如下 和
24.權利要求20的組合物，其中放射性同位素是90Y。
25.權利要求24的組合物，其中放射性藥物選自如下 和
26.權利要求11的組合物，其中金屬藥物是MRI造影劑，所述金屬是選自Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)的順磁金屬離子，靶向部分是喹諾酮非肽且在靶向部分和螯合劑之間存在連接基團。
27.權利要求26的組合物，其中靶向部分是喹諾酮非肽，受體是αvβ3或αvβ5。
28.權利要求27的組合物，其中金屬離子是Gd(III)。
29.權利要求28的組合物，其中造影劑是
30.權利要求11的組合物，其中金屬藥物是X-射線造影劑，所述金屬選自Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag和Ir，靶向部分是喹諾酮非肽，受體是αvβ3或αvβ5，並且在靶向部分和螯合劑之間存在連接基團。
31.在患者中治療類風溼性關節炎的方法，該方法包括通過注射或輸注向患者施用能夠定位於新血管生成脈管系統內的權利要求19所述的治療用放射性藥物。
32.在患者中治療癌症的方法，該方法包括通過注射或輸注向需要治療的患者施用權利要求19所述的治療用放射性藥物。
33.在患者中對新血管生成進行造影的方法，該方法包括(1)通過注射或輸注向患者施用權利要求11所述的診斷用放射性藥物、MRI造影劑或X-射線造影劑；(2)在新血管生成所在的區域對患者造影。
34.在患者中對癌症造影的方法，該方法包括(1)通過注射或輸注向患者施用權利要求12的診斷用放射性藥物；(2)用平面或SPECTγ閃爍照相術或正電子發射X線斷層照相術給患者造影。
35.在患者中對癌症造影的方法，該方法包括(1)施用 26的MRI造影劑；(2)用磁共振成像給患者造影。
36.在患者中對癌症造影的方法，該方法包括(1)施用 30的X-射線造影劑；(2)用計算機控制的X-射線斷層照相術對患者造影。
37.新化合物，該化合物含有靶向部分和表面活性劑，其中的靶向部分與表面活性劑相結合，所述靶向部分是非肽並且與在血管生成過程中上調的受體相結合，並且所述化合物在靶向部分和表面活性劑之間有0-1個連接基團。
38.權利要求37的化合物，其中靶向部分包含喹諾酮非肽，且在靶向部分和表面活性劑之間存在連接基團。
39.權利要求38的化合物，其中受體是整聯蛋白αvβ3或αvβ5，所述化合物是下式的化合物(Q)d-Ln-Sf其中Q是式(II)的化合物 包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥，其中R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨立地是-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke、Le和Me獨立地是-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-(CH2)neN(R12)-(CH2)me、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)-(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-、-C(＝O)N(R10e)-和-N(R10e)S(O)pe-；Ge是N或CR19e；We是-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中該亞烷基被R8e和R9e取代R8e和R9e獨立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基、含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代，被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基，羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H，CF3，C3-C6鏈烯基，C3-C11環烷基，芳基，(C3-C11環烷基)甲基，芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、C1、Br、CF3和NO2的取代基取代，或者，當R10e和R11e都是同一氮原子上的取代基時(如在-NR10eR11e中)，它們可以與它們連接的氮原子一起形成選自如下的雜環3-氮雜雙環壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、磺基嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環被0-3個選自如下的基團取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C3-C7環烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺醯基和芳基磺醯基；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲矽烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-C6烷基)磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基(C1-C6烷基)磺醯基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)R18be、-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae、-C(＝O)NHSO2NHR18be、-SO2R18ae、-SO2N(R18be)2和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e、-SO3H、-PO3H、-CONHNHSO2CF3、-CONHSO2R18ae、-NHCONHSO2R18ae、-CONHSO2NHR18be、-NHCOCF3、-NHCONHSO2R18ae、-NHSO2R18ae、-OPO3H2、-OSO3H、-PO3H2、-SO2NHCOR18ae、-SO2NHCO2R18ae、 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；條件如下ne和me的選擇應使連接R1e和Ye的原子數在8-14的範圍內；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；Ln是下式的連接基團((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W每次出現時獨立地選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)20-200、(CH2CH2O)20-200、(CH2CH2CH2O)20-200和(aa)t′；aa在每次出現時獨立地是胺基酸；Z選自被0-3個R10取代的芳基、被0-3個R10取代的C3-10環烷基和被0-3個R10取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R6、R6a、R7、R7a和R8每次出現時獨立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個R10取代的C1-C5烷基、被0-3個R10取代的芳基、被0-3個R10取代的苄基和被0-3個R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和與Sf連接的鍵；R10每次出現時獨立地選自與Sf連接的鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個R11取代的芳基、被0-1個R12取代的C1-C5烷基、被0-1個R12取代的C1-C5烷氧基和被0-3個R11取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R11在每次出現時獨立地選自H、被0-1個R12取代的烷基、被0-1個R12取代的芳基、被0-1個R12取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系、被0-1個R12取代的C3-10環烷基、被0-1個R12取代的聚亞烷基二醇、被0-1個R12取代的碳水化合物、被0-1個R12取代的環糊精、被0-1個R12取代的胺基酸、被0-1個R12取代的多羧基烷基、被0-1個R12取代的多氮雜烷基、被0-1個R12取代的含有2-10個胺基酸的肽、3，6-O-二磺基-B-D-吡喃半乳糖基以及與Sf連接的鍵；R12是與Sf連接的鍵；k選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4和5；x′選自0、1、2、3、4和5；Sf是表面活性劑，其是類脂或下式的化合物 A9選自OH和OR27；A10是OR27；R27是C(＝O)C1-20烷基；E1是被1-3個R28取代的C1-10亞烷基；R28在每次出現時獨立地選自R30、-PO3H-R30、＝O、-CO2R29、-C(＝O)R29、-C(＝O)N(R29)2、-CH2OR29、-OR29、-N(R29)2、C1-C5烷基和C2-C4鏈烯基；R29在每次出現時獨立地選自R30、H、C1-C6烷基、苯基、苄基和三氟甲基；R30是與Ln連接的鍵；及其藥用鹽。
40.權利要求39的化合物，其中化合物如下式Q-Ln-Sf其中Q是下式(IV)的化合物 包括其立體異構體形式，或其立體異構體形式的混合物，或其藥用鹽或前藥，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、滷素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個R7e取代的芳基，或者，當R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時，它們可以與它們連接的碳原子一起形成5-7元碳環或5-7元雜環芳香或非芳香環系，所述碳環或雜環被0-2個選自如下的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環烷氧羰基、C7-C11雙環烷氧羰基、芳氧羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-(CH2)neO-(CH2)me-、-NH(CH2)ne-、-(CH2)ne-C(＝O)-(CH2)me-、-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-、-(CH2)neNHNH(CH2)me-、-N(R10e)C(＝O)-、-NHC(＝O)(CH2)ne-和-C(＝O)N(R10e)-；Ge是N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個R6e取代的C2-C10鏈炔基、被0-1個R6e取代的C3-C8環烷基、被0-1個R6e取代的C5-C6環烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個R6e取代的苯基、被0-3個R6e取代的萘基、含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R9e選自被0-1個R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、-NR10eSO2R21e、羥基、OR22e、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基，芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，條件是任何上述烷基、環烷基、芳基或雜芳基可以是未被取代或獨立地被1-2個R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、滷素、CF3、CHO、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、OC(＝O)R10e、OR10e、OC(＝O)NR10eR11e、NR10eC(＝O)R10e、NR10eC(＝O)OR21e、NR10eC(＝O)NR10eR11e、NR10eSO2NR10eR11e、NR10eSO2R21e、S(O)pR11e、SO2NR10eR11e、被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，所述芳基被0-3個選自滷素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、S(O)meMe和-NMe2的基團取代、及含1-3個N、O或S雜原子的5-10元雜環，其中所述雜環可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的，所述雜環被0-2個R7e取代；R10e選自H、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、芳基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、C1-C6烷氧基、苄氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)、金剛烷基甲基和被0-2個R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2的取代基取代，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲矽烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基(C1-C6烷基)磺醯基、雜芳基磺醯基、雜芳基(C1-C6烷基)磺醯基、芳氧羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、滷素、CF3和硝基的取代基取代；R16e選自-C(＝O)OR18ae、-C(＝O)R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-SO2R18ae和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C1-C8烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的C3-C11環烷基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基(C1-C6烷基)-、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的(C1-C6烷基)雜芳基、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的聯芳基(C1-C6烷基)、選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的雜芳基、被3-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的苯基、被0-4個R19e取代並選擇性地通過一個鍵取代在Ln上的萘基以及與Ln連接的一個化學鍵，其中所述芳基或雜芳基選擇性地被0-4個R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、滷素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C11環烷基、C3-C7環烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個選自氫原子、滷素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基團取代；R20e選自羥基、C1-C10烷基氧基、C3-C11環烷基氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環烷氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環戊-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環烷基、(C3-C11環烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be、-C(＝O)N(R18be)2、-C(＝O)NHSO2R18ae、-C(＝O)NHC(＝O)OR18be、-C(＝O)NHC(＝O)R18ae和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；而pe是0-2；條件如下ne和me的選擇應使連接式(IV)中R1e和-COR20e的原子數在8-14的範圍內；W每次出現時獨立地選自O、S、NH、NHC(＝O)、C(＝O)NH、NR8C(＝O)、C(＝O)NR8、C(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)、NHC(＝S)NH、NHC(＝O)NH、SO2、SO2NH、(OCH2CH2)20-200、(CH2CH2O)20-200、(OCH2CH2CH2)20-200、(CH2CH2CH2O)20-200和(aa)t′；aa在每次出現時獨立地是胺基酸；Z選自被0-1個R10取代的芳基、被0-1個R10取代的C3-10環烷基和被0-1個R10取代的含有1-4個獨立地選自N、S和O的雜原子的5-10元雜環環系；R6、R6a、R7、R7a和R8每次出現時獨立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-1個R10取代的C1-C5烷基、被0-1個R10取代的芳基、被0-1個R10取代的苄基和被0-1個R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)NHR11、NHR11、R11和與Sf連接的鍵；k是0或1；Sf是表面活性劑，其是脂類或下式的化合物 A9是OR27；A10是OR27；R27是C(＝O)C1-15烷基；E1是被1-3個R28取代的C1-4亞烷基；R28在每次出現時獨立地選自R30、-PO3H-R30、＝O、-CO2R29、-C(＝O)R29、-CH2OR29、-OR29和C1-C5烷基；R29在每次出現時獨立地選自R30、H、C1-C6烷基、苯基和苄基；R30是與Ln連接的鍵；及其藥用鹽。
41.超聲造影劑組合物，其中含有(a)權利要求39的化合物，其中含有結合整聯蛋白αvβ3的喹諾酮、表面活性劑和在此喹諾酮和此表面活性劑之間存在的連接基團；(b)非腸道給藥用載體；和(c)產生聲波的氣體。
42.權利要求41的超聲造影劑組合物，其中還含有1，2-二棕櫚醯基-sn-甘油基-3-磷脂酸(phosphotidic acid)、1，2-二棕櫚醯基-sn-甘油基3-磷脂醯膽鹼和N-(甲氧基聚乙二醇5000氨基甲醯基)-1，2-二棕櫚醯基-sn-甘油基-3-磷脂醯乙醇胺。
43.權利要求42所述的超聲造影劑組合物，其中產生聲波的氣體是C2-5全氟烴。
44.給癌症患者造影的方法，其包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)用聲納照相術給患者造影。
45.給新血管形成患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給患者區域造影，其中新血管的形成位於該區域中。
46.給治療性血管生成的患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給患者區域造影，其中新血管的形成位於該區域中。
47.給動脈粥樣硬化患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給動脈粥樣硬化的區域造影。
48.給再狹窄患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給再狹窄的區域造影。
49.給心臟局部缺血患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給局部缺血的心肌區域造影。
50.給心肌再灌注損傷患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液，給患者使用權利要求41的造影劑組合物；及(2)給再灌注損傷的區域造影。
51.治療用放射性藥物組合物，其中含有(a)治療量的權利要求19的放射性藥物；及(b)非腸道給藥用載體。
52.診斷用藥物組合物，其中含有(a)診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；及(b)非腸道給藥用載體。
53.治療再狹窄患者的方法，其中包括給患者系統或局部使用治療量的權利要求19的放射性藥物，該藥物能定位於該再狹窄區域並轉運有效量的輻射。
54.給動脈粥樣硬化患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者輸液診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；(2)給患者的動脈硬化區域造影。
55.給再狹窄患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者輸液診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；(2)給患者的再狹窄區域造影。
56.給心臟局部缺血患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者輸液診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；(2)給患者的局部缺血的心肌區域造影。
57.給心肌再灌注損傷患者造影的方法，其中包括(1)通過注射或輸液給患者輸液診斷用放射性藥物、權利要求11所述的MRI造影劑或X射線造影劑；(2)給患者的再灌注損傷的心肌區域造影。
全文摘要
本發明描述了用於診斷和治療癌症的式(Q)
文檔編號A61K49/04GK1356913SQ99814567
公開日2002年7月3日 申請日期1999年12月17日 優先權日1998年12月18日
發明者T·D·哈裡斯, M·拉喬達耶 申請人:杜邦藥品公司