一種羅紅黴素與匹多莫德複方製劑的製作方法

2023-11-30 09:29:36 2

專利名稱：：一種羅紅黴素與匹多莫德複方製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種羅紅黴素與匹多莫德複方製劑，用於治療細菌感染性疾病。技術背景自1952年發現了第一個大環內酯類藥物紅黴素以後，對於耐青黴素的金黃色葡萄球菌療效顯著。近幾十年來數以百計的抗生素陸續上市，為細菌感染性疾病提供了有效的武器。感染性疾病是臨床工作中最常見的問題，其中在成人中80%左右的感染是由細菌引起的，涉及門診和住院治療病人。治療細菌性感染臨床最主要的手段是使用各種抗生素，結果導致抗生素的耐藥，也導致了此類患者本身臨床治療出現了複雜性感染、難治性感染和反覆性感染等問題。同時由於開發新抗生素的周期和成本不斷加大，短期內尋找到更新更強的抗生素也不可能。中國是世界上濫用抗生素最為嚴重的國家之一，由此造成的細菌耐藥性問題尤為突出。為此，一方面通過提高患者自身抗感染免疫水平，調動機體內源性抗感染能力，減少治療細菌性藥物的劑量，應該是治療細菌性感染的最佳思路。羅紅黴素(Roxithromycin)系法國Roussel-Uclaf公司開發，1988年首先在法國、瑞士、阿根廷等國上市，現已在20多個國家註冊，商品名有ClaramidRulid、Surlid、hssoral等，化學名為9-肟]紅黴素，為14元環的半合成新大環內酯類抗生素，是紅黴素醚肟類衍生物。抗菌譜與抗菌作用基本上與紅黴素相仿，對革蘭陽性菌的作用較紅黴素略差，對嗜肺軍團菌的作用較紅黴素強。對肺炎衣原體、肺炎支原體、溶脲脲原體的抗微生物作用與紅黴素相仿或略強。本品可透過細菌細胞膜，在接近供體("P"位)與細菌核糖體的50S亞基成可逆性結合，阻斷了轉移核糖核酸(t-RNA)結合至"P"位上，同時也阻斷了多肽鏈自受位("A"位)至"P"位的轉移，因而細菌蛋白質合成受到抑制。匹多莫德，是八十年代末由義大利Poli化學工業公司合成出的是一種內源性調節藥物，具有機體免疫功能促進作用，能夠迅速提高患者的免疫水平。其化學名為(R)-3-[(S)-(5-氧-2-口比咯垸基)羰基]-噻唑烷-4-羧酸，分子式C9H12N204S，分子量244.26。匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽，一種免疫促進劑，它既能促進非特異性免疫反應又促進特異性免疫反應。可增強巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時改變的輔助性T細胞(CD4)與抑制性T細胞(CDS)的比值恢復正常；通過刺激白介素-2和Y-幹擾素促進細胞免疫反應。匹多莫德儘管無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對肌體的免疫功能的促進可發揮顯著的治療細菌(肺炎雙球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等)及病毒(流感病毒、單純皰疹病毒、鼠腦心肌炎病毒及門果病毒等)感染的療效。免疫學研究表明，感染性疾病患者普遍存在自身抗感染免疫水平低下的問題，單純依靠外源性抗菌藥不能完全達到致病菌的徹底清除，而且也容易留下誘導耐藥的隱患，如果能採取聯合治療感染的策略，特別是利用合適的免疫治療藥物，通過提高患者自身抗感染免疫水平，調動機體內源性抗感染能力，應該是治療細菌性感染的最佳思路。
發明內容本發明的目的在於提供一種既能殺滅細菌又能調節患者免疫力的複方製劑。本發明的技術解決方案是一種羅紅黴素與匹多莫德複方製劑，其組成為羅紅黴素100-800mg;匹多莫德200-1600mg。其餘成份為下面物料的一種或幾種；輔料為澱粉、微晶纖維素、糖粉、糊精、甘露醇、乳糖、硫酸鈣；崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、表面活性劑、泡騰崩解劑、低取代羥丙基纖維素、澱粉及其衍生物;助流劑包括微粉矽膠、滑石粉；潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂。羅紅黴素為紅黴素的衍生物。抗菌機理與紅黴素相同，通過與細菌核糖體50S亞基結合，抑制肽醯基轉移酶，特別是影響核糖核蛋白體移位過程，防礙了肽鏈的增長，抑制細菌細胞內蛋白質的合成而發揮作用，並能穿透吞噬細胞進入細胞內對治療細胞內感染具有優越性，迅速發揮抑菌作用。羅紅黴素抗菌譜廣；各種鏈球菌(包括肺炎鏈球菌和A、B、c型鏈球菌)、金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌、嗜肺軍團菌、棒狀桿菌、李司德菌、卡他球菌等高度敏感或較敏感。對口腔擬桿菌、產黑擬桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、痤瘡丙酸桿菌等厭氧菌及腦炎弓形體、衣原體、梅毒螺旋體等也有較好的抗菌作用。羅紅黴素在體內的抗菌活性高於紅黴素14倍，對衣原體、支原體療效更佳，對軍團菌感染療效也顯著，能殺死寄生在細胞內軍團菌，達到徹底治療、不易復發的療效。主要用於革蘭氏陽性菌，對革蘭氏陰性菌無抗菌活性。匹多莫德，商品名為萬適寧，是一種全化學合成的免疫調節劑，它既能促進非特異性免疫反應又促進特異性免疫反應。可增強巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時T淋巴細胞亞群失衡恢復正常，適用於上下呼吸道、泌尿系統、婦科感染等多種感染的治療和預防。國外逾十年的臨床應用表明，與抗菌藥聯合應用對細菌性感染的急性加重治療和復發預防有顯著效果。與國內現有的其他可用於抗感染治療的免疫藥物，如胸腺肽(包括胸腺素a、胸腺5肽)、菌苗、中草藥等相比，萬適寧具有成分結構明確、純度高，口服劑型保存、攜帶使用方便，安全、不良反應少，顯效迅速持久、具有治療和預防雙重作用等優點。這兩種藥物採用複方製劑治療細菌性感染，除各自所具有的優點外，還有以下特點-1、兩種藥物採用複方製劑，既通過羅紅黴素從外源性方面直接殺滅致病菌，又通過匹多莫德調動內源性抗感染免疫能力增強抗感染作用，具有較好的協同作用，適用範圍更廣，臨床各科常見細菌性感染均能發揮抗菌作用，同時還能控制病毒性及其他非常見病原體所致感染的發生。2、匹多莫德對全身抗感染免疫系統的提升作用針對性強，起效迅速，在治療過程中與羅紅黴素配合均能體內分布均勻，兩者不存在相互作用，體內亦無積蓄作用，安全性好，有助於縮短療程和患者復發的機率，並能降低細菌耐藥性增加的機率，具有很好的社會和經濟意義。具體實施例方式本發明一種羅紅黴素與匹多莫德複方製劑，其組成為羅紅黴素100-800mg匹多莫德200-1600mg按照上述組成，再加入藥學上可接受的附加劑，製成片劑型或膠囊，口服一日兩次，連續使用5至14天為一療程。所述輔料選自澱粉、微晶纖維素、糖粉、糊精、甘露醇、乳糖、硫酸鈣；崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、表面活性劑、泡騰崩解劑、低取代羥丙基纖維素、澱粉及其衍生物；助流劑包括微粉矽膠、滑石粉；潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂等輔料中的任意一種或幾種。所述的藥劑學可接受的劑型可以為口服劑或注射劑，口服劑為片劑、膠囊、丸劑或滴劑，注射劑可以為水針、粉針、凍幹或輸液劑。利用羅紅黴素與匹多莫德製備所需藥物的各種劑型，可以按照藥劑學領域的常規生產方法製備。如將主藥與一種或多種載體混合，然後製成相應的劑型。tableseeoriginaldocumentpage7下面通過療效報告進一步說明本發明的有益效果。羅紅黴素與匹多莫德複方製劑治療呼吸道感染31例[目的]觀察羅紅黴素與匹多莫德複方製劑治療呼吸道感染的臨床療效[方法]1、病例選擇輕、中度呼吸道感染患者31例，男18例，女性13例，年齡2178歲，平均年齡50歲，咽喉炎8例，急性支氣管炎6例，慢性支氣管炎急性發作7例，支氣管擴張合併感染6例和肺炎4例。受試患者均無嚴重肝腎功能損害；對紅黴素類藥物無過敏史；非妊娠或哺乳期婦女。除l例患者因接受其它抗生素治療無效而改用本藥外.其餘患者治療前一周內均未用過抗生素。2、治療方法治療組給予羅紅黴素與匹多莫德複方製劑(複方製劑含羅紅黴素300mg，匹多莫德400mg)，Bid，口服，每日一次，連續14天；對照組給予羅紅黴素，300mgBid，口服，每日一次，連續14天。兩組均連用14天或至症狀完全消失。3、觀察指標症狀體徵治療前後發熱、咳嗽、黃痰、氣促、咯血、胸痛等。細菌學檢査咽拭子或痰塗片、痰培養細菌學檢驗；常規檢測體溫、血象、胸透或胸片。觀察記錄兩組臨床症狀的改變及不良反應的發生，評估療效。療效判斷依據衛生部《新藥(西藥)臨床研究指導原則》判斷標準，即臨床控制、顯效、好轉、無效。4、統計學處理計數資料用卡方檢驗，計量資料用t檢驗，P<0.05作為有統計學顯著性意義的標準。閨果]1.治療組療效明顯比對照組高，兩組間有效率比較P〈0.05表2治療組與對照組的臨床療效觀察tableseeoriginaldocumentpage82.治療組平均感染天數10.5±3.5，對照組平均感染天數13.2±3.5天，(P<0.01)3.不良反應31例患者治療期間1例出現食慾差，2例口乾，皮膚瘙癢1例，這些症狀較輕，無需停藥，患者完成治療，停藥後症狀自行消失。結論以往大量研究表明感染可導致免疫功能受損，免疫功能受損可加重感染或使感染反覆發作。上述結果表明，對於呼吸道感染患者採用羅紅黴素與匹多莫德複方製劑可明顯改善呼吸道感染的臨床症狀，緩解病情，縮短病程，同時無嚴重不良反應。研究表明，複方製劑既通過羅紅黴素從外源性方面直接殺滅致病菌，又通過匹多莫德調動內源性抗感染免疫能力增強抗感染作用，具有明顯的協同效應，可用於臨床抗感染治療。權利要求1、一種羅紅黴素與匹多莫德複方製劑，其特徵在於其主要組成為羅紅黴素100-600mg，匹多莫德200-1600mg。2、根據權利要求1所述的製劑，其特徵是其餘成份為下面物料的一種或幾種；輔料為澱粉、微晶纖維素、糖粉、糊精、甘露醇、乳糖、硫酸鈣；崩解劑包括:交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯垸酮、表面活性劑、泡騰崩解劑、低取代羥丙基纖維素、澱粉及其衍生物；助流劑包括微粉矽膠、滑石粉；潤滑劑包括:滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂。全文摘要本發明涉及一種羅紅黴素與匹多莫德複方製劑，用於治療細菌感染性疾病。其組成為羅紅黴素100-600mg，匹多莫德200-1600mg。按該組成加入可接受的輔料，製成藥劑學可接受的劑型，用於臨床治療細菌感染性疾病，同時還具有免疫功能調節作用。它協同作用明顯，兩者不存在相互作用，體內亦無積蓄作用，不良反應少，顯效迅速持久。有助於縮短療程和患者復發的機率，並能降低細菌耐藥性增加的機率，適用範圍更廣，具有治療和預防雙重作用。文檔編號A61K31/7048GK101156864SQ20071013197公開日2008年4月9日申請日期2007年9月25日優先權日2007年9月25日發明者孫海勝,孫田江,尹必喜,張玉斌,王曉梅,羅永慧,趙文鏡,成陳申請人:揚子江藥業集團有限公司