一類異喹啉化合物及其鹽的製備方法和應用的製作方法

2023-12-08 07:45:46 3

專利名稱：一類異喹啉化合物及其鹽的製備方法和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種異喹啉化合物及其鹽的製備方法，以及在製備治療抗心律失常疾病藥中的應用。
背景技術：
突發性心臟死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD產生是由於心肌電生理不穩定而導致有規律的心律消失，最嚴重的是持續室速(VT，vetriculartachycardia)和室顫(VF，vetricalar fibrillation)。
抗心律失常藥可分四類第I類是以奎尼丁為代表的鈉通道阻滯劑，它們主要治療室上性心動過速，而IC類的氟卡尼、勞卡尼等對室性早搏也有效，但它們對心肌均有抑制作用。在CAST(Cardiac arrhthmia Suppresion Trials)的大規模臨床研究發現，該類藥物的用藥組死亡率(7.7％)高於對照組(3.0％)。該結果啟示人們對於抗心律失常藥物的有效性與安全性的重新評價。第II類是β-受體阻滯劑，主要用於β-受體功能亢進引起的心律失常，對心肌也有一定的抑制作用。第IV類是鈣通道阻滯劑，其抑制鈣離子內流而使心率減慢，且對心肌也有抑制作用，此外能反射性引起交感神經興奮，而加快心率。第III類抗心律失常藥具有延長動作電位時程(APD action potential duration)和有效不應期(ERD effective refractoryperidod)，對室性心律失常治療有效，尤其是對危及生命的室速和室顫有效。故抗心律失常藥物研究的重點轉向第III類抗心律失常藥物。
溴苄乙銨(Bretylium tosylate)是60年代用於治療室速和室顫的藥物，但它是季銨鹽，口服無效。乙胺碘呋酮是70年代用於治療頑固性室性心律失常的藥物，但由於多種副作用，臨床應用受到限止。由於心律失常病因的複雜性，以及臨床對安全性的要求，故III類抗心律失常藥物研究進展緩慢。
自1987年Tempel等應用遺傳學和分子克隆的方法，首次從Shaker果蠅中克隆出鉀通道的突變基因，幾乎同時鉀通道的特異性配體也被發現。此外，細胞膜片鉗技術應用的發展，以致對心肌細胞的鉀通道有了更全面和深入的了解，從而掀起了鉀通道分子水平研究的熱潮。近年來研究發現心肌細胞有8種鉀通道亞型，其中外向延遲整流鉀電流(Ik)的阻滯能延長動作電位時程和有效不應期，為III類抗心律失常藥物的主要靶部位。
索他洛爾(Sotalol)是1974年上市的非選擇性的β-受體阻滯劑，它具有延長動作電位時程和有效不應期的電生理特點，呈現阻滯Ik的作用。在ESVEM(Eiectrophysiloyic Versus Electrocardiongraphic Monitoring)試床研究中，索他洛爾能降低死亡率，故FDA於1992年批准用於治療心律失常。索他洛爾的新用途，開創了一類新型作用機理-鉀通道阻滯作用的III類抗心律失常藥物的研究。
深入研究表明Ik通道有二種類型，即Ikr(快通道)和Iks(慢通道)。對於Ik阻滯劑治療心律失常，希望同時阻滯Ikr和Iks。因為單純的Ikr阻滯劑如索他洛爾，它具有逆使用依賴性(Reverse use-dependence RVD)而引起致心律失常的副作用，即在心率快時，延長APD的效應減慢，而在心率慢時，延長APD效應增強，因此導致APD過度延長。同時阻滯Ikr和Iks能消除逆使用依賴性。
異喹啉類生物鹼廣泛存在於天然植物中，許多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的雙苄基異喹啉類生物鹼如小檗胺、蝙蝠葛鹼、粉防已鹼、木防已鹼，甲基蓮心鹼和單苄基異喹啉生物鹼去甲烏藥鹼以及小檗鹼(黃連素)等均具有明顯心血管活性如降血壓、抗血小板聚集、強心、利尿和抗心律失常等功能。其中小檗鹼呈現III類抗心律失常活性，臨床用於治療難治性室速和室早，總有效率達60％以上，但它為季銨鹽，口服吸收差，且不規則。
綜上所述，研究開發新的異喹啉化合物用於製備治療抗心律失常疾病藥是人們所十分期望的。

發明內容
本發明需要解決的技術問題之一是公開一類異喹啉化合物及其鹽本發明需要解決的技術問題之二是提供上述異喹啉化合物的製備方法；本發明需要解決的另一個技術問題是公開所述化合物在製備治療抗心律失常疾病藥中的應用，以滿足人們的需要。
本發明的化合物為具有如下結構通式之一的化合物及其鹽，包括無機酸鹽或有機酸鹽，優選的為鹽酸鹽
其中，R1，R2，R3代表H、OH、OCH3、OCH2Ph、OCH2O、F、Cl或Br；R4，R5，R6代表H、CN、NH2、NO2、NHSO2CH3、OH、OCH3、CH2OCH2；上述各取代基在A環和B環不同位置單、雙或三取代；R7代表C1～C6的烷基，優選的包括CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2中的一種；R8代表
或 其中，R』8代表C1～C6的烷基，優選的為CH3、CH2CH3或CH2Ph；R9代表C1～C6的烷基，優選的為H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2；Y＝S，O，N，n＝1，2。
優選的化合物包括1-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(SIPI 926)；1-(4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(SIPI 1124)；1-(3-甲磺醯胺基苄基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C-391)；1-(3-甲磺醯胺基苄基)-6-甲氧基，7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C409)；1-(2，5-二甲氧基苄基)-4-異丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C312)；2-[1-(對一甲磺醯胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C602)；2-[1-(對-胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C491)。
上述化合物I或II及其鹽的製備方法包括如下步驟①以取代苯乙胺(1)和取代苯乙酸(2)為原料，於170～180℃直接脫水縮合或取代苯乙酸用SOCl2製備成醯氯，然後以二氯乙烷為溶劑與取代苯乙胺(1)縮合，製備具有結構通式(3)所示的化合物，反應通式為 ②將步驟(1)所獲得的化合物(3)以氯仿為溶劑與POCl3回流下反應2～6小時，獲得具有具有結構通式(4)所示的化合物，反應通式為 ③將步驟(2)所獲得的化合物(4)以甲醇為溶劑與NaBH4進行反應0.5～4小時，獲得具有具有結構通式(5)所示的化合物，反應通式為 ④將步驟(3)所獲得的化合物(5)溶解與乙醇中，然後於室溫下加入EtOH-HX至酸性，獲得具有具有式I所示的化合物的鹽；其中，X為滷素；或④-1.將步驟(3)所獲得的化合物(5)在N，N二甲基氧基吡啶的存在下，以二氯甲烷為溶劑與結構通式為(6)的化合物回流反應8～12小時，獲得具有結構通式為(7)所示的化合物，反應通式為
結構通式為(6)的化合物可採用市售產品；④-2.將結構通式為(7)的化合物與結構通式為R』8NH2的市售產品以吡啶為溶劑回流反應8～12小時，即可獲得式II所示的化合物，反應通式為 或④-3.將步驟(3)所獲得的化合物(5)與結構通式為R』8NCS的市售異硫氰酸酯以丙酮為溶劑，回流反應12～18小時，即可獲得式H所示的化合物；化合物I或II用EtOH-HX於室溫下攪拌析出沉澱而轉化為相應的鹽。
上述化合物III或IV及其鹽的製備方法包括如下步驟①以化合物(8)和化合物(9)為先導化合物，製備具有結構通式(10)所示的化合物，反應通式為 化合物(9)中，n＝1，2，可採用市售產品；反應條件與上述化合物(3)的方法相同；②將步驟①所獲得的化合物(10)按照化合物(4)的合成方法製備獲得化合物(11)，即化合物III，反應通式為
③將步驟②所獲得的化合物(11)在甲醇溶液中與NaBH4進行反應，即可獲得本發明的化合物IV，反應條件同化合物(5)，反應通式為 上述化合物V和VI及其鹽的製備方法包括如下步驟①以化合物(12)為原料，以甲酸為溶劑，於40～60℃下與(HCHO)n和HCOOH進行反應1～5小時，獲得具有結構通式為(13)的化合物，反應通式為 ②將步驟①所獲得的化合物(13)在EtOH溶液中與具有結構通式為(14)的化合物，以K2CO3為膊酸劑，以EtOH為溶劑，在KI的催化下，回流反應6～10小時，獲得本發明V的化合物，並轉化為鹽，反應通式為 所述及的化合物VI及其鹽的製備方法包括如下步驟①將具有結構通式為(15)的化合物與具有結構通式為(16)的化合物按照化合物V的反應條件進行反應，獲得具有結構通式為(17)的化合物，反應通式為 ②將步驟①所獲得的化合物(17)以甲醇為溶劑，用NaBH4為還原劑，在室溫下反應2～6小時，獲得化合物VI，然後轉化為鹽，反應通式為 上述化合物VII及其鹽的製備方法包括如下步驟①將具有結構通式為(13)的化合物與結構通式為(19)或結構通式為(20)的在K2CO3的存在下，以乙醇為溶劑，KI為催化劑，在回流下反應，獲得結構通式為(21)的化合物，反應通式為 化合物(19)和(20)可採用文獻wyrick，S.D.et al.J Med chem，1978，21(4)，386公開的方法進行製備；②將化合物(21)在EtOH-HX溶液中進行反應，獲得本發明VII的化合物的鹽；上述化合物VIII及其鹽的製備方法包括如下步驟①將具有結構通式為(15)的化合物與結構通式為(19)或結構通式為(20)的化合物按照上述的反應條件進行反應，獲得結構通式為(23)的化合物，反應通式為 ②將化合物(23)在EtOH-HX溶液中進行反應，獲得本發明VIII的化合物的鹽。
本發明的化合物及其鹽酸鹽、無機酸或有機酸的鹽可用於製備抗心律失常的藥物。試驗結果表明，本發明化合物呈現很強的抗心律失常活性，尤其是具有阻滯鉀通道的活性而呈現抗室性律失常作用。
(1)對電刺激引起豚鼠離體左心房收縮和右心房自發跳動的影響(見表1)；(2)對離體豚鼠左心房肌電刺激引起功能性不應期(FRP)的影響(見表2)；(3)抗哇巴因引起的室早、短陣室速，室速和室顫豚鼠整體動物模型的作用(見表3)；(4)應用膜片鉗技術，進行鉀離子通道阻滯作用的研究(見表4)；本發明的化合物可以組合物的形式通過口服、靜脈、透皮吸收的方式施用於需要進行治療的患者。所說的組合物含有治療有效量的結構通式I～VIII任一所述化合物，以及一種或多種醫藥學上可接受的載體，所說的載體是指醫藥學領域常規的載體，例如，稀釋劑如水等，填充劑如澱粉等，粘合劑如纖維素衍生物等，或其他甜味劑、香味劑等。
本發明的施用量可根據用藥途徑、患者的年齡、體重、疾病的類型和嚴重程度等進行變化，其日劑量一般為0.1～10mg/kg體重。
表1對電刺激引起離體豚鼠左心房收縮和右心房自發跳的影響 從上表可見化合物SIPI926，1123，1127和1124具有抑制右心房自發跳動的活性，IC50值分別為7.09，3.91，3.72，和6.3μM。與維拉帕米(Verapamie)相比對左心房的抑制作用小。化合物SIPI 1127對左心房收縮力有一定的增強作用。
表2化合物對離體豚鼠左心房肌電刺激引起功能性不應期(FRP)的影響

*-有效不應期縮短。
從上表可見化合物C-391，C-409，C-312，C-602，C-491和SIPI 926與索他洛爾相比具有延長有效不應期的活性。
表3抗哇巴因引起豚鼠室性心律失常試驗

從上表可見化合物SIPI-926，C-391，C-409，C-602，C-312和C-491與索他洛爾相比，呈現顯著的抗室性心律失常活性。
SIPI-926在抑制右心房自發跳動的模型和抗哇巴因引起的室性心律失常模型中，均顯示良好的抗心律失常活性，並在整體動物模型篩選中，發現其有III類抗心律失常活性。為了探討其抗心律失常作用機理，利用膜片鉗技術，並與sotalol作對照，進行了鉀離子通道阻滯作用的研究。結果列表如下表4-1sotatol 100μmol/l對延遲整流鉀電流(Ikr)作用時間過程(pA)

表4-2SIPI-926 100μ mol/L對Ikr作用時間過程(pA)

*0為全部阻斷鉀電流，細胞未死。
表4-3SIPI-926對Iks的濃度依賴性作用(pA)

結論SIPI-926對Ikr有阻滯作用，並且具有時間依賴性。在100μmol濃度時，SIPI-926在1min時，對Ikr的抑制率與sotalol 4min時相當，並在2min時完全抑制Ikr，說明SIPI-926對Ikr的抑制作用比sotalol強。更為重要的是SIPI-926對Iks也呈現明顯的溶度依賴性的阻滯作用。SIPI-926對Ikr和Iks均有阻滯作用，這是當今III類抗心律失常藥物所希望的。而sotalol僅阻滯Ikr，提示從作用機理上，SIPI-926比sotalol優越。
從以上結果可以看出，SIPI-926的抗心律失常作用是因為其阻滯了Ikr和Iks，從而延長動作電位時程和有效不應期，顯示其第III類抗心律失常藥物作用。從前面的介紹可知，同時阻滯Ikr和Iks，可以消除逆使用依賴性，大大減少致心律失常副作用，是當今抗心律失常藥物研究的主要方向之一。
具體實施例方式
實施例11-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽SIPI 926(1)16.3g(0.1mol)胡椒乙胺與19.0g(0.1mol)2.5-二甲氧基苯乙酸混和，於170-180℃加熱4小時，冷卻，溶於氯仿後，依次用2NHCl，2NNaOH和水洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，剩餘物用EtOH-H2O重結晶，得22.1gN-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)-3，4-二甲氧基苯乙醯胺，收率65％，熔點119-120℃。
元素分析C19H21NO5計算值％ C 66.74，H 5.87，N 4.07實測值％ C 66.46，H 6.16，N 4.08(2)將上述醯胺17g(0.05mol)溶於乾燥氯仿中，加入26ml三氯氧磷，回流4小時，減壓蒸除溶劑和過量的三氯氧磷，剩餘物用石油醚洗滌，得到固體，乙醇重結晶，得13.8g 1-(2，5-二甲氧基苯基)-6.7-亞甲二氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽，收率85％，熔點197-198℃(分解)。
元素分析C19H20NO4Cl 計算值％C 63.03，H 5.56，N 4.07，C1 9.74測值％ C 63.07，H 5.57，N 3.87，C1 9.80(3)將上述二氫異喹啉鹽酸鹽9.6g(0.03mole)溶於200ml甲醇中，冷至5℃，分3次每次1g加入鈉硼氫，加畢，室溫攪拌1-2小時，減壓蒸除溶劑，加100ml水，氯仿提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，濾除乾燥劑的氯仿溶液，滴加EtOH-HCl至PH1-2，減壓蒸除溶劑，用95％乙醇重結晶，得7.3g SIPI 926，收率75％，熔點237-240℃(分解)
元素分析C19H22NO4Cl 計算值％C 62.72，H 6.09，N 3.85，C1 9.74實測值％ C 62.91，H 6.38，N 3.99，C1 9.88實施例21-(4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽SIPI 1124(1)以3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺和4-甲氧基苯乙酸為原料按實例一(1)操作製得相應的醯胺。
(2)以上述的醯胺為原料按實施例1(2)操作製得相應的二氫異喹啉鹽酸鹽(3)以上述二氫異喹啉鹽酸鹽為原料按實例一(3)操作製得SIPI 1124，熔點176-177℃。
元素分析C25H28NO3Cl·H2O 計算值％C 67.63，H6.81，N3.16，C17.99實測值％C 67.93，H7.00，N2.85，C18.19實施例31-(3-甲磺醯胺基苄基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C-391(1)8.5g(0.047mol)3-硝基苯乙酸，16ml SOCl2，16ml苯混和，加熱回流4h後，減壓蒸除溶劑及過量SOCl2得3-硝基苯乙醯氯。
將8g(0.04mol)胡椒乙胺溶於60ml二氯乙烷中，於0～5℃，同時滴加10％的NaOH溶液和7.8g(0.039mol)3-硝基苯乙醯氯的二氯乙烷溶液，控制PH8-9，加畢，室溫攪拌反應4h，析出固體，濾集，5％HCl洗滌，水洗，乾燥，乙醇重結晶，得12.5g N-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)-3-硝基苯乙醯胺，收率86％，熔點128-130℃。
(2)10g鐵粉與5％的NH4Cl溶液50ml混和，於100℃攪拌20分鐘，然後冷至60℃，加入10g(0.03mol)N-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)-3-硝基苯乙醯胺和10ml乙醇溶液。於60℃攪拌反應3小時。冷至室溫，加5％NaHCO320ml，二氯甲烷60ml，繼續攪拌10分鐘，過濾，分取有機層，水洗，乾燥，減壓蒸除溶劑，得8.0g N-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)-3-胺基苯乙醯胺，收率90％，熔點155-157℃。
(3)8.5g(0.028mol)N-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)-3-胺基乙醯胺和20ml吡啶混和，冷至0℃，滴加3.5g(0.03mol)甲磺醯氯，加畢，室溫攪拌反應20小時，滴加5％HCl至PH2-3，析出固體，繼續攪拌10分鐘，濾集固體，水洗，乾燥，乙醇重結晶，得9.7g N-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)-3-甲磺醯胺基乙醯胺，收率92.4％，熔點144-145℃。
(4)5g N-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)-3-甲磺醯胺基乙醯胺，15ml POCl3和30ml氯仿混和，加熱回流3.5小時，然後減壓蒸除溶劑和過量的POCl3，剩餘物用石油醚洗滌，乙醇重結晶，得1-(3-甲磺醯胺基苄基)-6，7-亞甲二氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽5.0g，收率95％，熔點241-243℃。
(5)1.0g 1-(3-甲磺醯胺基苄基)-6，7-亞甲二氧基-3，4-二氫異喹啉溶於30ml甲醇中，按實例一(3)操作，分次加入1g鈉硼氫還原，用EtOH-HCl成鹽酸鹽，製得C-391 0.8g，收率84.1％，溶點256-257℃，MSM+360。
實施例41-(3-甲磺醯胺基苄基)-6-甲氧基，7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C409(1)以3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺為原料按實施例3-(1)與3-硝基苯乙酸縮合製得N-(3-甲氧基-4-苄氧基苯乙基)-3-硝基苯乙醯胺。
(2)上述醯胺按實例三-(2)用Fe-NH4Cl還原製得N-(3-甲氧基-4-苄氧基苯乙基)-3-胺基苯乙醯胺。
(3)上述醯胺按實例三-(3)與甲磺醯氯反應製得N-(3-甲氧基-4-苄氧基苯乙基)-3-甲磺醯胺基苯乙醯胺。
(4)上述醯胺按實例三-(4)與POCl3反應製得1-(3-甲磺醯胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽。
(5)上述二氫異喹啉按實例—(5)經鈉硼氫還原製得1-(3-甲磺醯胺基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉。用EtOH-HCl成鹽製得鹽酸鹽C409，收率80.3％，熔點202-204℃，MSM+452。
實施例51-(2，5-二甲氧基苄基)-4-異丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C312(1)α-異丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈將30ml 40％NaOH於室溫滴入10g(0.057mol)3，4-二甲氧基苯乙腈、26ml二甲亞碸和9.24g(0.081mol)溴代異丙烷的混合液中，加畢，於室溫攪拌4.5小時，加水100ml，分出有機層，水層用甲苯30ml×3提取，合併有機層，水洗至中性，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑得9.4g，收率81％，放置後固化，熔點46-48℃，MSM+219。
(2)3.4-二甲氧基-β-異丙基苯乙胺將100ml四氫呋喃，24.66g(0.18mol)三氯化鋁混和，於冰溶中攪拌片刻，加入鉀硼氫9.95g(0.18mol)，於室溫攪拌1小時。加入8g(0.0365mol)-α-異丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈的30ml四氫呋喃溶液。加畢，於室溫攪拌1小時後，再回流反應1小時。減壓蒸除溶劑，用1N鹽酸酸化，二氯甲烷30ml×3洗滌，用20％氫氧化鈉鹼化至PH11-12，二氯甲烷60ml×3提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得4.32g，收率53％。未經純化直接用於以下醯胺的合成。
(3)N-(3，4-二甲氧基-β-異丙基苯基)-2，5-二甲氧基苯乙醯胺將2，5-二甲氧基苯乙酸3.46g(0.18mol)溶於40ml乾燥的二氯乙烷中，於0℃滴加6.3g(0.54mol)氯化亞碸，加畢，於室溫攪拌30分鐘，之後升溫至40-45℃攪拌反應4小時。減壓蒸除溶劑和過量的氯化亞碸，得2，5-二甲氧基乙醯氯。
將1N氫氧化鈉20ml(0.02mol)與上述醯氯的20ml乙醚溶液於0℃同時滴入4g(0.016mol)3，4-二甲氧基-β-異丙基苯乙胺的20ml乙醚溶液中，控制PH8-9，加畢，於0℃攪拌2小時後，於室溫攪拌4小時。析出固體，濾集，水洗至中性，乾燥。重5.1g，收率59.4％，熔點78-80℃，MSM+401。
(4)1-(2，5-二甲氧基苄基)-4-異丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽4.1g(0.01mol)以上醯胺，60ml二氯乙烷和10ml三氯氧磷混和，回流3.5小時，減壓蒸除溶劑，用石油醚洗滌三次，用乙醇-乙醚重結晶，得2.1g，收率41.5％.熔點180-181℃，MSM+383。
(5)化合物C3122.1g(4.4mmol)上述二氫異喹啉鹽酸鹽溶於20ml甲醇中，冰浴冷卻，加入0.8g(0.02mol)鈉硼氫，室溫攪拌4小時，減壓蒸除溶劑，加水100ml，用二氯乙烷30ml×3提取，水洗2次，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，用EtOH-HCl溶液成鹽，濾集，重1.2g，收率58.1％。溶點178-179℃，MSM+385。
實施例62-[1-(對一甲磺醯胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C602(1)6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽將3，4-二甲氧基苯乙胺1.8g(10mmol)，多聚甲醛0.30g(10mmol)和98％甲酸20ml混合，於40～60℃攪拌反應1.5h，冷至室溫，減壓蒸除甲酸，得油狀物，加水20ml，用氨水調PH8-9，二氯甲烷20ml×3提取，水10ml×3洗滌，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除容劑，得油狀物，用乙酸乙酯30ml溶解，於冰浴冷卻下，加入EtOH-HCl，折出白色固體，濾集，乙酸乙酯洗滌，乾燥，重2.10g，收率90.0％，熔點255～256℃。
(2)2-[1-(對-硝基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4——四氫異喹啉鹽酸鹽上述鹽酸鹽1.0g(4.36mmol)1-氯代-2-(對-硝基苯氧基)-2-丙醇1.0g(4.36mmol)和K2CO31.2g(8.72mmol)、KI0.7g(4.36mmol)和50ml乙醇混和，回流8小時，冷至室溫，濾除不容物，蒸除乙醇，加入30ml水，氯仿30ml×3提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，用EtOH-HCl成鹽，得1.1g，收率59.4％，熔點122～124℃，MS388。
(3)2-[1-(對-胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4——四氫異喹啉鹽酸鹽將上述鹽酸鹽的游離鹼0.8g(2.06mmol)、鐵粉1.0g(15mmol)，NH4Cl 0.5g(9.2mmol)投入到250ml三頸瓶中，加入75％乙醇水溶液60ml，回流4h，冷至室溫，加入Na2CO31.5g和乙酸乙酸50ml，撐拌30分鐘，濾除不溶物，減壓蒸除乙醇和乙酸乙酯，乙酸乙酯50ml×3提取，無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除乙酸乙酯，柱層分離(或直接用EtOH-HCl成鹽)，得0.61g，收率85.9％，mp214～216℃，MSM+358。
(4)C602將上述鹽酸鹽的游離鹼0.5g(1.4mmol)溶於20ml乾燥吡啶中，於室溫攪拌下加入三甲基氯矽烷2.0ml(16.0mmol)，攪拌反應10小時，加入甲磺醯氯0.23ml(2.6mmol)室溫攪拌7小時。加入H2O 2ml，用濃鹽酸調PH1～2，再用NH4OH調PH8-9，CH2Cl230ml×3提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，柱層分離，(洗脫劑乙酸乙酯)。用EtOH-HCl成鹽，得0.32g，收率48.5％，熔點209～212℃，MSM+437。
(5)1-氯代-2-(對-硝基苯氧基)-2-丙醇取對硝苯酚28.0g(0.2mol)，氫氧化鈉8.0g(0.2mol)和H2O 75ml置於250ml反應瓶中，回流4h後，固體全部溶解，於回流下滴加1-氯環氧丙烷32ml(0.4mol)，1h內加完，繼續回流反應4h，冷至室溫，用乙酸乙酯200ml，100ml×2提取，水洗，無水硫酸鎂乾燥，減壓。蒸除溶劑。柱層分離(洗脫劑CH2Cl2石油醚(30～60℃)＝3∶1)，得25.4g(油狀物)，收率55.0％。
實施例72-[1-(對-胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C491(1)以3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺為原料按實例6-(1)製得6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，收率65％，熔點214-215℃。
(2)以上述鹽酸鹽為原料，按實施例6-(2)製得2-[1-(對硝基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，收率86.5％，MSM+465。熔點158-161℃。
(3)以上述鹽酸鹽為原料按實施例6-(3)製備C491，收率84，8％，(含2·H2O和1·HCl鹽)。熔點208-211℃(分解)，MSM+435。
含本發明的化合物，加不同輔料製成片劑、膠囊劑、透皮製劑、緩釋製劑和注射劑的多種劑型。以不同的給藥途徑用藥，以滿足臨床的需要。
實施例8注射劑處方 SIPI926 2.5～5g苯甲醇 9～18g注射用水加至 1000ml製備工藝按處方量準確稱取SIPI926置於一容器中，加適量注射用水，攪拌使全溶，按處方量加入苯甲醇，加注射用水至全量，溶液經0.45μm微孔濾膜過濾。溶液灌封於玻璃安瓿內(1ml含主藥2mg)，製劑經流通蒸汽滅菌30分鐘。
實施例9膠囊劑處方SIPI926 30mg澱粉40mg乳糖120mg滑石粉 10mg製備工藝將SIPI 926磨成細粉，過100目尼龍篩。將原、輔料細粉充分混和均勻，再過60目篩二次。將混和均勻的原、輔料細粉裝入膠囊中，每粒膠囊含主藥30mg。
實施例10緩釋片劑處方速釋部分 緩釋部分SIPI 926 15gSIPI 926 15g乳糖 60 糊精 3g澱粉 20g阿拉伯膠 1g低取代羥 蔗糖粉1g丙基纖維素10g澱粉 15g7％澱粉漿 適量 硬脂酸鎂 15g硬脂酸鎂 1g 蟲膠溶液 20ml乙醇 適量餾水 適量製備工藝將原料SIPI 926磨成細粉，過100目篩。將原料和輔料的細粉混和均勻，過60目篩二次，加7％澱粉漿，用20目篩製成顆粒，於50～55℃鼓風烘箱乾燥，製成速釋部分乾燥顆粒。按同法將緩釋部分製成乾燥顆粒。將速釋和緩釋二部分的乾燥顆粒混和，經16目篩過篩2次，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，每片含主藥5mg，10mg，15mg。
權利要求
1.一類異喹啉化合物及其鹽，其特徵在於，所述化合物為具有如下結構通式之一的化合物 其中，R1，R2，R3代表H、OH、OCH3、OCH2Ph、OCH2O、F、Cl或Br；R4，R5，R6代表H、CN、NH2、NO2、NHSO2CH3、OH、OCH3、CH2OCH2；上述各取代基在A環和B環不同位置單、雙或三取代；R7代表C1～C6的烷基；R8代表 或 其中，R』8代表C1～C6的烷基；R9代表C1～C6的烷基；Y＝S，O，N，n＝1，2。
2.根據權利要求1所述的化合物，其特徵在於，R7包括CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CH2CH(CH3)2中的一種；R』8代表CH3、CH2CH3或CH2Ph；R9代表H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2。
3.權利要求1所述的化合物，其特徵在於，所述的鹽包括無機酸鹽或有機酸鹽。
4.根據權利要求3所述的化合物，其特徵在於，所述的鹽為鹽酸鹽。
5.根據權利要求3所述的化合物，其特徵在於，所述及的化合物的鹽為1-(2，5-二甲氧基苄基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(SIPI 926)；1-(4-甲氧基苄基)-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(SIPI 1124)；1-(3-甲磺醯胺基苄基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C-391)；1-(3-甲磺醯胺基苄基)-6-甲氧基，7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C409)；1-(2，5-二甲氧基苄基)-4-異丙基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C312)；2-[1-(對-甲磺醯胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C602)；2-[1-(對-胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C491)。
6.權利要求1所述的化合物及其鹽的製備方法，其特徵在於，化合物I或II的包括如下步驟①以取代苯乙胺(1)和取代苯乙酸(2)為原料，於170～180℃直接脫水縮合或取代苯乙酸用SOCl2製備成醯氯，然後以二氯乙烷為溶劑與取代苯乙胺(1)縮合，製備具有結構通式(3)所示的化合物，反應通式為 ②將步驟(1)所獲得的化合物(3)以氯仿為溶劑與POCl3回流下反應，獲得具有具有結構通式(4)所示的化合物，反應通式為 ③將步驟(2)所獲得的化合物(4)以甲醇為溶劑與NaBH4進行反應，獲得具有具有結構通式(5)所示的化合物，反應通式為 ④將步驟(3)所獲得的化合物(5)溶解與乙醇中，然後於室溫下加入EtOH-HX至酸性，獲得具有具有式I所示的化合物的鹽；其中，X為滷素；或④-1.將步驟(3)所獲得的化合物(5)在N，N二甲基氧基吡啶的存在下，以二氯甲烷為溶劑與結構通式為(6)的化合物回流反應，獲得具有結構通式為(7)所示的化合物，反應通式為 ④-2.將結構通式為(7)的化合物與結構通式為R』8NH2的市售產品以吡啶為溶劑回流反應，即可獲得式II所示的化合物，反應通式為 或④-3.將步驟(3)所獲得的化合物(5)與結構通式為R』8NCS的市售異硫氰酸酯以丙酮為溶劑，回流反應，即可獲得式II所示的化合物；混合物I或II用EtOH-HX於室溫下攪拌析出沉澱而轉化為相應的鹽；III或IV及其鹽的製備方法包括如下步驟①以化合物(8)和化合物(9)為先導化合物，製備具有結構通式(10)所示的化合物，反應通式為 化合物(9)中，n＝1，2；②將步驟①所獲得的化合物(10)按照化合物(4)的合成方法製備獲得化合物(11)，即化合物III，反應通式為 ③將步驟②所獲得的化合物(11)在甲醇溶液中與NaBH4進行反應，即可獲得本發明的化合物IV，反應通式為 化合物V和VI及其鹽的製備方法包括如下步驟①以化合物(12)為原料，以甲酸為溶劑，與(HCHO)n和HCOOH進行反應，獲得具有結構通式為(13)的化合物，反應通式為 ②將步驟①所獲得的化合物(13)在EtOH溶液中與具有結構通式為(14)的化合物，以K2CO3為膊酸劑，以EtOH為溶劑，在KI的催化下，回流反應，獲得本發明V的化合物，並轉化為鹽，反應通式為 化合物VI及其鹽的製備方法包括如下步驟①將具有結構通式為(15)的化合物與具有結構通式為(16)的化合物按照化合物V的反應條件進行反應，獲得具有結構通式為(17)的化合物，反應通式為 ②將步驟①所獲得的化合物(17)以甲醇為溶劑，用NaBH4為還原劑，獲得化合物VI，然後轉化為鹽，反應通式為 化合物VII及其鹽的製備方法包括如下步驟①將具有結構通式為(18)的化合物與結構通式為(7)或結構通式為(20)的在K2CO3的存在下，以乙醇為溶劑，KI為催化劑，在回流下反應，獲得結構通式為(21)的化合物，反應通式為 ②將化合物(21)在EtOH-HX溶液中進行反應，獲得本發明VII的化合物的鹽；合物VIII及其鹽的製備方法包括如下步驟①將具有結構通式為(15)的化合物與結構通式為(19)或結構通式為(20)的化合物按照上述的反應條件進行反應，獲得結構通式為(23)的化合物，反應通式為 ②將化合物(23)在EtOH-HX溶液中進行反應，獲得本發明VIII的化合物的鹽。
7.含有治療有效量的權利要求1～5任一項所述的化合物及其鹽，以及醫藥學上可接受的載體的藥物組合物。
8.權利要求1～5任一項所述的化合物及其鹽在製備治療抗心律失常的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了一類異喹啉化合物及其鹽的製備方法和在製備治療抗心律失常疾病藥中的應用。本發明化合物呈現很強的抗心失常活性，尤其是具有阻滯鉀通道的活性而呈現抗室性律失常作用。
文檔編號C07D401/00GK1566098SQ03129659
公開日2005年1月19日 申請日期2003年7月2日 優先權日2003年7月2日
發明者謝美華 申請人:上海醫藥工業研究院