新的三環化合物或其鹽、製備它們的方法和含有它們的抗菌劑的製作方法

2023-12-08 07:37:41 7

專利名稱：新的三環化合物或其鹽、製備它們的方法和含有它們的抗菌劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有優良的抗菌活性和口服吸收性的新的三環化合物及其鹽，其製備方法和含有該化合物的抗菌劑。
通常，在含有吡啶酮-羧酸作為基本骨架的化合物中，許多具有優良的抗菌活性和寬廣的抗菌範圍的這些化合物可用作合成的抗菌藥或抗菌劑是眾所周知的。例如norfloxacin(見日本專利特許公開53-141286)，enoxacin(見日本專利特許公開55-31042)，ofloxacin(見日本專利特許公開57-46986)，cirprofloxalin(見日本專利特許公開58-76667)等廣泛用作臨床醫學的傳染病藥。
然而，這些化合物在抗菌活性、腸吸收性、代謝穩定性、副作用等方面仍是不足的。因此，需要一種滿足這些要求的新化合物。
因此，本發明的目的是鑑於上述先有技術的不足而提供一種新的三環化合物，它具有優良的抗菌活性和口服吸收性。
本發明的另一個目的是提供一種製備具有優良抗菌活性和口服吸收性的三環化合物的方法。
本發明還有一個目的是提供一種含具有優良抗菌活性和口服吸收性的新三環化合物的抗菌劑。
本發明一方面提供一種通式1所示的三環化合物及其鹽
其中R1是氫原子或羧基保護基;R2是氫原子，滷原子，氨基或被保護的氨基;R3是氫原子或低級烷基;R4是氫原子，取代的或未取代的低級烷基，醯基或芳烷基;X是氫原子和滷原子之一;Y是下列基團之一滷原子、氨基、羥基、環低級烷基氨基、單或雙低級烷基氨基、取代或未取代的環氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環低級鏈烯基、由式R5-(CH2)m-A-表示的基團，其中R5是下列基團之一氫原子、取代或未取代的氨基、有一個氮原子的取代或未取代雜環基和取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整數，和式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、苯基或被低級烷基一、二、或三取代的苯基;n是0～2的整數。
本發明另一方面是提供一種製備下式表示的三環化合物及其鹽的方法
其中R1b是氫原子和低級烷基之一;R2是氫原子、滷原子、氨基和被保護的氨基之一;R3是氫原子和低級烷基之一;R4是下列基團之一氫原子、取代或未取代低級烷基、醯基和芳烷基;X是氫原子和滷原子之一;Y1是滷原子和式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、苯基或被低級烷基一、二或三取代的苯基;n是0～2的整數，該方法包括下列步驟將下式所示的化合物環化，
其中R1a是低級烷基;Z2和Z3可以相同或不同且是氫原子、取代或未取代的低級烷基、醯基，芳烷基和氨基保護基團之一;R2、R3、X、Y1和n定義同上，以製備下式所示的化合物，
其中R1a、R2、R3、X、Y1、Z2和n定義同上;
隨後可根據需要對環上的氮原子進行N-烷基化、N-醯基化或N-芳烷基化;
和/或隨後可根據需要刪除目的化合物的酯殘基。
本發明還有一個方面是提供一種製備下式表示的化合物及其鹽的方法，
其中R1b是氫原子和低級烷基之一;R2是氫原子、滷原子、氨基和被保護的氨基之一;R3是氫原子和低級烷基之一;R4是下列基團之一氫原子、取代或未取代低級烷基、醯基和芳烷基;X是氫原子和滷原子之一;Y2是下列基團之一氨基、環低級烷氨基、一或二低級烷氨基、取代或未取代的環氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環低級鏈烯基和以式R5-(CH2)m-A-表示的基團，其中R5是下列基團之一氫原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的有一個氮原子的飽和雜環基和取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整數;n是0～2的整數，該方法的步驟如下使下式所示的化合物
其中Y1是滷原子或由式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、苯基或被低級烷基進行一、二或三取代的苯基;R1b、R2、R3、R4、X和n定義同上，與由Y2-M表示的化合物(其中M是氫原子、鹼金屬原子和有機金屬化合物之一，條件是當Y2是取代或未取代的環低級鏈烯基時，M是有機金屬化合物;Y2定義同上)，鹽或鹼金屬醇鹽反應;然後可根據需要刪除目的化合物的酯殘基。
本發明再一個方面是提供一種製備下式表示的三環化合物及其鹽的方法
其中R1c是羧基保護基團;R2是氫原子，滷原子，氨基和被保護的氨基之一;R3是氫原子或低級烷基;R4是氫原子，取代或未取代的低級烷基，醯基和芳烷基之一;X是氫原子和滷原子之一;Y是下列基團之一滷原子，氨基，羥基，環低級烷氨基，一或二低級烷氨基，取代或未取代的環氨基，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的環低級鏈烯基，由式R5-(CH2)m-A-表示的基團其中R5是下列基團之一氫原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的有一個氮原子雜環基、取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整數，和由式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基，滷代低級烷基，苯基或被低級烷基一、二或三取代的苯基;n是0～2的整數，該方法包括使下式所示的化合物
其中R2、R3、R4、X、Y和n定義同上，與由式R1c-X1表示的化合物反應，其中X1是羥基和滷原子之一，R1c定義同上。
本發明還有一個方面是提供一種含式(Ⅰ)表示的三環化合物及其鹽作為活性組分的抗菌劑。
從下面優選實施例的描述中可更清楚地看到本發明的這些和其它目的，特徵和優點。
現參照實施例詳細描述本發明。
為提供具有改善了抗菌活性、腸吸收性、代謝穩定性、副作用等方面的臨床效果優良的合成抗菌藥或抗菌劑進行了大量研究。業已發現，由式(1)表示的有1，8-橋連喹諾酮羧酸結構的化合物具有優良抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的抗菌活性且滿足上述可用於合成抗菌藥或抗菌劑的要求。這一發現導致了本發明的完成。式(Ⅰ)如下
其中R1是氫原子或羧基保護基;R2是氫原子，滷原子，氨基或被保護的氨基;R3是氫原子或低級烷基;R4是氫原子，取代的或未取代的低級烷基，醯基或芳烷基;X是氫原子和滷原子之一;Y是下列基團之一滷原子、氨基、羥基、環低級烷基氨基、單或雙低級烷基氨基、取代或未取代的環氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環低級鏈烯基、由式R5-(CH2)m-A-表示的基團，其中R5是下列基團之一氫原子、取代或未取代的氨基、有一個氮原子的取代或未取代雜環基和取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整數，和式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、苯基或被低級烷基一、二、或三取代的苯基;n是0～2的整數。
因此，按照本發明，提供了由式(Ⅰ)表示的三環化合物及其鹽，製備由式(Ⅰ)表示的三環化合物及其鹽的方法，和含有由式(Ⅰ)表示的三環化合物及其鹽作為活性組分的抗菌劑。
按照本發明，在式(Ⅰ)中的取代基中的術語「低級」是指當取代基是直鏈或支鏈的基團時，該取代基有1到7個碳原子，最好是1到5個碳原子，當取代基是環狀基團時，該取代基有3到7個碳原子。
由R1表示的羧基保護基是指很容易分解生成相應羧基的羧酸酯的酯殘基。作為其例子，有如像甲基、乙基、正丙基、叔丁基等之類的低級烷基，像苄基等之類的芳烷基，像苯基之類的芳基，它們很容易在溫和的條件下用水解、催化還原等方法處理而釋放出來;像乙醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基等之類烷醯氧基-低級烷基，像甲氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基等之類的低級烷氧基羰氧基-低級烷基，像甲氧基甲基等之類的低級烷氧基甲基，像2-苯並〔C〕呋喃酮基等之類的內酯基，像1-二甲基氨乙基等之類的二-低級烷氨基-低級烷基，和(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基，它們在自然條件下很容易釋放出來。
作為R2代表的滷原子，給出了氟原子、氯原子、溴原子等，而優選氟原子。
為保護氨基而提供的由R2代表的被保護氨基的適當基團包括像甲醯基、乙醯基、丙醯基、己醯基等之類的低級烷醯基;一、二或三滷代(低級)烷醯基像氯代乙醯基、溴代乙醯基、二氯代乙醯基、三氟代乙醯基等;低級烷氧羰基像丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等;氨基甲醯基;芳醯基像苯甲醯基、甲苯醯基、萘醯基等;芳(低級)烷醯基像苯乙醯基、苯丙醯基等;芳氧羰基像苯氧羰基、萘氧羰基等;芳氧(低級)烷醯基像苯氧乙醯基、苯氧丙醯基等;芳基乙醛醯基像苯基乙醛醯基、萘基乙醛醯基等;被適當的取代基如苄氧羰基、苯乙氧羰基、對硝基苄氧羰基等取代或未取代的芳(低級)烷氧羰基等;取代或未取代芳(低級)亞烷基像亞苄基、羥基亞苄基等;芳(低級)烷基像一(或二或三)苯基(低級)烷基，例如苄基、1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲遊基等。
關於由R3表示的低級烷基，可給出如甲基、乙基等。
至於由R4表示的取代或未取代低級烷基，除可列出像甲基、乙基、異丙基、叔丁基、叔戊基等低級烷基外，還可給出被羥基、滷原子或低級烷氧基像羥甲基、氟代甲基、甲氧甲基等取代的低級烷基。
關於由R4表示的醯基，可給出如低級烷醯基像甲醯基、乙醯基等，低級烷氧羰基像甲氧羰基、乙氧羰基等，和芳醯基像苯甲醯基、苯氧羰基等。
作為由R4表示的芳烷基的例子，可給出苄基、1-苯基乙基等。
作為由X表示的滷原子的例子，可給出氟、氯、溴等原子，且優選氟原子。
關於由Y表示的滷原子，與X表示的相同，且氟原子和氯原子是優選的。至於由Y表示的環-低級烷基氨基，可給出如環丙氨基、環丁氨基等。關於由Y表示的一或二低級烷基氨基可給出如甲氨基、二甲氨基、苄氨基等。
此外，關於由Y表示的取代或未取代的環氨基既可使用飽和的環氨基也可使用不飽和的環氨基，這些基團還含有一個或多個像氮、氧、硫、羰基碳之類的雜原子且可有一、二或三環結構。這樣的環氨基如下式(a′)-(t)。
在這些基團中，B是氧原子、硫原子、-NR10或-CONR10其中R10是氫原子、羥基、低級烷基、環-低級烷基、芳烷基、鏈烯基、醯基或羥基-低級烷基，D是CH或N，e是3、4或5，f是1、2或3，g是0、1或2，h是3或4，i是1或2。
這些環氨基的適宜取代基包括低級烷基、低級鏈烯基、低級芳烷基、芳基、羥基、羥基-低級烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基-低級烷基、如上所述的環氨基、烷氧基、烷氧基-低級烷基、滷原子、滷代低級烷基、醯氧基、醯氧-低級烷基、醯基、羧基、羧基-低級烷基、烷氧羰基-低級烷基、巰基、低級烷硫基、氰基、硝基等。
例如，對於低級烷基可給出甲基、乙基、正丙基等;對於低級鏈烯基有乙烯基、丙烯基等;對低級芳烷基有苄基、1-苯基乙基等;對芳基有苯基等;對羥基-低級烷基有羥甲基、羥乙基、羥丙基等;對氨基-低級烷基有氨甲基、1-氨乙基、2-氨乙基、1-氨基-1-甲基乙基等;對烷氧基有甲氧基、乙氧基、丙氧基等;對烷氧基-低級烷基有甲氧基甲基、乙氧基甲基等。對滷原子有氟、氯、溴等;對滷代低級烷基有氟代甲基、三氟代甲基等;對醯氧基有乙醯氧基、苯甲醯氧基等;對醯氧基-低級烷基有乙醯氧基甲基、苯甲醯氧基-甲基等;對醯基有在R4中舉例的基團等;對羧基-低級烷基有羧基甲基、羧基乙基等;對烷氧羰基-低級烷基有甲氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基等;對於低級烷硫基有甲硫基、乙硫基等。
在上述中，關於取代的氨基和取代氨基-低級烷基的取代基，可給出例如，低級烷基像甲基、乙基等，低級環烷基像環丙基、環丁基、環戊基等，低級鏈烯基像乙烯基、丙烯基等，低級芳烷基像苄基、1-苯基乙基等，芳基像苯基等，醯基像在R2中舉例的基團等，胺基酸或肽殘基像甘氨醯基、亮氨醯基、纈氨醯基、丙氨醯基、苯丙氨醯基、丙氨醯-丙氨醯基、甘氨醯-纈氨醯基和甘氨醯-甘氨醯-纈氨醯基等，被在肽化學領域中常用的保護基像醯基、芳烷基等保護的如上所述的胺基酸或肽殘基和環氨基。可自由選擇相同或不同類型的1到2個取代基。
有關用這樣的胺基酸或肽殘基保護的化合物，可望改善其水溶性。
作為取代氨基和取代氨基-低級烷基的優選實例，具體可給出甲氨基、乙氨基、二甲氨基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、甘氨醯氨基、亮氨醯-氨基、異戊氨醯-氨基、丙氨醯-氨基、丙氨醯-丙氨醯-氨基等。
在R10中，例如對低級烷基可給出甲基、乙基等;對環低級烷基可給出環丙烷、環丁烷等;對芳烷基可給出苄基、1-苯基乙基等;對鏈烯基可給出乙烯基、丙烯基等;對醯基可給出甲醯基、乙醯基、甲氧羰基等;對羥低級烷基可給出羥甲基、羥乙基等。
環氨基的更優選的實例以下式表示
其中B是氧原子、硫原子、-NR10和-CONR10之一，R10是下列基團之一氫原子、羥基、低級烷基、環-低級烷基、芳烷基、鏈烯基、醯基和羥基-低級烷基;R7、R8和R9是相同或不同的下列基團之一氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級芳烷基、芳基、羥基-低級烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基-低級烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮雜環丁烷基、烷氧基、烷氧基-低級烷基、滷原子、滷代低級烷基、醯氧基、醯氧基-低級烷基、醯基、羧基、羧基-低級烷基、烷氧羰基-低級烷基、巰基、低級烷硫基、氰基和硝基;e是3～5的整數;f是1～3的整數;g是0，1和2。
由式(a)和(a′)表示的環氨基可列舉氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶子基，由式(b)和(b′)表示的環氨基可列舉哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉代基，硫代嗎啉代基、噻唑烷基、噁唑烷基、3-氧代-1-哌嗪基等。
此外優選的由式(a)、(a′)、(b)和(b′)的例子如下3-羥基氮雜環丁烷基，3-氨基氮雜環丁烷基，3-(N-叔丁氧羰基氨基)氮雜環丁烷基，3-乙醯氨基氮雜環丁烷基，3-甲氨基氮雜環丁烷基，3-二甲氨基氮雜環丁烷基，3-甲基氮雜環丁烷基，3-氨基-2-甲基氮雜環丁烷基;吡咯烷基，3-羥基吡咯烷基，3，4-二羥基吡咯烷基，3-甲氧基吡咯烷基，3-甲基吡咯烷基，3-羥基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基吡咯烷基，3-甲氨基吡咯烷基，3-二甲氨基吡咯烷基，3-乙醯氨基吡咯烷基，3-叔丁氧羰基吡咯烷基，3-(N-乙醯基)甲氨基吡咯烷基，3-(叔丁氧羰基)甲氨基吡咯烷基，3-氨甲基吡咯烷基，3-甲氨基吡咯烷基，3-二甲氨基甲基吡咯烷基;3-乙氨基甲基吡咯烷基，3-二乙氨基甲基吡咯烷基，3-(N-乙醯基)氨甲基吡咯烷基，3-(叔丁氧羰基)氨甲基吡咯烷基，3-(N-乙醯基)甲氨基甲醯基吡咯烷基，3-(叔丁氧基羰基)甲氨基甲醯基吡咯烷基，3-(1-氨乙基)吡咯烷基，3-(2-氨乙基)吡咯烷基，3-(1-氨基-1-甲乙基)吡咯烷基，3-(1-甲氨基乙基)吡咯烷基，3-(1-二甲氨基乙基)吡咯烷基;
3-氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-5-甲基吡咯烷基，3-甲氨基-4-甲基吡咯烷基，3-二甲氨基-4-甲基吡咯烷基，3-乙氨基-4-甲基吡咯烷基，3-二乙氨基-3-甲基吡咯烷基，3-二乙氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨甲基-4-甲基吡咯烷基，3-甲氨基甲基-4-甲基吡咯烷基;
3-二甲基氨基甲基-4-甲基吡咯烷基，3-乙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷基，3-(1-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷基，3-(2-氨基乙基)-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-4-乙基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-二甲基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-乙基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-二乙基氨基-4-乙基吡咯烷基，3-氨基甲基-4-乙基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-乙基吡咯烷基;
3-氨基-3-甲基吡咯烷基，3-甲基氨基-3-甲基吡咯烷基，3-二甲基氨基-3-甲基吡咯烷基，3-氨基-3，4-二甲基吡咯烷基，3-氨基-4，4-二甲基吡咯烷基，3-氨基-4，5-二甲基吡咯烷基，3-氨基-2，4-二甲基吡咯烷基，3-甲基氨基-3，4-二甲基吡咯烷基，2-甲基-3-氨基吡咯烷基，2-甲基-3-二甲基氨基吡咯烷基，3-氨基-4-乙烯基吡咯烷基，3-氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-乙基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二乙基氨基-4-甲氧基吡咯烷基;
3-苄基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-甲氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-乙基氨基甲基-4-甲氧基吡咯烷基，3-氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-甲基氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-3-甲氧基吡咯烷基，3-氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-乙氧基吡咯烷基，3-氨基甲基-4-乙氧基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-乙氧基吡咯烷基，3-氨基-4-氨基羰基吡咯烷基，3-氨基-4-二甲基氨基羰基吡咯烷基，3-氨基-4-羥基吡咯烷基，3-氨基-4-羥甲基吡咯烷基，3-氨基-4-羥乙基吡咯烷基，3-氨基-4-甲基-4-羥基甲基吡咯烷基，3-氨基甲基-4-羥基吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-羥基吡咯烷基，3，4-二羥基吡咯烷基，3，4-二甲氧基吡咯烷基，3-羥基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基-4-氟代吡咯烷基，3-氨基-4-氟甲基吡咯烷基，3-氨基-4-三氟甲基吡咯烷基，3-甲基氨基-4-氟吡咯烷基，3-二甲基氨基-4-氟吡咯烷基，3-氨基甲基-4-氟吡咯烷基，3-甲基氨基甲基-4-氟吡咯烷基，3-二甲基氨基甲基-4-氟吡咯烷基;
3-甲基氨基-4-氯吡咯烷基，3-氨基甲基-4-氯吡咯烷基，3-甲基氨基甲基-4-氯吡咯烷基，3-(2-羥乙基)氨基甲基吡咯烷基，3-(2-氟代乙基)氨基甲基吡咯烷基，3-氨基-4-甲硫基吡咯烷基，3-氨基-4-甲基磺醯基吡咯烷基，3-亞胺甲基氨基吡咯烷基，3-(2-二甲基肼基)吡咯烷基，3-氨基-4-亞甲基吡咯烷基，3-(叔丁氧基羰基氨基乙醯基)氨基-4-甲基吡咯烷基，3-氨基乙醯氨基-4-甲基吡咯烷基，3-(2-氨基丙醯基)氨基-4-甲基吡咯烷基，3-(2-氨基-3-苯丙醯基)氨基-4-甲基吡咯烷基，3-(2-苄氧羰基)氨基-3-甲基丁醯基-4-甲基吡咯烷基，3-(2-氨基-3-甲基丁醯基)氨基-4-甲基吡咯烷基，3-(2-氨基-2-甲基丙醯基)氨基-4-甲基吡咯烷基，7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚-5-基;
哌嗪基，4-甲基哌嗪基，3-甲基哌嗪基，2-甲基哌嗪基，3，4-二甲基哌嗪基，3，5-二甲基哌嗪基，3，3-二甲基哌嗪基，3，4，5-三甲基哌嗪基，4-乙氧羰基哌嗪基，4-叔丁氧羰基哌嗪基，4-乙醯基哌嗪基，4-苄氧羰基哌嗪基，4-乙基哌嗪基，3，4-二乙基哌嗪基，3，4，5-三乙基哌嗪基，4-乙基-3，5-二甲基哌嗪基，3-甲基-4-乙醯基-哌嗪基，3-甲基-4-叔丁氧羰基哌嗪基，4-苄基哌嗪基，4-正丙基哌嗪基;
4-異丙基哌嗪基，4-叔丁基哌嗪基，4-環丙基哌嗪基，4-環戊基哌嗪基，4-環丙基甲基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-(對-二甲基氨基苯基)哌嗪基，4-(對-甲氧苯基)哌嗪基，4-(對-氟代苯基)哌嗪基，3-苯基哌嗪基，3-(對氟苯基)哌嗪基，3-(對氯苯基)哌嗪基，3-(對羥苯基)哌嗪基，3-(對甲基苯基)哌嗪基，4-羥乙基哌嗪基，4-氨基乙基哌嗪基，4-丙烯基哌嗪基，4-肉桂基哌嗪基;4-氰基乙基哌嗪基，4-羧基乙基哌嗪基，4-羧基甲基哌嗪基，4-(1，2-二羧基乙基)哌嗪基，4-羥基哌嗪基，3-氟甲基哌嗪基，3-三氟甲基哌嗪基，4-亞胺甲基哌嗪基，4-亞胺乙基哌嗪基;
哌啶子基，4-氨基哌啶子基，4-二甲基氨基哌啶子基，4-羥基哌啶子基，嗎啉代，2-氨基甲基嗎啉代，2-甲基氨基嗎啉代，2-二甲基氨基嗎啉代，硫代嗎啉代，高哌嗪基，4-甲基高哌嗪基，噻唑烷基，和噁唑烷基。
當Y是由式R5-(CH2)m-A表示的基團時，關於能取代這個基團(其中R5是氨基、有一個氮原子的飽和雜環基或低級環烷基)的取代基，可給出與上述能取代取代或未取代的環氨基的基團相同的基團。此外作為低級環烷基，可給出環丙基、環丁基等。至於有一個氮原子的雜環基，4到9元環是優選的，且可給出與上述環氨基具體例子相同的飽和雜環基。例如，氮雜環丁烷-3-基、吡咯烷-3-基等是特別優選的。這些飽和雜環基和-(CH2)m-A也可連接到環上任一個碳原子上。
當Y是由式R6-SO2O-表示的基團時，在R6中，對於低級烷基可給出甲基、乙基等，對滷代低級烷基可給出氟代甲基、三氟代甲基等，對於被低級烷基一、二或三取代的苯基，可給出對甲基苯基等。此外作為由R6-SO2O-表示的基團，優選例子可給出甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等。
作為由Y表示的取代或未取代的低級烷基，除了像甲基、乙基之類的低級烷基之外，還可給出被羧基一或二取代的低級烷基、烷氧羰基、氰基等，且優選羧甲基、乙氧羰基(氰基)甲基、叔丁氧羰基(氰基)甲基等。
至於由Y表示的取代或未取代的環低級鏈烯基，可給出氧代環己基、氧代環戊基等，且優選3-氧代-環戊基、3-氧代-1-環己基等。
此外，按照本發明，式(Ⅰ)所示的化合物既可用酸形成鹽又可用鹼形成鹽，這些鹽包括用硼化合物形成的螯合鹽。對於用酸形成的鹽有例如(a)用無機酸像鹽酸、硫酸等形成的鹽，(b)用有機羧酸像甲酸、檸檬酸、三氯乙酸、三氟乙酸、富馬酸、馬來酸等形成的鹽，和(c)用磺酸像甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲基苯磺酸、萘磺酸等形成的鹽。此外作為用鹼形成的鹽有例如(a)與像鈉、鉀等鹼金屬形成的鹽，(b)與像鈣、鎂等鹼土金屬形成的鹽，(c)銨鹽，和(d)用像三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶，N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙胺、環己胺、普魯卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-ephenamine、N，N′-二苄基-1，2-乙二胺等有氮原子的有機鹼形成的鹽。
此外，作為硼化合物的例子，有如像氟化硼等的滷化硼、像乙醯氧硼等類的低級醯氧硼。
按照本發明，式(Ⅰ)化合物不僅可以未成溶劑化物的形式存在也可以水合物或成溶劑化物的形式存在，因此包括晶體類型、水合物類型、和成溶劑化物類型。
式(Ⅰ)所示的化合物也可含有一個不對稱碳原子，這樣該化合物可以光學活性物質形式存在。當然這些光學活性物質也可包括在本發明的化合物中。另外，式(Ⅰ)所示的化合物可以包括至少兩個不對稱碳原子且可以其它立體異構體像反式或順式形式存在。當然，這些立體異構體也可包括在本發明化合物中。
式(Ⅰ)所示的化合物可用一些適當的方法製備，優選的製備方法列舉如下方法1由式(Ⅰ)表示的化合物，其中R1是氫原子或低級烷基和Y是滷原子或由式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、苯基或被低級烷基一、二或三取代的苯基，這種化合物可通過如下的反應方案(Ⅰ)所示的一系列步驟製備反應方案(Ⅰ)
在上式中，Y1是滷原子或由式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、苯基或被低級烷基一、二或三取代的苯基，Z1是羥基保護基，Z2和Z3是相同或不同的下列基團之一氫原子、低級烷基、醯基和氨基保護基;R1a是低級烷基，R2、R3、R4、X和n如上所述。
在本方法中，原料是由式(A)或(C)表示的鄰-羥烷基苯胺衍生物或鄰-(醯氧烷基)苯胺衍生物。在這種情況下，關於用Z1表示的羥基保護基可用任一個常用於保護羥基的基團，例如，醯基、三烷基甲矽烷基、苄基、四氫吡喃基等。優選的醯基例子包括乙醯基、丙醯基、苄醯基和新戊醯基。優選的三烷基甲矽烷基例子包括叔丁基二甲基甲矽烷基、三乙基甲矽烷基和叔丁基二苯基甲矽烷基。
在本方法中，首先化合物(A)或化合物(C)與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應分別得到化合物(B)或(D)。該反應可在80～150℃的反應溫度下，不使用任何溶劑但也可在無活化氫的溶劑像甲苯、二甲苯等中進行。
通過保護羥基，化合物(B)轉化成化合物(D)。當保護基團是醯基時，該反應可按常用於羥基醯基化的任何一個反應進行。例如，與Z1相應的醯基氯和化合物(B)在無活化氫的溶劑像二氯甲烷、乙醚或丙酮中，在溫度為0℃到室溫下，在有或無鹼像吡啶、三乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀存在下彼此反應。
在這種情況下，至於由Z1表示的醯基，可使用任一個常用於保護羥基的基團，例如，乙醯基、丙醯基、苄醯基等。
當保護基團是三烷基甲矽烷基時，該反應可按常用於羥基三烷基甲矽烷基化的任一個反應進行。例如，相應於Z1的三烷基甲矽烷基滷和化合物(B)在無活化氫的溶劑像二氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺或丙酮溶劑中，在0°～60℃的溫度下，在鹼像咪唑、三乙胺或2，6-二甲基吡啶存在下彼此反應。
將化合物(D)環化得到化合物(E)。該反應可用各種方法進行。例如，在惰性溶劑像二苯基醚或二苄基醚中在180～270℃溫度下或在多磷酸中在100～160°的溫度下，將化合物(D)加熱。
通過除去羥基保護基將化合物(E)轉化為化合物(F)。當保護基是醯基時，通過醇解將化合物(E)轉化成化合物(F)。在該反應中，通過將作為溶劑的相應於欲被取代形成化合物(F)的羧酸的R1a的醇與苯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸或N-甲基吡咯烷酮一起使用或除醇以外不使用任何溶劑，和使用催化量的氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或鹼像與R1a相應的金屬醇鹽，使化合物(E)在室溫到100℃下進行反應。
當保護基是三烷基甲矽烷基時，通過酸水解將化合物(E)轉化為化合物(F)。在該反應中，在有水或無水存在下，將四氫呋喃、醇、乙醚等與乙酸、鹽酸、對甲苯磺酸等酸一起使用。將四氫呋喃與氟化四正丁基銨一起使用，通過藉助氟化物的反應可將化合物(E)轉化為化合物(F)，使化合物(E)在0℃～室溫下進行反應。
化合物(F)與氨化劑像均三甲基苯磺醯基羥胺、鄰-(2，4-二硝基苯基)-羥胺等反應得到化合物(G)。該反應在鹼像碳酸鈉、碳酸鉀等存在下、在溶劑像N，N-二甲基甲醯胺，N-甲基吡咯烷酮等中，在0～60℃溫度下進行。
將化合物(G)環化得到化合物(H)。該環化反應可用各種方法進行。例如，在溶劑像四氫呋喃中，在0～60℃溫度下，將化合物(G)與三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯反應。
此外，如果需要，該環化反應也可在用低級烷基和氨基保護基像Z2或Z3取代氨基之後進行。其中低級烷基可以是甲基、乙基等，氨基保護基可以是保護R2所列舉的基團。
如果需要將化合物(H)烷基化或醯基化得到化合物(I)。烷基化可通過將化合物(H)與烷基化劑像硫酸二烷基酯、烷基碘、烷基溴或與所要求的烷基相應的物質等在溶劑像N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮等中，在室溫到150℃下，最好在鹼像碳酸鈉、碳酸鉀等存在下進行。
醯化可按任一常規方法進行。例如，在溶劑如二氯甲烷、乙醚或丙酮中，在0℃至室溫下，有或無鹼如吡啶、三乙胺、碳酸鈉、碳酸鉀等;和酸如甲酸、乙酸等存在下，使相應於所需醯基的醯氯與化合物(H)反應，或在室溫至120℃下，使其酸酐與化合物(H)反應。
將化合物(I)水解得到化合物(J)。該反應可按已知的反應進行。例如，化合物可在鹼水溶液如氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液或碳酸鈉水溶液中，或在酸水溶液如鹽酸或乙酸水溶液，在室溫到100℃下通過使用可與水混合的溶劑如乙醇、甲醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等或不使用任何溶劑下反應。
方法2由通式(1)表示的化合物，其中R1是氫原子或低級烷基;Y是氨基、羥基、環低級烷氨基、一、或二低級烷氨基、取代或未取代的環氨基、取代或未取代的低級烷基和取代或未取代的環低級鏈烯基。由式R5-(CH2)m-A-代表的基團，其中R5是氫原子、取代或未取代氨基、有一個氮原子的取代或未取代的飽和雜環基或取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子或硫原子，m是0～3的整數。該化合物可按反應方案(2)所示的方法製備
在該方案中，R1b是氫原子或低級烷基;Y2是氨基、環低級烷氨基、一或二低級烷氨基、取代或未取代環氨基、取代或未取代的低級烷基和取代或未取代環低級鏈烯基或式R5-(CH2)m-A-表示的基團，其中R5是氫原子、取代或未取代氨基、有一個氮原子取代或未取代的飽和雜環基或取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子或硫原子，m是0～3的整數;M是氫原子、鹼金屬原子或有機金屬化合物，條件是當Y2是取代或未取代的環低級鏈烯基時，M是有機金屬化合物;R2、R3、R4、X、Y1和n定義同上。
也就是說，使在方法1中獲得的化合物(K)與由式Y2-M代表的化合物或其鹽或鹼金屬醇鹽反應得到該化合物。該反應最好在惰性反應溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫噻吩碸、N-甲基吡咯烷酮等或其混合物中進行。此外，該反應也可在惰性溶劑中以三氟化硼或其溶劑化複合物或三(低級醯氧基)甲硼烷反應生成的化合物(K)的螯合物形式反應。反應溫度優選50-200℃，更優選80～150℃。該反應最好在鹼像三乙胺、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮雜雙環〔5、4、0〕十一碳-7-烯1，5-二氮雜雙環〔4.3、0〕壬-5-烯、鹼金屬碳酸鹽等存在下進行以中和在反應中生成的滷化氫。也可用過量的鹼金屬醇鹽或胺進行中和。當Y2是取代或未取代的環低級鏈烯基時，M代表有機金屬化合物，優選三烷基錫如三丁基錫。
反應的進行最好使用鈀催化劑，如四(三苯膦)鈀、二乙腈氯化鈀(Ⅱ)、二(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)等，在此反應中，雖然所得到的產品可以是鹽的形式，但需要時產品可以用酸或鹼處理轉變成游離化合物的形式，所用的酸如乙酸、三氟乙酸、鹽酸等;所用的鹼如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
在此反應中，當以Y2-M代表的化合物中有如羥基、巰基、羧基和氨基的取代基時，在許多情況下，上述反應中化合物(L)的產率顯著降低。在此情況下，經適當地保護了以Y2-M代表的化合物中的羥基、巰基、羧基和氨基後，反應按反應方案(2)的方法進行，然後再消除所得到的化合物中的保護基團，就可得到極好的產率。上述情況可使用已知的保護基團，例如醯基、烷氧基羰基或苄基以保護羥基;醯基或乙硫基以保護巰基;苄基以保護羰基;醯基、烷氧羰基、苄基等以保護氨基。這些保護基團可用適合的已知方法除去，如酸水解、鹼水解、催化氫化等方法。
方法3
R1為-羧基保護基的通式(1)代表的化合物按示於反應方案(3)的方法生產反應方案(3)
上述方案中的R1c是羧基保護基，X1是羥基或滷原子，R2、R3、R4、X、Y和n同上所定義。
即化合物(M)與以R1c-X1代表的滷化物反應，得到化合物(N)。
此反應最好是在室溫至100℃，在如三乙胺、三甲胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀等的鹼存在下，在諸如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮等惰性溶劑中進行。此方法中也有許多情況由於Y取代基使化合物的產率下降(如方法2)，但此問題也可用方法2所述的方法加以解決。
雖然，以通式(1)代表的新型三環化合物的生產方法已用方法(1)至方法(3)給予了解釋，但本發明的生產方法並不限於這些方法。
例如R3是氫原子、n＝1的以通式(1)代表的化合物可用反案方案(4)所示的方法(4)至(7)來製備
式中R2a是氫原子或滷原子，R11和R12是氫原子或羧基保護基，Z4是離去基團，R4、X和Y1如上所述定義。
方法4化合物(P)或其鹽可用化合物(O)或其鹽與含共軛雙鍵的化合物(Q)進行麥可(Micheal)加成反應來製備。
優選選擇的化合物(O)和化合物(P)的鹽的例子，請參見以式(1)代表的化合物之例。
此反應通常是在鹼或路易斯酸存在下進行的，優先選擇的鹼包括鹼金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)，鹼土金屬氫化物(如氫化鈣等)，鹼金屬氫氧化物(如叔丁醇鈉等)以及氟化鉀等，優先選擇的路易斯酸有滷化鋅(如溴化鋅、氯化鋅等)，滷化鎂(如溴化鎂、氯化鎂等)，鈦化合物(如四氯化鈦、四乙醇鈦、四丙醇鈦等)以及三氟化硼等。
反應通常在溶劑中進行，例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮等或它們的混合物。反應可在任何溶劑或混合溶劑中進行，只要它們對反應沒有任何不利影響。
作為使用溶劑或路易斯酸的輔助劑之例，可用具有改變路易斯酸活性的醚鍵的化合物，如乙醚、1，2-環丙烷、四氫呋喃、二噁烷等。
反應溫度沒有特別限制，但反應通常是在加熱下進行的。
方法5化合物(R)或其鹽可用化合物(P)或其鹽經閉環反應來製取。
優先選擇的化合物(R)的鹽之例，請見以式(1)代表的化合物之例。
以Z4為代表的離去基團，所給出的有例如氟原子之類的滷原子等。
閉環反應通常在溶劑中在鹼存在下進行。優選選擇的鹼和溶劑，請見方法4中所示例子。
反應溫度沒有特別的限制，但反應通常是在加熱下進行的。
根據反應條件(如使用二甲亞碸)，在方法4的麥可反應之後連續產生方法5的閉環反應，反應可在同一反應釜中進行。
方法6化合物(S)或其鹽可由化合物(R)或其鹽經溶劑分解反應而形成。
優先選擇的化合物(S)的鹽之例，請見以式(1)所代表的化合物例。
溶劑分解反應最好是在鹼或酸(包括路易斯酸)的存在下進行。優先選擇的鹼是無機鹼和有機鹼，例如鹼金屬(如鈉、鉀等)、鹼土金屬(鎂、鈣等)或其氫氧化物或其碳酸鹽或碳酸氫鹽、三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、1，5-二氮雜二環〔4.30〕酮-5-烯、1，4-二氮雜環〔2，2，2〕辛烷、1，8-二氮雜環〔5，4，0〕-十一碳-7-烯等。
優先選擇的酸包括有機酸如甲酸、乙酸、冰醋酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等以及無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等。
以三滷代乙酸如三氯乙酸、三氟乙酸等為代表的路易斯酸的消除最好是在陽離子捕獲劑如苯甲醚、苯酚等的存在下進行。
反應通常是在溶劑中進行，例如水、醇類(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等或它們的混合物，並且反應可在任何溶劑或溶劑混合物中進行，只要這些溶劑和溶劑混合物對反應沒有不利影響，液體鹼或酸也可用作溶劑。
反應溫度沒有特別的限制，但是通常反應是在冷卻或加熱下進行。
方法7化合物(Ⅰ-(1))或其鹽可用化合物(S)或其鹽經脫羧反應形成。
優先選擇的化合物(Ⅰ-(1))或其鹽之例。請見以式(1)代表的化合物例。
反應通常是在溶劑中進行的，例如水、醇類(如甲醇、乙醇等)、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸等或它們的混合物，並且反應可在任何溶劑或溶劑混合物中進行，只要這些溶劑和溶劑混合物對反應沒有不利影響，液體鹼或酸也可用作溶劑。
反應溫度沒有特別的限制，但是通常反應是在冷卻或加熱下進行。
按照上述方法4至7的方法，可有效地製得R2a為滷原子的化合物(1-(1))，下稱此化合物為化合物(Ⅰ-(2))。化合物(Ⅰ-(1))可容易地用方案(5)所示的方法8和9轉變成具有氨基的化合物(Ⅰ-(3))方案(5)
式中R2b是滷原子，R13是氨基保護基，R4、X和Y1如上所定義。
方法8化合物(T)或其鹽可將化合物(Ⅰ-(2))或其鹽與一胺化合物(U)或其鹽進行反應來製取。
優先選擇的化合物(T)的鹽之例，請見以式(1)代表的化合物例。
以R13代表的氨基保護基之例與R2的保護基相同。反應的進行一般使用與化合物(Ⅰ-(1))或其鹽等當量或稍微過量的化合物(U)或其鹽並在酸接受劑(如碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉、三乙胺、1，8-二氮雜二環〔5，4，0〕十一碳-7-烯等)存在下，過量的化合物(U)可用作酸接受劑。
反應通常在溶劑中進行，例如芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)，醚(如四氫呋喃、二噁烷、甘醇單甲醚等)，滷代烴(如二氯甲烷、氯仿等)，二甲基甲醯胺、二甲亞碸、乙腈、吡啶等)。反應也可在任何溶劑或混合溶劑中進行，只要溶劑或混合溶劑對反應沒有不利影響。
反應溫度沒有特別限制，但反應通常是在加熱下進行的。
方法9通過化合物(T)或其鹽的去保護反應以除去其氨基保護基可生成化合物(Ⅰ-(3))或其鹽。
作為化合物(Ⅰ-(3))的優選鹽實例，是指以式(1)表示的化合物實例。
對於氨基保護基的去保護反應，可採用水解或催化還原的常用反應條件。
更具體地講，就水解而言，在鹼性化合物如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鉀等，無機酸如硫酸、鹽酸、硝酸等，或有機酸如乙酸、芳磺酸等存在下，在溶劑，例如，水、醇如甲醇、乙醇、異丙醇等，酮如丙酮、甲乙酮等，醚如二噁烷、1，2-亞乙基二醇、二乙醚等，乙酸等，或它們的混合物中進行反應。通常在室溫至200℃，最好是室溫至120℃下進行反應。
就催化還原而言，通常在催化劑如鈀/炭、鈀黑、二氧化鉑等存在下，在溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、乙酸、四氫呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、水等或這些溶劑的混合物中，在常壓至100大氣壓下，在氫氣下，邊攪拌邊進行反應。
反應溫度通常為室溫至100℃，反應時間通常為1-48小時。
特別是，在以Y表示的基團中，取代基可通過各種已知方法相互轉化。在方法2中，部分描述了取代基相互轉化的一個實例，即保護基的加入與刪除，其它的反應實例如下所述，即，羥基向滷原子的轉化;羥基、巰基、以及伯氨基和仲氨基的醯化;滷原子向氨基或氰基的轉化;烷氧基羰基、苄基和醯基的去除;羧基、及伯氨基和仲氨基的烷基化;鏈烯基向烷基的轉化;和通過兩個基團連接的環化。
在日本專利公開(Kokai)No.Hei 2-157282中公開了一種生產原料(A)或(C)的化合物(其中n＝0，方法1)的方法。此外，原料(A)或(C)的化合物(其中n＝1)的製備方法見以下的反應方案(6)和「J.Heterocyclic Chem.，25，1567，1988」。更具體地講，上述化合物可通過在參考實例中所述的方法及其相似方法進行製備。
反應方案(6)
在該方案中，Z5是氫原子或醯基，R2，X和Y1定義同上。
作為保護Z5的優選實例，可參見如上所述的Z1。
方法4中的原料(O)可通過反應方案(7)製備反應方案(7)
其中R14為低級烷基，R15為被保護氨基，Z6為離去基團，R1，R2a，R4，X、Y1和Z4定義同前。以R15表示的被保護氨基的實例與所給出的R13的實例相同，Z6的實例與所給出的Z4的實例相同。
關於可用於合成原料(O)的試劑和反應條件如溶劑和溫度的選擇，可參見下列製備實例。在日本專利公開(Kokai)No.SHO 59-212474中描述了原料(O′)。
此外，方法(1)～(7)中出現的未給予定義的取代基可參見上面在以通式(1)表示的化合物中相應取代基的定義。
現對本發明的效果和優點詳述如下
(1)抗微生物活性按照日本文獻「Chemotherapy，Vol.29，No.1，pp.76-79，1981」中所述的標準方法，測定本發明以通式(1)表示的典型化合物的最小抑制濃度(MICμg/ml)。結果示於表1，其中化合物號與實施例中所示的號碼相同。
表1
＊大阪發酵研究所(2)吸收和排洩通過如下測定在尿和膽汁中的回收率，檢測口服本發明化合物後的可吸收性和排洩。
(a)在尿中的回收率一組三隻雄性JCL-SD大鼠(6周齡)禁食過夜，用0.5%甲基纖維素溶液配製主題化合物溶液，以20mg/10ml/kg的量口服給藥。在0～6小時和6～24小時內收集尿樣。用枯草芽孢桿菌ATCC6633作為試驗菌，通過圓盤法檢測主題化合物在尿中的濃度，以獲得24小時內尿中的排洩率。
(b)膽汁中的回收率
按與(a)相同的方法製備主題化合物並對大鼠口服給藥，24小時後用插入到膽總管中的聚乙烯管收集膽汁。按與(a)相同的方法檢測主題化合物在膽汁樣品中的濃度，以獲得24小時內膽汁中的排洩率。
結果示於表2。
表2
如上所述，按照本發明，以通式(1)表示的化合物及其鹽是新的化合物，它們對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均具有極好的抗菌活性並且具有高的口服吸收性。當使用本發明通式(1)所示的化合物作為抗微生物劑時，可將其與藥用載體一起配製成組合物，例如非腸道使用劑型如注射液，經直腸給藥，滴眼劑等和固體及液體形式的口服劑型。
關於注射用組合物的形式，有可藥用的無生物汙染的水或非水溶液，懸浮液或乳液等。作為合適的非水載體，稀釋劑、溶液或賦形劑的例子，有丙二醇、聚乙二醇和植物油如橄欖油以及可注射用有機酯，例如包括油酯。這些組合物可包含添加劑，如防腐劑、潤溼劑、乳化劑、分散劑等。這些組合物在使用前可通過下列方法滅菌，例如用濾菌器過濾或將滅菌劑以可溶於滅菌水的無生物汙染的固體組合物或其它幾種可注射用滅菌溶質或介質的形式混合。
滴眼劑最好包含助溶劑、防腐劑、等滲劑、粘質等。
口服固體製劑可包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在製備固體製劑時，一般是將本發明的化合物與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或澱粉混合。對於常用的製劑來說，除惰性稀釋劑外，還可包含添加物，例如潤滑劑如硬脂酸鎂等。此外，膠囊劑、片劑和丸劑還可包含緩衝劑，在片劑和丸劑上還可加一層腸溶衣。
口服液體製劑可含有本領域技術人員常用的惰性稀釋劑，例如，可藥用乳化劑，包括水、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除這樣的惰性稀釋劑之外，還可將組合物與添加到如潤溼劑、乳化劑、懸浮液、甜味劑、調味劑和香料摻合在一起。
經直腸給藥的製劑除本發明的化合物之外，最好含有賦形劑如可可油或栓劑塗蠟。
按照本發明，以通式(1)表示的化合物的劑量依所用化合物的特性、給藥途徑、所需的處理期和其它因素而定，通常為每天約0.1～1000mg/kg，最好是每天1～100mg/kg。如果需要，這一每日劑量可分為2～4次。
如上所述，按照本發明，以通式(1)表示的化合物及其鹽作為抗微生物劑是極其寶貴的，其不但可作為人體或動物體的藥物使用，而且可用作魚類的藥物、農藥和食物防腐劑。此外，本發明的化合物預計可抑制病毒，特別是HIV(人免疫缺陷病毒)等的生長。
實施例根據典型的實施方案，可對本發明作詳細的描述，應明確的是這些實施方案僅是對本發明的說明，而並不意欲限制本發明。用於參考實例和發明實例，以通式(1)表示(其中n為0和1)的本發明的兩種新的三環化合物舉例如下。
參考實例12，3-二氟-6-硝基苯乙酸(1)將64g60%氫化鈉加到200ml四氫呋喃中，在攪拌和用冰冷卻混合溶液的同時，滴入通過將258g丙二酸二乙酯溶於400ml四氫呋喃所製得的溶液，歷時1小時40分鐘，以使反應溫度不會超過20℃。然後，在攪拌和用冰冷卻反應溶液的同時，滴入200ml溶有142g 2，3，4-三氟硝基苯的四氫呋喃溶液，歷時2小時，以使反應溫度不會超過10℃。室溫下反應2小時後，將100ml乙酸加到反應溶液中，通過蒸餾除去四氫呋喃。向殘餘物中加入1l氯仿，1.5l水和100ml濃鹽酸，使溶液分層。從溶液中分出有機層，蒸餾除去溶劑。向殘餘物中加入250ml4N鹽酸和200ml乙酸，並將溶液加熱回流11小時。蒸餾除去150ml溶液，加入50ml乙酸和50ml水，並將溶液加熱回流31小時，經空氣冷卻後，過濾析出的結晶，用二異丙醚洗滌並溶於400ml甲醇。用活性炭處理後，通過蒸餾從溶液中除去溶劑。將析出的結晶分散於二異丙醚中，過濾，得到100g主題化合物(1)，產率為56%。
參考實例2｛2-(2-乙酸基乙基)-3，4-二氟苯胺基｝亞甲基丙二酸二乙酯(2)將19.8g硼氫化鈉加到60ml四氫呋喃中，在10℃下用冰冷卻混合的溶液，同時用1小時將60g(276mmol)2，3-二氟-6-硝基苯乙酸溶於20ml四氫呋喃所製得的溶液滴入混合溶液中。然後，在10℃下，用1小時將120ml溶有90ml三氟化硼乙醚複合物的四氫呋喃溶液滴入反應溶液中。將溶液在冰冷卻下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌20分鐘，向1.5l二氯甲烷，1.2l冰水中，加入84g碳酸氫鈉，並在充分攪拌該溶液的同時，將反應溶液加到該溶液中。將所得到的溶液攪拌過夜，從溶液中分出有機層，用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑，得到61g油狀3，4-二氟-2-(2-羥乙基)硝基苯。向該油狀物中，加入58ml(414mmol)三乙胺和500ml二氯甲烷，在用冰冷卻的同時，將100ml含有19ml(331mmol)乙醯氯的二氯甲烷溶液滴入溶液中。攪拌1.5小時後，將5ml乙醯氯加到混合物中，30分鐘後，用200ml水洗滌混合物兩次。用硫酸鎂乾燥後，通過蒸餾從溶液中除去溶劑，得到76.5g2-(2-乙酸基乙基)-3，4-二氟硝基苯。
將43g鐵粉和4ml濃鹽酸加到450ml水和100ml乙醇中，在80℃下加熱該溶液，在充分攪拌的同時，用30分鐘將所得到的硝基型滴入溶液中。經空氣冷卻後，加入500ml乙酸乙酯，過濾不溶物。從溶液中分離出有機層，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中除去溶劑，得到61.2g2-(2-乙酸基乙基)-3，4-二氟苯胺。向該化合物中，加入60g(276mmol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，在120℃下加熱混合物5小時，空氣冷卻後，過濾結晶，用醚洗滌，得到78.2g主題化合物(2)，產率為74%。
參考實例36，7-二氟-4-羥基-8-(2-羥乙基)喹啉-3-羧酸乙酯(3)將78g(203mmol)得自參考實例2的化合物(2)加到1.0lDowtherm A(商品名)中，將混合物煮沸2分鐘，空氣冷卻後，過濾析出的結晶，用醚洗滌，得到32g8-(2-乙酸基乙基)-6，7-二氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯和8，9-二氟-6-氧代-6H-吡咯並〔3，2，1-ij〕喹啉-5-羧酸乙酯的混合物。將得到的混合物和4.26g乙醇鈉加到730ml乙醇中，將該溶液加熱回流1天。空氣冷卻至室溫後，過濾5.1g析出的吡咯並喹啉衍生物結晶，並將濾液濃縮至150ml。濾出結晶並用乙醇和醚連續洗滌，得到23.8g主題化合物(3)，產率為40%。
參考實例4
1-氨基-6，7-二氟-8-(2-羥乙基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4)將6.13g(20mmol)得自參考實例3的喹啉型(3)和8.8g(60mmol)無水碳酸鉀加到100mlN，N-二甲基甲醯胺中，在室溫下攪拌該混合溶液4小時。將20g(淨重17g，82mmol)均三甲基磺醯羥胺水合物溶於100ml二氯甲烷，用硫酸鈉乾燥後，在用冰冷卻的同時，用20分鐘將該二氯甲烷溶液滴入混合溶液中。將得到的溶液攪拌過夜。在減壓下蒸餾除去二氯甲烷，將100ml水加到溶液中，將溶液在室溫下攪拌30分鐘。濾出結晶並用水、乙醇和醚連續洗滌，得到3.30g主題化合物(4)，產率為53%。
實施例14，5-二氟-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並-〔3，2-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(5)將11.3g(36mmol)得自參考實例4的1-氨基喹諾酮和15.1g(58mmol)三苯膦加到300ml四氫呋喃中，向該混合溶液中，在室溫下用3小時滴加500ml含有9.9g(57mmol)偶氮二羧酸二乙酯的四氫呋喃溶液，將溶液攪拌3小時，蒸餾除去溶劑，將結晶分散於乙醇中，過濾並用乙醇和醚相繼洗滌，得到9.5g主題化合物(5)，產率為89%，對該化合物的分析結果如下。
1H-NMR(DMSO-d6)1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，2.95(t，J＝5.1Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，6.86(t，J＝6.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝11.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，8.42(s，1H)實施例2(1)4，5-二氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(6)向9.5g(33mmol)得自實施例1的吡啶並噌啉(5)中，加入1.95ml硫酸二甲酯，將混合物在100～120℃下加熱8小時。空氣冷卻後，將溶液加到900ml含有137g無水碳酸鉀的水中，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘，用800ml氯仿萃取該溶液，用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑，經矽膠層析(250g矽膠，洗脫溶劑氯仿)使殘餘物純化，濾出所得到的結晶，用醚洗滌，得到5.3g主題化合物(6)，產率為56%。對該化合物的分析結果如下。
1H-NMR(CDCl3)2.87(s，3H)，3.09(t，J＝6.2Hz，2H)，3.50(t，J＝6.2Hz，2H)，3.93(s，3H)，8.17(dd，J＝9.6Hz，J＝9.5Hz，1H)，8.61(s，1H)
(2)按與實施例2(1)相似的方法，得到下列化合物(7)。
4，5-二氟-2，3-二氫-1-乙基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(7)對該化合物的分析結果如下1H-NMR(CDCl3)1.19(t，J＝6.9Hz，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，2.96-3.06(m，4H)，3.56(t，J＝6.9Hz，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，8.14(dd，J＝9.5Hz，9.5Hz，1H)，8.54(s，1H)實施例3(1)4，5-二氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(8)將5.3g(18mmol)得自實施例2(1)的甲酯(6)加到250ml四氫呋喃中，在將溶液加熱回流的同時，將100ml含有0.76g(19mmol)氫氧化鈉的水溶液加到溶液中。將得到的溶液加熱回流1.5小時，空氣冷卻後，在用冰冷卻的同時，將4.2g(20mmol)檸檬酸水合物加到溶液中，中和該溶液並在用冰冷卻的同時攪拌1小時，濾出固體並用水、乙醇和醚連續洗滌，得到3.78g主題化合物，產率為75%，對該化合物的分析結果如下。
無色粉末熔點264-265℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.88(s，3H)，3.14(t，J＝5.9Hz，2H)，3.54(t，J＝5.9Hz，2H)，8.18(dd，J＝11Hz，J＝8Hz，1H)，8.82(s，1H)(2)將29.1g得自實施例2(1)的甲酯(6)加到80ml濃鹽酸和320ml乙酸中，並將溶液加熱回流3.5小時，空氣冷卻後，將500ml水加到溶液中，濾出固體並用水、乙醇和醚連續洗滌，得到23.2g粗固體。用乙醇和氯仿對所得粗固體進行重結晶，得到21g主題化合物(8)，產率為80%，對該化合物的分析結果如下。
無色稜晶熔點264-265℃(分解)(3)按與實施例3(2)相似的方法得到下列化合物(9)。
4，5-二氟-2，3-二氫-1-乙基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(9)對該化合物的分析結果如下無色稜晶熔點231-232.5℃1H-NMR(DMSO-d6)1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，3.01-3.12(m，4H)，3.61(t，J＝5.9Hz，2H)，8.16(dd，J＝10.3Hz，10.3Hz，1H)，8.71(s，1H)
(4)按與實施例3(2)相似的方法得到下列化合物(10)4，5-二氟-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(10)對該化合物的分析結果如下。
無色粉末熔點265℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)3.03，3.47(each brs，each 2H)，7.27(brs，1H)，8.12(dd，J＝8.4Hz，8.4Hz，1H)，8.68(s，1H)實施例4(方法A)(1)4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(11)將50mg(0.18mmol)得自實施例3(1)的4，5-二氟型(8)和80mg(0.93mmol)3-氨基吡咯烷加到1mlN，N-二甲基甲醯胺中，並將溶液在100℃下加熱1小時，然後，蒸餾除去溶劑，與甲苯一起蒸餾。將乙醇加到殘餘物中進行固化，濾出固體並用乙醇和醚相繼洗滌，得到50mg主題化合物(11)，產率為81%，對該化合物的分析結果如下。
無色粉末熔點217-218℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)1.65-1.76(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.91(s，3H)，2.95(t，J＝5.5Hz，2H)，3.27-3.76(m，7H)，7.81(d，J＝14.2Hz，1H)，8.66(s，1H)(2)～(22)按照方法A製備出表3～7所示的化合物(12)～(29)和化合物(101)～(103)。化合物的分析結果見表3～7。
實施例5(方法B)(1)4-(順式(一)3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(30)將1.0g(3.6mmol)得自實施例3(1)的4，5-二氟型(8)，0.93g(5.4mmol)順式(一)3-氨基-4-甲基吡咯烷二鹽酸化物和2.95g(19.4mmol)1，8-二氮雜二環〔5，4，0〕-7-十一碳烯加到20mlN，N-二甲基甲醯胺中，並將溶液在110～120℃下加熱40分鐘。然後，從溶液中蒸餾除去溶劑，並將溶液與甲苯一起蒸餾，將20ml乙醇和1.2g乙酸加到溶液中。溶液置於室溫下，濾出析出的固體，用乙醇和醚相繼洗滌，得到750mg主題化合物(30)，產率為58%，對該化合物的分析結果如下。
淡黃色粉末熔點160-162℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，2.39-2.44(m，1H)，2.91(s，3H)，2.95(brs，2H)，3.21-3.70(m，6H)，3.94-3.99(m，1H)，7.82(d，J＝14.3Hz，1H)，8.67(s，1H)將得到的粉末溶於乙醇和水的混合溶劑中並重結晶，用X-射線分析結晶。
在重結晶後的結晶中，吡咯烷環上3-氨基與4-甲基之間的扭轉角為48.9°，從而證實這是一個順式構象。
(2)～(26)按照方法B製備出表8～12所示的化合物(31)～(54)和化合物(104)。對這些化合物的分析結果見表8～12。
實施例6(方法C)(1)4-(3，7-二氮雜二環〔3，3，0〕辛-3-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸鹽酸化物(55)將50mg(0.18mmol)得自實施例3(1)的4，5-二氟型(8)，92mg(0.34mmol)3-叔丁氧羰基-3，7-二氮雜二環〔3，3，0〕辛烷碳酸酯和109mg(0.72mmol)1，8-二氮雜二環〔5，4，0〕-7-十一碳烯加到1mlN，N-二甲基甲醯胺中，並將溶液在110～120℃下加熱40分鐘。然後，從溶液中蒸餾除去溶劑，並將20ml氯仿和10ml水加到溶液中。用檸檬酸酸化該溶液，從溶液中分離出有機層，用硫酸鈉乾燥後蒸餾除去溶劑。將溶液與甲苯一起蒸餾，將乙醇加到殘餘物中而使固體分散，濾出固體並用乙醇和醚連續洗滌，得到40mg固體。然後，向所得固體中，加入0.9ml乙酸，再加入0.2ml濃鹽酸，將溶液在室溫下攪拌15分鐘，蒸餾除去溶劑。殘餘物與乙醇一起蒸餾，並將乙醇加到殘餘物中以使固體分散。濾出固體並用乙醇和醚相繼洗滌，得到25mg主題化合物(55)，產率為34%。對該化合物的分析結果如下淡黃色粉末熔點265-269℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.91(s，3H)，2.93-3.19(m，6H)，3.29-3.59(m，8H)，7.92(d，J＝13.2Hz，1H)，8.74(s，1H)，9.06(brs，2H)(2)～(18)按照方法C得到表13～16所示的化合物(56)～(71)和化合物(105)。化合物的分析結果見表13～16。
實施例7(方法D)(1)5-氟-4-｛(吡咯烷-3-基)氧基｝-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸鹽酸化物(72)將278mg(1mmol)得自實施例3(1)的4，5-二氟型(8)和374mg(2mmol)1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷醇加到3mlN，N-二甲基甲醯胺中，並在室溫下將120mg(3mmol)氫化鈉加到溶液中。攪拌該溶液，從溶液中蒸餾除去溶劑。然後，將15ml氯仿和10ml水加到溶液中，用檸檬酸酸化該溶液。從溶液中分出有機層，用硫酸鈉乾燥後蒸餾除去溶劑。將溶液與甲苯一起蒸餾，將醚加到殘餘物中以使固體分散。濾出固體，得到314mg固體。向180mg所得固體中，在室溫下加入4ml乙酸，然後加入1ml濃鹽酸。將溶液在室溫下攪拌15分鐘，蒸餾除去溶劑。殘餘物與乙醇一起蒸餾，將乙醇加到殘餘物中以使固體分散。濾出固體，用乙醇和醚相繼洗滌，得到144g主題化合物(72)，產率為67%。對該化合物的分析結果如下微淡黃色粉末熔點241℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.12-2.31(m，2H)，2.89(s，3H)，2.98-3.59(m，8H)，5.40(brs，1H)，8.06(d，J＝12.1Hz，1H)，8.78(s，1H)，9.60，9.75(each brs，each 1H)
(2)～(4)按照方法D得到表17所示的化合物(73)～(75)。化合物的分析結果見表17。
實施例8(方法E)5-氟-4-甲氧基-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(76)將50mg(0.18mmol)得自實施例3(1)的4，5-二氟型(8)和30mg甲醇鈉加到5ml甲醇中，並將溶液加熱回流5.5小時，空氣冷卻後，將0.5ml乙酸和10ml甲醇加到溶液中。過濾析出的固體並用甲醇和醚相繼洗滌，得到50g主題化合物(76)，產率為96%。對該化合物的分析結果如下。
無色粉末熔點236-241℃1H-NMR(DMSO-d6)2.86(s，3H)，3.04(t，J＝5.9Hz，2H)，3.50(t，J＝6.2Hz，2H)，4.10(s，3H)，8.02(d，J＝12.5Hz，1H)，8.76(s，1H)，實施例9(1)4-(順式(一)3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸鹽酸化物(77)將5.1g得自實施例5(1)的化合物(30)溶於110ml乙酸，然後將25ml濃鹽酸加到溶液中，將溶液在室溫下攪拌過夜。濾出結晶並用乙醇和乙醚相繼洗滌，得到4.6g粗結晶。蒸餾除去濾液中的溶劑，將80ml乙醇加到殘餘物中，過濾析出的結晶。將所得結晶與粗結晶合併，用乙醇進行重結晶，得到4.61g主題化合物(77)。對該化合物的分析結果如下。
淡黃色稜晶熔點211-214℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，2.57-2.70(m，1H)，2.91(s，3H)，3.07(brs，2H)，3.30-3.72(m，5H)，3.84(brs，1H)，4.04-4.14(m，1H)，7.84(t，J＝14.3Hz，1H)，8.68(s，1H)，(2)4-(順式(一)3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲苯磺酸鹽(78)將3.2g得自實施例5(1)的化合物(30)溶於110ml氯仿和110ml甲醇中，然後將40ml含有6.37g對甲苯磺酸水合物的甲醇溶液加到溶液中。將溶液在室溫下攪拌40分鐘，蒸餾除去溶劑，並將結晶分散於乙醇中，濾出結晶並用乙醇和醚相繼洗滌，得到4.52g粗結晶。用乙醇和水的混合溶劑進行重結晶，得到4.52g主題化合物(78)。對該化合物的分析結果如下。
無色針狀結晶熔點258-260℃
1H-NMR(DMSO-d6)1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，2.28，2.91(each s，each 3H)，2.60-2.70(m，1H)，3.00(brs，2H)，3.35-3.68(m，5H)，3.88(brs，1H)，4.01-4.06(m，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.86(d，J＝13.9Hz，1H)，8.69(s，1H)，(3)～(7)按照實施例9(2)得到表18所示的化合物(79)～(83)，對這些化合物的分析結果見表18。
實施例10(1)4-｛順式(一)3-(叔丁氧羰基氨基乙醯氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基｝-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(84)
將350mg(2mmol)N-叔丁氧羰基甘氨酸和202mg(2mmol)N-甲基嗎啉加到6ml二氯甲烷中。用冷凍混合物冷卻混合溶液，並將0.26ml(2mmol)氯碳酸異丁酯加到溶液中。20分鐘後，將716mg(2mmol)得自實施例5(1)的化合物(30)加到溶液中，並將溶液在室溫下攪拌30分鐘。然後，將10ml水加到溶液中，用檸檬酸酸化該溶液。從溶液中分出有機層並在用硫酸鈉乾燥後蒸餾除去溶劑。將乙酸乙酯-醚加到殘餘物中，然後從溶液中析出產物，過濾固體，得到776mg主題化合物(84)，產率為75%。對該化合物的分析結果如下。
淡黃色粉末熔點142-145℃1H-NMR(CDCl3)1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.54-2.65(m，1H)，2.87(brs，2H)，2.95(s，3H)，3.42-3.55(m，5H)，3.83-3.89(m，2H)，3.98-4.05(m，1H)，4.62，5.46，7.05(each brs，each 1H)，7.70(d，J＝13.5Hz，1H)，8.63(s，1H)，(2)～(4)按照實施例10(1)，得到表19所示的化合物(85)～(87)。對這些化合物的分析結果見表19。

實施例11(1)4-｛順式(一)3-(氨基乙醯氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基｝-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸鹽酸化物(88)將750mg(1.5mmol)得自實施例10(1)的化合物(84)加到10ml二噁烷和10ml乙醇中，然後將2.5ml溶於二噁烷中的4N鹽酸溶液。將溶液在室溫下攪拌1小時，從溶液中蒸餾除去溶劑。過濾粉末，用乙醇和醚相繼洗滌，得到324mg主題化合物(88)，產率為49%。對該化合物的分析結果如下。
淡黃色粉末熔點196℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，2.91(s，3H)，3.00(brs，2H)，3.30-3.70(m，7H)，4.06，4.49(each brs，each 1H)，7.83(d，J＝14.3Hz，1H)，8.13，8.67(each brs，each 2H)，(2)～(8)按照實施例11(1)，得到表20和21所示的化合物(89)～(94)和化合物(106)，對這些化合物的分析結果見表20和21。
實施例124-｛順式(一)3-(2-氨基-3-甲基丁醯)氨基-4-甲基-吡咯烷-1-基｝-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸鹽酸化物(95)將850mg(1.4mmol)得自實施例10(3)的化合物(86)加到60ml乙醇中，然後將300mg5%鈀/炭加到溶液中。將溶液在氫氣氣氛中攪拌過夜。然後，濾出鈀/炭，從溶液中蒸餾除去溶劑。將殘餘物溶於10ml甲醇，並將2ml溶於二噁烷的4N鹽酸溶液加到溶液中。從溶液中蒸餾除去溶劑。過濾粉末，用乙醇和醚相繼洗滌，得到600mg主題化合物(95)，產率為87%。對該化合物的分析結果如下淡黃色粉末熔點198-199.5℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)0.93(d，J＝6.6Hz，6H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，2.05-2.15(m，1H)，2.91(s，3H)，3.02(brs，2H)，3.30-3.50(m，3H)，3.62(t，J＝8.4Hz，2H)，3.80，4.04，4.48(each brs，each 1H)，7.82(d，J＝14.3Hz，1H)，8.29(brs，2H)，8.66(s，1H)，8.73(d，J＝7.7Hz，1H)實施例134-｛順式(一)3-((2-氨基-3-甲基丁醯)氨基乙醯-氨基)-4-甲基吡咯烷-1-基｝-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸鹽酸化物(96)
將758mg(2mmol)(N-叔丁氧羰基纈氨醯)甘氨酸對硝基苯酯，202mg(2mmol)三乙胺和716mg(2mmol)得自實施例5(1)的化合物(30)加到10ml二氯甲烷中，將混合溶液在室溫下攪拌過夜。將10ml水加到溶液中並用檸檬酸酸化該溶液。從溶液中分出有機層並在用硫酸鈉乾燥後蒸餾除去。將乙酸乙酯-醚加到殘餘物中，產物從溶液中析出，過濾固體。將固體加到10ml甲醇中，並將2.5ml溶於二噁烷的4N鹽酸溶液加到溶液中。將溶液在室溫下攪拌30分鐘後，從溶液中蒸餾除去溶劑。過濾粉末並用乙醇和醚相繼洗滌，得到618mg主題化合物(96)，產率為58%。對該化合物的分析結果如下。
淡黃色粉末熔點189-191℃1H-NMR(DMSO-d6)0.94-1.00(m，9H)，2.00-2.18(m，1H)，2.91(s，3H)，3.01(brs，2H)，3.30-3.55(m，4H)，3.65(brs，2H)，3.73-3.89(m，1H)，3.94-4.05(m，2H)，4.47(brs，1H)，7.82(d，J＝14.3Hz，1H)，8.22(brs，3H)，8.66(s，1H)，8.74(brs，1H)實施例141-氨基-6，7-二氟-8-乙醯氧甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(97)將10.7g(32.9mmol)6，7-二氟-4-羥基-8-乙醯氧甲基喹啉-3-羧酸乙酯和14.2g(65.8mmol)無水碳酸鉀加到130mlN，N-二甲基甲醯胺中，並將溶液在室溫下攪拌4小時，將14g(淨重8.97g，49mmol)均三甲基磺醯羥胺溶於100ml二氯甲烷，用硫酸鈉乾燥後，在用冰冷卻的同時，用20分鐘將該溶液滴入前一種溶液中，然後，將所得溶液放置過夜。向該溶液中，加入100ml水，並將溶液在室溫下攪拌1小時，用二氯甲烷萃取該溶液，洗滌有機層。用硫酸鈉乾燥後，減壓從溶液中除去溶劑，並將乙醚加到結晶殘餘物中。過濾結晶並用乙醚洗滌，得到6.4g主題化合物(97)，產率為57%。對該化合物的分析結果如下無色針狀結晶熔點217-221℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.28(t，J＝7.3Hz，3H)，2.05(s，3H)，4.25(q，J＝7.3Hz，2H)，5.74(s，2H)，6.59(brs，2H)，8.15(dd，J＝9.2Hz，10.3Hz，1H)，8.59(s，1H)實施例151-乙醯氨基-6，7-二氟-8-乙醯氧甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(98)將2g(5.8mmol)得自實施例14的1-氨基喹啉(97)和80mg乙酸鈉加到60ml乙醇中，並將溶液加熱回流1天。空氣冷卻至室溫後，過濾析出的結晶，並濃縮濾液。濾出結晶並用乙醇和醚連續洗滌，得到1.8g主題化合物(98)，產率為90%。對該化合物的分析結果如下。
無色針狀結晶熔點243-248℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，2.04(s，3H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.82(brs，2H)，8.09(dd，J＝8.8Hz，10.3Hz，1H)，8.42(s，1H)實施例163，4-二氟-1，2-二氫-1-乙醯-6-氧代-1H，6H-吡啶並〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸乙酯(99)將0.85g(2.5mmol)得自實施例15的化合物(98)和0.98g(3.75mmol)三苯膦加到20ml四氫呋喃中，並在室溫下將30ml含有0.65g(3.75mmol)偶氮二羧酸二乙酯的四氫呋喃溶液滴入溶液中，歷時3小時。將溶液放置過夜，並從溶液中蒸餾除去溶劑，將結晶分散於乙醚中，過濾並用乙醇和乙醚連續洗滌，得到0.51g主題化合物(99)，產率為63%。對該化合物的分析結果如下。
無色針狀結晶熔點235-237℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.27(t，J＝6.6Hz，3H)，2.31(s，3H)，4.23(q，J＝7.3Hz，2H)，5.67(s，2H)，7.84(dd，J＝7.3Hz，10.3Hz，1H)，9.49(s，1H)實施例173，4-二氟-1，2-二氫-6-氧代-1H，6H-吡啶並〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸(100)將0.51g(1.55mmol)得自實施例16的化合物(99)加到5ml濃鹽酸和乙酸的混合溶液(體積比為1∶4)中，將該溶液加熱回流8小時。空氣冷卻後，用100ml水稀釋溶液，過濾析出的結晶並用水、乙醇和醚連續洗滌，得到200mg主題化合物(100)，產物為51%。對該化合物的分析結果如下。
無色針狀結晶熔點232-237℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)4.99(s，2H)，8.02(dd，J＝7.0Hz，3.3Hz，1H)，8.96(s，1H)實施例184，5-二氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸BF2螯合物(107)將2.78g得自實施例3的化合物(8)懸浮於30ml乙醚中，在冰冷卻條件下，用5分鐘時間加入80ml三氟化硼-乙醚複合物。連續攪拌過夜，過濾收集析出的固體，得到3.07g主題化合物(107)，產率為94%。
無色粉末熔點285℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)3.01(s，1H)，3.25，3.64(each brs，each 2H)，8.49(dd，J＝9.0Hz，9.0Hz 1H)，9.38(s，1H)
實施例19(方法F)(1)4-((3R)-甲基哌嗪-1-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(108)將2ml二甲亞碸與164mg(0.5mmol)化合物(107)，173mg(1mmol)(2R)-甲基哌嗪·2HCl和0.36ml(2.5mmol)三乙胺加在一起，在室溫下攪拌過夜。加入乙醚，除去上消液，並將乙醇和乙醚加到殘餘物中，收集結晶。用乙醚洗滌結晶，與20ml 80%甲醇水溶液和1ml三乙胺加在一起，加熱回流3小時。使其冷卻後，進行減壓濃縮和加乙醇，過濾固體，用乙醚洗滌，得到105mg標題化合物(108)，產率為58%。
微淡黃色粉末熔點＞210℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，2.91(S，3H)，3.09-3.28(m，4H)，3.29-3.57(m，7H)，7.95(d，J＝12.7Hz，1H)，8.77(S，1H)(2)～(11)按照實施例19(1)的一般性步驟，得到表22-23的化合物(109)～(118)。
實施例205-氟-4-(吡咯烷-1-基)-2，3-二氫-1-甲醯-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(119)將315mg得自實施例4(21)的化合物(102)加到1.17g甲酸中，在100℃下加熱4小時，使其冷卻後，加入10ml乙醚並攪拌5分鐘。濾出生成的固體物，用乙醚洗滌，得到250mg標題化合物(119)。
微棕色針狀結晶熔點238-243℃1H-NMR(DMSO-d6)1.91(brs，4H)，2.83-3.15(m，2H)，3.49(s，4H)，3.65-3.85(m，1H)，7.83(d，J＝13.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.65(s，1H)實施例211-乙醯基-5-氟-4-(吡咯烷-1-基)-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(120)將100mg得自實施例4(21)的化合物(102)溶於1ml乙酸和1ml乙酐中，在100℃下加熱3小時。使混合物冷卻，濾出生成的固體物，用乙醚洗滌，得到80mg標題化合物(120)。
微棕色粉末熔點278-280℃1H-NMR(DMSO-d6)1.90(brs，4H)，2.38(s，3H)，2.80-3.90(m，8H)，7.80(d，J＝14.0Hz，1H)，8.57(s，1H)
實施例224-(順式(一)3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(121)在冰冷卻條件下，將2ml硫醯氯加到20ml甲醇中，然後在室溫下攪拌該溶液。將358mg得自實施例5的化合物(30)加到溶劑中，並將溶液加熱回流8小時，除去溶劑並將40ml氯仿和20ml水加到殘餘物中。用碳酸氫鈉鹼化溶液，用硫酸鎂乾燥有機層。從溶液中蒸餾除去溶劑。向殘餘物中，加入乙醚，然後加入乙酸乙酯以形成結晶。濾出結晶，用乙酸乙酯和醚依次洗滌，得到270mg標題化合物(121)，產率為72%。
無色針狀結晶熔點199-202℃(分解)1H-NMR(CDCl3)1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，1.74(brs，2H)，2.36-2.48(m，1H)，2.82-3.06(m，2H)，2.87(s，3H)，3.20-3.57(m，6H)，3.80-3.97(m，1H)，3.91(s，3H)，7.96(d，J＝13.9Hz，1H)，8.56(s，1H)實施例234-(吡咯烷-1-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(122)將2.92g得自實施例2(1)的化合物(6)，1.07g吡咯烷和2.25g1，8-二氮雜二環〔5，4，0〕-7-十一碳烯加到20mlN，N-二甲基甲醯胺中，將該溶液在80℃下加熱12小時。從溶液中蒸餾除去溶劑，將100ml氯仿加到殘餘物中。用水洗滌後，從溶液中分出有機層。用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸餾除去溶劑。向殘餘物中，加入50ml異丙醚，過濾固體，得到2.60g主題化合物(122)。
淡黃色粉末熔點203-206℃1H-NMR(CDCl3)1.99(s，4H)，2.87(s，3H)，2.95(brs，2H)，3.30-3.55(m，6H)，3.92(s，3H)，7.99(d，J＝14.0Hz，1H)，8.57(s，1H)參考實例54-叔丁氨基-3-氟-2-(2-羥乙基)硝基苯(123)將30.5g(150mmol)3，4-二氟-2-(2-羥乙基)硝基苯和90ml(900mmol)叔丁胺加到150ml二甲亞碸和25ml甲苯中，並將溶液回流加熱8.5小時。空氣冷卻後，將溶液傾入1500ml水中，過濾析出的結晶。將結晶溶於500ml氯仿，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸餾除去溶劑。用正乙烷使殘餘物重結晶，濾出結晶，得到35.5g主題化合物(123)，產率為93%。
參考實例64-氨基-3-氟-2-(2-羥乙基)硝基苯(124)將11g得自參考實例5的化合物(123)加到200ml濃鹽酸中，並將溶液加熱回流2.5小時。空氣冷卻後，用500ml乙酸乙酯萃取溶液4次，用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取物。用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸餾除去溶劑。用正己烷使殘餘物結晶，濾出結晶，得到8.33g主題化合物(124)，產率為97%。
參考實例74-氯-3-氟-2-(2-羥乙基)硝基苯(125)將7.33g(37mmol)得自參考實例6的化合物(124)加到60ml6N鹽酸中，在用冰冷卻的同時，用5分鐘將15ml含有2.95g(43mmol)亞硝酸鈉的水溶液滴入溶液中。將溶液攪拌30分鐘，然後將20ml濃鹽酸和20ml乙酸加到溶液中，並將溶液攪拌1小時。在用冰冷卻的同時，用40分鐘將35ml含有6.20g(63mmol)氯化亞銅的濃鹽酸溶液滴到溶液中，並將溶液攪拌3小時。用300ml乙酸乙酯萃取溶液，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸餾除去溶劑。通過柱層析(矽膠100g，洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1)分離殘餘物，得到6.69g主題化合物(125)，產率為83%。
參考實例84-氯-3-氟-2-(2-羥乙基)苯胺(126)將4.8g鐵粉和0.45ml濃鹽酸加到50ml水和10ml乙醇的混合溶劑中，並將溶液在80～90℃下加熱。用10分鐘將6.69g(31mmol)4-氯-3-氟-2-(2-羥乙基)硝基苯加到溶液中，並將溶液加熱1小時。空氣冷卻後，將100ml乙酸乙酯加到溶液中，濾出不溶物。從溶液中分出有機層，用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸除溶劑，得到4.68g主題化合物(126)，產率為80%。
參考實例9
｛4-氯-3-氟-2-(2-羥乙基)苯胺基｝亞甲基丙二酸二乙酯(127)向4.68g(25mmol)如上製得的化合物(126)中，加入5.36g(25mmol)乙氧亞甲基丙二酸二乙酯，並將溶液在120℃下加熱2小時。然後從溶液中蒸除乙醇，並將所得結晶分散於正己烷中，過濾，得到8.55g主題化合物(127)，產率為95%。
參考實例10｛4-氯-3-氟-2-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧乙基)苯胺基｝亞甲基丙二酸二乙酯(128)將8.55g(24mmol)如上製得的化合物(127)和1.70g(25mmol)咪唑加到50ml二氯甲烷中，用10分鐘將10ml含有3.77ml(25mmol)叔丁基二甲基氯矽烷的二氯甲烷溶液滴到溶液中。將溶液在室溫下攪拌1小時後，再向溶液中加入0.30g咪唑和0.67g叔丁基二甲基氯矽烷，並將溶液攪拌1小時。用50ml水洗滌溶液，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸除溶劑。通過層析(矽膠200g，洗脫溶劑∶氯仿)分離殘餘物，得到9.35g油狀主題化合物(128)，產率為82%。
參考實例116-氯-7-氟-8-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧乙基)-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(129)向8.35g(17.1mmol)化合物(128)中，加入80ml Dowtherm A(商品名)，並將溶液加熱至200℃的餾分被除去。將溶液進一步回流加熱5分鐘，空氣冷卻後，將50ml乙醚加到溶液中，濾出結晶，得到5.62g主題化合物(129)，產率為74%。
參考實例126-氯-7-氟-8-(2-羥乙基)-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(130)將5.62g(13mmol)如上製得的化合物(129)加到100ml氯仿和100ml甲醇的混合溶劑中，並將15ml溶於二噁烷的4N鹽酸溶液加到溶液中，在室溫下攪拌30分鐘後，從溶液中蒸除溶劑。將所得結晶分散於乙醇中並過濾，用乙醇和醚依次進行洗滌，得到3.70g主題化合物(130)，產率為90%。
參考實例131-氨基-6-氯-7-氟-8-(2-羥乙基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(131)將4g(12.8mmol)如上製得的化合物(130)和3.53g(25.6mmol)無水碳酸鉀加到70ml二甲基甲醯胺中，並將溶液在室溫下攪拌2小時。將7.29g(25.5mmol)0-(均三甲基磺醯)乙醯氧肟酸乙酯加到10ml二噁烷中，在用冰冷卻的同時，在10℃下用15分鐘將2.6ml70%高氯酸滴到溶液中。將溶液攪拌20分鐘，然後加到50ml冰/水中。濾出結晶，用冰/水洗滌，然後溶於50ml二氯甲烷。從溶液中分出有機層，用硫酸鎂乾燥後，在冰冷卻條件下，用5分鐘將溶液滴到前面製備的二甲基甲醯胺溶液中。將溶液攪拌1小時，並加入100ml水。濾出結晶，用乙醇和乙醚依次洗滌，得到2.08g主題化合物(131)，產率為50%。
實施例245-氯-4-氟-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(132)將2.08g(6.3mmol)得自參考實施13的化合物(131)和2.62g(10mmol)三苯膦加到50ml四氫呋喃中，並在室溫下，用2小時將50ml含有1.74g(10mmol)的偶氮二羧酸二乙酯的四氫呋喃溶液滴入溶液。20分鐘後，從溶液中蒸除溶劑。將所得固體分散於乙醇中，濾出，用乙醇和乙醚依次洗滌，得到1.69g主題化合物(132)，產率為86%。
無色粉末熔點235℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，2.93(brs，2H)，3.41(dt，J＝6.2Hz，5.9Hz，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，6.85(t，J＝6.9Hz，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，8.42(s，1H)實施例255-氯-4-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(133)向1.69g(5.5mmol)得自實施例24的化合物(132)中，加入10ml(109mmol)硫酸二甲酯，並將溶液在120℃下加熱4.5小時。空氣冷卻後，將溶液加到90ml冰/水中，冰/水中加有15g(109mmol)無水碳酸鉀，將溶液攪拌1小時。用200ml氯仿萃取該溶液，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸除溶劑。通過柱層析(矽膠60g，洗脫溶劑氯仿∶甲醇＝100∶1)分離殘餘物，得到600mg主題化合物(133)，產率為36%。
微淡黃色粉末熔點199℃(分解)1H-NMR(CDCl3)2.86(s，3H)，3.07(t，J＝5.8Hz，2H)，3.49(t，J＝5.9Hz，2H)，3.92(s，3H)，8.42(d，J＝8.0Hz，1H)，8.60(s，1H)實施例265-氯-4-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(134)向600mg(1.9mmol)得自實施例25的化合物(133)中，加入5ml濃鹽酸和20ml乙酸，並將溶液加熱回流2小時。空氣冷卻後，將20ml水加到溶液中，濾去固體，用乙醇和乙醚依次洗滌，得到461mg主題化合物(134)，產率為80%。
微淡黃色粉末熔點223-225℃1H-NMR(DMSO-d6)2.88(s，3H)，3.11(brs，2H)，3.53(t，J＝5.5Hz，2H)，8.33(d，J＝7.3Hz，1H)，8.83(s，1H)實施例275-氯-4-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸BF2螯合物(135)將300mg(1mmol)得自實施例26的化合物(134)加到6ml乙醚中，並將9ml三氟化硼-乙醚複合物加到溶液中。將溶液在室溫下攪拌4小時，濾出析出的固體，用乙醚洗滌，得到標題化合物(135)，產率為63%。
無色粉末熔點275℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)3.01(s，3H)，3.23(t，J＝4.9Hz，2H)，3.63(t，J＝6.3Hz，2H)，8.65(d，J＝7.8Hz，1H)，9.41(s，1H)實施例285-氯-4-(1-吡咯烷基)-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(136)將100mg(0.29mmol)得自實施例27的化合物(135)加到0.5ml二甲亞碸中，並將55mg(0.64mmol)吡咯烷加到溶液中。在室溫下攪拌溶液24小時。然後，將1ml乙醚和2ml乙醇加到溶液中使結晶，濾出結晶，用乙醇和乙醇依次洗滌，得到80mg結晶。向所得結晶中，加入5ml80%甲醇和0.5ml三乙胺，並將溶液回流加熱4小時。從溶液中蒸除溶劑後，將結晶分散於乙醇中，過濾，用乙醇和乙醚依次洗滌，得到55mg主題化合物(136)，產率為52%。
微淡黃色稜晶熔點244℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.00(brs，4H)，2.90(s，3H)，3.01(brs，2H)，3.41(brs，4H)，3.47(brs，2H)，8.20(s，1H)，8.75(s，1H)參考實例142-氯-6-硝基苯乙酸(137)將8.08g(202mmol)60%氫化鈉加到30ml四氫呋喃中，在用冰凍混合物冷卻條件下，於20℃用1小時將60ml含有32.0g(200mmol)丙二酸二乙酯的四氫呋喃溶液滴加到溶液中，然後攪拌溶液1小時，於10℃用10分鐘將60ml含有19.2g(100mmol)2，3-二氯硝基苯的四氫呋喃溶液滴加到溶液中。在室溫下攪拌溶液3.5小時後，回流加熱48小時。將18ml乙酸加到溶液中，並從溶液中蒸除溶劑。用200ml氯仿萃取溶液，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸除溶劑。向殘餘物中，加入30ml4N鹽酸和25ml乙酸，並將溶液回流加熱24小時。空氣冷卻後，濾出析出的結晶，用水洗滌，並溶於250ml乙酸乙酯中。合併有機層，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸除溶劑。用正己烷洗滌結晶，得到6.78g主題化合物(137)，產率為31%。
參考實例153-氯-2-(2-羥乙基)硝基苯(138)將2.26g(59.8mmol)硼氫化鈉加到7ml四氫呋喃中，在用冰冷卻條件下，用20分鐘將15ml含有6.78g(31.5mmol)如上製得的化合物(137)的四氫呋喃溶液滴加到溶液中。然後，用10分鐘將15ml含有10ml三氟化硼的四氫呋喃溶液-乙醚複合物滴加到溶液中，攪拌30分鐘後，在室溫下攪拌1小時。向130ml含有9.6g碳酸氫鈉和170ml二氯甲烷的水中，緩慢加入反應溶液，在室溫下攪拌過夜。從溶液中分出有機層，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸除溶劑。向殘餘物中，加入正己烷使結晶，濾出結晶，用正己烷洗滌，得到5.43g主題化合物(138)，產率為86%。
參考實例163-氯-2-(2-羥乙基)苯胺(139)將4.5g鐵粉和0.45ml濃鹽酸加到50ml水和10ml乙醇的混合溶劑中，將溶液在80～90℃下加熱。用10分鐘將5.43g如上製得的化合物(138)加到溶液中，並將溶液加熱30分鐘。空氣冷卻後，加入100ml乙酸乙酯，濾出不溶物。從溶液中分出有機層，用10%碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸除溶劑。用正己烷洗滌所得結晶，得到4.40g主題化合物(139)，產率為95%。
參考實例17｛3-氯-2-(2-羥乙基)苯胺基｝亞甲基丙二酸二乙酯(140)向4.40g(25.6mmol)如上製得的化合物(139)中，加入5.55g(25.6mmol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，並將溶液在120℃下加熱4小時。空氣冷卻後，將結晶分散於正己烷中，過濾，得到8.52g主題化合物(140)，產率為97%。
參考實例18｛3-氯-2-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧乙基)苯胺基｝亞甲基丙二酸二乙酯(141)將8.52g(25mmol)化合物(140)和1.77g(28mmol)咪唑加到50ml二氯甲烷中，用10分鐘將10ml含有3.92g(26mmol)叔丁基二甲基氯矽烷的二氯甲烷滴加到溶液中。在室溫下攪拌溶液1小時。將0.30g咪唑和0.67g叔丁基二甲基氯矽烷補加到溶液中，攪拌1小時。用50ml水洗滌溶液，用硫酸鎂乾燥後，從溶液中蒸除溶劑。通過柱層析(矽膠200g，洗脫溶劑∶氯仿)分離固體物，得到11.5g油狀主題化合物(141)。
參考實例197-氯-8-(2-羥乙基)-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(142)將80ml Dowtherm A(商品名)加入11g如上所得的化合物(141)中，加熱此溶液直至除去200℃餾份，再將溶液回流加熱20分鐘。經空氣冷卻後，在此溶液中加入10ml濃鹽酸。在室溫下攪拌30分鐘，濾出沉澱的結晶，依次用乙醇和乙醚洗滌，得到4.96g主題化合物(142)，產率70%。
參考實例201-氨基-7-氯-8-(2-羥乙基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(143)將4.96g(18.8mmol)如上所得之化合物(140)和4.65g無水碳酸鉀加入90mlN，N-二甲基甲醯胺，在室溫下將此溶液攪拌2小時。將9.6g，O-(1，3，5-三甲苯磺醯基)乙醯基羥肟酸乙酯加入13ml二噁烷。用冰冷卻，同時在10℃下滴加3.4ml70%過氯酸，歷時15分鐘。將此溶液攪拌20分鐘，加到50ml冰/水中。濾出結晶，以冰/水洗滌並溶於50ml二氯甲烷。分出有機層，經用硫酸鎂乾燥後，滴加入如前所製備的二甲基甲醯胺反應溶液中，同時用冰冷卻。將此溶液攪拌1小時，加入100ml水。濾出結晶，相繼以乙醇和乙醚洗滌，得到0.69g主題化合物，產率為13%。
實例294-氯-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(144)將1.02g(3.3mmol)參考實例20所得的化合物(143)和1.37g(5.2mmol)三苯膦加入25ml四氫呋喃，再於室溫下滴加含0.91g(5.2mmol)偶氮二羧酸二乙酯，歷時1小時，20分鐘後，蒸餾除去溶劑。將所得固體分散於乙醇中，過濾，用乙醇和乙醚相繼洗滌，得到0.81g主題化合物(144)，產率84%。
無色粉末熔點210.5-213℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，2.93(t，J＝5.9Hz，2H)，3.44(dt，J＝2.9Hz，6.2Hz，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，6.84(t，J＝7.3Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，8.44(s，1H)實例30
4-氯-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(145)將5ml(55mmol)硫酸二甲酯加入810mg(2.8mmol)實例29所得到的化合物(144)中，於120℃下將此溶液加熱5.5小時。經空氣冷卻後，將此溶液加入45ml含7.5g(55mmol)無水碳酸鉀的冰/水中並攪拌1小時。溶液以50ml氯仿提取，經用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑。殘渣用柱色譜法分離(矽膠8g，洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝100∶1)，得到371mg主題化合物(145)，產率46%。
無色粉末熔點225℃(分解)1H-NMR(CDCl3)2.85(s，3H)，3.09(t，J＝6.2Hz，2H)，3.51(t，J＝5.9Hz，2H)，3.93(s，3H)，7.45，8.33(each d，each J＝8.8Hz，each 1H)，8.62(s，1H)實例314-氯-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(146)將2ml濃鹽酸和10ml乙酸加入370mg(1.3mmol)實例30所得的化合物(145)，回流加熱2小時。蒸發除去溶劑。將結晶分散於乙醇中，過濾，用乙醇和乙醚相繼洗滌，得到270mg主題化合物(146)，產率77%。
無色稜晶熔點＞240℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.88(s，3H)，3.10，3.57(each brs，each 2H)，7.77，8.25(each d，each J＝8.4Hz，each 1H)，8.81(s，1H)實例324-氯-2，3-二氫-1-甲基-7-氧-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸BF2螯合物(147)將240mg(0.86mmol)實例31所得的化合物(146)加入6ml乙醚，再於此溶液中加入9ml三氟化硼-乙醚複合物。在室溫下將溶液攪拌過夜。濾出沉澱的結晶，以乙醚洗滌，得到266mg主題化合物(147)，產率94%。
無色粉末熔點＞285℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)3.02(s，3H)，3.23，3.67(each brs，each 2H)，8.06，8.46(each d，each J＝9.4Hz，each 1H)，9.37(s，1H)參考實例213，4-二氟-2-(2-氧代丙基)硝基苯(148)將12.1g(303mmol)60%的氫化鈉加入45ml四氫呋喃。在冷凍混合物冷卻下，於20℃滴加90ml含39.0g(300mmol)的乙醯乙酸乙酯，歷時30分鐘。將此溶液攪拌1小時後，於10℃下加入90ml含26.6g(150mmol)2，3，4-三氟硝基苯的四氫呋喃溶液，歷時30分鐘。於室溫攪拌過夜。在此溶液中加入27ml乙酸，蒸餾除去溶劑。溶液用500ml氯仿提取，經用硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑，加入30ml4N鹽酸和25ml乙酸於此溶液，回流加熱24小時。在溶液中加入550ml濃鹽酸和550ml乙酸，然後回流加熱16小時。經空氣冷卻後，溶液以1升氯仿提取，以500ml之水洗滌2次，再以300ml之碳酸氫鈉飽和溶液洗滌2次。用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑。殘渣用柱色譜法分離(矽膠300g，洗脫劑∶氯仿∶正己烷＝1∶3)，得到31.2g主題化合物(148)，產率90%。
參考實例223，4-二氟-2-(2-羥丙基)硝基苯(149)將31.2g(145mmol)上所得之化合物(148)加入500ml甲醇，在用冰冷卻的同時，在此溶液中加入6.04g(160mmol)硼氫化鈉，歷時5分鐘。在攪拌30分鐘後，溶液在室溫下攪拌過夜。在溶液中緩慢加入100ml4N之鹽酸，室溫攪拌30分鐘。蒸餾除去溶劑，以400ml氯仿提取，經用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑，得到主題化合物(149)27.7g，產率為89%。
參考實例233，4-二氟-2-(2-羥丙基)苯胺(150)將23g鐵粉和2.3ml濃鹽酸加到250ml水和50ml乙醇的混合溶劑中，於80～90℃加熱。將上所得的化合物(149)27.7g(128mmol)加入此溶液，歷時30分鐘，如上加熱40分鐘。經空氣冷卻後，加入200ml乙酸乙酯，濾出不溶物。從溶液中分出有機層，溶液以200ml乙酸乙酯提取。合併有機層，用硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑，得到21.1g主題化合物(150)，產率89%。
參考實例24｛-3，4-二氟-2-(2-羥丙基)苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯(151)在21.2g(113mmol)上所得的化合物(150)中加入24.4(113mmol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，於120℃將此溶液加熱3小時。經空氣冷卻後，將沉澱出的結晶分散於正己烷中，過濾，得到25.0g主題化合物(151)，產率62%。
參考實例25〔3，4-二氟-2-(2-叔丁基二甲基甲矽烷氧基丙基)苯胺基〕亞甲基丙二酸二乙酯(152)將14.2g(40mmol)化合物(151)和3.27g(48mmol)咪唑加入100ml二氯甲烷中，並將含7.23g(48mmol)叔丁基二甲基氯矽烷滴加到此溶液中，歷時30分鐘。在室溫攪拌2.5小時後，回流加熱2小時，再補加3.27g咪唑和7.23g叔丁基二甲基氯矽烷。將此溶液回流加熱11小時。相繼以100ml水、50ml5%檸檬酸和50ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。經用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑。用柱色譜法分離固體物質(矽膠600g洗脫劑氯仿∶正己烷＝1∶1)，得到14.2g油狀主題化合物(152)，產率76%。
參考實例266，7-二氟-8-(2-羥基丙基)-4-羥喹啉-3-羧酸乙酯(153)將130ml Dowtherm A(商標)加入上所得的14.2g(30mmol)化合物(152)，加熱至除去200℃的餾分。再將此溶液加熱回流20分鐘。經空氣冷卻後，加入15ml濃鹽酸。室溫攪拌15小時，濾出沉澱的結晶，以乙醇和乙醚相繼洗滌，得到5.32g主題化合物(153)，產率57%。
參考實例271-氨基-6，7-二氟-8-(2-羥丙基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(154)將2.40g(7.7mmol)上所得化合物(153)和2.13g(15.4mmol)無水碳酸鉀加入50ml二甲基甲醯胺，溶液於室溫攪拌4小時。又將6.58g(23.1mmol)O-(均三甲苯磺醯基)乙醯基異羥肟酸乙酯加入10ml二噁烷，在用冰冷卻的同時，滴加2.5ml70%過氯酸，溫度為10℃，歷時15分鐘，將此溶液攪拌20分鐘並加入50ml冰/水中。濾出晶體，用冰/水洗滌並溶於50ml二氯甲烷。分離有機層並將其加入上所製備的二甲基甲醯胺溶液中，歷時5分鐘，同時以冰冷卻。經用硫酸鎂乾燥後，攪拌溶液1小時，加入100ml水。濾出結晶，以水、乙醇和乙醚相繼洗滌，得到1.00g主題化合物(154)，產率40%。
實例334，5-二氟-2-甲基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(155)將2.35g(7.2mmol)參考實例27所得的化合物(154)和2.98g(11.3mmol)三苯膦加入50ml四氫呋喃，然後於室溫滴加含1.97g(11.3mmol)的偶氮二羧酸二乙酯的四氫呋喃溶液於此溶液，歷時2小時。20分鐘後，蒸餾除去溶劑。將固體分散於乙醇，過濾，相繼用乙醇和乙醚洗滌，得到1.45g主題化合物(155)，產率為65%。
無色粉末熔點226-230℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.25(t，J＝5.9Hz，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，2.61(dd，J＝8.4Hz，17.0Hz，1H)，3.12(q，J＝16.8Hz，1H)，3.27-3.51(m，1H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，6.77(d，J＝9.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝10.2Hz，10.2Hz，1H)，8.44(s，1H)實例344，5-二氟-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(156)將10ml(100mmol)硫酸二甲酯加入1.45g(4.7mmol)實例33所得的化合物(155)，於120℃加熱3.5小時。經空氣冷卻後，將此溶液加入含15g(109mmol)無水碳酸鉀的90ml冰/水中，攪拌過夜，用50ml氯仿提取溶液，用硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑殘渣用柱色譜法分離(矽膠8g，洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝100∶1)，得到830mg主題化合物(156)，產率為57%。
無色粉末熔點184-185℃
1H-NMR(CDCl3)1.27(d，J＝6.9Hz，3H)，2.77(s，3H)，2.82(dd，J＝5.5Hz，18.3Hz，1H)，3.16(dd，J＝5.1Hz，17.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.54-3.66(m，1H)，8.15(dd，J＝9.2Hz，9.2Hz，1H)，8.59(s，1H)實例354，5-二氟-2，3-二氫-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(157)將830mg(2.7mmol)實例34所得的化合物(156)加入4ml濃鹽酸和16ml乙酸的溶液，回流加熱3小時。在此溶液中加入10ml水。濾出固體，相繼以乙醇和乙醚洗滌，得到700mg主題化合物(157)，產率為88%。
無色粉末熔點270-271℃1H-NMR(DMSO-d6)1.13(d，J＝7.0Hz，3H)，2.80(s，3H)，2.91(dd，J＝5.1Hz，18.5Hz，1H)，3.25(dd，J＝4.8Hz，18.1Hz，1H)，3.71-3.78(m，1H)，8.19(dd，J＝8.4Hz，8.4Hz，1H)，8.79(s，1H)實例365-氟-4-〔(順(一)3-氨基-4-甲基吡咯烷)-1-基〕-2，3-二氫-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(158)將100mg(0.34mmol)實例35所得的化合物(157)，118mg(0.68mmol)順(一)-3-氨基-4-甲基吡咯烷。二鹽酸鹽和310mg(2.04mmol)1，8-二氮雜二環〔5.4.0〕-7-十一碳烯加入1ml乙腈中，回流加熱3小時，然後蒸餾除去溶劑，固體物質用40ml氯仿提取。經用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑，將固體物質分散在乙醇和乙醚中，過濾，得到80mg主題化合物(158)，產率為64%。
淡褐色粉末熔點228-230℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.00-1.21(m，6H)，2.80-2.86(m，4H)，3.94-4.04(m，1H)，7.84(d，J＝13.5Hz，1H)，8.64(s，1H)實例375-氟-4-〔(3R)-(1′S)-氨基乙基，吡咯烷-1-基〕-2，3-二氫-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸。鹽酸鹽(159)將100mg(0.34mmol)實例36所得的化合物(158)，127mg(0.68mmol)(3R)-(1′S)-氨基乙基)吡咯烷，二鹽酸鹽和310mg(2.04mmol)1，8-二氮雜二環〔5.4.0〕-7-十一碳烯加入1ml乙腈，回流加熱3小時，然後蒸餾除去溶劑。加5ml乙醇和1ml濃鹽酸於固體，蒸餾除去溶液中的溶劑。將沉澱出的固體分散於乙醇中，過濾，得到10mg主題化合物(159)，產率8%。
淡黃色粉末熔點＞210℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.01，1.23(each d，each J＝8.1Hz，each 1.5H)，1.32(d，J＝8.1Hz，3H)，1.67-1.79(m，1H)，2.10(brs，1H)，2.39-2.48(m，1H)，2.79-3.00(m，4H)，3.30(brs，1H)，3.49-3.80(m，6H)，7.85(d，J＝13.5Hz，1H)，8.30(brs，1H)，8.65(s，1H)實施例385-氟-4-(吡咯烷-1-基)-2，3-二氫-1，2-二甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(160)。
將100mg(0.34mmol)實例35所得的化合物(157)和88mg(1.24mmol)吡咯烷加入1ml乙腈中，回流加熱3小時。蒸餾除去溶劑，殘渣用20ml氯仿提取，用硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑，殘渣用乙醚固化，濾出固體，得到70mg主題化合物(160)，產率60%無色粉末熔點224-225℃(分解)1H-NMR(CDCl3)
1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，2.01(brs，4H)，2.68(dd，J＝5.9Hz，16.8Hz，1H)，2.82(s，3H)，3.01(dd，J＝5.1Hz，17.0Hz，1H)，3.52(brs，5H)，7.97(d，J＝13.9Hz，1H)，8.77(s，1H)實施例39(1)5-氟-4-〔氰基(乙氧羰基)甲基〕-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(161)將168mg(4，2mmol)60%氫化鈉加入20mlN，N-二甲基甲醯胺。在用冰冷卻的同時，滴加452mg(4mmol)氰基乙酸乙酯，室溫攪拌1小時。將612mg(2mmol)4，5-二氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯加入此溶液，在室溫下攪拌過夜，溶液在70℃加熱2小時，蒸餾除去溶劑。將80ml氯傷和20ml水加於殘渣中，用檸檬酸酸化此溶液，從溶液中分離有機層，硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑。殘渣用柱色譜法(矽膠20g，洗脫劑乙酸乙酯)分離，得到450mg主題化合物(161)無色稜晶熔點153-154.5℃1H-NMR(CDCl3)1.33，1.42(each t，each J＝7.0Hz，each 3H)，2.87(s，3H)，2.91-2.96，3.27-3.39(each m，each 1H)，3.55(brs，2H)，4.30-4.41(m，4H)，5.35(s，1H)，8.18(d，J＝10.3Hz，1H)，8.62(s，1H)(2)用類似於實例39(1)的方法製得5-氟-4-〔氰基(叔丁氧基羰基)甲基〕-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(162)無色針狀晶體熔點169-170.5℃1H-NMR(CDCl3)1.41(t，J＝7.3Hz，3H)，1.50(s，9H)，2.87(s，3H)，2.92-3.00，3.29-3.40(each m，each 1H)，3.55(brs，2H)，4.40(q，J＝6.9Hz，2H)，5.27(s，1H)，8.17(d，J＝10.3Hz，1H)，8.62(s，1H)實例408-羧基-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-4-乙酸(163)向450mg實例39所得的化合物(161)中加入4ml濃鹽酸和16ml乙酸，回流加熱7.5小時。蒸餾除去溶劑，濾出結晶，相繼用乙醇和乙醚洗滌，得到124mg主題化合物(163)。
無色稜晶熔點215℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.85(s，3H)，3.09，3.56，3.92(each brs，each 2H)，7.95(d，J＝9.5Hz，1H)，8.78(s，1H)實例415-氟-1，4-二甲基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(164)將100mg實例40所得化合物(163)和1.4ml三乙胺加入5ml乙醇中，回流加熱15.5小時，經空氣冷卻後，濾出固體，相繼以乙醇和乙醚洗滌，得到65g主題化合物(164)無色粉末熔點＞260℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.38，2.86(each s，each 3H)，3.07(t，J＝5.5Hz，2H)，3.31(t，J＝3.3Hz，2H)，7.91(d，J＝9.5Hz，1H)，8.76(s，1H)實例424-氰基甲基-5-氟-1-甲基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(165)將1.6g實例39(2)所得的化合物(162)加入20ml二氯甲烷中，在此溶液中加6ml三氟乙酸，攪拌1.5小時，將4ml三氟乙酸加入此溶液，攪拌過夜，蒸餾除去溶劑，用乙醚使其結晶，濾出晶體，得到410mg主題化合物(165)
淡褐色粉末熔點208.5-210.5℃(分解)1H-NMR(CDCl3)1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，2.88(s，3H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，3.58(t，J＝5.9Hz，2H)，3.88(s，2H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，8.11(d，J＝9.5Hz，1H)，8.61(s，1H)IR(KBr)2250cm-1(CN)實例435-氟-4-羥基-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(166)將2.78g實例3所得化合物(8)加入10ml30%氫氧化鉀水溶液，回流加熱6小時。經空氣冷卻後，溶液用6N鹽酸酸化。濾出沉降的固體，相繼以水、乙醇和異丙醚洗滌，得到2.60g主題化合物(166)無色粉末熔點＞290℃1H-NMR(DMSO-d6)2.84(s，3H)，2.94(brs，2H)，3.49(brs，2H)，7.90(d，J＝11.0Hz，1H)，8.70(s，1H)實例445-氟-4-羥基-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(167)在用冰冷卻的100ml甲醇中加入9ml亞硫醯氯，在相同的溫度下攪拌30分鐘。向此溶液中加2.60g實例43所得的化合物(166)，回流加熱24小時。經空氣冷卻後，濾出不溶物，用蒸餾除去濾液。在殘渣中加入氯仿，濾出所形成的固體物質，得到2.20g主題化合物(167)淺黃色粉末熔點＞290℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.78(s，3H)，2.90，3.43(each brs，each 2H)，3.74(s，3H)，7.74(d，J＝11.4Hz，1H)，8.46(s，1H)實例455-氟-4-甲磺醯氧基-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(168)將304mg實例44所得的化合物(167)溶於2ml吡啶，再加入120mg甲磺醯氯，室溫攪拌3小時。向此溶液中加入50ml氯仿，用5%檸檬酸液洗滌此溶液。分出有機層，用硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑。在殘渣中加乙醇，濾出固體物質，用異丙醚洗滌，得到260mg主題化合物(168)。
無色粉末熔點247-250℃
1H-NMR(DMSO-d6)2.82(s，3H)，3.11，3.48(each brs，each 2H)，3.70，3.76(each s，each 3H)，7.95(d，J＝10.3Hz，1H)，8.57(s，1H)實例465-氟-4-(4-甲基苯磺醯氧基)-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(169)。
將304mg實例45所得的化合物(168)溶於2ml吡啶，再加260mg對甲苯磺醯氯，室溫攪拌2小時。在溶液中加50ml氯仿，以水和5%檸檬酸水溶液洗滌，分出有機層，以硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑。殘渣加乙醇處理，濾出固體物質，用異丙醚洗滌，得到220mg主題化合物(169)。
微黃色粉末熔點182-186℃1H-NMR(CDCl3)2.51(s，3H)，2.88(s，3H)，3.23，3.47(each t，each J＝6.0Hz，each 2H)，3.92(s，3H)，7.40，7.86(each d，each J＝8.1Hz，each 2H)，8.04(d，J＝9.9Hz，1H)，8.64(s，1H)實例475-氟-4-(三氟甲磺醯氧基)-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(170)將2.8g實例46所得的化合物(169)加入10ml吡啶。在用冰冷卻的同時，向此溶液加入2.35ml三氟甲磺酸酐，歷時20分鐘，室溫攪拌24小時。在溶液中加入200ml氯仿，以5%檸檬酸溶液洗滌。分出有機層，以硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑。殘渣中加入乙醇，濾出固體物質，用柱色譜法(矽膠，洗脫劑∶氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)純化。濾出固體物質，以異丙醚洗滌，得到1.2g主題化合物(170)。
無色粉末熔點170-172℃1H-NMR(CDCl3)2.90(s，3H)，3.20，3.55(each t，each J＝6.0Hz，each 2H)，3.95(s，3H)，8.25(d，J＝10.0Hz，1H)，8.65(s，1H)實例485-氟-4-(3-氧代-1-環己烯-1-基)-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯將424mg實例47所得的化合物(170)、404mg3-三丁基甲錫烷基-2-環己烯-1-酮、127mg氯化鋰和14mg雙(三苯膦)氯化鈀(Ⅱ)加入5ml四氫呋喃，在氮氣保護下加熱回流3天。蒸除溶劑，殘渣溶於正己烷，過濾出固體物質，用柱色譜法(矽膠，洗脫劑∶氯仿∶乙酸乙酯＝8∶1)分離，得到120mg主題化合物(171)。
淺黃色油狀物1H-NMR(DMSO-d6)2.05-2.20(m，2H)，2.59(s，2H)，2.84(s，3H)，2.85-3.03(m，2H)，3.44(brs，2H)，3.75(s，3H)，6.13(s，1H)，7.83(d，J＝10.0Hz，1H)，8.56(s，1H)實例495-氟-4-(3-氧代-1-環己烯-1-基)-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(172)將120mg實例48所得的化合物(171)加入3ml四氫呋喃、1ml6N鹽酸和1ml水的混合溶液中，室溫攪拌4天。濾出沉降的固體物質，用水和乙醇相繼洗滌，得到44mg主題化合物(172)無色針狀結晶熔點＞300℃1H-NMR(DMSO-d6)2.00-2.20(m，2H)，2.60(brs，2H)，2.91(s，3H)，3.05(brs，2H)，3.45-3.55(m，2H)，6.17(s，1H)，8.01(d，J＝10.0Hz，1H)，8.81(s，1H)實例503，4-二氟-1，2-二氫-6-氧代-1H，6H-吡啶並〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸乙酯(173)將1.29g(4mmol)實例16所得的化合物(99)加入8ml濃鹽酸/乙酸(體積比1∶4)的混合溶液中，回流加熱30分鐘。經空氣冷卻後，用50ml水稀釋，濾出沉降的固體，相繼用水、乙醇和乙醚洗滌。得到107g主題化合物(173)，產率97%。
淺黃色粉末熔點192-197℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，4.88(d，J＝7.5Hz，2H)，7.77(dd，J＝7.0Hz，10.6Hz，1H)，7.98(t，J＝7.5Hz，1H)，8.68(s，1H)實例513，4-二氟-1，2-二氫-1-羥甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶並〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸乙酯(174)將1.07g(3.9mmol)實例50所得的化合物(173)加入20ml甲酸和10ml甲醛(37%)的混合溶液中，回流加熱2小時。經空氣冷卻後，用50ml水稀釋溶液。濾出沉降的晶體，相繼以水、冷乙醇和乙醚洗滌，得到1.14g主題化合物(174)，產率為96%。
無色針狀結晶熔點194-201℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，4.22(q，J＝7.0Hz，2H)，4.71(d，J＝7.0Hz，2H)，4.93(s，2H)，6.26(t，J＝7.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝7.0Hz，10.6Hz，1H)，8.83(s，1H)實例523，4-二氟-1，2-二氫-1-羥甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶並〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸(175)將61mg(0.2mmol)實例51所得的化合物(174)加入1ml甲酸和1ml水的混合溶液中，加熱回流6小時。經空氣冷卻後，加50ml水稀釋溶液，濾出沉降的晶體，相繼以水、乙醇和乙醚洗滌，得到41mg主題化合物(175)，產率73%。
無色針狀結晶熔點265-277℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)4.85(d，J＝7.0Hz，2H)，5.04(s，2H)，6.31(t，J＝7.0Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.0Hz，10.6Hz，1H)，9.30(s，1H)實例533，4-二氟-1，2-二氫-1-甲氧基甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶並〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸乙酯(176)將61mg(0.2mmol)實例52所得的化合物(175)加入2ml硫酸二甲酯中，於120℃攪拌6小時。經空氣冷卻後，將其加入50ml飽和碳酸鈉溶液中，於室溫下攪拌4小時。用氯仿提取溶液，硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。將固體殘渣分散在乙醚中，濾出沉澱物，以乙醚洗滌，得到57mg主題化合物(176)，產率89%微黃色粉末熔點183-199℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，3.34(s，3H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，4.67(s，2H)，4.98(s，2H)，7.79(dd，J＝7.0Hz，10.6Hz，1H)，8.88(s，1H)實例544，5-二氟-1-羥甲基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(177)將100mg實例1所得的化合物(5)溶於3ml乙酸中、在攪拌下加入1.5ml福馬林。攪拌此溶液30分鐘，濾出沉降的固體物質，以乙醚洗滌，得到64mg主題化合物(177)。
無色針狀結晶熔點＞245℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.27(t，J＝7.0Hz，3H)，3.01(brs，2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(d，J＝6.3Hz，2H)，6.20(t，J＝6.3Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.8Hz，10.7Hz，1H)，8.48(s，1H)
實例554，5-二氟-1-羥甲基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(178)將50mg實例3(4)所得化合物(10)懸浮於3ml乙酸中，在攪拌下加入1.5ml福馬林，攪拌此溶液1小時，然後加入乙醚。濾出沉降的固體物質，用乙醚洗滌，得到40mg主題化合物(178)。
無色針狀結晶熔點＞255℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)3.01(brs，2H)，3.69(t，J＝5.9Hz，2H)，4.57(d，J＝7.0Hz，2H)，6.22(t，J＝7.0Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8Hz，10.3Hz，1H)，8.77(s，1H)實例565-氟-4-(吡咯烷-1-基)-1-羥甲基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(179)將200mg實例38所得的化合物(160)加入8ml乙酸和4ml福馬林混合溶劑中，於80℃加熱2小時。濾出沉降的固體物後，以乙醚洗滌，得到50mg主題化合物(179)。
淺黃色粉末熔點258-261℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.51(brs，2H)，2.90(t，J＝5.9Hz，2H)，3.24-3.72(m，6H)，4.55(d，J＝6.8Hz，2H)，6.25(t，J＝6.8Hz，1H)，7.82(d，J＝14.2Hz，1H)，8.62(s，1H)
實例574，5-二氟-1-甲氧甲基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(180)將65mg實例54所得的化合物(177)懸浮於5ml四氫呋喃，向此溶液中加入270μl三氟化二乙基氨基硫，攪拌4小時。然後加入1ml甲醇。過濾出沉降的固體物質，用乙醚洗滌，得到34mg主題化合物(180)。
無色針狀結晶熔點＞240℃(分解)1H-NMR(CDCl3)1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，3.05(t，J＝5.9Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，4.35-4.42(m，4H)，8.13(dd，J＝8.8Hz，10.3Hz，1H)，8.50(s，1H)實例584，5-二氟-1-乙氧基甲基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(181)將65mg實例54所得的化合物(177)懸浮於5ml四氫呋喃，向此溶液中加入270μl三氟化二乙基氨基硫，攪拌4小時。加入1ml乙醇。濾出沉降的固體物質，以乙醚洗滌，得到28mg主題化合物(181)。
無色粉末熔點＞190℃(分解)
1H-NMR(CDCl3)1.11(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，3.05(t，J＝5.9Hz，2H)，3.55(q，J＝7.3Hz，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，4.34-4.46(m，4H)，8.13(dd，J＝8.8Hz，10.3Hz，1H)，8.50(s，1H)實例594，5-二氟-1-苄基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(182)將530mg實例3(4)所得的化合物(10)加入15ml甲苯中。再向此溶液加1ml苯甲醇和456mg對甲苯磺酸-水合物。溶液於130℃加熱48小時，同時除去所產生的水。蒸餾除去溶劑，殘渣用乙醚處理。濾出固體物質，用乙醚洗滌，得到370mg主題化合物(182)。
微黃針狀結晶熔點＞194℃(分解)1H-NMR(CDCl3)3.18(t，J＝5.9Hz，2H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，4.11(s，2H)，7.27-7.40(m，5H)，8.20(dd，J＝8.8Hz，9.8Hz，1H)，8.49(s，1H)實例605-氟-4-(吡咯烷-1-基)-1-苄基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(183)
將50mg實例59所得的化合物(182)、26mg吡咯烷和10mg三乙胺加入3ml乙腈中，於80℃加熱3小時。蒸餾除去溶劑，殘渣加乙醇處理，濾出固體物質，以乙醇和乙醚相繼洗滌，得到33mg主題化合物(183)。
微黃針狀結晶熔點174-180℃1H-NMR(CDCl3)2.04(brs，4H)，2.97(t，J＝5.9Hz，2H)，3.46(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58(brs，4H)，4.16(s，2H)，7.26-7.39(m，5H)，7.99(d，J＝13.7Hz，1H)，8.46(s，1H)實例614-(2-氨基乙硫基)-5-氟-1-甲基-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(184)將100mg實例3(1)所得的化合物(8)、56mg2-氨基-乙硫醇和109mg三乙胺加入2ml乙腈中，加熱回流2小時。經空氣冷卻後，蒸餾除去溶劑。殘渣加乙醇處理。過濾出沉降的固體，以乙醚洗滌，得到60mg主題化合物(184)無色粉末熔點＞200℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.87(s，3H)，3.07(t，J＝6.8Hz，2H)，3.22-3.30，3.51-3.62(each m，each 2H)，7.99(d，J＝9.8Hz，1H)，8.79(s，1H)參考實例283-氟-2-(2-羥乙基)硝基苯(185)在冰冷卻下將6，52g(94.5mmol)硝酸鈉加入45ml濃硫酸，歷時30分鐘，然後在20℃向此溶液滴加含14.5g(72.9mmol)參考實例6所得化合物(124)的乙酸溶液180ml，歷時1.5小時，將溶液攪拌20分鐘，滴加入含40.9g(285.8mmol)氧化亞銅的300ml乙醇懸浮液中。加熱此反應溶液至50℃，並攪拌20分鐘，將此溶液加入1.0l的冰/水中，再加1.0l氯仿。濾出不溶物，分出有機層，以硫酸鎂乾燥，蒸發除去溶劑。殘渣用柱色譜法(矽膠500g，洗脫劑∶氯仿)分離，得到6.22g主題化合物(185)，產率64%。
參考實例29〔3-氟-2-(2-羥乙基)苯胺基〕亞甲基丙二酸二乙酯(186)將15.4g鐵粉和1.4ml濃鹽酸加入160ml水和30ml乙醇的混合溶劑，於80-90℃加熱，再加入20.3g(110mmol)上所得的化合物(185)，歷時15分鐘，加熱10分鐘。經空氣冷卻後，向溶液加200ml乙酸乙酯。濾出不溶物。將有機層分離出來並用10%碳酸氫鈉水溶液洗滌。經硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑。在得到的油狀物中加23、2g(107mmol)乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯，在120℃加熱4小時。經空氣冷卻後，將結晶分散於正己烷中，過濾，得到21.9g主題化合物(186)，產率61%參考實例307-氟-8-(2-羥乙基)-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(187)將20.0g(61.7mmol)上所得的化合物(186)和5.11g(75mmol)吲唑加入120ml二氯甲烷，滴加含11.2g(74.4mmol)叔丁基二甲基氯矽烷的二氯甲烷溶液，歷時5分鐘，於室溫下攪拌40分鐘溶液用50ml水洗滌，硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑，得到油狀物。在油狀物中加入210ml Dowtherm A(商標)，加熱至除去200℃的餾份，再加熱回流20分鐘，空氣冷卻後，加入30ml濃鹽酸。在室溫下攪拌20分鐘後，加碳酸氫鈉中和。濾出沉降的結晶，相繼以水、乙醇和乙醚洗滌，得到8.99g主題化合物(187)，產率52%。
參考實例311-氨基-7-氟-8-(2-羥乙基)-1，4-二氫-4-喹啉3-羧酸乙酯(188)將8.99g(32.2mmol)上所得的化合物(187)和8.89g(64.4mmol)無水碳酸鉀加入210mlN，N-二甲基甲醯胺中，於室溫攪拌4小時。又將27、6g(96.7mmol)O-(均三甲苯磺醯基)乙醯基異羥肟酸-乙酯加入40ml二噁烷，用冰冷卻，同時於10℃下向此溶液滴加10.5ml的75%過氯酸，歷時30分鐘。將此溶液攪拌20分鐘後加入400ml冰/水中，濾出結晶，以冰/水洗滌並將其溶於150ml二氯甲烷，以硫酸鎂乾燥。在用冰冷卻的同時，將此溶液滴加入前所製備的N，N-二甲基甲醯胺反應溶液中，歷時10分鐘。然後攪拌1小時，加入200ml水。濾出結晶，相繼以水、乙醇和乙醚洗滌，得到1.81g主題化合物(188)，產率19%。
實例624-氟-2，3-二氫-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(189)將1.81g(6.2mmol)參考實例31所得的化合物(188)和2.55g(9.7mmol)三苯膦加入40ml四氫呋喃中，於室溫下向其中滴加含1.69g(9.7mmol)偶氮二羧酸二乙酯的四氫呋喃溶液，歷時1.5小時，30分鐘後，蒸餾除去溶劑。將固體分散於乙醇中，過濾，相繼以乙醇和乙醚洗滌，得到1.24g主題化合物(189)，產率72%。
無色粉末熔點224-225℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.27(t，J＝6.9Hz，3H)，2.88(brs，2H)，3.39(brs，2H)，4.20(q，J＝7.0Hz，2H)，6.85(brs，1H)，7.34(dd，J＝8.8Hz，8.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝6.6Hz，6.6Hz，1H)，8.42(s，1H)
實例634-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸甲酯(190)將8ml(87mmol)硫酸二甲酯加到1.24g(4.5mmol)實例62所得的化合物(189)中，於120℃加熱溶液3小時，經空氣冷卻後，將此溶液加入70ml之冰/水，再向其中加入12g(87mmol)無水碳酸鉀，攪拌1小時。用100ml氯仿提取此溶液，硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。殘渣用柱色譜法(矽膠40g，洗脫劑∶氯仿∶甲醇＝100∶1)，得到571mg主題化合物，產率46%。
無色粉末熔點199-203℃(分解)1H-NMR(CDCl3)2.87(s，3H)，3.04(t，J＝5.9Hz，2H)，3.50(t，J＝5.9Hz，2H)，3.92(s，3H)，7.15(dd，J＝8.4Hz，8.4Hz，1H)，8.35(dd，J＝6.2Hz，9.0Hz，1H)，8.59(s，1H)實例644-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(191)在40mg(0.14mmol)實例63所得的化合物(190)中加入0.3ml濃鹽酸和1.2ml乙酸，加熱回流3小時。經空氣冷卻後，加入5ml水。濾出沉降的結晶，以水、乙醇和乙醚相繼洗滌，得到30mg主題化合物(191)，產率79%。
無色針狀結晶熔點213℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.89(s，3H)，3.07(t，J＝5.9Hz，2H)，3.53(t，J＝6.2Hz，2H)，7.59(dd，J＝8.8Hz，8.8Hz，1H)，8.32(dd，J＝6.9Hz，9.2Hz，1H)，8.81(s，1H)實例654-(吡咯烷-1-基)-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(192)將15mg(0.06mmol)實例64所得化合物(191)和0.1ml吡咯烷加入5ml乙腈中，回流加熱2小時。蒸餾除去溶劑，結晶分散於乙醇中，過濾，並相繼用乙醇和乙醚洗滌，得到15mg主題化合物(192)，產率84%。
微黃稜晶熔點272℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.94(brs，4H)，2.92(s，3H)，3.01(brs，2H)，3.54(brs，4H)，7.15(d，J＝10.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)，8.60(s，1H)
參考實例321-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(193)將28.6g2，3，4，5，6-五氟苯甲醯基乙酸乙酯、23.2g原甲酸乙酯和32.3g乙酸酐的混合物加熱回流8小時，蒸餾除去溶劑。將所得到的油狀物溶於100ml二氯甲烷。以冰冷卻，同時滴加含14.6gN-(叔丁氧基羰基)-N-甲基肼的30ml二氯甲烷溶液，攪拌2小時，蒸餾除去溶劑，將得到的油狀物在正己烷中結晶，過濾，得到18.2g2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲醯基)-3-(2-叔丁氧羰基-2-甲基肼基)丙烯酸乙酯。
將所得的丙烯酸乙酯和6.2g無水碳酸鉀加入50ml的N，N-二甲基甲醯胺。於70℃加熱1小時。將此反應溶液加入200ml冰/水中，濾出沉澱，溶於200ml氯仿，溶液以水洗滌。經用硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑，得到的油狀物在正己烷中結晶，得到13.7g主題化合物(193)，產率33%。
參考實例331-(N-甲基氨基)-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(194)將4.2g上所得化合物(193)溶於30ml乙酸乙酯，在用冰冷卻的同時，加入40ml4N鹽酸於二噁烷的溶液，室溫攪拌過夜。蒸餾除去溶劑。殘渣溶於100ml氯仿，再加入50ml 10%碳酸鈉水溶液，室溫攪拌30分鐘。分出有機層，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑。將結晶分散於乙醚中，過濾，得到2.9g主題化合物(194)，產率91%。
實例661-〔N-｛2，2-二叔丁氧基羰基｝乙基-N-甲基〕-氨基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(195)將9.5g上述所得的化合物(194)和13.7g亞甲基丙二酸二叔丁酯加入90ml二氯甲烷，在用冰冷卻的同時，滴加3.3ml四氯化鈦，歷時40分鐘。再將此溶液攪拌1小時，將反應溶液傾於冰/水中，分出有機層，用硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑。用柱色譜法(矽膠，洗脫劑∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶20)分離油狀物，得到8.6g主題化合物(195)，產率47%。
無色粉末熔點118-122℃1H-NMR(CDCl3)1.39(s，12H)，1.46(s，9H)，3.00(s，3H)，3.19-3.23(m，1H)，3.48-3.62(m，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，8.52(s，1H)實例673，3-雙(叔丁氧基羰基)-4，5，6-三氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(196)將10.0g實例66所得的化合物(195)溶於150ml二甲亞碸，在室溫下攪拌。向此溶液中加入3.0g碳酸銫，於80℃攪拌3小時。經空氣冷卻後，將反應溶液加入500ml的5%檸檬酸水溶液和500ml乙酸乙酯中。分出有機層，用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑。殘渣溶於乙醚，濾除不溶物，濾液用蒸餾除去溶劑。殘渣用柱色譜法(矽膠，洗脫劑∶氯仿)進行分離，得到1.6g主題化合物(196)，產率17%。
無色粉末熔點169-173℃1H-NMR(CDCl3)1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.49(s，18H)，2.76(s，3H)，4.04(s，2H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，8.47(s，1H)實例684，5，6-三氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-8-乙氧羰基-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-3-羧酸(197)將1.0g實例67所得之化合物(196)溶於2ml三氟乙酸，於60℃加熱2小時，反應溶液加入50ml異丙醚中，濾出沉降的固體，得到0.67g主題化合物(197)，產率99%。
無色粉末熔點219-223℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6)1.28(t，J＝7.1Hz，3H)，2.78(s，3H)，3.73-3.76(m，2H)，4.18-4.25(m，3H)，8.45(s，1H)實例694，5，6-三氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(198)將300mg實例68所得的化合物(197)溶於6mlN-甲基吡咯烷酮，於160℃加熱3小時。經空氣冷卻後，向反應溶液中加入水，用氯仿提取3次。分出有機層，用硫酸鎂乾燥，蒸餾除去溶劑。殘渣用柱色譜法(矽膠，洗脫劑∶氯仿)分離，得到128mg主題化合物(198)，產率49%。
無色粉末熔點236-240℃1H-NMR(CDCl3)1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，2.83(s，3H)，3.00-3.08，3.44-3.51(each m，each 2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，8.49(s，1H)實例704，5，6-三氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(199)
向0.4ml乙酸和0.1ml的12N鹽酸中加入30mg實例69所得的化合物(198)，於100℃下加熱2小時。經空氣冷卻後，在反應溶液中加水。濾出沉降的固體，相繼以水、乙醇和乙醚洗滌，得到22mg主題化合物(199)，產率81%。
無色粉末熔點255-260℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)2.85(S，3H)，3.07-3.10(m，2H)，3.49-3.55(m，2H)，8.78(S，1H)實例714，5-二氟-6-苄基氨基-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(200)在2ml甲苯中加入62mg實例69所得的化合物(198)和50mg苯甲胺，於80℃下加熱24小時，反應溶液加入氯仿，以5%檸檬酸水溶液洗滌。用硫酸鎂乾燥後，蒸餾除去溶劑。固體分散於乙醚中，過濾，得到59mg主題化合物(200)，產率74%。
無色粉末熔點186-190℃
1H-NMR(CDCl3)1.38(t，J＝7.3Hz，3H)，2.78(s，3H)，2.83-2.90，3.33-3.39(each m，each 2H)，4.36(q，J＝7.3Hz，2H)，4.68，4.70(each d，each J＝3.9Hz，each 1H)，7.22-7.38(m，5H)，8.40(s，1H)，10.81(brs，1H)實例724，5-二氟-6-氨基-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸乙酯(201)將59mg實例71所得的化合物(200)溶於10ml乙醇和10ml乙酸中，向此溶液加5mg10%鈀/炭，在氫氣氛中將此溶液攪拌24小時，濾出催化劑，蒸餾從溶液中除去濾液。殘渣溶於氯仿，以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥後，蒸除溶劑。固體分散於乙醚中，過濾，得到27mg主題化合物(201)，產率59%。
淺黃色粉末熔點255-257℃1H-NMR(CDCl3)1.39(t，J＝7.1Hz，3H)，2.80(s，3H)，2.89，3.39(each t，each J＝6.0Hz，each 2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，7.03(brs，2H)，8.44(s，1H)
實例736-氨基-4，5-二氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(202)在0.4ml乙酸和0.1ml12N鹽酸中加入20mg實例72所得的化合物(201)，於100℃下加熱2小時，經空氣冷卻後，反應溶液加水。濾出沉降的固體，依次以水、乙醇和乙醚洗滌，得到13mg主題化合物(202)，產率72%。
微淺黃色粉末熔點＞290℃1H-NMR(DMSO-d6)2.80(s，3H)，2.86-2.91，3.40-3.45(each m，each 2H)，7.71(brs，2H)，8.61(s，1H)實例746-氨基-5-氟-4-(吡咯烷-1-基)-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(203)在1ml乙腈中加入4mg實例73所得的化合物(202)和10μl吡咯烷，於80℃下加熱3小時，經空氣冷卻後，蒸餾除去溶劑。過濾出殘渣，相繼以乙醇和乙醚洗滌，得到2mg主題化合物(203)。
微淺黃色粉末熔點＞290℃1H-NMR(CDCl3)1.97-2.06(m，4H)，2.79-2.85(m，2H)，2.86(s，3H)，3.30-3.35(m，2H)，3.44-3.53(m，4H)，6.57(brs，2H)，8.66(s，1H)實例755-氟-4-(3-羥基-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸(204)按實例61的方法製得了主題化合物(204)。
微黃色粉末熔點261-263℃1H-NMR(DMSO-d6)1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，2.87(s，3H)，3.82-3.97(m，1H)，4.06(brs，1H)，4.52-4.70，4.70-4.87(each m，each 1H)，5.76(brs，1H)，7.78(d，J＝14.7Hz，1H)，8.61(s，1H)實例764-(3-氨基-2-甲基氮雜環丁烷-1-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸·鹽酸鹽(205)按實例61的方法製得了主題化合物(205)。
黃色粉末熔點205-210℃1H-NMR(DMSO-d6)1.48(d，J＝6.0Hz，3H)，2.56-2.75(m，1H)，2.88(s，3H)，3.00-3.22(m，1H)，3.72(brs，1H)4.10-4.28，4.75-4.90，4.90-5.10(each m，each 1H)，7.81(d，J＝14.2Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.70(brs，3H)實施例778-乙酸基甲基-1-(N，N-二乙醯氨基)-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(206)將680mg(2mmol)得自實施例14的化合物(97)加到10ml乙酸酐中，並在110℃下將溶液加熱4小時。空氣冷卻後，減壓濃縮溶劑，用石油醚研製後濾除，得到776mg標題化合物(206)褐色無定形物1H-NMR(DMSO-d6)1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，2.00(s，3H)，2.39(s，6H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，5.07(s，2H)，8.30(dd，J＝7.0Hz，J＝10.6Hz，1H)，9.01(s，1H)
實施例788-乙酸基甲基-1-(N-乙醯氨基)-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(207)將424mg(1mmol)得自實施例77的化合物(206)溶於10ml二甲亞碸中。在2小時內將71mg(1mmol)溶於1ml二甲亞碸的吡咯烷加到溶液中，同時在室溫下攪拌該溶液，在室溫下攪拌20小時後，將50ml水加到溶液中，繼續攪拌2小時。濾出析出的結晶，用水和乙醚依次洗滌，真空乾燥後，得到353mg標題化合物(207)(產率97%)。
淡黃色稜晶熔點119-121℃1H-NMR(DMSO-d6)1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，2.03(s，6H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，5.40(s，2H)，8.22(dd，J＝7.0Hz，J＝10.6Hz，1H)，8.59(s，1H)實施例798-乙酸基甲基-1-(N-乙醯基-N-甲氨基)-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(208)將650mg(1.7mmol)得自實施例78的化合物(207)溶於17mlN，N-二甲基甲醯胺，然後將510mg無水碳酸鉀加到溶液中，在室溫下邊攪拌邊將374mg(2.55mmol)甲基碘加到溶液中。室溫下攪拌20小時後，將50ml水加到溶液中，繼續攪拌2小時。濾出析出的結晶，用水和乙醚依次洗滌。真空乾燥後，得到362mg標題化合物(208)(產率54%)淡黃色針狀結晶熔點196-198℃1H-NMR(DMSO-d6)1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，1.72-2.23(m，6H)，3.34(s，0.3H)，3.56(s，0.7H)，4.18-4.25(m，2H)，4.87-5.39(m，2H)，8.08-8.32(m，1H)，8.82(s，0.7H)，8.95(s，0.3H)實施例80(N-甲氨基)-6，7-二氟-8-羥甲基-1，4-二氫-4-氧代-喹啉-3-羧酸乙酯(209)將793mg(2mmol)得自實施例79的化合物(208)加到4ml乙醇和8ml4N鹽酸二噁烷溶液的混合溶劑中，然後將反應混合物在60℃下加熱5小時，空氣冷卻後，在室溫下邊攪拌邊滴加飽和碳酸氫鈉水溶液進行中和，室溫下繼續攪拌2小時。濾出析出的結晶，用水和乙醚依次洗滌。真空乾燥後，得到506mg標題化合物(209)。
淡黃色針狀結晶熔點217-222℃1H-NMR(DMSO-d6)1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，2.85(s，3H)，3.37(s，3H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，5.02(brs，2H)，5.11(brs，1H)，6.93(m，1H)，8.10(dd，J＝7.0Hz，J＝10.6Hz，1H)，8.77(s，1H)
實施例813，4-二氟-1，2-二氫-1-甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶並〔3，2，1-ij〕-吲唑-7-羧酸乙酯(210)將437mg(1.4mmol)得自實施例80的化合物(209)加到14ml四氫呋喃中，在攪拌條件下，將283mg(2.8mmol)三乙胺、266mg(1.4mmol)對甲苯磺醯氯和10mg4-(二甲氨基)吡啶加到反應混合物中，然後將反應混合物在60℃下加熱6小時，空氣冷卻後，濾出析出的結晶並用四氫呋喃、水和四氫呋喃依次洗滌，得到257mg標題化合物(210)(產率62%)。
無色針狀結晶熔點＞215℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，3.06(s，3H)，4.21(q，J＝7.0Hz，2H)，4.87(s，2H)，7.79(dd，J＝7.0Hz，J＝11.4Hz，1H)，8.89(s，1H)實施例823，4-二氟-1，2-二氫-1-甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶並〔3，2，1-ij〕吲唑-7-羧酸(211)將88mg(0.3mmol)得自實施例81的化合物(210)加到2ml甲酸和2ml水的混合物中，並將反應混合物在回流下加熱6小時，空氣冷卻後，濾出析出的結晶並用水和乙醚依次洗滌。真空乾燥後，得到58mg標題化合物(211)(產率73%)。
無色針狀結晶熔點＞250℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)3.21(s，3H)，4.99(s，2H)，8.07(dd，J＝7.0Hz，J＝11.1Hz，1H)，9.27(s，1H)實施例834-氟-3-(吡咯烷-1-基)-1，2-二氫-1-甲基-6-氧代-1H，6H-吡啶並〔3，2，1-hi〕吲唑-7-羧酸(212)將溶於0.6ml二甲亞碸的25mg得自實施例82的化合物(211)和21mg吡咯烷在室溫下攪拌1小時。濾出析出的固體，用乙醚和正己烷相繼洗滌，從而得到18mg標題化合物(212)。
淡黃色粉末熔點＞248℃(分解)1H-NMR(CDCl3/CD3OD＝5/1)2.03(brs，4H)，3.12(s，3H)，5.04(s，2H)，7.67(d，J＝14.0Hz，1H)，8.70(s，1H)實施例844-(7-氨基-5-氮雜螺〔2，4〕庚-5-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸鹽酸鹽(214)按照實施例6(1)的方法，得到標題化合物(214)。
淡黃色粉末熔點222-225℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)0.75(brs，2H)，0.87-0.95(m，1H)，1.12-1.22(m，1H)，2.90(s，3H)，3.04-3.19(m，3H)，4.07(d，J＝9.5Hz，1H)，4.14-4.25(m，1H)，7.89(d，J＝13.9Hz，1H)，8.43(brs，2H)，8.71(s，1H)
權利要求
1.一種通式(Ⅰ)的三環化合物及其鹽
其中R1是氫原子和羧基保護基之一；R2是氫原子，滷原子，氨基和被保護的氨基之一；R3是氫原子和低級烷基之一；R4是氫原子，取代的或未取代的低級烷基，醯基和芳烷基之一；X是氫原子和滷原子之一；Y是下列基團之一滷原子、氨基、羥基、環低級烷基氨基、單或雙低級烷基氨基、取代或未取代的環氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級環鏈烯基、由式R5-(CH2)m-A-表示的基團，其中R5是下列基團之一氫原子、取代或未取代的氨基、有一個氮原子的取代或未取代雜環基和取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整數，和式R6-SO2-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、苯基或被低級烷基一、二、或三取代的苯基；n是0～2的整數。
2.權利要求1的化合物，其中n是1。
3.權利要求2的化合物，其中R1、R2和R3是氫原子，R4是甲基，和X是滷原子。
4.權利要求3的化合物，其中Y是取代或未取代的環氨基。
5.權利要求4的化合物，其中Y是用下式(a)或(b)之一表示的基團。
其中B是氧原子、硫原子、-NR10和-CONR10之一，R10是下列基團之一氫原子、羥基、低級烷基、環低級烷基、芳烷基、鏈烯基、醯基和羥基-低級烷基基團;R7、R8和R9是相同或不同的下列基團之一氫原子、低級烷基、低級鏈烯基、低級芳烷基、芳基、羥基、羥基-低級烷基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的氨基-低級烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮雜環丁烷基、烷氧基、烷氧基-低級烷基、滷原子、滷代低級烷基、醯氧基、醯氧基-低級烷基、醯基、羧基、羧基-低級烷基、烷氧羰基-低級烷基、巰基、低級烷硫基、氰基和硝基;e是3～5的整數;f是1～3的整數;g是0.1和2。
6.權利要求4的化合物，其中Y是被下列基團之一一或二取代的吡咯烷基氫原子、羥基、氨基、氨基-低級烷基和低級烷基。
7.權利要求1的化合物，其中三環化合物是4-(順(-)3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-基)-5-氟-2，3-二氫-1-甲基-7-氧代-1H，7H-吡啶並〔3，2，1-ij〕噌啉-8-羧酸。
8.下式所示的三環化合物及其鹽的製備方法，
其中R1b是氫原子和低級烷基之一;R2是氫原子、滷原子、氨基和被保護的氨基之一;R3是氫原子和低級烷基之一;R4是下列基團之一氫原子、取代或未取代低級烷基、醯基和芳烷基;X是氫原子和滷原子之一;Y1是滷原子和式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、苯基或被低級烷基一、二或三取代的苯基;n是0～2的整數，該方法包括下列步驟將下式所示的化合物環化，
其中R1a是低級烷基;Z2和Z3可以相同或不同且是氫原子、取代或未取代的低級烷基、醯基，芳烷基和氨基保護基團之一;R2、R3、X、Y1和n定義同上，以製備下式所示的化合物，
其中R1a、R2、R3、X、Y1、Z2和n定義同上;隨後可根據需要對環上的氮原子進行N-烷基化、N-醯基化或N-芳烷基化和/或隨後可根據需要刪除目的化合物的酯殘基。
9.一種製備下式化合物及其鹽的方法，
其中R1b是氫原子和低級烷基之一;R2是氫原子、滷原子、氨基和被保護的氨基之一;R3是氫原子和低級烷基之一;R4是下列基團之一、氫原子、取代或未取代低級烷基、醯基和芳烷基;X是氫原子和滷原子之一;Y2是下列基團之一氨基、環低級烷氨基、一或二低級烷氨基、取代或未取代的環氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環低級鏈烯基和以式R5-(CH2)m-A-表示的基團，其中R5是下列基團之一氫原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的有一個氮原子的飽和雜環基和取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整數;n是0～2的整數，該方法的步驟如下使下式所示的化合物
其中Y1是滷原子或由式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、苯基或被低級烷基一、二、或三取代的苯基;R1b、R2、R3、R4、X和n定義同上，與由Y2-M表示的化合物(其中M是氫原子、鹼金屬原子和有機金屬化合物之一，條件是當Y2是取代或未取代的低級環鏈烯基時，M是有機金屬化合物;Y2定義同上)，鹽或鹼金屬醇鹽反應;然後可根據需要刪除目的化合物的酯殘基。
10.一種製備下式三環化合物及其鹽的方法
其中R1c是羧基保護基團;R2是氫原子，滷原子，氨基和被保護的氨基之一;R3是氫原子或低級烷基;R4是氫原子，取代或未取代的低級烷基，醯基和芳烷基之一;X是氫原子和滷原子之一;Y是下列基團之一滷原子，氨基，羥基，環低級烷氨基，一或二低級烷氨基，取代或未取代的環氨基，取代或未取代的低級烷基和取代或未取代的環低級鏈烯基，由式R5-(CH3)m-A-表示的基團，其中R5是下列基團之一氫原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代的有一個氮原子雜環基、取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整數，和由式R6-SO2O-表示的基團，其中R6是低級烷基，滷代低級烷基，苯基或被低級烷基一、二或三取代的苯基;n是0～2的整數，該方法包括使下式所示的化合物
其中R2、R3、R4、X、Y和n定義同上，與由式R1c-X1表示的化合物反應，其中X1是羥基和滷原子之一，R1c定義同上。
11.一種含式(Ⅰ)所示三環化合物及其鹽作為活性組分的抗菌劑
其中R1是氫原子和羧基保護基之一;R2是氫原子，滷原子，氨基和被保護的氨基之一;R3是氫原子和低級烷基之一;R4是氫原子，取代或未取代的低級烷基，醯基和芳烷基之一;X是氫原子和滷原子之一;Y是下列基團之一滷原子、氨基、羥基、環低級烷基氨基、單或雙低級烷基氨基、取代或未取代的環氨基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的低級環鏈烯基、由式R5-(CH2)m-A-表示的基團，其中R5是下列基團之一氫原子、取代或未取代的氨基、取代或未取代有一個氮原子的雜環基和取代或未取代的低級環烷基，A是氧原子和硫原子之一，m是0～3的整數，和式R6-SO2-表示的基團，其中R6是低級烷基、滷代低級烷基、未取代的苯基或被低級烷基一、二、或三取代的苯基;n是0～2的整數。
全文摘要
公開了一種式(I)的三環化合物及其鹽，製備該三環化合物及其鹽的方法和含有它們作為活性組分的抗菌劑。
文檔編號C07D519/00GK1059144SQ9110546
公開日1992年3月4日 申請日期1991年8月9日 優先權日1990年8月9日
發明者橫本正治, 矢崎明, 林則博, 鳩野俊三, 井上敏, 倉本康弘 申請人:湧永製藥株式會社, 藤澤藥品工業株式會社