一種具有抗炎活性的新型藥物的製作方法

2023-12-08 00:13:06

專利名稱：：一種具有抗炎活性的新型藥物的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種雄甾垸類糖皮質激素受體激動劑化合物和它們的製備方法。本發明也涉及含有該化合物的藥用製劑以及該化合物的治療用途，特別是對炎性疾病、變應性疾病或過敏性疾病的治療。
背景技術：
：糖皮質激素具有抗炎性質是眾所周知的，且被廣泛用於炎症性紊亂或炎症性疾病如哮喘和鼻炎的治療。國外上世紀五、六十年代對16，17雙羥基縮醛(酮)工藝進行了大量的研究，先後合成了以氟輕鬆、曲安奈德、哈西奈德等為代表的多種16，17雙羥基縮酮藥物，進入上世紀七十年代後以布地奈德為代表的16，17雙羥基縮醛藥物取得了非常大的成功，2004年與布地奈德相關的藥物銷售額己經接近20億美元，進入21世紀後以22R-布地奈德、環索奈德為代表的16，17雙羥基縮醛手性藥物在國際上所看好。醛(酮)的羰基與醇的羥基進行縮合反應是一種親核加成反應，常在質子酸存在下形成。這是由於ROH親核性很弱，質子酸催化可以增加羰基碳的正電性，以提高羰基的活性。以醛與醇的縮合為例其機理為在質子酸的催化下先形成半縮醛，再形成縮醛。酮形成縮酮反應機理類似於醛，但比醛困難，環狀縮酮比較容易形成。孕甾激素的16，17雙羥基縮醛(酮)工藝的研究在上世紀五十年代就開始了。1955年Cooley等人首次報導(JCS1955，4373)孕酮16，17a-縮丙酮物的活性是孕酮的1-2倍。1957年Gordon等人報導(US2831003)利用16a-羥基潑尼松龍在B202、甲醇條件下回流可以得到16，17a-環硼物。1958年Bernstein等人報導(US2990401)同樣的工藝，並且還說明類似的l，4雙烯、9(11)雙鍵或環氧物都以丙酮為溶媒在鹽酸催化下可以也得到16，17雙羥基縮酮物，還提到用EtCOMe進行縮酮反應後，得到手性化合物。他們還發表了兩篇文章(JACS1959，81，1689、4573)，說明曲安西龍以丙酮為溶媒在鹽酸催化下可以得到曲安奈德，底物類似的條件下高氯酸催化效果好於鹽酸。I960年Smith等人報導(JChromatog31960，381)用醋酸代替丙酮沒有成功。1960至1961年期間JosefFried等人先後合成了大量16，17雙羥基縮醛(酮)，申請了3篇專利(US3048581、3053836、3197469)，同時催化劑除了使用高氯酸、鹽酸外還使用了對甲苯磺酸，也取得了成功。由此可見在當時16，17雙羥基縮醛(酮)物是被高度關注的。他們還在1961年申請了兩篇專利(US3069420、3069439)，生成以下兩類16，17衍生物。formulaseeoriginaldocumentpage5
發明內容我們通過不斷的研究得到一種新的糖皮質激素。在本發明的一個方面，一種式(I)化合物及其鹽或溶劑合物。65其中R1=H，Q.6垸基、Cl6滷代烷基；R2=H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的1-8個碳的碳氫化合物R3=H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的1-8個碳的碳氫化合物R4=H，卣素；R5=H，卣素或1-2個碳的碳氫化合物；1，2位"'表示可以為單鍵或雙鍵，R2或R3可以相同或不同。優選R1=H，C卜6垸基、d-6滷代垸基；R2=H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的1-8個碳的碳氫化合物R3=H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的卜8個碳的碳氫化合物R4=H;R5=H或1-2個碳的碳氫化合物；1，2位"二'表示可以為單鍵或雙鍵，R2或R3可以相同或不同其中R1優選氟甲基、氯甲基、溴甲基或2，-氟乙基；更優選是氟甲基其中R2或R3優選其中之一是H,另一個是含有1-8個碳的碳氫化合物；含有1-8個碳的碳氫化合物優選烷基，更優選直鏈垸基或環烷基；其中R2或R3還優選相同1-8個碳的烷基，更優選R2或R3均是甲基其中R4優選H其中R5優選H或a-甲基其中優選R1是氟甲基、氯甲基、溴甲基或2，-氟乙基，R2或R3其中之一是H,另一個是含有l-8個碳的碳氫化合物，R4是H或a-F，R5是H、a-F或a-甲基更優選Rl是氟甲基、氯甲基、溴甲基或2，-氟乙基，R2或R3是相同l-8個碳的垸基，R4是H或a-F，R5是H、a-F或a-甲基。其中還可以優選R1是氟甲基、氯甲基、溴甲基或2'-氟乙基，R2或R3其中之一是H,另一個是含有l-8個碳的碳氫化合物，R4是H，R5是H或a-甲基，更優選R1是氟甲基、氯甲基、溴甲基或2，-氟乙基，R2或R3是相同l-8個碳的垸基，R4是H，R5是H或a-甲基。其中優選化合物6a，9a-二氟-lip-羥基-16a，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-硫代羥酸6a,9a-二氟-llp-羥基-16a，17a-[(22R、S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-硫代羥酸6a，9a-二氟-lip-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-硫代羥酸6a,9a-二氟-lip-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-硫代羥酸6a，9a-二氟-ll(3-羥基-16a，17a-[(22-R環己基次甲基)取氧〗-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17|3-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯6a，9a-二氟-ll卩-羥基-16a，17a-[(22R、S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17(3-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯6a，9a-二氟-ll卩-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯6a，9a-二氟-lip-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17^硫代羥酸[8一氟代甲基]酯9a-氟-ll卩-羥基-16a，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17^硫代羥酸[8-氟代甲基]酯9a-氟-lip-羥基-16a，17a-[(22R、S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17卩-硫代羥酸[3-氟代甲基]酯9ct-氟-lip-羥基-16a，Ha-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17|3-硫代羥酸[5-氟代甲基]酯9a-氟-lip-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17|3-硫代羥酸[3-氟代甲基]酯及其鹽或溶劑合物其中還優選化合物6a-甲基-llf3-羥基-16a，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17卩-硫代羥酸[S-氟代甲基]酉旨6a-甲基-U(3-羥基-16a，17a-[(22R、S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17|3-硫代羥酸[S-氟代甲基〗酯6a-甲基-lip-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17|3-硫代羥酸[8-氟代甲基]酉旨6a-甲基-lip-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17|3-硫代羥酸[3-氟代甲基l酯1lP-羥基-16a，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17(3-硫代徑酸[S-氟代甲基]酯11卩-羥基-16ct，17a-[(22R、S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17(3-硫代羥酸[3-氟代甲基]酯11卩-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l，4二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯11卩-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4二烯-17(3-硫代羥酸[S-氟代甲基廊及其鹽或溶劑合物本發明中化合物中原子的位置按下圖確定:formulaseeoriginaldocumentpage7以上的式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物作為治療哺乳動物疾病的藥物中的應用，尤其是人類。疾病優選皮膚疾病如溼疹、牛皮癬、過敏性皮炎、祌經性皮炎、疹癢和超敏性反應；鼻子、咽喉或肺部的炎性疾病如哮喘(包括過敏引起的哮喘反應)、鼻炎(包括枯草熱)、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、間質性肺部疾病和纖維變性；眼部炎症包括結膜和結膜炎；炎性腸疾病如潰瘍性結腸炎和節段性迴腸炎；或自體免疫性疾病如風溼性關節炎。以上的式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物在生產治療炎性、變應性或過敏性疾病的藥物中應用，炎性、變應性或過敏性疾病優選呼吸道的疾病。一種藥用組合物，該組合物包含以上任一項的式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物。該藥用組合物，其與一種或多種生理學上可接受的稀釋劑或載體混合。該藥用組合物，可以配製成吸入、口服、口腔、舌下、非腸道、注射、埋植、局部用藥或直腸給藥的製劑。該組合物還包含另一種治療活性劑，另一種治療活性劑優選為02腎上腺素受體激動劑。一種藥用組合物，該組合物包含以上的任一項的式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物以及PDE4抑制劑一種藥用氣霧劑製劑，該製劑含有以上的式(I)化合物或其生理學上可接受的鹽或溶劑合物，以及作為拋射劑的氟化碳或含氫的氯氟化碳。其還可以含有表面活性劑。一種式(V)化合物及其鹽或溶劑合物。formulaseeoriginaldocumentpage8其中R1=H，d.6烷基、C^6滷代烷基；R2=H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的1-8個碳的碳氫化合物R3=H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的1-8個碳的碳氫化合物R4=H，卣素；R5=H，滷素或l-2個碳的碳氫化合物；1，2位"，'表示可以為單鍵或雙鍵，R2或R3可以相同或不同。其中優選R1=H，烷基、"6滷代垸基；R2=H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的1-8個碳的碳氫化合物R3=H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的1-8個碳的碳氫化合物R4=H;R5=H或1-2個碳的碳氫化合物；1，2位'口'表示可以為單鍵或雙鍵，R2或R3可以相同或不同。其中R1優選是氟甲基、氯甲基、溴甲基或2，-氟乙基；更優選是氟甲基其中R4優選H其中R5優選H或a-甲基式(V)化合物優選以下化合物6a,9a-二氟-16a,17a,11p-三羥基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-np-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯6a,9a-二氟-16a，17a，11卩-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17|3-硫代羥酸9a-氟-16a，17a,11卩-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17p-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯9a-氟-16a，17a，1l卩-三羥基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17(3-硫代羥酸式(V)化合物還優選以下化合物6a-甲基-16a，17a，11p-三羥基-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17|3-硫代羥酸[5-氟代甲基]酯6a-甲基-16a，17a，11|3-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17|3-硫代羥酸16a，17a，1lp-三羥基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17p-硫代羥酸[S-氟代甲萄酯16a，17a，1lp-三羥基-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17(3-硫代羥酸一種式(V)化合物及其鹽或溶劑合物在製備式(I)化合物中的應用formulaseeoriginaldocumentpage9其中R1=H，d.6垸基、d-6滷代垸基；R4=H，滷素；R5=H，滷素或1-2個碳的碳氫化合物；1，2位'。'表示可以為單鍵或雙鍵，R2或R3可以相同或不同。其中優選R1=H，d.6烷基、d.6滷代垸基；R4=H;R5=H或1-2個碳的碳氫化合物一種由式(V)化合物製備式(I)化合物的方法是將式(V)化合物和R2COR3與路易斯酸混合，反應畢，稀釋或濃縮得到式(I)化合物。路易斯酸是指有機或無機酸。路易斯酸可以是醋酸、對甲苯磺酸。路易斯酸還可以是氫滷酸、硫酸、磷酸、高氯酸。所述的氫滷酸，優選氫氟酸、鹽酸。由式(V)化合物製備式(I)化合物的方法還可以加入有機溶媒，有機溶媒是烷、滷代烷、苯、滷代苯、烷基取代苯。本領域技術人員將意識到，這裡所涉及的治療包括所確認病症的預防以及治療。本領域技術人員將意識到，這裡所涉及的溶劑化物包括水合物及有機溶媒的溶劑化物。如上所述，式(I)的化合物可用於人或獸藥，特別是可用作抗炎藥、抗變應疾病、抗過敏藥，尤其是可用於每天一次的治療。因此，本發明另一方面提供了用於人或獸藥，特別是用於對患有炎性疾病和/或變應性疾病的患者進行治療的式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑化物。特別感興趣的是用於每天一次給藥的藥物組合物。根據本發明的另一個方面，其提供了式(I)的化合物或其生理學上可接受的溶劑化物用於製備對患有炎性疾病和/或變應性疾病的患者進行治療，尤其是用於進行每天一次的治療的藥物中的應用。在另一個或供選擇的方面，其提供了一種用於對患有炎性疾病和/或變應性疾病的人或動物個體進行治療的方法，該方法包括給予所說的人或動物個體有效量的式(I)化合物或其生理學上可接受的溶劑化物，尤其是每天一次地進行給藥。可以對本發明的化合物進行製備以可以將其以任何方便的方式進行給藥，因此。本發明在其範圍內還包括包合式(I)的化合物或其生理學上可接受的溶劑化物的藥物組合物，並又如果需要的話，該藥物組合還包括一種或多種生理學上可接受的稀釋劑或載體。此外，其還提供了一種製備該類藥物組合物的方法，其包括將各成分進行混合。本發明的化合物例如可以被製備成用於進行口服給藥、頰給藥、舌下給藥、胃腸外給藥、局部給藥或立腸給藥的形式，尤其是局部給藥，這裡所用的局部給藥包括通過吹入和吸入進行給藥。用於局部給藥的各種類型的製劑的實例包括軟膏、洗劑、霜、凝膠、泡沫、用於通過經皮貼片進行傳遞的製劑、粉劑、噴霧、氣霧劑、用於吸入器或吹入器的膠囊或藥筒或滴劑(例如滴眼劑或滴鼻劑)、用於噴霧的溶液/混懸液、栓劑、陰道拴、滯留灌腸劑和可咀嚼或可吮吸的片劑或小丸(例如用於口瘡潰瘍的治療)或脂質體或微囊包封製劑。用於局部給藥到肺部的製劑可以包括乾粉組合物和噴霧組合物。用於局部傳遞到肺的乾粉組合物可以存在於用於例如吸入器或吹入器的膠囊和藥筒中。製劑一般包含用於將本發明化合物進行吸入的粉末混合物和適宜的粉狀基質如乳糖、澱粉或胺基酸。優選使用乳糖。各膠囊或藥筒一般可包合20yg-10mg式(I)的化合物，其可包含或不包含其它活性成分。或者，本發明的化合物可以沒有賦形劑。該製劑的包裝可適於單位劑量或多劑量的傳遞。特別感興趣的是未增壓的並適於以通過口腔局部給藥於肺的乾粉形式進行給藥的藥物製劑(尤其是這些不含賦形劑的製劑或可以用稀釋劑或載體如乳糖或澱粉，最優選地是用乳糖進行製備的這些製劑)。噴霧組合物例如可以被製備成水性溶液或混懸液的形式或被製備成被包裝於加壓包裝如計量了劑量的吸入器中的使用了適宜液化推進劑的氣霧劑形式。適於吸入的氣霧劑組合物可以是混懸液或溶液形式，並又一般包含式(I)的化合物和適宜的推進劑如碳氟化合物或包含氫的氯氟烴或其混合物，特別是氫氟垸烴，尤其是l，1，1，2—四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。該氣霧劑組合物可以不包合或包含現有技術中眾所周知的附加製劑賦形劑如表面活性劑如油酸或卵磷脂和助溶劑例如乙醇。製劑的一個實例是不含賦形劑並基本由(例如由)式(I)的化合物(優選未溶劑化的形式例如1型)和選自1，1,1，2—四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其混合物的推進劑所組成(其可包含或不包合其它治療活性成分)。製劑的另一個實例包含顆粒狀的式(I)的化合物、選自1，1，1，2—四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷及其混合物的推進劑和可溶解於該推進劑的懸浮劑例如W094/21229所述的低聚乳酸(oligolacticacid)或其衍生物。優選的推進劑是l，1，1，2-四氟乙烷。正如在本說明書中其它地方所示的那樣，看起來式(I)的化合物並沒有與l，1，1，2—四氟乙烷形成溶劑化物。增壓的製劑一般被保留在一種用閥(例如計量閥)閉合併被安裝於一種配有接口管的驅動器上的容器(例如鋁容器)。用於通過吸入給藥的藥物理想地具有受控的粒度。用於吸入到支氣管系統中的最佳粒度通常為1um—l0um，優選地為2—5pm。當被吸入時，粒度高於2(Hmi的顆粒一般太大從而難以到達小氣管。為了獲得這些粒度，可以通過常規方法例如用微粉化來減少所製造的式(I)化合物的粒度。可以通過風篩或篩分來將所需部分分離出來。優選地，該顆粒是結晶性的，其例如是常規的方法來進行製備的。當使用賦形劑如乳糖時，賦形劑的粒度一般遠遠高於本發明中被吸入藥物的粒度。當該賦形劑是乳糖時，其一般以進行了研磨的乳糖的形式存在，其中至多85%的乳糖顆粒的粒徑在60nm—9(Him的並又至少15%的乳糖顆粒的粒徑小於15nm的MMD。MMD是指質量中位直徑(massmediandiameter)。局部給藥於鼻的製劑(例如用於治療鼻炎的製劑)包括通過加壓泵給藥於鼻的加壓氣霧劑和水性製劑。特別感興趣的是未加壓並適於局部給藥於鼻腔的製劑。該製劑優選地包含用於此目的的作為稀釋劑或載體的水。用於給藥於肺或鼻的水性製劑可以用常規賦形劑如緩衝劑、張力調節劑等等來進行製備。水性製劑還可以通過霧化被給藥於鼻。其它可能的存在形式如下軟膏、霜和凝膠例如可以用水性或油性基質通過加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑和/或溶劑來進行製備。因此，該類基質例如包括水和/或油，如液體石蠟或植物油如花生油或蓖麻油；或溶劑如聚乙二醇。可以根據基質的性質使用的增稠劑和膠凝劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、羧聚亞甲基(carboxypolymethylene)和纖維素衍生物、和/或甘油單硬脂酸酯和/或非離子乳化劑。洗劑可以用水性或油性基質未進行製備，並且一般還包合一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、混懸劑或增稠劑。用於外部應用的粉末可以藉助於任何適宜的粉末基質來形成，其中所說的適宜粉末例如滑石粉、乳糖或澱粉。滴劑可以用水性或非水性基質來進行製備，並又還包合一種或多種分散劑、增溶劑、懸浮劑或防腐劑。有利地，可以通過加入適宜緩衝劑未對本發明的製劑進行緩衝。在本發明局部組合物中活性的式(I)化合物的比例取決於被製備製劑的確切類型，但是一般在0.001%至15%重量的範圍內。但是，一般而言，對於大多數製劑類型而言，所用比例有利地為0.005%至5%並且優選地為0.01%至1%。但是，對於用於吸入或吹入的粉末而言，所用比例在0.1%至5%的範圍內。優選地將氣霧劑製劑如噴霧劑的單次劑量為包含20昭-2000昭，優選約20昭-500嗎的式(I)的化合物。可以一天給藥一次或一天給藥幾次，例如2、3、4或8次，各次給藥例如l、2或3個劑量。該氣霧劑總的日劑量將在10(Hig—10mg之間，優選地在200pg—2000pg之間。由吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒所傳遞的總的日劑量和計量劑量一般是用氣霧劑傳遞的這些劑量的一至兩倍。可以通過每天一次或幾次地將其應用到患病部位上來將局部製劑進行給藥；在皮膚部位上可以有利地使用封閉敷裹。可以通過粘附的儲庫系統來進行連續或長期傳遞。對於內部給藥而言，本發明的化合物可以以常規規方式被製備成用於口服、胃腸外或直腸給藥的形式。用於口服給藥的製劑包括糖槳劑、粉劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑，其一般根據所需情況包含常規賦形劑如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑、潤溼劑、混懸劑、乳化劑、防腐劑、緩衝鹽、矯味劑、著色劑和/或甜味劑。但是，劑量單位形式優選地如下所述。用於內部給藥的優選製劑形式是劑量單位形式，即片劑和膠囊劑。該類劑量單位形式包含O.lmg至20mg，優選lmg至10mg本發明的化合物。在需要進行全身性的腎上腺-皮層治療的病症中，一般可以通過內部給藥來給予本發明的化合物。一般而言，用於內部給藥的術語"製劑"可以根據所使用的製劑類型包合0.05%至10%的活性成分。根據所治療的病症和所需治療的持續作用時間，日劑量可以在O.lmg至60mg之間變化，例如為5mg至30mg。緩釋或腸衣製劑可能是有利的，特別是對於炎症性腸病症而言更為有利。本發明的藥物組合物還可以包括其它治療活性劑，例如(32腎上腺素受體激動劑、抗組胺藥或抗過敏藥。因此，本發明還提供了一種包含式(I)的化合物或其生理上可接受的溶劑化物以及其它治療活性物質，例如p2—腎上腺素受體激動劑、抗組胺藥、抗過敏藥或抗膽鹼能藥的組合。卩2—腎上腺素受體激動劑的實例包括沙美特羅(例如為硫酸鹽形式)、沙丁胺醇(例如為硫酸鹽形式)、福莫特羅(例如為富馬酸鹽形式)、非諾特羅或特布他林(例如為硫酸鹽形式)。優選長效(32—腎上腺素受體激動劑，尤其是這些在24小時的時間內具有治療作用的物質。抗組胺藥的實例包括美沙吡林或氯雷他定。抗過敏藥的實例包括色甘酸鹽(例如色甘酸鈉)、酮替芬和奈多羅米(如其鈉鹽形式)。抗膽鹼能藥的實例包括異丙託銨(例如異丙託溴銨)、噻託銨(tiotropium)、阿託品或氧託品(oxi加pium)。任何上述物質都可以以其供選擇的鹽或溶劑化物的形式被應用。其它適宜的組合包括例如其它抗炎劑，例如NSAID(例如PDE4抑制劑、白三烯拮抗劑、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、p2整合蛋白拮抗劑和腺苷2a激動劑))或抗感染藥(例如抗生素、抗病毒藥)。特別感興趣的是式(I)的化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的聯合應用。用於本發明這一方面的特異性PDE4抑制劑可以是已知可以抑制PDE4酶的任何化合物或發現其可作為PDE4抑制劑的任何物質，其僅是PDE4抑制劑，不是抑制PDE家族其它成員以及PDE4的化合物。其一般優選地使用具有約0.1或更高的IC50比率的PDE4抑制劑。NSAID是指非甾體抗炎藥。一種由式(II)化合物製備式(I)化合物的方法，其中式(II)化合物至式(V)化合物中的R1-R5同式(I)化合物的定義式(II)化合物的取得II(II)tableseeoriginaldocumentpage1424-22-7(專利:US3105083,FR1334912)以上這些化合物也可以通過市場購得。中間體的製備中間體式(III)化合物的取得R5III(III)-1:1,2位是雙鍵R4W，R5^的製備方法l:保持溫度在25-30°C，用45分鐘的時間，將高碘酸(50Xw/w純度，12mrno1(1.2摩爾當量))的水溶液滴加入(II)-l的化合物(10mmol)的二噁垸(30ral)和水(5ml)懸浮液中。在室溫下攪拌懸浮液2小時。2小時後用45分鐘的時間滴加水(70ml)。加完後，在20'C下攪拌混合物1小時，將產物過濾出來，乾燥後，用甲醇重結晶兩次得到(III)-l固體(7.01mmo1)。方法2:保持溫度在25-30°C，用45分鐘的時間，將高碘酸(50^w/w純度，12隱ol(1.2摩爾當量))的水溶液滴加入(II)-1的化合物(lOmmol)的二甘醇二甲醚(20ml)和實驗室級水(5ml)懸浮液中。在室溫下攪拌懸浮液6小時，後用45分鐘的時間滴加水(68ml)。加完後，在20'C下攪拌混合物1小時，將產物過濾出來，乾燥後，用甲醇重結晶兩次得到(III)-1固體(6.79畫1)。方法3:保持溫度在25-30°C，用45分鐘的時間，將高碘酸鈉(12mmo1(1.2摩爾當量))的鹽酸(12M,L4ml)和水(8ml)的溶液滴加入(II)-1的化合物(10mmo1)的四氫呋喃(20ml)和實驗室級水(4ml)懸浮液中。在室溫下攪拌懸浮液，2小時後用25分鐘的時間滴加水(63ml)。加完後，在IO'C下攪拌混合物2小時，將產物過濾出來，乾燥後，用甲醇重結晶兩次得到(III)-1固體(7.03mmo1)。方法4:在25。C下，攪拌(II)-1的化合物(10mmol)的四氫呋喃(15nil)和水(4ml)懸浮液，直到得到一種澄清的溶液。用大約45分鐘的時間，以足以把反應溫度保持在20-25'C的速率加入高碘酸(50Xw/w，12mmo1(1.2摩爾當量))的水溶液。在20-25卩下攪拌混合物2小時後，保持反應溫度在20-25。C，用至少30分鐘的時間向懸浮液中加入水(65ml)。把混合物冷卻到大約1(TC，在該溫度下攪拌至少1小時。把固體過濾出來，乾燥後，用甲醇重結晶兩次得到(III)-1固體(7.13咖o1)(III)-2:1,2位是雙鍵R4=H，R5二甲基的製備以(II)-2的化合物(10圓01)為原料，按照(III)-l的製備方法也可以得到(III)-2，按照其中的方法3可得到6.89鵬ol。(III)-3:1,2位是雙鍵:R4二F,R5W的製備以(II)-3的化合物(10咖01)為原料，按照(III)-1的製備方法也可以得到(III)-3，按照其中的方法4可得到7.05ramol。(III)-4:1,2位是雙鍵:R4二F，R5:F的製備以(II)_4的化合物(10畫01)為原料，按照(III)-1的製備方法也可以得到(III)-4，按照其中的方法2可得到6.75mmol。(III)-5:1,2位是單鍵:R4二H,R5^的製備以(II)-5的化合物(10mmol)為原料，按照(III)-1的製備方法也可以得到(III)-5，按照其中的方法1可得到6.98mmol。(III)-6:1,2位是單鍵R4i，R5二甲基的製備以(II)-6的化合物(10mmol)為原料，按照(III)-1的製備方法也可以得到(III)-6，按照其中的方法3可得到7.12國ol。中間體式(IV)化合物的取得65IV(IV)-1:1，2位是雙鍵:R4-H,R5W的製備在氮氣保護和室溫下，將(III)-1化合物1(10.0g)加入無水的二甲基甲醯胺(200ml)中，溶液攪拌，並加入N，N，一碳醯二咪唑(8.50g)。4小時後，向溶液中通入硫化氫O.5小時。把反應混合物倒入(TC的2M鹽酸(1000ml)中。過濾，用水洗滌，乾燥，用甲醇重結晶兩次得到(IV)-1白色固體7.23g。(IV)-2:1,2位是雙鍵:R4-H,R5二甲基，以(III)_2的化合物10g為原料，按照(IV)-1的製備方法也可以得到(IV)-2，可得到7.14g。(IV)-3:1，2位是雙鍵:R4=F,R5=H以(III)-3的化合物10g為原料，按照(IV)-1的製備方法也可以得到(IV)-3，可得到7.47g。(IV)-4:1，2位是雙鍵:R4=F,R5=F以(III)-4的化合物10g為原料，按照(IV)-1的製備方法也可以得到(IV)-4，可得到7.52g。(IV)-5:1,2位是單鍵:R4=H，R5=H以(III)-5的化合物10g為原料，按照(IV)-1的製備方法也可以得到(IV)-5，可得到6.93g。(IV)-6:1,2位是單鍵R4W，R5-甲基以(III)-5的化合物10g為原料，按照(IV)-1的製備方法也可以得到(IV)-5,可得到6.83g。中間體式(V)化合物的取得formulaseeoriginaldocumentpage17(V)-1:1，2位是雙鍵:R1二氟代甲基,R4-H,R5W的製備將碳酸氫鈉(13mmol)加入到(IV)-1(12mmol)在無水N，N—二甲基甲醯胺(6ml)的溶液中並將該混合物在氮氣下冷卻至-20℃。向其中加入溴氟甲烷(27mmol)並將該混合物在-20℃下攪拌2小時。向其中加入二乙胺(58國ol)並將該混合物在-20℃下攪拌15分，然後將其加入到進行劇烈攪拌的2M鹽酸(25ml)中。向其中加入水(75ml)，在將其再攪拌30分後，過濾，千燥。用甲醇重結晶兩次得到(V)-l化合物1.42g。(V)-2:1，2位是雙鍵:R1二氟代甲基R4W,R5二甲基，以(IV)-2的化合物12隱o1為原料，按照(V)-1的製備方法也可以得到(V)-2，可得到1.46g。(V)-3:1,2位是雙鍵:R4=F，R5=H以(IV)-3的化合物12rnmo1為原料，按照(V)-1的製備方法也可以得到(V)-3，可得到1.51g。(V)-4:1,2位是雙鍵R4=F，R5=F以(IV)-4的化合物12ramo1為原料，按照(V)-1的製備方法也可以得到(V)-4，可得到1.55g。(V)-5:1,2位是單鍵:R4=H,R5=H以(IV)-5的化合物12mrao1為原料，按照(V)-1的製備方法也可以得到(V)-5，可得到1.21mg。(V)-6:1,2位是單鍵R4=H,R5:甲基以(IV)-6的化合物12mmo1為原料，按照(V)-1的製備方法也可以得到(V)-6，可得到L28g。具體實施例方式本發明中柱層析方法層析柱的長度最少70cm，柱內90%裝填254-矽膠，並將需要分離的有機物全溶於最少量的氯仿甲醇=1:l中，用最少量254-矽膠將該溶液吸收後置於層析柱內矽膠的上部，使用流動相洗脫，層析柱下用若干個10ml試管接經過柱層析得到的溶液，控制流速為10ml/3rain，將每個試管的溶液用HPLC進行分析，將保留時間相同的試管溶液合併，取主點的化合物進行重結晶，得到相應的產物。確定主點的方法將需要分離的有機物用HPLC進行分析，峰面積最大的點確定為主點，其保留時間為主點的保留時間。HPLC的條件設備HP1084B液相色譜儀，HP79850BLC終端和UV檢測器柱材料HypersilC18，5um，125X4.6mm檢測波長242nm流動相乙醇水=6.2:3.8柱溫40°C流速約l.lml/分.式(I)化合物的製備21位為S，其中在1H-NMR、13C-醒R都沒有沒有21位的數據。實施例1:6a，9a-二氟-lip-羥基-16a,17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧l-3-氧代雄甾-l，4-二烯-np-硫代羥酸的製備將6a,9a-二氟-16a，17a,ll卩-三羥基-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17(3-硫代羥酸lOmmol，70%HF50ml投入塑料瓶中，冰鹽浴降溫至-5'C左右，攪拌1020分鐘，再緩慢滴加14mmol環己基甲醛，滴畢，保持-5。C攪拌1小時。TLC示反應完全後用10%NH4OH/H2C^々500ml中和稀釋至pl^7，過濾，乾燥，得白色粉末狀固體6a,9a-二氟-llp-羥基46a，17a-[(22-R、S環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17p-硫代羥酸8.12mmol，使用矽膠254進行柱層析，以丙酮/石油醚=1/1為流動相衝洗，取主點物質即為6a,9a-二氟-llj5-羥基-16a，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17p-硫代羥酸5.78mmol，僅次於主點的物質即為下圖對C原子的位置進行說明。6a，9ct-二氟-lll3-羥基-16a，17a-[(22-S環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17|3-硫代羥酸1.62mmol。6a,9a-二氟-lie-羥基-16a，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-1,4-二烯-i7e-硫代羥酸元素分析實測值C27H34F205SC63.70%,H6.75,015.71，F7.53NMR(CDC13):6.41(1位)，6.90(2位)，6.36(4位)，3.98(6位)，3.45(11位)，4.87(11位，OH,H),4.13(16位),4.90(22，H)，2.39(SH，H),2.05(22-環戊烷,1位，H),1.52,1.26(22-環戊烷，2，6位，H)，1.54,1.42(22-環戊垸，3，5位，H),1.48,1.45(22-環戊烷，4位，H)。其中p-18甲基的H與16位的H具有NOE效應，而22位H與16位的H具有N0E效應，證明Rs為H實施例2:6a，9a-二氟-llp-羥基-16a，17a-[(22R、S-丙基亞甲基)雙氧+3-氧代雄甾-l，4-二烯-17p-硫代羥酸的製備formulaseeoriginaldocumentpage20將6a,9a-二氟-16a，17a,ll卩-三羥基-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17(3-硫代羥酸lOmmol，鹽冰浴下溶於50ml75%HF中，降溫至-5。C，緩慢滴加14mmol正丁醛，保溫攪拌lh，20%NH3/H2O約500ml中和稀釋，過濾乾燥，甲醇重結晶，得標題化合物7.98mmol，22R:S=87:13。元素分析實測值C25H32F205SC62.13%,H6.70，016.64,F7.88'H-NMR(CDC13):6.41(1位)，6.90(2位),6.36(4位)，3.98(6位)，3.45(11位)，4.87(11位，0H，H),4.12(16位)，4.89(22,H),2.41(SH，H)，1.60,1,34,0.91(22-CH2CH2CH3,按H的順序)實施例3:6a，9a-二氟-lip-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧小3-氧代雄甾-1，4-二烯-np-硫代羥酸的製備formulaseeoriginaldocumentpage21將實施例2得到的化合物5mmo1，使用矽膠254進行柱層析，以丙酮/石油醚=1/1為流動相衝洗，得到主點物質即為6a,9a-二氟-llp-羥基-16a，17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17卩-硫代羥酸3.89mmol。元素分析實測值C25H32F205SC62.13%,H6.70,016.64,F7.88NMR(CDC13):6.41(1位),6.90(2位)，6.36(4位),3.98(6位)，3.45(11位)，4.87(11位，0H，H)，4.12(16位)，4.89(22，H),2.41(SH，H),1.60，1.34，0.91(22-CH2CH2CH3,按H的順序)其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應，而22位H與16位的H具有NOE效應，證明R2為H實施例4:6a，9a-二氟-1lp-羥基-16a,17oc-[(1-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17P-硫代羥酸的製備formulaseeoriginaldocumentpage21將6a,9a-二氟-16a，17a，ll卩-三羥基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17|3-硫代羥酸lOmmol，鹽冰浴下溶於50ml丙酮中，降溫至-5'C，緩慢滴加0.5ml70%HClO4，保溫攪拌lh,，約500ml冰水中稀釋，用氨水中和，過濾乾燥，甲醇重結晶，得標題化合物8.43mmo1。元素分析實測值C23H28F205SC60.71%,H6.23，F8.37,017.64H),4.12(16位)，4.89(22，H),2.41(SH，H)，1.29(22-CH3，H)實施例5:6a，9a-二氟-llp-羥基—16a，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧l-3-氧代雄甾-l，4-二烯-np-硫代羥酸S-氟代甲基l酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage22以6a,9a-二氟-16a，17a,llp-三羥基-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17)3-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯10mmol為原料按照實施例1中的方法，得到標題化合物5.23mmo1。元素分析實測值C28H35FASC62.14%,H6.54,F10.57，014.8213C-隨R(CDCh):1位至22位碳的數值152.0，128.5,185.9，121.4，167.7，87.7,33.9，32.1,101.1,46.3，70.9,41.9,46.3，49.1，33.2，85.9，112.3.,18.2，21.9,193.1,108.9，81.7(SCH2F，C)，36.7(22-環戊烷,1位，C)，24.3(22-環戊烷，2,6位，C)，27.4(22-環戊垸，3,5位，C)，26.8(22-環戊烷，4位，C)。二維核歐沃豪斯效應波譜(NOESY),據此確定了質子和取代基的立體構型。其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應，而22位H與16位的H具有N0E效應，證明R2為H。實施例6:6a，9a-二氟-lip-羥基-16a，17a-(22R、S-丙基亞甲基)雙氧小3-氧代雄甾-l，4-二烯-np-硫代羥酸[s-氟代甲基i酯的製備以6a，9a-二氟-16a，17a,Up-三羥基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17(3-硫代羥酸[S-氟代甲萄酯lOmmol為原料按照實施例2中的方法，得到標題化合物8.23mmo1。formulaseeoriginaldocumentpage22元素分析實測值C26H33F305SC60.61%,H6.47,F11.09,015.58^C-NMR:1位至22位碳的數值(21位是硫所以無數值)152.0，128.5，185.9，121.4'167.7,87.7,33.9，32.1，101.1,46.3,70.9,41.9，46.3,49.1，33.2,85.9,112.2，18.2,21.9，193.1，103.7，81.7(SCH2F，C),34.7,16.9，13.7(22—CH2CH2CH3,按C的順序)實施例7:6a，9a-二氟-llp-羥基-16a，17a-(22R-丙基亞甲基)雙氧小3-氧代雄甾-l，4-二烯-17卩-硫代羥酸S-氟代甲基I酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage23以實施例6中得到的化合物5mmo1為原料按照實施例3中的方法，得到標題化合物3.67mmo1。元素分析實測值C26H33F305SC60.62%,H6.46,F11.08,015.59^C-NMR:1位至22位碳的數值(21位是硫所以無數值)152.0，128.5，185.9，121.4,167.7，87.7，33.9,32.1,101.1，46.3'70.9,41.9,46.3,49.1，33.2,85.9,112.2,18.2，21.9,193.1,103.7,81.7(SCH2F，C),34.7，16.9,13.7(22-CH2CH2CH3，按C的順序)二維核歐沃豪斯效應波譜(NOESY),據此確定了質子和取代基的立體構型。其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應，而22位H與16位的H具有N0E效應，證明R2為H。實施例8:6a，9a-二氟-llp-羥基-16a,17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧l-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17卩-硫代羥酸[S—氟代甲基l酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage23以6a，9a-二氟-16a，17a，llp-三羥基-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17|3-硫代羥酸[$-氟代甲基]酯lOmmol為原料按照實施例4中的方法，得到標題化合物8.13mmo1。元素分析實測值C24H29F305SC59.17%,H6.03,F11.74,016.45l3C-NMR:1位至22位碳的數值(21位是硫所以無數值)152.0，128.5，185.9，121.4，167.7，87.7,33.9，32.1，101.1，46.3,70.9,41.9，46.3，49.1，33.2,85.9，112.2,18.2,21.9，193.1,112.3，81.7(SCH2F，C),26.3(22-CH3,)實施例9:9a-氟-lip-羥基-16a，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17p醒硫代羥酸[S-氟代甲基I酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage24以9a-氟-16a，17a，llp-三羥基-3-氧代雄甾-1，4_二烯-17e-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯lO隨ol為原料按照實施例1中的方法，得到標題化合物5.04畫o1。元素分析實測值C28H36F205SC64.31%,H6.95，F7.26,015.3313C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9，121.4,166.7,31.2，27.1,34.1,100.9,46.3,70.9,41.9,46.3，49.1，33.2,85.9,112.2，18.2，21.9，193.1,108.9，81.7(SCH2F,C),36.7(22-環戊垸，1位,C),24.3(22-環戊烷，2,6位,C)，27.4(22-環戊垸，3,5位，C)，26.8(22-環戊垸,4位，C)。二維核歐沃豪斯效應波譜(NOESY)，據此確定了質子和取代基的立體構型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應，而22位H與16位的H具有NOE效應，證明R2為H。實施例10:9a-氟-lip-羥基-16a,17a-(22R、S-丙基亞甲基)雙氧--3-氧代雄齒-l，4-二烯-17p-硫代羥酸[S-氟代甲基酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage24以9a-氟-16a，17a,11P-三羥基-3-氧代雄甾-1，4_二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯lOmmol為原料按照實施例2中的方法，得到標題化合物8.71mmol。元素分析實測值C28H36F205SC64.31%,H6.95,F7.26,015.3313C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9，121.4,166.7,31.2,27.1,34.1,100.9，46.3,70.9,41.9，46.3,49.1，33.2,85.9，112.2，18.2,21.9,193.1,103.4，81.7(SCH2F,C),34.6，16.9，13.6(22-CH2CH2CH3,按C的順序)實施例11:9a-氟-llp-羥基-16a，17a-(22R-丙基亞甲基)雙氧小3-氧代雄甾-l，4-二烯-17卩-硫代羥酸[S-氟代甲基1酯的製備以實施例10得到的化合物5ramo1為原料按照實施例3中的方法，得到標題化合物3.42mmo1。元素分析實測值C28H36F205SC64.30%,H6.96，F7.26,015.3313C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數值152.0,128.5，185.9，121.4，166.7,31.2,27.1,34.1,100.9,46.3，70.9，41.9，46.3,49.1，33.2,85.9,112.2,18.2,21.9,193.1,103.4'81.7(SCH2F,C)，34.6，16.9，13.6(22-CH2CH2CH3，按C的順序)二維核歐沃豪斯效應波譜(NOESY),據此確定了質子和取代基的立體構型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應，而22位H與16位的H具有NOE效應，證明R2為H。實施例12:9a-氟-lip-羥基-16a，17a-[(l-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯的製備以9a-氟-16a，17a,11e-三羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯lO隨ol為原料按照實施例4中的方法，得到標題化合物8.22rnrno1。元素分析實測值C24H29F205SC61.50%，H6.45%，F8.12%，017.08%"C-NMR(CDCl3):l位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9，121.4，166.7'31.2，27.1，34.1，100.9,46.3,70.9'41.9，46.3,49.1，33.2，85.9，112.2，18.2,21.9，193.1,112.3，81.5(SCH2F,C),26.7(22-CH3，)實施例13:6cc-甲基-11p-羥基-16oc，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄齒-1，4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯的製備以6a-甲基-16a,17a,lie-三羥基-3-氧代雄甾-1，4_二烯-170-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯lOmmol為原料按照實施例1中的方法，得到標題化合物4.95mmo1。元素分析實測值C29H39F05SC67.15%,H7.57%,F3.67%'015.43%13C-NMR(CDCU:1位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9，121.4，166.7,33.7,27.1,34.1，55.4,46.3,70.9,41.9,46.3,49.1，33.2,85.9，112.2，18.2,21.9,193.1,108.9,81.6(SCH2F,C),36.7(22-環戊垸,1位，C),24.3(22-環戊烷，2,6位，C),27.4(22-環戊垸，3,5位，C)，26.8(22-環戊垸，4位，C),20.4(6-CH3,C)二維核歐沃豪斯效應波譜(NOESY),據此確定了質子和取代基的立體構型。其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應，而22位H與16位的H具有N0E效應，證明R2為H。實施例14:6a-甲基-llp-羥基-16a，17a-(22R、S-丙基亞甲基)雙氧+3-氧代雄甾-l，4-二烯-17卩-硫代羥酸[S-氟代甲基1酯的製備以6a-甲基-16a，17a,lie-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯lOramol為原料按照實施例2中的方法，得到標題化合物7.67mmo1。元素分析實測值C27H37F05SC65.81%,H7.56%,F3.87%'016.27%13C-臓(CDC1》:1位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9，121.4,166.7，33.7，27.1,34.1,55.4，46.3,70.9,41.9，46.3，49.1，33.2,85.9,112.2，18.2,21.9，193.1，103.9，81.6(SCH2F,C),34.6，16.9，13.6(22-CH2CH2CH3,按C的順序)，20.4(6_CH3，C)二維核歐沃豪斯效應波譜(NOESY)，據此確定了質子和取代基的立體構型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應，而22位H與16位的H具有NOE效應，證明R2為H。實施例15:6a-甲基-lip-羥基-16ct,17oc-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage27以實施例14得到的化合物5ramo1為原料按照實施例3中的方法，得到標題化合物4.77mmol。元素分析實測值C27H37F05SC65.82%，H7.57%，F3.86%,016.27%13C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9，121.4,166.7,33.7,27.1,34.1，55.4，46.3，70.9,41.9，46.3,49.1，33.2，85.9，112.2,18.2,21.9，193.1，103.9，81.6(SCH2F，C),34.6，16.9，13.6(22-CH2CH2CH3,按C的順序)20.4(6-CH3，C)二維核歐沃豪斯效應波譜(NOESY),據此確定了質子和取代基的立體構型。其中18甲基的H與16位的H具有NOE效應，而22位H與16位的H具有NOE效應，證明R2為H。實施例16:6a-甲基-lip-羥基-16a，17a-(l-甲基亞乙基)雙氧-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17卩-硫代羥酸[s-氟代甲基i酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage28以6a-甲基-16a，17a，lie-三羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17e-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯lOmmol為原料按照實施例4中的方法，得到標題化合物8.41mmo1。元素分析實測值C25H33F05SC64.63%,H7.16%,F4.08%，017.21%13C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9，121.4，166.7，33.7,27.1，34.1,55.4,46.3，70.9,41.9,46.3,49.1，33.2,85.9'112.2，18.2,21.9,193.1，112.3，81.6(SCH2F,C),26.5(22-CH3,)，20.4(6-CH3，C)實施例17:110-羥基-16a，17a-[(22-R環己基次甲基)雙氧]-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage28以6a-甲基-16a,17a，lie-三羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯lOmmol為原料按照實施例1中的方法，得到標題化合物5.31mmo1。元素分析實測值C22H37F05SC66.64%,H7.39%，F3.76%,015.86%13C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9，121.4，169.7,31.2，33.7,30.4,55.4,46.3，70.9，41.9,46.3，49.1，33.2，85.9，112.2,18.2，21.9,193.1，108.9,81.6(SCH2F，C),36.7(22-環戊烷，1位,C),24.3(22-環戊烷，2,6位，C),27.4(22-環戊垸，3,5位，C)，26.8(22-環戊垸，4位，C)。二維核歐沃豪斯效應波譜(NOESY)，據此確定了質子和取代基的立體構型。其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應，而22位H與16位的H具有N0E效應，證明R2為H。實施例18:11p-羥基-16cc，17oc-[(22R、S-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage29以6a-甲基-16d，17a,lie-三羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯lOmmol為原料按照實施例2中的方法，得到標題化合物8.21mmo1。元素分析實測值C26H35F05SC65.25%,H7.38%,F3.97%，016.70%13C-NMR(CDCU:1位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9，121.4，169.7，31.2,33.7,30.4,55.4，46.3,70.9,41.9,46.3，49.1，33.2,85.9，112.2，18.2,21.9,193.1，104.0,81.6(SCH2F，C),34.6，16.9，13.6(22-CH2CH2CH3，按C的順序)實施例19:lip-羥基-16a,17a-[(22R-丙基亞甲基)雙氧-]-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17P-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯的製備formulaseeoriginaldocumentpage29以實施例18得到的化合物5mmo1為原料按照實施例3中的方法，得到標題化合物3.19咖o1。元素分析實測值C26H35F05SC65.25%，H7.37%,F3.97%,016.70%13C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數值152.0，128.5，185.9,121.4，169.7，31.2，33.7，30.4，55.4,46.3，70.9，41.9,46.3,49.1，33.2,85.9，112.2,18.2,21.9,193.1，104.0，81.6(SCH2F，C),34.6，16.9，13.6(22-CH2CH2CH3,按C的順序)二維核歐沃豪斯效應波譜(NOESY)，據此確定了質子和取代基的立體構型。其中18甲基的H與16位的H具有N0E效應，而22位H與16位的H具有N0E效應，證明R2為H。實施例20:11P-羥基-16a，17a-[(1-甲基亞乙基)雙氧]-3-氧代雄甾-1,4-二烯-173-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯的製備以6a-甲基-16a,17a，lip-三羥基-3-氧代雄甾-l，4-二烯-17p-硫代羥酸[S-氟代甲基]酯lOmmol為原料按照實施例4中的方法，得到標題化合物8.51mmo1。元素分析實測值C24H31F05SC63.98%,H6.92%,F4.22%,017.77%13C-NMR(CDC13):1位至22位碳的數值152.0，128.5,185.9，121.4,169.7，31.2,33.7,30.4，55.4，46.3，70.9,41.9,46.3,49.1，33.2,85.9，112.2，18.2,21.9,193.1，112.3'81.6(SCH2F，C),26.5(22-CH3,),藥理活性藥理活性可以採用糖皮質激素激動劑活性的功能體外試驗進行評價。依據K.P.Ray等(BiochemJ.(1997)，328，707—715)描述的功能試驗，給出一種糖皮質激素激動劑的反式抑制活性測試方法。在37'C下，用適當劑量的受試化合物處理穩定轉染有報告基因的A549細胞1小時，該報告基因含來自ELAM啟動子連接sPAP(分泌性磷酸脂酶)基因的響應NRKB元件。然後用腫瘤壞死因子(TNF，10ng/ml)刺激該細胞16小時，並用標準的比色法測試此時產生的鹼性磷酸酶含量。構建劑量響應曲線，並可通過曲線估算ECso值。實施例l到20的化合物的EC5o值小於10nM。實施例5、6、7、9、10、11的EC50值小於lnM。依據R.J.H.Austin等(EurRespJ.(2002)，20，1386-1392)描述的功能試驗，測試化合物立接反式激活基因表達的能力。在37X:下，用適當劑量的受試化合物處理穩定轉染有報告基因的A549細胞6個小時，該報告基因含小鼠乳腺瘤病毒長末端重複系列(MMTV-LTR)的糖皮質激素響應區連接renilla螢光素酶基因。通過將細胞酶與適合的底物一起孵育後，通過測量所發出的光來測定螢光素酶活性。構建劑量響應曲線，並通過曲線估算EOo值，其中最大響應值是相對於地塞米松值(100%)來計算的。實施例1到20的化合物在該試驗中的最大響應值小於50%。實施例5至12，14到16的化合物在該試驗中的最大響應值小於20%。實施例5、9的化合物在該試驗中的最大響應值小於10%。孕酮受體活性的篩選已經有報導稱人乳癌細胞系T47D對孕酮有上調內源性鹼性磷酸酯酶的反應(DiLorenzo等人，CancerResearch(1991)51，4470—4475。將T47D細胞以每孔1Xl(f個細胞的密度接種到96孔板中並使其在37'C下生長一夜。將甾族化合物溶解於DMS0中，將其加入到細胞中(最終DMS0濃度為0.7%)，然後將其在37i:下培養24小時。然後將該細胞用PBS洗滌並用RIPA緩衝劑(在磷酸鹽緩衝、液中包含1%IGEPAL，0.5%脫氧膽酸鈉，0.1XSDS)進行溶解。用溶解於1M二乙醇胺、0.28MNaCl、0.5mMMgCl2中的作為底物的對-硝基苯磷酸酯(l.5mg/ml)用分光光度法(405ran)來對鹼性磷酸酯酶的活性進行測定。劑量響應曲線是由所評估的EC50值得出的。實施例5、9的化合物在該試驗中的EC50值大於100nM。權利要求1.一種式(I)化合物及其鹽或溶劑合物。其中R1＝H，C1-6烷基、C1-6滷代烷基；R2＝H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的1-8個碳的碳氫化合物R3＝H，含有1-8個碳的碳氫化合物或含有1-2個雜原子的1-8個碳的碳氫化合物R4＝H，滷素；R5＝H，滷素或1-2個碳的碳氫化合物；1，2位表示可以為單鍵或雙鍵，R2或R3可以相同或不同。2.如權利要求1的化合物，其特徵在於R1是氟甲基、氯甲基、溴甲基或2』-氟乙基；全文摘要本發明涉及一種雄甾烷類糖皮質激素受體激動劑化合物和它們的製備方法。本發明也涉及含有該化合物的藥用製劑以及該化合物的治療用途，特別是對炎性疾病、變應性疾病或過敏性疾病的治療。文檔編號A61K9/72GK101372499SQ20071005925公開日2009年2月25日申請日期2007年8月23日優先權日2007年8月23日發明者盧彥昌,亮孫,楊新意申請人:天津藥業研究院有限公司