在電壓門控鈉離子通道中具有選擇性活性的苯並噁唑啉酮化合物的製作方法

2023-12-09 01:19:06 2

在電壓門控鈉離子通道中具有選擇性活性的苯並噁唑啉酮化合物的製作方法
【專利摘要】公開的是式A的化合物或其鹽:----（A）其中"Het"、Ra和Rb在本文中定義，其具有阻斷發現於外周和交感神經元中的Nav1.7離子通道的性質。還公開了包含式A的化合物或其鹽的藥物組合物以及使用該藥物組合物治療神經性疼痛病症的方法。
【專利說明】在電壓門控鈉離子通道中具有選擇性活性的苯並噁唑啉酮
化合物
[0001]背景
電壓門控鈉離子通道在電可興奮細胞中在啟動和傳播動作電位方面起關鍵作用，參見例如Yu和Catterall, Genome Biology 4:207 (2003)和其中的參考文獻。電壓門控鈉通道是多亞基複合物，其特徵在於，包含離子傳導水性孔且為該通道的基本特性位點的α -亞基、和至少一個修飾該通道門控的動力學和電壓依賴性的亞基。這些結構在中樞和外周神經系統中普遍存在並被認為在神經系統中在啟動和傳播電信號方面起到關鍵作用。
[0002]在神經性疼痛的人類患者和動物模型中已經顯示出對初級傳入感覺神經元的損傷能夠導致神經瘤形成和自發性活動以及響應於普通無害刺激的誘發活動。[Carter，G.T.和 Galer, B.S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, PhysicalMedicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2):第447至459頁]。外周神經系統的損傷通常導致初始損傷解決後的持續長期神經性疼痛。神經性疼痛的實例包括例如:皰疹後神經痛、三叉神經痛、糖尿病性神經病、慢性下背痛、幻肢痛、由癌症和化療導致的疼痛、慢性盆腔疼痛、複雜區域疼痛症候群和相關神經痛。通常沉默的感覺神經元的異位活動被認為促使神經性疼痛產生和維持，通常認為其與受損神經中鈉通道活性的增加有關。[Baker, M.D.和 Wood, J.N., Involvement of Na Channels in PainPathways, TRENDS is Pharmacological Sciences, 2001, 22(1):第 27 至 31 頁。
[0003]在哺乳動物電壓門控鈉通道中已經鑑定和表徵了九種不同的α -亞基。根據目前可接受的命名習慣，這些結構被稱為Nav 1.Χ鈉通道(X = I至9)，指定了它們的離子選擇性(Na)、生理調節物(』V』，電位，即電壓)和編碼它們的基因亞族(1.)，其中數字符號X (I至9)分配給該結構中存在的α-亞基(參見Aoldin等人，Neuron, 28:365-368(2000))。NavL 7電壓門控鈉離子通道(在本文中為了方便起見在某些情況下稱為"Nav1.7通道〃)主要在感覺神經元和交感神經元中表達，並被認為在傷害性知覺中起作用，特別在炎性疼痛知覺中具有關鍵作用，(參見Wood等.J.Neurobiol.61: pp55_71 (2004)和 Nassar 等，Proc.Nat.Acad.Sc1.101(34):第 12706-12711 頁(2004))。因此，人們認為相互作用而阻斷Nav 1.7電壓門控鈉離子通道的試劑的鑑定和施用代表了用於提供NavL 7電壓門控鈉離子通道所造成的傷害性知覺病症的治療或療法的合理方案(參見Clare 等，Drug Discovery Today, 5:第 506-520 頁(2000))。
[0004]由於電壓門控鈉離子通道在中樞和外周神經系統中普遍存在，並且在使用目標在於阻斷電壓門控鈉離子通道的治療劑時，表徵電壓門控鈉離子通道的各種α-亞基中的結構保持則意味著產生各種副作用的可能性，因此適用於解決傷害性知覺病症的治療劑需要其作用中的特異性，尤其需要與對NavL 5鈉離子通道的作用區分開的特異性，這被認為在調節心臟功能和對NavL 7鈉離子通道的作用中很重要，被認為在炎性傷害性知覺和由功能障礙性Nav 1.7鈉離子通道所引起的病症中起關鍵作用。
[0005] 公開的國際申請N0.W009/012242 (』 242出版物)記載了具有式PA結構的化合物:
【權利要求】
1.式A的化合物或其鹽，其具有作為Nav1.7鈉離子通道阻斷劑的選擇性活性:
2.權利要求1的化合物或 其鹽，其中〃Het〃為式CA基團:
3.權利要求1的化合物，其中Rb為式AE-1基團:
4.權利要求1的化合物，其中Rb為式AF-1基團:
5.權利要去3或權利要求4的化合物，其中〃Het"為式ADl基團:
6.權利要去3或權利要求4的化合物，其中〃Het"為: ⑴式ADl-a基團:
7.式CC的化合物或其鹽:
8.式⑶的化合物或其鹽:
9.式CE的化合物或其鹽:
10.式Cl的化合物或其鹽:
11.式CII的化合物或其鹽:
12.式CIIIa的化合物或其鹽:
13.式CIIIb化合物或其鹽:
14.下述化合物 [2-氧代-3- (1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基甲基)-#-(I, 2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； 3-[2-(氨基甲基)苄基]-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； 2-氧代-3-[2-(1, 2，3，4-四氫異喹啉-8-基)苄基]-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； 2-氧代-3-[2-(2，5，6，7-四氫-1H-氮雜-4-基)苄基]_N_1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； 2-氧代_3-[2-(1，2，5，6-四氫吡啶-3-基)苄基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； 3-[2-(8-氣雜雙環[3.2.1]羊 ~2~ 稀-3-基)苄基]-2-氧代-N-1, 2, 4- BH _.唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺；
15.權利要求書15缺失
16.下述化合物: 3_(異喹啉-8-基甲基)-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； 3- (2，3- 二氫-1 H-異吲哚-4-基甲基)-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； 3- ( 二苯基甲基)-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 2-氧代-3-(1-苯基丙基)-N-1,2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺；3-苄基-5-氟-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 5-氟-3- {[ (IR, 2S) -2-碘環丙基]甲基} -2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； 5-氟-2-氧代-3-[(2-苯基環丙基)甲基]-Ν-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； 5-氟-3-[(2-甲基-2H-吲唑-7-基)甲基]-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3-二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； 5-氟-3-(咪唑並[1，5-a]吡啶-5-基甲基)-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3-二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； 3-(la, 7b- 二氫-1H-環丙烯並[a]萘_7_基甲基)_5_氟-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； (R) -3-(1-(異喹啉-8-基)乙基)-2-氧代-N- (1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氫苯並[d] B,惡唑-6-磺醯胺； 5-氟-3-[(IR)-1-異喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑 ~5~ 基-2，3- 二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； 3-[(IS)-1-異喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3-二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； 5-氟-3_[(1S)-1-異喹啉-8-基乙基]-2-氧代-N-1, 2，4-噻二唑 ~5~ 基-2，3- 二氫-1，3-苯並B,惡唑-6-磺醯胺； (R)-5-氟-3-(1-(咪唑並[l，5-a]吡啶-5-基)乙基)_2_ 氧代-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氫苯並[d]噁唑-6-磺醯胺； 5-氟-3-[(IS)-1-咪唑並[1，5-a]吡啶-5-基乙基]_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； (R) -5-氟-3-(1-(2-碘苯基)乙基)-2-氧代-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氫苯並[d] B惡唑-6-磺醯胺； (R) -5-氟-2-氧代-3-(1-(2-(1, 2，3，6-四氫吡啶 _4_基)苯基)乙基)-N-(I, 2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氫苯並[d]噁唑-6-磺醯胺；
5-氣 ~2~ 氧代-3- {(IR) -1- [2-(1, 2, 5, 6-四氧批P定 _3~ 基)苯基]乙基} -N-1, 2, 4- BH二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； 5-氟-2-氧代-3-{(IR)-1-[2-(2，5，6，7-四氫-1H-氮雜-4-基)苯基]乙 基} -N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； (R)-3-(1-(2-((1-氨基環丙基)乙炔基)苯基)乙基)-5-氟-2-氧代-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2，3- 二氫苯並[d]噁唑-6-磺醯胺； 5-氟-3-{(IR)-1-[2-(3-嗎啉-4-基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}_2_氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[(1-羥基環戊基)乙炔基]苯基}乙基]-2-氧代-N-l，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； 5-氟-3-{(IR)-1-[2-(4-羥基丁-1-炔-1-基)苯基]乙基}_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； 3-[(lR)-1-{2-[3-(l，l-二氧化硫代嗎啉-4-基)丙_1_炔_1_基]苯基}乙基]-5-氟-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 3-{(IR)-1-[2-(3-乙基-3-羥基戊-1-炔-1-基)苯基]乙基}_5_氟-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[(3R)-3-羥基丁 _1_ 炔 _1_ 基]苯基}乙基]_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]苯基}乙基]-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 5-氟-3-{(IR)-1-[2-(3-羥基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基}_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑-6-磺醯胺； 3-{(IR)-1-[2-(3-氨基-3-甲基丁 -1-炔-1-基)苯基]乙基}_5_氟-2-氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[3-(甲基氨基)丙-1-炔-1-基]苯基}乙基]-2_氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 5-氟-3-[(IR)-1-{2-[(3S)-3-羥基丁 _1_ 炔 _1_ 基]苯基}乙基]_2_ 氧代-N-1，2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺； 5-氟-2-氧代-3-{(IR)-1-[2-(3-吡咯烷_2_基丙-1-炔-1-基)苯基]乙基} -N-1, 2，4-噻二唑-5-基-2，3- 二氫-1，3-苯並噁唑_6_磺醯胺；
17.式B的化合物或其鹽:

18.包含權利要求1至17的任一化合物或其鹽和至少一種賦形劑的藥物組合物。
19.治療神經性疼痛病症的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療有效量的權利要求18的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/423GK103889419SQ201280052937
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年10月26日 優先權日:2011年10月28日
【發明者】M.E.萊頓, J.E.佩羅, H.菲吉, M.J.凱莉三世, P.德萊昂, M.A.羅西, K.F.吉爾伯特, A.J.勒克, Z.趙, S.P.默瑟, S.沃爾肯伯格, J.穆爾希爾恩, L.趙, D.李 申請人:默沙東公司