一種新的託拉塞米口服藥物組合物的製作方法
2023-11-11 20:09:22
專利名稱：一種新的託拉塞米口服藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含託拉塞米掩味組合物的藥物組合物及其製備方法。將託拉 塞米製備成掩味組合物，再添加其它輔料製備成託拉塞米分散片，使其迅速分散 於水中，掩蓋了託拉塞米的口服刺激性。
背景技術：
水、電解質代謝紊亂是非常普遍且重要的臨床問題，若得不到及時的糾正可 使全身各器官系統特別是心血管系統、神經系統的生理功能和機體的物質代謝發 生相應的障礙，嚴重時可導致死亡。能夠影響腎小管轉運功能的藥物則成為治療 水、電解質代謝紊亂的重要臨床工具。利尿藥是作用於腎臟，增加電解質和水排 洩，使尿量增多的藥物。臨床主要用於治療各種原因引起的水腫，也用於其他疾 病，如高血壓、腎結石、尿崩症、高鈣血症等的治療。常用利尿藥按它們的效能 和作用部位分為三類l.高效利尿藥主要作用於髓袢升支粗段髓質部和皮質部， 如呋塞米、布美他尼、託拉塞米等。2.中效利尿藥主要作用於近曲小管近端，如 噻嗪類、氯噻酮等。3.低效利尿藥主要作用於遠曲小管和集合管，如螺內酯、氨 苯蝶啶等以及作用於近曲小管的利尿藥，如乙醯唑胺等。消除水腫是利尿藥的主 要適應症，水腫常見於心、肝、腎性疾病，其病因及病理變化雖不相同，但基本
表現均為細胞間液增加。Na+瀦留是細胞間液增加的主要因素，利尿藥通過排 Na+、排水而治療水腫。
託拉塞米是一種新型袢利尿劑，與呋塞米(速尿)的作用機制相似，主要作 用於腎小管髓拌升支，抑制其對鈉離子和氯離子的重吸收，但藥代動力學特點不 同。呋塞米吸收不完全，個體差異大。而託拉塞米半衰期長，作用時間長，患者 服藥的順應性好，對改善預後有利。從理論上講，如果一種利尿劑不能被很好地 吸收，長期使用便可造成心力衰竭患者的鈉儲留，進而引起心臟失代償。 一項回 顧性分析提示，應用託拉塞米治療的患者總醫療花費低。另一項前瞻性隨機研究 入選234名住院的心力衰竭患者，隨機接受託拉塞米及呋塞米治療。隨訪1年發 現，託拉塞米降低心力衰竭患者再住院率僅為13%，醫療費用降低。最近一項前 瞻性研究入選2303名心力衰竭患者，隨機接受託拉塞米或呋塞米治療1年，隨 訪發現，託拉塞米治療組心力衰竭症狀明顯少於呋塞米治療組。呋塞米組心源性 死亡率為2.7%;託拉塞米組為1.2%，死亡率比前者低53% (P<0.013)。非心源
性死亡率無差異。呋塞米組總死亡率為3.4%;託拉塞米組為2.0%，比前者下降41% (P=0.035)。研究資料顯示，託拉塞米改善心力衰竭患者的臨床預後，使心 力衰竭患者住院次數減少，生活質量提高，總醫療費用減少，值得臨床推廣應用。 託拉塞米在臨床應用非常廣泛，可應用於心、肝、腎性疾病所致的各種水腫， 據報導，本品是近10多年來美國FDA首次批准的髓袢利尿藥，臨床應用證明是 理想的高血壓和各種浮腫性疾病的的一線用藥，僅在美國每年就有3000萬張利 尿藥處方，在我國高血壓患病率為12%，因此研製與開發治療高血壓的一線藥物 愈來愈成為世界各大廠商爭相競逐的焦點，且隨著臨床需求量的增加，將有廣闊 的市場前景。
中國專利申請公開CN1520403A、 CN1452613A、 CN1378448A中披露了託 拉塞米存在多晶型或無定形結構，中國專利申請公開CN1623987A公開了託拉 塞米的製備方法。關於託拉塞米劑型的研究相對較少。中國專利CN1771945A 公開了託拉塞米分散片及其製備方法和應用，採用該方案技術製備，存在著口服 給患者帶來較大的口服刺激性的技術缺陷。
本發明製備的託拉塞米掩味組合物的藥用組合物，託拉塞米掩味組合物中的 矯味劑選自明膠、甘露醇、阿司帕坦，該藥物組合物以粉末或顆粒的形式存在， 可以使製劑穩定性好而且掩蓋了苦味，口感較好，崩解快，吸收快，攜帶方便。
因此，本發明人解決了託拉塞米口服刺激性問題，採用特殊製備工藝掩蓋了 其苦澀的口感，採用適宜輔料製備成分散片，克服了託拉塞米吸收慢代謝慢的缺 點。
發明內容
本發明的目的是提供一種新的託拉塞米口服藥物組合物，其特徵在於含有 託拉塞米掩味組合物、填充劑、崩解劑，矯味劑和潤滑劑，託拉塞米掩味組合物 在口感上掩蓋了託拉塞米口服引起的苦澀口感。
本發明的另一個目的是提供一種利用所述組合物製備託拉塞米藥物組合物 的方法。
根據本發明的一個方面，所述的填充劑選自微晶纖維素，所述崩解劑選自交 聯羧甲基纖維素鈉，所述的矯味劑選自甘露醇和香橙香精，所述的潤滑劑選自硬 脂酸鎂。
根據本發明的一個方面，提供託拉塞米掩味組合物，所述的託拉塞米掩味組 合物選自甘露醇、明膠、阿司帕坦與託拉塞米經過特殊工藝製備使分散均勻，掩 蔽託拉塞米的刺激性口感，，所述的託拉塞米與甘露醇、明膠、阿司帕坦的重量 配比為1: 4: 5: 0.1或1: 5: 3: 0.1。根據本發明的另一個方面，託拉塞米掩味組合物所述的特殊工藝為:將明膠、 甘露醇和阿司帕坦分別過60目篩，在明膠中加入適量蒸餾水，使明膠溶解，在 攪拌下分別加入託拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70 8(TC水浴中拌蒸乾，粉碎， 過50目篩，即得。
根據本發明的另一個方面，提供一種製備含託拉塞米掩味組合物的藥物組合 物的方法，包括以下步驟
1) 將明膠、甘露醇和阿司帕坦分別過60目篩，在明膠中加入適量蒸餾水， 使明膠溶解，在攪拌下分別加入託拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置 70 8(TC水浴中拌蒸乾，粉碎，過50目篩，備用
2) 將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、甘露醇、香橙香精、硬脂酸鎂 分別過篩，備用；
3) 將l)中製得的託拉塞米掩味組合物與2)中輔料混合均勻，壓片，即得。
本發明的優勢在於工藝成熟，操作簡單，適合產業化規模生產。 本發明的優勢在於採用特殊工藝製備託拉塞米掩味組合物，克服了託拉塞米
口服帶來的刺激性口感。
本發明的優勢在於採用託拉塞米掩味組合物製備分散片，使其崩解迅速，克
服了吸收慢代謝慢的缺點。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限 於這些實施例的範圍。 實施例l (1)託拉塞米掩味組合物的製備
託拉塞米 10g 甘露醇 40g 明膠 50g
阿司帕坦 _2Jl__
製成 1000片
製備工藝將明膠、甘露醇和阿司帕坦分別過60目篩，在明膠中加入適量蒸餾
水，使明膠溶解，在攪拌下分別加入託拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70 80'C 水浴中拌蒸乾，粉碎，過50目篩，備用；(2)託拉塞米口腔崩解片的製備 託拉塞米掩蔽組合物 微晶纖維素 交聯羧甲基纖維素鈉 甘露醇
硬脂酸鎂
lOO.lg
70g
14g B.5g
0.5g 4g
製成
製備工藝按上述原輔料量經雙人覆核稱量， 即得。
實施例2
(1)託拉塞米掩味組合物的製備 託拉塞米 甘露醇 明膠
阿司帕坦
1000片
混合均勻，壓片，硬度在5-7kg，
10g 50g 30g O.lg
製成 1000片
製備工藝將明膠、甘露醇和阿司帕坦分別過60目篩，在明膠中加入適量蒸餾 水，使明膠溶解，在攪拌下分別加入託拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70 8(TC 水浴中拌蒸乾，粉碎，過50目篩，備用； (2)託拉塞米口腔崩解片的製備
託拉塞米掩蔽組合物
微晶纖維素
交聯羧甲基纖維素鈉
甘露醇
硬脂酸鎂
90.1g 63g 12.6g 12.2g 0.45g 3.6g
製成 1000片
製備工藝按上述原輔料量經雙人覆核稱量，混合均勻，壓片，硬度在5-7kg，即得。實施例3(對比實施例)
託拉塞米10g
甘露醇40g
明膠50g
阿司帕坦O.lg
微晶纖維素70g
交聯羧甲基纖維素鈉14g
甘露醇13.5g
香橙香精0.5g
硬脂酸鎂3.6g
製成1000片
製備工藝按上述原輔料量經雙人覆核稱量，混合均勻，水制粒，壓片，硬度
在5-7kg，即得。
選擇志願者對上述實施例的樣品進行口感和分散均勻性時間檢測，綜合其結 構，取平均值，口感及分散均勻性檢測結果見表l。
表l 各實施例的口感及分散均勻性
時間 分散均勻性 口味
批號 口感描述
(月) (秒)
1 口味微甜清涼甜橙香味 90 ++
實施例 2 口味微甜清涼甜橙香味 75 ++
3 味苦，刺激大 150 —
注+++:極好++:好+: —般-:較差—差…極差
結論將託拉塞米與甘露醇、明膠、阿司帕坦通過特殊工藝製備成掩味組合 物後，有效地掩蓋了藥物的刺激性，並且對使用該組合物製備成分散片的分散均 勻性無影響，同時其製備方法簡便易行，成本低，證明了該掩味組合物具有優良 的特性。
權利要求
1.一種含託拉塞米掩味組合物的藥用組合物，其特徵在於含有託拉塞米掩味組合物、填充劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑，所述的託拉塞米掩味組合物選自甘露醇、明膠、阿司帕坦與託拉塞米經過特殊工藝製備使分散均勻，掩蔽託拉塞米的刺激性口感，所述的填充劑選自微晶纖維素，所述崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉，所述的矯味劑選自甘露醇和香橙香精，所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂，所述的託拉塞米與甘露醇、明膠、阿司帕坦的重量配比為1∶4∶5∶0.1或1∶5∶3∶0.1。所述的特殊工藝為將明膠、甘露醇和阿司帕坦分別過60目篩，在明膠中加入適量蒸餾水，使明膠溶解，在攪拌下分別加入託拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70～80℃水浴中拌蒸乾，粉碎，過50目篩，即得。
2. 根據權利要求1所述的含託拉塞米掩味組合物的藥用組合物，其特徵在於此組合物為分散片。
3. 根據權利要求1所述的含託拉塞米掩味組合物的藥用組合物，其特徵在於各組分為成分 重量比(％)託拉塞米掩味組合物 50%微晶纖維素 35%交聯羧甲基纖維素鈉 7%甘露醇 6.75%香橙香精 0.25%硬脂酸鎂 1%
4.根據權利要求1所述的含託拉塞米掩味組合物的藥用組合物的製備方法，其特徵在於包括以下配製步驟1) 將明膠、甘露醇和阿司帕坦分別過60目篩，在明膠中加入適量蒸餾水，使明膠溶解，在攪拌下分別加入託拉塞米、甘露醇和阿司帕坦，置70 8(TC水浴中拌蒸乾，粉碎，過50目篩，備用；2) 將微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂分別過篩，備用；3) 將l)中製得的託拉塞米掩味組合物與2)中輔料混合均勻，壓片，即得。
全文摘要
本發明涉及含託拉塞米掩味組合物的藥用組合物及其製備工藝。其特徵為，託拉塞米掩味組合物中的矯味劑選自明膠、甘露醇、阿司帕坦，該藥物組合物以粉末或顆粒的形式存在，可以使製劑穩定性好而且掩蓋了苦味，口感較好，崩解快，吸收快，攜帶方便。
文檔編號A61K31/44GK101632665SQ20091007030
公開日2010年1月27日 申請日期2009年9月1日 優先權日2009年9月1日
發明者潔 嚴, 欣 黃 申請人:潔 嚴