2型糖尿病中作為基礎胰島素的附加療法的利西拉來的製作方法

2023-12-07 05:53:31

2型糖尿病中作為基礎胰島素的附加療法的利西拉來的製作方法
【專利摘要】本發明涉及用於2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合。所述組合包含利西拉來（AVE0010）、GLP-1激動劑和基礎胰島素。
【專利說明】2型糖尿病中作為基礎胰島素的附加療法的利西拉來
[0001]描述
[0002]本發明的主題是用於2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含(a) desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉來(Iixisenatide))或 / 和其藥學可接受鹽，(b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，和(c)任選地二甲雙胍(metformin)或/和其藥學可接受鹽。本發明的別的主題是用於預防低血糖的藥物組合，所述組合包含(a) desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽，(b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，和(C)任選地二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。本發明的另一個主題是用於誘導2型糖尿病患者中的重量減輕或/和用於預防2型糖尿病患者中的重量增加的藥物組合，所述組合包含(a) desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽，(b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，和(C)任選地二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
[0003]在健康人中，胰腺的胰島素釋放與血液葡萄糖濃度嚴格相關。血液葡萄糖水平升高(就像餐後出現的那樣)通過胰島素分泌的相應增加而快速抵消。在空腹條件中，血漿胰島素水平下降到基礎水平，其足以確保葡萄糖對胰島素敏感性器官和組織的連續供應以及在夜間以低水平保持肝葡萄糖生成。
[0004]與I型糖尿病形成對比，在2型糖尿病中一般不缺乏胰島素，但是在許多病例中，特別是在進行性病例中，認為用胰島素治療是最合適的療法(若需要的話，與口服施用抗糖尿病藥物組合)。
[0005]在沒有初始症狀的情況下，數年裡血液葡萄糖水平升高代表一項重大的健康風險。在美國的大規模 DCCT 研究(The Diabetes Control and Complications TrialResearch Group (1993) N.Engl.J.Med.329，977-986)可以清楚顯示，血液葡萄糖水平的長期升高是形成糖尿病併發症的一項主要原因。糖尿病併發症的例子是微和大血管損傷，其可能在視網膜病變、腎病或神經病中顯現自身，並且導致盲、腎衰竭和四肢損失(loss ofextremities),而且伴隨升高的心血管疾病風險。如此，可以推斷改善的糖尿病療法主要必須瞄準將血液葡萄糖儘可能接近地保持在生理學範圍中。
[0006]對於患有2型糖尿病的超重患者，例如體重指數(BMI)≥30的患者存在著特別的風險。在這些患者中，糖尿病風險與超重風險重疊，導致例如與正常重量的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。如此，特別有必要在降低超重的情況下治療這些患者中的糖尿病。
[0007]二甲雙胍是一種在治療不響應飲食改良的非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)中使用的雙胍降血糖劑。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性以及降低葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通常口服施用。然而，通過二甲雙胍可能不足以控制肥胖患者中的2型糖尿病。如此，在這些患者中，可能需要別的措施來控制2型糖尿病。
[0008]胰島素是一種具有51個胺基酸殘基的多肽。胰島素由具有21個胺基酸殘基的A鏈和具有30個胺基酸殘基的B鏈組成。所述鏈通過2個二硫化物橋偶聯。已經長時間使用胰島素配製劑來治 療I和2型糖尿病。最近，已經使用胰島素衍生物和胰島素類似物。
[0009]化合物desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉來)是一種Exendin-4 衍生物。AVE0010 在 TOO1/04156 中以 SEQ ID N0:93 披露:[0010]SEQ ID N0:1:AVE0010(44AS)
[0011 ] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
[0012]SEQ ID N0:2:Exendin-4(39AS)
[0013]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
[0014]Exendin是一組可以降低血液葡萄糖濃度的肽。Exendin類似物AVE0010以天然Exendin-4序列的C端截短為特徵。AVE0010包含不存在於Exendin_4中的6個C端賴氨
酸殘基。
[0015]在本發明的上下文中，AVE0010包括其藥學可接受鹽。本領域技術人員已知AVEOO10的藥學可接受鹽。本發明中採用的一種優選的AVE0010藥學可接受鹽是乙酸鹽。
[0016]在本發明的實施例中，已經證明了在基礎胰島素和任選地二甲雙胍的附加療法中的AVE0010 (利西拉來)顯著改善血糖控制並且減輕體重:
[0017]?顯著降低 HbAlc。
[0018]?用利西拉來顯著改善餐後血漿葡萄糖濃度。
[0019]?誘導顯著的重量減輕。
[0020]?可以觀察到基礎胰島素日劑量的顯著降低。
[0021]?沒有觀察到低血糖發生率的顯著增加。
[0022]本發明的第一個方面是在2型糖尿病患者中血糖控制中使用的藥物組合，所述組合包含:
[0023](a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或 / 和其藥學可接受鹽，
[0024](b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，和
[0025](C)任選地二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
[0026]如由本文中公開的實施例證明的，如本文中描述的組合可以用於改善血糖控制。在本發明中，「改善血糖控制」或「血糖控制」特別指餐後血漿葡萄糖濃度的改善、空腹血漿葡萄糖濃度的改善、或/和HbAle值的改善。
[0027]二甲雙胍是1，1-二甲基雙胍的國際非專屬名稱(CAS號657-24-9)。在本發明中，術語「二甲雙胍」包括任何其藥學可接受鹽。
[0028]在本發明中，二甲雙胍可以口服施用。技術人員知道適合於通過口服施用治療2型糖尿病的二甲雙胍配製劑。可以以足以誘導治療效果的量對有此需要的受試者施用二甲雙胍。可以以至少1.0g/天或至少1.5g/天的劑量施用二甲雙胍。對於口服施用，可以將二甲雙胍配製為固體劑量形式，諸如片劑或丸劑。可以將二甲雙胍與合適的藥學可接受載體、佐劑和/或輔助物質一起配製。
[0029]在本發明中，可以在施用基礎胰島素和任選地二甲雙胍的附加療法中施用desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和藥學可接受鹽。
[0030]在本發明中，術語「附加」、「附加治療」和「附加療法」指用二甲雙胍、AVE0010和基礎胰島素治療2型糖尿病。可以在24小時的時間間隔內施用二甲雙胍、AVE0010和基礎胰島素。二甲雙胍、AVE0010和基礎胰島素各自可以以一天一次劑量施用。可以通過不同施用路徑施用二甲雙胍、AVE0010和基礎胰島素。可以口服施用二甲雙胍，且可以胃腸外施用AVE0010和基礎胰島素。
[0031]在本發明中，術語「附加」、「附加治療」和「附加療法」也指用AVE0010和基礎胰島素治療2型糖尿病。可以在24小時的時間間隔內施用AVE0010和基礎胰島素。AVE0010和基礎胰島素各自可以以一天一次劑量施用。可以胃腸外施用AVE0010和基礎胰島素。
[0032]在本發明中，「基礎胰島素」包括其合適的藥學可接受鹽。在本發明中，可以使用任何基礎胰島素。特別地，基礎胰島素可以選自胰島素甘精胰島素(Glargine)、地特胰島素(Detemir)、NPH、Lente、Ultralente、諾和靈(Novolin) >Humalog 及其混合物。該混合物可以包含兩種不同基礎胰島素。例如，可以採用包含地特胰島素和甘精胰島素的混合物，或包含NPH和諾和靈的混合物。優選地，基礎胰島素是甘精胰島素(Lantus)，或包含甘精胰島素的混合物。
[0033]甘精膜島素(Lantus)是Gly (A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人膜島素。在本發明中，甘精胰島素包括其藥學可接受鹽。
[0034]可以胃腸外，例如通過注射(諸如通過肌肉內或者通過皮下注射)施用基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。合適的注射裝置，例如所謂的「筆」是已知的，所述筆包括裝有活性成分的藥筒和注射針。基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽可以以合適的量，例如以範圍為每劑15至80U的量施用。
[0035]在本發明中，基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽可以以範圍為15至80U的日劑量施用。可以每日一次施用甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，例如通過每日一次注射進行。
[0036]技術人員知道基礎胰島素的配製劑，其包含合適的藥學可接受載體、佐劑或/和輔助物質。
[0037]在本發明中，可以在液體組合物中提供基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。技術人員知道適合於胃腸外施用的基礎胰島素的液體組合物。
[0038]在本發明中，可以以有效誘導治療效果的量對有此需要的受試者施用基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽。
[0039]患有2型糖尿病且要通過本發明的藥物治療的受試者可以是患有2型糖尿病的受試者，其中2型糖尿病通過僅用基礎胰島素和任選地二甲雙胍(例如，用15至80U/天劑量胰島素持續3個月和任選地用至少1.0g/天劑量二甲雙胍或至少1.5g/天劑量二甲雙胍持續3個月)的治療沒有適當控制。在本發明中，沒有適當控制其2型糖尿病的受試者可以具有範圍為7%至10%的HbAle值。
[0040]患有2型糖尿病且要通過本發明的藥物治療的受試者可以是肥胖受試者。在本發明中，肥胖受試者可以具有至少30kg/m2的體重指數。
[0041]患有2型糖尿病且要通過本發明的藥物治療的受試者可以具有正常的體重。在本發明中，具有正常的體重的受試者可以具有範圍為17kg/m2至25kg/m2，或17kg/m2至<30kg/m2的體重指數。
[0042]要通過本發明的藥物治療的受試者可以是成年受試者。受試者可以具有至少18歲的年齡或者可以具有範圍為18至80歲、18至50歲、或40至80歲、或50至60歲的年齡。受試者可以比50歲年輕。
[0043]要通過本發明的藥物治療的受試者可以患上2型糖尿病至少I年或至少2年。特別地，在要治療的受試者中，在通過本發明的藥物開始治療前至少I年或至少2年已經診斷出2型糖尿病。
[0044]要治療的受試者可以具有至少約8%或至少約7.5%的HbAle值。受試者還可以具有約7至約10%的HbAle值。本發明的實施例證明了通過AVE0010治療導致2型糖尿病患者中HbA1。值降低。
[0045]在本發明的又一個方面，如本文中描述的組合可以用於改善患有2型糖尿病的患者中的HbAle值。改善HbAle值意味著HbAle值降低得低於6.5%或7%，例如在治療至少一個月、至少兩個月、或至少三個月後。
[0046]在本發明的又一個方面，如本文中描述的組合可以用於改善患有2型糖尿病患者中的葡萄糖耐受性。改善葡萄糖耐受性意味著通過本發明的活性劑降低餐後血漿葡萄糖濃度。降低特別意指血漿葡萄糖濃度達到正常血糖數值或至少接近這些數值。
[0047]在本發明中，正常血糖數值是具體為60_140mg/dl (對應於3.3至7.8mM/L)的血液葡萄糖濃度。具體地，此範圍指空腹條件和餐後條件下的血液葡萄糖濃度。
[0048]要治療的受試者可以具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐後2小時血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血糖濃度。
[0049]要治療的受試者可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移。在本發明中，具體地，葡萄糖偏移是餐後2小時血漿葡萄糖濃度和進餐測試前30分鐘血漿葡萄糖濃度的差。
[0050]「餐後」是糖尿病學領域 技術人員公知的術語。具體地，術語「餐後」描述了進餐或/和實驗條件下暴露於葡萄糖後的階段。在健康人中，此階段以血液葡萄糖濃度升高及隨後的降低為特徵。術語「餐後」或「餐後階段」通常在進餐或/和暴露於葡萄糖後長至2小時結束。
[0051]要如本文中公開的那樣治療的受試者可以具有至少8mmol/L、至少8，5mmol/L或至少9mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血糖濃度。
[0052]在本發明的另一個方面，如本文中描述的組合可以用於改善(即降低)患有2型糖尿病的患者中的空腹血漿葡萄糖。特別地，降低意味著血漿葡萄糖濃度達到正常血糖數值或至少接近這些數值。
[0053]本發明的別的方面是用於改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，所述方法包括對有此需要的受試者施用與二甲雙胍組合的desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。具體地，可以施用如本文中描述的組合。在本發明的方法中，受試者可以是本文中限定的受試者。
[0054]本發明的組合可以用於治療本文中描述的一種或多種醫學適應症，例如治療2型糖尿病患者，或與2型糖尿病有關的狀況，諸如改善血糖控制、降低空腹血漿葡萄糖濃度、改善葡萄糖偏移、降低餐後血漿葡萄糖濃度、改善葡萄糖耐受性、改善HbAle值、預防低血糖、重量減輕或/和預防重量增加。
[0055]在本發明中，可以以足以誘導治療效果的量對有此需要的受試者施用desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學可接受鹽。
[0056]在本發明中，可以與合適的藥學可接受載體、佐劑或/和輔助物質一起配製desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學可接受鹽。
[0057]可以胃腸外，例如通過注射(諸如通過肌肉內或者通過皮下注射)施用化合物desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。合適的注射裝置，例如所謂的「筆」是已知的，所述筆包括裝有活性成分的藥筒和注射針。化合物desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽可以以合適的量，例如以範圍為每劑10至15 μ g或每劑15至20 μ g的量施用。
[0058]在本發明中，可以以範圍為10至20μ g，範圍為10至15μ g，或範圍為15至20 μ g的日劑量施用desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。可以通過每日一次注射施用desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。
[0059]在本發明中，可以以液體組合物提供desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。技術人員知道適合於胃腸外施用的AVE0010的液體組合物。本發明的液體組合物可以具有酸性或生理pH。優選地，酸性pH範圍為pHl-6.8，pH3.5-6.8，或pH3.5_5。優選地，生理pH範圍為ρΗ2.5-8.5，ρΗ4.0-8.5，或ρΗ6.0_8.5。可以通過藥學可接受的稀釋酸(通常為HCl)或藥學可接受的稀釋鹼(通常為NaOH)調節pH。
[0060]包含desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽的液體組合物可以包含合適的防腐劑。合適的防腐劑可以選自:酚、間甲酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯。一種優選的防腐劑是間甲酚。
[0061]包含desPro36Exendin_4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽的液體組合物可以包含張度劑。合適的張度劑可以選自:甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有鈣或鎂的化合物諸如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、`甘露醇和葡萄糖的濃度可以在100-250mM的範圍內。NaCl的濃度可以高達150mM。一種優選的張度劑是甘油。
[0062]包含desPro36Exendin_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽的液體組合物可以包含0.5 μ g/mL至20 μ g/mL,優選I μ g/ml至5 μ g/ml的甲硫氨酸。優選地,液體組合物包含L-甲硫氨酸。
[0063]本發明的另一個方面是用於誘導2型糖尿病患者中的重量減輕或/和預防2型糖尿病患者中的重量增加的藥物組合，所述組合包含:
[0064](a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或 / 和其藥學可接受鹽，
[0065](b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，和
[0066](C)任選地二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
[0067]本發明的別的方面是一種用於誘導2型糖尿病患者中的重量減輕或/和用於預防2型糖尿病患者的重量增加的方法，所述方法包括對有此需要的受試者施用與二甲雙胍組合的desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。特別地，可以施用如本文中描述的組合。在本發明的方法中，受試者可以是本文中限定的受試者。
[0068]本發明的又一個方面是用於預防2型糖尿病患者中的低血糖的藥物組合，所述組合包含:
[0069](a) desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 或 / 和其藥學可接受鹽，
[0070](b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，和
[0071](c)任選地，二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
[0072]特別地，使用藥物組合來預防2型糖尿病患者中的症狀性低血糖或/和重度症狀性低血糖。
[0073]在本發明中，低血糖是如下的狀況，其中2型糖尿病患者經歷低於60mg/dL (或低於3.3mmol/L)、低於50mg/dL、低於40mg/dL、或低於36mg/dL的血眾葡萄糖濃度。
[0074]通過本發明的方法，可以將低血糖降低至接受如本文中描述的利西拉來或/和其藥學可接受鹽、基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽和任選地二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽的組合的2型糖尿病患者的低於12%、低於11%、低於10%、低於9%、低於8%、低於7%、低於6%或低於5%。
[0075]在本發明中，「症狀性低血糖」是與源自低血糖的臨床症狀有關的狀況，其中血漿葡萄糖濃度低於60mg/dL (或低於3.3mmol/L)、低於50mg/dL、或低於40mg/dLo臨床症狀可以例如是出汗(sweating)、心丨季(palpitation)、飢餓(hunger)、坐立不安(restlessness)、焦慮(anxiety)、疲勞(fatigue)、易激惹(irritability)、頭痛(headache)、集中力缺失(loss of concentration)、嗜眠(somnolence)、精神障礙(psychiatric disorder)、視覺障礙(visual disorder)、短暫感覺缺陷(transientsensory defect)、短暫運動缺陷(transient motor defect)、意識錯亂(confusion)、驚厥(convulsion)、和昏迷(coma)。在本發明中，可以選擇如本文中指示的症狀性低血糖的一種或多種臨床症狀。
[0076]症狀性低血糖可以與口服碳水化合物施用後立刻恢復有關。
[0077]在本發明中，「重度症狀性低血糖」是具有源自低血糖的如本文中指示的臨床症狀的狀況，其中血漿葡萄糖濃度低於36mg/dL(或低於2.0mmol/L)。重度症狀性低血糖可以與源自低血糖事件的急性神經病學損傷有關。在重度症狀性低血糖中，如果例如患者由於急性神經病學損傷而不能自治或自助，那麼患者可能需要別人的幫助。重度症狀性低血糖的定義可以包括神經病學損傷嚴重得足以阻止自治且如此認為使患者對他們自己或其他人有損害風險的所有事件 。急性神經病學損傷可以是選自下組的至少一項:嗜眠、精神障礙、視覺障礙、短暫感覺缺陷、短暫運動缺陷、意識錯亂、驚厥、和昏迷。
[0078]重度症狀性低血糖可以與口服碳水化合物、靜脈內葡萄糖、或/和胰高血糖素施用後A刻恢復有關。
[0079]本發明的別的方面是用於預防2型糖尿病患者中的低血糖的方法，所述方法包括對有此需要的受試者施用與基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，以及任選地與二甲雙胍組合的desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。特別地，可以施用如本文中描述的組合。在本發明的方法中，受試者可以是本文中限定的受試者。
[0080]本發明的又一個方面涉及如本文中描述的組合用於製造藥物的用途，所述藥物用於治療如本文中描述的醫學適應症。例如，可以使用本發明的組合來製造藥物，該藥物用於治療2型糖尿病患者，或者用於治療與2型糖尿病有關的狀況，諸如改善血糖控制，降低空腹血漿葡萄糖濃度，用於改善葡萄糖偏移，降低餐後血漿葡萄糖濃度，改善HbAle值，或/和改善葡萄糖耐受性。在另一個例子中，可以使用如本文中描述的組合來製造藥物，該藥物用於誘導2型糖尿病患者中的重量減輕或/和用於預防2型糖尿病患者中的重量增加。在又一個例子中，可以使用如本文中描述的組合來製造藥物，該藥物用於預防2型糖尿病患者中的低血糖。可以如本文中描述的那樣配製藥物。例如,藥物可以包含AVE0010或/和其藥學可接受鹽的胃腸外配製劑、基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽的胃腸外配製劑、和任選的二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽的口服配製劑。
[0081]本發明通過以下實施例和圖進一步例示。[0082]附圖簡述
[0083]圖1:研究設計
[0084]圖2:由於任何原因所致的治療中斷前的時間的Kaplan-Meier圖-隨機化群體
[0085]圖3:從基線到直至第24周的訪問和終點時的HbAle(%)的均值變化的圖_mITT
[0086]圖4:從基線到直到第24周的訪問和終點時的平均7點自身監測血漿葡萄糖(SMPG) (mmol/L)的均值變化的圖_mITT群體
[0087]圖5:從基線到直到第24周的訪問和終點時的空腹血漿葡萄糖(mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體
[0088]圖6:從基線到直到第24周的訪問和終點時的體重(kg)的均值變化的圖-mITT群體
[0089]圖7:從基線到直到第24周的訪問和終點時的基礎胰島素劑量⑶的均值變化的圖-mITT群體
[0090]圖8:從基線到訪問和終點時的HbAle(%)的均值變化的圖-mITT群體
[0091]圖9:從基線到訪問和終點時的餐後2小時血漿葡萄糖(mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體[0092]圖10:從基線到訪問和終點時的平均7點自身監測血漿葡萄糖(SMPG) (mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體
[0093]圖11:從基線到訪問和終點時的空腹血漿葡萄糖(mmol/L)的均值變化的圖-mITT群體
[0094]圖12:從基線到訪問和終點時的體重(kg)的均值變化的圖-mITT群體
[0095]圖13:從基線到訪問和終點時的基礎胰島素劑量(U)的均值變化的圖-mITT群體
實施例
[0096]實施例涉及一項隨機化的、雙盲的、以安慰劑為對照的、2分支、平行組、多國研究，其在2型糖尿病患者中評估與安慰劑相比利西拉來作為與或不與二甲雙胍組合的基礎胰島素的附加治療的效力和安全性。
[0097]實施例涉及一項隨機化的、雙盲的、以安慰劑為對照的、2分支、平行組、多國研究，其在2型糖尿病患者中評估與安慰劑相比利西拉來作為與或不與二甲雙胍組合的基礎胰島素的附加治療的效力和安全性。每名患者的大致最小研究持續時間是79周(長達3周篩選+24周主要治療+可變延長+3天隨訪)。在15個國家的111個中心進行研究。研究的主要目的是在24周時段裡就HbAle降低(絕對變化)而言與安慰劑相比評估利西拉來對血糖控制的效力。
[0098]將總共496名患者隨機化至兩個治療組之一(利西拉來組中329名和安慰劑組中167名)，並且將495名隨機化患者暴露於調查產品(IP)。人口統計狀況和基線特徵在治療組間總體是相似的。由於缺乏基線後效力數據，從用於效力分析的mITT群體排除4名患者(服用照利西拉來的2名和服用照安慰劑的2名)。在整個研究治療期期間，115名(35.0%)用利西拉來治療的患者過早中斷IP，而52名(31.1%)用安慰劑治療的患者中斷IP。對於這兩個治療組，治療中斷的主要原因是「其它原因」(對於利西拉來為15.8%對對於安慰劑為13.2%)，接著是「不利事件」(對於利西拉來為11.2%對對於安慰劑為7.2%)。[0099]效力分析基於24周治療:從基線至第24周的HbAle最小二乘方(LS)均值變化是-0.74% (對於利西拉來組)和-0.38% (對於安慰劑組)(相對於安慰劑的LS均值差=-0.36% ；p值=0.0002)。與安慰劑組中19名患者(12.0%)相比，利西拉來組中總共86名患者(28.3%)在第24周時實現HbAle〈7%，且與6名(3.8%)用安慰劑治療的患者相比，44名(14.5%)用利西拉來治療的患者具有 HbAlc ( 6.5%。使用 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)法的HbAle響應者分析(在第24周時HbAle < 6.5或〈7%)顯示利西拉來組相對於安慰劑顯著的治療差異(分別為P值=0.0003和P值〈.0001)。
[0100]用利西拉來的治療還改善餐後血糖控制，如通過餐後2小時血漿葡萄糖(PPG)和葡萄糖偏移評估的結果顯示的。與安慰劑組相比，利西拉來組中展現測試餐後PPG的統計學顯著改善，LS均值差為-3.81mmol/L (p值〈.0001)。此外，與安慰劑組相比，利西拉來治療展現7點自身監測血漿葡萄糖(SMPG)概況平均值的統計學顯著改善(LS均值差為-0.88mmol/L ；p值〈.0001)。對於空腹血漿葡萄糖，在治療組間沒有觀察到統計學顯著差異(相對於安慰劑的LS均值差=-0.08mmol/L ；p值=0.7579)。在不調節多重性(multiplicity)的情況中，與安慰劑組相比，用利西拉來治療的患者顯示體重的統計學顯著降低(LS均值差是-1.28kg ;p值〈.0001)。總共30名患者(在安慰劑組中12名[7.3%]和在利西拉來組中18名[5.5%])接受挽救療法。在實現更好的血糖控制的同時，與用安慰劑治療的患者相比，用利西拉來治療的患者還顯示基礎胰島素日劑量的統計學顯著降低(LS 均值差是-3.69U，P 值=0.0120)。
[0101]安全性分析基於整個研究處理:利西拉來是耐受良好的。具有治療緊急不利事件(TEAE)的患者的比例在兩個治療組間總體是相當的(利西拉來組中的87.5%對安慰劑組中的85.6%)。利西拉來組中的兩名患者和安慰劑組中的兩名患者具有導致死亡的TEAE。具有嚴重TEAE的患者的數目是利西拉來組中的46名(14.0%)和安慰劑組中的17名(10.2%)。138名(42.1%)用利西拉來治療的患者在治療期期間具有方案中定義的症狀性低血糖事件，而安慰劑組中的65名(38.9%)患者報告症狀性低血糖。除低血糖外，最常報告的TEAE是噁心(29.3%)(對於利西拉來組 )和鼻咽炎(nasopharyngitis) (12.6%)(安慰劑組)。利西拉來組中的7名患者(2.1%)和安慰劑組中的I名患者(0.6%)經歷按照方案定義的重度症狀性低血糖。總共11名患者(8名[2.4%]用利西拉來治療的患者和3名[1.8%]用安慰劑治療的患者)報告11例TEAE，其由變應性反應評估委員會(ARAC)判定為變應性反應，並且這些事件中的3例(利西拉來組中的2例過敏性反應事件和安慰劑組中的I例血管性水腫)判定為可能與IP相關。I名用利西拉來治療的患者報告胰腺炎事件，其經調查人員評估為復發性胰腺炎且與IP無關。
[0102]I 目的
[0103]1.1主要目的
[0104]本研究的主要目的是在24周的時段裡就絕對HbA1。降低而言在用基礎胰島素治療的2型糖尿病患者中作為基礎胰島素的附加治療與安慰劑相比評估利西拉來對血糖控制的效力。
[0105]1.2次要目的
[0106]本研究的次要目的是:
[0107]評估利西拉來對下列各項的影響:[0108].體重，
[0109].標準化膳食考驗測試後餐後2小時血漿葡萄糖，
[0110].達到HbAle〈7%的患者的百分比，
[0111].達到HbAlc ≤ 6.5%的患者的百分比，
[0112].空腹血漿葡萄糖(FPG)，
[0113].7點自身監測血漿葡萄糖(SMPG)概況的變化，
[0114].基礎胰島素和總胰島素劑量的變化。
[0115]評估利西拉來安全性和可耐受性。
[0116]評估利西拉來PK。
[0117]評估抗利西拉來抗體形成。
[0118]2試驗設計
[0119]這是一項雙盲的、隨機化的、以安慰劑為對照的、2分支、平行組多國研究，其具有不平衡的2:1隨機化比率。就活性和安慰劑治療而言，研究是雙盲的。研究藥物體積(即，活性藥物或匹配安慰劑的劑量)不是盲的。
[0120]通過糖基化血紅蛋白Ale(HbAle)的篩選數值(<8%，≥8%)和篩選時二甲雙胍使用(是，否)將患者分層。在篩選期後，經由交互式聲音響應系統(interactive voice responsesystem, IVRS)將患者在中心以2:1比率隨機化至利西拉來或安慰劑。
[0121]每名患者的大致最小研究持續時間是79周(長達3周篩選+24周主要雙盲治療+可變延長+3天隨訪)。完成24周主要雙盲期的患者經歷可變雙盲延長期，其對於所有患者大致結束於最後一名隨機化患者的第76周訪問(V25)的安排日期。
[0122]過早中斷IP的患者在研究中繼續，直到研究完成的安排日期。依照研究規程對他們進行隨訪，如方案修改中規定的(除了 3天安全性治療後隨訪、藥動學評估、和膳食考驗測試外)。
[0123]圖1:研究設計
[0124]
【權利要求】
1.一種用於2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含:
(a)desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學可接受鹽， (b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，和 (C)任選地，二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
2.依照權利要求1的藥物組合，其中要治療的受試者是肥胖的。
3.依照權利要求1或2的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少30kg/m2的體重指數。
4.依照前述權利要求中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者是成年受試者。
5.依照權利要求1至4中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者沒有接受抗糖尿病治療。
6.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中在要治療的受試者中，在開始治療前至少I年或至少2年已經診斷出2型糖尿病。
7.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有約7至約10%的HbAle值。
8.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
9.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐後2小時血眾葡萄糖濃度。
10.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐後2小時血漿葡萄糖濃度和進餐測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
11.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽製備用於胃腸外施用。
12.依照前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽製備用於以選自10 μ g至20 μ g範圍的日劑量施用。
13.依照前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述基礎胰島素是甘精胰島素。
14.依照前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽製備用於胃腸外施用。
15.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽製備用於口服施用。
16.一種用於改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，其包括對有此需要的受試者施用權利要求1至15中任一項的組合。
17.權利要求16的方法，其中所述受試者是權利要求2至10中任一項中限定的受試者。
18.一種用於預防2型糖尿病患者中的低血糖的藥物組合，所述組合包含:
(a)desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學可接受鹽， (b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，和 (C)任選地，二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
19.依照權利要求18的藥物組合，其中要治療的受試者是肥胖的。
20.依照權利要求18或19的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少30kg/m2的體重指數。
21.依照權利要求18至20中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者是成年受試者。
22.依照權利要求18至21中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者沒有接受抗糖尿病治療。
23.權利要求18至22中任一項的藥物組合，其中在要治療的受試者中，在開始治療前至少I年或至少2年已經診斷出2型糖尿病。
24.權利要求18至23中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有約7至約10%的HbA1。值。
25.權利要求18至24中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
26.權利要求18至25中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐後2小時血眾葡萄糖濃度。
27.權利要求18至26中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐後2小時血漿葡萄糖濃度和進餐測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
28.權利要求18至27中·任一項的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽製備用於胃腸外施用。
29.依照權利要求18至28中任一項的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽製備用於以選自10 μ g至20 μ g範圍的日劑量施用。
30.依照權利要求18至29中任一項的藥物組合，其中所述基礎胰島素是甘精胰島素。
31.依照權利要求18至30中任一項的藥物組合，其中所述基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽製備用於胃腸外施用。
32.權利要求18至31中任一項的藥物組合，其中所述二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽製備用於口服施用。
33.一種用於預防2型糖尿病患者中的低血糖的方法，其包括對有此需要的受試者施用權利要求18至32中任一項的組合。
34.權利要求33的方法，其中所述受試者是權利要求19至27中任一項中限定的受試者。
35.一種用於誘導2型糖尿病患者中的重量減輕或/和預防2型糖尿病患者中的重量增加的藥物組合，所述組合包含: (a)desPro36Exendin_4 (1-39)-Lys6-NH2 或 / 和其藥學可接受鹽， (b)基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽，和 (C)任選地，二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
36.依照權利要求35的藥物組合，其中要治療的受試者是肥胖的。
37.依照權利要求35或36的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少30kg/m2的體重指數。
38.依照權利要求35至37中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者是成年受試者。
39.依照權利要求35至38中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者沒有接受抗糖尿病治療。
40.權利要求35至39中任一項的藥物組合，其中在要治療的受試者中，在開始治療前至少I年或至少2年已經診斷出2型糖尿病。
41.權利要求35至40中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有約7至約10%的HbA1。值。
42.權利要求35至41中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少8mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
43.權利要求35至42中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐後2小時血眾葡萄糖濃度。
44.權利要求35至43中任一項的藥物組合，其中要治療的受試者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐後2小時血漿葡萄糖濃度和進餐測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
45.權利要求35至44中任一項的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽製備用於胃腸外施用。
46.依照權利要求35至45中任一項的藥物組合，其中所述desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽製備用於以選自10 μ g至20 μ g範圍的日劑量施用。
47.依照權利要求35至46中任一項的藥物組合，其中所述基礎胰島素是甘精胰島素。`
48.依照權利要求35至47中任一項的藥物組合，其中所述基礎胰島素或/和其藥學可接受鹽製備用於胃腸外施用。
49.權利要求35至48中任一項的藥物組合，其中所述二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽製備用於口服施用。
50.一種用於誘導2型糖尿病患者中的重量減輕或/和預防2型糖尿病患者中的重量增加的方法，其包括對有此需要的受試者施用權利要求35至49中任一項的組合。
51.權利要求50的方法，其中所述受試者是權利要求36至44中任一項中限定的受試者。
【文檔編號】A61K38/28GK103717232SQ201280034316
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年5月11日 優先權日:2011年5月13日
【發明者】E.尼默勒, L.斯爾維斯特裡, G.波卡, P.米奧塞克 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司