芳香烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物在治療代謝性疾病中的應用的製作方法

2023-12-02 12:16:36 1

專利名稱：芳香烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物在治療代謝性疾病中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種如下式結構(I)所示的化合物及相關衍生物，以及該類化合物或含有此類化合物的藥物組合物用作治療各種代謝性疾病中的用途。
背景技術：
代謝性疾病都是人類面臨的重大疾病。隨著我國經濟快速發展，生活方式改變， 生存壓力提高，人口老齡化問題加劇和城市化程度不斷加深，代謝性疾病的發生和發展已經成為阻礙人民生活質量進一步提高的重要障礙，並給個人和社會帶來沉重的經濟和精神負擔。數據表明，代謝性疾病如糖尿病、代謝性綜合症等發病率及死亡率都處於極高的位置，其中糖尿病主要分為I型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病等,其中2型糖尿病佔90% 以上。2型糖尿病表現為胰島素抵抗和較低的胰島素分泌水平，一方面其作為胰島素分泌細胞的胰島β細胞凋亡明顯，數量降低，另一方面胰島素信號通路出現障礙，胰島素效應組織不再對胰島素表現為較高的敏感性。據統計，到2011年，僅我國確證的糖尿病患者就近一億，高危人群有I. 5億，高居首位；而全世界共有患者3. 66億，糖尿病藥物市場大概有 236億美元，預計到2020年將達到451億美元。但是，目前市場上仍無治癒糖尿病的藥物， 現有抗糖尿病藥物也存在很大明顯的不足，如導致低血糖、肥胖、肝功能異常、增加心血管疾病和中風等死亡風險及長期使用的潛在致癌性。糖尿病患者迫切希望找到有效調節血糖平衡，並具有更好的安全性及更小的毒副作用的藥物，因此，需要發展新型的針對新靶點和多靶點的抗代謝性疾病藥物。
EGFR是表皮生長因子受體家族成員之一，EGFR信號通路在細胞的生長、增殖、分化、凋亡、血管生成、腫瘤侵襲和轉移等生理過程中都發揮著重要的調節作用。EGFR磷酸化或者其它導致其活性異常的結果均有可能引起腫瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的發生。目前有多個藥物通過靶向EGFR而治療腫瘤等疾病，如西妥昔單抗等抗體藥物及替尼類小分子藥物。TGF-β信號通路在眾多疾病的發生發展中都具有重要作用，其過度活化後可引起惡性腫瘤、炎症、肝臟和腎臟的纖維化，TGF-β信號通路已成為藥物研發中的熱門靶標。近來研究表明糖尿病小鼠胰島中也同樣存在TGF-β信號通路的高度活化，而且當這一通路被抑制後將有利於糖尿病的治療。在TGF-β細胞彳目號通路中，當通路被激活後可引起smad3的磷酸化，進而被激活。激活後的smad3會從細胞質中進入細胞核，在細胞核中磷酸化的smad3可以參與對下遊眾多基因的調控，所以設法抑制smad3的磷酸化對於抑制 TGF-β信號通路從而治療糖尿病可能具有重要意義。
β -咔啉類化合物是一類含有吲哚並吡啶結構的化合物，它們是從山欖科、夾竹桃科和鏈黴菌屬(Streptomyces)等分離出來的一類生物鹼。據文獻報導，天然來源或合成的含有β -咔啉或者四氫-咔啉結構的小分子化合物具有多方面的生物活性，比如，抗血栓形成活性，抗瘧活性，神經保護作用等等(J. Med. Chem. 2010，3106-16)。但是含有這類結構的化合物通常有幾個明顯的不足，首先，化合物分子作用機制不夠明確，因此對其藥理作用的研究就比較欠缺；另外，此類化合物還有一個缺陷就是化合物的理化性質不夠理想，這在很大程度上限制了此類化合物的成藥性研究。四氫-咔啉類化合物同樣具有多方面的生理活性，而且較咔啉具有更為有利的理化性質。因此需要創造性地在四氫-β -咔啉類化合物上進行導向性的衍生化，形成一類新型的四氫-β_咔啉化合物，增加其類藥性，致使其能進行後續的藥用臨床前研究。本發明提出的芳香基烷基醯基四氫_β -咔啉及其衍生物滿足了此要求，並提供了其它的相關優點。發明內容
本發明通過向芳香基烷基醯基四氫-咔啉的左半部分引入一些化學基團後， 得到特定的芳香基烷基醯基四氫_β -咔啉類衍生物被證明對腫瘤生長和轉移均有非常優異的治療效果，藉助基因表達譜晶片分析及其它相關的實驗驗證，顯示此類化合物經篩選也驚奇發現本發明化合物對代謝性疾病如糖尿病等也有明顯的防治效果，可明顯改善糖尿病小鼠的健康狀況。另外，引入部分特定基團後，化合物的理化性質發生了極大的改變，包括化合物的水溶性、藥代動力學性質等都有較大改善。
本發明第一個目的是提供一種如下述結構式(I)所示四氫-β_咔啉類小分子有機化合物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其具有如結構式(I)所示的結構
權利要求
1.ー種芳香基烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在幹，由下述結構式(I)表示
2.根據權利要求I所示的芳香基烷醯基四氫-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在幹，由下述結構式(II)表示
3.根據權利要求I所示的芳香基烷醯基四氫-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在幹，由下述結構式(III)表示
4.根據權利要求3所示的芳香基烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在幹，由下述結構式(IV)表示
5.根據權利要求4所述的芳香基烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在於，當η為I個CH2, R2. R3和R4分別為氫時，由下述結構式(V)表示
6.根據權利要求4所述的芳香基烷醯基四氫- β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在幹，當m，η分別為I個CH2, R2, R3和R4分別為氫吋，由下述結構式(VI)表示
7.根據權利要求4所述的芳香基烷醯基四氫-β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在於，當m，n分別為I個CH2，R2、R3和R4分別為氫，R8、R9、R10和R11中的任意三個分別為氫吋，由下述結構式(IV)表示
8.根據權利要求4所述的芳香基烷醯基四氫-β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在於，當m、n分別為I個CH2，R2、R3和R4分別為氫，R8、R9、R10和R11中的任意ニ個分別為氫吋，由下述結構式(VIII)表示
9.ー種根據權利要求1-8中任一項所述的芳香基烷醯基四氫- β -咔啉類及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在幹，包括所述醯基四氫-β -咔啉類小分子有機化合物與酸形成的酸加成鹽；其中，所述酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、こ酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、馬來酸或琥珀酸。
10.根據權利要求1-8中任一項所述的芳香基烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在於，其以放射性、螢光基團或者生物素標記。
11.根據權利要求1-8中任一項所述的芳香基烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，其特徵在於，包括 N-苯こ醯基-(6-三氟甲基)-1，3，4，9_四氫-lH-β-咔啉 N-苯こ醯基-(6-三氟甲氧基)-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉 6- (2-嗎琳こ基)氣基擬基_Ν-苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -昨琳 6-(4-甲基哌嗪)羰基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉 6- (2- ( ニ甲基氛基)こ基)氛基擬基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳 6- (3- ( ニ甲基氛基)丙基)氛基擬基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳6-(4-嗎啉基苯基)氨基羰基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉6-(4-ニ甲氨基苯基)氨基羰基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉6-(4-氨基磺醯基)氨基羰基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉6-(N, N-ニ(2-羥基こ基))氨基羰基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-1Η_β-咔啉6-(2-(2-輕基こ氧基)こ基)氣基擬基_Ν-苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -昨琳6-(絲氨酸羰基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(天冬氨酸羰基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(丙氨酸羰基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(苯丙氨酸羰基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(穀氨酸羰基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(脯氨酸羰基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(甘氨酸羰基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(酪氨酸羰基)·-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-(組氨酸羰基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-氰基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-硝基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-苄氧基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-甲氧基羰基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉6-氨基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-羥基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-羧基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉6-甲基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉5-氨基-N-苯こ醯基一1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉7-氨基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH-β -咔啉5- (2- (N-嗎啉基))こ醯基氨基-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉5-(2-(4-甲基哌嗪基))こ醯基氨基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-1Η_β-咔啉5_ (2-氛基)こ酸基氛基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳5-(2-蘇氨酸基)氨基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉5-(2-脯氨酸基)氨基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉9- (4-溴苄基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉9-甲基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉8-氣-N-苯こ酸基-I,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳6-(2-氨基)こ醯基氨基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉N-苯こ酸基-6,8- ニ氣_1，3,4,9-四氧-IH- β -咔琳N-苯こ酸基-6,8_ _■氣-9-對漠節基_1，3,4,9-四氧-IH- β -昨琳9-苄基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH-β -咔啉9- (4-氟苄基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉9-(4-甲酸甲酯苄基)-N-苯こ醯基-1，3，4，9_四氫-lH-β-咔啉9- (4-羧基苄基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉9-(甲氧基羰基甲基)-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-1Η-β-咔啉 9_ (羰甲基)-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉 9-(4-(嗎啉基)羰基甲基)-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉 5-甲氧基羰基-N-苯こ醯基-1，3，4，9-四氫-IH-β-咔啉 5-(纈氨酸氨基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉 5-(丙氨酸氨基)-N-苯こ醯基-I，3，4，9-四氫-IH- β -咔啉 5-(3-氛基)丙酸基氛基_Ν_苯こ酸基-1,3,4,9-四氧-IH- β -咔琳。
12.ー種藥物組合物，其中含有權利要求1-8中任一項所述的芳香基烷醯基四氫_β -咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
13.根據權利要求12所述的藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物被配製成可注射流體、氣霧劑、乳膏、凝膠劑、丸劑、膠囊劑、糖漿劑、透皮貼劑或賦形劑。
14.根據權利要求1-8中任一項所述的芳香基烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽在製備治療代謝性疾病藥物中的用途。
15.根據權利要求1-8中任一項所述的芳香基烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽在製備治療糖尿病及糖尿病併發症藥物中的用途。
16.根據權利要求1-8中任一項所述的芳香基烷醯基四氫-β-咔啉及其衍生物或其水合物或藥學上可接受的鹽在製備治療代謝綜合症藥物中的用途。
17.根據權利要求14-16中任ー項所述的應用，其特徵在於，所述藥物単獨使用或與其他藥物聯合使用。
全文摘要
本發明公開了一種由結構式(I)表示的芳香基烷醯基四氫-β-咔啉類化合物及相關類似物或其水合物或藥學上可接受的鹽，含有本發明化合物或其藥物組合物在製備治療各種代謝性疾病藥物中的用途。
文檔編號C07D471/04GK102977091SQ20121043903
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月6日 優先權日2012年11月6日
發明者陳益華, 羅劍, 張勇, 鄭春兵, 童為光, 劉明耀 申請人:華東師範大學