二甲醯胺的製備方法
2023-09-17 17:16:15 2
專利名稱：二甲醯胺的製備方法
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本發明涉及一種新的製備式I的二甲醯胺的方法， 其中A是—S(O)2R1，—S(O)2N(R2，R3)或—C(O)R4，R1是芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，R2和R3是H，低級烷基或芳基低級烷基或R2和R3與N原子一起構成可被O或S選擇性間斷開的—N(CH2)4—9，R4是R40，—OR40或NHR40，而R40是可被芳基、雜芳基或環烷基選擇性取代的低級烷基，或R4是可被低級烷氧羰基、—O—(芳基、雜芳基或環烷基)或—S—(芳基、雜芳基或環烷基)取代的低級烷基，G是H、低級烷基、低級鏈烯基、芳基、雜芳基、環烷基、芳基
—低級烷基、雜芳基—低級烷基或環烷基—低級烷基，X 是H、低級烷基、芳基、環烷基、芳基—低級烷基或環烷基—低級烷基，或G和X，與所連接的N原子和C原子一起，形成苄氨基或環狀基團—N(CH2)4—9，後者可被O或S選擇性地間隔開並且可被選自低級烷基、—C(O)O—低級烷基和—CH2O—苄基的至多2個取代基選擇性地取代，Y 是H、低級烷基或通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1基，Y1是COOH、COO—低級烷基、低級烷醯基、低級烷醯氧基、低級烷氧基、芳基—低級烷氧基、CONH2、CONHOCH3、CONHO—苄基、CONHSO2—低級烷基、CONHCH2CH2—芳基、CONH—環烷基、CONHCH2—雜芳基、雜芳基或C(O)N(CH2)4—9，後者可被O或S選擇性地間隔開並且可被選自低級烷基、COO—低級烷基和CH2O—苄基的至多2個取代基選擇性地取代，Ra和Rb是H、低級烷基或苯基，L 是H、低級烷基或低級烷氧基羰基—低級烷基，Q 是Q1或Q2 或 T是CH2或O，該方法包括a)使天冬氨酸與式A—Cl的化合物反應，b)使得到的式II酸二酸 與甲醛反應，c)使得到的式III的噁唑烷酮 與式IV的胺反應 其中Y是H，低級烷基或可通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1基，而G，X和Y1如上，限制性條件是Y1不是COOH，d)使得到的式V的酸 與式H2NCH2—Q的胺反應，和e)若需要式I的酸(其中Y是可通過低級亞烷基選擇性鍵合的COOH基)，則使得到的式I的低級烷基酯水解。
式I的化合物是EP0468231A3和EP0559046A1中記載的已知化合物。它們具有有價值的藥理學特性，能夠用於防治疾病。
本說明書中所用的術語「低級」是指含有1～6個，優選1～4個C原子的基團。因此，低級烷基(單元或結合)表示含有1—6個，優選1—4個C原子的直鏈或支鏈基團如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2—丁基和戊基。優選的低級烷基是烷基R1。鏈烯基的實例是烯丙基。「芳基」表示選擇性地具有1個或多個取代基如滷素，例如氯，或低級烷基或烷氧基，例如CH3，叔丁基，OCH3，苯基，CF3，OCF3，環戊基，COOCH3，COOC2H5，CONH2或四唑基的基團如苯基和1—或2—萘基。「雜芳基」是由1或2個環構成的並且含有1個或多個N和/或O原子的5元或10元芳基。其實例是2—，3—或4—吡啶基，也可以其N—氧化物、四唑基、噁唑基、吡嗪基和喹啉基的形式存在。它們可被例如低級烷基如CH3或滷素如氯所取代。「環烷基」含有3—8個C原子。其實例是環丙基、環戊基和環己基。可被O選擇性間隔開的四至五亞甲基亞氨基N(CH2)4—9的實例是六氫氮雜草代和嗎啉代。
在步驟a)中，在對甲苯磺酸存在下，使天冬氨酸，優選L—天冬氨酸的水溶液(在鹼如鹼金屬氫氧化物，優選NaOH中)與磺醯氯或式A—Cl的醯氯反應，方便的是在水和非極性溶劑如乙酸乙酯、己烷或甲苯中，在至60℃的溫度下進行。
磺醯胺或甲醯胺II環化為噁唑烷酮III的步驟b)方便的是在酸，優選對甲苯磺酸存在下，在非極性溶劑如甲苯中，在低於回流的溫度下用仲甲醛進行的，隨後進行H2O分離。
步驟c)中所用的胺IV可通過使胺G—NH2與溴化物BrCH(X，Y)反應來製備。方便的是在鹼如三乙胺存在下，在非質子傳遞溶劑如己烷中，在低於回流的溫度下進行製備。
步驟c)可在非質子傳遞溶劑如乙酸乙酯中，在不高於80℃的溫度下，優選在60℃下進行。
步驟d)中所用的胺H2NCH2—Q可按照EP0468231A3中所述的方法進行製備。其中Q是N—脒基哌啶基Q1(T＝CH2)的胺也可通過3—氨基甲基—哌啶由3—吡啶甲基胺如下製備例如在水中，用銠/氧化鋁催化劑可催化氫化3—吡啶甲基胺。可將得到的3—氨基甲基—哌啶溶於水和低級鏈烷醇如2—丙醇(含有(L)—O，O—二苯甲醯酒石酸)。然後使生成的3—氨基甲基—哌啶—(L)—O，O—二苯甲醯酒石酸酯轉化成二鹽酸鹽(例如加入鹽酸)。為了選擇性保護伯氨基，可在三丁胺存在下，在甲醇中使得到的3—氨基甲基—哌啶—二鹽酸鹽與乙醯乙酸甲酯反應。生成的3—(3—哌啶基—甲基氨基)—2—丁烯酸甲酯然後可在三丁基胺存在下，在非質子傳遞或質子傳遞溶劑中，優選的是在低級鏈烷醇，例如甲醇或乙醇中，或在DMF或DMSO中，在不高於回流溫度的溫度下，優選的是在室溫下與1—脒基—1，2，4—三唑鹽酸鹽進行N—脒化反應。脒化中所用的脒基三唑鹽可通過在鹽酸存在下在非極性溶劑如二噁烷中使1，2，4—三唑與氨基氰反應而製得。
醯胺形成步驟d)可用肽合成中已知的偶聯試劑，特別是二環己基碳化二亞胺(單獨或在催化量的例如N—羥基琥珀醯亞胺存在下)進行。
選擇性水解步驟e)可在質子傳遞溶劑，例如乙醇中，用鹼，例如NaOH進行。實施例A)起始材料的製備A)1.a)在0.51高壓釜中加入100g 3—吡啶甲基胺，100ml水和5g5％銠/氧化鋁。脫氣並建立40巴的內部氫壓之後，在50℃下加熱並攪拌反應混合物4小時。冷卻至室溫並用惰性氣氛衝洗之後，將反應液轉入21燒瓶中並用水衝洗高壓釜。在減壓下將得到的3—氨基甲基—哌啶水溶液蒸發至525g的重量，用198.9g(L)—O，O—二苯甲醯酒石酸處理後冷卻至28℃。A)1.b)為了結晶得到的(L)—O，O—二苯甲醯酒石酸酯，在攪拌下慢慢加入112—丙醇。攪拌18小時後，濾集結晶，用2—丙醇洗滌，最後在高真空、45℃下乾燥。在75℃、攪拌下將殘餘物溶於400ml水。將此溶液冷卻至28℃，然後用112—丙醇在攪拌下處理3小時。在室溫下攪拌過夜後，濾集結晶，用2—丙醇洗滌，最後在高真空、45℃下乾燥，得到193.9g(44.4％)(S)—3—氨基甲基—哌啶—(L)—O，O二苯甲醯酒石酸酯，m.p.146—148℃(分解)，[α]D25＝-86.2℃(C＝1，水)。A)2.在1.51燒瓶中加入41.4g 1，2，4—三唑，25.3g氨基氰和600ml二噁烷。攪拌所得溶液並加熱至回流。在1小時內加入150ml4.15N HCl二噁烷溶液之後，將反應混合物在回流下進一步攪拌1.5小時。將懸浮液緩慢冷卻至室溫，然後攪拌1小時。將產物過濾，用二惡烷洗滌並在40℃、高真空下乾燥，得到85.9g 1—脒基—1，2，3—三唑鹽酸鹽，m.p.198—199℃。A)3.a)在2.51燒瓶中加入100g A)1.b)的L—O，O—二苯甲醯酒石酸酯產物，500ml水和11乙酸乙酯。在室溫下攪拌反應混合物並用80ml 25％HCl處理。攪拌15分鐘後，分離有機相併用水萃取。合併水相，用乙酸乙酯反萃取，然後減壓蒸發。將殘餘物溶於乙醇和甲苯的混合物並在減壓下再次蒸發。為了除去剩餘的痕量水，重複此溶解和蒸發步驟，得到36.6g(92.4％)(S)—3—氨基甲基—哌啶二鹽酸鹽。[α]D25＝—3.6℃(C＝1，水)。A)3.b)在1.51燒瓶中加入36.6g A)3.a)的二鹽酸鹽，300ml甲醇，93.3ml三丁基胺和23.2ml乙醯乙酸甲酯。將懸浮液在室溫下攪拌5小時。隨著反應的進行，二鹽酸鹽緩慢溶解，得到清澈的溶液。加入46.7ml三丁基胺和28.9g1—脒基—1，2，4—三唑鹽酸鹽之後，將反應溶液在室溫下攪拌18小時，然後在室溫下，在15分鐘內用65.2ml濃鹽酸處理，隨後再攪拌45分鐘。減壓蒸發反應混合物。向殘餘物中加入300ml乙醇，將懸浮液在回流下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌過夜。將懸浮液冷卻至0℃，攪拌2小時後，濾集結晶，用乙醇洗滌並在室溫下真空乾燥。將粗物料懸溶於乙醇中，將混合物回流並攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫並攪拌1小時。濾集結晶，用乙醇洗滌，在室溫下真空乾燥，得到31.94g(70％)(S)—1—脒基—3—氨基甲基—哌啶二鹽酸鹽的無色結晶，m.p.245—247℃，[α]D25＝-17.4℃(C＝1，水)。A)4.在室溫下向137ml環丙基胺和456ml三乙胺的21己烷混合物中慢慢加入180ml溴代乙酸乙酯。在回流下加熱所得懸浮液2小時。冷卻至室溫後，過濾沉澱物(三乙胺鹽酸鹽)用己烷洗滌結晶並蒸發濾液。隨後蒸餾油狀殘餘物，得到191.3gN—環丙基—乙基甘氨酸酯(81％，純度96.GC)。B)方法C)1.將140g(L)—天冬氨酸和14g對甲苯磺酸溶於525ml4N NaOH並將溶液冷卻至室溫。在室溫下將227g 2—萘磺醯氯的500ml乙酸乙酯溶液滴加到反應混合物中。將此混合物溫熱至33—44℃並攪拌過夜，通過加入410ml 4N NaOH維持PH10。冷卻至室溫後，進行相分離，用4N NaOH洗滌有機相。合併水相，用乙酸乙酯洗滌，然後用230ml濃HCl酸化至PH1並用乙酸乙酯萃取產物。乙酸乙酯相用1/10飽和NaCl溶液洗滌，然後乾燥並過濾。減壓蒸發濾液，在40℃、高真空下乾燥殘餘物，得到達352.7g(S)—N—(2—萘磺醯)—天冬氨酸粘稠的油狀物。此物料直接用於下一步驟。為了分析的目的，用二氯甲烷結晶粗物料，m.p.94—96℃，無色結晶。B)2.將330gB)1.的磺醯胺產物，60g仲甲醛和10.9g對甲苯磺酸溶於51甲苯。回流加熱反應混合物並分離水，歷時80分鐘。冷卻至室溫後，攪拌懸浮液2小時，濾集沉澱物，用甲苯和己烷洗滌。在40℃、高真空下乾燥產物，得到287mg(91％，由L—天冬氨酸)(R)—4—羧甲基—3—(2—萘磺醯)—5—噁唑烷酮無色結晶，m.p.143—144℃。此物料直接用於下一步驟。B)3.將50g B)2.的噁唑烷酮產物，107.5g A)4.的N—環丙基—乙基甘氨酸酯和200ml乙酸乙酯在60℃攪拌7.5小時，然後冷卻至室溫並倒入200ml飽和NaHCO3溶液中。使兩相分開，用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，用飽和NaHCO3溶液洗滌，乾燥，然後進行蒸餾以回收過量的N—環丙基—乙基甘氨酸酯。合併水相，用濃HCl使之酸化至PH1，攪拌15分鐘並用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和NaCl溶液洗滌，乾燥並過濾。減壓蒸發濾液。在40℃、高真空下乾燥殘餘物，得到55.8g(S)—N—環丙基—N—乙氧羰基甲基—3—(2—萘磺醯氨基)—琥珀酸(83％，白色泡沫)，根據HPLC的純度96.2％，[α]D25＝—26.9°(C＝1，甲醇)。
為了分析的目的，將粗產物溶於丙酮並用1當量二環己胺處理。所得二環己基銨鹽用乙醚/己烷結晶，m.p.142.5—143.5℃。B)4.將54.94g(S)—1—脒基—3—氨基甲基—哌啶二鹽酸鹽(A)3.b)溶於239.8ml 1N NaOH溶液，向此攪拌溶液中，緩慢地加入溶於450ml THF的102.5g B)3的天冬醯胺產物。加入期間，反應溫度升至30℃並且溶液的PH變為7.4。加入2.63gN—羥基琥珀醯亞胺並冷卻至14℃(PH＝6.92)之後，在保持同樣的溫度下緩慢地加入65.9g二環己基碳化二亞胺(PH＝7.3)。加畢，將反應混合物攪拌1小時，溫熱至室溫，並繼續攪拌過夜。濾出沉澱的脲，用含水THF洗滌，然後用THF洗滌。濾液用水稀釋並用乙酸乙酯草取。合併有機相，用水洗滌並棄去。將二氯甲烷加入到合併的水相中，形成三相。分離下面的兩相，用二氯甲烷萃取水相。減壓蒸發合併的有機相，得到140.6g(98％產率)粗產物N—[N4—[[(S)—1—脒基—3—哌啶基]甲基]—N2—(2—萘磺醯)—L—天冬氨醯]—N—環丙基甘氨酸乙酯，其不必純化用於下一步驟。NMR(DMSO—d6)O.82(m，4H)，1.41(t，3H)，1.1—1.78(m，6H)，2.16(dxd，1H)，2.50(s，1H)，2.50—2.80(m，1H)，2.75—2.90(m，4H)，3.50—4.05(m，6H)，5.26(q，1H)，7.38(bs，4H)，7.65—8.43(m，9H)。B)5.a)在室溫下，用5分鐘將564ml 1N NaOH溶液加入到140.5gB)4.的乙酯產物的700ml乙醇溶液中。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘。用1N HCl酸化至PH＝7.0後，減壓蒸發溶液。B)5.b)在回流下將B)5.a)的產物懸浮於21乙醇和10ml水中。加熱懸浮液，濾集固體沉澱物(NaCl)並用乙醇洗滌。減壓蒸發濾液。將粗產物溶於1.41乙醇，在回流下攪拌溶液，然後使之慢慢地冷卻至室溫。向此懸浮液中加入11乙酸乙酯。攪拌懸浮液2小時，濾集所得結晶，用乙酸乙酯洗滌，最後在40℃下真空乾燥，再於室溫、高真空下乾燥，得到109.7gN—[N4—[[(S)—1—脒基—3—吡啶基]甲基]—N2—(2—萘磺醯)—L—天冬氨醯]—N—環丙基甘氨酸(純度88.6％，HPLC)。B)5.c)將108.7g B)5.b)的產物懸浮於31乙醇和42ml水中。在回流下攪拌30分鐘，並進行熱過濾。用乙醇洗滌濾器，使濾液冷卻至室溫並攪拌過夜。濾集結晶，用乙醇洗滌並在40℃、高真空下乾燥，得到72.5g無色結晶，純度(HPLC)為98.7％；m.p.220—221℃。B)5.d)真空蒸發母液。將殘餘物懸浮於500ml乙醇和8ml水中並回流懸浮液30分鐘。過濾熱溶液並用乙醇洗滌後，使濾液冷卻至室溫並攪拌16小時。過濾沉澱物並用乙醇洗滌。得到的結晶在40℃、高真空下乾燥，得到14.9g無色結晶，純度(HPLC)為94.8％；m.p.220—223℃。B)5.e)將得自B)5.b)和B)5.d)的母液的蒸發殘餘物合併，溶於90ml乙醇和10ml水。通過矽膠過濾溶液。用90％(體積)含水乙醇洗脫後，將級分3～5合併，在40℃、減壓下蒸發。將殘餘物溶於煮沸的乙醇。過濾混濁的熱溶液，冷卻至室溫並攪拌過夜。過濾沉澱物，用乙醇洗滌並在40℃、高真空下乾燥。用200ml煮沸的乙醇和3ml水重結晶產物，得到4.27g產物(純度99％，HPLC)；m.p.220—223℃。
權利要求
1.一種製備式I的二甲醯胺的方法， 其中A是—S(O)2R1，—S(O)2N(R2，R3)或—C(O)R4，R1是芳基、雜芳基、雜環基、烷基或環烷基，R2和R3是H，低級烷基或芳基—低級烷基或R2和R3與N原子一起構成可被O或S選擇性間斷開的—N(CH2)4—9，R4是R40，—OR40或NHR40，而R40是可被芳基、雜芳基或環烷基選擇性取代的低級烷基，或R4是可被低級烷氧羰基、—O—(芳基、雜芳基或環烷基)或—S—(芳基、雜芳基或環烷基)取代的低級烷基，G 是H、低級烷基、低級鏈烯基、芳基、雜芳基、環烷基、芳基—低級烷基、雜芳基—低級烷基或環烷基—低級烷基，X 是H、低級烷基、芳基、環烷基、芳基—低級烷基或環烷基—低級烷基，或G和X，與所連接的N原子和C原子一起，形成苄氨基或環狀基團—N(CH2)4—9，後者可被O或S選擇性地間隔開並且可被選自低級烷基、—C(O)O—低級烷基和—CH2O—苄基的至多2個取代基選擇性地取代，Y 是H、低級烷基或通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1基，Y1是COOH、COO—低級烷基、低級烷醯基、低級烷醯氧基、低級烷氧基、芳基—低級烷氧基、CONH2、CONHOCH3、CONHO—苄基、CONHSO2—低級烷基、CONHCH2CH2—芳基、CONH—環烷基、CONHCH2—雜芳基、雜芳基或C(O)N(CH2)4—9，後者可被O或S選擇性地間隔開並且可被選自低級烷基、COO—低級烷基和CH2O—苄基的至多2個取代基選擇性地取代，Ra和Rb是H、低級烷基或苯基，L 是H、低級烷基或低級烷氧基羰基—低級烷基，Q 是Q1或Q2 或 T 是CH2或O，該方法包括a)使天冬氨酸與式A—Cl的化合物反應，b)使得到的式II的二酸 與甲醛反應，c)使得到的式III的噁唑烷酮 與式IV的胺反應 其中Y是H，低級烷基或可通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1基，而G，X和Y1如上，限制性條件是Y1不是COOH，d)使得到的式V的酸 與式H2NCH2—Q的胺反應，和e)若需要式I的酸(其中Y是可通過低級亞烷基選擇性鍵合的COOH基)，則使得到的式I的低級烷基酯水解。
2.根據權利要求1的製備式I的二甲醯胺的方法，其中A是—SO2—芳基；G是環烷基；L是X或H；Y是COOH或COO—低級烷基；Q是Q1，而T(Q1中)是CH2或O，該方法包括a)使天冬氨酸與芳基磺醯氯A—Cl反應，b)使得到的式II的二酸 與甲醛反應，c)使得到的式III的噁唑烷酮 與下式的N—環烷基—低級烷基甘氨酸酯反應G—NHCH2COO—低級烷基d)使得到的式V的酸 其中A，G，L，X和Y如上，與胺H2NCH2—Q反應和e)若需要式I的酸(其中Y是COOH)，則使得到的式I的低級烷基酯水解。
3.根據權利要求2的方法，其中A是2—萘磺醯；G是環丙基；L和X是H；Y是COOH或COOC2H5；Q是1—脒基—3—哌啶基。
4.根據權利要求3的方法，其中製備N—[N4—[[(S)—1—脒基—3—哌啶基]甲基]—N2—(2—萘磺醯)—L—天冬氨醯]—N—環丙基甘氨酸。
5.式V的酸 其中Y是H、低級烷基或可通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1，A，G，X和Y1同權利要求1，限制性條件是Y1不是COOH，特別是(S)—N—環丙基—N—乙氧羰基甲基—3—(2—萘磺醯氨基)—琥珀酸。
6.式III的噁唑烷酮 其中A同權利要求1。特別是(R)—4—羧甲基—3—(2—萘磺醯)—5—噁唑烷酮。
7.(S)—N—(2—萘磺醯)—天冬氨酸。
全文摘要
從相應的N-取代的天冬氨酸和相應的胺G-NHCH(X，Y)開始，通過相應的N-取代的∴唑烷酮和N，N-取代的天冬氨酸酯製備式I的二甲醯胺的方法，式I中A，G，L，Q，X和Y具有說明書中給出的含意。
文檔編號C07D211/26GK1117488SQ9510424
公開日1996年2月28日 申請日期1995年4月26日 優先權日1994年4月27日
發明者M·索庫普 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司