複方阿司匹林他汀類藥物製劑及其應用的製作方法

2024-01-28 13:37:15

專利名稱：複方阿司匹林他汀類藥物製劑及其應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種複方藥物組合物，特別是涉及含有5mg-150mg的阿司匹林、1mg-150mg的他汀類藥物、10-800mg降低甘油三酯藥物、5-22mg的甘羥鋁、11-44mg的重質碳酸鎂或15～150mg的鋁碳酸鎂等鎂鋁製劑、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物製劑。
背景技術：
小劑量阿司匹林，能夠抑制血小板的釋放反應(腎上腺素、膠原、凝血酶等引起的釋放)和聚集反應(第二相聚集)。在體內能夠延長出血時間，減少血栓形成。同時抑制膽固醇生物合成，可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。他汀類藥物通過對HMG-CoA還原酶的抑制作用，從而使膽固醇合成減少。氯貝丁酸衍生物類血脂調節藥，通過抑制極低密度脂蛋白和甘油三酯的生成並同時使其分解代謝增多，降低血低密度脂蛋白、膽固醇和甘油三酯；還使載脂蛋白A1和A11生成增加，從而增高高密度脂蛋白。目前在治療方面，主要針對單純抗血栓，或者單純降低血脂，療效很不理想。
國外，施貴寶公司在2003年6月上市Pravigard PAC，為普伐他汀與阿司匹林的複方製劑，通過大規模的臨床研究，表明該藥在降低高血脂及緩解動脈粥樣硬化方面療效均優於單方用藥。但是在該研究中出現的明顯的副作用為胃腸道的刺激反應，包括噁心、嘔吐、吞酸等。
因此，針對以上問題，我們開發了複方阿司匹林製劑，該藥為多種有效成分的複方製劑，包括多種活性成分非甾體類抗血小板藥物阿司匹林、羥甲基戊二醯輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑他汀類藥物(包括洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、羅素伐他汀、辛伐他汀)、降低甘油三酯藥物以及甘羥鋁、重質碳酸鎂或鋁碳酸鎂等其它複方鎂鋁製劑。既能降低膽固醇，又抗血小板凝集，緩解動脈粥樣硬化，具有多種藥物功效，是一個良好的藥物配方。

發明內容
本發明提供一種藥物組合物，含有有效量的阿司匹林，至少一種他汀類藥物和至少一種降甘油三酯藥物。本發明的藥物組合物，還含有甘羥鋁和重質碳酸鎂，或者鋁碳酸鎂。
本發明的藥物組合物，其中他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、羅素伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀；降甘油三酯藥物選自苯扎貝特、非諾貝特、氯貝特、利貝特、阿昔莫司、吉非羅齊。
本發明的藥物組合物，為藥用口服製劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑口崩片或滴丸。
本發明的藥物組合物，以單位劑量的製劑形式存在，單位劑量的製劑中，含有阿司匹林50mg-150mg他汀類藥物1-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg。
優選的含有阿司匹林80mg-100mg他汀類藥物10-100mg，降甘油三酯藥物50-400mg。
或含有阿司匹林50mg-150mg他汀類藥物5-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg，甘羥鋁5～22mg、重質碳酸鎂11～44mg。
或含有阿司匹林50mg-150mg他汀類藥物5-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg，鋁碳酸鎂15～150mg。
優選的含有阿司匹林50mg-150mg洛伐他汀5～150mg，非諾貝特50～500mg，甘羥鋁5～22mg、重質碳酸鎂11～44mg。含有阿司匹林50mg-150mg辛伐他汀5～150mg，非諾貝特50～500mg，甘羥鋁5～50mg、重質碳酸鎂15～100mg。含有阿司匹林50mg-150mg羅素伐他汀5～150mg，利貝特50～500mg，甘羥鋁5～22mg、重質碳酸鎂11～44mg。所述單位劑量的製劑指每一單位製劑，如片劑的每片，膠囊的每粒等。
本發明的藥物組合物，在製成製劑時，可加入藥物可接受的載體。
甘羥鋁、重質碳酸鎂、鋁碳酸鎂是市場上可以買到的保護胃的藥，本發明的組合物中加入甘羥鋁和重質碳酸鎂或者加入鋁碳酸鎂，是利用鋁鎂化合物的作用，可緩解阿司匹林活性成分對於胃腸道的刺激。
本發明涉及用阿司匹林、他汀類和降低甘油三酯藥物治療心肌梗塞、心絞痛和高血脂的方法。其中阿司匹林和他汀類藥物組合的量可以為80mg/10mg，100mg/10mg，80mg/20mg，100mg/20mg，80mg/40mg，100mg/40mg，80mg/80mg，100mg/80mg。該組合物每日給藥一次用於治療心肌梗死、血管再生障礙、短暫性腦缺血、高膽固醇血症、混合型高膽固醇症、動脈粥樣硬化、腎病症候群高脂血症、骨質疏鬆症等。
本發明藥物可接受的載體中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、澱粉等。優選乳糖。
粘合劑優選具有高稠度的聚合物。可選擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優選聚維酮，和羥丙基纖維素。
組合物中包括的崩解劑可選澤交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預明膠化澱粉和玉米澱粉等，優選交聯聚維酮。
組合物中包括的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉矽膠等。
組合物中所述骨架材料選自羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂II、乙基纖維素、甲基纖維素、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉。
腸溶性包衣材料包括醋酸纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、腸溶性丙烯酸樹脂I，II，III號等。
本發明還提供本發明藥物組合物的製備方法即可採用粉末直接壓片又可採用溼法制粒。腸溶製劑或緩釋製劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣製得。緩釋製劑還可加入骨架材料採用普通工藝製得。本發明的製備方法，可以按照製劑學常規技術方法操作。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果藥物協同作用本發明的藥物組合物，加用了降低甘油三酯藥物、甘羥鋁和重質碳酸鎂，組成新的複方製劑。實驗表明，這些藥物聯用對減少血栓形成、降低血脂水平、增加AS斑塊的穩定性有明顯的作用，對心腦血管突發事件也將起到預防和減少的作用，同時減少了胃腸道副作用，增加了耐受性。他汀類藥物還可通過降低TC、LDL-C而抑制血小板的激活和聚集。下表說明本發明的複方組合物對於降低低密度脂蛋白膽固醇的作用。
表1複方阿司匹林洛伐他汀非諾降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％)


由表中可以看出，治療8周後，本發明的複方阿司匹林洛伐他汀非諾貝特組相對於單獨應用阿司匹林、單獨應用洛伐他汀和單獨應用非諾貝特組以及安慰劑組，在降低低密度脂蛋白膽固醇方面，具有明顯的優勢，證明阿司匹林、洛伐他汀和非諾貝特三者具有協同作用。且試驗過程中，沒有任何不良反應發生，也無胃腸道刺激。相對於Pravigard PAC具有明顯的優勢。
在另一項臨床研究中，我們以阿司匹林、辛伐他汀和苯扎貝特為例，證明三者聯合用藥具有協同作用。
表2複方阿司匹林辛伐他汀苯扎降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％)

由表中可以看出，治療8周後，本發明的複方阿司匹林辛伐他汀苯扎貝特組相對於單獨應用阿司匹林、單獨應用辛伐他汀和單獨苯扎貝特以及安慰劑組，在降低低密度脂蛋白膽固醇方面，具有明顯的優勢，證明阿司匹林、辛伐他汀和苯扎貝特三者具有協同作用。且試驗過程中，沒有任何不良反應發生，也無胃腸道刺激。相對於Pravigard PAC具有明顯的優勢。
表3複方阿司匹林氟伐他汀吉非羅齊降低低密度脂蛋白膽固醇的比較(％)

由表中可以看出，治療8周後，本發明的複方阿司匹林洛伐他汀吉非羅齊組相對於單獨應用阿司匹林、單獨應用洛伐他汀和吉非羅齊以及安慰劑組，在降低低密度脂蛋白膽固醇方面，具有明顯的優勢，證明阿司匹林、洛伐他汀和吉非羅齊三者具有協同作用。且試驗過程中，沒有任何不良反應發生，也無胃腸道刺激。相對於Pravigard PAC具有明顯的優勢。
本發明的藥物組合物可用於治療心肌梗死、血管再生障礙、短暫性腦缺血、高膽固醇血症、混合型高膽固醇症、動脈粥樣硬化、腎病症候群高脂血症、骨質疏鬆症等。
劑量和用法成人常用量口服開始劑量為I、II和V、VI方，如2周後未達到治療效果，可增加到III、IV、VII和VIII。每日一次，晚餐服用。劑量可以按需調整。
配方組成可以是

具體實施例方式實施例1製備普通片

製備方法藥物與輔料分別過80目篩，將阿司匹林、洛伐他汀、氯貝特、甘羥鋁、重質碳酸鎂、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素(2/3)，混合均勻，用5％聚維酮95％乙醇溶液制軟材，過篩，乾燥，整粒，加入剩餘1/3交聯羧甲基纖維素和硬脂酸鎂、微粉矽膠，混勻，直接壓片，即得。
實施例2製備腸溶片按照實施例1，製備普通複方阿司匹林片1000片，加入腸溶包衣材料包衣。
處方1000片 作用羥丙基甲基纖維素酞酸酯21g 包衣聚合物乙基纖維素3.6g 薄膜包衣輔助劑乙醇 130ml 有機溶劑丙酮 130ml 有機溶劑採用包衣鍋進行包衣操作條件包衣鍋轉速6～7r/min噴霧類型 無氣噴霧噴頭尺寸 0.4mm噴嘴(60°角)噴速 100ml/min液體壓力 52～80kg/cm2排氣流速 140～160m3/min進氣流速 130～150m3/min；20℃40％～60％相對溼度包衣時間 45min包衣後片重增加約5％。
實施例3製備普通膠囊。

製備方法藥物與輔料分別過80目篩，將阿司匹林、氟伐他汀、吉非羅齊、甘羥鋁、重質碳酸鎂、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素，混合均勻，用5％聚維酮75％乙醇溶液制軟材，過篩，乾燥，整粒，加入滑石粉，混勻，裝入膠囊殼。
實施例4製備複方阿司匹林腸溶膠囊。
按照實施例3，製備普通複方阿司匹林膠囊1000粒，加入腸溶包衣材料包衣。
處方1000粒用量 作用聚丙烯酸樹脂II 2.75g 包衣聚合物聚丙烯酸樹脂III 2.75g 包衣聚合物苯二甲酸二乙酸 0.9g增塑劑吐溫-80 0.9g乳化劑蓖麻油 1.53g 增塑劑95％乙醇 50.9g 有機溶劑配製方法按處方量稱取聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂III置於容器中，加入95％乙醇，在攪拌下，使樹脂完全溼潤，後密封貯存24小時，使之完全溶解，再依次加入吐溫-80、苯二甲酸二乙酯、蓖麻油，攪拌均勻後備用。
實施例5製備複方阿司匹林膠囊


***P＜0.01 compared with NS；▲▲P＜0.05 compared with MLN結果顯示，HS可以降低貓的腦血管阻力，與對照組比差別有顯著意義(P＜0.01)，高劑量與MLN比差別也有顯著意義(P＜0.05).
2.5對高脂血症小鼠的影響將雄性小鼠分為6組，除正常對照外，其餘各組每日餵飼高脂飼料，同時按不同劑量組分別腹腔注射HS(150、75、37.5mg/kg)和MLN(7.4mL/kg)，每天給藥1次，連續7d，末次給藥30min後眼眶採血，用半自動生化測定儀測定血清膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇含量，結果見表5.
Tab.5 The effects of HS on bloodfat mice(x±s)


膠囊殼 ----------製備方法藥物與輔料分別過80目篩，將阿司匹林、洛伐他汀、利貝特、乳糖、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂II、甘羥鋁、重質碳酸鎂，混合均勻，用5％的聚維酮75乙醇溶液制軟材，過篩，乾燥，整粒，裝入膠囊殼，即得。
權利要求
1 一種藥物組合物，含有有效量的阿司匹林，至少一種他汀類藥物和至少一種降甘油三酯藥物。
2 權利要求1的藥物組合物，還含有甘羥鋁和重質碳酸鎂，或者還含有鋁碳酸鎂。
3 權利要求1的藥物組合物，其中他汀類藥物選自洛伐他汀、辛伐他汀、羅素伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀；降甘油三酯藥物選自吉非羅齊、苯扎貝特、非諾貝特、氯貝特、阿昔莫司、利貝特。
4 權利要求1的藥物組合物，為藥用口服製劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊、散劑口崩片或滴丸。
5 權利要求1的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有阿司匹林5mg-150mg他汀類藥物1-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg。
6 權利要求2的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有阿司匹林5mg-150mg他汀類藥物1-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg，甘羥鋁5～22mg、重質碳酸鎂11～44mg。
7 權利要求2的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有阿司匹林5mg-150mg他汀類藥物1-150mg，降甘油三酯藥物10-800mg，鋁碳酸鎂15～150mg。
8 權利要求6的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有阿司匹林5mg-150mg、洛伐他汀1～150mg，非諾貝特10～800mg，甘羥鋁5～22mg、重質碳酸鎂11～44mg。
9 權利要求6的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有阿司匹林5mg-150mg辛伐他汀1～150mg，苯扎貝特10～800mg，甘羥鋁5～22mg、重質碳酸鎂11～44mg。
10 權利要求6的藥物組合物，單位劑量的製劑中，含有阿司匹林5mg-150mg羅素伐他汀1～150mg，吉非羅齊10～800mg，甘羥鋁5～22mg、重質碳酸鎂11～44mg。
全文摘要
本發明涉及一種複方阿司匹林他汀類藥物製劑及其應用，特別是涉及含有5mg－150mg的阿司匹林、1mg－150mg的他汀類藥物、10－800mg降低甘油三酯藥物、5－22mg的甘羥鋁、11－44mg的重質碳酸鎂或15～150mg的鋁碳酸鎂等鎂鋁製劑、適量骨架材料及適量可藥用的輔料的藥物製劑。
文檔編號A61K45/06GK1651085SQ20041009843
公開日2005年8月10日 申請日期2004年12月10日 優先權日2004年12月10日
發明者鄂灩, 蔡金巧 申請人:北京阜康仁生物製藥科技有限公司