2－(6－取代的1,3－二噁烷－4－基)乙酸衍生物的製備方法
2024-01-30 12:12:15 2
專利名稱：2－(6－取代的1,3－二噁烷－4－基)乙酸衍生物的製備方法
技術領域：
本發明涉及式1的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的製備方法 式中X代表離去基團，R1、R2和R3各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基，該方法從式2化合物開始，使用適當的縮醛化劑，在酸催化劑的存在下進行 式中X的定義同上。
本發明還涉及式1的新化合物以及可由此得到的式3的鹽和酸 式中R1和R2具有上述含義，Y代表鹼(土)金屬或取代的或無取代的銨基團，或代表氫。
申請人驚奇地發現2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物可以有選擇性地並以高收率從相應的式(2)化合物得到，可以製備這些在溫和條件下較不穩定的產物。這是更有意義的，因為這可以提供一種通過相應的鹽、相應的叔丁酯和2-羥甲基取代的化合物作為製備HMG-CoA還原酶抑制劑的中間體的簡單路線。任選地，通過中間鹽或酯進行轉化(取決於所選擇的反應條件)，同時使式(2)化合物中的環打開。
本發明方法另一個優點是式(2)的起始化合物和式(3)的產物都是結晶化合物。這對於獲得具有(化學和立體化學)高純度的產物是有利的。尤其從預期的藥物應用的觀點來看，這是重要的。具體說，對於預期應用來說，(4R，6S)-2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物是重要的。該化合物可從相應的6-取代的-2，4，6-三脫氧-D-赤己糖(erythrohexose)製備。因此，本發明也涉及式1的起始化合物，尤其其中X＝Cl者，以及這種化合物的顆粒。尤其90wt％以上的顆粒具有1∶1.5～1∶6，優選1∶2～1∶4.4的長/徑比，和0.05～2mm，尤其0.1～1mm的顆粒長度。本發明也涉及這樣的顆粒。式II化合物給出透明的結晶顆粒，具有73-74℃的明顯熔點。按照本發明從式1的(4R，6S)-2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物可以製備出式3的產物，其對映體過量(e.e.)在95％以上，尤其99.5％以上，非對應體過量(d.e.)在90％以上尤其99.5％以上。
可用於本發明方法的合適的離去基團X的例子是滷素，尤其Cl、Br或I；甲基磺酸根；甲磺酸根；醯氧基，尤其乙醯氧基、苯甲醯氧基；芳氧基，尤其苄氧基，或硝基取代的苯磺醯基。由於實踐的原因，優選選擇Cl作為離去基團。
基團R1、R2和R3各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基，優選甲基或乙基。在實踐中，R1＝R2＝R3＝甲基是最優選的。
可用於本發明方法的合適的縮醛化劑的例子是二烷氧基丙烷化合物，其中烷氧基優選各含1-3個碳原子，例如2，2-二甲氧基丙烷或2，2-二乙氧基丙烷；烷氧基丙烯，其中烷氧基優選含1-3個碳原子，例如2-甲氧基丙烯或2-乙氧基丙烯。最優選的是2，2-二甲氧基丙烷。這可任選地從丙酮和甲醇原位形成，優選同時除去水。
作為酸催化劑可以使用縮醛化反應中已知的那些酸催化劑，優選非親核強酸，例如磺酸，尤其甲苯磺酸、甲磺酸或樟腦磺本；含有非親核陰離子的無機酸，例如硫酸、磷酸；酸型離子交換劑，例如DOWEX；或固體酸，例如所謂的雜多酸。
該縮醛化反應可以不用單獨的溶劑進行，如希望的話，該反應也可在有機溶劑中進行。合適的有機溶劑的例子是酮類，尤其丙酮；烴類，尤其芳烴，例如甲苯；氯代烴，例如二氯甲烷。
該縮醛化反應的溫度優選為-20℃～60℃，尤其0℃～30℃。該縮醛化反應優選在惰性氣氛中進行。
縮醛化劑與式(2)的起始化合物的摩爾比優選為1∶1～20∶1，尤其3∶1～5∶1。使用有機溶劑時，該摩爾比尤其為1∶1～2∶1。
酸催化劑與式(2)的起始化合物的摩爾比優選為1∶1～0.001∶1，尤其0.01∶1～0.05∶1。
所得到的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物隨後可在鹼和水的存在下進行水解，生成相應的式3的鹽 式中Y代表鹼金屬、鹼土金屬或取代的或無取代的銨基團，優選Na、Ca或四烷基銨化合物。任選地，水解後轉化成式3中Y＝H的乙酸。
式(3)化合物的水解反應優選用鹼進行，鹼的用量相對於式(3)化合物而言至少為1當量，尤其1-1.5當量。原則上可以使用較大的過量的鹼，但實際上通常不能提供任何優點。
反應優選在-20℃-60℃，尤其0℃-30℃的溫度下進行。
該水解反應例如可在水中，有機溶劑中如醇中，尤其在甲醇或乙醇中，芳烴中如甲苯中，或酮中尤其丙酮或甲基異丁基酮(MIBK)中，或一種有機溶劑和水的混合物中進行，任選地使用相轉移催化劑(PTC)或添加助催化劑。
該水解反應也可以以酶催方式進行，所需的非對映體可任選地進行選擇性水解。
適用於本發明方法的酶的例子是具有脂酶或酯酶活性的酶，例如選自下列的酶假單胞菌屬，尤其螢光假單胞菌、莓實假單胞菌；伯克氏菌屬，如洋蔥伯克霍爾德氏菌；色桿菌屬，尤其粘稠色桿菌；芽孢桿菌屬，尤其熱鏈形芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌；產鹼菌屬，尤其糞產鹼菌；麴黴菌屬，尤其黑麴黴菌；假絲酵母菌屬，尤其antartica假絲酵母菌、皺摺假絲酵母菌、解脂假絲酵母菌、cylindracea假絲酵母菌；地黴屬，尤其白地黴；腐質黴屬，尤其lanuginosa腐質黴；青黴屬，尤其園弧青黴、婁格法爾特氏青黴、沙門氏伯乾酪青黴；根粘菌屬，尤其爪蛙根粘菌、米赫根粘菌；毛黴屬，尤其抓矽毛黴；根黴菌屬，尤其米根黴、無根根黴、德列馬根黴、雪白根黴、日本根黴、爪蛙根黴；豬胰臟脂酶、麥胚脂酶、牛胰臟脂酶、豬肝臟酯酶。優選使用選自下列的酶洋蔥假單胞菌、假單胞菌sp.、洋蔥伯克霍爾德氏菌、豬胰臟脂酶、米赫根粘菌、lanuginosa腐質黴、皺摺假絲酵母菌或antarctica假絲酵母，或枯草桿菌素。如果使用對映體選擇性酶，則水解過程中甚至可以實現進一步的對映體富集。這些酶可用公知的技術得到。許多酶是以工業規模生產的，且可從市場購得。
所得到的鹽(或酸)是新的。因此本發明也涉及式3的這些新產物 式中X代表滷素，尤其Cl、Br或I，甲苯磺酸根或甲磺酸根，含3-10個碳原子的醯氧基，或硝基取代的苯磺醯基，Y代表H、鹼(土)金屬或取代的或無取代的銨基團。
然後可將所得到的式3的鹽按本身已知的方法轉化成相應的叔丁酯(式1a，R3＝叔丁基)
在本發明的方法中，式(3)的化合物例如可以用下述方法進行酯化，生成叔丁酯，這些方法一般敘述於文獻中與異丁烯和強酸，例如對甲苯磺酸(pTS)、硫酸或強酸性離子交換劑的反應(US-A-3325466)；在鹼，如三乙胺(Et3N)、二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下通過醯氯和叔丁醇的反應。醯氯可藉助於例如SOCl2、POCl3、(COCl)2並用例如二甲基甲醯胺(DMF)作催化劑來製備(J.Org.Chem.35，2429(1970))；通過醯氯與叔丁醇鋰的反應(Org.Synth.51，96(1971))；在強酸的影響下與乙酸叔丁酯進行的酯基轉移反應(Z.Chem.12(7)264(1972))；鹽與叔丁基溴的反應，優選在DMF、二甲基乙醯胺(DMAA)、1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中進行，並使用相轉移催化劑(PTC)(Tetr.Let.34(46)7409(1993))；酸與叔丁醇、1，3-二環己基碳化二亞胺(DCC)和DMAP的反應(Synth.Comm.9，542(1979))；酸與叔丁基-三氯acetamidate的反應(Tetr.Let.39，1557(1998))；鹽與羰基二咪唑(CDI)和叔丁醇的反應；酸與新戊醯氯和叔丁醇在DMAP和N-甲基-嗎啉(NMM)存在下的反應(Bull.Chem.Soc.Japan52(7)1989(1979))；鹽與二碳酸二叔丁酯、DMAP和叔丁醇的反應(Synthesis 1063(1994))；酸與氰脲醯氯和吡啶或三乙胺的反應(Org Process RD3，172(1999)；Heterocycles3111，2055(1990))。
所得到的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸的叔丁酯可按例如US-A-5594153或EP-A-1024139所述方法在滷化四烷基銨和/或羧酸鹽的存在下，通過轉化成其中R3＝叔丁基，X＝醯氧基，例如乙醯氧基的式1a化合物，再轉化成2-(6-羥甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸。隨後按其它通常已知的方法通過溶劑分解將醯氧基轉化成羥基。溶劑分解可用鹼(Na2CO3、K2CO3或甲醇鈉的甲醇溶液)來進行，任選地同時蒸出所生成的乙酸甲酯。
2-(6-羥甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸的叔丁酯是製備各種抑制素，如ZD-4522的理想中間產物，如M.Watanabe等人的論文Drugsof the future(未來藥物)，(1999)，24(5)，51-513和Bioorg.Med.Chem.(1997)，5(2)，437-444中所述。因此，本發明提供一種製備這些中間產物和最終產物，尤其抑制素的新的、有價值的路線。
式2的起始化合物例如可按WO-A-96/31615中所述方法製得。
本發明將用下列實施例進一步說明，但不為這些實施例所限制。實施例I(4R，6S)-4-羥基-6-氯甲基-四氫吡喃-2-酮(化合物II；包括在式2中)的製備在室溫下在45分鐘內將2.1ml溴加入到6.7g(40mmol)6-氯-2，4，6-三脫氧-D-赤-己糖(化合物I；按WO-A-96/31615所述方法製備)和6.7g碳酸氫鈉在40ml二氯甲烷和10ml水中的混合物中。逸出CO2氣，同時pH保持5。攪拌1小時後，根據氣液色譜(GLC)分析可知起始原料已完全轉化。過量的溴用固體Na2S2O3中和。相分離後水相用乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合併的有機相用Na2SO4乾燥，然後過濾。經旋轉蒸發器蒸發後得到5.5g黃色油狀物(相對於化合物I，X＝Cl的式(2)化合物的收率為82％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.8-2.1(m，2H)；2.6-2.7(m，2H)；3.5-3.8(m，2H(CH2Cl))；4.4(m，1H)；4.9(m，1H).實施例II(4R，6S)-4-羥基-6-氯甲基-四氫吡喃-2-酮(化合物II；包括在式2中)的製備在15～25℃在3小時內往75g(450mmol)化合物I在390ml水中的溶液中加入114g(715mmol)溴。通過同時加入碳酸鈉(總量88g)使反應混合物的pH維持在5-6。過量的溴用亞硫酸氫鈉中和。用乙酸乙酯從水相中萃取出產物(逆流萃取)。
產物用乙酸乙酯/庚烷(125g/62g)進行結晶。冷卻至0℃，濾出結晶，用50ml庚烷/乙酸乙酯(重量比＝9∶1)洗滌，乾燥後得到49.2g(相對於化合物I的收率為67％)無色針狀結晶化合物II(m.p.73-74℃)。實施例III(4R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸甲酯(化合物III)的製備在室溫下將實施例I中得到的5.5g化合物II加入到20ml商品二甲氧基丙烷和100mg對甲苯磺酸一水合物的混合物中。在室溫下攪拌1小時後，GLC分析表明已完全轉化並生成透明溶液。加入500mgNaHCO3，在室溫下攪拌30分鐘。過濾並經旋轉蒸發器蒸發後得到7.1g淺黃色油狀化合物III(相對於化合物II的收率為91％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.25(dt，1H)；1.40(s，3H)；1.47(s，3H)；1.79(dt，1H)；2.42(dd，1H)；2.58(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.52(dd，1H)；3.70(s，3H)；4.1(m，1H)；4.35(m，1H).實施例IV(4 R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸甲酯(化合物III)的製備往49.2g(300mmol)化合物I在100ml甲苯中的溶液中加入47g(450mmol)二甲氧基丙烷和850mg對甲苯磺酸一水合物(4.5mmole)。在室溫下攪拌1小時後，GLC分析表明化合物已完全轉化。甲苯相用50ml 0.2N NaOH水溶液洗滌。經蒸發後得到67g淺黃色油狀化合物III(相對於化合物II的收率為94％)。實施例V(4R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸，鈉鹽(化合物IV)55g(233mmol)化合物III加入到200ml水中。在室溫下在2小時內滴加20g 50％ NaOH水溶液，使pH＝12。用GLC監控水解反應。(加入)20g後pH保持恆定。加入濃鹽酸使pH降低至10。水相用100ml乙酸乙酯洗滌，用旋轉蒸發器蒸發。將所生成的油乾燥，用無水乙醇和甲苯抽提。固體物攪拌到200ml丙酮中，過濾後用冷丙酮洗滌。經真空乾燥後得到45.6g鈉鹽，相對於化合物III的收率為80％。
1H NMR(200MHz，CDCl3/CD3OD)δ1.21(dt，1H)；1.36(s，3H)；1.49(s，3H)；1.79(dt，1H)；2.25(dd，1H)；2.45(dd，1H)；3.46(m，2H)；4.11(m，1H)；4.36(m，1H).實施例VI(4R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸，鈉鹽(化合物IV)從49.2g化合物I開始，按實施例IV所述方法製備化合物III的甲苯溶液。加入5g甲醇和25ml水。在室溫下在1小時內滴加25g 50％NaOH水溶液。在室溫下攪拌4小時後，GLC分析表明完全水解。過量的鹼用33％ HCl水溶液中和至pH8.5-9.5。分離出水相，用470ml甲苯進行共沸蒸餾，使之乾燥，得到65g化合物IV，呈16％重量/重量的在甲苯中的懸浮液形式，其KF＜0.1％。
該懸浮液可用於製備化合物V。實施例VII(4R-順式)-6-(氯甲基)-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸，叔丁酯(化合物V)45.5g IV，鈉鹽(186mmol)加入到159g二碳酸二叔丁酯在1400ml無水叔丁醇中的溶液中。加入6.8g二甲基氨基吡啶，在40℃攪拌16小時。將反應混合物倒入1500ml乙酸乙酯和1000ml飽和氯化銨的混合物中。水相用1500ml乙酸乙酯再萃取。合併的有機層用600ml飽和NaCl溶液洗滌。有機層用Na2SO4乾燥，過濾，然後真空蒸發，得到51.9g黃色油狀物(相對於化合物IV的收率為100％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.15-1.33(m，1H)；1.40(s，3H)；1.45(s，3H)；1.47(s，9H)1.77(dt，1H)；2.33(dd，1H)；2.46(dd，1H)；3.40(dd，1H)；3.49(dd，1H)4.08(m，1H)；4.28(m，1H).實施例VIII(4R-順式)-6-[(乙醯氧)甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯(化合物VI)從實施例VII得到的33g化合物V開始，按照US-A-5457227的方法(用40g乙酸四正丁基銨在200ml DMF中)在100℃反應16小時後，從75ml庚烷中結晶後得到29g固體化合物VI。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.1-1.3(dt，1H)；1.39(s，3H)；1.45(s，9H)；1.47(s，3H)；1.57(dt，1H)；2.08(s，3H)；2.32(dd，1H)；2.46(dd，1H)；4.0-4.2(m，3H)；4.3(m，1H).實施例IX(4R-順式)-6-[羥甲基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯(化合物VII)從實施例V得到的29g化合物VI開始，按照US-A-5457227的方法(用6.9g碳酸鉀在300ml甲醇中)得到25.0g淺黃色油狀化合物VII，e.e＝100％，d.e＝99.9％(根據GLC分析)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)光譜數據與文獻(Synthesis 1014，1995)值一致。
權利要求
1.式1的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物的製備方法 式中X代表離去基團，R1、R2和R3各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基，該方法從式2化合物開始，使用縮醛化劑，在酸催化劑的存在下進行 式中X的定義同上。
2.按照權利要求1的方法，其中X代表Cl。
3.按照權利要求1或2的方法，其中R1＝R2＝R3＝CH3。
4.按照權利要求1～3中任何一項的方法，其中所得到的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物隨後在鹼和水的存在下進行水解，生成相應的式3的鹽 其中X、R1和R2的定義同上，Y代表鹼金屬、鹼土金屬或取代的或無取代的銨基團。
5.按照權利要求4的方法，其中Y代表Na、Ca或四烷基銨化合物。
6.按照權利要求4或5的方法，該方法進一步包含隨後將所得到的鹽轉化成其中X＝H的式3的乙酸的步驟。
7.按照權利要求4-6中任何一項的方法，其中所製備的式3的(4R，6S)-2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物具有高於99％的對應體和非對應體過量。
8.按照權利要求4-7中任何一項的方法，該方法還包含隨後將所得到的鹽或酸轉化為R3＝叔丁基的相應的式1a的酯的步驟。
9.按照權利要求8的方法，該方法還包含隨後將所得到的R3代表叔丁基的式1a的酯轉化為2-(6-羥甲基-1，3-二噁烷-4-基)乙酸的叔丁酯。
10.按照權利要求9的方法，該方法還包含隨後將所得到的叔丁酯轉化為一種抑制素的步驟。
11.式(2)的化合物，其中X的定義同上。
12.按照權利要求11的化合物的顆粒，其長徑比為1∶1.5-1∶6，優選為1∶2-1∶4，顆粒長度為0.05-2mm，優選為0.1-1mm。
13.式1或式3的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物，其中X代表離去基團；R1、R2和R3各自獨立地代表含1-3個碳原子的烷基，Y代表鹼(土)金屬或取代的或無取代的銨基團。
14.按照權利要求13的2-(6-取代的1，3-二噁烷-4-基)乙酸衍生物，其中R1、R2和存在時的R3＝CH3，Y＝Na、Ca或四烷基銨化合物。
15.按照權利要求11-14中任何一項的化合物，其中X代表Cl。
全文摘要
本發明涉及式1的2－(6－取代的1，3－二噁烷－4－基)乙酸衍生物的製備方法，其中X代表離去基團，R
文檔編號C07D319/06GK1443183SQ01812999
公開日2003年9月17日 申請日期2001年7月12日 優先權日2000年7月19日
發明者J·H·M·H·科伊斯特拉, H·J·M·澤格爾斯, D·明克, J·M·C·A·穆爾德斯 申請人:Dsm有限公司