3α-高託品烷胺鹽及其晶型和製備方法

2024-01-29 06:28:15

專利名稱：3α-高託品烷胺鹽及其晶型和製備方法
技術領域：
本發明涉及一種3 a -高託品烷胺鹽及其結晶形態，具體是涉及3 a -高託品烷胺的六種鹽及其晶型，含有它的製備方法及重結晶方法。該 晶型3 a -高託品垸胺鹽用於合成化療止吐藥鹽酸格拉司瓊。
背景技術：
3a-高託品垸胺化學名為內向-3-胺-9-甲基-9-氮雜雙環[3，3, l]壬 烷-3-胺(Enclo-9-methyl-9- azabicyclo [3-3. 1]normn-3-amine)o是 合成化療止吐藥鹽酸格拉司瓊的重要中間體。相關合成方法報導有WO 96/03401、 CN1190436C。用3a—高託品烷胺作為中間體，其化學性質活 潑，久置後易因光變黃，易與空氣中的二氧化碳反應成碳酸鹽，影響下 一步反應的進行和最終產品的質量。
3a-高託品烷胺二鹽酸鹽的合成方法報導有GB2236751 、 W0 2008019363、 W0 2008019372。未見到3a-高託品烷胺的硫酸鹽、二硫酸 氫鹽、磷酸鹽、二磷酸二氫鹽及二磷酸三3a-高託品烷胺鹽的相關報導。

發明內容
本發明的目的是提供一系列性能穩定，工藝簡單易行，最終產品質
量好的中間體3a-高託品垸胺鹽及其晶型。
本發明的另一 目的是提供製備3 a -高託品烷胺鹽的方法。 本發明是這樣實現的
本發明一種3a-高託品烷胺二鹽酸鹽的晶型，X-ray粉末特徵衍射 光譜中，衍射峰20為9. 90。 、 11.648° 、 14.643° 、 16.118° 、 17.748 ° 、 19.568° 、 19.956° 、 21.765° 、 24.950° 、 29.407° 、 29.789° 、 31.198。 、 32.345。 、 35.567° ，紅外光譜中特徵峰出現在3294、 2868、 2089、 1655、 1613、 1519、 1408、 1322、 1214、 1154、 1038、 963、 693、 589、 503cnf'處。
一種3a-高託品垸胺硫酸鹽，其結構式為 H7SO,
X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰20為13. 394° 、 15.144° 、 16.487。 、 16.964。 、17.691。 、18.109° 、18.616° 、 19.553。 、 20.002 ° 、 20.719° 、 21.115° 、 21.654° 、 23.596° 、 24.320。 、 24.832° 、 25.399° 、 25,882° 、 28.008° 、 30.079° 、 30.560° 、31.106° 、 33.380 ° 、 33.864° 、 35.511° 、 36.771° ， 紅外光譜中特徵峰出現在3435、 2930、 1632、 1535、 1508、 1484、 1456、 1370、 1121、 1035、 967、 619cm—1 處。 '
一種3a-高託品烷胺二硫酸氫鹽，其結構式為
X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰20為13. 369° 、 14.112° 、 15,134° 、 15.432。 、15.916° 、16.431° 、 17.623。 、 18.589° 、19.460 ° 、 19.943° 、 20.660° 、 21.047° 、 21.618° 、 22.102° 、 22、 341 ° 、 23.478° 、 24.281° 、 24.980° 、 26.078° 、 28.189° 、 30.014° 、 30.470° 、 31.047° 、 33.861° 、 35.476° ， 紅外光譜中特徵峰出現 在3421、 2951、 1608、 1501、 1472、 1446、 1337、 1235、 1161、 1115、 1015、 869、 588cnf'處。
本發明一種三3a-高託品垸胺二磷酸鹽，其結構式為
X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰26為13. 946° 、 16.250° 、 17.153° 、18.318° 、 19.755。 、 21.590° 、 23.693。 、 24.347° 、 27.585 ° 、 28.157° 、 28.519° 、 29.389° 、 30.768。 、 33.286° 、 38.688° 。 紅外光譜中特徵峰出現在3421、 2932、 1629、 1561、 1478、 1371、 1250、 1150、 1064、 1039、 986、 844、 540 cnf'處。
本發明一種3a-高託品垸胺磷酸氫鹽，其結構式為X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰29為10. 434° 、 13.401° 、 13.700。 、 14.663。 、 15.265° 、 16.305。 、 16.792。 、17.178° 、17.383 ° 、 18.021° 、 18.383° 、 19.212° 、 19.702° 、 20.213。 、 20.336° 、 20.984。 、 21.472° 、 22.224。 、 23.689° 、 24.355° 、 24.859° 、 27.047 ° 、 27.557° 、 28.012° 、 29.120。 、 31.399。 、 32.300° 、 34.788° ， 紅外光譜中特徵峰出現在2932、 2585、 1630、 1555、 1479、 1371、 125。、 1150、 1064、 1038、 985、 844、 739、 684、 611、 540cm—'處。
本發明一種3a-高託品烷胺二磷酸二氫鹽，其結構為
X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰26為13. 424° 、 14.659° 、 16.580。 、 17.390。 、17.991° 、 18.378° 、 18.649° 、19.187° 、19.643 ° 、 20.387° 、 22.215° 、 23.687° 、 24.351° 、 24.891° 、 27、 022 ° 、 28.034。 、 29.092° 、 31.461。 、 34.764° ，紅外光譜中特徵峰出 現在2955、 1635、 1542、 1482、 1446、 1418、 1368、 1220、 1086、 1039、 963、 881、 689、 583、 510cnf'處。
將3 a -高託品烷胺溶於一種或多種有機溶劑，加入1 10當量的鹽 酸或硫酸或磷酸，攪拌冷卻後結晶，過濾得3a-高託品烷胺鹽的粗品， 用粗品質量的1 100倍的水和10 100倍的醇類溶劑重結晶，冷卻析 晶，過濾，真空乾燥。
所述有機溶劑選自下述溶劑中的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、 異丙醇、丙二醇、丁醇、異丁醇、丁二醇、乙腈、N， N-二甲基甲醯胺、 四氫呋喃、丙酮、二氧六環，有機溶劑的體積為3a-高託品垸胺的l 100倍。
重結晶所用的醇類溶劑包括下述溶劑中的一種或多種甲醇、乙醇、 丙醇、異丙醇、丙二醇、丁醇、異丁醇、丁二醇。
本發明提供了 3a-高託品垸胺鹽酸鹽的新的結晶形態。 本發明提供了 3a-高託品烷胺的硫酸鹽、二硫酸氫鹽、磷酸鹽、二磷酸二氫鹽及二磷酸三3a-高託品烷胺鹽及其結晶形態。
該結晶形態的3a-高託品烷胺鹽與未成鹽的3 a -高託品烷胺相比， 具有穩定性好，適合大規模生產，有利於車間合成操作，操作方便條件 溫和，所用試劑無害且價格低，產品質量更佳等優點。作為中間產品易 於運輸和儲存，製成的最終產品格拉司瓊的質量好，純度高。
具體實施例方式
下面的實施實例將對本發明做進一步的解釋，但是本發明並不僅僅 局限於這些實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的範圍。本領 域的技術人員在權利要求的範圍內所做出的某些改變和調整也應認為 屬於本發明的範圍。
實施例1:
在250ml燒瓶中加入10g3 a -高託品烷胺及30ml甲醇，攪拌，滴加 6mll2N的鹽酸，冷至室溫後冷卻結晶。過濾，得到白色粉狀固體產物 13.6g。收率92.2%。 X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰26為9. 90 ° 、 11.648° 、 14.643。 、 16.118° 、 17.748° 、 19.568° 、 19.956° 、 21.765。 、 24.950。 、 29.407° 、 29.789° 、31.198° 、 32.345° 、 35.567 ° ,紅外光譜中特徵峰出現在3294、 2868、 2089、 1655、 1613、 1519、 1408、 1322、 1214、 1154、 1038、 963、 693、 589、 503cnf'處。
實施例2:
在500ml燒瓶中加入15g3 a -高託品垸胺及80ml乙醇，攪拌，滴加 10mll2N的鹽酸，冷至室溫後冷卻結晶。過濾，得到白色粉狀固體產物 20.2g，收率91.4%。 X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰20為9. 90 ° 、 11,648° 、 14.643° 、 16.118° 、 17.748° 、 19.568。 、 19.956° 、 21.765° 、 24.950° 、 29.407° 、 29.789° 、31.198° 、 32.345° 、 35.567 。，紅外光譜中特徵峰出現在3294、 2868、 2089、 1655、 1613、 1519、 1408、 1322、 1214、 1154、 1038、 963、 693、 589、 503ciTT'處。 (此方法為本發明的優選方案)
實施例3:
在500ml燒瓶中加入15g3a -高託品垸胺及100ml乙醇，攪拌，滴 加9.5g硫酸，冷至室溫後冷卻結晶。過濾，得到淺紅色粉狀固體產物 20. 3g，收率82. 8%。 X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰20為13. 394 ° 、 15.144° 、 16.487° 、 16.964° 、 17.691° 、 18.109。 、18.616° 、19.553° 、 20.002。 、20.719° 、21.115° 、 21.654° 、 23.596° 、 24.320 ° 、 24.832° 、 25.399° 、 25.882° 、 28.008° 、 30.079° 、 30.560° 、 31.106° 、 33.380° 、 33.864° 、 35.511° 、 36.771。， 紅外光譜中 特徵峰出現在3435、 2930、 1632、 1535、 1508、 1484、 1456、 1370、 1121、 1035、 967、 619cnT'處。 實施例4:
在500ml燒瓶中加入20g3 a -高託品垸胺及150ml丙醇，攪拌，滴 加30g硫酸，冷至室溫後冷卻結晶，過濾，得到淺紅色粉狀固體_產物 33. 8g，收率74. 9%。 X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰20為13. 369 ° 、 14.112。 、 15.134° 、 15.432。 、 15.916° 、 16.431。 、 17.623° 、 18.589° 、 19.460° 、 19.943° 、 20.660° 、 21.047° 、21.618° 、22.102 ° 、 22、 341° 、 23.478。 、 24.281。 、 24.980° 、 26.078。 、 28.189 ° 、 30.014。 、 30.470° 、 31.047°. 、 33.861° 、 35.476° ， 紅外光 譜中特徵峰出現在3421、 2951、 1608、 1501、 1472、 1446、 1337、 1235、 1161、 1115、 1015、 869、 588cnf'處。
實施例5:
在250ml燒瓶中加入10g3 a -高託品垸胺及100ml異丙醇，攪拌， 滴加6.4g磷酸，冷至室溫後冷卻結晶，過濾，得到白色粉狀固體產物 12. 7g，收率89. 4%。 X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰20為13. 946 ° 、 16.250。 、 17.153° 、 18.318° 、 19.755° 、 21.590° 、 23.693° 、 24.347° 、 27.585° 、 28.157° 、28.519° 、 29.389° 、 30.768° 、 33.286 。、38.688。。 紅外光譜中特徵峰出現在3421、 2932、 1629、 1561、 1478、 1371、 1250、 1150、 1064、 1039、 986、 844、 540 cm—處。
實施例6:
在250ml燒瓶中加入10g3 a -高託品烷胺及80ml 二氧六環，攪拌， 滴加12.8g磷酸，冷至室溫後冷卻結晶，過濾，得到白色粉狀固體產物 14. 5g，收率89. 5%。 X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰20為10. 434 ° 、 13.401° 、 13.700° 、 14.663° 、 15.265° 、 16.305。 、 16.792° 、 17.178° 、 17.383。 、18.021° 、 18.383° 、19.212° 、 19.702。 、20.213 ° 、 20.336。 、 20.984° 、 21.472° 、 22.224° 、 23.689。 、 24.355° 、 24.859° 、 27.047° 、 27.557。 、28.012° 、 29.120。 、 31.399° 、 32.300 ° 、 34.788° ， 紅外光譜中特徵峰出現在2932、 2585、 1630、 1555、1479、 1371、 1250、 1150、 1064、 1038、 985、 844、 739、 684、 611、 540cm—'處。 實施例7:
在250ml燒瓶中加入10g3 a -高託品垸胺及100ml丙酮，攪拌，滴 加20g磷酸，冷至室溫後冷卻結晶，過濾，得到白色粉狀固體產物19. 4g， 收率86.2%。 X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰20為13. 424° 、 14.659° 、 16.580° 、 17.390° 、17.991。 、 18.378° 、 18.649° 、19.187 ° 、 19.643° 、 20.387° 、 22.215° 、 23.687° 、 24.351° 、 24.891。、 27、 022° 、 28.034。 、 29.092。 、 31.461° 、 34.764° ，紅外光譜中 特徵峰出現在2955、 1635、 1542、 1482、 1446、 1418、 1368、 1220、 1086、 1039、 963、 881、 689、 583、 510cm—'處。
實施例8:
將50g3 a -高託品垸胺鹽酸鹽溶於40g水中，加入400ml無水乙醇， 攪拌後冷卻結晶，過濾得到白色固體產物。X-ray粉末特徵衍射光譜中， 衍射峰2e為9.90° 、 11.648° 、 14.643° 、16.118° 、 17.748。 、19.568 ° 、 19.956° 、 21.765° 、 24.950° 、 29.407° 、 29.789° 、 31.198° 、 32.345。 、 35.567。，紅外光譜中特徵峰出現在3294、 2868、 2089、 1655、 1613、 1519、 1408、 1322、 1214、 1154、 1038、 963、 693、 589、 503cm—1 處。
本發明最大的優點在於解決了 3a-高託品烷胺久置後質量下降，顏 色發黃，導致所合成的格拉司瓊及其鹽的質量下降的問題。
權利要求
1、一種3α-高託品烷胺二鹽酸鹽的晶型，其特徵在於結構式為X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰2θ為9.90°、11.648°、14.643°、16.118°、17.748°、19.568°、19.956°、21.765°、24.950°、29.407°、29.789°、31.198°、32.345°、35.567°。紅外光譜中特徵峰出現在3294、2868、2089、1655、1613、1519、1408、1322、1214、1154、1038、963、693、589、503cm-1處。
2、 一種3a-高託品垸胺硫酸鹽及其晶型，其特徵在於X-ray粉末 特徵衍射光譜中，衍射峰20為13.394° 、 15.144。 、 16.487° 、 16.964 ° 、 17.691° 、 18.109° 、 18.616° 、 19.553° 、 20.002° 、 20.719° 、 21.115。 、 21.654° 、 23.596° 、 24.320° 、 24.832。 、 25.399° 、 25.882 ° 、 28.008° 、 30.079° 、 30.560° 、 31.106° 、 33.380° 、 33.864° 、 35.511° 、 36.771° 。 紅外光譜中特徵峰出現在3435、 2930、 1632、 1535、 1508、 1484、 1456、 1370、 1121、 1035、 967、 619cnf'處。
3、 一種3ci-高託品烷胺二硫酸氫鹽及其晶型，其特徵在於X-ray 粉末特徵衍射光譜中，衍射峰26為13,369° 、 14.112° 、 15.134° 、 15.432° 、15.916° 、16,431° 、 17.623° 、 18.589° 、 19.460。 、19.943 ° 、 20.660° 、 21.047° 、 21.618° 、 22.102° 、 22、 341° 、 23.478 ° 、 24.281° 、 24,980° 、 26.078° 、 28.189° 、 30.014° 、 30.470° 、 31.047° 、 33.861° 、 35.476° 。紅外光譜中特徵峰出現在3421、 2951、 1608、 1501、 1472、 1446、 1337、 1235、 1161、 1115、 1015、 869、 588cm—1處。 、
4、 一種三3ct-高託品垸胺二磷酸鹽及其晶型，其特徵在於X-ray 粉末特徵衍射光譜中，衍射峰2e為13.946° 、 16.250° 、 17.153° 、 18.318° 、 19.755° 、 21.590。 、 23.693。 、 24.347° 、 27.585° 、28.157 ° 、 28.519° 、 29.389° 、 30.768° 、 33.286° 、 38.688° 。 紅外光 譜中特徵峰出現在3421、 2932、 1629、 1561、 1478、 1371、 1250、 1150、 1064、 1039、 986、 844、 540 cm—'處。
5、 一種3a-高託品烷胺磷酸氫鹽及其晶型，其特徵在於X-ray粉 末特徵衍射光譜中，衍射峰2e為10.434° 、13.401° 、13.700° 、14.663° 、 15.265° 、 16.305° 、 16.792° 、 17.178° 、 17.383° 、 18.021。、 18.383° 、19.212° 、 19.702° 、20.213。 、 20.336。 、 20.984。 、21.472 ° 、 22.224。 、 23.689。 、 24.355° 、 24,859° 、 27.047° 、 27.557° 、 28.012° 、 29.120° 、 31.399° 、 32,300° 、 34.788。。 紅外光譜中 特徵峰出現在2932、 2585、 1630、 1555、 1479、 1371、 1250、 1150、 1064、 1038、 985、 844、 739、 684、 611、 540cm—'處。
6、 一種3ci-高託品垸胺二磷酸二氫鹽及其晶型的晶型，其特徵在 於X-ray粉末特徵衍射光譜中，衍射峰20為13.424° 、 14.659° 、 16.580° 、 17.390° 、17.991° 、 18.378° 、 18.649。 、19,187。 、19.643 ° 、 20.387° 、 22.215° 、 23.687° 、 24.351° 、 24.891° 、 27、 022 ° 、 28.034° 、 29.092。 、 31.461° 、 34. 7,，4° 。 紅外光譜中特徵峰 出現在2955、 1635、 1542、 1482、 1446、 1418、 1368、 1220、 1086、 1039、 963、 881、 689、 583、 510cnT'處。
7、 一種權利要求1 6所述的3a-高託品烷胺鹽的製備方法，其特 徵在於將3ci-高託品烷胺溶於一種或多種有機溶劑，加入1 10當量的 鹽酸、硫酸或磷酸，攪拌冷卻後結晶，過濾。用1 20倍的水和10 100 倍的醇類溶劑重結晶，冷卻析晶，過濾，真空千燥12小時。
8、 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於所述有機溶劑選 自下述溶劑中的一種或多種甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、丁 醇、異丁醇、丁二醇、乙腈、N， N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、丙酮、 二氧六環。
9、 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於水或有機溶劑的 體積為3 a -高託品烷胺的1 100倍。
10、 根據權利要求7所述的製備方法，其特徵在於重結晶所用的水 的質量為3a-高託品垸胺鹽的質量的1 20倍；重結晶所用的醇類試劑 的質量為3 a -高託品烷胺鹽的質量的10 100倍。
全文摘要
本發明涉及3α-高託品烷胺鹽及其晶型和製備方法，解決製備格拉司瓊的中間體穩定性差，不便於儲存和運輸，最終產品純度低的問題。將3α-高託品烷胺溶於一種或多種有機溶劑，加入1～10當量的鹽酸、硫酸或磷酸，攪拌冷卻後結晶，過濾。用1～20倍的水和10～100倍的醇類溶劑重結晶，冷卻析晶，過濾，真空乾燥12小時。
文檔編號C07D451/00GK101445506SQ20081014802
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月25日 優先權日2008年12月25日
發明者嘯 劉, 盧鐵剛, 樂 張, 王嘉勇, 林 艾 申請人:中國醫藥集團總公司四川抗菌素工業研究所