治療腫瘤的聯合藥物的製作方法

2023-07-27 09:38:16

專利名稱：治療腫瘤的聯合藥物的製作方法
背景技術：
本發明涉及治療腫瘤例如癌。
癌症的特徵在於異常細胞無節制的生長。癌細胞克服了加在具有有限壽命的正常細胞上的障礙，無限生長。當癌細胞繼續生長時，遺傳改變可持續直至癌細胞本身出現尋求更具侵略性的生長表型。如果不予處理，癌細胞轉移經由淋巴系統或血流擴散到身體的遠端區域可發生破壞健康組織。
根據最近American Cancer Society研究，預計僅在2001年，在美國可診斷出約1,268,000新癌症病例。肺癌是最普遍的男性和女性癌相關的死亡原因，佔所有癌相關死亡的28％以上。它在男性和女性中是第二種最普遍發生的癌症；在2001年，估計在美國有超過169,000肺癌新病例，佔所有新診斷癌症的13％。雖然在美國男性中的肺癌病例的比率在下降，但在婦女中繼續增長。按照AmericanCancer Society估計，預計在2001年，有157,400名美國人因肺癌死亡。
在肺中開始的癌分為兩種主要類型，非小細胞肺癌和小細胞肺癌，取決於細胞在顯微鏡下如何出現。非小細胞肺癌(鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌)擴散到其它器官通常比小細胞肺癌慢。小細胞肺癌是不很普遍的類型，約佔所有肺癌20％。
其它癌症包括腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、胃癌、腎癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直腸癌、肉瘤、皮膚癌、睪丸癌和子宮癌。這些癌如肺癌有時用化療治療。
儘管有許多可供使用的化療藥物，但仍需要某些癌症的治療方案和普遍需要更安全、更有效的化療方案。
發明概述本發明的特徵在於吩噻嗪或吩噻嗪類似物或代謝物與治療腫瘤的抗增殖藥的組合。
因此，在第一個方面，本發明的特徵在於通過給予患者以下組分治療診斷有腫瘤或有腫瘤發生危險患者的方法(a)一種具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R2為CF3、滷素、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3或SCH2CH3；R9選自 或R9具有下式
其中n為0或1，Z為NR35R36或OR37；R32、R33、R34、R35、R36和R37各自獨立為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；或R33、R34、R35、R36和R37中任一個可任選與插入的碳或不相鄰的O、S或N原子一起形成一個或多個任選被以下基團取代的5元至7元環H、滷素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立為H、OH、F、OCF3或OCH3；和W為NO， 和b)A組抗增殖藥，條件是該方法在給予式(I)化合物20天內不包括給予二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶(endo-exonuclease)抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
彼此在14天內，按一起足以抑制腫瘤生長的量，給予式(I)化合物和A組抗增殖藥。優選兩種化合物彼此在10天內給予，更優選彼此在5天內給予，最優選彼此在24小時內給予或甚至同時給予。
在一個實施方案中，該方法包括條件是當式(I)化合物是三氟拉嗪時，抗增殖藥不是多柔比星、阿克拉黴素、三氟乙醯阿黴素-14-戊酸酯、長春鹼、放線菌素D、秋水仙鹼或多柔比星(adriamycin)；當式(I)化合物是氯丙嗪時，抗增殖藥不是紫杉醇、多柔比星、長春鹼、放線菌素D或秋水仙鹼；和當式(I)化合物是硫利達嗪時，抗增殖藥不是多柔比星、長春鹼、放線菌素D或秋水仙鹼。
可全身給予患者式(I)化合物和A組抗增殖藥，包括但不限於通過靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、吸入、直腸、口頰、口服或局部給藥。
本發明的特徵還在於通過給予患者以下藥物治療診斷有腫瘤或有腫瘤發生危險的患者的方法a)驅動蛋白抑制劑和b)A組抗增殖藥，條件是該方法在給予驅動蛋白抑制劑20天內，不包括給予二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
可全身給予患者驅動蛋白抑制劑和A組抗增殖藥，包括但不限於通過靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、吸入、直腸、口頰、口服或局部給藥。
在一個實施方案中，該方法包括條件是當驅動蛋白抑制劑是三氟拉嗪時，抗增殖藥不是多柔比星、阿克拉黴素、三氟乙醯阿黴素-14-戊酸酯、長春鹼、放線菌素D、秋水仙鹼或多柔比星；當驅動蛋白抑制劑是氯丙嗪時、抗增殖藥不是紫杉醇、多柔比星、長春鹼、放線菌素D或秋水仙鹼；和當驅動蛋白抑制劑是硫利達嗪時、抗增殖藥不是多柔比星、長春鹼、放線菌素D或秋水仙鹼。
可按本發明任何方法治療的腫瘤包括癌例如白血病(例如急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞性白血病、急性原始粒細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、急性粒-單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病)、真性紅細胞增多、淋巴瘤(霍奇金病、非霍奇金病)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重鏈病和實體瘤例如肉瘤和癌(例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經細胞瘤和成視網膜細胞瘤。優選所治療的癌症是肺癌，尤其是歸因於鱗狀細胞癌、腺癌或大細胞癌的肺癌，結腸直腸癌，卵巢癌尤其是卵巢腺癌或前列腺癌。
本發明的特徵在於組合物，該組合物包含(a)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，和(b)A組抗增殖藥，其中當給予患者式(I)化合物和A組抗增殖藥時，它們的存在量一起足以抑制腫瘤生長，條件是該組合物不含二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
本發明的特徵也在於由一種或多種藥學上可接受的賦形劑和抗腫瘤藥物混合物組成的組合物，其中該混合物由(a)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，和(b)A組抗增殖藥組成，其中當給予患者式(I)化合物和A組抗增殖藥時，它們的存在量一起足以抑制腫瘤生長。
本發明的特徵還在於組合物，該組合物包含(a)驅動蛋白抑制劑或其藥學上可接受的鹽，和(b)A組抗增殖藥，其中當給予患者驅動蛋白抑制劑和A組抗增殖藥時，它們的存在量一起足以抑制腫瘤生長，條件是該組合物不含二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
本發明的特徵也在於由一種或多種藥學上可接受的賦形劑和抗腫瘤藥物混合物組成的組合物，其中該混合物由(a)驅動蛋白抑制劑或其藥學上可接受的鹽，和(b)A組抗增殖藥組成，其中當給予患者驅動蛋白抑制劑和A組抗增殖藥時，它們的存在量一起足以抑制腫瘤生長。
本發明組合物可以是任何形式，例如以下進一步描述的丸劑、片劑、散劑、液體製劑等，以便可同時或幾乎同時給予患者吩噻嗪和抗增殖藥。可靜脈內、肌內、通過吸入、直腸或通過口服給予該組合物。
本發明的特徵在於藥劑盒，該藥劑盒包含(a)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，和(b)給予診斷有腫瘤或有腫瘤發生危險的患者式(I)化合物和A組抗增殖藥的使用說明書，條件是該藥劑盒不含二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
本發明的特徵也在於藥劑盒，該藥劑盒包含(a)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，(b)A組抗增殖藥，和(c)給予診斷有腫瘤或有腫瘤發生危險的患者式(I)化合物和A組抗增殖藥的使用說明書，條件是該藥劑盒不含二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
該藥劑盒包括以各自劑量一起或分別配製的式(I)化合物和至少一種A組抗增殖藥。當分別配製時，各自可配製成用於相同或不同給藥途徑，包括靜脈內、肌內、吸入、直腸、局部或經口給藥。該藥劑盒可含給予患者的一個劑量(單次使用單位劑量)，用於相同患者的幾個劑量或用於多個患者的幾個劑量。該藥劑盒還可包含給予治療腫瘤化合物的說明書，並可任選包含使用單位劑量的手段，例如幫助給藥的裝置例如注射器、用於溶解粉末的小瓶或定量吸入器。
對於本文中所述任何方法、組合物和藥劑盒，需要式(I)化合物或驅動蛋白抑制劑是乙醯丙嗪、氯芬乙嗪、氯丙嗪、N-甲基氯丙嗪、氰美馬嗪、氟奮乃靜、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、去甲氯丙嗪、培拉嗪、奮乃靜、吩噻嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、丙醯馬嗪、putaperazine、硫乙拉嗪、醋酸奮乃靜、硫利達嗪、三氟拉嗪或三氟丙嗪。
對於本文中所述任何方法、組合物和藥劑盒，需要A組抗增殖藥是烷化劑(例如達卡巴嗪)、蒽環黴素(例如米託蒽醌)、抗雌激素藥(例如比卡魯胺)、抗代謝藥(例如氟尿苷)、微管結合穩定劑(例如多西他賽)、微管結合去穩定劑(例如長春瑞濱)、拓撲異構酶抑制劑(例如羥基喜樹鹼(SN-38))或激酶抑制劑(例如酪氨酸磷酸化抑制劑，例如AG1478)。最優選的藥物是六甲蜜胺、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、達卡巴嗪、異環磷醯胺、美法侖、絲裂黴素、替莫唑胺(temozolomide)、多柔比星、表柔比星、米託蒽醌、阿那曲唑(anastrazole)、比卡魯胺、雌莫司汀、依西美坦、氟他胺、氟維司群、他莫昔芬、託瑞米芬、卡培他濱、氟尿苷、氟尿嘧啶、吉西他濱、羥基脲、甲氨蝶呤、甲磺酸伊馬替尼、酪氨酸磷酸化抑制劑、多西他賽、紫杉酚、長春鹼、長春瑞濱、輔助/增強藥(塞來考昔、鎵、異維A酸、亞葉酸、唑旋咪唑、帕米膦酸鹽、蘇拉明)，或藥物例如沙利度胺、卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、依託泊苷、羥基喜樹鹼、伊立替康或託泊替康。更優選A組抗增殖藥選自卡莫司汀、順鉑、依託泊苷、美法侖、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂黴素、長春鹼、紫杉醇、多西他賽、長春新鹼、長春瑞濱、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、吉西他濱、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、氟達拉濱、雷替曲塞、伊立替康、託泊替康、多柔比星、表柔比星、來曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、金絲桃素、曲妥單抗或利妥昔單抗或其任何組合。表1中列出的任何抗增殖藥可用於本發明方法、組合物和藥劑盒。
本發明的特徵在於在進行或計劃體內研究本文中所述組合物的公司或銷售或計劃銷售本文中所述組合物的公司內促進研究的方法。該方法包括宣傳有關藥用組合物的特性、治療用途、毒性、效能或預計政府批准的日期信息的步驟。
本發明的特徵也在於在進行或計劃體內研究本文中所述治療方法的公司內促進研究的方法。促進方法包括宣傳治療方法的有關給藥方案、毒性、效能或預計政府批准的日期信息的步驟。
本文使用的「特性」是指用於表達本文中所述化合物本質的標誌。該標誌可以是如結構、圖表、圖形、化學名、通用名、商品名、式、參照標記或任何其它將化合物的特性傳遞給人的標誌。
「體內研究」表示其中給予哺乳動物本發明組合物的任何研究，包括但不限於非臨床研究例如收集有關毒性和效力數據和臨床研究。
「預計政府批准的日期」表示公司從政府機構收到允許將本發明組合物或治療方案銷售給如患者、醫師或醫院的批准的估計日期。政府批准包括例如Food and Drug Administration批准的藥物申請等。
「A組抗增殖藥」表示任何抗增殖藥，包括表1中列出的那些抗增殖藥，但不包括所有二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑和PTP1B抑制劑。
表1(A組)
表1(續)
表1(續)
表1(續)
表1(續)
「驅動蛋白抑制劑」表示抑制顯著統計學意義量(如至少10％、20％、30％或更多)的有絲分裂驅動蛋白(例如HsEg5)酶活性的化合物。有絲分裂驅動蛋白是有絲分裂紡錘體裝配和功能必需的酶，在有絲分裂的所有各期中起重要作用。微擾有絲分裂驅動蛋白功能導致有絲分裂紡錘體畸形或功能紊亂，時常導致細胞周期停滯和細胞死亡。可用PCT公布WO02/057244中公開的多種方法鑑定驅動蛋白抑制劑。例如，可用細胞周期分布、細胞生存力、形態、活性測定或通過監測有絲分裂紡錘體形成，鑑定驅動蛋白抑制。
監測細胞群體的細胞周期分布的方法包括例如流式細胞儀。驅動蛋白抑制劑包括但不限於氯丙嗪、monasterol、terpendole E、HR22C16和SB715992。其它有絲分裂驅動蛋白抑制劑是在以下文獻中公開的那些化合物Hopkins等，Biochemistry 392805，2000；Hotha等，Angew Chem.Inst.Ed.422379，2003；PCT公布號WO 01/98278、WO 02/057244、WO 02/079169、WO 02/057244、WO 02/056880、WO03/050122、WO 03/050064、WO 03/049679、WO 03/049678、WO03/049527、WO 03/079973和WO 03/039460；美國專利申請公布號2002/0165240、2003/0008888、2003/0127621和2002/0143026；和美國專利號6,437,115、6,545,004、6,562,831、6,569,853和6,630,479。
「內-外切核酸酶抑制劑」表示抑制(例如至少10％、20％、30％或更多)具有內-外切核酸酶活性的酶活性的化合物。此類抑制劑包括但不限於噴他脒、噴他脒類似物和噴他脒代謝物。
「再生肝磷酸酯酶抑制劑」表示抑制(例如至少10％、20％、30％或更多)酪氨酸磷酸酯酶的再生肝磷酸酯酶(PRL)家族成員的酶活性的化合物。該家族成員包括但不限於PRL-1、PRL-2和PRL-3。抑制劑包括但不限於噴他脒、噴他脒類似物和噴他脒代謝物。
「蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制劑」表示抑制(例如至少10％、20％、30％或更多)蛋白磷酸酯酶1B酶活性的化合物。抑制劑包括但不限於噴他脒、噴他脒類似物和噴他脒代謝物。
「二苯並咪唑化合物」表示式(II)化合物 其中A選自
X和Y各自獨立為O、NR19或S；R14和R19各自獨立為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基或C1-7雜烷基；R15、R16、R17和R18各自獨立為H、滷素、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、烷氧基、芳氧基或C1-7雜烷基；p為2-6的整數，包括2和6；m和n各自獨立為0-2的整數，包括0和2；R10和R11各自為 R21和R22各自獨立為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；R20為H、OH或醯基，或R20和R21一起代表 R23、R24和R25各自獨立為H、滷素、三氟甲基、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、烷氧基、芳氧基或C1-7雜烷基；R26、R27、R28和R29各自獨立為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基或C1-7雜烷基；和
R30為H、滷素、三氟甲基、OCF3、NO2、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、烷氧基、芳氧基或C1-7雜烷基；R12和R13各自獨立為H、Cl、Br、OH、OCH3、OCF3、NO2和NH2，或R12和R13一起形成單鍵。二苯並咪唑化合物包括1)噴他脒，2)普羅帕脒，3)丁脒(butamidine)，4)庚脒(heptamidine)，5)壬脒(nonamidine)，6)司替巴脒，7)羥基司替巴脒，8)二脒那秦，9)berenil，10)苄脒(benzamidine)，11)氧二苯脒，12)二溴普羅帕脒，13)1，3-二(4-脒基-2-甲氧基苯氧基)丙烷，14)氧二苯脒，15)雙脒苯脲，16)1，5-二(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)戊烷，17)1，3-二(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丙烷，18)1，3-二(2′-甲氧基-4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丙烷，19)1，4-二(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丁烷，20)1，5-二(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)戊烷，21)1，4-二(4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丁烷，22)1，3-二(4′-(4-羥基脒基)苯氧基)丙烷，23)1，3-二(2′-甲氧基-4′-(N-羥基脒基)苯氧基)丙烷，
24)2，5-二[4-脒基苯基]呋喃，25)2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-偕胺肟(amidoxime)，26)2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-甲基偕胺肟，27)2，5-二[4-脒基苯基]呋喃-二-O-乙基偕胺肟，28)2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基，29)2，5-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基，30)2，4-二(4-脒基苯基)呋喃，31)2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-甲基偕胺肟，32)2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-氟苯基，33)2，4-二(4-脒基苯基)呋喃-二-O-4-甲氧基苯基，34)2，5-二(4-脒基苯基)噻吩，35)2，5-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基偕胺肟，36)2，4-二(4-脒基苯基)噻吩，37)2，4-二(4-脒基苯基)噻吩-二-O-甲基偕胺肟，38)2，8-二脒基二苯並噻吩，39)2，8-二(N-異丙基脒基)咔唑，40)2，8-二(N-羥基脒基)咔唑，41)2，8-二(2-咪唑啉基)二苯並噻吩，42)2，8-二(2-咪唑啉基)-5，5-二氧代二苯並噻吩，43)3，7-二脒基二苯並噻吩，44)3，7-二(N-異丙基脒基)二苯並噻吩，45)3，7-二(N-羥基脒基)二苯並噻吩，46)3，7-二氨基二苯並噻吩，47)3，7-二溴二苯並噻吩，48)3，7-二氰基二苯並噻吩，49)2，8-二脒基二苯並呋喃，50)2，8-二(2-咪唑啉基)二苯並呋喃，51)2，8-二(N-異丙基脒基)二苯並呋喃，
52)2，8-二(N-羥基脒基)二苯並呋喃，53)3，7-二(2-咪唑啉基)二苯並呋喃，54)3，7-二(異丙基脒基)二苯並呋喃，55)3，7-二(N-羥基脒基)二苯並呋喃，56)2，8-二氰基二苯並呋喃，57)4，4′-二溴-2，2′-二硝基聯苯，58)2-甲氧基-2′-硝基-4，4′-二溴聯苯，59)2-甲氧基-2′-氨基-4，4′-二溴聯苯，60)3，7-二溴二苯並呋喃，61)3，7-二氰基二苯並呋喃，62)2，5-二(5-脒基-2-苯並咪唑基)吡咯，63)2，5-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯並咪唑基]吡咯，64)2，6-二[5-(2-咪唑啉基)-2-苯並咪唑基]吡啶，65)1-甲基-2，5-二(5-脒基-2-苯並咪唑基)吡咯，66)1-甲基-2，5-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]吡咯，67)1-甲基-2，5-二[5-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]吡咯，68)2，6-二(5-脒基-2-苯並咪唑基)吡啶，69)2，6-二[5-(1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]吡啶，70)2，5-二(5-脒基-2-苯並咪唑基)呋喃，71)2，5-二-[5-(2-咪唑啉基)-2-苯並咪唑基]呋喃，72)2，5-二-(5-N-異丙基脒基-2-苯並咪唑基)呋喃，73)2，5-二-(4-脒基苯基)呋喃，74)2，5-二(4-脒基苯基)-3，4-二甲基呋喃，75)2，5-二{對-[2-(3，4，5，6-四氫嘧啶基)苯基]}呋喃，76)2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]呋喃，77)2，5[二-{4-(2-四氫嘧啶基)}苯基]-3-(對-甲苯基氧基)呋喃，78)2，5[二{4-(2-咪唑啉基)}苯基]-3-(對-甲苯基氧基)呋喃，
79)2，5-二{4-[5-(N-2-氨基乙基醯胺基)苯並咪唑-2-基]苯基}呋喃，80)2，5-二[4-(3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯並咪唑-2-基)苯基]呋喃，81)2，5-二[4-(4，5，6，7-四氫-1H-1，3-二氮雜-2-基)苯基]呋喃，82)2，5-二(4-N，N-二甲基甲醯肼苯基)呋喃，83)2，5-二{4-[2-(N-2-羥乙基)咪唑啉基]苯基}呋喃，84)2，5-二[4-(N-異丙基脒基)苯基]呋喃，85)2，5-二{4-[3-(二甲基氨基丙基)脒基]苯基}呋喃，86)2，5-二{4-[N-(3-氨基丙基)脒基]苯基}呋喃，87)2，5-二[2-(咪唑啉基)苯基]-3，4-二(甲氧基甲基)呋喃，88)2，5-二[4-N-(二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃，89)2，5-二{4-[(N-2-羥基乙基)脒基]苯基}呋喃，90)2，5-二[4-N-(環丙基脒基)苯基]呋喃，91)2，5-二[4-(N，N-二乙基氨基丙基)脒基]苯基呋喃，92)2，5-二{4-[2-(N-乙基咪唑啉基)]苯基}呋喃，93)2，5-二{4-[N-(3-戊基脒基)]}苯基呋喃，94)2，5-二[4-(2-咪唑啉基)苯基]-3-甲氧基呋喃，95)2，5-二[4-(N-異丙基脒基)苯基]-3-甲基呋喃，96)二[5-脒基-2-苯並咪唑基]甲烷，97)二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]甲烷，98)1，2-二[5-脒基-2-苯並咪唑基]乙烷，99)1，2-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]乙烷，100)1，3-二[5-脒基-2-苯並咪唑基]丙烷，101)1，3-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]丙烷，102)1，4-二[5-脒基-2-苯並咪唑基]丙烷，103)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]丁烷，104)1，8-二[5-脒基-2-苯並咪唑基]辛烷，105)反式-1，2-二[5-脒基-2-苯並咪唑基]乙烯，
106)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]-1-丁烯，107)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]-2-丁烯，108)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]-1-甲基丁烷，109)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]-2-乙基丁烷，110)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]-1-甲基-1-丁烯，111)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯，112)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]-1，3-丁二烯，113)1，4-二[5-(2-咪唑基)-2-苯並咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯，114)二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]甲烷，115)1，2-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]乙烷，116)1，3-二[5-脒基-2-苯並咪唑基]丙烷，117)1，3-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]丙烷，118)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]丁烷，119)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]-1-丁烯，120)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]-2-丁烯，121)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]-1-甲基丁烷，122)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]-2-乙基丁烷，123)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]-1-甲基-1-丁烯，124)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]-2，3-二乙基-2-丁烯，125)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]-1，3-丁二烯，和126)1，4-二[5-(2-嘧啶基)-2-苯並咪唑基]-2-甲基-1，3-丁二烯，127)2，4-二(4-脒基苯基)嘧啶，128)2，4-二(4-咪唑啉-2-基)嘧啶，129)2，4-二[(四氫嘧啶-2-基)苯基]嘧啶，130)2-(4-[N-異丙基脒基]苯基)-4-(2-甲氧基-4-[N-異丙基脒基]苯基)嘧啶，131)4-(N-環戊基脒基)-1，2-亞苯基二胺，132)2，5-二-[2-(5-脒基)苯並咪唑基]呋喃，
133)2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉-1-基)}苯並咪唑基]呋喃，134)2，5-二[2-(5-N-異丙基脒基)苯並咪唑基]呋喃，135)2，5-二[2-(5-N-環戊基脒基)苯並咪唑基]呋喃，136)2，5-二[2-(5-脒基)苯並咪唑基]吡咯，137)2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉-1-基)}苯並咪唑基]吡咯，138)2，5-二[2-(5-N-異丙基脒基)苯並咪唑基]吡咯，139)2，5-二[2-(5-N-環戊基脒基)苯並咪唑基]吡咯，140)1-甲基-2，5-二[2-(5-脒基)苯並咪唑基]吡咯，141)2，5-二[2-{5-(2-咪唑啉-1-基)}苯並咪唑基]-1-甲基吡咯，142)2，5-二[2-(5-N-環戊基脒基)苯並咪唑基]-1-甲基吡咯，143)2，5-二[2-(5-N-異丙基脒基)苯並咪唑基]噻吩，144)2，6-二[2-{5-(2-咪唑啉-1-基)}苯並咪唑基]吡啶，145)2，6-二[2-(5-脒基)苯並咪唑基]吡啶，146)4，4′-二[2-(5-N-異丙基脒基)苯並咪唑基]-1，2-二苯基乙烷，147)4，4′-二[2-(5-N-環戊基脒基)苯並咪唑基]-2，5-二苯基呋喃，148)2，5-二[2-(5-脒基)苯並咪唑基]苯並[b]呋喃，149)2，5-二[2-(5-N-環戊基脒基)苯並咪唑基]苯並[b]呋喃，150)2，7-二[2-(5-N-異丙基脒基)苯並咪唑基]氟，151)2，5-二[4-(3-(N-嗎啉代丙基)氨基甲醯基)苯基]呋喃，152)2，5-二[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基氨基甲醯基)苯基]呋喃，153)2，5-二[4-(3-N，N-二甲基氨基丙基氨基甲醯基)苯基]呋喃，154)2，5-二[4-(3-N-甲基-3-N-苯基氨基丙基氨基甲醯基)苯基]呋喃，155)2，5-二[4-(3-N，N8，N11-三甲基氨基丙基氨基甲醯基)苯基]呋喃，156)2，5-二[3-脒基苯基]呋喃，157)2，5-二[3-(N-異丙基脒基)脒基苯基]呋喃，158)2，5-二[3-[(N-(2-二甲基氨基乙基)脒基]苯基呋喃，
159)2，5-二[4-(N-2，2，2-三氯乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃，160)2，5-二[4-(N-硫基乙基羰基)脒基苯基]呋喃，161)2，5-二[4-(N-苄氧基羰基)脒基苯基]呋喃，162)2，5-二[4-(N-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃，163)2，5-二[4-(N-(4-氟)-苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃，164)2，5-二[4-(N-(4-甲氧基)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃，165)2，5-二[4-(1-乙醯氧基乙氧基羰基)脒基苯基]呋喃，和166)2，5-二[4-(N-(3-氟)苯氧基羰基)脒基苯基]呋喃，或以上任一化合物的鹽。二苯並咪唑化合物也包括噴他脒的功能類似物，例如netropsin、偏端黴素、博來黴素、放線菌素、柔紅黴素。二苯並咪唑化合物還包括美國專利號5,428,051；5,521,189；5,602,172；5,643,935；5,723,495；5,843,980；6,008,247；6,025,398；6,172,104；6,214,883；和6,326,395中任一專利提供式的任何化合物，和美國專利申請公布號US 2001/0044468A1和US 2002/0019437Al中任一申請提供式的任何化合物。二苯並咪唑化合物包括鑑定為噴他脒類似物或美國專利號6,569,853和美國專利申請公布號20040116407Al中提供的包括噴他脒的式的任何化合物。
本文中使用的術語「癌症」、「癌」或「腫瘤」或「瘤細胞」表示細胞按異常方式繁殖的集合。癌生長不受控制並持續，在未引起或導致正常細胞繁殖停止的條件下發生。這些術語還包括位於增殖初始部位(「原發性瘤或癌」)及其侵入初始部位以外的其它組織或器官(「轉移」)的腫瘤、癌或瘤細胞。
「抑制腫瘤生長」表示體外或體內可測量腫瘤或瘤細胞的生長速率減緩、停止或反轉。用適當的測定細胞生長速率的測定法(例如本文中所述的細胞生長測定法)測定，生長速率減緩至少20％、30％、50％或甚至70％比較理想。通常，通過在瘤細胞中引發或加速細胞死亡的壞死或凋亡機制，導致腫瘤縮小完成生長速率反轉。
「足夠量」表示在本發明組合中，按臨床相關方式治療或預防腫瘤需要化合物的量。用於實施本發明治療腫瘤的活性化合物的足夠量根據給藥方式、患者的年齡、體重和一般健康狀況而變化。最終，處方者決定合適的量和劑量方案。另外，足夠量可以為由管理機構(例如美國Food and Drug Administration)確定和批准的，治療患有或有腫瘤危險患者的安全性和有效性超過每個單獨藥物的本發明組合中化合物的量。
術語「給予」或「給藥」指通過選自但不限於以下的途徑給予本發明組合物的方法吸入、眼腈給藥、鼻滴注、腸胃外給藥、皮膚給藥、透皮給藥、口頰給藥、直腸給藥、舌下給藥、舌周圍(perilingual)給藥、鼻給藥、局部給藥和經口給藥。腸胃外給藥包括靜脈內、腹膜內、皮下和肌內給藥。優選的給藥方法可根據各種因素而變化，例如藥用組合物的成分、潛在或實際疾病的部位和疾病的嚴重程度。
在本發明化合物的一般性說明中，在取代基中具體種類的原子數目通常給出一個範圍，例如含1-7個碳原子的烷基或C1-7烷基。這類範圍將包括在特定範圍內具有每個整數原子的具體基團。例如，1-7個碳原子的烷基包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7的每一個。例如，C1-7雜烷基除一個或多個雜原子外還包括1-6個碳原子。可按類似方式指定其它數目的原子和其它類型的原子。
本文中使用的術語「烷基」和前綴「烷-」包括直鏈和支鏈基團以及環狀基團即環烷基。環狀基團可以為單環或雙環，優選具有3-6個環碳原子，包括3和6。示例性環狀基團包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。烷基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、滷素、羥基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。示例性烷基包括但不限於甲基；乙基；正丙基；異丙基；環丙基；環丙基甲基；環丙基乙基；正丁基；異丁基；仲丁基；叔丁基；環丁基；環丁基甲基；環丁基乙基；正戊基；環戊基；環戊基甲基；環戊基乙基；1-甲基丁基；2-甲基丁基；3-甲基丁基；2，2-二甲基丙基；1-乙基丙基；1，1-二甲基丙基；1，2-二甲基丙基；1-甲基戊基；2-甲基戊基；3-甲基戊基；4-甲基戊基；1，1-二甲基丁基；1，2-二甲基丁基；1，3-二甲基丁基；2，2-二甲基丁基；2，3-二甲基丁基；3，3-二甲基丁基；1-乙基丁基；2-乙基丁基；1，1，2-三甲基丙基；1，2，2-三甲基丙基；1-乙基-1-甲基丙基；1-乙基-2-甲基丙基；和環己基。
「烯基」表示含一個或多個雙鍵的支鏈或非支鏈烴基。烯基可任選包括單環或多環，其中每個環有3-6個成員較理想。烯基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、滷素、羥基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。示例性烯基包括但不限於乙烯基；烯丙基；2-環丙基-1-乙烯基；1-丙烯基；1-丁烯基；2-丁烯基；3-丁烯基；2-甲基-1-丙烯基；2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基；2-戊烯基；3-戊烯基；4-戊烯基；3-甲基-1-丁烯基；3-甲基-2-丁烯基；3-甲基-3-丁烯基；2-甲基-1-丁烯基；2-甲基-2-丁烯基；2-甲基-3-丁烯基；2-乙基-2-丙烯基；1-甲基-1-丁烯基；1-甲基-2-丁烯基；1-甲基-3-丁烯基；2-甲基-2-戊烯基；3-甲基-2-戊烯基；4-甲基-2-戊烯基；2-甲基-3-戊烯基；3-甲基-3-戊烯基；4-甲基-3-戊烯基；2-甲基-4-戊烯基；3-甲基-4-戊烯基；1，2-二甲基-1-丙烯基；1，2-二甲基-1-丁烯基；1，3-二甲基-1-丁烯基；1，2-二甲基-2-丁烯基；1，1-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-2-丁烯基；2，3-二甲基-3-丁烯基；1，3-二甲基-3-丁烯基；1，1-二甲基-3-丁烯基和2，2-二甲基-3-丁烯基。
「炔基」表示含一個或多個三鍵的支鏈或非支鏈烴基。炔基可任選包括單環、雙環或三環，其中各環具有5或6個成員較理想。炔基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、滷素、羥基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。示例性炔基包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、5-己烯-1-炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基；1-甲基-2-丙炔基；1-甲基-2-丁炔基；1-甲基-3-丁炔基；2-甲基-3-丁炔基；1，2-二甲基-3-丁炔基；2，2-二甲基-3-丁炔基；1-甲基-2-戊炔基；2-甲基-3-戊炔基；1-甲基-4-戊炔基；2-甲基-4-戊炔基；和3-甲基-4-戊炔基。
「C2-6雜環基」表示飽和、部分不飽和或不飽和(芳族)穩定的5元至7元單環或7元至14元雙環雜環，它由2-6個碳原子和獨立選自N、O和S的1、2、3或4個雜原子組成，並包括其中任何以上定義的雜環與苯環稠合的雙環基團。雜環基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、滷素、羥基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。可任選氮和硫雜原子被氧化。雜環可通過任何雜原子或碳原子共價連接生成穩定結構，例如咪唑啉基環可與環碳原子位置或氮原子連接。可任選雜環上的氮原子季銨化。優選當雜環上的S和O原子總數大於1時，則這些雜原子互不相鄰。雜環包括但不限於1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噻吩基、苯並唑基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯並二氫吡喃基、苯並吡喃基、肉啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯並呋喃基、異苯並二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧硫雜環己二烯基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩並噻唑基、噻吩並唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基。優選5-10元雜環包括但不限於吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、四唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、1H-吲唑基、唑烷基、異唑烷基、苯並三唑基、苯並異唑基、羥吲哚基、苯並唑啉基、喹啉基和異喹啉基。優選5-6元雜環包括但不限於吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基和四唑基。
「C6-12芳基」表示具有由具有共軛π電子碳原子組成的環系統的芳族基團(例如苯基)。芳基具有6-12個碳原子。芳基可任選包括單環、雙環或三環，其中各環具有5或6個成員較理想。芳基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、滷素、氟烷基、羧基、羥基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、單取代的氨基、二取代的氨基和季氨基。
″C7-14烷芳基」表示芳基取代的具有7-14個碳原子的烷基(例如苄基、苯乙基或3，4-二氯苯乙基)。
「C3-10雜環烷基」表示除一個或多個雜原子外還具有7-14個碳原子的烷基取代雜環基(例如3-呋喃基甲基、2-呋喃基甲基、3-四氫呋喃基甲基或2-四氫呋喃基甲基)。
「雜烷基」表示除獨立選自N、O、S和P的1、2、3或4個雜原子外還具有多個碳原子例如1-7個碳原子的支鏈或非支鏈烷基、烯基或炔基。雜烷基包括但不限於叔胺、仲胺、醚、硫醚、醯胺、硫代醯胺、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、腙、亞胺、磷酸二酯、氨基磷酸酯、磺醯胺和二硫化物的基團。雜烷基可任選包括單環、雙環或三環，其中各環具有3-6個成員較理想。雜烷基可被取代或未被取代。示例性取代基包括烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、滷素、羥基、氟烷基、全氟烷基、氨基、氨基烷基、二取代的氨基、季氨基、羥基烷基、羥基烷基、羧基烷基和羧基。
「醯基」表示具有式R-C(O)-的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基或C1-7雜烷基。
「滷素」表示溴、氯、碘或氟。
「氟烷基」表示被氟取代的烷基。
「全氟烷基」表示僅由碳和氟原子組成的烷基。
「羧基烷基」表示具有式-(R)-COOH的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基或C1-7雜烷基。
「羥基烷基」表示具有式-(R)-OH的化學部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基或C1-7雜烷基。
「烷氧基」表示式-OR的化學取代基，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基或C1-7雜烷基。
「芳氧基」表示式-OR的化學取代基，其中R為C6-12芳基。
「烷硫基」表示式-SR的化學取代基，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基或C1-7雜烷基。
「芳硫基」表示式-SR的化學取代基，其中R為C6-12芳基。
「季氨基」表示式-(R)-N(R′)(R″)(R)+的化學取代基，其中R、R′、R″和R各自獨立為烷基、烯基、炔基或芳基。R可以為將季氨基氮原子與其它部分連接的烷基取代基。氮原子N與烷基和/或芳基的4個碳原子共價連接，導致氮原子帶正電。
可用於本發明的化合物包括本文中以其任何藥學上可接受形式描述的那些化合物，包括其異構體例如非對映體和對映體、鹽、溶劑合物和多晶型物以及本文中所述化合物的外消旋混合物。
根據以下詳述和權利要求書，本發明的其它特徵和優點將顯而易見。
詳述我們發現驅動蛋白抑制劑和A組抗增殖藥的組合導致比單獨給予任一藥物更高的抗腫瘤增殖活性。吩噻嗪類驅動蛋白抑制劑例如氯丙嗪用作抗精神病藥物。據認為，吩噻嗪分別在腦的中間邊緣(mesolimbic)和髓質化學受體觸發區域，通過幹擾中樞多巴胺能途徑引起抗精神病和止吐作用。氯丙嗪的結構和功能類似物為已知，根據氯丙嗪和其類似物和代謝物之間共有的已知性質，對於本發明抗增殖組合中的氯丙嗪來講，任何這些類似物或代謝物可被取代。
吩噻嗪類可用於本發明抗增殖組合中的吩噻嗪不限於以上所述結構(I)化合物，例如乙醯丙嗪、氰美馬嗪、氟奮乃靜、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、培拉嗪、哌氰嗪、哌美他嗪、奮乃靜、匹哌馬嗪、匹哌氮酯、哌西他嗪、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、丙醯丙嗪、丙醯馬嗪、磺噠嗪、thiazinaminium鹽、硫乙拉嗪、醋酸奮乃靜、硫利達嗪、三氟拉嗪、阿利馬嗪、硫丙拉嗪、三氟美嗪、三氟丙嗪、氯丙嗪、氯丙沙嗪、在PCT公布WO 02/057244中的那些化合物和在美國專利號2,415,363；2,519,886；2,530,451；2,607,773；2,645640；2,766,235；2,769,002；2,784,185；2,785,160；2,837,518；2,860,138；2,877,224；2,921,069；2,957,870；2,989,529；3,058,979；3,075,976；3,194,733；3,350,268；3,875,156；3,879,551；3,959,268；3,966,930；3,998,820；4,785,095；4,514,395；4,985,559；5,034,019；5,157,118；5,178,784；5,550,143；5,595,989；5,654,323；5,688,788；5,693,649；5,712,292；5,721,254；5,795,888；5,597,819；6,043,239；和6,569,849中的那些化合物，它們各自通過引用結合到本文中。具有相似抗增殖性質的結構相關吩噻嗪也包括在該類中。
吩噻嗪化合物通過上式(I)描述。
吩噻嗪家族最常處方的成員是氯丙嗪，它具有以下結構 氯丙嗪現有以下形式可供使用片劑、膠囊劑、栓劑、口服濃縮液和糖漿，和注射製劑。
被認為是氯丙嗪類似物的吩噻嗪包括氟奮乃靜、丙氯拉嗪、異丙嗪、硫利達嗪和三氟拉嗪。這些藥物中的許多具有與氯丙嗪相同的抗精神病或止吐活性。氯丙嗪類似物還包括在PCT公布號WO02/057244中的那些化合物，其通過引用結合到本文中。
還已知吩噻嗪抑制蛋白激酶C的活性。蛋白激酶C介導大量激素作用，參與細胞調節和致癌作用的許多方面(Castagna等，J.Biol.Chem.1982，2577847-51)。另據認為，該酶在某些類型的癌化療藥物耐藥中起作用。已在體外(Aftab等，Mol.Pharmacology，1991，40798-805)和體內(Dwivedi等，J.Pharm.Exp.Ther.，1999，291688-704)研究過氯丙嗪抑制蛋白激酶C。吩噻嗪還稱為鈣調蛋白抑制劑和有絲分裂驅動蛋白抑制劑，其中較好的可在分裂細胞中調節紡錘體和染色體的運動。
氯丙嗪還有強α-腎上腺素能抑制活性，可導致直立性低血壓。氯丙嗪還有中等抗膽鹼能活性，表現為有時口乾、視覺模糊、尿瀦留和便秘。因其在垂體和下丘腦的多巴胺受體阻斷作用，氯丙嗪增加催乳激素分泌。
氯丙嗪容易從胃腸道吸收。由於肝臟的較大首過代謝，其生物利用度不確定。液體濃縮液可能比片劑具有更大的生物利用度。食物似乎不總是影響生物利用度。肌注給藥避開了大部分首過效應，達到高血藥濃度。通常肌注給藥15-30分鐘和口服給藥30-60分鐘後起效。直腸給予氯丙嗪通常比口服氯丙嗪起效晚。
氯丙嗪代謝物因為氯丙嗪經過廣泛代謝轉化成為多種可能有治療活性的代謝物，在本發明抗增殖組合中，這些代謝物可取代氯丙嗪。氯丙嗪代謝產生例如氧化N-脫甲基化生成相應的伯和仲胺；芳族氧化生成酚；N氧化生成N氧化物；S氧化生成亞碸或碸；氨基丙基側鏈氧化脫氨基生成吩噻嗪母核；和酚羥基和叔氨基葡糖苷酸化生成季銨葡糖苷酸。
在用於本發明抗增殖組合的氯丙嗪代謝物的其它實例中，吩噻嗪的3、7和8位的每一個可獨立被羥基或甲氧基部分取代。
療法本發明組合用於治療腫瘤。可單獨或與其它療法(例如手術、放療、免疫療法或基因療法)聯合實施療法。另外，發生腫瘤危險較大的人(例如遺傳易感的人或曾經患有腫瘤的人)可接受預防性治療，以抑制或延遲腫瘤形成。聯合治療的療程取決於所治療疾病或病症的類型、患者的年齡和狀況、患者疾病的階段和類型和患者對治療如何反應。可按間斷周期提供療法，該周期包括停藥期以便患者身體有機會從任何尚不可預知的副作用中恢復。
可用本發明方法和組合物治療的癌症和其它腫瘤的實例包括但不限於白血病(例如急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞性白血病、急性原始粒細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、急性粒-單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病)、真性紅細胞增多、淋巴瘤(霍奇金病、非霍奇金病)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重鏈病和實體瘤例如肉瘤和癌(例如纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經細胞瘤和成視網膜細胞瘤)。
每當在家中、醫師辦公室、診所、醫院門診部或醫院實施化療時，可提供聯合療法。通常在醫院開始治療，以便醫師可嚴密觀察療效和進行任何必要的調整。聯合療法的療程取決於治療的腫瘤種類、患者的年齡和狀況、患者疾病的階段和類型和患者對治療如何反應。可在不同的間隔(例如每日、每周或每月)給藥，每種藥物的給藥可根據個體確定。可按間斷周期提供聯合療法，該周期包括停藥期以便患者身體有機會生成新的健康細胞和重新獲得力量。
根據癌症的類型及其發展期，聯合療法可用於治療癌症，以減緩癌擴散；減緩癌生長、殺死或抑制可從原發腫瘤擴散至身體其它部分的癌細胞；緩解癌導致的症狀或預防癌在第一位置發生。聯合療法還可通過消除造成疼痛或不適的癌細胞幫助人活得更舒適。
例如，可通過氯丙嗪和A組抗增殖藥聯合治療患有非小細胞肺癌或結腸腺癌的患者。選擇抗增殖藥可由主治醫師確定。因此，醫師可確定需要的抗有絲分裂藥物，和通過參考A組列出的藥物選擇列在抗有絲分裂藥物項下的任一藥物或特異性更強的微管結合、穩定藥物(例如多西他賽)。醫師還可根據所治療癌的階段或類型選擇具體藥物。對於轉移癌，選擇用於和氯丙嗪聯合的藥物可以是金屬蛋白酶抑制劑(例如新伐司他)。醫師根據其判斷還可參考表1和再處方另外的藥物。另外的藥物可以是另一種抗有絲分裂藥物(例如長春鹼)，或選自機制途徑抑制劑的藥物(例如酪氨酸激酶抑制劑，例如酪氨酸磷酸化抑制劑)，它們能幫助腫瘤增殖停止或最大限度緩解患者的疾患。
與單獨給予任一化合物相比，給予本發明的聯合藥物允許給予劑量較低的各化合物，提供相同效力和較小毒性。或者，此類聯合藥物導致比中等和大劑量的單個藥物治療腫瘤的效力提高，毒性類似或減小。
藥用組合物的製劑可通過導致與其它組分組合的化合物集中的任何合適方式給予聯合藥物的每個化合物，到達靶區域時抗腫瘤。化合物可以任何合適的量包含在任何合適的載體物質中，通常存在的量佔組合物總重1-95％(重量)。可提供的組合物劑型適用於口服、腸胃外(例如靜脈內、肌內)、直腸、皮膚、鼻、陰道、吸入劑、皮膚(貼劑)或眼給藥途徑。因此，組合物可以是以下形式，例如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、凝膠劑包括水凝膠、糊劑、軟膏劑、霜劑、硬膏劑、頓服劑、滲透遞藥裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入物、噴霧劑或氣霧劑。可按常用藥物實踐配製藥用組合物(見例如RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000，編輯A.R.Gennaro，Lippincott Williams Wilkins，Philadelphia，和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick and J.C.Boylan編輯，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
可按本領域已知的多種方法配製組合的每個化合物。例如，第一和第二藥物可一起或分別配製。理想的是將第一和第二藥物一起配製，以便同時或幾乎同時給藥。此類共配製組合物可包括配製在同一丸劑、膠囊、液體等中的吩噻嗪和抗增殖藥。
當式(I)化合物或抗增殖藥有(i)窄治療指數(例如導致有害副作用或毒性反應的血藥濃度和導致療效的血藥濃度之間差異小；通常，治療指數TI定義為中值致死劑量(LD50)與中值有效劑量(ED50)的比率)；(ii)在胃腸道中吸收窗窄；(iii)短生物半衰期；或(iv)必須改進每種組分的藥物動力學曲線，以使腫瘤暴露於每種藥物的量最大化，一起治療有效時，每種化合物以控釋製劑給藥有用。因此，可使用緩釋製劑以避免必需的多次給藥以維持兩種藥物的血漿水平在治療水平。
可採用許多策略以獲得控釋，其中釋放速率超過治療化合物的代謝速率。例如，可通過合適選擇製劑參數和成分(例如合適控制釋放組合物和包衣)獲得控制釋放。實例包括單個或多個單位片劑或膠囊組合物、油溶液、混懸液、乳液、微囊、微球、納米顆粒、貼劑和脂質體。控釋機理可以是先釋放式(I)化合物，隨後釋放A組抗增殖藥。也可以控制釋放機制，使兩種藥物在周期間隔內釋放，可同時釋放，或延遲一種藥物釋放，此時優選一種具體藥物先於另一種釋放時。
控釋製劑可包括降解或非降解聚合物、水凝膠、有機凝膠或改進藥物生物吸收、半衰期或生物降解的其它物理構件。控釋製劑可以是塗布的物質或內部或外部施用於感染部位的物質。在一個實例中，本發明提供生物降解一次性大劑量濃注劑(bolus)或植入劑，該植入劑插入手術切除腫瘤造成的袋中，或直接插入腫瘤本身。在另一個實例中，控釋製劑可用於基底細胞癌或鱗狀細胞癌。在還另一個實例中，水凝膠例如在美國專利號5,626,863中所述的那些可用於本發明組合物的控釋製劑。
可通過選擇合適的單體、製備方法和分子量製備按需要速率降解並具有需要動力學的這些聚合物。單體的結晶度差異可改變聚合物降解速率。由於大多數聚合物的相對蔬水性質，實際質量損失可從足夠小以致水溶解的低聚片段開始；因此，甚至初始分子量可影響降解速率。
可將單獨或分別配製的藥物包裝在一起如成為藥劑盒。非限定性實例包括含例如兩個丸劑、丸劑和散劑、栓劑和小瓶內液體、兩種局部用霜劑的藥劑盒等。藥劑盒可包括幫助給予患者單位劑量的任選組分，例如溶解粉末形式的小瓶、注射用注射器、個性化的IV遞藥系統、吸入器等。另外，單位劑量藥劑盒可包含製備和給予組合物的說明書。藥劑盒可按一個患者一次使用的單位劑量，具體患者多次使用(恆定劑量或其中各化合物在治療進行時效能可不同)製備；或藥劑盒可含適宜多個患者用藥的多劑量(「大包裝」)。可將藥劑盒組分包裝在紙盒、泡眼包裝、瓶、管等中。
劑量要求保護聯合藥物的各化合物或藥物的劑量取決於幾個因素，包括給藥方法、治療的腫瘤、腫瘤的嚴重程度、是治療還是預防腫瘤，治療患者的種族、性別、年齡、重量、腫瘤部位、健康狀況。
通常，通過與已知作為單一療法可有效釋放它的相同給藥途徑給予本發明抗增殖藥。當按本發明方法，和驅動蛋白抑制劑或式(I)化合物一起用於聯合療法時，抗增殖藥可按Physician′s Desk Reference，第57版(2003)推薦的劑量或按比單一療法推薦使用的那些小的量和頻次給藥。
氯丙嗪劑量對於氯丙嗪，口服劑量通常為每次給藥劑量約0.1mg-300mg(優選約1mg-100mg)，每日1-4次，1天至1年，患者可終生給藥。也可按周期給藥，以便有氯丙嗪不給藥的時間。該時間可以為例如約一天、一周、一月或一年或更長。
氯丙嗪的直腸劑量如口服氯丙嗪所述。
對於靜脈內或肌內給予氯丙嗪，推薦的日劑量為約0.05mg/kg至約20mg/kg，優選的劑量為約0.05mg/kg至約10mg/kg，最優選的劑量為約0.1mg/kg至約4mg/kg。通常，每日靜脈內或肌內給藥，最長達約6至12個月或更長。可能需要在1-3小時時間給予化合物；該時間可長達24小時或更長。如經口給藥所述，可能有約1天至1年或更長的時間，在此期間不給予至少一種藥物。
對於吸入，給予氯丙嗪的劑量為約1mg至1000mg，優選每日給予2mg至600mg劑量。
對於局部給予氯丙嗪，通常優選約1mg至約5g劑量，每日1至10次，1周至12個月。
提供以下實施例，以向本領域普通技術人員提供本文中要求保護的方法和化合物如何實施、製備和評價的全面公開和描述，它們純粹是本發明的示例，不限定本發明人認為的他們的發明範圍。
實施例腫瘤細胞培養使人非小細胞肺癌細胞A549(ATCC#CCL-185)或HCT116(ATCC#CCL-247)結腸腺癌細胞在37±0.5℃和5％CO2下，在補充10％FBS，2mM穀氨醯胺，1％青黴素和1％鏈黴素的RPMI 1640中生長。
測試化合物氯丙嗪、達卡巴嗪、長春鹼、羥基喜樹鹼、亞葉酸和紫杉醇得自Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO)。多西他賽和長春瑞濱得自Sequoia，Research Products，Inc.，Oxford UK。氟尿苷得自MicroSourceDiscovery Systems，Inc.Gaylordsville，CT。酪氨酸磷酸化抑制劑AG1478得自Biomol，Plymouth Meeting，PA。
用DMSO製備各化合物的儲備液(1000×)，在-20℃下儲存。在384孔板中製備各化合物2倍或4倍系列稀釋度的主儲備液板。通過在上述生長培養基中稀釋，從這些主儲備液板中生成測試化合物的組合基質。組合基質中測試化合物的終濃度比測定用的濃度高10×。立即使用該組合基質，用後丟棄。
抗增殖測定在384孔板中進行抗增殖測定。用0.25％胰蛋白酶溶液從培養瓶中釋放腫瘤細胞。用培養基稀釋細胞，以便用40μL培養基將1500個細胞釋放至各測定孔中。將測定板在37±0.5℃、5％CO2下溫育16-24小時。將10×組合基質的儲備液(4.5μl)加入到測定孔中的40μL培養基中。將測定板在37±0.5℃和5％CO2下溫育72-80小時。使40μl105％Alamar藍的生長培養基溶液升溫至37±0.5℃，加入到各個測定孔中，隨後溫育。加入3.5-5.0小時後，通過螢光強度量定量Alamar藍代謝。用LJL Analyst AD讀出器(LJL Biosystems)定量，置於孔中心，高衰減，100msec讀出時間，530nm激發光濾器，575nm發射光濾器。對於某些實驗，用Wallac Victor2讀出器進行定量。在穩定能燈控制下，在孔頂端進行測量；100msec讀出時間，530nm激發光濾器，590nm發射光濾器。在板讀出器之間未檢測到顯著差異。
用下式計算各孔的抑制百分率(％I)％I＝[(未處理孔平均值-處理孔)/(未處理孔平均值)]×100未處理孔平均值是單獨用溶媒處理的相同測定板32-90孔的算術平均值，孔取決於板的形式。與未處理孔對比，負抑制值由處理孔的局部變異產生。
實施例1氯丙嗪和達卡巴嗪抗HCT116結腸腺癌細胞的抗增殖活性和測試化合物一起溫育72小時後，通過下述抗增殖測定測量增殖抑制。不同濃度的氯丙嗪、達卡巴嗪或氯丙嗪和達卡巴嗪組合的效果與對照孔(接種HCT116細胞，但用溶媒溫育)對比。
該實驗的結果見表2。以抑制細胞增殖的百分率表示單獨藥物和聯合藥物的效果。
實施例2氯丙嗪和氟尿苷抗HCT116細胞的抗增殖活性表3列出用氯丙嗪、氟尿苷或氯丙嗪和氟尿苷組合處理HCT116細胞的抗增殖測定結果。以抑制細胞增殖的百分率表示單獨藥物和聯合藥物的效果。
實施例3氯丙嗪和酪氨酸磷酸化抑制劑1486抗人HCT116細胞的抗增殖活性表4列出用氯丙嗪、酪氨酸磷酸化抑制劑或氯丙嗪和酪氨酸磷酸化抑制劑組合處理HCT116細胞的抗增殖測定結果。以抑制細胞增殖的百分率表示單獨藥物和聯合藥物的效果。
實施例4氯丙嗪和長春鹼抗HCT116細胞的抗增殖活性表5列出用氯丙嗪、長春鹼或氯丙嗪和長春鹼組合處理HCT116細胞的抗增殖測定結果。以抑制細胞增殖的百分率表示單獨藥物和聯合藥物的效果。
實施例5氯丙嗪和長春瑞濱抗HCT116細胞的抗增殖活性表6列出用氯丙嗪、長春瑞濱或氯丙嗪和長春瑞濱組合處理HCT116細胞的抗增殖測定結果。以抑制細胞增殖的百分率表示單獨藥物和聯合藥物的效果。
實施例6氯丙嗪和羥基喜樹鹼抗HCT116細胞的抗增殖活性氯丙嗪和羥基喜樹鹼組合對HCT116細胞生長作用結果見表7。以抑制細胞增殖的百分率表示單獨藥物和聯合藥物的效果。
實施例7氯丙嗪和亞葉酸抗HCT116細胞的抗增殖活性氯丙嗪和亞葉酸組合對HCT116細胞生長作用結果見表8。以抑制細胞增殖的百分率表示單獨藥物和聯合藥物的效果。
實施例8氯丙嗪和紫杉醇抗HCT116細胞的抗增殖活性表9列出用氯丙嗪、紫杉醇或氯丙嗪和紫杉醇組合處理HCT116細胞的抗增殖測定結果。以抑制細胞增殖的百分率表示單獨藥物和聯合藥物的效果。
實施例9氯丙嗪和多西他賽抗HCT116細胞的抗增殖活性表10列出用氯丙嗪、多西他賽或氯丙嗪和多西他賽組合處理HCT116細胞的抗增殖測定結果。以抑制細胞增殖的百分率表示單獨藥物和聯合藥物的效果。
實施例10在其它細胞系中的抗增殖活性用本文中使用的腫瘤細胞系證實的抗增殖作用可用其它癌細胞系同樣證實，例如NSC肺癌、MCF7乳腺癌、PA-1卵巢畸胎樣癌、HT29結腸直腸腺癌、H1299大細胞癌、U-2OS骨原性肉瘤、U-373MG成膠質細胞瘤、Hep-3B肝細胞癌、BT-549乳腺癌、T-24膀胱癌、C-33A宮頸癌、HT-3轉移性宮頸癌、SiHa鱗狀宮頸癌、CaSki表皮樣宮頸癌、NCI-H292粘液表皮樣肺癌、NCI-2030、非小細胞肺癌、HeLa、上皮宮頸腺癌、KB上皮口癌、HT1080上皮纖維肉瘤、Saos-2上皮骨原性肉瘤、PC3上皮前列腺癌、SW480結腸直腸癌、CCL-228、MS-751表皮樣宮頸癌、LOX IMVI黑素瘤、MALME-3M黑素瘤、M14黑素瘤、SK-MEL-2黑素瘤、SK-MEL-28黑素瘤、SK-MEL-5黑素瘤、UACC-257黑素瘤和UACC-62黑素瘤細胞系。可用細胞例如NHLF肺成纖維細胞、NHDF皮膚成纖維細胞、HMEC乳腺上皮細胞、PrEC前列腺上皮細胞、HRE腎上皮細胞、NHBE支氣管上皮細胞、CoSmC結腸平滑肌細胞、CoEC結腸內皮細胞、NHEK表皮角質細胞和骨髓細胞作對照細胞測試特異性。
其它實施方案本說明書中引用的所有出版物和專利通過引用結合到本文中，如同具體和分別指定各出版物或專利通過引用結合。儘管通過舉例說明和用於清晰理解目的的實施例詳細地描述了前述發明，但是對於本領域普通技術人員來講，根據本發明的說明，其中可進行某些變化和修改而不偏離權利要求書的宗旨和範圍是非常顯而易見的。
權利要求
1.一種治療診斷有腫瘤或有腫瘤發生危險的患者的方法，所述方法包括給予所述患者(a)具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R2為CF3、滷素、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3或SCH2CH3；R9選自 或R9具有下式 其中n為0或1，Z為NR35R36或OR37；R32、R33、R34、R35、R36和R37各自獨立為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；或R33、R34、R35、R36和R37中任一個可任選與插入的碳或不相鄰的O、S或N原子一起形成一個或多個任選被以下基團取代的5元至7元環H、滷素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立為H、OH、F、OCF3或OCH3；和W為NO， 和b)A組抗增殖藥，其中所述式(I)化合物和所述A組抗增殖藥彼此同時或在14天內，以一起足以抑制所述腫瘤生長的量給藥，條件是所述方法在給予所述式(I)化合物20天內不包括給予二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
2.權利要求1的方法，其中當式(I)化合物為三氟拉嗪時，所述抗增殖藥不為多柔比星、阿克拉黴素、三氟乙醯阿黴素-14-戊酸酯、長春鹼、放線菌素D、秋水仙鹼或多柔比星；和當式(I)化合物為氯丙嗪時，所述抗增殖藥不為紫杉醇、多柔比星、長春鹼、放線菌素D或秋水仙鹼；和當式(I)化合物為硫利達嗪時，所述抗增殖藥不為多柔比星、長春鹼、放線菌素D或秋水仙鹼。
3.權利要求1的方法，其中所述A組抗增殖藥為達卡巴嗪、米託蒽醌、比卡魯胺、氟尿苷、亞葉酸、長春鹼、長春瑞濱、羥基喜樹鹼、酪氨酸磷酸化抑制劑、多西他賽或其組合。
4.權利要求1的方法，其中所述抗增殖藥為卡莫司汀、順鉑、依託泊苷、美法侖、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂黴素、長春鹼、紫杉醇、多西他賽、長春新鹼、長春瑞濱、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、吉西他濱、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、氟達拉濱、雷替曲塞、伊立替康、託泊替康、多柔比星、表柔比星、來曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、金絲桃素、曲妥單抗、利妥昔單抗或其組合。
5.權利要求1的方法，其中所述式(I)化合物為乙醯丙嗪、氯芬乙嗪、氯丙嗪、N-甲基氯丙嗪、氰美馬嗪、氟奮乃靜、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、去甲氯丙嗪、培拉嗪、奮乃靜、吩噻嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、丙醯馬嗪、putaperazine、硫乙拉嗪、醋酸奮乃靜、硫利達嗪、三氟拉嗪或三氟丙嗪。
6.權利要求1的方法，其中所述式(I)化合物和所述抗增殖藥彼此在10天內給藥。
7.權利要求6的方法，其中所述式(I)化合物和所述抗增殖藥彼此在5天內給藥。
8.權利要求7的方法，其中所述式(I)化合物和所述抗增殖藥彼此在24小時內給藥。
9.權利要求8的方法，其中所述式(I)化合物和所述抗增殖藥同時給藥。
10.一種治療診斷有腫瘤或有腫瘤發生危險的患者的方法，所述方法包括給予所述患者(a)驅動蛋白抑制劑，和(b)A組抗增殖藥，其中所述驅動蛋白抑制劑和所述A組抗增殖藥彼此同時或在14天內，以一起足以抑制所述腫瘤生長的量給藥，條件是所述方法在給予所述驅動蛋白抑制劑20天內不包括給予二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
11.權利要求10的方法，其中當所述驅動蛋白抑制劑為三氟拉嗪時，所述抗增殖藥不為多柔比星、阿克拉黴素、三氟乙醯阿黴素-14-戊酸酯、長春鹼、放線菌素D、秋水仙鹼或多柔比星；和當所述驅動蛋白抑制劑為氯丙嗪時，所述抗增殖藥不為紫杉醇、多柔比星、長春鹼、放線菌素D或秋水仙鹼；和當所述驅動蛋白抑制劑為硫利達嗪時，所述抗增殖藥不為多柔比星、長春鹼、放線菌素D或秋水仙鹼。
12.權利要求10的方法，其中所述A組抗增殖藥為達卡巴嗪、米託蒽醌、比卡魯胺、氟尿苷、亞葉酸、長春鹼、長春瑞濱、羥基喜樹鹼、酪氨酸磷酸化抑制劑、多西他賽或其組合。
13.權利要求10的方法，其中所述驅動蛋白抑制劑為氯丙嗪或三氟拉嗪。
14.權利要求1或10的方法，其中所述腫瘤為癌。
15.權利要求14的方法，其中所述癌為肺癌。
16.權利要求14的方法，其中所述癌為結腸癌。
17.權利要求14的方法，其中所述癌為乳腺癌。
18.權利要求14的方法，其中所述癌為前列腺癌。
19.權利要求14的方法，其中所述癌為急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性髓細胞性白血病、急性原始粒細胞性白血病、急性前髓細胞性白血病、急性粒-單核細胞性白血病、急性單核細胞性白血病、急性紅白血病、慢性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、真性紅細胞增多、霍奇金病、非霍奇金病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重鏈病、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮質腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝細胞瘤、膽管癌、絨膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯瘤、宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細胞瘤、聽神經瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經細胞瘤或成視網膜細胞瘤。
20.權利要求1或10的方法，其中所述給藥為靜脈內、局部、皮下、口頰、肌內、吸入、直腸或口服給藥。
21.一種組合物，所述組合物包含(a)一種具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R2為CF3、滷素、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3或SCH2CH3；R9選自 或R9具有下式 其中n為0或1，Z為NR35R36或OR37；R32、R33、R34、R35、R36和R37各自獨立為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；或R33、R34、R35、R36和R37中任一個可任選與插入的碳或不相鄰的O、S或N原子一起形成一個或多個任選被以下基團取代的5元至7元環H、滷素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立為H、OH、F、OCF3或OCH3；和W為NO， 和b)A組抗增殖藥，其中當給予患者時，所述式(I)化合物和所述A組抗增殖藥以一起足以抑制所述腫瘤生長的量提供，且條件是所述組合物不包括二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
22.一種組合物，所述組合物由一種或多種藥學上可接受的賦形劑和抗腫瘤藥物混合物組成，其中所述混合物由以下組分組成(a)一種或多種具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R2為CF3、滷素、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3或SCH2CH3；R9選自 或R9具有下式 其中n為0或1，Z為NR35R36或OR37；R32、R33、R34、R35、R36和R37各自獨立為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；或R33、R34、R35、R36和R37中任一個可任選與插入的碳或不相鄰的O、S或N原子一起形成一個或多個任選被以下基團取代的5元至7元環H、滷素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立為H、OH、F、OCF3或OCH3；和W為NO， 和b)一種或多種A組抗增殖藥，和其中當給予患者時，所述式(I)化合物和所述A組抗增殖藥以一起足以抑制所述腫瘤生長的量提供。
23.權利要求21或22的組合物，其中所述A組抗增殖藥為達卡巴嗪、米託蒽醌、比卡魯胺、氟尿苷、長春瑞濱、亞葉酸、長春鹼、羥基喜樹鹼、酪氨酸磷酸化抑制劑或多西他賽。
24.權利要求21或22的組合物，其中所述式(I)化合物為乙醯丙嗪、氯丙嗪、氰美馬嗪、氟奮乃靜、甲哌啶嗪、左美丙嗪、甲氧丙嗪、培拉嗪、奮乃靜、丙氯拉嗪、異丙嗪、丙醯馬嗪、硫乙拉嗪、醋酸奮乃靜、硫利達嗪、三氟拉嗪、三氟丙嗪或其組合。
25.權利要求21或22的組合物，其中所述抗增殖藥為卡莫司汀、順鉑、依託泊苷、美法侖、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂黴素、長春鹼、紫杉醇、多西他賽、長春新鹼、長春瑞濱、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、吉西他濱、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、氟達拉濱、雷替曲塞、伊立替康、託泊替康、多柔比星、表柔比星、來曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、金絲桃素、曲妥單抗、利妥昔單抗或其組合。
26.一種組合物，所述組合物包含(a)驅動蛋白抑制劑，和(b)A組抗增殖藥，其中當給予患者時，所述驅動蛋白抑制劑和所述A組抗增殖藥以一起足以抑制所述腫瘤生長的量提供，且條件是所述組合物不包括二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
27.一種組合物，所述組合物由一種或多種藥學上可接受的賦形劑和抗腫瘤藥物混合物組成，其中所述混合物由以下組分組成(a)驅動蛋白抑制劑，和(b)A組抗增殖藥，其中當給予患者時，所述驅動蛋白抑制劑和所述A組抗增殖藥以一起足以抑制所述腫瘤生長的量提供。
28.一種藥劑盒，所述藥劑盒包含(a)一種具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R2為CF3、滷素、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3或SCH2CH3；R9選自 或R9具有下式 其中n為0或1，Z為NR35R36或OR37；R32、R33、R34、R35、R36和R37各自獨立為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；或R33、R34、R35、R36和R37中任一個可任選與插入的碳或不相鄰的O、S或N原子一起形成一個或多個任選被以下基團取代的5元至7元環H、滷素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立為H、OH、F、OCF3或OCH3；和W為NO， (b)A組抗增殖藥；和(c)給予診斷有腫瘤或有腫瘤發生危險的患者所述式(I)化合物和所述A組抗增殖藥的說明書，條件是所述藥劑盒不包括二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
29.權利要求28的藥劑盒，其中所述式(I)化合物和所述A組抗增殖藥分別並以各自的劑量配製。
30.權利要求28的藥劑盒，其中所述式(I)化合物和所述A組抗增殖藥一起並以各自的劑量配製。
31.一種藥劑盒，所述藥劑盒包含(a)一種具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R2選自CF3、滷素、OCH3、COCH3、CN、OCF3、COCH2CH3、CO(CH2)2CH3或SCH2CH3；R9選自 或R9具有下式 其中n為0或1，Z為NR35R36或OR37；R32、R33、R34、R35、R36和R37各自獨立為H、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；或R33、R34、R35、R36和R37中任一個可任選與插入的碳或不相鄰的O、S或N原子一起形成一個或多個任選被以下基團取代的5元至7元環H、滷素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-6雜環基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10雜環烷基、醯基或C1-7雜烷基；R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自獨立為H、OH、F、OCF3或OCH3；和W選自NO， 和b)給予診斷有腫瘤或有腫瘤發生危險的患者所述式(I)化合物和A組抗增殖藥的說明書，條件是所述藥劑盒不包括二苯並咪唑化合物、內-外切核酸酶抑制劑、PRL磷酸酯酶抑制劑或PTP1B抑制劑。
32.權利要求28或30的藥劑盒，其中所述式(I)化合物配製用於靜脈內、肌內、皮下、口頰、吸入、直腸、局部或口服給藥。
33.權利要求28或30的藥劑盒，其中所述式(I)化合物選自氯丙嗪和三氟拉嗪。
34.權利要求28或30的藥劑盒，其中所述A組抗增殖藥選自卡莫司汀、順鉑、依託泊苷、美法侖、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂黴素、長春鹼、紫杉醇、多西他賽、長春新鹼、長春瑞濱、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、吉西他濱、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、氟達拉濱、雷替曲塞、伊立替康、託泊替康、多柔比星、表柔比星、來曲唑、阿那曲唑、福美坦、依西美坦、他莫昔芬、toremofine、戈舍瑞林、亮丙瑞林、比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特、金絲桃素、曲妥單抗、利妥昔單抗及其組合。
全文摘要
本發明的特徵在於通過彼此同時或在14天內以足以治療患者的量給予患者氯丙嗪或氯丙嗪類似物和抗增殖藥，治療患有癌或其它腫瘤患者的方法。
文檔編號A61K31/4745GK1878556SQ200480033294
公開日2006年12月13日 申請日期2004年9月16日 優先權日2003年9月18日
發明者M·S·李, M·J·尼科爾斯, 張燕珍, C·凱思 申請人:康賓納特克斯公司