診斷和治療特發性肺纖維化的方法
2023-06-28 01:03:31 2
診斷和治療特發性肺纖維化的方法
【專利摘要】本文中描述了用於診斷特發性肺纖維化的材料和方法。
【專利說明】診斷和治療特發性肺纖維化的方法
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年11月22日提交的美國臨時申請號61/562，770和2012年5月17日提交的美國臨時申請號61/648，548的優先權益。各優先權申請的公開內容是以全文引用的方式併入本文中。
發明領域
[0003]本申請是針對診斷和治療特發性肺纖維化的方法。
[0004]以引用的方式併入以電子方式提交的材料
[0005]以全文引用的方式併入的是與本文同時提交且標識如下的計算機可讀取核苷酸/胺基酸序列表:ASCII (文本)文件名「46562B_SeqListing.txt」，37, 589個字節，2012年11月20日創建。
[0006]發明背景
[0007]特發性肺纖維化(IPF)是一種慢性間質性肺病，其特徵在於細胞外基質沉積失調，從而導致持續不斷地破壞正常的肺。經診斷患有IPF的患者通常經歷進行性肺動脈瓣閉鎖不全，且大部分死於呼吸衰竭。診斷後的估計中值存活率為約3年(ATS/ERS.Am JRespir Crit Care Med2002:165 (2): 277-304)。在美國，IPF 的估計患病率(90，000 名個體)和發病率(30，000名個體)的比率反映了這種不良預後(Raghu G, Weycker D, EdelsbergJj Bradford WZjOster G.1ncidence and prevalence of idiopathic pulmonaryfibrosis.Am JRespir Crit Care Med 2006:174 (7):810-816)。
[0008]特發性肺纖維化(IPF)是特發性間質性肺炎的最常見形式且其特徵在於組織學UIP模式。IPF具有隱伏性發作，但在症狀出現後，肺功能將無情地劣化且在診斷後3至5年內死亡。
[0009]miRNA是一類具有約19_25個核苷酸的小非編碼RNA，其充當轉錄後基因調節子；且可以調控整個基因集(Lim等，Nature2005.433:769-73)。miRNA在多種生物過程(包括發育、細胞增殖、分化和凋亡)中提供重要的調控功能。
發明概要
[0010]在一個方面，本文中描述了一種在人受試者中診斷特發性肺纖維化(IPF)的方法，所述方法包括檢測得自於所述受試者的血液樣品中的一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA的水平，其中所述一種或多種微RNA相對於預定標準或範圍的差異性表達水平(增高或降低)指示診斷出IPF。舉例來說，微RNA的水平可能相對於非IPF患者的樣品中的水平有所增高或降低。所述方法任選地還包括比較所述微RNA水平(優選為標準化微RNA水平)與預定標準或範圍的步驟。在相關方面，本文中描述了一種在人受試者中診斷IPF的方法，所述方法包括檢測得自於所述受試者的血液樣品中的一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA的水平， 其中檢測水平在與IPF相關的預定範圍內指示診斷出IPF。或者，檢測水平在與非IPF患者相關的預定範圍之外指示診斷出IPF。[0011]在另一個方面，本文描述了一種治療根據本文中所描述的任何診斷方法診斷為患有特發性肺纖維化(IPF)的人受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療劑以治療 IPF。
[0012]在又另一個方面,本文描述了一種治療基於受試者血液樣品中的一種或多種IPF相關微RNA的異常水平而確定為患有特發性肺纖維化(IPF)或處於IPF風險的人受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療劑以治療IPF。 [0013]在本文中所描述的任何實施方案中，所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ ID NO: 2),
【權利要求】
1.一種在人受試者中診斷特發性肺纖維化(IPF)的方法，所述方法包括檢測得自於所述受試者的血液樣品中的一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA的水平，其中所述一種或多種微RNA的水平相對於預定標準增高或降低指示診斷出IPF。
2.根據權利要求1所述的方法，其還包括比較所述微RNA的水平與預定標準或範圍的步驟。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-155 (SEQ ID NO:1), miR-767_3p (SEQID NO: 2), miR-1303 (SEQ ID NO: 3)、miR-574_3p (SEQ ID NO: 4)、miR-10b# (SEQ IDN0:5)、miR-875-5p(SEQ ID N0:6)、miR_29a(SEQ ID NO: 7)、miR-375 (SEQ ID NO: 8),miR-342-3p(SEQ ID NO: 9)、miR-197 (SEQ ID NO: 10)、miR_663B (SEQ ID NO: 11)、miR-193b (SEQ ID NO: 12)、miR_34a# (SEQ ID NO: 13)、miR-548a_3p (SEQ ID NO: 14)、miR-338-5P(SEQID NO: 15)、miR-222 (SEQ ID NO: 16)、miR-520D_3P (SEQ ID NO: 17)、miR-345(SEQ ID NO: 18)、miR_99b# (SEQ ID NO:19)、miR-1244 (SEQ ID NO:20)、miR-146a(SEQ ID NO:21)、miR-122(SEQ ID NO:22)、miR-206 (SEQ ID N0:23)、miR-146b-5p (SEQ ID NO: 24)、miR-1300 (SEQ ID NO: 25)、miR-28_3p (SEQ ID NO: 26)、miR-150(SEQ ID NO:27)、miR_202(SEQ ID NO:28)、miR_636(SEQ ID NO:29)、miR_27a#(SEQID NO:30), miR-323-3p(SEQ ID NO: 31)、miR-520c_3p (SEQ ID NO: 32)、miR-191 (SEQID NO: 33) , miR-1290(SEQ ID NO: 34)、miR-572 (SEQ ID NO: 35)、miR-886_3p (SEQID NO:36), miR-320(SEQ ID NO: 37)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR_18a (SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID NO: 40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR_29c (SEQ ID NO:44)、let_7d (SEQ ID NO:45),miR-144(SEQ ID NO: 46)、miR-1260 (SEQ ID NO: 47)、miR-361_5p (SEQ ID NO:48),miR-520e(SEQ ID N0:49)、miR_660(SEQ ID NO:50)、miR_21(SEQ ID NO:51)、miR_30c(SEQID N0:52)、miR-148b(SEQ ID NO: 53)、miR_27b (SEQ ID NO: 54)、miR_15b# (SEQ IDNO:55), miR-15b(SEQ ID NO:56)、miR-16-1#(SEQ ID NO:57)、miR-17#(SEQ ID NO:58)、miR-22 (SEQ ID NO:59)、miR_32 (SEQ ID NO:60)、miR-532_5p(SEQ ID NO:61)、miR_101(SEQID NO: 62) , miR-190(SEQ ID NO: 63)、miR_15a# (SEQ ID NO: 64)、miR_27a (SEQ IDN0:65)、miR-181a(SEQ ID NO:66)、miR_301a(SEQ ID NO:67)、miR_374a(SEQ ID NO:68)、miR-144#(SEQ ID NO:69)、miR_26a(SEQ ID NO:70)、miR_320B(SEQ ID N0:71)、let_7g(SEQID N0:72)、miR-324-5p(SEQ ID NO: 73)、miR_19a (SEQ ID NO: 74)、miR_20a# (SEQ IDNO:75), let-7b(SEQ ID NO:76)、miR_422a(SEQ ID NO:77)、let_7f_2#(SEQ ID NO:78),let-7g#(SEQ ID NO: 79)、miR_128a(SEQ ID NO:80)、miR-199a_5p (SEQ ID N0:81)、miR-26a-2#(SEQ ID NO: 82)、miR_29a# (SEQ ID NO: 83)、miR-329 (SEQ ID NO:84),miR-337-5p (SEQ ID NO:85)、miR-369_3p (SEQ ID NO:86)、miR_376a# (SEQ ID NO: 87)、miR-486-3p(SEQ ID NO: 88)、miR_20a (SEQ ID NO: 89)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR-148a(SEQ ID NO:91)、miR_106b#(SEQ ID N0:92)、let_7e(SEQ ID N0:93)、miR_25(SEQID NO:94), miR-656(SEQ ID NO: 95)、miR-362_3p (SEQ ID NO: 96)、miR-340 (SEQ IDN0:97)、miR-451(SEQ ID N0:98)、miR-423_5p(SEQ ID NO:99)、miR_652(SEQ ID NO:100)、miR-127-3p(SEQ ID NO: 101)、miR-495 (SEQ ID NO: 102)、miR-328 (SEQ ID NO: 103)、miR-23b (SEQ ID NO: 222)、miR-30a_3p (SEQ ID NO: 223)、miR-30e_3p (SEQ ID NO: 224)、miR-326 (SEQ ID NO: 225)、miR-346 (SEQ ID NO: 226)、miR-431 (SEQ ID NO: 227)、miR-450a(SEQ ID NO:228)、miR-450b_5p(SEQ ID NO:229)、miR-455_5p(SEQ ID NO:230)、miR-487a(SEQ ID NO: 231)、miR-493 (SEQ ID NO: 232)、miR-494 (SEQ ID NO:233)、miR-501-5p (SEQ ID NO: 234)、miR-505# (SEQ ID NO: 235)、miR-511 (SEQ ID NO:236),miR-518d-3p(SEQ ID NO: 237)、miR_518e (SEQ ID NO: 238)、miR_518f (SEQ ID NO: 239)、miR-548c-3p(SEQ ID NO: 240)、miR-570 (SEQ ID NO: 241)、miR-571 (SEQ ID NO: 242)、miR-577 (SEQ ID NO: 243)、miR-618 (SEQ ID NO: 244)、miR-744# (SEQ ID NO: 245)、miR-769-5p (SEQ ID NO: 246)、miR-885_5p (SEQ ID NO: 247)、miR_892b (SEQ ID NO: 248)、miR-9#(SEQ ID NO: 249)、miR-95 (SEQ ID NO:250)及其組合。
4.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-767-3p(SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQ IDNO:3), miR-574-3p (SEQ ID NO: 4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ ID NO: 6)、miR-29a(SEQ ID NO:7),miR-197(SEQ ID NO:10)、miR_663B(SEQ ID NO:11)、miR_34a#(SEQID N0:13)、miR-548a-3p(SEQ ID NO: 14)、miR-338_5P (SEQ ID NO: 15)、miR-222 (SEQID NO: 16), miR-520D-3P(SEQ ID NO: 17)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_99b# (SEQ IDNO: 19)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR_146a (SEQ ID NO: 21)、miR-122 (SEQ ID NO: 22)、miR-206 (SEQ ID NO: 23)、miR-146b_5p (SEQ ID NO: 24)、miR-1300 (SEQ ID NO: 25)、miR-28-3p (SEQ ID NO: 26)、miR-202 (SEQ ID NO: 28)、miR-636 (SEQ ID NO: 29)、miR-27a#(SEQ ID NO: 30)、miR-323_3p (SEQ ID NO: 31)、miR-520c_3p (SEQ ID NO:32),miR-191 (SEQ ID NO: 33)、miR-572 (SEQ ID NO: 35)、miR-886_3p (SEQ ID NO: 36)、miR-320 (SEQ ID NO: 37)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR_18a (SEQ ID NO:39),miR-26b(SEQ ID NO:40)、miR_106b(SEQ ID NO:41)、miR_30b(SEQ ID NO:42),miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、let_7d(SEQ ID NO:45)、miR-361_5p(SEQ ID NO:48),miR-520e(SEQ ID NO:49)、miR_21(SEQ ID NO:51)、miR_30c(SEQ ID NO:52)、miR_148b(SEQID N0:53)、miR-27b(SEQ ID NO:54)、miR_15b#(SEQ ID NO:55)、miR_15b(SEQ ID NO:56)、miR-17#(SEQ ID NO:58)、miR_32(SEQ ID N0:60)、miR_190(SEQ ID NO:63),miR-15a#(SEQID N0:64)、miR-27a(SEQ ID N0:65)、miR_181a(SEQ ID NO:66)、miR_301a(SEQ ID NO:67),miR-374a(SEQ ID NO:68)、miR_144#(SEQ ID N0:69)、miR_26a(SEQ ID NO:70)、let_7g(SEQID NO:72), miR-324-5p(SEQ ID NO: 73)、miR_19a(SEQ ID NO: 74)、miR_20a# (SEQ IDNO:75), let-7b(SEQ ID NO: 76)、miR_422a(SEQ ID NO:77)、let_7f_2#(SEQ ID NO:78),let-7g#(SEQ ID NO: 79)、miR_128a(SEQ ID NO:80)、miR-199a_5p (SEQ ID N0:81)、miR-26a-2#(SEQ ID NO: 82)、miR_29a# (SEQ ID NO: 83)、miR-329 (SEQ ID NO:84),miR-337-5p (SEQ ID NO:85)、miR-369_3p (SEQ ID NO:86)、miR_376a# (SEQ ID NO:87),miR-20a(SEQ ID NO: 89)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR_148a (SEQ ID N0:91)、let-7e(SEQ ID NO:93)、miR-656(SEQ ID NO:95)、miR-362_3p(SEQ ID NO:96),miR-423-5p(SEQ ID NO: 99)、miR-652 (SEQ ID NO: 100)、miR-127_3p (SEQ ID NO: 101)、miR-495 (SEQ ID NO: 102)、miR-590_5p (SEQ ID NO: 104)、miR-103 (SEQ ID NO: 105)、miR-324-3p(SEQ ID NO: 107)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR_130a (SEQ ID NO: 112),miR-502-3p(SEQ ID NO: 113)、miR-194 (SEQ ID NO: 115)、miR-221 (SEQ ID NO: 116)、miR-93(SEQ ID NO: 118)、miR-335 (SEQ ID NO: 119)、miR-24-2# (SEQ ID NO: 120)、miR-130b(SEQ ID NO:121)、miR_99b(SEQ ID NO:122)、miR-411(SEQ ID NO:124)、miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR_148b# (SEQ ID NO: 128)、miR-212(SEQ ID NO:129)、miR_152(SEQ ID NO:130)、miR_7(SEQ ID NO:132)、miR_543(SEQID NO: 133), miR-30d#(SEQ ID NO: 134)、miR-213 (SEQ ID NO: 135)、miR-1197 (SEQ IDNO: 137)、miR-1255B(SEQ ID NO: 138)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR_196b (SEQ IDNO: 140)、miR-21#(SEQ ID NO: 141)、miR-335# (SEQ ID NO: 142)、miR_33a# (SEQ IDNO: 143), miR-374a#(SEQ ID NO: 144)、miR-381 (SEQ ID NO: 145)、miR-409_5p (SEQ IDNO: 146)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)、miR_551b (SEQ IDN0:149)、miR-616(SEQ ID NO:150)、miR_638(SEQ ID NO:151)、miR_664(SEQ ID NO:152)、let-7a#(SEQ ID NO: 155)、miR_106a (SEQ ID NO: 156)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-128(SEQ ID NO: 158)、miR-132 (SEQ ID NO: 159)、miR-140_5p (SEQ ID NO: 160)、miR-141(SEQ ID NO:161)、miR-17(SEQ ID NO:162)、miR-185(SEQ ID NO:163),miR-30a-5p(SEQ ID NO: 164)、miR_30d(SEQ ID NO: 165)、miR_34a(SEQ ID NO: 166)、miR-378 (SEQ ID NO:167)、miR-425(SEQ ID NO:168)、miR-429(SEQ ID NO:169)、miR-579(SEQ ID NO: 170)、miR-523 (SEQ ID NO: 171)、miR_551b# (SEQ ID NO: 172)、let-7a(SEQ ID NO:173)、let_7f(SEQ ID NO:174)、miR-107(SEQ ID NO:175),miR-125a-5p(SEQ ID NO: 176)、miR-181a_2# (SEQ ID NO: 177)、miR-19b_l# (SEQ IDNO: 178), miR-200c(SEQ ID NO: 179)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-331_3p (SEQ IDNO: 181)、miR-339-5p(SEQ ID NO: 182)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ IDNO:184)、miR-374b(SEQ ID NO:185)、miR_379(SEQ ID NO:186)、miR_454(SEQ ID NO:187)、miR-520a-3p(SEQ ID NO: 188), miR-539 (SEQ ID NO: 189), miR-758 (SEQ ID NO: 190)、miR-766(SEQ ID NO:191),miR-9(SEQ ID NO:192),miR-98(SEQ ID NO:193),miR-668(SEQID NO:194)、miR-1256(SEQ ID NO: 195)、miR-299_5p (SEQ ID NO: 196)及其組合。
5.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-767-3p(SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQ IDNO:3)、miR-574-3p(SEQ ID NO: 4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ ID NO: 6)、miR-29a(SEQ ID NO:7),miR-197(SEQ ID NO:10)、miR_663B(SEQ ID NO:11)、miR_34a#(SEQID NO: 13)、miR-548a-3p(SEQ ID NO: 14)、miR-338_5P (SEQ ID NO: 15)、miR-222 (SEQID NO: 16), miR-520D-3P(SEQ ID NO: 17)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_99b# (SEQ IDNO: 19)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR_146a (SEQ ID NO: 21)、miR-122 (SEQ ID NO: 22)、miR-206 (SEQ ID NO: 23)、miR-146b_5p (SEQ ID NO: 24)、miR-1300 (SEQ ID NO: 25)、miR-28-3p (SEQ ID NO: 26) , miR-202 (SEQ ID NO: 28) , miR-636 (SEQ ID NO: 29)、miR-27a# (SEQ ID NO: 30)、miR-323_3p (SEQ ID NO: 31)、miR-520c_3p (SEQ ID NO:32),miR-191 (SEQ ID NO: 33)、miR-572 (SEQ ID NO: 35)、miR-886_3p (SEQ ID NO: 36)、miR-26b(SEQ ID NO:40)、miR-142_5p(SEQ ID NO:43)、let_7d(SEQ ID N0:45)、miR-361-5p(SEQ ID NO: 48)、miR_520e (SEQ ID NO: 49)、miR_148b (SEQ ID NO: 53)、miR-15b#(SEQ ID NO:55)、miR_15b(SEQ ID NO:56),miR-17#(SEQ ID NO:58)、miR_190(SEQID NO:63), miR-15a#(SEQ ID NO:64)、miR_181a(SEQ ID NO:66)、miR_301a(SEQ IDN0:67)、miR-374a(SEQ ID NO:68)、miR_144#(SEQ ID NO:69)、miR-324_5p(SEQ ID NO:73)、miR-19a(SEQ ID NO:74)、miR_20a#(SEQ ID NO:75)、let_7b(SEQ ID NO:76)、miR_422a(SEQID NO:77), let-7f-2#(SEQ ID NO:78)、let_7g# (SEQ ID NO: 79)、miR_128a(SEQ IDNO:80), miR-199a-5p(SEQ ID NO: 81)、miR-26a_2# (SEQ ID NO:82), miR-29a#(SEQ IDNO: 83)、miR-329 (SEQ ID NO: 84)、miR-337_5p (SEQ ID NO: 85)、miR-369_3p (SEQ IDNO: 86) , miR-376a#(SEQ ID NO: 87)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR_148a (SEQ IDNO:91)、let-7e(SEQ ID NO: 93)、miR-656 (SEQ ID NO: 95)、miR-362_3p (SEQ ID NO:96),miR-652 (SEQ ID NO: 100)、miR-127_3p (SEQ ID NO: 101)、miR-495 (SEQ ID NO: 102)、miR-590-5p (SEQ ID NO: 104)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR_130a(SEQ ID NO: 112)、miR-502-3p(SEQ ID NO: 113)、miR-194 (SEQ ID NO: 115)、miR-221 (SEQ ID NO: 116)、miR-335 (SEQ ID NO: 119), miR-24-2# (SEQ ID NO: 120)、miR_130b (SEQ ID NO: 121)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)、miR-411 (SEQ ID NO: 124)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR-212 (SEQ ID NO: 129)、miR-152 (SEQ ID NO: 130)、miR-7(SEQ ID NO: 132)、miR-543 (SEQ ID NO: 133)、miR_30d# (SEQ ID NO: 134)、miR-213(SEQ ID NO:135)、miR-1197 (SEQ ID NO:137)、miR_1255B (SEQ ID NO:138)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR_196b (SEQ ID NO: 140)、miR-21# (SEQ ID NO: 141)、miR-335# (SEQ ID NO: 142)、miR_33a# (SEQ ID NO: 143)、miR_374a# (SEQ ID NO: 144)、miR-381 (SEQ ID NO: 145)、miR-409_5p (SEQ ID NO: 146)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR-548J(SEQ ID NO: 148)、miR_551b (SEQ ID NO: 149)、miR-616 (SEQ ID NO: 150)、miR-638(SEQ ID NO:151)、miR-664(SEQ ID NO:152)、let_7a#(SEQ ID NO:155)、miR-106a(SEQ ID NO: 156)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-140_5p (SEQ ID NO: 160)、miR-141(SEQ ID NO:161)、miR-17(SEQ ID NO:162)、miR-185(SEQ ID NO:163),miR-30a-5p(SEQ ID NO: 164)、miR_30d(SEQ ID NO: 165)、miR_34a(SEQ ID NO: 166)、miR-378 (SEQ ID NO: 167)、miR-425 (SEQ ID NO: 168)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR-579(SEQ ID NO: 170)、miR-523 (SEQ ID NO: 171)、miR_551b# (SEQ ID NO: 172)、let-7a(SEQ ID NO:173)、let_7f(SEQ ID NO:174)、miR-107(SEQ ID NO:175)、miR-125a-5p(SEQ ID NO: 176)、miR-181a_2# (SEQ ID NO: 177)、miR-19b_l# (SEQ IDNO: 178)、miR-200c(SEQ ID NO: 179)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-331_3p (SEQ IDNO: 181), miR-339-5p (SEQ ID NO: 182)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ IDNO:184)、miR-374b(SEQ ID NO:185)、miR_379(SEQ ID NO:186)、miR_454(SEQ ID NO:187)、miR-520a-3p (SEQ ID NO: 188)、miR-539 (SEQ ID NO: 189)、miR-758 (SEQ ID NO: 190)、miR-766(SEQ ID NO:191) ,miR-9(SEQ ID NO:192) ,miR-98(SEQ ID NO:193) ,miR-668(SEQID NO:194)、miR-1256(SEQ ID NO: 195)、miR-299_5p (SEQ ID NO: 196)及其組合。
6.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:let-7a (SEQ ID NO: 173)、let_7a# (SEQ IDNO:155), let-7d(SEQ ID NO:45)、miR_106a(SEQ ID NO:156)、let_7e(SEQ ID NO:93),miR-122(SEQ ID NO:22)、let_7f (SEQ ID NO:174),miR-1227 (SEQ ID NO:157)、let_7g(SEQID NO:72)，miR-128(SEQ ID NO: 158)、miR-103 (SEQ ID NO: 105)、miR_130a (SEQ IDNO: 112)、miR-107 (SEQ ID NO: 175)、miR-132 (SEQ ID NO: 159)、miR-1244 (SEQ IDN0:20)、miR-140-5p(SEQ ID NO: 160)、miR-1256 (SEQ ID NO: 195)、miR-141 (SEQ IDNO: 161)、miR-125a-5p(SEQ ID NO: 176)、miR-142_5p (SEQ ID NO: 43)、miR-127_3p (SEQID NO: 101), miR-146a(SEQ ID NO: 21)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR-146b_5p (SEQID NO: 24), miR-144#(SEQ ID NO: 69)、miR_148a (SEQ ID NO: 91)、miR_148b# (SEQID NO: 128)、miR-150(SEQ ID NO: 27)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR-152 (SEQ IDNO: 130)、miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR_15a# (SEQ ID NO: 64)、miR-181a_2# (SEQ IDNO: 177)、miR-17 (SEQ ID NO: 162)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR-185 (SEQ ID NO: 163)、miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR_19a (SEQ ID NO: 74)、miR-19b_l# (SEQ ID NO: 178)、miR-21(SEQ ID NO:51)、miR_200c(SEQ ID NO:179)、miR-21#(SEQ ID NO:141)、miR-20a#(SEQ ID NO: 75)、miR-222 (SEQ ID NO: 16) , miR-24-2# (SEQ ID NO: 120)、miR-26a-2# (SEQ ID NO: 82)、miR_26a(SEQ ID NO: 70)、miR-30a_5p (SEQ ID NO: 164)、miR-27b#(SEQ ID NO: 180)、miR_30d(SEQ ID NO: 165)、miR-28_5p (SEQ ID NO:90)、miR-324-3p (SEQ ID NO: 107)、miR-299_5p (SEQ ID NO: 196)、miR-335 (SEQ ID NO: 119)、miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_301a (SEQ ID NO:67)、miR-34a(SEQ ID NO: 166)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-362_3p (SEQ ID NO:96),miR-30c(SEQ ID NO: 52)、miR-378 (SEQ ID NO: 167)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-425 (SEQ ID NO: 168)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-523 (SEQ ID NO: 171)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-551b#(SEQ ID NO: 172)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-579 (SEQ ID NO: 170)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR-590_5p (SEQ ID NO: 104)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR-379 (SEQ ID NO: 186)、miR-411 (SEQ ID NO: 124)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR-454 (SEQ ID NO: 187)、miR-520a_3p (SEQ ID NO: 188)、miR-539 (SEQ ID NO: 189)、miR-543 (SEQ ID NO: 133)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)、miR-664(SEQ ID NO:152)、miR-668(SEQ ID NO:194)、miR-758 (SEQ ID NO:190)、miR-766(SEQ ID NO:191) ,miR-9(SEQ ID NO:192) ,miR-98(SEQ ID NO:193)、miR_99b(SEQID NO: 122)及其組合。
7.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7a#(SEQ ID NO: 155),miR-106a(SEQ ID NO:156)、let_7e(SEQ ID NO:93)、miR-122(SEQ ID NO:22)、let_7f(SEQID NO: 174)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、let_7g (SEQ ID NO: 72)、miR_130a (SEQ IDNO: 112)、miR-107 (SEQ ID NO: 175)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-140_5p (SEQ IDNO: 160)、miR-1256 (SEQ ID NO: 195)、miR-141 (SEQ ID NO: 161)、miR-125a_5p (SEQ IDNO: 176)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR-127_3p (SEQ ID NO: 101)、miR_146a(SEQID NO:21)、miR-146b-5p(SEQ ID NO: 24)、miR-144# (SEQ ID NO: 69)、miR_148a (SEQID NO:91), miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR-152 (SEQ IDNO: 130)、miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR_15a# (SEQ ID NO: 64)、miR-181a_2# (SEQ IDNO: 177)、miR-17 (SEQ ID NO: 162)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR-185 (SEQ ID NO: 163)、miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR_19a (SEQ ID NO: 74)、miR-19b_l# (SEQ ID NO: 178)、
8.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、miR-132 (SEQ ID NO: 159)、
9.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、miR_148a(SEQ ID NO:91)、
10.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ
11.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ
12.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ
13.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7e (SEQ ID NO:93),
14.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微 RNA選自由以下組成的組:let-7d(SEQ ID NO: 45)、miR-103 (SEQ ID NO: 105)、miR-125a-5p(SEQ ID NO: 176)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR_26a (SEQ ID NO: 70)、miR-29b(SEQ ID NO:125)、miR_30b(SEQ ID NO:42)、miR_30c(SEQ ID NO:52),miR-379(SEQID NO: 186)及其組合。
15.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-18a(SEQ ID NO: 39)、miR_26b (SEQ ID
16.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d(SEQ ID
17.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7g(SEQ ID NO: 72)、miR-107 (SEQ ID NO: 175),miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-125a_5p (SEQ ID NO: 176)、miR-127_3p (SEQ ID NO: 101)、miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR-19b_l# (SEQ ID NO: 178)、miR_200c (SEQ ID NO: 179)、miR-27b#(SEQ ID NO: 180)、miR_29b (SEQ ID NO: 125)、miR_301a(SEQ ID NO:67)、miR-339-5p (SEQ ID NO: 182)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-539 (SEQ ID NO: 189)、miR-543 (SEQ ID NO: 133)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)、miR-664(SEQ ID NO:152)、miR-766(SEQ ID NO:191) ,miR-9(SEQ ID NO:192)、miR_98(SEQID NO:193)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)及其組合。
18.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d(SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174)、let_7g(SEQ ID NO:72)、miR-103(SEQID NO: 105), miR-107 (SEQ ID NO: 175), miR-1244 (SEQ ID NO: 20), miR-125a-5p (SEQID NO: 176), miR-127-3p(SEQ ID NO: 101)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQID NO:69), miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR_15b (SEQ ID NO: 56), miR-181 a-2# (SEQID NO: 177)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR_196b (SEQ ID NO: 140)、miR-19b_l# (SEQID NO: 178)、miR-200c(SEQ ID NO: 179)、miR_20a# (SEQ ID NO:75), miR-24-2# (SEQID NO: 120), miR-26a(SEQ ID NO:70), miR-27b#(SEQ ID NO: 180), miR-28-5p (SEQ IDNO:90), miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR_301a (SEQ ID NO: 67)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-30c(SEQ ID NO: 52)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-379 (SEQ ID NO: 186)、miR-411(SEQ ID NO:124)、miR-454(SEQ ID NO:187)、miR-539 (SEQ ID NO:189)、miR-543 (SEQ ID NO: 133)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)、miR-664 (SEQ ID NO: 152)、miR-758(SEQ ID NO:190) ,miR-766(SEQ ID NO:191) ,miR-9(SEQ ID NO:192) ,miR-98(SEQID NO: 193)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)、miR-668 (SEQ ID NO: 194)、miR_106a (SEQID NO: 156)、miR-122 (SEQ ID NO: 22)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-132 (SEQ IDNO: 159), miR-146a(SEQ ID NO: 21)、miR-17 (SEQ ID NO: 162)、miR-222 (SEQ ID NO: 16)、miR-26a-2#(SEQ ID NO: 82)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_34a (SEQ ID NO: 166)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR-590_5p (SEQ ID NO: 104)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR-551b#(SEQ ID NO: 172)、miR-1183 (SEQ ID NO: 197)和 miR_892b (SEQ ID NO:248)及其組合。
19.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d(SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174)、miR-103(SEQ ID NO:105) ,miR-107(SEQID NO: 175)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-125a_5p (SEQ ID NO: 176)、miR-127_3p (SEQID NO: 101)、miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQ ID NO: 69)、miR_148b# (SEQID NO: 128)、miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR-181a_2# (SEQ ID NO: 177)、miR-190 (SEQID NO:63)、miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR_20a# (SEQ ID NO: 75), miR-24-2# (SEQ IDN0:120), miR-26a(SEQ ID NO: 70)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-30c (SEQ ID NO: 52)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、
20.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7b(SEQ ID NO:76)、miR_106b#(SEQ ID NO:92)、
21.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-106b#(SEQ ID NO: 92)、miR-1249 (SEQ
22.根據權利要求1至21中任一項所述的方法，其中檢測了至少2種不同的微RNA的水平或表達模式。
23.根據權利要求1至21中任一項所述的方法，其中檢測了至少10種不同的微RNA的水平或表達模式。
24.根據權利要求1至21中任一項所述的方法，其中檢測了至少20種不同的微RNA的水平或表達模式。
25.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-155 (SEQ ID NO:1), miR-767_3p (SEQ
26.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微 RNA 選自由以下組成的組:miR-222(SEQ ID NO: 16)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、
27.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQID N0:3)、miR-574-3p(SEQ ID NO: 4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ IDN0:6)、miR-29a(SEQ ID NO: 7)、miR-375 (SEQ ID N0:8)、miR-342_3p (SEQ ID NO: 9),miR-197(SEQ ID NO:10)、miR_663B(SEQ ID NO: 11)、miR_193b(SEQ ID NO:12)、miR-34a#(SEQ ID NO: 13)、miR-548a_3p (SEQ ID NO: 14)、miR-338_5P (SEQ ID NO: 15)、miR-222 (SEQ ID NO: 16)、miR-520D_3P (SEQ ID NO: 17)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR-99b#(SEQ ID NO: 19)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR_146a (SEQ IDNO:21)及其組合。
28.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQID N0:3)、miR-574-3p(SEQ ID N0:4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ IDN0:6)、miR-29a(SEQ ID NO: 7)、miR-375 (SEQ ID N0:8)、miR-342_3p (SEQ ID NO:9)、miR-197(SEQ ID NO:10)、miR_663B (SEQ ID NO: 11)、miR_193b(SEQ ID NO:12)、miR-34a#(SEQ ID NO: 13)、miR-548a_3p (SEQ ID NO: 14)及其組合。
29.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-155(SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ ID NO: 2)、miR-1303 (SEQID NO:3), miR-574-3p(SEQ ID N0:4)、miR-10b# (SEQ ID NO: 5)、miR-875_5p (SEQ IDN0:6)、miR-29a(SEQ ID NO: 7)、miR-375 (SEQ ID N0:8)、miR-342_3p (SEQ ID NO:9)、miR-197 (SEQ ID NO: 10)、miR_663B (SEQ ID NO: 11)及其組合。
30.根據權利要求1至29中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-142-3p(SEQ ID NO:38)、miR_18a(SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID NO: 40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-29c(SEQ ID NO:44)、let_7d(SEQ ID NO:45)、miR-144(SEQ ID NO:46)、miR-1260(SEQID N0:47)、miR-361-5p(SEQ ID NO: 48)、miR_520e (SEQ ID NO: 49)、miR-660 (SEQ IDNO:50), miR-30c(SEQ ID NO: 52)、miR_148b (SEQ ID NO: 53)、miR_27b (SEQ ID NO: 54)、miR-15b#(SEQ ID NO: 55)、miR_15b (SEQ ID NO: 56) , miR-16-1# (SEQ ID NO: 57)、miR-17#(SEQ ID NO:58),miR-22(SEQ ID NO:59)、miR_32(SEQ ID NO:60)、miR-532_5p(SEQID NO: 61), miR-101(SEQ ID NO: 62)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR_27a (SEQ ID NO: 65)、miR-181a(SEQ ID NO: 66)、miR_301a (SEQ ID NO: 67)、miR_374a (SEQ ID NO:68),miR-144#(SEQ ID NO:69)、miR_26a(SEQ ID NO:70)、miR_320B(SEQ ID NO:71)、let_7g(SEQID NO:72), miR-324-5p (SEQ ID NO: 73)、miR_20a# (SEQ ID NO: 75)、miR_422a(SEQ IDNO:77)、let-7f-2#(SEQ ID NO:78)、let_7g#(SEQ ID NO:79)、miR_128a(SEQ ID NO:80)、miR-199a-5p(SEQ ID NO: 81)、miR-26a_2# (SEQ ID NO: 82)、miR_29a# (SEQ ID NO:83),miR-329 (SEQ ID N0:84)、miR-337_5p (SEQ ID NO: 85)、miR-369_3p (SEQ ID NO: 86)、
31.根據權利要求1至29中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微 RNA 選自由以下組成的組:miR-1244(SEQ ID NO: 20)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、
32.根據權利要求1至29中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR_18a (SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID NO: 40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR_29c (SEQ ID NO:44)、let_7d(SEQ ID NO:45)、miR-144 (SEQ ID NO: 46)、miR-1260 (SEQ ID NO: 47)、miR-36卜5p (SEQ ID NO: 48)、miR-520e(SEQ ID NO:49)、miR-660(SEQ ID NO:50)、miR-21(SEQ ID NO:51)、miR_30c(SEQID NO:52)、miR-148b(SEQ ID NO: 53)、miR_27b (SEQ ID NO: 54)、miR_15b# (SEQ IDNO:55), miR-15b(SEQ ID NO:56), miR-16-1#(SEQ ID NO:57)、miR-17#(SEQ ID NO:58)、miR-22 (SEQ ID NO:59)、miR_32(SEQ ID NO:60)、miR-532_5p(SEQ ID NO:61)、miR_101(SEQID NO: 62)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR_15a# (SEQ ID NO: 64)、miR_27a (SEQ IDNO:65)、miR-181a(SEQ ID NO:66)、miR_301a(SEQ ID NO:67)、miR_374a(SEQ ID NO:68),miR-144#(SEQ ID NO:69)、miR_26a(SEQ ID NO:70)、miR_320B(SEQ ID NO:71)、let_7g(SEQID NO:72), miR-324-5p(SEQ ID NO: 73)、miR_19a(SEQ ID NO: 74)、miR_20a# (SEQ IDNO:75), let-7b(SEQ ID NO:76)、miR_422a(SEQ ID NO:77)、let_7f_2#(SEQ ID NO:78),let-7g#(SEQ ID NO: 79)、miR_128a(SEQ ID NO:80)、miR-199a_5p (SEQ ID NO:81)、miR-26a-2#(SEQ ID NO: 82)、miR_29a# (SEQ ID NO: 83)、miR-329 (SEQ ID NO:84),miR-337-5p (SEQ ID NO:85)、miR-369_3p (SEQ ID NO:86), miR-376a# (SEQ ID NO: 87)、miR-486-3p (SEQ ID NO:88)及其組合。
33.根據權利要求1至29中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR_18a (SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID N0:40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR_29c (SEQ ID NO:44)、let_7d (SEQ ID NO:45),miR-144 (SEQ ID NO: 46)、miR-1260 (SEQ ID NO: 47)、miR-361_5p (SEQ ID NO: 48)、miR-520e(SEQ ID NO:49)、miR-660(SEQ ID NO:50)、miR-21(SEQ ID NO:51)、miR_30c(SEQID NO:52)、miR-148b(SEQ ID NO:53)、miR_27b(SEQ ID NO:54)、miR_15b#(SEQ ID NO:55)、miR-15b(SEQ ID NO:56),miR-16-1#(SEQ ID NO:57),miR-17#(SEQ ID NO:58),miR-22(SEQID NO:59)、miR-32(SEQ ID NO: 60)、miR-532_5p (SEQ ID NO: 61)及其組合。
34.根據權利要求1至29中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-142-3p(SEQ ID NO:38)、miR_18a(SEQ IDNO:39), miR-26b(SEQ ID NO: 40)、miR_106b (SEQ ID NO: 41)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-142-5p(SEQ ID NO:43)、miR_29c (SEQ ID NO:44)、let_7d(SEQ ID NO:45)、miR-144 (SEQ ID NO: 46)、miR-1260 (SEQ ID NO: 47)、miR-361_5p (SEQ ID NO:48),miR-520e(SEQ ID NO: 49)、miR-660 (SEQ ID NO:50)及其組合。
35.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d (SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174)、let_7g(SEQ ID NO:72)、miR-103(SEQID NO: 105), miR-106b#(SEQ ID NO: 92)、miR-107 (SEQ ID NO: 175)、miR-1244 (SEQ IDNO: 20)、miR-1249 (SEQ ID NO: 200)、miR-125a_5p (SEQ ID NO: 176)、miR-127_3p (SEQID NO: 101), miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQ ID NO: 69)、miR-145 (SEQ IDNO:207), miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR-151_5P(SEQ ID NO: 111)、miR_15a(SEQ IDNO: 208), miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR_181a (SEQ ID NO: 66)、miR-181a_2# (SEQ IDNO: 177)、miR-181c(SEQ ID NO: 209)、miR_18a# (SEQ ID NO: 211)、miR-190 (SEQ IDNO: 63)、miR-194 (SEQ ID NO: 115)、miR_196b (SEQ ID NO: 140)、miR-199a_5p (SEQ IDNO:81)、miR-199b-5p(SEQ ID NO: 213)、miR-19b_l# (SEQ ID NO: 178)、miR_200c (SEQ IDNO: 179), miR-20a( SEQ ID NO: 89)、miR_20a# (SEQ ID NO: 75)、miR_23b (SEQ ID NO: 222)、miR-24-2# (SEQ ID NO: 120)、miR_26a (SEQ ID NO: 70)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-28-5p(SEQ ID NO: 90)、miR_29b (SEQ ID NO: 125)、miR_301a (SEQ ID NO:67),miR-30b(SEQ ID NO: 42)、miR_30c (SEQ ID NO: 52)、miR-30e_3p (SEQ ID NO:224),miR-324-5p(SEQ ID NO:73)、miR-331_3p(SEQ ID NO:181)、miR-339_5p(SEQ ID NO:182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-379 (SEQ ID NO: 186)、miR-411 (SEQ ID NO: 124)、miR-431 (SEQ ID NO: 227)、miR-454 (SEQ ID NO: 187)、miR-487a(SEQ ID NO:231)、miR-493(SEQ ID NO:232)、miR-494(SEQ ID NO:233)、miR-495(SEQ ID NO:102)、miR-505#(SEQ ID NO:235)、miR-539 (SEQ ID NO:189)、miR-543(SEQ ID NO:133)、miR_548J(SEQ ID NO:148)、miR-664(SEQ ID NO:152)、miR-744# (SEQ ID NO: 245)、miR-758 (SEQ ID NO: 190)、miR-766 (SEQ ID NO: 191)、miR-769-5p(SEQ ID NO:246)、miR-9(SEQ ID NO:192)、miR-98(SEQ ID NO:193)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)、miR_148b# (SEQ ID NO: 128)、miR-668 (SEQ ID NO: 194)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR-520a_3p (SEQ ID N0.188)及其組合。
36.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d(SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174),miR-103(SEQ ID NO:105),miR-107(SEQID NO: 175)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-125a_5p (SEQ ID NO: 176)、miR-127_3p (SEQID NO: 101)、miR-142-3p(SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQ ID NO:69)、miR_148b#(SEQID NO: 128)、miR-15b(SEQ ID NO: 56)、miR-181a_2# (SEQ ID NO: 177)、miR-190 (SEQID NO:63), miR-196b(SEQ ID NO: 140)、miR_20a#(SEQ ID NO:75), miR-24-2#(SEQ IDN0:120), miR-26a(SEQ ID NO: 70)、miR-28_5p (SEQ ID NO: 90)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-30c(SEQ ID NO: 52)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-379 (SEQ ID NO:186)、miR-411(SEQ ID NO:124)、miR-539 (SEQ ID NO:189)、miR-543(SEQ ID NO:133) ,miR-664(SEQ ID NO:152),miR-758(SEQ ID NO:190),miR-9(SEQID NO:192),miR-98(SEQ ID NO:193)、miR_99b(SEQ ID NO:122),miR-668(SEQ ID NO:194)及其組合。
37.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:let-7a(SEQ ID NO: 173)、let_7d (SEQ ID NO:45),let-7e(SEQ ID NO:93)、let_7f(SEQ ID NO:174)、let_7g(SEQ ID NO:72)、miR-103(SEQID NO: 105)、miR-107 (SEQ ID NO: 175)、miR-1244 (SEQ ID NO: 20)、miR-125a_5p (SEQID NO: 176), miR-127-3p(SEQ ID NO: 101)、miR-142_3p (SEQ ID NO: 38)、miR-144# (SEQID NO:69)、miR-148b#(SEQ ID NO: 128)、miR_15b (SEQ ID NO:56)、miR-181a_2# (SEQID NO: 177)、miR-190 (SEQ ID NO: 63)、miR_196b (SEQ ID NO: 140)、miR-19b_l# (SEQID NO: 178)、miR-200c(SEQ ID NO: 179)、miR_20a# (SEQ ID NO: 75) , miR-24-2# (SEQID NO: 120)、miR-26a(SEQ ID NO: 70)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-28_5p (SEQ IDNO:90), miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR_301a (SEQ ID NO: 67)、miR_30b (SEQ ID NO: 42)、miR-30c (SEQ ID NO: 52)、miR-331_3p (SEQ ID NO: 181)、miR-339_5p (SEQ ID NO: 182)、miR-340# (SEQ ID NO: 127)、miR-362_5p (SEQ ID NO: 183)、miR-370 (SEQ ID NO: 184)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR_374b (SEQ ID NO: 185)、miR-379 (SEQ ID NO: 186)、miR-411 (SEQ ID NO: 124)、miR-454 (SEQ ID NO: 187)、miR-539 (SEQ ID NO: 189)、miR-543(SEQ ID NO:133)、miR_548J(SEQ ID NO:148)、miR-664(SEQ ID NO:152)、miR-758(SEQ ID NO:190),miR-766(SEQ ID NO:191)、miR-9(SEQ ID NO:192)、miR-98(SEQID NO:193)、miR-99b(SEQ ID NO: 122)、miR-668 (SEQ ID NO: 194)及其組合。
38.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-106b#(SEQ ID NO: 92)、miR-1249 (SEQID NO: 200)、miR-145 (SEQ ID NO: 207)、miR-199a_5p (SEQ ID NO: 81)、miR_23b (SEQID NO:222), miR-29b(SEQ ID NO: 125)、miR-431 (SEQ ID NO: 227)、miR_487a (SEQ IDNO:231)、miR-493(SEQ ID NO:232)、miR-494(SEQ ID NO:233)、miR-495(SEQ ID NO:102)、miR-744# (SEQ ID NO: 245), miR-154# (SEQ ID NO: 139)、miR_27b# (SEQ ID NO: 180)、miR-374a(SEQ ID NO: 68)、miR-411# (SEQ ID NO: 147)、miR-454 (SEQ ID NO: 187)、miR-520a-3p (SEQ ID NO: 188)、miR_548J (SEQ ID NO: 148)及其組合。
39.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA不存在或水平降低，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微 RNA選自由以下組成的組:miR-106b#(SEQ ID NO: 92)、miR-1249 (SEQ ID NO:200),miR-145 (SEQ ID NO: 207)、miR-151_5P (SEQ ID NO: 111)、miR-154# (SEQ ID NO: 139)、
40.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微 RNA 選自由以下組成的組:let-7b(SEQ ID NO:76)、miR_106a(SEQ ID NO: 156)、
41.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微 RNA 選自由以下組成的組:miR-122(SEQ ID NO: 22)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-26a-2#(SEQ ID NO:82)、miR_34a(SEQ ID NO: 166)、miR_551b#(SEQ ID NO: 172)及其組合。
42.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-106a(SEQ ID NO: 156)、miR-122 (SEQID NO: 22)、miR-1227 (SEQ ID NO: 157)、miR-132 (SEQ ID NO: 159)、miR_146a (SEQ IDNO: 21)、miR-17 (SEQ IDNO: 162)、miR-222 (SEQ ID NO: 16)、miR-26a_2# (SEQ ID NO:82)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR_34a (SEQ ID NO: 166)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR-590-5p (SEQ ID NO: 104) ,miR-598 (SEQ ID NO: 110)、miR_551b# (SEQ ID NO: 172)及其組合。
43.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微 RNA選自由以下組成的組:miR-10b#(SEQ ID NO: 5)、miR-1183 (SEQ ID NO: 197)、miR-1233 (SEQ ID NO: 198)、miR-1247 (SEQ ID NO: 199)、miR-1260 (SEQ ID NO:47),miR-1270 (SEQ ID NO: 201)、miR_1274A (SEQ ID NO: 202)、miR-1275 (SEQ ID NO: 203)、miR-1290 (SEQ ID NO: 34)、miR-1298 (SEQ ID NO: 204)、miR-1303 (SEQ ID NO: 3)、miR-135b(SEQ ID NO: 205), miR-138 (SEQ ID NO: 206)、miR-193a_3p (SEQ ID NO: 212)、miR-193b(SEQ ID NO:12)、miR-197(SEQ ID NO:10)、miR-205 (SEQ ID N0:215)、miR-206(SEQ ID NO:23)、miR-214#(SEQ ID NO:218)、miR-214(SEQ ID NO:217)、miR-218 (SEQ ID NO: 219)、miR_220b (SEQ ID NO: 220)、miR-223 (SEQ ID N0:221)、miR-338-5P(SEQ ID NO: 15)、miR-346 (SEQ ID NO: 226)、miR_34a# (SEQ ID NO: 13)、miR-375 (SEQ ID NO: 8)、miR-429 (SEQ ID NO: 169)、miR_450a (SEQ ID N0:228)、miR-450b-5p(SEQ ID NO: 229)、miR-455_5p (SEQ ID NO: 230)、miR-501_5p (SEQ IDNO: 234)、miR-511 (SEQ ID NO: 236)、miR-518d_3p (SEQ ID NO: 237)、miR_518e (SEQ IDNO: 238), miR-518f (SEQ ID NO: 239)、miR-548a_3p (SEQ ID NO: 14)、miR-548c_3p (SEQID NO:240), miR-570 (SEQ ID NO: 241)、miR-571 (SEQ ID NO: 242)、miR-577 (SEQ IDNO: 243)、miR-618 (SEQ ID NO: 244)、miR-885_5p (SEQ ID NO: 247)、miR-95 (SEQ IDNO:250) , let-7a#(SEQ ID NO:155)、miR_130a(SEQ ID NO: 112)、miR-132(SEQ IDNO: 159)、miR-141 (SEQ ID NO: 161)、miR_148a (SEQ ID NO: 91)、miR-150 (SEQ ID NO: 27)、miR-345 (SEQ ID NO: 18)、miR-362_3p (SEQ ID NO: 96)、miR-378 (SEQ ID NO: 167)、miR-579 (SEQ ID NO: 170)、miR-598 (SEQ ID NO: 110)及其組合。
44.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA存在或水平增高，指示診斷出IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:let-7b(SEQ ID NO: 76)、let_7a# (SEQ I DNO: 155)、miR_10b# (SEQ
45.根據權利要求18至24中任一項所述的方法，其中相對於預定標準，檢測到一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA的不存在或水平降低，指示診斷出進行性IPF，且所述一種或多種微RNA選自由以下組成的組:miR-1183(SEQ ID NO: 197)和miR_892b (SEQ IDNO:248)。
46.根據權利要求1至45中任一項所述的方法，其中所述樣品選自由以下組成的組:全血、血清、血漿、外來體和分離的微泡。
47.根據權利要求1至46中任一項所述的方法，其中所述方法還包括向所述受試者施用治療劑。
48.一種治療根據方法I至46中的任一種診斷患有特發性肺纖維化(IPF)的人受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療劑以治療IPF。
49.一種治療基於受試者血液樣品中的一、二、三、四、五、六、七種或更多種IPF相關微RNA的異常水平而確定為患有特發性肺纖維化(IPF)或處於IPF風險的人受試者的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療劑以治療IPF。
50.根據權利要求48或權利要求49所述的方法，其中所述一、二、三、四、五、六、七種或更多種微RNA選自由以下組成的組:miR-l 55 (SEQ ID NO:1)、miR-767_3p (SEQ
51.根據權利要求48或權利要求49所述的方法，其中檢測了至少2種不同的微RNA的水平或表達模式。
52.根據權利要求48或權利要求49所述的方法，其中檢測了至少10種不同的微RNA的水平或表達模式。
53.根據權利要求48或權利要求49所述的方法，其中檢測了至少20種不同的微RNA的水平或表達模式。
54.根據權利要求49所述的方法，其中所述樣品選自由以下組成的組:全血、血清、血漿、外來體和分離的微泡。
55.根據權利要求47至54中任一項所述的方法，其中所述治療劑是降低一、二、三、四、五、六、七種或更多種所述微RNA在所述受試者中的活性或表達水平的寡核苷酸。
56.根據權利要求47至54中任一項所述的方法，其中所述治療劑是增高一、二、三、四、五、六、七種或更多種所述微RNA在所述受試者中的活性或表達水平的寡核苷酸。
57.根據權利要求47至54中任一項所述的方法，其中所述治療劑是抗纖維化劑。
58.根據權利要求57所 述的方法，其中所述抗纖維化劑是吡非尼酮。
59.根據權利要求47至54中任一項所述的方法，其中所述治療劑選自由以下組成的組:類固醇(包括但不限於潑尼松龍)、細胞毒性劑(包括但不限於咪唑硫嘌呤和環磷醯胺)、巴多索隆、LPA激動劑(包括但不限於AM152);特癌適(西羅莫司脂化物)；PI3K抑制劑；穿透素或血清澱粉樣蛋白P (包括但不限於穿透素-2(ΡΤΧ-2或PRM-151)) ;ΜΕΚ抑制劑(包括但不限於ARRY-162和ARRY-300) ;ρ38抑制劑；ΡΑΙ_1抑制劑(包括但不限於泰普替寧)；降低轉化生長因子β (TGF-β)的活性的藥劑(包括但不限於GC-1008 (Genzyme/MedImmune));樂德木單抗(CAT-152 ；Trabio, Cambridge Antibody);美替木單抗(CAT-192, CambridgeAntibody) ；LY-2157299(EliLilly) ;ACU_HTR-028(OpkoHealth)，包括靶向一種或多種TGF-β同種型的抗體、TGF-β受體激酶TGFBRl (ALK5)和TGFBR2的抑制劑及受體後信號轉導路徑的調節劑；趨化因子受體信號轉導；內皮肽受體拮抗劑，包括靶向內皮肽受體A和B的抑制劑及選擇性地靶向內皮肽受體A的抑制劑(包括但不限於安立生坦、阿伏生坦、波生坦、克拉生坦、達盧生坦、BQ-153、FR-139317、L-744453、馬西替坦、PD-145065、PD-156252、PD163610、PS-433540、S-0139、西他塞坦鈉、TBC-3711、齊泊騰坦)；降低結締組織生長因子(CTGF)的活性的藥劑(包括但不限於FG-3019，FibroGen)且包括其它CTGF中和抗體；基質金屬蛋白酶(MMP)抑制劑(包括但不限於MMP1-12、PUP-1和三氟乙酸替加泊肽)；降低表皮生長因子受體(EGFR)的活性的藥劑，包括但不限於厄洛替尼、吉非替尼、BMS-690514、西妥昔單抗、靶向EGF受體的抗體、EGF受體激酶的抑制劑和受體後信號轉導路徑的調節劑；降低血小板衍生的生長因子(TOGF)的活性的藥劑(包括但不限於甲磺酸伊馬替尼(Novartis))並且還包括I3DGF中和抗體、靶向TOGF受體(TOGFR)的抗體、TOGFR激酶活性和受體後信號轉導路徑的抑制劑；降低血管內皮生長因子(VEGF)的活性的藥劑(包括但不限於阿西替尼、貝伐單抗、BIBF-1120、CDP-791、CT-322、IMC-18FKPTC-299和雷莫蘆單抗)，並且還包括VEGF中和抗體、靶向VEGF受體I (VEGFR1，Flt-1)和VEGF受體2(VEGFR2，KDR)的抗體、能中和VEGF的VEGFRl可溶性形式(sFlt)及其衍生物，以及VEGF受體激酶活性的抑制劑；多種受體激酶的抑制劑，如抑制血管內皮生長因子、纖維母細胞生長因子和血小板衍生的生長因子的受體激酶的BIBF-1120 ;幹擾整合素功能的藥劑(包括但不限於STX-1OO和MGN-388)，並且還包括整合素靶向的抗體；幹擾IL-4的促纖維化活性的藥劑(包括但不限於AER-001、AMG-317、APG-201和sIL_4Ra )和幹擾IL-13的促纖維化活性的藥劑(包括但不限於AER-001、AMG-317、安蘆珠單抗、CAT-354、貝辛白介素、MK-6105、QAX-576、SB-313、SL-102和TNX-650)，並且還包括針對任一細胞因子的中和抗體、靶向IL-4受體或IL-13受體的抗體、據報導能結合且中和IL-4與IL-13兩者的IL-4受體可溶性形式或其衍生物、包括IL-13整體或一部分和經由JAK-STAT激酶路徑進行信號轉導的毒素(特別是假單胞菌內毒素)的嵌合蛋白質；幹擾上皮-間質轉化的藥劑，包括mTor的抑制劑(包括但不限於AP-23573或雷帕黴素)；降低銅的水平的藥劑，如四硫鑰酸鹽；降低氧化應力的藥劑，包括N-乙醯基半胱氨酸和四硫鑰酸鹽；和幹擾素Y ;磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制劑(包括但不限於羅氟司特)；磷酸二酯酶5(PDE5)的抑制劑(包括但不限於米羅那非、PF-4480682、檸檬酸西地那非、SLx_2101、他達拉非、烏地那非、UK-369003、伐地那非和扎普司特);或花生四烯酸路徑調節劑，包括環加氧酶和5-脂加氧酶抑制劑(包括但不限於齊留通)；減輕組織重建或纖維化的化合物，包括脯氨醯水解酶抑制劑(包括但不限於 1016548、CG-0089、FG-2216、FG-4497、FG-5615、FG-6513、菲布他丁 A(Takeda)、路西菲爾、P-1894B和沙非羅尼)和過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR) Y激動劑(包括但不限於吡格列酮和羅格列酮)；及其組合。
60.一種用於診斷患有特發性肺纖維化(IPF)的受試者的試劑盒，其包括一、二、三、四、五、六、七種或更多種與選自由以下組成的組的一種或多種微RNA特異性雜交的探針或特異性擴增選自由以下組成的組的一種或多種微RNA的引物:miR-155(SEQ ID
61.一種診斷性測試系統，其適於執行根據權利要求1至46所述的方法中的任一種。
62.根據權利要求61所述的診斷性測試系統，其包括用於獲得包括所述受試者的血液樣品中的一、二、三、四、五、六、七種或更多種與特發性肺纖維化(IPF)的診斷相關的微RNA的活性或水平的測試結果的構件；用於收集和跟蹤一份或多份個體血液樣品的測試結果的構件；用於比較一種或多種微RNA的活性或水平與預定標準的構件；和用於報告所述一種或多種微RNA的活性或水平是否滿足或超過所述預定標準的構件。
63.一種電腦程式產品，其包括體現在計算機可讀取介質中的用於執行根據權利要求I至46所述的方法中的任一種的步驟的計算機可執行指令。
【文檔編號】C12Q1/68GK103987858SQ201280057373
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2012年11月21日 優先權日:2011年11月22日
【發明者】K.科森, S.林, 秦曉麗, W.Z.布拉德福, S.D.塞維爾特 申請人:英特芒尼公司