枸櫞酸莫沙必利的製藥用配方的製作方法
2023-06-17 06:19:21 1
專利名稱：枸櫞酸莫沙必利的製藥用配方的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種消化道動力藥的劑型，具體講是枸櫞酸莫沙必利分散片。
枸櫞酸莫沙必利，即(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-{[4-(4-氟苄基)-2-嗎啉]甲基}苯甲醯胺枸櫞酸鹽二水合物，為大日本製藥株式會社開發的第三代胃動力藥，參見例如日本專利JP3090274，歐洲專利EP0243959，美國專利US4870074。枸櫞酸莫沙必利為新型胃動力藥，強效選擇性5-HT4受體激動劑，使神經末梢的乙醯膽鹼釋放增加，從而促進胃排空[KatayamaK，Morio Y，Haga K，et al.cisapride.a gastroprokinetic agent，binds to5-HT4 receptors [J].Nippon Yakurigaku Zasshi，1995，105(6)461---468.]臨床用於慢性胃炎，功能性消化不良，反流性食管炎及手術伴隨的一系列胃腸道症狀的緩解。[金華、張鐵軍，枸櫞酸莫沙必利——新型胃動力藥，藥學進展，2000，24(5)306-308]。
現枸櫞酸莫沙必利的劑型有2.5mg、5mg片劑和10mg/袋散劑。使用散劑有如下一些限制和不足之處1、使用不便。
2、不易保存，易變質和汙染。
另一方面，枸櫞酸莫沙必利的普通片劑也存在以下缺點1、普通片劑存在溶解速度慢，溶解度小的缺點，對藥物的吸收有一定的影響。
2、普通片劑的體積較大，或一次常用多片，特別是給老、幼和吞服固體存在困難的病人治療帶來了麻煩。
因而需要枸櫞酸莫沙必利新的給藥劑型來克服以上缺點，所述新劑型可方便病人用藥，並可使藥物溶出迅速，吸收快，生物利用度高。本發明的目的是提供這種新劑型的配方及其製備方法，也就是提供枸櫞酸莫沙必利分散片的配方及其製備方法。
為實現上述目的，本發明採用以下技術方案製備用於生產可分散片劑的適當的組合物不但需要研究活性成分的理化性質的配伍禁忌，還要尋找符合不同要求的合適的賦形劑。由於組合物的賦形劑和輔料，很大程度上取決於製備該分散片劑所選擇的方法。溼法制粒壓片是製備該分散片劑所選擇的方法。
根據中國藥典2000版，定義分散片的參數如下分散均勻性取分散片2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應全部崩解並通過2號篩。
溶出度檢查溶出度測定方法(中國藥典2000年版二部附錄XC第三法)測定。
由本發明提供的適合製備分散片的配方，除了由活性成分枸櫞酸莫沙必利外，還含有崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑。
枸櫞酸莫沙必利是本發明配方中的活性成分。在配方中枸櫞酸莫沙必利的含量佔總配方重量的3％。枸櫞酸莫沙必利可按例如日本專利JP3090274，歐洲專利EP0243959，美國專利US4870074中所述方法製備。
因為分散片的關鍵參數是它們在水中的崩解速度，所以選擇合適的崩解劑是最重要的步驟之一。本發明配方中的崩解劑有低取代羥丙基纖維素(Ls-HPC)、羥甲澱粉鈉(CMS-Na)、交聯羧甲纖維素鈉(CCMC-Na)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、預膠化澱粉、羧甲基纖維素鈣。崩解劑的含量為總配方重量的9-30％。
作為本發明配方的合適稀釋劑為含有總配方重量的5-15.5％的澱粉和總配方重量的14-70％的乳糖和總配方重量的9-30％微晶纖維素三者的混合物。其中微晶纖維素兼有崩解劑作用。
作為本發明配方的粘合劑為羥丙甲纖維素(HPMC)，其含量為總配方重量的1-2％。
作為本發明配方的潤滑劑為硬脂酸鎂，其含量為總配方重量的0.5-1％。
作為本發明配方的助流劑為微粉矽膠，其含量為總配方重量的2.5-5％。
下面實施例用來說明本發明的具體實施。
實施例1分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉10％乳糖51％微晶纖維素 11％低取代羥丙基纖維素 20％羥丙甲纖維素1％
硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠3.3％製備方法活性成分枸櫞酸莫沙必利過180目篩，所有輔料過120目篩備用。
1.稱取配方量的澱粉、乳糖、微晶纖維素和崩解劑，用適宜的混合器混合均勻。
2.稱取以上配方量的枸櫞酸莫沙必利，將其以等量遞加稀釋法加入混合輔料中，每次充分混合過40目篩直至完全混合均勻。
3.用2％HPMC40％乙醇液製備軟材，18目篩制溼顆粒。
4.將上項所得溼顆粒於50℃通風乾燥，2小時取出後18目篩整粒。
5.稱取以上配方量微粉矽膠及硬脂酸鎂混合上項顆粒，充分混勻。
6.於壓片機上用8mm衝壓制，即得。
得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例2分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉13％乳糖40％微晶纖維素 23％低取代羥丙基纖維素 15％羥丙甲纖維素1.5％硬脂酸鎂0.5％微粉矽膠4％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例3分散片由以下製藥用配方製備
成分 ％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉 10％乳糖 48％微晶纖維素 17％低取代羥丙基纖維素 17％羥丙甲纖維素 1.3％硬脂酸鎂 0.7％微粉矽膠 3％製備方法同實施例1本實施例為本發明的最佳實施例。
得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度符合規定實施例4分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉8％乳糖44％微晶纖維素 15％羥甲澱粉鈉 24％羥丙甲纖維素1.7％硬脂酸鎂0.8％微粉矽膠3.5％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度符合規定實施例5分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)
枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉15％乳糖20％微晶纖維素 27％羥甲澱粉鈉 28％羥丙甲纖維素1.8％硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠4.5％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度符合規定實施例6分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉9％乳糖62％微晶纖維素 10％羥甲澱粉鈉 10％羥丙甲纖維素1.9％硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠3.4％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。溶出度符合規定實施例7分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉11％
乳糖35％微晶纖維素 20％交聯羧甲纖維素鈉25％羥丙甲纖維素1.4％硬脂酸鎂0.6％微粉矽膠4％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例8分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉10％乳糖51％微晶纖維素 11％交聯羧甲纖維素鈉20％羥丙甲纖維素1％硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠3.3％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例9分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉13％乳糖40％微晶纖維素 23％
交聯羧甲纖維素鈉15％羥丙甲纖維素1.5％硬脂酸鎂0.5％微粉矽膠4％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例10分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉10％乳糖48％微晶纖維素 17％交聯聚乙烯吡咯烷酮 17％羥丙甲纖維素1.3％硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠3％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例11分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉8％乳糖44％微晶纖維素 15％交聯聚乙烯吡咯烷酮 24％羥丙甲纖維素1.7％
硬脂酸鎂0.8％微粉矽膠3.5％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例12分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉15％乳糖20％微晶纖維素 27％交聯聚乙烯吡咯烷酮 28％羥丙甲纖維素1.8％硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠4.5％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例13分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉9％乳糖62％微晶纖維素 10％預膠化澱粉 10％羥丙甲纖維素1.9％硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠3.4％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例14分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉11％乳糖35％微晶纖維素 20％預膠化澱粉 25％羥丙甲纖維素1.4％硬脂酸鎂0.6％微粉矽膠4％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定實施例15分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉10％乳糖51％微晶纖維素 11％預膠化澱粉 20％羥丙甲纖維素1％硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠3.3％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性
在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度符合規定實施例16分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸 莫沙必利 3％澱粉10％乳糖51％微晶纖維素 11％羧甲基纖維素鈣 20％羥丙甲纖維素1％硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠3.3％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度符 合規定實施例17分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉13％乳糖40％微晶纖維素 23％羧甲基纖維素鈣 15％羥丙甲纖維素1.5％硬脂酸鎂0.5％微粉矽膠4％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度符合規定實施例18分散片由以下製藥用配方製備成分％(按重量計算)枸櫞酸莫沙必利 3％澱粉10％乳糖48％微晶纖維素 17％羧甲基纖維素鈣 17％羥丙甲纖維素1.3％硬脂酸鎂0.7％微粉矽膠3％製備方法同實施例1得到的分散片具下列特性在19℃～21℃水中，3分鐘全部崩解並通過2號篩。
溶出度 符合規定
權利要求
1.以含量在總配方重量的3％的枸櫞酸莫沙必利作為活性成分，加有合適的賦形劑和輔助劑，適合用溼法制粒壓片法製備分散片劑的製藥用配方。
2.如權利要求1所述的配方，其中所述的合適的賦形劑和輔助劑包括崩解劑、稀釋劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑。
3.如權利要求2所述的配方，其中崩解劑是低取代羥丙基纖維素、羥甲澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、預膠化澱粉、羧甲基纖維素鈣。
4.如權利要求3所述的配方，崩解劑的含量為總配方重量的9-30％。
5.如權利要求2所述的配方，含有總配方重量的5-15％的澱粉和總配方重量的14-70％的乳糖和總配方重量的9-30％微晶纖維素三者的混合物作為稀釋劑。
6.如權利要求2所述的配方，含有羥丙甲纖維素作為粘合劑，其含量為總配方重量的1-2％。
7.如權利要求2所述的配方，含有微粉矽膠作為助流劑，其含量為總配方重量的2.5-5％。
8.如權利要求2所述的配方，含有硬脂酸鎂作為潤滑劑，其含量為總配方重量的0.5-1％。
全文摘要
本發明公開了一種適合於用溼法制粒壓片法製備分散片的枸櫞酸莫沙必利的製藥用配方,其中除含有活性成分枸櫞酸莫沙必利外,還含有崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、助流劑、粘合劑。所述藥用配方適用於製備可分散片劑,該分散片在19℃～21℃水中,3分鐘全部崩解並通過2號篩。溶出度也符合有關規定。
文檔編號A61K31/535GK1359680SQ0113374
公開日2002年7月24日 申請日期2001年12月26日 優先權日2001年12月26日
發明者柯尊洪 申請人:成都康弘製藥有限公司