經熔體塗覆的藥物劑型的製作方法

2023-06-10 05:15:36 3

專利名稱：經熔體塗覆的藥物劑型的製作方法
經熔體塗覆的藥物劑型本發明涉及塗覆有含活性成分塗層的載體顆粒，其中使微水溶性活性成分包埋於由兩親共聚物構成的塗層中，所述兩親共聚物通過使乙酸乙烯酯和N-乙烯基內醯胺在聚醚存在下聚合而得到，且塗層以熔體的形式施用。本發明進一步涉及生產該經塗覆的載體顆粒和該顆粒的附聚物的方法，及其在藥物給藥劑型中的用途。用含活性成分塗料塗覆顆粒通常通過噴霧施用塗料溶液而進行。由溶液加工的缺點是有機溶劑的複雜處理，這對環境和設備施加高要求。此外，通常難以找到用於微溶性活性成分的合適有機溶劑。WO 2005/034908公開了將包含貝特類和他汀類的組合作為活性成分的熔體或分散體在流化床造粒機中施用於載體顆粒上。活性成分組合呈活性成分在親水性或疏水性或 PH相關性可溶聚合物的固溶體或固體分散體的形式。由此所得顆粒可被壓成片劑。通過乙酸乙烯酯和N-乙烯基內醯胺在聚醚存在下自由基聚合得到的兩親共聚物如接枝聚合物是本身已知的。WO 2007/051743公開了 N-乙烯基內醯胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶性或水分散性共聚物在藥物、化妝品、營養、農用化學或其它工業應用中作為增溶劑的用途。其中非常一般性地說明了相應的接枝聚合物也可與活性成分以熔體加工。WO 2009/013202公開了可將N-乙烯基內醯胺、乙酸乙烯酯和聚醚的這類接枝聚合物在擠出機中熔融並與粉末或液體活性成分混合併加工成片劑。本發明的目的是找到一種塗覆和附聚載體顆粒的改進方法。因此，開發了一種用含活性成分塗料塗覆載體顆粒的方法，其中使微水溶性活性成分包埋於由兩親共聚物構成的塗層中，所述兩親共聚物通過使乙酸乙烯酯和N-乙烯基內醯胺在聚醚存在下聚合而得到，其中塗層以熔體的形式施用。熔體為無溶劑的。在本發明上下文中，「無溶劑」是指存在小於5000ppm溶劑。此外，發現相應的經塗覆的載體顆粒。用於包埋水溶性活性成分的合適兩親共聚物及其通過熔體擠出的加工性例如由WO 2007/051743 已知。相應共聚物通過如下組分的混合物的自由基引發聚合而得到i) 30-80重量%N-乙烯基內醯胺，ii) 10-50重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-50 重量 ％ 聚醚，條件是i)、ii)和iii)之和為100重量％。在本發明一個實施方案中，使用由如下組分得到的優選共聚物i) 30-70重量%N-乙烯基內醯胺，ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-35 重量 ％ 聚醚。特別優選使用的共聚物可由如下組分得到i) 40-60重量％N_乙烯基內醯胺，
ii) 15-35重量％乙酸乙烯酯，和iii) 10-30 重量 ％ 聚醚。非常特別優選使用的共聚物可由如下組分得到i) 50-60重量％N_乙烯基內醯胺，ii) 25-35重量％乙酸乙烯酯，和
iii) 10-20 重量 ％ 聚醚。就優選和特別優選的組成而言，適用組分i)、ii)和iii)之和為100重量％的條件。有用的N-乙烯基內醯胺為N-乙烯基己內醯胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混合物。優選使用N-乙烯基己內醯胺。因此，尤其優選由N-乙烯基己內醯胺、乙酸乙烯酯和聚醚形成的兩親共聚物。所用接枝基體為聚醚。有用的聚醚優選為聚亞烷基二醇。聚亞烷基二醇可具有1000-100 OOODa[道爾頓]，優選1500-35 OOODa，更優選1500-10 OOODa的分子量。分子量由根據DIN 53240測量的OH值測定。特別優選的聚亞烷基二醇為聚乙二醇。額外合適的還有聚丙二醇、聚四氫呋喃或由2-乙基環氧乙烷或2，3- 二甲基環氧乙烷得到的聚丁二醇。合適的聚醚還有由氧化乙烯、氧化丙烯和氧化丁烯得到的聚亞烷基二醇的無規或嵌段共聚物，例如聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物。嵌段共聚物可以為AB型或ABA型。優選的聚亞烷基二醇還包括在一個或兩個OH端基上烷基化的那些。有用的烷基包括支化或非支化C1-C22烷基，優選C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丁基、異丁基、戊基、己基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十三烷基或十八烷基。製備根據本發明使用的共聚物的一般方法是本身已知的。該製備通過優選在溶液中、在非水有機溶劑中或在混合非水/含水溶劑中自由基引發聚合而進行。合適的製備方法例如描述於WO 2007/051743和WO 2009/013202中，明確參考其關於製備方法的公開內容。所用兩親共聚物尤其是通過使乙酸乙烯酯和N-乙烯基內醯胺在聚醚存在下聚合而得到的聚合物。也可將其它聚合物或低分子量物質摻入塗層中。本發明方法的特徵在於將載體顆粒用熔體塗覆。熔體由微溶性活性成分、溶解聚合物和任選其它添加劑構成。熔體的冷卻和凝固產生包含溶解形式的活性成分的塗層。用熔體塗覆載體顆粒在常規流化床單元中進行。在這種情況下，將熔體噴霧於由載體顆粒構成的流化床上。熔體有利地在實際噴霧以前已在溫度可控的儲蓄容器中提供。在本發明一個實施方案中，可將由聚合物、活性成分和任選其它添加劑構成的熔體藉助同樣溫度可控的熔體泵通過噴嘴噴霧。所用噴嘴可以為單流體噴嘴(einstoffdilse)或多流體噴嘴(mehrstoffdiise)。合適的多流體噴嘴尤其是雙流體噴嘴(zweistoffdiise)。除流化床單元外，也可使用其它設備，其中載體顆粒通過罐的旋轉或通過引入空氣發動，例如塗覆罐、強力混合機、水平棍筒塗布機、Kugelcoater、Innojet單元。適用於施用所述配製劑的還有稱為噴射流化床的(Procell技術)。
進料空氣溫度通常為30_200°C，優選40_120°C。產物溫度一般為20_100°C，優選30-80。。。在本發明另一實施方案中，熔體還可不經霧化而施用，例如通過傾入薄料流中。如已描述的，熔體為無溶劑的。通常用於這類目的的溶劑，例如鏈烷醇如乙醇、甲醇或異丙醇，以及丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲醯胺和/或甲基乙基酮的總含量應小於5000ppm。鏈燒醇的含量應優選小於lOppm。合適的載體顆粒特別是球形或至少近似球形的顆粒，已知為「彩色糖粒(nonpareilIes) 」。在本發明的一個實施方案中,彩色糖粒整體,即100重量％由藥物賦形劑構成。彩色糖粒可由常規藥物賦形劑，例如蔗糖、角叉菜聚糖、澱粉或微晶纖維素構成。它們可以以不同尺寸(100 - 2000 μ m)獲得。粒度通常為700-1000 μ m。
所用載體顆粒也可以為片劑或顆粒。通常，塗層中活性成分與兩親聚合物的重量比為1:99-80:20，優選10:90-60:40。這在載體顆粒最終固化的聚合物塗層中產生基於總質量為1-80重量％的活性成分濃度。也可塗覆作為載體顆粒的顆粒或細粉，但是後一種情況還可產生載體顆粒的附聚。在本發明一個實施方案中，這種顆粒或粉末還可包含一種或多種活性成分。兩親共聚物的含活性成分塗層的層厚度可以為5-1000 μ m，優選10-700 μ m。根據本發明，術語「微水溶性」還包括基本不溶性物質且指對於20° C下的該物質在水中的溶液，每g物質需要至少30g至IOOg水。在基本不溶性物質的情況下，每g物質需要至少IOOOOg水。就本發明而言，微水溶性物質優選應理解為指生物活性物質，例如用於人類和動物的藥物活性成分、化妝品或農用化學活性成分或食品增補劑或飲食活性成分。此外，要溶解的可用微溶性物質還包括染料如無機或有機顏料。根據本發明，可用的生物活性物質原則上包括熔點在塗料混合物的熔融條件下的分解點的所有固態活性成分。該共聚物通常可在至多260° C的溫度下加工。溫度下限在每種情況下取決於待熔融混合物的組成和待加工的微溶性物質。溫度下限可以為30°C。較低的溫度取決於熔體的粘度，其必須足夠低以噴霧。此外，噴嘴形狀和直徑對經由溫度建立的熔體粘度而言是重要的。所用活性藥物成分為水溶性由不溶性至微溶性變化的物質。根據DAB9 (DeutschesArzneimittelbuch, German Pharmacopeia),藥物活性成分的溶解性分類如下微溶性(在30-100份溶劑中可溶)；輕微可溶(在100-1000份溶劑中可溶)；基本不溶性(在大於10000份溶劑中可溶)。活性成分可來自任何指示區。此處,實例包括苯並二氮雜革類、抗高血壓藥、維生素、細胞抑制劑一尤其是紫杉醇、麻醉藥、神經安定藥、抗抑鬱藥、抗病毒劑如抗HIV藥、抗生素、抗真菌劑、抗老年痴呆藥、殺真菌劑、化療藥物、泌尿系統用藥、血小板凝集抑制劑、磺醯胺類、解痙藥、激素、免疫球蛋白、血清、甲狀腺治療藥、精神藥物、抗帕金森藥和其他抗運動機能亢進藥、眼科用藥、神經病用製劑、鈣代謝調節劑、肌肉鬆弛藥、麻醉劑、類脂降低藥、肝治療藥、冠狀動脈藥、心臟藥、免疫治療藥、調節性肽及其抑制劑、催眠藥、鎮靜藥、婦科用藥、痛風治療藥、纖維蛋白溶解藥、酶製劑和運輸蛋白、酶抑制劑、催吐藥、血流刺激藥、利尿藥、診斷助劑、皮質激素類、膽鹼藥、膽用治療藥、平喘藥、支氣管擴張藥、β受體阻斷劑、鈣拮抗劑、ACE抑制劑、抗動脈硬化藥、抗炎藥、抗凝血藥、抗低血壓藥、抗低血糖藥、抗高血壓藥、抗纖維蛋白溶解藥、抗癲癇藥、抗嘔吐藥、解毒藥、抗糖尿病藥、抗心律不齊藥、抗貧血藥、抗過敏藥、驅腸蟲藥、止痛藥、興奮劑、醛固酮拮抗藥、減肥藥。也可加工來自傳統中藥的微溶性活性成分。藥物配製劑中本發明增溶劑的含量取決於活性成分為20-99重量％。當然可將其它藥物常規賦形劑加入本發明配製劑，例如其它增溶劑、聚合物、染料、無機載體、崩解劑、凝膠形成劑、阻滯劑、抗氧化劑、芳香劑、增塑劑、緩衝物質。耐胃液聚合物或阻滯聚合物的摻入允許控制活性成分的釋放。結晶抑制物質如Kollidon 30的加入允許提高固熔體的穩定性。合適的增塑劑的實例包括三醋精、檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇或泊 洛沙姆。合適的額外增溶劑為HLB(親水-親脂平衡)值大於11的界面活性物質，例如用40個氧化乙烯單元乙氧基化的氫化蓖麻油(Cremophor RH 40)、用35個氧化乙烯單元乙氧基化的蓖麻油(Cremophor EL)、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆或月桂基硫酸鈉。染料如鐵氧化物、二氧化鈦、三苯基甲烷染料、偶氮染料、喹啉染料、靛藍染料、類胡蘿蔔素以使給藥劑型染色，不透明劑如二氧化鈦或滑石以提高不透明度和節約染料。除用於化妝品和藥物外，根據本發明生產的配製劑還適用於食品領域中，例如用於微水溶性或水不溶性營養、助劑或添加劑如脂溶性維生素或類胡蘿蔔素的摻入。根據本發明得到的配製劑在農用化學中的用途可尤其包括包含農藥、除草劑、殺真菌劑或殺蟲劑的配製劑，特別是用作用於噴霧或灑水的配製劑的作物保護組合物的那些配製劑。根據本發明得到的經塗覆的載體顆粒可用作膠囊填料或用於小藥囊中。也可將丸劑或顆粒形式的經塗覆的載體顆粒壓製成片劑。也可使用其它常規製片助劑如填料、粘合劑、崩解劑以及流動助劑和分離助劑。藉助本發明方法，可得到在載體顆粒上的含活性成分塗層作為包含微溶性物質的所謂固溶體。根據本發明，固溶體指其中觀察不到微溶性物質的結晶組分的體系。通過本發明方法得到的配製劑如所述以無定形形式存在，無定形形式是指生物活性物質的結晶組分小於5重量％。無定形狀態優選藉助DSC或XRD檢測。這種無定形狀態也可稱為X射線無定形狀態。本發明方法允許生產具有高活性成分負載和就微溶性物質的無定形狀態而言的良好穩定性的穩定配製劑。本方法的特定特徵為兩親聚合物與微溶性活性成分一起以無溶劑熔體形式使用。兩親聚合物甚至在其熔點以下熔融或溶解活性成分。塗層因此不是常規丸劑或片劑塗層，而是保持微溶性活性成分為溶解形式的塗層。形成的固溶體也可用作載體顆粒之間的粘合橋，因此用作造粒助劑。固溶體的優點是微溶性活性成分可由此更好地生物利用。活性成分可以以無定形形式或分子溶解形式存在於塗層或粘合劑層中。由於兩親聚合物結構，聚合物顯著適用作固溶體的基體。如上所述，固體溶解可藉助熔體擠出方法實現。一流的可選方法為固溶體作為在固體劑型如丸劑、顆粒、粉末或片劑上的塗層形成。常規流化床體系的使用使得該方法更加有意義。此外，熔體中無溶劑對塗層的性能具有積極影響。它們是較少孔的，但較光滑且更均勻。該加工方法的另一優點是可將微溶性活性成分的固溶體加工成多顆粒固體藥物劑型。這些多顆粒藥物劑型可例如填充到硬明膠膠囊中或甚至加成片劑。
實施例所用兩親共聚物為由13重量％MW為6000的聚乙二醇、57重量%N_乙烯基己內醯胺和30重量％平均摩爾質量為44 000道爾頓的乙酸乙烯酯形成的接枝聚合物。加工在Glatt流化床造粒機(GPCG 3. I)中進行。噴霧用直徑4mm的雙流體噴嘴進行。熔體通過將塗料組分加熱至70°C並將它們施用於由蔗糖(粒度為710-850 μ m的丸劑(篩分級分))或Granulac 200 (乳糖，來自Meggle, (d50) =30 μ m,堆密度535g/l)構成的載體顆粒上而得到。對於各個實施例，描述在流化床造粒機中加工的工藝參數。使用如下儀器和條件藉助XRD和DSC分析所產生的塗層的結晶度或無定形度。XRD (X射線衍射圖)儀器具有9位樣品轉換器的D 8Advance衍射儀(來自Bruker/AXS)測量方法Θ - Θ反射幾何角範圍2 Θ 2-80°步長0.02。每角步的測量時間4· 8秒發散狹縫具有O. 4mm插入孔的GHbel鏡反散射狹縫SoI Ier狹縫檢測器So I-X檢測器溫度室溫發生器設置40kV/50mA在如下實施例中，對不同的載體顆粒提供含活性成分塗層。實施例I :
權利要求
1.ー種微水溶性活性成分的配製劑，由具有含活性成分塗層的載體顆粒構成，其中使所述微溶性活性成分包埋於由兩親共聚物構成的塗層中，且塗層以無溶劑熔體的形式施用。
2.根據權利要求I的配製劑，其中使用通過如下組分的混合物的自由基引發聚合獲得的兩親共聚物 i)30-80重量%N-こ烯基內醯胺， ii)10-50重量％こ酸こ烯酯，和 iii)10-50重量％聚醚， 條件是i)、ii)和iii)之和為100重量％。
3.根據權利要求I和2的配製劑，其中所述共聚物由如下組分得到 i)30-70重量%N-こ烯基內醯胺， ii)15-35重量％こ酸こ烯酯，和 iii)10-35重量％聚醚。
4.根據權利要求1-3中任ー項的配製劑，其中所述共聚物由如下組分得到 i)40-60重量％N-こ烯基內醯胺， ii)15-35重量％こ酸こ烯酯，和 iii)10-30重量％聚醚。
5.根據權利要求1-4中任ー項的配製劑，其中所述共聚物由如下組分得到 i)50-60重量%N-こ烯基內醯胺， ii)25-35重量％こ酸こ烯酯，和 iii)10-20重量％聚醚。
6.根據權利要求1-5中任ー項的配製劑，其中所用載體顆粒為由藥物賦形劑構成的丸齊U。
7.根據權利要求1-6中任ー項的配製劑，其中所述載體顆粒由蔗糖、角叉菜聚糖、澱粉、乳糖或微晶纖維素構成。
8.根據權利要求1-7中任ー項的配製劑，其中所述載體顆粒具有100-2000y m的粒度。
9.根據權利要求1-5中任ー項的配製劑，其中所用載體為由活性成分和兩親聚合物構成的顆粒。
10.根據權利要求1-9中任ー項的配製劑，其中所述塗層額外包含藥物賦形劑。
11.根據權利要求1-10中任ー項的配製劑，其中所述塗層包含20-99重量％兩親聚合物。
12.—種生產根據權利要求1-11中任一項的配製劑的方法，其包括通過將包含ー種或多種活性成分和兩親共聚物的熔體施用於由載體顆粒構成的流化床上而生產配製劑。
13.根據權利要求12的方法，其中所述熔體通過噴霧施用。
14.根據權利要求12或13的方法，其中所述熔體在30-260°C的溫度下得到。
15.根據權利要求12-14中任ー項的方法，其中所述熔體是無溶劑的。
16.根據權利要求12-15中任ー項的方法,其中所述熔體的溶劑含量小於5000ppm。
17.—種劑型,包含根據權利要求1-11中任一項的配製劑。
18.根據權利要求17的劑型，其呈片劑、膠囊或小藥囊的形式。
全文摘要
本發明涉及不易溶於水的活性劑的製劑，其由具有含有活性劑的塗層的載體顆粒構成，其中使不易溶於水的活性劑包埋於由兩親共聚物製成的塗層中，且塗層以無溶劑熔體的形式施用。
文檔編號A61K9/14GK102781429SQ201180012484
公開日2012年11月14日 申請日期2011年3月1日 優先權日2010年3月5日
發明者D·久裡奇, K·科爾特 申請人:巴斯夫歐洲公司