阿德福韋酯腸溶製劑的製作方法
2023-10-23 05:25:07 3
專利名稱：阿德福韋酯腸溶製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及的是一種抗病毒藥物，是以俗稱為阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)，化學名為9-[2-[[[雙[新戊醯氧基]甲氧基]氧膦基]甲氧基]乙基]腺嘌呤的合成物為主要成份的腸溶製劑，即阿德福韋酯腸溶製劑。
背景技術：
阿德福韋酯是一種核苷酸類似物，是母體化合物9-[2-[膦羧基甲氧基]乙基]腺嘌呤(俗稱阿德福韋)的雙新戊醯氧基甲酯合成物，對動物和人具有抗病毒活性。阿德福韋酯作為一種酯型前體藥，具有易水解，脂溶性較好的特點，主要在小腸內吸收。但晶體形態的阿德福韋酯在人體的腸道內的釋放速度較慢，其釋放速度曲線上升較緩，說明其釋放量隨時間的延長所增加的量不是很大，也就是說晶體形態的阿德福韋酯在人體的腸道內需較長的時間才能完全釋放和被人體吸收。
發明內容
針對上述不足，本發明要解決的技術問題是提高阿德福韋酯腸溶製劑的釋放速度，以提供一種高速釋放的阿德福韋酯腸溶製劑。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，阿德福韋酯腸溶製劑中所包含的是阿德福韋酯以無定型形態均勻分散於分散劑中形成的阿德福韋酯的分散體。也即，阿德福韋酯腸溶製劑是以阿德福韋酯的分散體作為藥物成份的。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，其中分散劑有固體分散劑和液體分散劑之分，阿德福韋酯以無定型形態均勻分散於固體分散劑中的為阿德福韋酯的固體分散體，阿德福韋酯以無定型形態均勻分散於液體分散劑中的為阿德福韋酯的液體分散體。阿德福韋酯的分散體因所用分散劑而分為阿德福韋酯的固體分散體和阿德福韋酯的液體分散體。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，其中阿德福韋酯的固體分散體的主要成分及含量為阿德福韋酯1-60(重量)％，固體分散劑40-99(重量)％。其中所述固體分散劑為各種周知的藥學上常用的各種固體分散劑或它們的組合物，如乳糖、微晶纖維素、澱粉、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚維酮和各種腸溶材料，腸溶材料又有聚丙烯酸樹脂、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯等。在使用中，固體分散劑優選乙基纖維素、聚維酮和腸溶材料。固體分散劑不僅能夠起到分散作用，而且有抑晶及粘合作用。阿德福韋酯的固體分散體可按熔融法、溶劑熔融法、噴霧乾燥法、冷凍乾燥法、共沉澱物等常規固體分散技術工藝製備。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，其中除阿德福韋酯的固體分散體外還可含有其他服務於不同目的的輔料，如致孔劑、崩介劑、潤滑劑、稀釋劑、填充劑、粘合劑、抗粘合劑，它們有聚乙二醇、糖類、鹽類、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、二氧化矽、鈦白粉、羧甲基澱粉鈉、交聯纖維素鈉等。這些輔料的協調作用更使阿德福韋酯的固體分散體具有適合口服或腸溶釋放的特性。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，其用阿德福韋酯的固體分散體製成的阿德福韋酯腸溶製劑的劑型可是各種合適的劑型，如片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等，其中膠囊劑又包括軟膠囊劑和硬膠囊劑。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，用阿德福韋酯的固體分散體為原料的阿德福韋酯腸溶製劑優選品種是其中僅包含阿德福韋酯的固體分散體，即為阿德福韋酯的固體分散體的單劑量製劑，且劑型為片劑和膠囊劑為優先。一般劑量為5-150毫克，最好是5-10毫克。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，其中阿德福韋酯的液體分散體的主要成分及含量為阿德福韋酯1-60(重量)％，液體分散劑40-99(重量)％。其中所述的液體分散劑具備無水或易於去除水份的特徵，即是親油性的液體分散劑，如卵磷脂、氫化卵磷脂、聚乙二醇、花生油、大豆油、棕櫚油、芝麻油、玉米油、橄欖油、薄荷油、留蘭香油、三甘油辛癸酸酯、三乙二醇二辛酸酯、二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇二月桂酸酯、二乙二醇二甲醚、三醋酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、蔗糖八醋酸酯、硬脂酸等。在使用中可以選用一種或多種混合。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，其中除阿德福韋酯的液體分散體外還可含有其他服務於不同目的的無水的輔料，如遮味劑、增稠劑、香精、助溶劑和各種有利於分散體穩定的藥用輔料。前述列舉的親油性液體分散劑中有一些也可兼作其中一種或多種輔料。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，其用阿德福韋酯的液體分散體製成的阿德福韋酯腸溶製劑的劑型是膠囊劑，包括軟膠囊劑和硬膠囊劑。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，用阿德福韋酯的固體分散體為原料的阿德福韋酯腸溶製劑優選品種之一是其中含有阿德福韋酯1-60(重量)％，液體分散劑40-99(重量)％，助溶劑0-50(重量)％，香精0-10(重量)％，劑型為軟膠囊劑。其中液體分散劑優選為薄荷油、留蘭香油、三醋酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、卵磷脂、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二硬脂酸酯、二乙二醇二月桂酸酯。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，用阿德福韋酯的固體分散體為原料的阿德福韋酯腸溶製劑之另一優選品種是其中含有阿德福韋酯1-60(重量)％，液體分散劑40-99(重量)％，助溶劑0-50(重量)％，香精0-10(重量)％，劑型為硬膠囊劑。其中液體分散劑優選為薄荷油、留蘭香油、三醋酸甘油酯、N-甲基吡咯烷酮、卵磷脂、聚乙二醇、三乙二醇二辛酸酯。
本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑，採用阿德福韋酯的分散體入藥，利用無定型形態與晶體形態相比所具有的更大的溶解趨向，而使其有較高的腸溶速度，按中國藥典2000版二部附錄XC和D項下所規定的藥物溶出度的分析方法分析可得知在PH值為6.8的環境中阿德福韋酯製劑的溶出度在15分鐘時間內就達到90％。
圖1是本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑一實施例的腸溶速度曲線，圖中縱軸為溶出度，單位是％，橫軸是時間，單位是分鐘；圖2是本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑另一實施例的腸溶速度曲線，圖中縱軸為溶出度，單位是％，橫軸是時間，單位是分鐘；圖3是本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑一實施例的x射線粉末衍射光譜曲線，圖中縱軸衍射光強度，單位為數，橫軸為x射線的2θ角，單位為度(°)；
圖4是本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑另一實施例的x射線粉末衍射光譜曲線，圖中縱軸衍射光強度，單位為數，橫軸為x射線的2θ角，單位為度(°)。
具體實施方案下面實施例中，阿德福韋酯晶態的分析方法依據中國藥典2000版二部附錄IXFX射線粉末衍射法項下之規定。
下面實施例中，阿德福韋酯製劑的溶出度分析方法依據中國藥典2000版二部附錄XC和D項下之規定。
實施例1阿德福韋酯的固體分散體加乳糖、硬脂酸鎂混勻、灌裝成每粒含阿德福韋酯5毫克的膠囊劑。
其中阿德福韋酯的固體分散體的製備方法是取阿德福韋酯10毫克用乙醇溶解，再加聚丙烯酸樹脂75毫克，聚乙二醇10毫克，按共沉澱物法製成。
本實施例所提供的阿德福韋酯腸溶製劑中阿德福韋酯的固體分散體的x射線粉末衍射光譜曲線如圖3，從曲線可見，該阿德福韋酯的固體分散體在Cu-Ka輻射，以度2θ5-50°x射線粉末衍射光譜中未顯示晶體形態的狀阿德福韋酯的強度特徵峰。
實施例2阿德福韋酯的固體分散體加微晶纖維素、硬脂酸鎂、交聯聚微酮混勻、壓製成含阿德福韋酯10毫克的片劑，再用藥學界周知的腸溶材料包衣而成腸溶片。
其中阿德福韋酯的固體分散體的製備方法是取阿德福韋酯10毫克用二氯甲烷溶解，再加乙基纖維素60毫克，聚維酮K30 30毫克按熔融法製成。
本實施例所提供的阿德福韋酯腸溶製劑中阿德福韋酯的固體分散體的x射線粉末衍射光譜曲線如圖4，從曲線可見，該阿德福韋酯的固體分散體在Cu-Ka輻射，以度2θ5-50°x射線粉末衍射光譜中未顯示晶體形態的阿德福韋酯強度特徵峰。
實施例3其中阿德福韋酯的固體分散體的製備方法是阿德福韋酯5毫克用二氯甲烷溶解，再加聚維酮35毫克按冷凍乾燥法製成。
阿德福韋酯的固體分散體加微晶纖維素、硬脂酸鎂、交聯聚微酮混勻、灌成含阿德福韋酯5毫克的腸溶硬膠囊製劑。
實施例4將適量油膏狀的阿德福韋酯的液體分散體的藥液密封於橢圓軟質囊材中，經乾燥後，再用藥學界周知的腸溶材料包衣而製得腸溶型軟膠囊，每粒軟膠囊含阿德福韋酯10毫克。阿德福韋酯的液體分散是按阿德福韋酯∶卵磷脂為1∶40的比例分別以乙醚溶解並混合後用機械攪拌使混合均勻，並在真空條件下除去乙醚所得。
本實施例所提供的阿德福韋酯腸溶製劑的腸溶速度曲線如圖1，從曲線可見，該阿德福韋酯腸溶製劑在PH為6.8的環境中在10分鐘時間內溶出度達到95左右。
實施例5將油膏狀的阿德福韋酯的液體分散體通過慣用的技術製得腸溶型軟膠囊，每粒軟膠囊含阿德福韋酯10毫克。按阿德福韋酯∶卵磷脂∶聚乙二醇600為1∶20∶20的比例分別以乙醚溶解並混合後用機械攪拌使混合均勻，並在真空條件下除去乙醚所得。
本實施例所提供的阿德福韋酯腸溶製劑的腸溶速度曲線如圖1，從曲線可見，該阿德福韋酯腸溶製劑在PH為6.8的環境中在15分鐘時間內溶出度達到85以上。
實施例6將油膏狀的阿德福韋酯的液體分散體通過慣用的技術製得腸溶型軟膠囊，每粒軟膠囊含阿德福韋酯10毫克。阿德福韋酯的液體分散體是以阿德福韋酯∶留蘭香油為1∶20的比例將阿德福韋酯溶於留蘭香油中所得。
實施例7將油膏狀的阿德福韋酯的液體分散體通過慣用的技術製得腸溶型軟膠囊，每粒軟膠囊含阿德福韋酯10毫克。阿德福韋酯的液體分散體是以阿德福韋酯∶留蘭香油∶聚乙二醇600為1∶20∶10的比例，分別將阿德福韋酯溶於留蘭香油中和將聚乙二醇600溶於乙醚中，混合後用機械攪拌使混合均勻，並在真空條件下除去乙醚所得。
權利要求
1.一種阿德福韋酯腸溶製劑，以阿德福韋酯為有效藥物成份，其特徵是阿德福韋酯腸溶製劑中所包含的是阿德福韋酯以無定型形態均勻分散於分散劑中形成的阿德福韋酯的分散體。
2.如權利要求1所述的阿德福韋酯腸溶製劑，其特徵是在阿德福韋酯的分散體中的分散劑有固體分散劑和液體分散劑之分，阿德福韋酯的分散體也隨分散劑分為阿德福韋酯的固體分散體和阿德福韋酯的液體分散體。
3.如權利要求2所述的阿德福韋酯腸溶製劑，其特徵是阿德福韋酯腸溶製劑中的阿德福韋酯的固體分散體的主要成分及含量為阿德福韋酯1-60(重量)％，固體分散劑40-99(重量)％。
4.如權利要求3所述的阿德福韋酯腸溶製劑，其特徵是在阿德福韋酯腸溶製劑中除阿德福韋酯的固體分散體外還含有服務於其他目的的輔料。
5.如權利要求3所述的阿德福韋酯腸溶製劑，其特徵是在阿德福韋酯腸溶製劑中僅包含阿德福韋酯的固體分散體，且其劑型為片劑或膠囊劑。
6.如權利要求2所述的阿德福韋酯腸溶製劑，其特徵是阿德福韋酯腸溶製劑中的阿德福韋酯的液體分散體的主要成分及含量為阿德福韋酯1-60(重量)％，親油性液體分散劑40-99(重量)％。
7.如權利要求5所述的阿德福韋酯腸溶製劑，其特徵是在阿德福韋酯腸溶製劑中除阿德福韋酯的液體分散體外還含有其他服務於不同目的的無水的輔料。
8.如權利要求6或7所述的阿德福韋酯腸溶製劑，其特徵是阿德福韋酯腸溶製劑含阿德福韋酯1-60(重量)％，液體分散劑40-99(重量)％，助溶劑0-50(重量)％，香精0-10(重量)％，劑型為軟膠囊劑。
9.如權利要求6或7所述的阿德福韋酯腸溶製劑，其特徵是阿德福韋酯腸溶製劑含阿德福韋酯1-60(重量)％，液體分散劑40-99(重量)％，助溶劑0-50(重量)％，香精0-10(重量)％，劑型為硬膠囊劑。
全文摘要
晶體形態的阿德福韋酯在人體的腸道內的釋放速度較慢，其釋放速度曲線上升較緩，說明其釋放量隨時間的延長所增加的量不是很大，也就是說晶體形態的阿德福韋酯在人體的腸道內需較長的時間才能完全釋放和被人體吸收。本發明提供的阿德福韋酯腸溶製劑中所包含的是阿德福韋酯以無定型形態均勻分散於分散劑中形成的阿德福韋酯的分散體。利用無定型形態與晶體形態相比所具有的更大的溶解趨向，而使其有較高的腸溶速度，在pH值為6.8的環境中阿德福韋酯製劑的溶出度在15分鐘內就達到90％。
文檔編號A61P31/00GK1515262SQ0310136
公開日2004年7月28日 申請日期2003年1月1日 優先權日2003年1月1日
發明者鄭海輝, 盛海濤, 夏志國 申請人:浙江海力生製藥有限公司