含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針和輸液的製備方法
2024-04-08 19:05:05
專利名稱：含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針和輸液的製備方法
技術領域：
本發明涉及有明顯提高伊曲康唑水溶性改善生物利用度的伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針、輸液的製備方法，屬於抗真菌藥物劑型的製備方法。
背景技術：
伊曲康唑(itraconazole)是三唑類抗真菌藥，具有廣譜活性和良好的耐受性。其膠囊劑已在臨床應用多年。在治療淺表和皮下真菌感染中具有出色的療效。最近的研究表明伊曲康唑膠囊對於預防系統性真菌感染也很有效，尤其是對中性粒細胞長期顯著減少的患者。但是膠囊劑的吸收不穩定以及生物利用度底限制了它的應用。為了給難以吞咽的重症患者及患有侵襲性感染、需儘快達到最低穩態藥物谷濃度的患者提供治療，美國雅培製藥有限公司以羥丙基-β-環糊精為增溶劑，開發了伊曲康唑注射液。儘管如此，由於該注射劑型在運輸及使用上的不便，限制了它的使用。
發明內容
本發明要解決的技術問題是，提供一種穩定性好，便於運輸和保存的含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針的製備方法，以及應用方便、可防止二次感染的含有伊曲康唑的抗真菌輸液的製備方法。
本發明為解決以上技術問題而採取的一種技術解決方案是，提供一種含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針的製備方法，該方法的特殊之處是，它由製備伊曲康唑組合物和製備伊曲康唑凍乾粉針兩個工序組成；
在製備伊曲康唑組合物工序中，先按伊曲康唑∶環糊精∶酸的重量比為1∶2～22∶0.1～2.0稱取原料並放入盛有適量水或甲醇或乙醇的容器中進行混合與溶解，環糊精為α-環糊精，或β-環糊精，或γ-環糊精中的一種，或者他們任意兩種的混合物，或者他們三種環糊精的混合物，或者以上任一種環糊精及其混合物與它們衍生物的混合物，酸可以是無機酸中的鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸，也可以是有機酸中的甲酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸，其次加熱攪拌或\和超聲處理，加熱溫度為20～80℃，得到清明的液體，然後過濾，除去未反應的伊曲康唑，最後凍幹或者減壓乾燥過濾後的清明液體，得到伊曲康唑組合物；在製備伊曲康唑凍乾粉針工序中，先按伊曲康唑組合物與環糊精重量比為1∶0.5～10的比例，稱取這兩種物質並將其混合，加入蒸餾水溶解形成溶液，其次，用NaOH水溶液或緩衝液將上述溶液的pH值調至4～9，第三是用活性碳脫熱原，去雜質，第五是進行無菌過濾得清明水溶液，第六是將上述水溶液按計量值分裝於已滅菌的西林瓶中，經凍幹得到伊曲康唑凍乾粉針。
該方案的一種優選方式是，在製備伊曲康唑凍乾粉針工序中，伊曲康唑組合物與環糊精重量比的優先範圍是1∶2～5，用NaOH水溶液或緩衝液調製的伊曲康唑水溶液pH的優先值4～7。
本發明為解決以上技術問題而採取的第二種技術解決方案是，提供一種含有伊曲康唑的抗真菌輸液的製備方法，該方法的特殊之處是，它由製備伊曲康唑組合物和製備伊曲康唑輸液兩個工序組成。
在這裡，製備伊曲康唑組合物的工序，與在製備伊曲康唑抗真菌凍乾粉針方法中製備伊曲康唑組合物的工序相同。
在製備伊曲康唑輸液中，先按伊曲康唑組合物與環糊精的重量比為1∶3～20的比例將他們混合，並用蒸餾水將其溶解形成溶液，環糊精的成分與在製備伊曲康唑組合物中所用環糊精的成分相同，其次，用NaOH水溶液或緩衝液將伊曲康唑溶液的pH值調至4～9，第三，向pH值為4～9的伊曲康唑溶液中按每100毫升溶液依次加入0.85-0.95克氯化鈉(單位是w/v)、0.1-0.3克亞硫酸氫鈉(單位是w/v)，第四，用5～60％的環糊精水溶液定容到一確定量，第五，加入適量活性碳攪拌15-30分鐘，第六，無菌過濾，並將濾液置入輸液瓶中，第七，滅菌後包裝成伊曲康唑輸液。
第二個技術解決方案中一種優選的實施方式是，在製備伊曲康唑輸液工序中，伊曲康唑組合物與環糊精重量比的優選範圍是1∶5～15，伊曲康唑輸液優選的pH值範圍是4～7。
本發明通過以上提供的含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針的製備方法，和含有伊曲康唑的抗真菌輸液的製備方法，可以得到含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針，和含有伊曲康唑的抗真菌輸液。含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針性能穩定、儲存運輸方便，為臨床以針劑、輸液形式為病人治病提供了一種很好的劑型，既提高了藥物的療效，又擴大了劑型範圍，滿足了治療需要。含有伊曲康唑的抗真菌輸液，可有效避免因配製輸液，需將粉劑、針劑打入鹽溶液時可能造成的感染，並且免去了二次配製工序，應用方便，更好地滿足了醫患雙方的需要。
具體實施例方式下面給出本發明的具體實施例，用來進一步說明技術解決方案。由於兩個技術解決方案中製備伊曲康唑組合物的方法相同，所以在這裡先給出製備伊曲康唑組合物的例子，然後依次給出製備伊曲康唑粉針、製備伊曲康唑輸液的例子。
一、伊曲康唑組合物的製備實施例1取1份(3.53克\每份)伊曲康唑，4.36份(15.4克)羥丙基β-環糊精和0.156份(0.55克)鹽酸，將他們放入一個容器中，而後加入50ml蒸餾水，混合形成溶液，在50℃的加熱條件下攪拌30分鐘，再用超聲波處理20分鐘，將其溶液過濾，濾液凍幹即得。
實施例2取1份(0.5克\每份)伊曲康唑，8.8份(4.4克)羥丙基β-環糊精，0.7份(0.07克)冰醋酸，將他們加入三角燒杯中，再加入50ml乙醇將其溶解，在80℃加熱條件下攪拌1小時，再將溫度降至室溫，過濾將濾液減壓乾燥即得。
實施例3取1份(1克\每份)伊曲康唑，9份(9克)羥丙基β-環糊精，0.35份(0.35克)檸檬酸，將他們加入三角燒瓶中，再加入100ml乙醇將其溶解，在80℃加熱條件下攪拌1小時，將溫度降至室溫，過濾，濾液減壓乾燥即得。
實施例4取1份(0.5克\每份)伊曲康唑，7份(3.5克)γ-環糊精，0.29份(0.17克85％)磷酸，加入三角燒瓶中，再加入50ml甲醇將其溶解，在70℃溫度條件下攪拌1小時，將溫度降至室溫，過濾，濾液減壓乾燥即得。
二、伊曲康唑凍乾粉針的製備實施例5取1份(2.95克/每份)伊曲康唑組合物(含0.25克伊曲康唑)，2.03份(6克)羥丙基β-環糊精溶於10ml蒸餾水，然後用1N的NaOH水溶將pH值調至5.0，用蒸溜水定容至20ml，活性碳脫熱源，無菌過濾，取10ml濾液置於西林瓶中，冷凍乾燥即得.
實施例6取1份(2.65克/每份)伊曲康唑組合物(含0.25克伊曲康唑)，3份(8克)羥丙基β-環糊精，溶於10ml蒸餾水中，然後用1N的NaOH水溶將pH值調至4.5，用蒸餾水定容至20ml，活性碳脫熱源，無菌過濾，取10ml濾液置於西林瓶中，冷凍乾燥即得。
實施例7取1份(1.5克/每份)伊曲康唑組合物(含0.25克伊曲康唑)，4.67份(7克)羥丙基β-環糊精溶於10ml蒸餾水中，然後用1N的NaOH水溶將pH值調至6.5，用蒸餾水定容至20ml，活性碳脫熱源，無菌過濾，取10ml濾液置於西林瓶中，冷凍乾燥即得。
實施例8取1份(3.2克/每份)伊曲康唑組合物(含0.25克伊曲康唑)和1.56份(5克)羥丙基β-環糊精，溶於10ml pH＝6.2的枸櫞酸鹽緩衝液中，用上述緩衝液定容至20ml，溶液的pH值為6.2左右，用活性炭脫熱源無菌過濾，取10ml濾液置於西林瓶中，冷凍乾燥即得。
三、伊曲康唑輸液的製備實施例9取1份(1.4克/每份)伊曲康唑組合物(含0.250克伊曲康唑)和7.14份(10克)羥丙基β-環糊精，溶於70ml蒸餾水，形成水溶液，用1N的NaOH水溶液將pH值調至7.0，加入0.89克食鹽，0.1克亞硫酸氫鈉，用10％環糊精水溶液定容到100ml，加入適量活性碳攪拌22分鐘脫熱源，無菌過濾，濾液置入100ml輸液瓶中，滅菌即得。
實施例10取1份(2.65克/每份)伊曲康唑組合物(含0.250克伊曲康唑)和5.66份(15克)羥丙基β-環糊精，溶於80ml pH＝5.0的磷酸鹽緩衝液，再加入0.85克食鹽，0.15克亞硫酸氫鈉，用上述緩衝液定容至100ml，溶液pH值為5.0左右，然後加入適量活性碳攪拌18分鐘脫熱源，無菌過濾，濾液置入100ml輸液瓶中，滅菌即得。
實施例11取1份(2.95克/每份)伊曲康唑組合物(含0.250克伊曲康唑)，和6.78份(20克)羥丙基β-環糊精，溶於80ml蒸餾水中，用1N的NaOH水溶將pH值調至5.5，加入0.9克食鹽，0.2克亞硫酸氫鈉，用蒸餾水定容到100ml，加入適量活性碳攪拌20分鐘脫熱源，無菌過濾，濾液置入100ml輸液瓶中，滅菌即得。
實施例12取1份(3.1克/每份)伊曲康唑組合物(含0.250克伊曲康唑)和8.06份(25克)羥丙基β-環糊精，溶於70ml蒸餾水中，用1N的NaOH水溶液將pH值調至4.0，加入0.95克食鹽，0.3克亞硫酸氫鈉，用蒸餾水定容到100ml，加入適量活性碳攪拌20分鐘脫熱源，無菌過濾，濾液置入100ml輸液瓶中，滅菌即得。
權利要求
1.含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針的製備方法，其特徵是，它由製備伊曲康唑組合物和製備伊曲康唑凍乾粉針兩個工序組成；在製備伊曲康唑組合物工序中，先按伊曲康唑∶環糊精∶酸的重量比為1∶2～22∶0.1～2.0稱取原料並放入盛有適量水或甲醇或乙醇的容器中進行混合與溶解，環糊精為α-環糊精，或β-環糊精，或γ-環糊精中的一種，或者他們任意兩種的混合物，或者他們三種環糊精的混合物，或者以上任一種環糊精及其混合物與它們衍生物的混合物，酸可以是無機酸中的鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸，也可以是有機酸中的甲酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸，其次加熱攪拌或\和超聲處理，加熱溫度為20～80℃，得到清明的液體，然後過濾，除去未反應的伊曲康唑，最後凍幹或者減壓乾燥過濾後的清明液體，得到伊曲康唑組合物；在製備伊曲康唑凍乾粉針工序中，先按伊曲康唑組合物與環糊精重量比為1∶0.5～10的比例稱取這兩種物質並將其混合，加入蒸餾水溶解，形成溶液，其次，用NaOH水溶液或緩衝液將上述溶液的pH值調至4～9，第三是用活性碳脫熱原，去雜質，第五是進行無菌過濾得清明水溶液，第六是將上述水溶液按計量值分裝於已滅菌的西林瓶中，經凍幹得到伊曲康唑凍乾粉針。
2.根據權利要求1所述的含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針的製備方法，其特徵是，在製備伊曲康唑凍乾粉針工序中，伊曲康唑組合物與環糊精重量比的優先範圍是1∶2～5，用NaOH水溶液或緩衝液調製的伊曲康唑水溶液pH的優先值4～7。
3.含有伊曲康唑的抗真菌輸液的製備方法，其特徵是，它由製備伊曲康唑組合物和製備伊曲康唑輸液兩個工序組成；在製備伊曲康唑組合物工序中，先按伊曲康唑∶環糊精∶酸的重量比為1∶2～22∶0.1～2.0稱取原料並放入盛有適量水或甲醇或乙醇的容器中進行混合與溶解，環糊精為α-環糊精，或β-環糊精，或γ-環糊精中的一種，或者他們任意兩種的混合物，或者他們三種環糊精的混合物，或者以上任一種環糊精及其混合物與它們衍生物的混合物，酸可以是無機酸中的鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸、硫酸，也可以是有機酸中的甲酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸，其次加熱攪拌或\和超聲處理，加熱溫度為20～80℃，得到清明的液體，然後過濾，除去未反應的伊曲康唑，最後凍幹或者減壓乾燥過濾後的清明液體，得到伊曲康唑組合物；在製備伊曲康唑輸液中，先按伊曲康唑組合物與環糊精的重量比為1∶3～20的比例將他們混合併用蒸餾水溶解成溶液，環糊精的成分與在製備伊曲康唑組合物中所用環糊精的成分相同，其次，用NaOH水溶液或緩衝液將伊曲康唑溶液的pH值調至4～9，第三，向pH值為4～9的伊曲康唑溶液中按每100毫升溶液依次加入0.85-0.95克氯化鈉，0.1-0.3克亞硫酸氫鈉，第四，用5～60％的環糊精水溶液定容到一確定量，第五，加入適量活性碳攪拌15-30分鐘，第六，無菌過濾，並將濾液置入輸液瓶中，第七，滅菌後包裝成伊曲康唑輸液。
4.根據權利要求3所述的含有伊曲康唑的抗真菌輸液的製備方法，其特徵是，在製備伊曲康唑輸液工序中，伊曲康唑組合物與環糊精重量比的優選範圍是1∶5～15，伊曲康唑輸液的優選的pH值範圍是4～7。
全文摘要
本發明涉及一種含有伊曲康唑的抗真菌凍乾粉針、輸液的製備方法，屬於抗真菌藥物劑型的製備方法。在製備凍乾粉針和輸液之前，均需製備伊曲康唑組合物且工藝相同。在製備伊曲康唑組合物工序中，伊曲康唑、環糊精、酸的重量比為1∶2～22∶0.1～2.0，將他們用蒸餾水、甲醇等溶解，然後，經加熱攪拌、凍幹過濾後的清明液體，得到伊曲康唑組合物；製備凍乾粉針工序中，伊曲康唑組合物與環糊精重量比為1∶0.5～10，用蒸餾水溶解後，用NaOH將溶液的pH值調至4～9，再用活性碳脫熱原、過濾、凍幹得到伊曲康唑凍乾粉針。凍乾粉針性能穩定、儲存運輸方便。輸液，可有效避免因配製輸液，需將粉劑、針劑打入鹽溶液時可能造成的感染。
文檔編號A61K31/496GK1602871SQ20041003554
公開日2005年4月6日 申請日期2004年8月11日 優先權日2004年8月11日
發明者吳新華, 張傳林, 張曉亮, 孫蘭亭 申請人:煙臺同和醫藥科技有限公司