一種注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法
2024-03-24 05:58:05 1
一種注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其中所述的凍乾粉針劑中含有的附加劑包括氨丁三醇，配製藥液後凍幹而成。本發明涉及的凍乾粉穩定性高，輔料種類少，製劑更安全，同時工藝簡單，適合大生產要求。
【專利說明】—種注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體而言，涉及一種注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002]注射用雷貝拉唑鈉為無菌凍幹品，其主要成分為雷貝拉唑鈉，化學名為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基}-1Η-苯並咪唑鈉。雷貝拉唑作為抗消化道潰瘍藥物，能直接作用於胃壁內質子泵，特異性地抑制IT+K++ATP酶，從而有效地抑制胃酸分泌，起效迅速，作用強，不良反應少。目前，臨床上注射用雷貝拉唑鈉已廣泛適用於治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性內黏膜病變、複合性潰瘍等引起的急性上消化道出血。
[0003]雷貝拉唑鈉穩定性差，對光、熱、氧、水等都很敏感，尤其在酸性條件時，其化學結構可發生破壞性變化，出現變色和聚合現象。另外，雷貝拉唑凍幹製劑在生產過程中，長時間接觸金屬容器後會發生變色，產生黃褐色物質，該物質可能與金屬離子絡合物及氧化雜質有關。製得的凍幹製劑經長期存放後，可能在存放溫度、內包材等綜合條件作用下產生不溶性微粒，導致復溶後製劑可見異物和不溶性微粒不合格，在臨床使用時產生不良反應，增大臨床用藥風險。
[0004]CN102228459B包含雷貝拉唑鈉、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二鈉、和任選的酸鹼調節劑。乙二胺四乙酸二鈉(依地酸二鈉)是一種優秀的金屬離子絡合劑，能夠在鹼性條件下與大多數金屬離子絡合，從而保持製劑的穩定。但是，由於同時能夠跟鈣絡合，輸入人體後可能導致鈣流失，體內血鈣下降可能導致一系列的臨床問題。因此，雷貝拉唑鈉製劑長時間存放的穩定性問題，迫切需要安全、有效的方法解決。
[0005]通過檢索現有技術發現，針對雷貝拉唑鈉對金屬離子、光、熱、氧和水不穩定的問題，普通解決方案是將雷貝拉唑鈉與金屬離子螯合劑、抗氧劑等附加劑製備成凍乾粉針劑，然而金屬離子螯合劑可導致人體鈣流失，抗氧劑亞硫酸氫鈉對皮膚、眼、呼吸道有刺激性，可引起過敏反應、角膜損害、失明、哮喘，給患者用藥安全帶來隱患。
[0006]另外，現有技術通過添加各種凍幹支撐劑、金屬離子螯合劑和抗氧劑等附加劑，以解決雷貝拉唑鈉穩定較差的問題。然而，《化學藥品注射劑基本技術要求》中指出，注射劑輔料選用的基本原則是:(I)應採用符合注射用要求的輔料；(2)在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應儘可能少；(3)應儘可能採用注射劑常用輔料。因此，在提高製劑穩定性的前提下，如果能夠採用注射劑中常用的輔料，且用量儘量少，這是本領域人員和患者更易於接受的。
【發明內容】
[0007]鑑於現有技術的不足，本發明的目的在於通過大量試驗對附加劑進行篩選，提供一種穩定性高、輔料種類少、工藝簡單的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法。[0008]本發明的第一個目的是這樣實現的:
[0009]一種注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其中所述的凍乾粉針劑中含有的附加劑包括
氨丁三醇。
[0010]優選地，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其中所述的凍乾粉針劑由雷貝拉唑鈉和氨丁三醇組成。
[0011]在本發明優選的具體實施例中，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.1-0.4。
[0012]在本發明優選的一個具體實施例中，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.2。
[0013]本發明的第二個目的是這樣實現的:
[0014]一種注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，該方法包括洗瓶滅菌乾燥，丁基膠塞處理，鋁塑蓋處理，凍幹前藥液配製，灌裝凍幹和軋蓋步驟；其中:
[0015]所述的凍幹前藥液配製步驟按如下方法操作:稱取處方量的氨丁三醇和雷貝拉唑鈉，加入冷至10-30°C的注射用水中，攪拌溶解，循環過濾，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝；
[0016]所述的灌裝凍幹步驟按如下方法操作:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量灌裝，半加膠 塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0017]優選地，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其中所述的凍幹前藥液中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.1-0.4。
[0018]進一步優選地，上述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其中所述的凍幹前藥液中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.2。
[0019]與現有技術相比，本發明涉及的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑及其製備方法具有如下優點和顯著的進步:
[0020](I)穩定性高。本發明人創造性地將氨丁三醇引入作為pH調節劑，氨丁三醇為藥用氨基緩衝鹼，鹼度為10-11.5，可調節凍幹前藥液的pH至8.5-11.0，從而避免雷貝拉唑鈉降解；同時，氨丁三醇的加入有效抑制了金屬離子與雷貝拉唑鈉的反應，這可能與氨丁三醇的多羥基與氨基結構有關；加速實驗結果表明，在雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑中加入氨丁三醇後，製劑穩定性得到了非常顯著的提高，獲得了意想不到的技術效果。
[0021 ] (2)輔料種類少，製劑更安全。由於輔料帶來有益的輔助作用的同時，還不可避免地帶來的難以預料的副作用，因此發明人在製備出質量穩定可控、滿足臨床需要的產品的前提下，同時緊緊把握輔料的種類及用量越少越好的原則，最終決定僅僅用一種輔料，即可達到滿意的製劑效果和預期目的，大大減小了因雜質(有關物質)增加給患者用藥安全帶來的隱患以及含量下降給患者帶來的療效問題。
[0022](3)工藝簡單，適合大生產要求。
具體實施例
[0023]以下實施例進一步描述本發明的製備過程和有益效果，實施例僅用於例證的目的，不限制本發明的保護範圍，同時本領域普通技術人員根據本發明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發明範圍之內。[0024]實施例1雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑處方及其製備工藝
[0025]雷貝拉唑鈉40g
[0026]氨丁三醇 4g
[0027]注射用水加至2000ml
[0028]製備工藝:
[0029]洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0030]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌20分鐘，乾燥備用。
[0031]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0032]藥液的配製:稱取處方量的氨丁三醇、雷貝拉唑鈉，加入冷至10_15°C的注射用水中，攪拌溶解，循環過濾，測定藥液PH為8.5，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0033]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0034]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋，得成品。
[0035]實施例2雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑處方及其製備工藝
[0036]雷貝拉唑鈉40g
[0037]氨丁三醇 16g
[0038]注射用水加至2000ml
[0039]製備工藝:
[0040]洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0041]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌20分鐘，乾燥備用。
[0042]鋁塑蓋處理 :將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0043]藥液的配製:稱取處方量的氨丁三醇、雷貝拉唑鈉，加入冷至20°C左右的注射用水中，攪拌溶解，循環過濾，測定藥液PH為10.6，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0044]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0045]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。
[0046]實施例3雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑處方及其製備工藝
[0047]雷貝拉唑鈉40g
[0048]氨丁三醇 8g
[0049]注射用水加至2000ml
[0050]製備工藝:[0051]洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0052]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌20分鐘，乾燥備用。
[0053]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0054]藥液的配製:稱取處方量的氨丁三醇、雷貝拉唑鈉，加入冷至15_20°C的注射用水中，攪拌溶解，循環過濾，測定藥液PH為9.4，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0055]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0056]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋。得成品。
[0057]對比實施例1雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑處方及其製備工藝
[0058]雷貝拉唑鈉 I重量份
[0059]檸檬酸鈉 0.05重量份。
[0060]製備方法:
[0061]I)用注射用水溶解檸檬酸鈉，製成30% (g/ml)的檸檬酸鈉溶液；
[0062]2)用注射用水溶解雷貝拉唑鈉，該注射用水的量為全量的50% ；
[0063]3)向2)得到的雷貝拉唑鈉溶液中加入I)得到的檸檬酸鈉溶液，直至該溶液的pH值為10左右，得到雷貝拉唑鈉檸檬酸鈉溶液；
[0064]4)向3)得到的溶液中加入針用活性炭，過濾，濾液補足注射用水至全量；
[0065]5)將4)得到的溶液灌裝至凍幹瓶中，冷凍乾燥。
[0066]對比實施例2雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑處方及其製備工藝
[0067]
貝拉喃輸40g
氫氣化鈉調節pH
[0068]乙二K EJ 乙酸二_ 4g
注射用水加至200CW.[0069]製備工藝:
[0070]洗瓶滅菌乾燥:先將西林瓶通過超聲波洗瓶機洗滌乾淨，後經殺菌乾燥機殺菌乾燥，傳至灌裝間備用。
[0071]丁基膠塞處理:將丁基膠塞經膠塞清洗機清洗乾淨後，121°C蒸汽熱壓滅菌20分鐘，乾燥備用。
[0072]鋁塑蓋處理:將鋁塑蓋經鋁蓋清洗機洗滌，滅菌，烘乾，取出備用。
[0073]藥液的配製:稱取處方量的雷貝拉唑鈉、乙二胺四乙酸二鈉，加入冷至10°C的注射用水中，攪拌溶解，循環過濾，氫氧化鈉調節PH為9.4，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝。
[0074]灌裝、加塞:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
[0075]軋蓋:樣品凍乾結束後，真空下壓緊膠塞，放掉凍幹機中的真空，取出樣品，外軋鋁蓋，得成品。
[0076]實施例4注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑的穩定性考察試驗
[0077]1.可見異物和不溶性微粒比較。實施例1-3與對比實施例例1-3製備的產品分別經40°C、75%RH加速試驗6個月後，可見異物和不溶性微粒對比。參照中國藥典2010版附錄方法測定。
[0078]表1注射用雷貝拉唑鈉可見異物及不溶性微粒檢查結果
[0079]
【權利要求】
1.一種注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於:所述的凍乾粉針劑中含有氨丁三醇。
2.根據權利要求1所述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於:所述的凍乾粉針劑由雷貝拉唑鈉和氨丁三醇組成。
3.根據權利要求1或2所述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於:所述的凍乾粉針劑中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.1-0.4。
4.根據權利要求3所述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑，其特徵在於:所述的凍乾粉針劑中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.2。
5.一種根據權利要求2所述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於:所述的製備方法包括洗瓶滅菌乾燥，丁基膠塞處理，鋁塑蓋處理，凍幹前藥液配製，灌裝凍幹和軋蓋步驟； 所述的凍幹前藥液配製步驟按如下方法操作:稱取處方量的氨丁三醇和雷貝拉唑鈉，加入冷至10-30°C的注射用水中，攪拌溶解，循環過濾，送樣檢測半成品藥液含量，將確定含量的藥液經0.2 μ m微孔濾膜除菌過濾，根據含量確定灌裝量，以待灌裝； 所述的灌裝凍幹步驟按如下方法操作:先將凍幹機板層預先降溫至_45°C以下，根據藥液含量灌裝，半加膠塞，將樣品放入凍幹機內，凍幹。
6.根據權利要求5所述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於:所述的凍幹前藥液中雷貝拉唑鈉與氨丁三醇的重量用量比為1:0.1-0.4。
7.根據權利要求6所述的注射用雷貝拉唑鈉凍乾粉針劑的製備方法，其特徵在於:所述的凍幹前藥液中雷貝拉唑鈉.與氨丁三醇的重量用量比為1:0.2。
【文檔編號】A61K47/18GK103462908SQ201310408300
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月10日 優先權日:2013年9月10日
【發明者】不公告發明人 申請人:南京正亮醫藥科技有限公司