一種穩定的阿託伐他汀鈣片劑的製作方法

2024-03-25 22:48:05

本發明屬於藥品研發領域，特別涉及一種穩定的阿託伐他汀鈣片劑及其製備方法。
背景技術：
：阿託伐他汀鈣是目前臨床最常用的的他汀類藥物之一，其適應症為：①治療高膽固醇血症。原發性高膽固醇血症患者，包括家族性高膽固醇血症(雜合子型)或混合性高脂血症(相當於Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇(Totalcholesterol,TC)升高、低密度脂蛋白膽固醇(Low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C)升高、載脂蛋白B(ApolipoproteinB,ApoB)升高和甘油三酯(Triglycerides,TG)升高。在純合子家族性高膽固醇血症患者，阿託伐他汀鈣可與其它降脂療法(如低密度脂蛋白血漿透析法)合用或單獨使用(當無其它治療手段時)，以降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。②冠心病。冠心病或冠心病等危症(如：糖尿病，症狀性動脈粥樣硬化性疾病等)合併高膽固醇血症或混合型血脂異常的患者，本品適用於：降低非致死性心肌梗死的風險、降低致死性和非致死性卒中的風險、降低血管重建術的風險、降低因充血性心力衰竭而住院的風險、降低心絞痛的風險。阿託伐他汀鈣常用藥學結晶形態為阿託伐他汀鈣的三水合物(無水物為無定形，穩定性較差，在保存過程中需要衝入惰性氣體保護)，其化學名稱為：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-,-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2:1)三水合物,結構式為：阿託伐他汀鈣的臨床療效確切、效果顯著，然而該藥藥劑學分類(BCS)為Ⅱ類，屬於難溶性藥物，極微溶於水，而且穩定性差，對溼、熱、光照及酸性環境都高度敏感。降解雜質包括內酯，氧代產物(吡咯酮類似物)，環氧吡咯並氧雜卓，環氧化雜質，環氧四氫呋喃類似物等。因此獲得穩定且溶出良好的阿託伐他汀鈣製劑至關重要。已有的文獻報導及試驗結果證明，加入鹼性物質有利於獲得穩定的阿託伐他汀片劑。華蘭特-伯納(現輝瑞製藥)申請的專利US5686104和US6126971認為加入碳酸鈣可獲得穩定的固體製劑。但上述方法中加入的碳酸鈣量較大，專利CN104688708認為較多的碳酸鈣對溶出不利並影響生物利用度。專利CN104546775,CN102309462,CN104306343等認為加入過多的碳酸鈣會導致用藥者出現便秘、胃腸脹氣、消化不良和腹痛等不良反應。CN02806473報導了一種加入揮發性鹼土金屬作為穩定劑的方法，即在對阿託伐他汀鈣進行溼法制粒時，向造粒溶劑中加入揮發性鹼能夠提高藥物的穩定性，並且揮發性鹼本身不存在於最終的製劑中，從而避免出現不良反應。然而本領域技術人員仍然期待有新的方法以便製備具有優良性能的阿託伐他汀鈣的固體製劑，例如下列的至少一個方面：少用或不用鹼化劑以避免鹼化劑對胃液酸性環境的破壞作用，具有良好的化學穩定性例如在貯藏過程中雜質增加速度更慢，具有良好的安全性例如減少因雜質生成造成的生物學安全性隱患。根據張德等人的報導(輕質碳酸鈣與重質碳酸鈣比較，2001年第24卷增刊27-28頁)，碳酸鈣是一種重要的、用途廣泛的無機鹽。根據生產方法的不同,可將碳酸鈣粉體分為輕質碳酸鈣和重質碳酸鈣。輕質碳酸鈣又稱沉澱碳酸鈣，是用化學加工方法製得的；重質碳酸鈣又稱研磨碳酸鈣，是用機械方法直接粉碎天然的方解石、石灰石、白堊、貝殼等而製得。由於化學加工方法製得的碳酸鈣粉體的沉降體積(>2.5ml/g)，比機械方法製得的碳酸鈣粉體的沉降體積(1.2～1.9ml/g)大，所以前者稱為輕質碳酸鈣，後者稱為重質碳酸鈣。由於製備方式不同，輕質碳酸鈣與重質碳酸鈣的理化性質略有不同:1.沉降體積。輕質碳酸鈣的沉降體積:2.5ml/g以上；重質碳酸鈣的沉降體積:1.2～1.9ml/g。2.比表面積。重質碳酸鈣的比表面積為1m2g左右；輕質碳酸鈣的比表面積為5m2/g左右。3.吸油值。重質碳酸鈣由於顆粒大、表面光潔、比表面積小,因此吸油值較低,為48ml/100g左右；輕質碳酸鈣顆粒微細、表面較粗糙,比表面積大,因此吸油值較高,為60～90ml/100g左右。根據碳酸鈣晶粒形狀的不同，又可將輕質碳酸鈣分為紡錘形、立方形、針形、鏈形、球形、片形和四角柱形碳酸鈣,這些不同晶形的碳酸鈣可由控制反應條件製得。1.紡錘形碳酸鈣是輕質碳酸鈣中最常見的一種晶形。其形狀像紡錘,平均長軸粒徑為5～12μm,平均短軸粒徑為1～3μm,控制一定的反應條件,也可以得到平均短軸粒徑為0.1～1.0μm的小紡錘形碳酸鈣。2.針形碳酸鈣晶形呈針狀,平均粒徑為0.01～0.1μm,平均長徑比為5～100。3.鏈形碳酸鈣晶形呈鏈鎖狀,平均粒徑為0.01～0.1μm,平均長徑比為10～50。4.球形碳酸鈣晶形呈球狀,平均粒徑為0.03～0.05μm。5.立方形碳酸鈣晶形呈小立方狀,平均粒徑為0.02～0.1μm。6.片形碳酸鈣晶形呈片狀,平均粒徑為1～3μm。輕質碳酸鈣按其原始平均粒徑(d)分為:微粒碳酸鈣(>5μm)、微粉碳酸鈣(1～5μm)、微細碳酸鈣(0.1～1μm)、超細碳酸鈣(0.02～0.1μm)、超微細碳酸鈣(3μm)、細磨碳酸鈣(1～3μm)、超細碳酸鈣(0.5～1μm)重質碳酸鈣的粉體特點:a.顆粒形狀不規則；b.粒徑分布較寬；c.粒徑較大。發明人經過多次篩選試驗發現，輕質碳酸鈣與重質碳酸鈣對阿託伐他汀鈣的溶出及穩定性存在明顯差異。同時將原料藥先與輕質碳酸鈣混合，再加入其他輔料，可在極低的輕質碳酸鈣用量情況下，獲得穩定的阿託伐他汀鈣片劑，避免了因碳酸鈣加入引起的便秘、胃腸脹氣、消化不良和腹痛等不良反應。技術實現要素：本發明目的是提供一種具有優良性能的阿託伐他汀鈣的片劑。其處方特點在於含有少量的球形輕質碳酸鈣，解決了碳酸鈣的存在對溶出及生物利用度的影響，避免過多的碳酸鈣導致用藥者出現便秘、胃腸脹氣、消化不良和腹痛等不良反應。其製備方法特點在於將藥物活性成分先與球形輕質碳酸鈣單獨粉粹並混合均勻，獲得的阿託伐他汀鈣片劑具有更好的溶出行為和穩定性。為此，本發明提供一種阿託伐他汀鈣片劑，其特徵在於，所述片劑中含有球形輕質碳酸鈣作為穩定劑，其中阿託伐他汀鈣和球形輕質碳酸鈣的重量比例如下：阿託伐他汀鈣：球形輕質碳酸鈣＝1：1.1-3.3。本發明所述的阿託伐他汀鈣片劑，其特徵在於，還含有填充劑，崩解劑，粘合劑，潤滑劑。本發明所述的阿託伐他汀鈣片劑，其特徵在於，其中崩解劑包括內加崩解劑和外加崩解劑。本發明所述的阿託伐他汀鈣片劑，其特徵在於，填充劑選自：澱粉，乳糖，微晶纖維素。崩解劑選自：交聯聚維酮，交聯羧甲基澱粉鈉。粘合劑選自：羥丙基纖維素。潤滑劑選自：硬脂酸鎂。本發明所述的阿託伐他汀鈣片劑，其特徵在於，還含有包衣劑。本發明所述的阿託伐他汀鈣片劑，其特徵在於，各組分的重量配比如下：本發明所述的阿託伐他汀鈣片劑，其特徵在於，其中阿託伐他汀鈣和球形輕質碳酸鈣的重量比例如下：阿託伐他汀鈣：球形輕質碳酸鈣＝1：2。本發明進一步提供所述的阿託伐他汀鈣片劑的製備方法，其特徵在於，步驟如下：將阿託伐他汀鈣與球形輕質碳酸鈣單獨粉碎混合後，再與其他輔料混合壓片。優選的本發明所述的製備方法，其特徵在於，步驟如下：①粘合劑配製：將純化水加熱到合適溫度，加入處方量表面活性劑，攪拌使溶解後，加入粘合劑，攪拌混合均勻後加入乙醇，備用。②原輔料處理：主藥阿託伐他汀鈣與穩定劑混合後用高速萬能粉碎機共粉碎後過篩，備用。③稱量配料：按處方稱取原輔料(潤滑劑與外加崩解劑除外)，置快速攪拌制粒機中，攪拌均勻。④加入粘合劑，同時開快速制粒機的攪拌刀和制粒刀，攪拌，切碎。將上述物料製成顆粒。⑤加入潤滑劑與外加崩解劑，壓片、薄膜包衣。本發明配方是經過篩選獲得的，篩選過程如下：藥物：本發明實施例1，實施例2為本發明藥物，實施例3為經過篩選剔除的藥物，實施例4為現有技術藥物。一、配方篩選實驗如下：1、穩定性試驗將樣品放置於穩定性試驗箱中，溫度為25℃±2℃，溼度為60％RH±5％RH，在0，3，6，9，12月分別取樣檢測樣品的雜質及溶出度，結果如下：數據表明，使用球形輕質碳酸鈣(實施例1，實施例2)製得的樣品雜質水平低，穩定性好。2、溶出度實驗測定不同樣品在四種溶出介質下的溶出行為，結果如下：數據表明，使用球形輕質碳酸鈣(實施例1，實施例2)製得的樣品在不同的溶出條件下，溶出行為與立普妥相似，且溶出得到明顯改善。3、生物等效性試驗健康受試者空腹口服阿託伐他汀鈣片劑(實施例1處方及工藝製備)與參比製劑(立普妥)後，測定血漿中阿託伐他汀、鄰羥基阿託伐他汀的濃度，研究受試製劑與參比製劑的吸收速度和吸收程度，評價受試製劑與參比製劑是否具有生物等效性。受試者口服受試製劑與參比製劑後，阿託伐他汀藥代動力學參數AUC0-t和AUC0-∞的GMR分別為99.3％和99.78％，其90％CI分別為95.48％-103.34％和95.86％-103.86％，在80.00-125.00％的範圍內。鄰羥基阿託伐他汀的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax的GMR分別為98.7&、98.99％和103.34％，在80.00-125.00％的範圍內。4、副作用實驗(文獻報告)：口服碳酸鈣可能會引起便秘和胃脹氣。大量攝人(每天4—60g)會導致高鈣血症和腎損害。作治療用藥時，口服1.5g左右可作為抗酸藥。在治療伴有慢性腎衰的高磷血症患者時，每日口服劑量為2.5—17g。碳酸鈣可以影響某些其他藥物在胃腸道的吸收。LD50(大鼠，口服)：6.45g/kg。(RaymondCRowe,PaulJSheskeyandSianCOwen.HandbookofPharmaceuticalExcipients.FourthEdition.[M]London,Chicago:PharmaceuticalPress，2003)二、配方中，阿託伐他汀鈣和球形輕質碳酸鈣的重量比例篩選實驗如下：採用實施例1的方法製備阿託伐他汀鈣片劑，其中阿託伐他汀鈣和球形輕質碳酸鈣的重量比例如下：第1組：阿託伐他汀鈣：球形輕質碳酸鈣＝1：0.5第2組：阿託伐他汀鈣：球形輕質碳酸鈣＝1：1第3組：阿託伐他汀鈣：球形輕質碳酸鈣＝1：1.5第4組：阿託伐他汀鈣：球形輕質碳酸鈣＝1：2第5組：阿託伐他汀鈣：球形輕質碳酸鈣＝1：3結果如下：二、配方中，球形輕質碳酸鈣的篩選實驗如下：採用實施例1的方法製備阿託伐他汀鈣片劑，其中輕質碳酸鈣採用以下不同類型的：第1組：球形輕質碳酸鈣第2組：片形輕質碳酸鈣第3組：針形輕質碳酸鈣結果如下：流動性可壓性第1組良好良好第2組差差第3組差一般具體實施方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不作為對本發明的限制。實施例1球形輕質碳酸鈣處方(原料藥為阿託伐他汀鈣晶型藥物)配方如下：製備方法如下：粘合劑配製：將純化水加熱到40℃，加入2.0g吐溫-80，攪拌使溶解後，加入20.0g羥丙基纖維素，攪拌混合均勻後加入乙醇，配置成羥丙基纖維素、吐溫-80乙醇溶液，備用。原輔料處理：主藥阿託伐他汀鈣(I型結晶)與球形輕質碳酸鈣混合後用高速萬能粉碎機共粉碎後全部通過200目篩備用，其他輔料分別粉碎過80目篩網備用。稱量配料：稱取微晶纖維素650.2g，乳糖330.5g，交聯聚維酮30.0g，置快速攪拌制粒機中，攪拌均勻。加入粘合劑，攪拌10-20分鐘，切碎5-15分鐘。將上述物料製成顆粒。顆粒取出在不高於60℃的溫度下烘乾後整粒。顆粒加入多向運動混和機中，加入3.0g硬脂酸鎂與30.0g交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻。包薄膜衣，將素片篩去細粉、裝入包衣鍋內，預熱片溫50℃；開始噴液，噴速約10mL/min，鼓風加熱溫度控制在40～45℃，可使包衣液隨噴隨幹，包衣液噴完後持續鼓風10min後取出。包衣增重2％～4％。實施例2球形輕質碳酸鈣處方(原料藥為無定形結晶)配方如下：製備方法如下：粘合劑配製：將純化水加熱到40℃，加入2.0g吐溫-80，攪拌使溶解後，加入20.0g羥丙基纖維素，攪拌混合均勻後加入乙醇，配置成羥丙基纖維素、吐溫-80乙醇溶液，備用。原輔料處理：主藥阿託伐他汀鈣(無定形)與球形輕質碳酸鈣混合後用高速萬能粉碎機共粉碎後全部通過200目篩備用，其他輔料分別粉碎過80目篩網備用。稱量配料：稱取微晶纖維素650.2g，乳糖330.5g，交聯聚維酮30.0g，置快速攪拌制粒機中，攪拌均勻。加入粘合劑，攪拌10-20分鐘，切碎5-15分鐘。將上述物料製成顆粒。顆粒取出在不高於60℃的溫度下烘乾後整粒。顆粒加入多向運動混和機中，加入3.0g硬脂酸鎂與30.0g交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻。包薄膜衣，將素片篩去細粉、裝入包衣鍋內，預熱片溫50℃；開始噴液，噴速約10mL/min，鼓風加熱溫度控制在40～45℃，可使包衣液隨噴隨幹，包衣液噴完後持續鼓風10min後取出。包衣增重2％～4％。實施例3重質碳酸鈣處方(原料藥為晶型藥物)配方如下：製備方法如下：粘合劑配製：將純化水加熱到40℃，加入2.0g吐溫-80，攪拌使溶解後，加入20.0g羥丙基纖維素，攪拌混合均勻後加入乙醇，配置成羥丙基纖維素、吐溫-80乙醇溶液，備用。原輔料處理：主藥阿託伐他汀鈣(I型結晶)與重質碳酸鈣混合後用高速萬能粉碎機共粉碎後全部通過200目篩備用，其他輔料分別粉碎過80目篩網備用。稱量配料：稱取微晶纖維素650.2g，乳糖330.5g，交聯聚維酮30.0g，置快速攪拌制粒機中，攪拌均勻。加入粘合劑，攪拌10-20分鐘，切碎5-15分鐘。將上述物料製成顆粒。顆粒取出在不高於60℃的溫度下烘乾後整粒。顆粒加入多向運動混和機中，加入3.0g硬脂酸鎂與30.0g交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻。包薄膜衣，將素片篩去細粉、裝入包衣鍋內，預熱片溫50℃；開始噴液，噴速約10mL/min，鼓風加熱溫度控制在40～45℃，可使包衣液隨噴隨幹，包衣液噴完後持續鼓風10min後取出。包衣增重2％～4％。實施例4現有技術1參照US5686104中EXAMPLE1的製備方法，製備阿託伐他汀鈣片劑。將阿託伐他汀鈣原料藥粉碎過篩，稱取103.65g備用。粘合劑配製：將純化水加熱到50℃，加入6.0g吐溫-80，攪拌5分鐘使溶解後，加入30.0g羥丙基纖維素，攪拌混合均勻後加入500ml純化水，配置成羥丙基纖維素、吐溫-80水溶液，備用。稱量配料：稱取碳酸鈣330.0g，微晶纖維素600.0g，乳糖332.85g，交聯羧甲基纖維素鈉45.0g，置快速攪拌制粒機中，攪拌均勻。加入粘合劑，攪拌10-20分鐘，切碎5-15分鐘。將上述物料製成顆粒。顆粒取出在50℃的溫度下烘乾後整粒。加入7.5g硬脂酸鎂與45.0g交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻，壓片。當前第1頁1&nbsp2&nbsp3&nbsp