作為病毒複製抑制劑的噻吩並[2,3-b]吡啶衍生物的製作方法

2023-05-24 12:07:11 2

專利名稱：作為病毒複製抑制劑的噻吩並[2,3-b]吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一系列具有抗病毒活性、更具體而言具有HIV (人免疫缺陷病毒)複製抑制特性的新型化合物。本發明還涉及製備這種化合物的方法以及可用於這種合成的一個或多個步驟中的新型中間體。本發明還涉及包含有效量的這種化合物作為有效成分的藥物組合物。本發明進一步涉及用作藥物的該化合物，這種化合物作為藥物的應用，或者這種化合物在製備可用於治療患有病毒感染、特別是HIV感染的動物的藥物中的應用。本發明進一步涉及通過施用任選與一種或多種具有抗病毒活性的其它藥物組合的治療有效量的這種化合物而在治療動物的病毒感染的方法。
背景技術：
逆轉錄病毒指定(retrovirus designated)的人免疫缺陷病毒(HIV)是包括免疫系統進行性破壞(獲得性免疫缺陷症候群，下文中稱為AIDQ以及中樞和周圍神經系統變性在內的複雜疾病的病原。存在兩種類型的HIV，HIV-1和HIV-2，後者所產生的疾病的嚴重程度低於前者。作為逆轉錄病毒，其遺傳物質具有由兩個RNA單股組成的RNA(核糖核酸) 的形式。與RNA共同存在的是逆轉錄酶(具有聚合酶和核糖核酸酶活性)、整合酶、蛋白酶及其它蛋白質。本領域中已知一些用作HIV複製抑制劑的抗病毒化合物在AIDS及類似疾病的治療中是有效的藥劑。已知並已被批准用於治療受HIV感染的患者的藥物屬於以下類別-核苷逆轉錄酶(RT)抑制劑，諸如，但不限於，疊氮胸苷(AZT)和拉米夫定 (Iamivudine)(3TC),-核苷酸逆轉錄酶抑制劑，諸如，但不限於，替諾福韋(tenofovir)(R-PMPA)，-非-核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如，但不限於，奈韋拉平(nevirapine)、依法韋侖 (efavirenz)，-蛋白酶抑制劑，諸如，但不限於，那非那韋(nelfinavir)、沙奎那韋 (saquinavir)、利託那韋(ritonavir)禾口安撥那韋(amprenavir)，-融合抑制劑，諸如恩夫韋地(enfuvirtide)，和-整合酶抑制劑，諸如雷特格韋(raltegravir)或埃替格韋(elvitegravir)。1-型人免疫缺陷病毒(在下文中稱為HIV-1)的複製可通過結合靶向多種病毒目標的強效抗病毒藥物而在受感染的患者中大幅度降低，如Vandamme等人在Antiviral Chem. Chemother. (1998)9 :187-203 中所綜述的。多藥物組合治療方案可將病毒負荷降低到最靈敏實驗的檢測限之下。儘管如此， 根據 Perelson et al. in Nature (1997) 387 123-124，已顯示了在保護區部位(sanctuary sites)有可能發生了低水平的進行性複製(ongoing r印lication)，導致耐藥性菌株的出現。此外，許多抗病毒藥劑的選擇性相當低，有可能使它們導致副作用和毒性。另外，根據 Schmit et al. in J. Infect. Dis. (1996) 174 :962-968, HIV 可發展出對大部分(如果不是全部)目前已獲批准的抗病毒藥物的耐性。已有文獻稱HIV迅速發展耐藥性的能力連同已知藥物導致的毒性問題需要開發額外類別的抗病毒藥物。概要來說，在本領域中仍迫切需要強效的HIV抑制劑。因此本發明的目的是通過鑑定以下藥學活性成分來滿足這一迫切需要所述藥學活性成分具有對抗HIV的活性，毒性更低，更穩定(即，化學穩定、代謝穩定)，有效對抗耐受目前可用藥物的病毒，和/或與現有抗病毒藥物相比對病毒突變的耐性更好，並且可單獨後與其它活性成分組合用於治療哺乳動物(更具體而言，人類)的逆轉錄病毒感染，特別是慢病毒(Ientiviral)感染，更特別地是HIV感染。本領域技術人員還已知，已知藥物的物理化學特性以及它們的ADME-Tox (施用、分配、代謝、排洩)特性可能限制或已知它們在疾病治療中的使用。因此，可用本發明化合物克服的現有藥物的問題可選自差或不適當的物理化學或ADME-Tox特性，諸如溶解度、 LogP、CYP抑制、肝穩定性、血漿穩定性等，其在本發明化合物的開發和合成中已被考慮。此夕卜，本發明的另一個目的是以如下方式來對現有的抗病毒藥物進行補充使所得的藥物組合與單個化合物中的每一種相比對病毒突變具有改進的活性或改進的耐性。現有技術描述了具有類似於本發明的噻吩並[2，3_b]吡啶的結構的少量噻吩並 [2,3-b]吡啶，但這些化合物的醫藥用途尚未為人所知。

發明內容
本發明基於以下出乎意料的發現至少一個上述問題可通過新類型的噻吩並[2， 3-b]吡啶及其衍生物來解決。本發明提供了新穎的抗-病毒藥劑，尤其是抗-逆轉錄病毒藥劑，更具體而言是抗-HIV化合物。這些化合物是噻吩並[2，3-b]吡啶或者其類似物或衍生物，其以顯示具有抗-病毒活性，更具體而言具有對抗HIV的活性。本發明例證了這些化合物有效地抑制HIV 的複製。因此，這些噻吩並[2，3-b]吡啶構成了一類有用的新型強效抗-病毒化合物，其可用於治療和/或預防動物、哺乳動物和人類的病毒感染，更具體而言用於預防人類的HIV感
染 ο此外，本發明涉及用作藥物的所述化合物，這種化合物作為藥物的應用，更具體而言作為抗-病毒藥劑的應用，並且涉及其在製備治療和/或預防病毒感染(特別是逆轉錄病毒感染，諸如，但不限於，人的HIV感染)的藥物中的應用。本發明還涉及所有這些化合物的製備方法以及包含抗病毒有效量的所述化合物的藥物組合物。本發明還涉及通過對有需要的患者施用任選與一種或多種其它抗病毒藥劑組合的一種或多種所述化合物來治療或預防病毒感染、特別是逆轉錄病毒感染、諸如但不限於人的HIV感染的方法。本發明的一個方面提供了新型的噻吩並[2，3_b]吡啶化合物，所述化合物具有式 (A)的結構
權利要求
1.式㈧的化合物，
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，-每個Z1獨立地選自氫；滷素；-OZ2 ；-SZ2 ；-S(O)Z3 ；-S(O)2Z3 ；-SO2NZ4Z5 ；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5 ；-NZ2S(O)2Z3 ；氰基；-COOZ2 ；-C(O)NZ4Z5 ；-C(O)Z3 ；燒基；烯基；炔基；芳基；雜環； 芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；雜環-烷基；雜環-烯基；雜環-炔基；*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜環-烷基、雜環-烯基或雜環-炔基任選地含有一個或多個雜原子，所述雜原子選自0、S和N原子；*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜環-烷基、雜環-烯基或雜環-炔基能是未取代的或者被以下基團取代烷基、烯基、炔基、羥基、滷素、-SH、三氟甲基、-0-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2 ；*且其中任選地所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜環、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜環-烷基、雜環-烯基或雜環-炔基的碳原子或雜原子能被氧化形成C = 0、C = S、N = 0、 N = S、S = 0或S(O)2 ；或-同一個碳原子上的兩個Z1與它們所連接的4、5、6、7或8-元不飽和環能共同形成螺-碳環或飽和或不飽和的螺-雜環；或-相鄰原子上的兩個Z1能與它們所連接的4、5、6、7或8-元不飽和環共同形成稠環系統。
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中R3是-C00H。
4.根據權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R1選自芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基能是未取代的或者被一個或多個Z1取代。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R2a和R2b中的一個是氫，且R2a和R2b 中的另一個選自氰基；烷基；烯基；炔基；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；雜環-烷基 』雜環-烯基；或雜環-炔基；*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；雜環-烷基；雜環-烯基； 或雜環-炔基任選地含有一個或多個雜原子，所述烷基、烯基或炔基部分中的雜原子選自 0、S和N原子；*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；雜環-烷基；雜環-烯基； 或雜環-炔基乙烯基或乙烯基烷基能是未取代的或者被一個或多個Z1取代；*且其中任選地所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、雜環-烷基、雜環-烯基或雜環-炔基的碳原子或雜原子能被氧化形成C = 0、C = S、N = 0、N = S、S = 0 或 S(0)2。
6.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有式(A-I)的結構
7.根據權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中所述化合物具有式(B)的結構，
8.根據權利要求1-7中任一項所述的化合物，所述化合物選自下列-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 乙酸甲酯；-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]批啶_3_基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-對-甲苯基苯並[4，5]噻吩並[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯； -[2-苯基-4-對-甲苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，7-二氮雜-芴-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7- 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7- 二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b] 口比啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(對-茴香基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，8- 二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴_3_基] 乙酸甲酯；-[7-甲基-2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫-9-硫雜_1，7_ 二氮雜-芴-3-基]乙酸酯；-[7-苄基-2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫-9-硫雜_1，7_ 二氮雜-芴-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5H-環庚烷並[4,5]噻吩並[2,3-b]批啶_3_基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(間-茴香基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(苯並[d][l，3] 二氧戊環-5-基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2， 3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2, 3-b]批啶_3_基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(2-甲基-IH-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(苯並呋喃-2-基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 乙酸甲酯；-[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；-[7-苄基-2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫-9-硫雜_1，7_ 二氮雜-芴-3-基]戊酸乙酯；-2-[2，7-二甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，7-二氮雜-芴-3-基] 戊酸乙酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-螺[[1，3] 二氧戊-2，7]-5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1-氮雜-7-氧代-芴-3-基]戊酸乙酯；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2, 3-b]吡啶_3_基] 戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基苯並[4，5]噻吩並[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯； -2-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7- 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-4-0-甲氧基甲醚-丁酸甲酯；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7- 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-4-0-甲氧基-丁酸甲酯；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]丙烯酸甲酯；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7- 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-環戊基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-甲氧基丙酸甲酯；-2-[2-苯基-4-對-甲苯基-6，7- 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b] 口比啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7-二氫-5!1-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b] 口比啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b] 口比啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-茴香基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，8- 二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴_3_基] 戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-苄氧基丙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-苯基丙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5H-環庚烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-4-甲基戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(間-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基] 戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(間-茴香基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(苯並[d] [1,3] 二氧戊環-5-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2， 3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-6，6，6-三氟己酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(2-甲基-1-丙基-IH-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並 [2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(苯並呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-4-苯基丁酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-甲基丁酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-甲基戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]_5，5，5-三氟戊酸甲酯；-2-[2-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-戊-4-炔-酸甲酯；-2-[2—4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；-2-[2—4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-4， 4-二戊酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-環丙基丙酸乙酯；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7- 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 乙酸；-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]批啶_3_基]乙酸；-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸；-OS)-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸；-OR)-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸；-2-[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基苯並[4，5]噻吩並[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸； -3-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7- 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]二氫呋喃一2 (3H)-酮；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-4-0-甲氧基-丁酸；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7- 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-環戊基乙酸；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-6，7- 二氫-5H-環戊烷並W，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]丙烯酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-甲氧基丙酸；-2-[2-苯基-4-對-甲苯基-6，7- 二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b] 口比啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-6-甲基-4-對-甲苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b] 吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-7-甲基-4-對-甲苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b] 吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b] 口比啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7-二氫-5!1-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b] 口比啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(對-茴香基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，8- 二氫-6H-7-氧雜-9-硫雜-1-氮雜-芴_3_基] 戊酸；-2-[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7_ 二氫-5H-環戊烷並[4,5]噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-苯基丙酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5H-環庚烷並[4，5]噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-4-甲基戊酸；-2-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸；-2-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸；-2-[2-甲基-4-(間-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基] 戊酸；-2-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(間-茴香基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸；-2-[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(苯並[d] [1,3] 二氧戊環-5-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2， 3-b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]_6，6，6-三氟己酸；-2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸；-2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(2-甲基-1-丙基-IH-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並 [2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(苯並呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-4-苯基丁酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-甲基丁酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-甲基戊酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]_5，5，5-三氟戊酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-戊-4-炔-酸；-2-[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸；-2-[2-甲基-4-(2-羥基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊酸銨鹽；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]_4，4-二甲基戊酸；-2-[7-苄基-2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫_9_硫雜-1，7-二氮雜-芴-3-基]戊酸；-2-[2，7-二甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，7-二氮雜-芴-3-基] 戊酸；-2-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-3-環丙基丙酸；-N-氰基-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]戊醯胺；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基]戊醯胺；-甲基2-[2_甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸酯；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸；-2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸-2-[2-甲基-4-對-甲苯基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]批啶_3_基]戊腈；-2-甲基-4-(對-甲苯基)-3-[1-(1Η-四唑-5-基)丁基]-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]吡啶；-2-[2-甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b] 吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b] 吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-3-(1-[2-甲基-6-甲基-4-對-甲苯基-6，7-二氫-5H-環戊烷並[4，5]噻吩並[2， 3-b]吡啶-3-基]丁基)-1，2，4-噁二唑-5 (4H)-酮；-[2-乙基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]批啶_3_基]乙酸乙酯；-2-[2-乙基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基] 戊酸乙酯；-2-[2-乙基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基] 戊酸；-5-[1-(2-乙基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基)丁基]噻唑烷_2，4- 二酮；-(4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]批啶_3_基)甲酸乙酯； -2-[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b] 口比啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b] 口比啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-2-[2-甲基-4-(苯並[d]噻唑-6-基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(苯並[d]噻唑-6-基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-2-[2-甲基-4-(2，3-二氫吡喃並 W，3，2-de]喹啉-7-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(2，3-二氫吡喃並 W，3，2-de]喹啉-7-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-2-[2-甲基-4-(8-氟-5-甲基色滿-6-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b] 吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(8-氟-5-甲基色滿-6-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2,3-b] 吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-2-[2-甲基-4-(5-氯色滿-6-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(5-氯色滿-6-基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]吡啶-3-基]甲基磷酸二甲酯；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]吡啶_3_基]丁基磷酸二甲酯；-1-(2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基) 丁基磷酸；-2-[2-甲基-4-(苯硫基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(苯硫基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-[7-乙醯基-2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫-9-硫雜_1，7_ 二氮雜-芴-3-基]戊酸乙酯；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，7-二氮雜-芴-3-基]戊酸銨鹽；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，6-二氮雜-芴-3-基]戊酸銨鹽；-[2-甲基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫-9-硫雜-1，8-二氮雜-芴-3-基]戊酸銨鹽；-2-[2-甲基-4-(苯氧基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；-2-[2-甲基-4-(苯氧基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-2-[2-甲基-4-(苯基氨基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；-[2-羥基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；-[2-甲氧基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]吡啶_3_基] 乙酸；-[2-甲氧基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3-b]吡啶_3_基] 乙酸酯；-2-[2-甲氧基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸甲酯；-2-[2-甲氧基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8_四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸；和-2-[2-羥基-4-(對-甲苯基)-5，6，7，8-四氫[1]苯並噻吩並[2，3_b]吡啶_3_基] 戊酸。
9.用作藥物的根據權利要求1-8中任一項所述的化合物。
10.根據權利要求9所述的化合物，其用作用於預防或治療動物的病毒感染的藥物。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中所述病毒感染是HIV感染。
12.根據權利要求10或11所述的化合物，其中所述動物是哺乳動物或人。
13.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物在製備藥物中的應用。
14.根據權利要求13所述的應用，其中所述藥物用於預防或治療動物的病毒感染。
15.根據權利要求14所述的應用，其中所述病毒感染是HIV感染。
16.根據權利要求14所述的應用，其中所述動物是哺乳動物或人。
17.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物的製備方法，所述方法包括以下步驟-將式R1-C (0) CH2CN的β -酮腈與式R6C (0) CH2R5的化合物在硫和強鹼的存在下在極性質子溶劑或極性疏質子溶劑中於60°C _100°C的溫度反應；-將前一步得到的2-氨基噻吩反應產物與式R4C (0) CH2CH2R3的化合物在三甲基氯矽烷的存在下在極性疏質子溶劑中於50°C _200°C的溫度反應；-任選地，將前一步得到的化合物與具有式R2a-離去基團和/或R2b-離去基團的結構的化合物通過親核取代進行反應。
18.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物的製備方法，所述方法包括以下步驟-將式ROC (0) CH2CN的氰基乙酸酯衍生物與式R6C (0) CH2R5的化合物在硫和強鹼的存在下在極性質子溶劑或極性疏質子溶劑中於20°C _100°C的溫度反應；-將先前得到的2-氨基-4，5-二取代-噻吩-3-甲酸酯衍生物與式R4C( = CHCOOZ2) OZ2的化合物在非極性疏質子溶劑中於80°C -140°C的溫度反應以得到烯胺中間體，所述烯胺中間體在強鹼的存在下在極性質子溶劑中經歷分子內環化以提供5，6_取代-4-羥基噻吩並[2,3-b]吡啶-5-甲酸酯衍生物；-隨後能用本領域技術人員已知的標準方法將4-羥基官能團轉化為滷素； -隨後能遵循本領域技術人員已知的標準方法將酯官能團還原為伯醇，所述伯醇立即被氧化為醛；-隨後使用三甲基甲矽烷氰化物在碘化鋅的存在下加成並隨後在酸性條件下水解將 5,6-取代-4-滷代噻吩並[2，3-b]吡啶-5-甲醛衍生物轉化為2- (5,6-取代-4-滷代噻吩並[2, 3-b]吡啶-5-基)-2-羥基乙酸酯衍生物；-隨後遵循本領域技術人員已知的方法將R2a和/或R2b殘基引入； -以特定方式(胺化、烷基化、芳基化)用合適的化學試劑從先前得到的化合物中取代 4-滷原子以獲得所需的化合物；-將前一步得到的酯化合物水解以得到所需的羧酸衍生物。
19.藥物組合物，其包括與至少一種可藥用載體混合的根據權利要求1-8中任一項所述的化合物，所述化合物用作活性成分。
20.根據權利要求19所述的藥物組合物，其具有抗病毒活性。
21.根據權利要求20所述的藥物組合物，其具有抗-HIV活性。
22.根據權利要求10-21所述的藥物組合物，還包括選自以下的具有抗病毒活性的化合物逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑、進入抑制劑以及具有其它作用機理的化合物。
23.治療或預防動物或哺乳動物的病毒感染的方法，所述方法包括對需要此治療的動物或哺乳動物施用治療有效量的根據權利要求1-8中任一項所述的化合物。
24.根據權利要求1-8中任一項所述的化合物在病毒學或生物化學中作為化學工具的應用。
全文摘要
本發明涉及一系列具有抗病毒活性、更具體地說具有HIV(人免疫缺陷病毒)複製抑制特性的式(A)的化合物。本發明還涉及這種化合物的製備方法，以及涉及可用於此合成的一個或多個步驟中的新型中間體。本發明還涉及包括治療有效量的作為活性成分的此化合物的藥物組合物。本發明進一步涉及此化合物作為藥物的應用或者此化合物在製備可用於治療患有病毒感染、特別是HIV感染的動物的藥物中的應用。本發明進一步涉及通過施用任選地與一種或多種具有抗-病毒活性的其它藥物組合的治療有效量的此化合物來治療動物的病毒感染的方法。
文檔編號C07D495/04GK102459280SQ201080031813
公開日2012年5月16日 申請日期2010年5月17日 優先權日2009年5月15日
發明者A.沃特, A.馬錢德, D.巴迪奧特, D.馬錢德, F.克裡斯特, M.德梅耶, P.查爾丁, Z.德拜澤 申請人:勒芬天主教大學