新的含氮及硫的雜環化合物，含此類化合物的藥物組合物以及製備它們的方法

2023-05-04 18:13:31

專利名稱：新的含氮及硫的雜環化合物，含此類化合物的藥物組合物以及製備它們的方法
技術領域：
本發明涉及新的含氮及硫的雜環化合物(式Ⅰ)
其中Ar表示一個任選的單或多取代的芳基或雜芳基;
R1表示羰基或(C2-6鏈烯基)羰基;
R2表示氫，C1-6烷基，苯基或苯基(C1-4烷基);
R3表示氫或(C1-6烷氧基)羰基;
R4和R5相互獨立表示氫或C1-6烷基;
R6表示氫，C1-6烷基或滷代苯基;
m為0或1;且
n為1或2，附加條件為當m為0時R2表示氫，以及它們的酸加成鹽和含有這些化合物的藥物組合物。此外，本發明涉及製備這些化合物的方法。
本發明的式(Ⅰ)化合物具有生物活性它們具有顯著的大腦抗缺氧作用。
在式(Ⅰ)化合物中，「ary1(芳基)」取代基表示任意地與其它芳環相連接的苯基;較可取的為苯基，萘基或菲基，更可取的為苯基。
「雜芳基」表示一個含有硫或氧雜原子的五員雜環基，較可取的代表為噻吩基。
芳基及雜芳基可以被滷素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，苯基-(C1-4烷氧基)，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞硫醯基，滷代苯基，苯基或哌啶子基單取代或多取代。
烷基片段本身或作為其它基團的一部分均包括直鏈或支鏈的飽和基團，取決於所規定的碳原子的數目，它們可以是，例如，甲基，乙基，正-或異丙基，正，仲或叔丁基以及正或異戊基和正或異己基。
在R1的含義中，(C2-6鏈烯基)羰基片斷最好是乙烯基羰基。
「滷素」表示氟，氯，溴蔌碘作為取代基。
在R2的含義中，苯基(C1-4烷基)最好是表示苄基。
根據m的數值不同，式(Ⅰ)化合物可以考慮是α-或β-氨基酮，氮原子同時也是含硫原子雜環中的一員。
β-氨基酮類(別名Mannich酮)是人們熟知的。它們的化學性質已被綜述，特別是出現在下列專著中F.F.Blicke有機反應，Vol 1，p303-304，J.Wiley，New-York，London(1942);B.ReichertDie Mannich-Reaktion，Springer Verlag，Berlin，Gottingen-Heidelberg(1959);以及H.Hellmann和G.Opitzα-Amino-alkylierung，Verlag Chemie，Weinheim/Bergstr.(1960)。
到目前為止，在本領域中，所描述的化合物的類型是非常不一樣的，且特別作描述的物質的數目是非常大的。從治療的角度看，更有意義的β-氨基酮是，例如鹽酸丙哌卡因，〔3-(1-哌啶基)-1-(4-丙氧苯基)-1-丙酮〕，為局麻藥，見DD專利說明書№S.9330和9565中所述;鹽酸甲苯哌丙酮，〔2-甲基-1-(4-甲基苯基)-3-(1-哌啶基)-1-丙酮〕，為血管舒張藥及中樞作用的肌松藥。見HU專利說明書№.144，997中所述;鹽酸oxyphedrine〔R(R＊，S＊)-3-(2-羥基-1-甲基-2-苯基乙基)-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮〕，見DE專利說明書№.1，439，574中所述;以及α-受體阻斷劑6-〔3-(3-苯基吡咯烷基)丙醯基〕-苯並二噁烷，見已出版的DE申請№.2，252344。
M.Celadnik，K.Palat，A.Sehere及C.Vrba(Arch Pharm。291，3(1958)〕描述了二個被硫嗎啉基取代的β-氨基酮;並提到了局部麻醉效應。
在與式(Ⅰ)化合物結構相關的δ-氨基酮中，應該提到一種神經鬆弛藥，氟哌丁苯，〔4-〔4-(4-氯苯基)4-羥基-1-哌啶基〕-1-(4-氟苯基)-1-丁酮〕。該化合物的許多結構類似物是已知的。噻哌胺酯，〔2-〔4-(3-噻吩甲醯丙基)-1-哌嗪基〕乙基-二甲基氨基甲酸酯，抗高血壓藥，也屬於此類化合物。美沙酮(6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮)，一種具有鎮痛活性的γ-氨基酮，見DE專利說明書№.S.865，314及870，700中所述。
當n為1時，式(Ⅰ)化合物為噻唑烷衍生物。已知的有藥理活性的噻唑烷衍生物是很少的，僅象驅蟲藥硝丹，〔3-甲基-5-(4-硝基苯偶氮基)-2-硫代-4-噻唑烷酮，是已知有活性的。
當n為2時，式(Ⅰ)化合物為四氫-1，3-噻嗪衍生物。在結構相似的化合物中，含有5，6-二氫-4H-1，3-噻嗪骨架的甲苯噻嗪不屬於氨基酮類，甲苯噻嗪在獸醫中用作外科鎮痛藥。
相反地，已發現具有式(Ⅰ)的化合物，其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，n及m定義同式(Ⅰ)，具有顯著的大腦抗缺氧活性。
用清醒的小鼠在正常氣壓的缺氧情況下進行抗缺氧活性的研究。將五隻一組的雄性小鼠放在3升的玻璃圓筒中，該筒中注入96%氮氣和4%氧氣構成的混合氣。把從動物進入圓筒適應至其呼吸停止的時間間隔，定為存活時間。當動物存活時間兩倍於對照組時，即認為有保護作用。
在進入玻璃圓筒適應30分鐘前，給十隻一組的動物腹腔注射50mg/kg體重量(以後簡稱mg/kg)劑量的每種物質。平均存活時間，延長存活時間與對照組的百分比以及動物被保護的百分比，見表Ⅰ所示。
從表Ⅰ的數據可以明顯地看出，根據不同實例所製備的所有化合物具有抗缺氧活性，表現為延長了存活時間。
本發明化合物的抗缺氧效應，還被窒息性缺氧和低壓缺氧的方法所證實。還經口服給藥進行了上述研究，證實口服是有效的，從而有可能以片劑的形式應用本發明的活性化合物。
所用方法如下所述。
窒息性缺氧試驗(C.Caillard等Life Sci16 1607(1975)〕給禁食16小時的小鼠口服本發明的化合物，一小時後，將其放入100ml體積的密閉性良好的玻璃瓶中。以關上瓶子至呼吸運動停止的時間間隔為存活時間，動物存活時間比對照組的平均存活時間長30%時，即認為有保護作用。
低壓缺氧試驗〔J.Baumel等Proc.Soc.Exptl.Biol.NY.132，629(1969)〕給禁食16小時的小鼠口服本發明化合物，一小時後，將其放入乾燥器中。20秒內將乾燥器內壓減至170Hgmm，並將此時至呼吸運動停止的時間間隔記為存活時間。動物存活時間兩倍於對照組時，即認為有保護作用。
在兩種方法中，ED50值，即使半數的受試動物有抗缺氧保護作用所需劑量，按常規分析方法計算。
口服後抗缺氧效應的研究結果歸納於表Ⅱ中。
表Ⅱ口服ED50mg/kg實例例號物質 窒息性缺氧 低壓缺氧35a 18.3 58.717 55.0 60.0表Ⅱ中數據表明本發明化合物口服也是有效的。4-氟苯基取代物看來是特別可取的。
該化合物的抗缺氧效應用在缺氧性腦損傷的治療方法是有優勢的，造成腦損傷的各種起因如，老年性痴呆，阿茨海默病，動脈粥樣硬化引起的缺氧，多梗死性性痴呆以及識別功能失調等。治療劑量為0.1-40mg/kg。在小鼠體內測定本發明實例35a活性化合物的毒性。口服時該活性化合物的LD50值為646mg/kg，靜脈注射時為108mg/kg。
根據本發明的另一部分，現提供製備式(Ⅰ)化合物及其酸加成鹽的方法，該方法包括a)將式(Ⅳ)酮
(其中Ar，R1，R2和m定義同上且X表示滷素與式(Ⅲ)含硫和氮的雜環化合物
(其中R3，R4，R5，R6及n定義同上)進行反應。並且，如果需要的話，將所得式(Ⅰ)化合物轉化為它的酸加成鹽;或b)將式(Ⅱ)酮
(其中Ar，R1和R2定義同上)與含硫和氮的式(Ⅲ)雜環化合物的鹽(其中R3，R4，R5，R6以及n定義同上)，並且與甲醛或一種甲醛源進行反應，得到式(Ⅰ)化合物，其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，n的定義同上，m為1。
根據本發明方法a)較好的具體實例，式(Ⅲ)雜環化合物以鹼形式與式(Ⅳ)滷代衍生物進行反應，反應在極性溶劑如丙酮，乙醇式乙腈中進行，並有酸結合劑存在，該結合劑能結合反應中產生的HX酸。低級叔胺，較好地為三乙胺或1-甲基哌啶，或比HX弱的酸所成的鹽，適宜的有機酸鹽，較好地為乙酸鈉，被用作酸結合劑。當採用式(Ⅳ)化合物(其中m為0)，冷卻反應混合物是適宜的。
以其游離鹼形式所得到的式(Ⅰ)化合物，如果需要，可轉化為鹽。
在成鹽時，藥學上可接受的礦物酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸對式(Ⅰ)及(Ⅲ)化合物均最適宜。當為式(Ⅰ)化合物時，藥學上可接受的有機酸，較好地為甲磺酸，富馬酸等等可用於成鹽反應，主要是增加化合物的水溶性。
粗品可經重結晶來純制，根據本發明方法b)中較好的具體實例，將式(Ⅱ)芳香酮與多聚甲醛及式(Ⅲ)雜環化合物的鹽，在極性溶劑中加熱進行縮合反應。在本反應中可用乙醇或2-丙醇作溶劑。為方便起見，用過量的多聚甲醛，一般為2.5摩爾量(以酮計)，並分二份加到反應混合物中。用酸催化多聚甲醛的解聚，採用使式(Ⅲ)雜環化合物成鹽的酸是合適的。
也可用甲醛，最好是甲醛水溶液來代替多聚甲醛。在此種情況下，反應在水溶性有機溶劑，最好是乙醇或甲醇的存在下進行，以使反應溶液為均相的。還可以採用在反應中轉化為甲醛，並且轉化為另一個不影響反應的化合物來代替多聚甲醛。甲醛與低級脂肪醇形成的縮醛，較好地為二甲氧或二乙氧烷，可滿足此要求。在反應中加進二份縮醛也是適宜的。
可以採用薄層層析來跟蹤反應的過程，並可確定最佳反應時間。在許多情況下，反應終止後，通過冷卻沉澱出式(Ⅰ)化合物。另外，通過加入溶劑(如丙酮)，從而加速結晶是適宜的，該溶劑與反應中所用的溶劑混溶。當目標化合物式(Ⅰ)難於結晶時，將該鹼以鹽的形式游離出來，即通過加入鹼金屬碳酸鹽，如碳酸鉀，在水溶液中進行此過程，然後將鹼提取至非極性溶劑，經常規分離操作後，將其轉化為所需的鹽。
式(Ⅰ)物質的粗品可按常規方法進行重結晶。單獨採用醇或甲醇/乙醇混合溶劑進行重結晶，是十分方便的，這是由於用此方法可從式(Ⅰ)粗產物中將伴隨生成的式(Ⅲ)雜環化合物的鹽純制。當然，也可以採用其它極性溶劑，如丙酮或乙腈，終產物的均勻性也可用薄層層析進行控制。
通式(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的起始物一般是已知的，並且可以採用合成該類型化合物的方法進行製備。
可用已知方法，將本發明化合物轉化為藥物組合物。該藥物組合物可經口服，直腸和/或非腸道途經給藥。當口服給藥時，組合物可配製成，例如，片劑，糖衣劑或膠囊。為製備口服組合物，例如，可採用乳糖或澱粉做載體，明膠，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或澱粉膠是合適的結合劑或成顆劑。作為崩解劑，儘管超分支澱粉或甲醛-酪蛋白等等也是可用的，但是主要可加入土豆澱粉或微晶纖維素。滑石，膠體矽酸，硬脂酸甘油酯，硬脂酸鈣或鎂等等是合適的抗粘合劑和潤滑劑。本發明的液體口服組合物可製成懸浮液，糖漿或酏劑等劑型，其中可含水，甘油，油，醇以及色素和調味劑。
例如，可通過壓制溼顆粒來製備片劑。活性成份與載體以及選擇性地與一份崩解添加劑組成混合物，該混合物與粘合劑的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合適的設備中進行顆粒化，然即乾燥該顆粒。隨後，在向乾燥的顆粒中混加其他的崩解劑，潤滑劑和抗粘合劑之後，將此混合物壓片。如果需要的話，片劑上可壓有紋道以便於服用。也可以直接從含有活性成分和適當添加劑的混合物來製備片劑。片劑可任意地轉化為糖衣劑，轉化時採用常用的藥物添加劑，如，保護劑，調味劑或著色劑如糖，纖維素衍生物(甲基或乙基纖維素，羧甲基纖維素鈉等等)，聚乙烯吡咯烷酮，磷酸鈣，碳酸鈣，食用色素，染色劑，芳香劑，氧化鐵顏料等等。將有效成份與添加劑構成的混合物充填入膠囊中製成膠囊組合物。
當經直腸給藥時，本發明的組合物被配製成栓劑，該栓劑除含有活性成份外，還含有賦形劑即所謂的「adeps prosuppositorio」。植物脂肪如硬化植物油，或C12-18脂肪酸的三甘油酯(較可取的為商品名Witepsol的載體)可用作賦形劑，將活性成份均勻地分散在熔化的賦形物中，然後澆鑄製備成栓劑。
當經非腸道給藥時，本發明的組合物被配製成注射溶液。製備此類注射液時，將活性成份溶於蒸餾水和/或各種有機溶劑中，如，乙二醇醚類，如果需要的話，有助溶劑存在，如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯或單油酸酯或單硬脂酸酯(分別為吐溫20，吐溫60，吐溫80)。注射液可還含有各種添加劑(輔助劑)如，防腐劑像乙二胺四乙酸以及PH-調節及緩衝物或，如果需要的話，局麻藥如利多卡因。在灌裝安瓿前，需將含本發明組合物的注射液進行過濾，灌裝後進行滅菌。
在使用本發明的藥物組合物時，用確保預期效應所需的劑量來治療病人。該劑量取決於各種因素，像病情嚴重程度，病人的體重及給藥途徑。在一切情況下，所用劑量由醫生決定。
本發明還涉及治療各種起因的缺氧性腦損傷，如老年性痴呆，阿茨海默病，動脈粥樣硬化引起的缺氧，多梗死性痴呆以及識別功能失調等。該方法包括給病人服用治療有效劑量的具式(Ⅰ)的活性成份或其藥學上可接受的酸加成鹽。
本發明的詳細說明見下列非限制性實例。所示產率為相關化合物純制至達到恆定熔點時的產率。
實例11-苯基-3-(噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備於攪拌下，將含有24.0g(0.2mol)苯乙酮，25.12g(0.2mol)噻唑烷鹽酸鹽及9.0g(0.3mol)多聚甲醛的60ml乙醇溶液的懸浮液加熱回流。1小時後，再向混合物中加入6.0g(0.2mol)多聚甲醛。反應3小時後，使混合物冷卻，濾集沉澱，並用丙酮洗滌，得39.5g結晶性產品，其再用1400ml甲醇重結晶後，得30.7(59.6%)均勻的標題化合物的鹽酸鹽，m.p.170-171℃。該產品的溴氫酸鹽酸熔點為169℃。
具通式(Ⅰ)的化合物可按實例1中所述的方法進行製備，其中R1代表羰基，R3，R4，R5，R6代表氫，m和n為1，這些化合物列於表Ⅲ。
(在表格中，重結晶所用溶劑在熔點值後的園括號中給出)。
實例341-(4-甲基苯硫基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備於攪拌下，將含有16.62g(0.1mol)4-甲基苯乙硫酮，12.56g(0.1mol)噻唑烷鹽酸鹽，4.5g(0.15mol)多聚甲醛，35ml乙醇及三滴濃鹽酸的混合物一起加熱回流。一小時後，再向反應混合物中加入3.0g(0.1mol)多聚甲醛。沉澱出來的20.3g結晶用甲醇重結晶，加入濃碳酸鉀溶液使游離鹼釋放出來從而進一步純化。加入鹽酸乙醚溶液，將所得的近無色的油狀產品再次轉化為鹽酸鹽。用甲醇對所得鹽酸鹽進行重結晶，得12.73g(41.9%)標題化合物的鹽酸鹽，m.p.153-154.5℃。
實例351-(4-氟苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備a)於攪拌下，將含有25.51g(0.15mol)噻唑烷溴氫酸鹽，20.7g(0.15mol)4-氟苯乙酮，6.75g(0.225mol)多聚甲醛，40ml乙醇及三滴48%的氫溴酸的混合物一起回流加熱。1小時後，再向反應混合物中分批添加4.50g(0.15mol)多聚甲醛。然後使之再繼續回流加熱2小時。與此同時，一個粘稠的沉澱開始形成，將反應混物冷卻至室溫，濾集沉澱，得39.2g結晶性產品，其用甲醇重結晶兩次後，得28.6g(59.5%)結晶性的，色譜均勻的標題化合物的溴氫酸鹽，m.p.173.5-174℃。
b)用乙醇重結晶後，標題化合物的鹽酸鹽的熔點為146.5-147.5℃。
實例361-(4-哌啶子基苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備將含有20.4g(0.085mol)4-哌啶子基苯乙酮鹽酸鹽，10.04g(0.08mol)噻唑烷鹽酸鹽，3.60g(0.12mol)多聚甲醛，50ml2-丙醇及2滴濃鹽酸的混合物一起攪拌回流。一小時後，再向其中分份加入2.40g(0.08mol)多聚甲醛，使該混合物繼續反應4小時。然後使反應混合物於冰箱中放置過夜，濾集沉澱，得20.7g近白色的結晶產品，其用甲醇重結晶三次得8.60g(26.2%)標題化合物的鹽酸鹽，m.p.156-158℃。
實施例371-(2-噻吩基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備於攪拌下，將含有7.0g(0.055mol)2-乙酢噻吩，6.9g(0.055mol)噻唑烷鹽酸鹽，2.50g(0.083mol)多聚甲醛，25ml乙醇及2滴濃鹽酸的混合物一起加熱回流。3小時後，再向其中分份加入1.63g(0.054mol)的多聚甲醛，將反應混合物繼續加熱4小時。冷卻後，向其中加入50ml丙酮，濾集沉澱(11.28g)，用甲醇重結晶，得9.0g(55.1%)標題化合物的鹽酸鹽，m.p.176℃。
具通式(Ⅰ)的化合物可按實例37中所述的方法進行製備，其中R1代表羰基，R3，R4，R5，R6為氫，n及m為1，這些化合物總結於表Ⅳ中表Ⅳ化合 Ar R2鹽 m.p.(℃) 產率%物號38 5-乙基- H Hcl 151-152 412-噻吩基 (乙醇)39 5-氯-2 H Hcl 149-150 36.5-噻吩基 (甲醇)40 5-溴-2 H Hcl 162-163 12.3-噻吩基 (甲醇-二異丙醚)41 2-噻吩基 -CH3Hcl 144-146 6.4(乙醇)
實例421-(3-甲氧苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備於攪拌下，將含有15.02g(0.1mol)3-甲氧苯乙酮，12.56g噻唑烷鹽酸鹽，19.02g(0.25mol)二甲氧基甲烷40ml乙醇及10滴濃鹽酸的混合物一起回流加熱6小時，然後再向其中分份加入19.02g(0.25mol)二甲氧基甲烷，混合物繼續加熱6小時。冷卻後，有粘稠的沉澱析出。室溫濾集生成的沉澱，得14.7g產品，用甲醇對其進行重結晶後，得11.7g(40.6%)標題化合物的鹽酸鹽，其與實例7中的化合物完全一致。
實例431-苯基-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備根據前述的實例，可從苯乙酮及噻唑烷鹽酸鹽製備標題化合物的鹽酸鹽，產率為28.4%。經甲醇重結晶後其烷點為169-170℃，此鹽與實例1及實例61中所述的鹽一致。
實例441-(4-氟苯基)-3-(四氫-1，3-噻嗪-3-基)丙烷-1-酮的製備於攪拌下，將含有8.28g(0.06mol)4-氟苯乙酮，11.05g(0.06mol)四氫-1，3-噻嗪溴氫酸鹽，2.70g(0.09mol)多聚甲醛，25ml乙醇及0.1ml48%溴氫酸的混合物加熱回流，1小時後，再向其中分份加入1.8g(0.06mol)多聚甲醛，混合物繼續加熱2小時，然後再加入80ml丙酮。將混合物冷卻至-5℃，得12.73g產品，經甲醇重結晶得9.02g(45.0%)閃光的結晶性標題化合物的溴氫酸鹽，m.p.201-203℃。
具通式(Ⅰ)化合物可按實例44中所述方法製備，其中R1為羰基，R3，R4，R5，R6為氫，m為1且n為2，這些化合物列於表Ⅴ。
表Ⅴ實例 Ar R2鹽 m.p.(℃) 產率%號45 苯基 H HBr 181(甲醇- 54.7乙醇)46 3-甲基 H HBr 168(甲醇- 32.7苯基 乙醇)47 4-甲基 H HBr 194(甲醇- 40.0苯基 乙醇)48 2，4-二 H HBr 167-168 29.5
甲基苯基 (甲醇-2-丙醇)49 4-苯基 H HBr 186-188 59.5苯基 (甲醇-乙醇)50 3-甲氧 H HBr 164-165 44.5苯基 (乙醇)51 4-甲氧 H HBr 201(甲醇- 65.5苯基 二甲基甲醯胺)52 3，4-二 H HBr 195(甲醇) 44.5甲氧苯基53 3，4，5 H HBr 210-212 58.6-三甲氧苯基 (甲醇)54 4-氟苯基 -CH Hcl 166(2-丁 38.8酮-乙腈)55 4-氯苯基 H HBr 205-207 58.4(甲醇)56 4-溴苯基 H HBr 210(甲醇) 56.557 5-氯-2 H HBr 197-201 47.5-噻吩基 (甲醇)a 在製備此化合物時，用碳酸鉀對難結晶的溴氫酸鹽進行處理，釋放出來的氨基酮游離鹼用二氯甲烷進行提取，然後用通常的方法將其轉化為鹽酸鹽。
實例581-(4-溴苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備將12.56g(0.1mol)噻唑烷鹽酸鹽，19.9g(0.1mol)4-溴苯乙酮，12ml36%甲醛溶液(0.144mol)，30ml乙醇-及5滴濃鹽酸混合後加熱。經過一段較短時間的回流後，形成一均勻的溶液。使溶液沸騰7小時後，蒸除溶劑，攪拌下，將油狀殘渣傾入1000ml丙酮中，濾除沉澱出來的起始原料。蒸發濾液，殘渣用乙醇或甲醇重結晶，得標題化合物的鹽酸鹽，m.p.170℃。
實例592-(3-噻唑烷基)苯乙酮的製備使一個含有5.67g(0.0637mol)噻唑烷，9.84g(0.0637mol)W-氯苯乙酮及6.50g(0.0643mol)三乙胺的30ml丙酮溶液的混合溶液於25℃下放置反應12小時。與此同時，有一粘稠的結晶狀沉澱生成，濾除上述沉澱，用熱丙酮對其洗滌三次，每次50ml，合併丙酮溶液，冷卻後，得5.30g結晶性沉澱，其為標題化合物的鹼式。濃縮母液，殘渣用乙醚處理，又得3.00g產品，在薄層上可顯示出其與前述的化合物是一致的。合併兩批產品，用通常的方法使之轉變為鹽酸鹽。用甲醇對所得鹽進行重結晶，得4.35g(28.0%)標題化合物的鹽酸鹽，m.p.168-171℃。
實例602-(3-噻唑烷基)-4′-氟苯乙酮的製備按照實例59所述的方法進行操作，所不同的是以W-氯-4-氟苯乙酮為起始原料，得標題化合物的鹽酸鹽，以粗品計產率為85%，經乙醇重結晶後，m.p.162-163℃。
實例611-苯基-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備將含有8.43g(0.05mol)β-氯苯丙酮，4.10g(0.05mol)無水乙酸鈉及4.01g(0.045mol)噻唑烷的30ml乙醇溶液的混合溶液於25℃下攪拌8小時。濾除沉澱，濃縮溶劑，得9.3g黃色油狀殘渣。用常用的的法，使之在丙酮及乙醚的混合物中轉化為鹽酸鹽，得9.9g產品。經甲醇重結晶後，得標題化合物的鹽酸鹽，其熔點為170-171℃。該產物與實例1及43中所述的鹽酸鹽是一致的。
實例623-(5，5-二甲基-4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)-1-苯基丙烷-1-酮的製備按照實例61所述的方法，以(R.S)-5，5-二甲基-4-乙氧羰基-噻唑烷及β-氯苯丙酮作為起始原料，可製得標題化合物的鹽酸鹽，經乙醇重結晶後，m.p.138℃，產率為34.6%。
實例631-(4-氯苯基)-3-(5，5-二甲基-4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備按照實例61所述的方法，以(R.S)-5，5-二甲基-4-乙氧羰基-噻唑烷基及4，β-二氯苯丙酮作為起始原料，可製得標題化合物的鹽酸鹽，產率為83.6%，經乙醇重結晶後，m.p.137℃。
實例641，2-二苯基-3-(3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備攪拌下，將含有9.81g(0.05mol)去氧苯偶姻，5.02g(0.04mol)噻唑烷鹽酸鹽，2.00g(0.067mol)多聚甲醛及0.1ml 37%的鹽酸的混合物一起加熱回流。1小時後，再向該均勻的反應混合物中分批加入1.00g(0.033mol)多聚甲醛。待其反應4小時後，向其中加入60ml丙酮，然後置於冰箱中冷卻。濾除生成的1.58g起始物沉澱，濃縮母液，油狀殘渣即變為固體。用丙酮處理該固體，過濾得5.9g結晶性產物，依次用乙腈及5∶1(vol./vol.)的2-丙醇乙醇混合物對其進行重結晶，得2.15g(16.1%)均勻的標題化合物的鹽酸鹽，m.p.＝144-146℃。
加入碳酸氫鈉後，可使游離鹼從上述純鹽酸鹽中釋放出來，並轉化為甲磺酸鹽，經1∶1(vol/vol)的2-丙醇∶二異丙醚混合物重結晶，m.p.145-146℃。
實例651-(4-氯苯基)-3-(4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備。
於20-25℃並攪拌下，將10.66g(0.025mol)4，β-二氯苯丙酮分成小份，分批加入到含有8.06g(0.05mol)4-乙氧羰基噻唑烷及4.31g(0.0525mol)無水乙酸鈉的30ml無水乙醇溶液的懸浮液中。攪拌5小時後，濾除生成的氯化鈉，濃縮濾液。將所得的粘稠的淺黃色油狀殘渣溶於90ml 2∶1(vol./vol.)的丙酮∶乙醚的混合物中，加入無水碳酸鉀振搖。過濾後，溶液用鹽酸乙醚溶液進行酸化，然後再加入丙酮使油狀沉澱結晶。所得產品經丙酮澄清重結晶後，得6.40g(35.1%)標題化合物的鹽酸鹽，m.p.95-96℃。
實例663-(4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)-1-苯基-丙烷-1-酮的製備按照實例65所述的方法，可製得標題化合物的鹽酸鹽，產率32.7%。經丙酮及乙醚混合物重結晶後，m.p.88.5℃。
實例671-(4-氟苯基)-3-(4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備可製得標題化合物的鹽酸鹽，產率為39.1%。經丙酮重結晶後，m.p.104-105℃。
實例683-(4-乙氧羰基-3-噻唑烷基)-1-(2-噻吩基)丙烷-1-酮的製備將8.99g(0.0515mol)2-(3-氯丙基)噻吩滴加到含有7.90g(0.049mol)4-乙氧羰基噻唑烷及4.22g(0.0515mol)無水乙酸鈉的25ml無水乙醇溶液組成的懸浮液中。攪抖小時後，濾除形成的細的白色Nacl沉澱，濃縮濾液，向淺黃色油狀殘渣中加入鹽酸乙醚溶液，得7.65g(46.5%)標題化合物的鹽酸鹽，m.p.97-100℃(經丙酮重結晶後)。
實例691-(4-氯苯基)-3-(5，5-二甲基-4-甲氧羰基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備室溫並攪拌下，將10.34g(0.0509mol)4，β-二氯苯丙酮分成小份，於30分鐘內分批加入到8.50g(0.0485mol)5，5-二甲基-4-甲氧羰基噻唑烷及4.18g(0.0509mol)無水乙酸鈉的30ml無水乙醇溶液組成的懸浮液中，繼續攪拌8小時後，濾除生成的Nacl，濃縮濾液，加入鹽酸乙醚溶液，使生成的黃色油狀殘渣轉化為鹽酸鹽，經乙醇重結晶，m.p.140℃，產率為64.9%。
按照實例69所述的方法，可製得具通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表羰基，R2和R6代表氫，R3代表甲氧羰基，R4和R5為甲基，m和n為1，這些化合物列於表Ⅵ。
表Ⅵ實例 Ar 鹽 m.p.℃) 產率%號70 4-氟苯基 Hcl 134-136(乙醇) 22.871 4-溴苯基 Hcl 148(乙醇) 62.172 2-噻吩基 Hcl 138(乙醇-乙醚) 36.1
實例731-苯基-5-(四氫-1，3-噻嗪-3-基)戊-1-烯-3-酮的製備於攪拌下，將含有5.45g(0.037mol)4-苯基-3-丁烯-2-酮，6.81g(0.037mol)四氫-1，3-噻嗪溴氫酸鹽，1.50g(0.05mol)多聚甲醛，20ml乙醇及0.1ml48%氫溴酸的混合物加熱回流。1小時後，再向其中加入1.27g(0.042mol)的多聚甲醛，繼續回流2小時。然後加入15ml丙酮，將含有結晶產品的反應混合物冷卻，過濾得8.1g標題化合物的溴氫酸鹽的結晶，用甲醇對其重結晶兩次，得3.95g純溴氫酸鹽。經重結晶得到的沉澱含有溶劑化甲醇，其可於減壓，78℃下除去。
以純品(經重結晶後)計產率為31.2%，m.p.179℃。
實例741-(4-氯苯基)-5-(四氫-1，3-噻嗪-3-基)戊-1-烯-3-酮的製備按照實例73所述的方法，可製得標題化合物的溴氫酸鹽，產率為45.1%，經甲醇篝結晶後，m.p.181-182℃。
實例752-苄基-1-苯基-3-(3-噻唑烷基)-丙烷-1-酮的製備將含有10.51g(0.05mol)1，3-二苯基丙烷-1-酮，6.28g(0.05mol)噻唑烷鹽酸鹽，3.75g(0.125mol)多聚甲醛及25ml37%鹽酸的混合物回流攪拌6小時。冷卻後，有2.5g白色產品從反應混合物中沉澱出來(其為未反應的噻唑烷鹽酸鹽)。濃縮濾液，用乙醚對所得的16.52g淺黃色殘渣徹底洗滌三次，每次20ml。得7.80g白色粉未樣物質，將其懸浮於水，不溶性部分用2-丙醇重結晶兩次，得3.50g(20.1%)標題化合物的鹽酸鹽，m.p.134℃。
實例761-(4-氟苯基)-3-(2-甲基-3-噻唑烷基)丙烷-1-酮的製備室溫攪拌下，將3.73g(0.02mol)β-氯-4-氟苯丙酮分成小份，於30分鐘內分批加入到含有2.06g(0.02mol)2-甲基-噻唑烷及1.64g(0.02mol)無水乙酸鈉的20ml乙醇溶液組成的懸浮液中。再攪拌3小時後，濃縮反應混合物，向油狀黃色殘渣中加入飽和NaHCO溶液，並用乙醚對其提取2次，每次30ml。乾燥後，濃縮提取物，將生成的黃色油狀殘渣溶於丙酮中，並加入48%的溴氫酸使之酸化，得4.26g白色結晶狀產品，用乙醇對其重結晶兩次，得2.00g(29.9%)標題化合物的溴氫酸鹽，m.p.151-152℃。
按照實例76中所述的方法，可製得具通式(Ⅰ)的化合物，其中R1代表羰基，R2，R3，R4和R5為氫，n和m為1，這些化合物列於表Ⅶ表Ⅶ實例 Ar R6鹽 M.P.(℃) 主率%號77 4-氯苯甲 甲基 HBr 154(乙醇) 56.678 4-氯苯基 乙基 HBr 160(乙醇) 38.479 4-氯苯基 乙基 HBr 152(乙醇) 62.480 4-氟苯基 4- Hcl 139.5(乙醇)11.4氟苯基
權利要求
1.具有通式(Ⅰ)的新的含氮及硫的雜環化合物以及這些化合物的酸加成鹽，
其中，Ar表示任選的單成或多取代的芳基或雜芳基；R1表示羰基或(C2-6鏈烯基)羰基；R2表示氫，C1-6烷基，芳基或苯基(C1-4烷基)；R3表示氫或(C1-6烷氧基)羰基；R4和R5各自獨立地表示氫或C1-6烷基；R6表示氫，C1-6烷基或滷代苯基；m為0或1；且n為1或2，附加條件是當m為0時R表示氫。
2.具有通式(Ⅰ)的化合物以及這些化合物的酸加成鹽，其中，Ar代表被滷素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，硝基，苯基(C1-4烷氧基)，C1-6烷硫基，C1-6烷亞硫醯基，滷代苯基，苯基或哌啶子基苯基單或多取代的苯基或噻吩基。R1代表羰基或乙烯羰基;R2代表氫，C1-4烷基，苯基或苄基;R3代表氫或(C1-4烷氧基)羰基;R4和R5各自獨立的代表氫或C1-4烷基R6代表氫，C1-4烷基或滷代苯基m為0或1，且n為1或2，附加條件是當m為0時R2代表氫。
3.選自下列化合物組的化合物以及這些化合物的酸加成鹽，1-(4-甲硫苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-氯苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-氟苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-氟苯基)-3-(5，5-二甲基-4-甲氧羰基-3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-溴苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(2-甲基-4-甲氧苯基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-溴苯基)-2-甲基-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(5-氯-2-噻咐基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-苯基-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-苯基-2-甲基-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮，1-(4-苯基苯基)-3-(四氫-1，3-噻嗪-3-基)丙-1-酮及1-(5-乙基-2-噻吩基)-3-(3-噻唑烷基)丙-1-酮。
4.藥物組合物，其包含作為活性成分的新的含氮及硫的通式(Ⅰ)雜環化合物，以及它們藥學上可接受的酸加成鹽，其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，m和n的定義見權利要求1，附加條件是當m為0時R2代表氫，且這些化合物是與製藥工業上常用的載體(賦形劑)和/或添加劑相混合的。
5.權利要求4中所要求的組合物，其包含作為活性成分的通式(Ⅰ)化合物，以及它們藥學上可接受的酸加成鹽，其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，m和n的定義見權利要求2，附加條件是當m為0時R2代表氫，且這些化合物是與製藥工業上常用的載體(賦形劑)和/或添加劑相混合的。
6.製備具通式(Ⅰ)的新的含氮及硫的雜環化合物，以及它們的酸加成鹽的方法，
其中Ar表示任選的單或多取代的芳基或雜芳基;R1表示羰基或(C2-6鏈烯基)羰基;R2表示氫，C1-6烷基，苯基或苯基(C1-4烷基);R3表示氫或(C1-6烷氧基)羰基;R4和R5各自獨立地表示氫或C1-6烷基;R6表示氫，C1-6烷基或滷代苯基;m為0或1;且n為1或2，附加條件是當m為0時R2表示氫，其製備方法包括a)使具通式(Ⅳ)的酮(其中Ar，R1，R2和m的定義同上，X代表滷素)
與具通式(Ⅲ)的含硫及氮的雜環化合物反應(其R3，R4，R5，R6和n的定義同上)，
如果需要的話，可將所得通式(Ⅰ)化合物轉變為它的酸加成鹽，或者b)使具通式(Ⅱ)的酮(Ar，R1和R2的定義同上)
與含硫或氮的通式Ⅲ雜環化合物(其中R3，R4，R5，R6和n的定義同上)，及甲醛或甲醛源反應，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和n如上定義，m為1。
7.權利要求6中的a)和b)項下所要求的方法，其包含使反應在極性溶劑中進行，較好的是C1-6醇或酮。
8.權利要求6中a)項下所要求的方法，其包含使用低級叔胺，較好的是三甲胺或作為酸結合劑的乙酸鈉。
9.權利要求6中b)項下所要求的方法，其包含使用多聚甲醛或二甲氧甲烷作為甲醛供給物。
10.製備藥物組合物的方法，其包含使用權利要求6中的方法，將作為活性成份的具通式(Ⅰ)的新的含氮和硫的雜環化合物，或者它們藥學上可接受的酸加成鹽(其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，m和n的定義見權利要求1，附加條件是當m為0時，R2代表氫)與製藥工業上常用的載體(賦形劑)和/或添加劑進行混合，並將它們轉化成藥物組合物。
11.治療各種起因的缺氧性腦損傷病人的方法，如治療老年性痴呆，阿茨海默病，動脈粥樣硬化引起的缺氧，多梗死性痴呆以及識別功能失調等症。其特點是使用有效治療劑量的，具通式(Ⅰ)的新的含氮和硫的雜環化合物，或者它們藥學上可接受的酸加成鹽;其中Ar，R1，R2，R3，R4，R5，R6，m和n的定義見權利要求1，附加條件是當m為0時R2代表氫。
全文摘要
本發明涉及具通式(I)的新的含氮和硫的雜環化合物，它們的酸加成鹽以及含有這些化合物的藥物組合物，本發明還涉及製備它們的方法。式中各基團定義詳見說明書。通式(I)化合物顯示出明顯的大腦抗缺氧作用，因此它們可用來治療由缺氧性腦損傷所引起的疾病，如老年性痴呆，阿茨海默病或識別功能失調。
文檔編號A61K31/425GK1049159SQ90104518
公開日1991年2月13日 申請日期1990年7月10日 優先權日1989年7月11日
發明者卡羅裡·那多, 帕爾·施泊, 俄滋伯·齊立森易, 比拉·莫爾那, 拉滋羅·齊珀尼, 比拉·其絲, 愛根·卡帕帝, 愛娃·帕羅絲, 多拉·格魯, 伊絲特凡·拉資羅夫茨基, 左爾特·左巴帝爾易, 阿達姆·薩卡地, 阿尼考·吉利, 米哈裡·布達, 喀塔林·索墨, 朱狄·拉齊, 左爾特·真特玫 申請人:格德昂·理察化學工廠股份公司