雜環化合物和應用方法

2023-05-05 05:26:46

專利名稱：：雜環化合物和應用方法
技術領域：
：0002本發明一般地涉及使用化合物來治療各種病症、疾病和病理狀態，更具體地涉及使用各種雜環化合物用於治療目的。
背景技術：
：0003激酶是級聯信號轉導中涉及的細胞蛋白大家族，所述級聯信號轉導過程控制著細胞的生長和死亡、生存、遷移、分化、基因表達、代謝、蛋白質合成以及細胞周期的調控。傳遞這些信號的一般機制是可逆的磷酸化作用，其誘導這些酶發生構象變化並改變了它們結構和功能。迄今已發現的全部激酶基因組涵蓋了500種以上的各種蛋白質及其同工型。此基因組樹的不同分支已被表徵為特異性地磷酸化絲氨酸/蘇氨酸殘基或者磷酸化酪氨酸的組。某些激酶表現出雙重專一性，既能夠進行酪氨酸的底物磷酸化又能夠進行絲氨酸/蘇氨酸的底物磷酸化。可以按照它們在細胞中的位置將其進一步區分。跨膜受體蛋白激酶表現出胞外結構域，能夠結合配體。這些配體結合機構引起激酶催化結構域的活化，從而啟動了控制胞內功能的級聯信號。受體蛋白激酶的實例是生長因子諸如EGF、FGF、PDGF和IGF。非受體蛋白激酶則可以在細胞的細胞內側膜至細胞核的許多小室內被發現。非受體蛋白激酶的一個實例是調節細胞信號傳導中重要的通路的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，所述信號傳導是通過生長因子，例如VEGF或激素，在細胞外表面上啟動，並通過活化轉錄因子而延伸至細胞核。這些核因子進而又在對細胞周期進程以及最終的細胞增殖和分化的調節過程中控制著基因表達。0004MAPK細胞信號傳導通路由於其影響到幾乎所有的癌細胞功能特徵諸如無限增殖化、生長因子獨立型增殖、對生長抑制信號的不敏感性、轉移、血管吸弓|、逃避凋亡以及其它功能特徵，因而對於藥物尋靶是重要的。通過突變此分子造成的不適當活化與所有人類癌症的近30%相關。一般而言，失調激酶(disregulatedkinases)諸如Ras、PI3K和Raf的抑制是開發癌症和其它疾病的新型治療手段的一種重要途徑。一種途徑是開發能夠結合至激酶催化結構域或調控結構域以便調節蛋白激酶功能的小分子。在此方面，重要的是開發以高度選擇性抑制特定的信號傳導通路且具有實用治療效力的分子。儘管在開發各種用於治療癌症和炎症性疾病的化合物方面已經取得了顯著的進展，但是仍存在對能夠調節蛋白激酶的特異性化學結構的需求，所述蛋白激酶的功能失調已涉及這些疾病。發明概述0005本發明提供了影響MAPK通路的化合物。本發明的化合物作為藥物成分,例如在表明MAPK通路的調節可用於治療多種人類疾病諸如癌症的情況下，是有用的。0006根據本發明的一種實施方式，提供了具有結構(A)的化合物，或者它們的N-氧化物、N，N'-二氧化物、N，N',N"-三氧化物或者藥物學上可接受的鹽formulaseeoriginaldocumentpage15其中Y可以不存在或者可以是下列的部分(moieties)之一formulaseeoriginaldocumentpage150007根據本發明的另一實施方式，提供了具有結構(B)的化合物，或者它們的N-氧化物、N，N，-二氧化物、N,N，,N"-三氧化物或者藥物學上可接受的鹽formulaseeoriginaldocumentpage15其中X可以不存在或者可以是NH;且Y可以不存在或者可以是下列部分(moieties)之一formulaseeoriginaldocumentpage150008在具有結構(B)的化合物中，Z,、Z2和Z3的每一個可以獨立地是N、N=CH、CH、O、S或者N-R4,其中W是氫或低碳烷基，進一步的條件是Z,、Z2和Z3中至少一個不是CH。0009在具有結構(A)的化合物中，取代基R,可以是芳基、取代的芳基、雜環、雜芳基、取代的雜環和取代的雜芳基。例如，R,可以是下列之一C6-C,2芳基；C3-C,2雜芳基，其具有1-3個雜原子諸如N、S禾BO;取代的C3-CK)環烷基，其具有0-3個雜原子諸如N、S和O:取代的(Vd2芳基；取代的C3-Cl2雜芳基，其具有1-3個雜原子諸如N、S和O:CVC24芳烷基；C7-Qw烷基芳基:取代的C7-C24芳烷基；和取代的C7-C24烷芳基。0010在具有結構(B)的化合物中，取代基R,獨立於結構(A)中出現的取代基R,,可以是未取代或取代的C3-C,2雜芳基，其具有1-3個雜原子諸如N、S或O。可以在具有結構(B)的化合物中出現的取代基R,可以包括取代的吡啶基。所述取代的吡啶基中的取代基可以包括醯氨基部分、氨烷基基團(例如氨甲基)、或羧基基團、或羧酸鹽/酯基團。連接於所述吡啶基的醯氨基部分又可以通過在所述醯氨基部分中的氮上連接取代基而被取代，所述取代基選自烷基(例如甲基)、烷基氨烷基(例如二乙氨基烷基)、吡啶基、垸基吡咯垸、垸基嗎啉和烷基哌嗪基團。formulaseeoriginaldocumentpage17formulaseeoriginaldocumentpage18其中n可以是選自0、1、2和3的整數。formulaseeoriginaldocumentpage190012在具有結構(A)或(B)的化合物中，R2可以獨立地是下列中的任何一個氧、滷素、C廣Qs烷基(例如甲基)、-OH、-N02、-CN、C,-ds烷氧基(例如甲氧基)、-NHS02R5、-S02NHR5、-NHCOR5、-NH2、-NR5R6、-S(O)R5、-S(0)2R5、-C02R5、-CONR5R6，其中115和116獨立地選自氫、C,-C,2垸基和取代的d-d2烷基。0013在具有結構(A)的化合物中，取代基R3可以是芳基、取代的芳基、雜環、雜芳基、取代的雜環和取代的雜芳基。例如，R3可以是下列之一C6-C,2芳基；C3-C,2雜芳基，其具有l-3個雜原子諸如N、S禾I10:取代的C3-Cu)環烷基，其具有0-3個雜原子諸如N、S禾卩O:取代的C6-C,2芳基；取代的Crd2雜芳基，其具有I-3個雜原子諸如N、S和O;CrC24芳烷基；C7-C24垸基芳基；取代的C7-C24芳烷基和取代的C7-C24烷芳基。0014在具有結構(B)的化合物中，取代基R3獨立於結構(A)出現的取代基R3，可以是氫、C,-Cw垸基、取代的d-C,8烷基、C,-d2環垸基、取代的d-C，2環垸基、具有0-3個雜原子諸如N、S或0的取代的C3-Cu)環垸基、芳基諸如C6-C,2芳基、取代的芳基諸如取代的CVd2芳基、雜環、取代的雜環、雜芳基諸如具有1-3個雜原子諸如N、S或0的C3-d2雜芳基、取代的雜芳基諸如具有1-3個雜原子諸如N、S或O的取代的C3-C，2雜芳基、C7-C24芳垸基、取代的C7-C24芳垸基、C7-CM烷基芳基和取代的C7-C24烷芳基。可以使用的取代基R3的一些具體實例包括叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基漠苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙醯胺、N，N-烷基-苯甲醯胺、異丙氧基苯基、垸氧基苯基、二烷氧基苯基或乙醯苯基。0015概括地，可以在具有結構(A)或結構(B)的化合物中出現的所述取代基R3的一些實例可以選自下列部分(moieties)之一formulaseeoriginaldocumentpage20formulaseeoriginaldocumentpage21formulaseeoriginaldocumentpage22formulaseeoriginaldocumentpage230016根據本發明的另一實施方式，提供了作為苯並三嗪衍生物'的化合物，所述化合物包括苯並三嗪部分，其具有至少一個連接於苯並三嗪的苯環的第一取代基和連接於苯並三嗪的三嗪環的第二取代基，其中所述第一取代基包括取代的吡啶基，所述第二取代基包括仲氨基、取代的醯胺基或取代的磺醯氨基。0017根據本發明的又一實施方式，提供了包括橋接於雜環部分的苯衍生部分(benzene-derivedmoiety)的化合物，其中所述苯衍生部分包括用磺醯基基團或吡啶基基團取代的苯分子，所述吡啶基基團通過氧鍵連接於所述苯分子，所述雜環部分包括三唑、卩惡二唑、卩惡唑、吡唑、咪唑、噻二唑和三嗪。0018根據本發明的又一實施方式，提供了製品，所述製品包括包裝材料和包含在該包裝材料中的藥物組合物，其中所述包裝材料包括標籤，其表明了該藥物組合物可以被用於治療與癌症相關的病症。所述藥物組合物可以包括結構(A)和(B)中所闡明的至少一種化合物或者它們的任何組合。0019根據另一實施方式，治療病症的方法包括向需要治療的對象施用有效量的化合物，其中所述化合物在結構(A)和(B)或者它們的任何組合中被闡明。0020在一方面，所述病症例如是癌症、眼病、炎症、銀屑病或病毒感染。更具體而言，所述癌症是食道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、腎癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌或腦癌。0021根據另一實施方式，提供了一種藥物組合物，在結構(A)和(B)或者它們的任何組合中闡明的至少一種化合物在藥物學上可接受的載體中。0022圖1表示本發明化合物的Rafl直接測試的結果。0023圖2表示本發明化合物的XTT細胞活力測試的結果。發明詳述0024本發明涉及雜環化合物，諸如衍生於苯並三嗪、三嗪、三唑、噁二唑、咪唑和噻二唑的雜環化合物，以及所述雜環化合物用於治療目的應用。0025下列術語和定義被應用，如本申請中所用，它們一般符合國際應用與純粹化學聯合會(IUPAC)所推薦的術語學。0026術語"雜環的"，當用於描述芳香環時，意味著所述芳香環包含至少一個雜原子。縮略語"Het"有時被用於表示雜環結構。0027術語"雜原子'，被定義為包括除碳原子外的任何原子，例如N、0或S。0028術語"芳族的"或"芳基"被定義為包括具有穩定性的環狀共軛的分子實體，由丁'去定域作用，其穩定性顯著大於假設的定域結構，諸如凱庫勒(Kekul。結構。0029術語"雜環的"，當未被用於描述芳香環時，被定義為包括非芳香基團的環狀(即含環的)基團，所述環狀基團是由3至大約14個碳TI子和至少一個上述雜原子形成。0030術語"取代的雜環的"被定義為包括芳香或非芳香結構的雜環基團，其進一歩帶有一個或多個上述取代基。0031術語"烷基"被定義為包括單價直鏈或支鏈烴基，其具有1至大約12個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基(也被稱為n-amyl)、正己基及類似基團。縮略語"Me"和"Et"分別代表甲基和乙基。0032術語"芳烷基"指通過CI-C6烷基接頭連接的芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基如本文所定義。"芳垸基"的實例包括，但不限於，苄基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-異U惡唑基甲基、2-咪唑基乙基。0033術語"甲氧基"被定義為基團一OCH3。0034術語"滷素"被定義為包括氟、氯、溴或碘的原子。0035術語"羧基"或"羧基基團"被定義為具有結構一COOH的酸部分。0036術語"氨基"或"氨基基團"被定義為包括一NRR'部分，其中R和R'都是氫("伯氨基")，或者它們之一是有機基團("仲氨基")，或者它們都是有機基團("叔氨基")。0037術語"氨烷基"或"氨烷基基團"被定義為包括一R—N(R'R")部分，其中R是有機基團，R，和R"各自是氫或有機基。如果R'和R"中至少之一是有機基團，則所述部分即被定義為"垸基氨烷基"或"烷基氨烷基基團"。0038術語"磺醯基"或"磺醯基基團"被定義為包括包含結構(S)的部分，其中R是有機基團(s)b或"磺醯氨基基團"被定義為包括包含結構(Sa)的部分，(Sa)。0040術語"醯胺"或"醯氨基"或"醯胺基團"或"醯氨基基團"被定義為包括包含至少一個連接於氮的醯基基團〉c-o的部分。術語"取代的醯胺"被定義為包括包含結構RNH—CO—的部分，其中R是有機基團。0041術語"苯基"被定義為包括具有結構(Ph)的部分0039術語"磺醯氨基"其中R是有機基團256(Pli)0042術語"甲苯基(toluyl)"被定義為包括具有結構(Tl)的部分-(Tl)e0043術語"雜芳基"被定義為包括芳環，其中所述環結構是由3至大約14個碳原子和至少一個上述雜原子形成，術語"取代的雜芳基"指進一步帶有一個或多個上述取代基的雜芳基基團。0044術語"三嗪"被定義為包括含有芳香六元雜環的部分，所述六元雜環在該環中含有3個氮原子。此類雜環的兩個實例如下列結構(Tr)所示(Tr)d0045術語"苯並三嗪"被定義為包括含有雜環結構的部分，其中三嗪環與苯環稠合，如結構(BTr)所示-00460047術語"N-氧化物"、"N，N，-二氧化物"和"N，N，，N"-三氧化物"被定義為包括含氮的雜環部分，其中至少一個氮原子與氧相聯以形成結構N—0。所述雜環部分可以是任何含氮雜環'例如苯並三嗪、三嗪、吡啶、嘧啶等。例如'在所述雜環結構是苯並三嗪的情況下，一些N-氧化物或二氧化物可以被描述為下列結構0048術語"蝶啶(pteridine)"被定義為包括含有雜環結構的部分，所述雜環結構含有兩個稠合的六元環'每一個環含有兩個氮原子，如結構(PTr)所示(PTr)。0049術語"噠嗪"被定義為包括含有芳香6元雜環的部分，所述芳香6元雜環在環中含有兩個鄰位氮原子，如結構(PAz)所示(PA7.)0050術語"嘧啶"被定義為包括含有芳香6元雜環的部分，所述芳香6元雜環在環中含有兩個間位氮原子，如結構(PRm)所示formulaseeoriginaldocumentpage27(PRjii)0051術語"噻二唑"被定義為包括含有基於噻吩的芳香5元雜環的部分，其含有兩個氮原子和一個硫原子，如結構(TDa)所示formulaseeoriginaldocumentpage270052術語"吡啶基"被定義為包括含有衍生自吡啶的基團的部分。吡啶基的一種結構如結構(Py)所示-formulaseeoriginaldocumentpage27(py)e0053術語"垸基吡咯垸"被定義為包括含有衍生自吡咯烷(—種含有一個氮原子的5元飽和雜環)的基團的部分，其中亞烷基基團R被連接於吡咯烷環的氮原子上。垸基吡咯烷的一種結構如結構(APy)所示formulaseeoriginaldocumentpage27(AT》')0054術語"垸基嗎啉"被定義為包括含有衍生自嗎啉(一種含有一個氮原子和一個氧原子的6元飽和雜環)的基團的部分，其中亞烷基基面R被連接於嗎啉環的氮原子上。烷基嗎啉的一種結構如結構(AMr)所示(AMi')0055術語"垸基哌嗪"被定義為包括含有衍生自哌嗪(一種含有兩個氮原子的6元飽和雜環)的基團的部分，其中亞垸基基團R被連接於哌嗪環的一個氮原子上。烷基哌嗪的一種結構如結構(APi)所示(APi)0056術語"異卩惡唑"被定義為包括含有芳香5元雜環的部分，所述芳香5元雜環含有一個氮原子和一個氧原子，如結構(ISo)所示0057術語"疏水的"被定義為不含強極性基團諸如一OH、一COOH、一NH2、一NH—CO—、滷素或類似基團的基團或結構。0058術語"激酶"被定義為包括催化將磷酸基團添加至蛋白質殘基的任何酶:例如，絲氨酸和蘇氨酸激酶催化將磷酸基團添加至絲氨酸和蘇氨酸殘基。0059術語"治療上有效量"被定義為化合物或藥物組合物的量，其將引起研究人員、獸醫、醫師或者其他臨床工作者所尋求的組織、系統、動物或人的生物學或醫學反應，例如恢復或維持血管穩態或者預防血管穩態的損傷或損害減輕腫瘤負擔降低發病率和/或致死率。0060術語"藥物學上可接受的"被定義為一種載體，不論稀釋劑還是賦形劑，都與配方中的其它成分相容而對其接受者無害。0061術語"施用化合物(administrationofacompound)"或"施用化合物(administratingacompound)"被定義為包括將本發明的化合物或藥物組合物提供給需要治療的對象的行為。0062根據本發明的實施方式，提供了兩種類型的雜環化合物用於治療多種疾病、病症和病狀，包括癌症。本發明的雜環化合物可以抑制激酶諸如在MAPK信號通路中的任何激酶的活性。0063根據本發明的實施方式，提供了第一類型的化合物用於治療多種疾病、病症和症狀，包括癌症。所述第一類型的化合物可以包括苯並三嗪的衍生物。可以使用的苯並三嗪的衍生物可以包括含蘢並三嗪部分的化合物，所述苯並三嗪部分具有至少一個連接於苯並三嗪的苯環的取代基和至少一個連接於苯並三嗪的三嗪環的取代基，以及它們的N-氧化物、N,N，-二氧化物、N，N，,N"-三氧化物或者藥物學上可接受的鹽。0064連接於苯並三嗪的苯環的取代基可以包括取代的吡啶基基團。取代的吡啶基基團中的取代基可以包括醯氨基部分、氨烷基基團(例如氨甲基)、或者羧基基團、或羧酸鹽/酯基團。連接於所述吡啶基基團的醯氨基部分又可以通過在所述醯氨基部分中的氮上連接取代基而被取代，所述取代基選自垸基(例如甲基)、烷基氨烷基(例如二乙氨基垸基)、吡啶基、垸基吡咯垸、烷基嗎啉和烷基哌嗪基團。0065可選地，所述第一類型化合物的苯環可以包含位於該環任何可用的部位上的第二取代基，例如甲基、滷素或者甲氧基。可以使用的含苯環部分的一些具體實例包括叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基漠苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙醯胺、N,N-燒基-苯甲醯胺、異丙氧基苯基、垸氧基苯基、二垸氧基苯基或乙醯苯基。0066連接於第一類型化合物中苯並三嗪的三嗪環的取代基可以包括仲氨基基團、取代的醯胺基團或取代的磺醯氨基基團；這些基團的每一種可以進一步含有衍生自苯、噻吩或異P惡唑的部分。如果連接於第一類型化合物中苯並三嗪的三嗪環的取代基是仲氨基基團，則所述衍生自苯、噻吩或異隨唑的部分可以被連接於所述仲氨基基團的氮上。如果三嗪環中的取代基是取代的醯胺基團或取代的磺醯氨基基團，則所述衍生自苯、噻吩或異l^、唑的部分可以分別通過乙醯基團或磺醯基團而被連接。衍生自苯、噻吩或異卩惡卩坐的部分可以進一步包括烷基'例如叔丁基苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基和氯甲苯基。0067所述第一類型的化合物可以被描述為具有通式結構(A)的化合物，以及它們的N-氧化物、N，N，-二氧化物、N，N，，N"-三氧化物或者藥物學上可接受的鹽。所述通式結構(A)如下formulaseeoriginaldocumentpage29(A)'其中Y可以不存在或者可以是下列部分(moieties)之一:V、；A;^;，0068在結構(A)中，R,可以是芳基、取代的芳基、雜環、雜芳基、取代的雜環和取代的雜芳基，諸如C6-C,2芳基；C3-C,2雜芳基，其具有1-3個雜原子諸如N、S和0;取代的C3-C,Q環垸基，其具有0-3個雜原子諸如N、S和0;取代的C6-Cl2芳基取代的C3-C,2雜芳基，其具有l-3個雜原子諸如N、S禾卩O;C7-C24芳烷基;CVC24垸基芳基；取代的C7-C24芳烷基；和取代的C7-C24烷芳基。具體而言，R,可以是下列部分中的任何一種formulaseeoriginaldocumentpage31formulaseeoriginaldocumentpage320)2R5、-C02R5、-CONR5R6，其中115和116獨立地選自氫、C廣d2烷基和取代的C廣C，2烷基。0070在結構(A沖，基團R3可以是芳基、取代的芳基、雜環、雜芳基、取代的雜環和取代的雜芳基。例如，R3可以是下列之一CVC,2芳基C3-C，2雜芳基，其具有l-3個雜原子諸如N、S禾卩O;取代的C3-Cuj環烷基，其具有0-3個雜原子諸如N、S禾BO;取代的C6-C,2芳基；取代的C3-Cu雜芳基，其具有1-3個雜原子諸如N、S禾卩O;CrC24芳烷基；CVC24烷基芳基；取代的C7-C24芳垸基；和取代的C7-C24烷芳基。具體而言，取代基R3可以是下列部分之一formulaseeoriginaldocumentpage34formulaseeoriginaldocumentpage35formulaseeoriginaldocumentpage36formulaseeoriginaldocumentpage370071通式結構(A)所述化合物的一些一般實例包括具有通式結構(i)的化合物、具有通式結構(H)的化合物、具有通式結構(in)的化合物或者具有通式結構(iv)的化合物則(iv)formulaseeoriginaldocumentpage370072可以使用的通式結構(A)所述的具體化合物的一些非限制性實例包括具有formulaseeoriginaldocumentpage38formulaseeoriginaldocumentpage39formulaseeoriginaldocumentpage40formulaseeoriginaldocumentpage41方案iformulaseeoriginaldocumentpage410074為了製備中間產物A,其中R,是例如2-吡啶甲醯胺，可以使用方案II所示的合成路線formulaseeoriginaldocumentpage41ONHMe方案II0075如在方案II中所見，中間產物A的合成需要使用4-氯-2-吡啶甲醯胺4，其可以如方案III所示單獨地預先合成67R!方案III式(IV)所述和用通式結構(A)闡述的苯並三嗪衍生物可以如方案IV所示製備:IV方案IV0076根據本發明的實施方式，提供了第二類型的化合物用於治療多種疾病、病症和症狀，包括癌症。所述第二類型的化合物可以包括橋連於雜環部分的苯衍生部分，或它們的藥物學上可接受的鹽。所述苯衍生部分和雜環部分之間的橋可以包括單鍵或氮原子。如果所述雜環部分含有至少一個氮原子，則該第二類型化合物可以是N-氧化物或N,N'-二氧化物或N，N，，N"-三氧化物。0077所述化合物是否可以是N-氧化物或N,N，-二氧化物或N，N，，N"-三氧化物，決定於雜環部分中所含的氮原子數。例如，如果雜環部分只含有一個氮，則該第二類型化合物可以是N-氧化物。如果雜環部分含有兩個氮原子，則該第二類型化合物可以是N-氧化物或N,N，-二氧化物。如果雜環部分含有三個氮原子，則該第二類型化合物可以是N-氧化物、N，N，-二氧化物、N，N，,N"-三氧化物中任何一種。0078所述苯衍生部分可以包括取代基諸如通過氧鍵連接於苯分子的吡啶基基團，或者磺醯基團。連接於苯分子的吡啶基基團可以被進一步取代。吡啶基基團中的取代基可以包括如上所述用於本發明第—類型化合物的相同部分(moieties)。連接於苯分子的磺醯基團也可以進一步被取代。磺醯基團中的取代基可以包括上述用於本發明第一類型化合物的取代的吡啶基基團。0079可選地，所述第二類型化合物的苯衍生部分可以含有第二取代基，例如甲基、滷素或者甲氧基，其可以位於苯環的任何部位。可以被包括在第二類型化合物中的一些示例性苯衍生部分可以包括叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基溴苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙醯胺、N,N-烷基-苯甲醯胺、異丙氧42基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、乙醯苯基。0080所述第二類型的化合物包括具有通式結構(B)的雜環化合物，或者它們的N-氧化物、N，N，-二氧化物、N，N',N"-三氧化物或者藥物學上可接受的鹽，它們可以抑制激酶諸如MAPK信號通路中的任何激酶的活性。所述通式結構(B)可以被表示如下-.0081在結構(B)中，Z,、Z2和Z3中的每一個可以獨立地是N、CH、N-CH、0、S或者N-R4，其中W是氫或低碳垸基，條件是Z,、Z2和Z3中至少之一不是CH:X可以不存在或者是NH;Y可以不存在或者可以是下列部分之一..Y;Vv'Vv4;!V。0082進一歩地，在結構(B)中，取代基R,、R2和R3可以如下0083R,可以是未取代或取代的C3-d2雜芳基，其具有1-3個雜原子諸如N、S或O:0084Rz可以是下列中的任何一個氫、滷素、C,-Cui垸基(例如甲基)、-OH、-N02、-CN、C廣C,8烷氧基(例如甲氧基)、-NHS02R5、-S02NHR5、-NHCOR5、-NH2、-NR5R6、-S(O)R5、-S(0)2R5、-C02R5、-CONR5R6，其中W和RM蟲立地選自氫、C廣Q8垸基和取代的d-d2垸基；且0085R3可以是氫、d-dii烷基、取代的C,-C2烷基、C，-C,2環烷基、取代的C,-d2環烷基、取代的(VCu)環垸基，其具有0-3個雜原子諸如N、S或O、芳基諸如CVd2芳基、取代的芳基諸如取代的C6-C,2芳基、雜環、取代的雜環、雜芳基諸如C3-d2雜芳基，其具有1-3個雜原子諸如N、S或O、取代的雜芳基諸如取代的C3-C,2雜芳基，其具有1-3個雜原子諸如N、S或O、C7-C24芳烷基、取代的C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基和取代的C7-C24烷芳基。0086取代基R,可以包括取代的吡啶基或取代的嘧啶基基團。所述取代的吡啶基或取代的嘧啶基基團中的取代基可以包括醯氨基部分、氨垸基基團(例如氨基甲基)、或羧基基團、或羧酸鹽/酯基團。連接於所述吡啶基/嘧啶基基團的醯氨基部分又可以通過在所述醯氨基部分中的氮上連接取代基而被取代'所述取代基選自垸基(例如甲基)、烷基氨烷基(例如二乙氨基烷基)、吡啶基、烷基吡咯烷、烷基嗎啉和烷基哌嗪基團。0087具體而言，可以被用在具有結構(B)的化合物中的R,的非限制性實例包括formulaseeoriginaldocumentpage44formulaseeoriginaldocumentpage45《■其中n可以是選自0、1、2和3的整數。0088可以被用在具有結構(B)的化合物中的R3的一些具體的非限制性實例包括叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基溴苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙醯胺、N，N-烷基-苯甲醯胺、異丙氧基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基和乙醯苯基。這些部分以及仍可以被用作取代基R3的其它部分(moieties)可以被舉例說明如下formulaseeoriginaldocumentpage47formulaseeoriginaldocumentpage48formulaseeoriginaldocumentpage49說0089通式結構(B)所述化合物的一些—般實例包括具有逋式結稱(V)—(XXV111)的化合物-formulaseeoriginaldocumentpage510090在l，2,4-三唑的情況下，存在三種互變異構結構，如下所示:4/7-1，2，4.三桂1//-1，2,4-三1//-1，2，4-三哇0091哪種互變異構結構佔優勢決定於三唑部分上的取代基以及反應條件。如本領域普通技術人員已知的，一般地，1//-1，2，4-三唑是最常見的互變異構形式，特別是如果氨基取代基被連接於該環上時。儘管全部三種互變異構結構都會出現，為了簡明以及為了與它的直接類似物諸如含有1，3,4-P惡二唑部分的實例進行比較，具有1，2，4-三唑部分的全部種類結構和全部實例在本文中以一種互變異構形式例如4//-1，2，4-三唑加以表示。為了簡明，僅使用4/f-互變異構形式來描繪所述結構並不意味著以下所示的實例(30)-(74)化合物都是以該具體互變異構形式存在。0092通式結構(B)所述的具體化合物的一些實例包括具有式(34)-(83)的化合物51formulaseeoriginaldocumentpage52formulaseeoriginaldocumentpage53formulaseeoriginaldocumentpage540093上述的用通式結構(B)闡述的(V)類的適當取代的1，2,4-三唑可以使用若干種反應方案之一加以合成，例如如以下的方案V、VI和VII所示。根據所要求的取代、起始材料的可獲得性以及合成的容易程度，可以選擇適當的方法。formulaseeoriginaldocumentpage56formulaseeoriginaldocumentpage57方案VII0094上述的(VI)類的1，2，4-三唑可以如方案VIII所示或者通過如方案IX中概括的可選路線加以製備。方案vm57方案IX0095(VIII)類的適當取代的2-氨基-l,3,4-嗨二唑可以使用若干種反應方案之一加以合成，例如，如方案X、XI和XII所示。方案Xformulaseeoriginaldocumentpage590096(IX)類的適當取代的2-氨基-1，3，4-嗯二唑可以使用若千種反應方案之一加以合成，例如，如方案xm和xiv所示，formulaseeoriginaldocumentpage600097(XI)類的適當取代的2-氨基-l,3，4-噻二唑可以通過方案XV中概括的方法加以製備。formulaseeoriginaldocumentpage610098(XII)類的適當取代的2-氨基-l，3，4-噻二唑可以通過方案XVI中概括的方法加以製備。formulaseeoriginaldocumentpage61formulaseeoriginaldocumentpage62方案XVI0099(XXIII)-(XXV)類的適當取代的3-氨基-l，2,4-三嗪可以通過方案XVH中概括的方法加以製備。K,-IIh，t-BuOK或咖鵬XXV方案XVII(xxvi)-(xxvm)類的適當取代的3-氨基-i，2，4-三嗪可以通過方案xvm中概括的方法加以製備。formulaseeoriginaldocumentpage64方案xvnioioo本發明的化合物和方法，不論在單獨施用還是在與其它藥劑(例如以下所述的化學治療劑或者蛋白治療劑)組合施用時，在治療多種病症方面都是有用的，所述病症包括，但不限於，例如癌症、眼病、炎症、銀屑病和病毒感染。可以治療的癌症種類包括，但不限於，食道/胃腸道癌、結腸癌、肝癌、皮膚癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、腎癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌或腦癌。oioi本發明的實施方式也提供了製品，其可以包括包裝材料和包含於該包裝材料中的藥物組合物。包裝材料可以包括標籤，其指明該藥物組合物可以被用於上面所述一種或多種病症的治療。0102所述藥物組合物可以包括本發明的化合物。除本發明的化合物外，該藥物還可以包含其它治療劑，並且可以根據藥物配製領域已知的技術，例如通過使用傳統的固體或液體載體或稀釋劑，以及適合於期望的施用方式類型的藥物添加劑(例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩定劑、調味劑等)來加以配製。0103因此，在一種實施方式中，本發明提供了藥物組合物，包括治療劑和本發明的化合物。該化合物以對於治療癌症有效的濃度存在。學上可接受的非毒性鹽包括鹼加成i(與遊。離羧基或其它陰離子基團^成)，其^r以衍生於無機鹼諸如，例如氫氧化鈉、氧氧化鉀、氨氧化銨、氫氧化鈣或氫氧化鐵，以及有機鹼諸如異丙胺、三甲胺、2-乙基氨基-乙醉、組氨酸、普魯卡因以及類似有機鹼。此類鹽也可以用任何游離陽離子基團形成為酸加成鹽.且一般會與無機酸諸如，例如鹽酸、硫酸或磷酸，或者有機酸諸如乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸以及類似的有機酸形成。0105本發明的鹽可以包括通過氨基基團與無機酸的質子化作用而形成的胺鹽，所述無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、氨碘酸、硫酸、磷酸以及類似無機酸。本發明的鹽也可以包括通過氨基基團與合適的有機酸的質子化作用而形成的胺鹽，所述有機酸諸如對甲苯磺酸、乙酸、甲磺酸和類似的有機酸。其它被考慮用於本發明實64踐中的賦形劑是本領域普通技術人員可利用的賦形劑，例如在theUnitedStatesPharmacopeiaVol.XXIIandNationalFormularyVol.XVII，U.S.PharmacopeiaConvention,Inc.,Rockville,MD(1989)中可找到的那些賦形劑，該文獻的相關內容在此併入本文作為參考。此外，本發明化合物的多晶型物被包括在本發明之中，0106本發明的藥物組合物可以以含有非毒性的藥物學上可接受的載體或稀釋劑的劑量單位製劑形式，通過任何適當的方式被施用，例如口服，諸如以片劑、膠囊、顆粒或者粉劑的形式舌下服用；口腔服用；腸胃外服用，諸如通過皮下、靜脈內、肌內、鞘內或腦池內注射或輸注技術(例如，作為滅菌可注射的水或非水溶液或懸浮液)經鼻服用，諸如通過吸入噴劑；局部施用，諸如以乳劑或軟膏的形式；或者直腸施用，諸如以栓劑的形式。本化合物可以，例如以適合於立即釋放或延遲釋放的形式被施用。通過使用包含本發明化合物的合適的藥物組合物，可以實現立即釋放或延遲釋放，或者特別在延遲釋放的情況下，使用諸如皮下植入物或滲透泵的裝置。本發明化合物也可以通過脂質體施用。0107除靈長類動物諸如人類以外，各種其它哺乳也可以按照本發明的方法加以治療。例如，可以治療的哺乳動物包括，但不限於，牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、豚鼠、大鼠或者其它牛科、綿羊科、馬科、犬科、貓科、嚙齒類或鼠科動物。但是，本方法也可以在其它物種諸如鳥類(例如雞)中被使用。0108用於施用此實施方式的化合物的藥物組合物，不論單獨施用還是與其它治療劑組合施用時，都可以方便地以劑量單位的形式存在，並通過製藥領域所熟知的任何方法加以製備。所有方法包括使活性成分與構成一種或多種輔助成分的載體相聯合。一般而言，藥物組合物是通過均勻緊密地將活性成分組合入液體載體或精細粉碎的固體載體或兩者中，然後如有必要，將產品加工成型為所需製劑而加以製備的。在此藥物組合物中，活性目標化合物被包括的量足以對疾病的進程或症狀產生所需的功效。含有活性成分的藥物組合物可以是適合於口服的形式，例如片劑、噴劑、錠劑、水質或油質懸浮液、可分散的粉劑或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或者糖漿或酏劑。0109意欲用於口服的組合物可以根據藥物組合物製造領域已知的任何方法加以製備，並且此類組合物可以包含一種或多種試劑，其選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以便提供製藥上出色的可口的製劑。片劑包含的活性成分存在於與非毒性的製藥上可接受的賦形劑的混合物中，所述賦形劑適合於片劑加工。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉或褐藻酸粘合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯樹膠，以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可以是未包被的或者可以是通過已知技術包被的，以延遲其在胃腸道內的崩解和吸收，從而在一段較長的時間內提供持久的作用。例如，可以使用延時材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它們也可以被包被以形成用於可控性釋放的滲透性治療片劑。0110用於口服的製劑也可以以硬明膠膠囊的形式存在，其中活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土相混合，或者以軟膠囊的形式存在，其中活性成分與水介質或油介質，例如花生油、液體石蠟或橄欖油相混合。oni含水懸浮液包含與適合於加工含水懸浮液的賦形劑相混合的活性物貭。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯垸酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠分散劑或溼潤劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯與脂肪酸的縮聚產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或者環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮聚產物，例如十七乙烯氧基鯨蠟醇，或者環氧乙烷與來自於脂肪酸與己糖醇的部分酯類的縮聚產物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或者環氧乙垸與來自於脂肪酸與己糖醇酐的部分酯類的縮聚產物，例如聚乙烯山梨聚糖單油酸酯。作為增溶劑同樣有用的例如是聚乙二醇。含水懸浮液也可以包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或者對羥基苯甲酸正丙酯，一種或多種著色劑、一種或多種調味劑以及一種或多種甜味劑諸如蔗糖或糖精。0112油質懸浮液可以通過將活性成分懸浮於植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰油，或者懸浮於礦物油諸如液體石蠟而被加以配製。油質懸浮液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或十六垸醇。可以加入諸如上面所闡明的那些甜味劑以及調味劑以提供可口的口服製劑。這些組合物可以通過加入抗氧化劑諸如抗壞血酸而加以保存。0113適合於通過加水而製成水質懸浮液的可分散的粉末和顆粒提供了與分散劑或溼潤劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑相混合的活性成分。合適的分散劑或溼潤劑以及懸浮劑通過上面提及的那些物質而被舉例說明。其它賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑也可以存在。0114糖漿和酏劑可以與甜味劑，例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起配製。此類製劑也可以含有緩和劑、防腐劑和調味劑以及著色劑。0115所述藥物組合物可以是滅菌的可注射水質懸浮液或油質懸浮液的形式。根據已知的工藝，此懸浮液可以使用已在上面提及的那些合適的分散劑或溼潤劑以及懸浮劑來加以配製。所述滅菌的可注射製劑也可以是滅菌的注射溶液或者懸浮液，其存在於胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑或共溶劑或複合試劑或分散劑或賦形劑或者它們的組合中，例如1，3-丁二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇或其它醇類、聚維酮(povidones)、各種品牌的TWEEN表面活性劑、十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鈉、二甲基乙醯胺、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、環糊精、脂類、和賦形劑諸如無機鹽(例如氯化鈉)、緩衝劑(例如檸檬酸鈉、磷酸鈉)和糖類(例如蔗糖和葡萄糖)，可以被使用的可接受的載體和溶劑是水、葡萄糖溶液、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發性油被常規地用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，任何包括合成甘油單酯或甘油二酯的溫合不揮發性油都可以被使用。此外，脂肪酸諸如油酸可被用在可注射製劑中。0116根據所治療的症狀，這些藥物組合物可以被配製並全身性或局部施用。配製和施用技術可以在最新版的"Remington'sPharmaceuticalSciences"(MackPublishingCo,EastonPa.)中發現。合適的途徑可以，例如，包括經口服用或經黏膜施用；以及胃腸外輸送，包括肌內、皮下、髓內、鞘內、室內、靜脈內、腹膜內或鼻內施用。對於注射，本發明的藥物組合物可以在水溶液，優選地在生理相容性緩衝液諸如Hank's溶液、林格氏液或者生理緩衝鹽溶液中配製。對於組織或細胞施用，適合於將被滲透的具體屏障的滲透劑被用於所述製劑中。此類滲透劑一般是本領域已知的。用於胃腸外施用的藥物製劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的懸浮液可以被製成合適的油質注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油諸如芝麻油、或者合成的脂肪酸酯諸如油酸乙酯或甘油三酯、或者脂質體。水質注射懸浮液可以包含增加懸浮液粘度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，所述懸浮液也可以包含合適的穩定劑或者增加所述化合物溶解度以便製備髙度濃縮溶液的試劑。0117為了直腸施用藥物，本發明的化合物也可以以栓劑的形式施用。這些組合物可以通過將藥物與合適的非刺激性賦形劑相混合而製成，所述非刺激性賦形劑在普通溫度下為固體，但在直腸溫度為液體，因此將在直腸中熔化從而釋放出所述藥物。此類物質是可可油和聚乙二醉。0118為了局部使用，可以使用含有本發明化合物的乳劑、軟膏、凝膠、溶液或懸浮液等。(對於此用途，局部應用將包括漱口水和含漱劑)。0119在一種實施方式中，本發明化合物與抗炎症劑、抗組胺藥、化學治療劑、免疫調節劑、治療性抗體或者蛋白激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶抑制劑組合施用於需要此類治療的對象。並非想要限制，化學治療劑包括抗代謝物，諸如甲氨蝶呤，DNA交聯劑，諸如順鉑(cisplatin)/卡鉑(carboplatin);烷基化劑，諸如canbusil;拓撲異構酶I抑制劑諸如更生黴素微管抑制劑諸如紫杉醇(帕尼特西(paclitaxol)),及類似物。其它化學治療劑包括，例如，長春花生物鹼、絲裂黴素型抗生素、博來黴素型抗生素、抗葉酸劑、秋水仙鹼、秋水仙胺、依託泊甙、紫杉垸、蒽環類抗生素、阿黴素、柔紅黴素、洋紅黴素、表阿黴素、伊達比星、米託蒽醌(mithoxanthrone)、4-二甲氧基-柔紅黴素、11-脫氧柔紅黴素、13-脫氧柔紅黴素、鹽酸阿黴素-14-苯甲酸酯、鹽酸阿黴素-14-辛酸酯、鹽酸阿黴素-14-萘乙酸酯、安吖啶(amsacrine)、卡莫司汀(carmustine)、環磷醯胺、阿糖胞苷(cytarabine)、依託泊甙(etoposide)、洛伐他汀(lovastatin)、左旋溶肉瘤素、拓撲替康(topetecan)、oxalapjatin、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、洛莫司汀(lomustine)、硫鳥嘌呤、天冬醯胺酶、長春花鹼、長春地辛、他莫昔芬(tamoxifen)或氮芥。並非想要限制，治療性抗體包括針對HER2蛋白的抗體，諸如曲妥珠單抗(trastuzumab);針對生長因子或生長因子受體的抗體，諸如貝伐單抗(bevacizumab),其將血管內皮生長因子確定為靶標，和OSI-774，其將表皮生長因子確定為靶標以整聯蛋白受體作為靶標的抗體，諸如Vitaxin(也稱為MEDI-522),及類似物。適用於本發明的組合物和方法的抗癌劑種類包括，但不限於1)生物鹼，包括微管抑制物(例如長春花新鹼、長春花鹼和長春地辛等)、微管穩定劑(例如帕尼特西[紫杉醇]、多烯紫杉醉、泰索帝(Taxotere)等)，和染色質功能抑制物，包括拓撲異構酶抑制劑，諸如表鬼臼毒(例如依託泊武[VP-16]和鬼臼毒的半合成衍生物替尼泊苷(Teniposide)[VM-26]等)，和以拓撲異構酶I為耙標的試劑(例如喜樹鹼和伊立替康(Isirinotecan)[CPT-ll]等)；2)共價DNA結合試劑[烷基化劑],包括氮芥(例如氮芥、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安(Busulfan)[白消安(Myleran)]等)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀(Semustine)等)，和其它烷基化劑(例如達卡巴嗪(Dacarbazine)、羥甲基蜜胺、硫替派(Thiotepa)和Mitocydn等)；3)非共價DNA結合試劑[抗腫瘤抗生素],包括核酸抑制物(例如更生黴素[放線菌素D等)、蒽環類藥(例如柔紅黴素Daunomycin及Cerubidine、阿黴素(Doxorubicin)[鹽酸阿黴素(Adriamycin)]、伊達比星(Idarubicin)伊達黴素(Idamychi)傳)、蒽二酮(例如蔥環類藥類似物，諸如[米託蒽醌等)、博來黴素(硫酸博來黴素)等，和普卡黴素(光輝黴素(Mithramycin))等4)抗代謝物，包括抗葉酸劑(例如甲氨蝶呤(Methotrexate)、甲氨蝶呤(Folex)、氨甲蝶呤鈉(Mexate)等)、嘌呤抗代謝物(例如6-巰基嘌呤[6-MP，Purinethol]、6-硫鳥嘌呤[6-TG]、硫唑嘌呤(Azathioprine)、無環鳥苷(Acyclovir)、更昔洛韋(Ganciclovir)、氯脫氧腺苷(Chlorodeoxyadenosine)、2-氯脫氧腺苷(2-ChlorodeoxyAdenosine)[CdA、禾B2'-脫氧助間型黴素(2，-Deoxycoformycin)[噴司他丁(Pentostatin)]等)、嘧啶拮抗藥(例如氟嘧啶[例如5-氟尿嘧啶(Adrucil)、5-氟脫氧尿苷(FdUrd)(Floxuridine)等)和胞嘧啶阿拉伯糖苷(例如阿糖胞苷[ara-C]和氟達拉濱(Fludarabine)等)；5)酶，包括L-天冬醯胺酶；6)激素，包括糖皮質激素，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬等)、非類固醇抗雄激素(例如氟他胺(Flutamide)等)和芳香酶抑制物(例如阿納託唑(anastrozole)[瑞寧得(Arimidex)等)；7)鉑化合物(例如順鉑(cisplatin)/卡鉑(carboplatin)等)；8)與抗癌藥物、毒素和/或放射性核素等偶聯的單克隆抗體9)生物反應調節物(例如幹擾素[例如IFN-a等]和白介素[例如IL-2等]等)；10)過繼性免疫治療；11)造血生長因子；12)誘導腫瘤細胞分化的試劑(例如全反視黃酸等)；13)基因治療技術14)反義治療技術15)腫瘤疫苗16)針對腫瘤轉移的治療(例如Batimistat等)；和17)血管生成抑制物。0120本發明的藥物組合物和方法可以進一步包括如本文中所提及的有治療活性的其它化合物，其通常被應用於上述病理症狀的治療。其它治療劑的實例包括如下環孢黴素(例如環孢黴素A)、CTLA4-Ig、抗體諸如ICAM-3、抗-IL-2受體(抗-Tae)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86,阻止CD40與gp39之間相互作用的試劑，諸如CD40和/或gp39(即CD154)特異性抗體、由CD40和gp39(CD40Ig和CD8gp39)構建的融合蛋白，抑制劑，諸如核易位抑制劑、NF-KB功能抑制劑諸如脫氧精胍菌素(deoxyspergualin(DSG))、膽固醇68生物合成抑制劑諸如HMGCoA還原酶抑制劑(洛伐他汀(lovastatin)和昔伐司丁(simvastatin))、非甾族抗炎症藥(NSAIDs)諸如布洛芬和環加氧酶抑制劑諸如rofecoxib、類固醇諸如潑尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)、金化合物、抗增殖劑諸如甲氨喋呤、FK506(他克羅姆(tacro!imus，Prograf))、黴酚酸嗎琳乙酯(mycophenolatemofetil)、細胞毒性藥諸如硫唑嘌呤(Azathioprine)和環磷醯胺、TNF-a抑制劑諸如替尼達普(tenidap)、抗-TNF抗體或可溶性TNF受體以及雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或雷帕鳴(Rapamune)),或者它們的衍生物。0121可以與本發明化合物組合施用的其它試劑包括蛋白治療劑諸如細胞因子、免疫調節劑和抗體。如此處所使用的，術語"細胞因子"包括趨化因子、白細胞介素、淋巴因子、單核因子、集落刺激因子和受體相關蛋白、以及它們的功能性片段。如此處所使用的，術語"功能性片段"指具有生物學功能或活性的多肽或肽，所述生物學功能或活性是通過確定功能實驗加以鑑定的。0122所述細胞因子包括內皮單核細胞活化多肽II(EMAP-n)、顆粒細胞-巨噬細胞-CSF(GM-CSF)、顆粒細胞'CSF(G-CSF)、巨噬細胞-CSF(M-CSF)、IL-I、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-I2和IL-13、幹擾素、以及類似細胞因子，並且其與細胞或細胞機構的具體生物學、形態學或者表型變化相關。0123當其它治療劑與本發明的化合物組合使用時，它們可以以例如在thePhysicianDeskReference(PDR)中所提及的量或者如由本領域普通技術人員以其他方式所確定的量而被加以使用。0124在治療或預防涉及細胞增殖的症狀的過程中，合適的劑量水平一般可以是每天每公斤患者體重大約0.01至大約1000mg,其可以以單劑量或多劑量方式被施用。例如，劑量水平可以是每天大約O.Ol至大約250mg/kg;更窄地，每天大約0.5至大約100mg/kg。合適的劑量水平可以是每天大約0.01至大約250mg/kg,每天大約0.05至大約100mg/kg,或者每天大約0.1至大約50mg/kg,或者每天大約1.0mg/kg。例如，在此範圍內，該劑量可以是每天大約0.05至大約0.5mg/kg,或者每天大約0.5至大約5mg/kg,或者每天大約5至大約50mg/kg。對於口服，所述組合物可以以片劑形式提供，所述片劑含有大約1.0至大約1,000mg活性成分，例如大約1.0、大約5,0、大約10.0、大約15.0、大約20.0、大約25.0、大約50.0、大約75.0、大約100.0、大約150,0、大約200.0、大約250.0、大約300.0、大約400.0、大約500.0、大約600.0、大約750.0、大約800.0、大約900.0和大約1,000.0mg的活性成分，用於為要被治療的患者提供依據症狀的劑量調整方案。所述化合物可以按照每天1至4次，諸如每天一次或者兩次的服法來施用。在迸行下一療程之前，可以停止服藥一段時間。0125但是，應當理解，對於任何特定患者而言，具體的劑量水平和給藥頻率都是可以改變的，並且決定於各種因素，包括所用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和功效的長短、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、服藥方式和時間、排藥速度、藥物組合、具體症狀的嚴重程度和患者正在接受的治療。0126本發明的化合物可以單獨使用，或者與有效量的用於治療腫瘤的治療性抗體或者化學連接於腫瘤組織靶向抗體(或者其治療性片段)、化學治療劑或免疫毒性劑組合使用。可用於此目的的化學治療劑的示例性實例包括阿黴素、多烯紫杉醇或紫杉醇。應當進一步理解，本發明包括包含本發明化合物的組合療法，其包括但不限於血管穩態劑(vasculostaticagents),諸如酪氨酸激酶抑制劑、絲氨酸或蘇氨酸激酶抑制劑，例如Src-家族抑制劑，以及任何化學治療劑或者治療性抗體。0127本發明還提供了用合適的細胞進行的篩選測試法，所述細胞表達MAPK通路中的任何激酶。此類細胞包括來自晡乳動物、酵母、果蠅或大腸桿菌的細胞。例如，將表達Raf多肽或者Raf下遊的任何激酶諸如MEK或ERK1/2的細胞，或者對Raf多肽或者MAPK通路多肽做出響應的細胞與受試化合物相接觸，以觀察結合情況、或者對功能性響應的刺激情況或抑制情況。為了確定Raf多肽或者MAPK通路多肽的活性，將與候選化合物接觸的細胞與未接觸的相同細胞進行比較。0128本發明預期通過施用MAPK通路多肽抑制量的化合物來治療和/或改善此類疾病。在不希望受限於MAPK通路多肽的功能作用的任何具體原理的情況下，相信，MAPK通路多肽功能的有用的抑制劑是那些抑制MAPK通路多肽的激酶活性的化合物。其它的抑制部位當然可能要歸因於其在信號轉導級聯中的位置。蛋白-蛋白之間例如Raf多肽或者MAPK通路多肽和其它因子之間相互作用的抑制劑，可能導致開發出調節Raf多肽或MAPK通路多肽活性的藥劑。0129將蛋白的變構部位作為目標是一條非常有希望的開發藥物幹涉的途徑。進一步地，抑制各種蛋白激酶的傳統方法包括將ATP結合部位作為目標。本發明並非意欲通過任何具體抑制作用機制來加以限定。本發明的測試方法可以檢測候選化合物的結合情況，其中對帶有Raf多肽或MAPK通路多肽的細胞的粘附情況是通過直接或者間接與候選化合物相聯繫的標記，或者在包括與標記競爭物的競爭作用的實驗中進行檢測的。進一步地，這些分析實驗可以利用適合於帶有Raf多肽或者MAPK通路多肽的細胞的檢測系統，測試出候選化合物是否會產生由於MAPK通路多肽的活化所生成的信號。活化作用的抑制劑一般是在存在已知的激動劑的條件下測試的，並且對由於候選化合物的存在而對此激動劑的活化作用所產生的影響進行觀察。進行此類篩選測試的標準方法為本領域所熟知，而且也在以下實施例中舉例說明(例如直接法和rafl-MEKl測試法或MAPK通路細胞測試法)。0130下列實施例被提供用以進一步舉例說明本發明的優點和特徵，但並非意欲限定本發明的範圍。實施例l—般方法0131實施例1描述了用於製備隨後實施例中所述化合物的一般合成程序。所有溶劑不經進一步純化而被使用。除非另作說明，反應通常可以在無惰性氣體環境的條件下進行。所報告的收率是基於未優化的條件和單次測試計算。收率可以通過改變反應條件，諸如溶劑、使用鹼或酸、溫度、使用催化劑以及反應時間來加以優化。在EmrysProcess管(2-5mL)中應用引發模塊(Biotage/Pereonalchemistry)進行微波反應。所有'HNMR都是在500MHzBrukerNMR或BrukerAvance400MHzNMR上運行。化學位移以delta(S)為單位被報告，即四甲基矽烷的低磁場下每百萬的份數(ppm)。偶合常數以赫茲(Hz)為單位被報告。WatersLC/MS系統被用於身份和純度分析。此系統包括2795分離模塊、996光電二極體陣列檢測器和ZQ2000質譜儀。ZorbaxSB柱(150x4.6mm3.5p，AgilentTechnologies)被用於LC。柱溫度為40'C。將化合物用水(0.05%TFA(A))和乙腈(0.05°/。TFA(B))作為流動相使用梯度洗脫迸行分離。流速為1mL/min。在分離過程中使用的梯度程序是0-15分鐘5-60%B:15-15.5分鐘:60-100%B;15.5-17分鐘:100%B。實施例23-氨基-苯並[l,2，4]三嗪-7-醇-l-氧化物的合成0132將7.7g(0.05摩爾)4-氨基-3-硝基苯酚溶解於20mL冰乙酸，並在配有長冷凝器的500mL圓底燒瓶中將所產生的亮紅色溶液加熱至大約IOO'C。向此溶液中加入含16.8Ig(8.0當量，0.4摩爾)的氨腈的20mL濃鹽酸溶液。大約5-10分鐘，反應混合物開始劇烈沸騰，因此移去加熱裝置並在無加熱條件下將其攪拌直至沸騰平息。然後重新應用加熱裝置並將反應混合物回流48小時。隨後加入15DmL30%NaOH並將所產生的深紅色溶液再回流3小時。然後將其冷卻至室溫並形成暗紅色漿。將紅色沉澱過濾，重溶於200mL水中，並邊攪拌邊分批加入INHC1直至pH達到54。該溶液顏色由深紅變為淺黃，並形成淺黃色精細沉澱，將該沉澱過濾，用50mL水洗滌兩次，用50mL乙腈洗滌兩次，最終用50mL乙醚洗滌兩次，並真空乾燥，得到4.6g亮黃色固體。收率51.7%。0133'HNMR(DMSO-d6):86.96(s,2H)，7.35-7.38(m,2H),7.45-7.47(m,1H),10.36(s,1H)。0134將4.6g(25.82毫摩爾)3-氨基-苯並[l，2，4]三嗪-7-醇--氧化物溶解於200mL二甲基甲醯胺與甲醇的l:l混合物中。將0.5glO。/oPd/C加入此溶液中，並將實施例33-氨基-苯並[1,2,4]三嗪-7-醉的合成71氫氣充入溶液中3小時。使用二氯甲垸/甲醇的9:1、昆合物作為沐脫劑弁使用紫外燈，通過TLC監測反應進程。原材料在紫外線下是高度發螢光的，而產物則不是。當反應完成後，將所產生的深色溶液通過短矽膠墊過濾，並真空去除溶劑，產生暗棕色固體。將40mL乙酸乙酯和40mL甲醇加入該固體中，並將所產生的懸浮液加熱至回流大約IO分鐘。然後使該懸浮液冷卻至室溫。將固體過濾收集，用40mL乙寧^辨，40mL乙醚洗滌，並真空乾燥，產生3.2g綠色固體形式的產物。收率76%。0135'HNMR,SO-d6):S7.18(s，1H),7.36(d,2.6Hz，1H),7.40-7.42(dd，力=9.1Hz,力-2.6Hz，1H),7.45-7.46(d,/=9,1Hz,1H)。實施例44-氯-吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成formulaseeoriginaldocumentpage720136將2.4mL(0.031摩爾，0.16當量)的無水N，N-二甲基甲醯胺在氬氣覆蓋下在40-50'C的溫度範圍內滴加入72mL(l,23摩爾，5.0當量)的亞硫醯氯中。在此溫度下將溶液攪拌10分鐘，然後分批緩慢加入24.0g(0.195摩爾，1.0當量)吡啶甲酸。用回流冷凝器在氬氣下將反應混合物在70-75'C加熱30小時。觀察到S02氣的釋放。反應混合物的顏色由綠色變為桔色，然後2小時以後變為紫色，隨後產生帶有黃色沉澱的桔色溶液。將其冷卻至室溫並加入150mL無水甲苯。將該懸浮液在旋轉蒸發儀上濃縮至總共大約50mL。將此過程重複3次。0137將產生的桔色懸浮液冷卻至-20iC並加入200mL甲醇。將反應混合物置於室溫下攪拌18小時。然後將此清亮黃色溶液轉入圓底燒瓶中，並真空除去溶劑。將產生的黃色固體通過加熱至50'C而溶解於50mL甲醇中，一旦冷卻便加入300mL乙醚。將此溶液在O'C靜置18小時。將形成的白色沉澱過濾收集，用乙醚充分洗滌並真空乾燥，產生29.05g白色絨毛狀固體產物。收率71.5%。0138'HNMR(DMSO-d6):S3.88(s，3H),7.81-7,83(dd，=1.9Hz,^=5.4Hz,1H)，8.06-8.07(d，1.9Hz，1H)，8.68-8.69(d，/=5.4Hz,1H)。實施例54-氯-吡啶-2-羧酸甲基醯胺的合成formulaseeoriginaldocumentpage720139將15mL17.8g(0.103摩爾，1當量)鹽酸4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯的甲醇懸浮液冷卻至O'C,並用2.0M甲胺的四氫呋喃溶液以使內部溫度保持在5'C以下的速度緩慢處理。將反應混合物在0'C攪拌2小時，然後緩慢地使其上升至室溫並攪拌18小時。真空除去溶劑，加入大約200mL乙酸乙酯並過濾所產生的懸浮液。用100mL乙酸乙酯洗滌沉澱。將合併的乙酸乙酯溶液用100mL鹽水洗滌3次，並在硫酸鈉上乾燥。真空除去溶劑，產生14.16g桔色油狀產物。收率80.5%。0140'HNMR(DMS0-d6):S2.81-2.82(d，J-4.8Hz,3H)，7.73-7.75(dd，力=2.1Hz,J=5,4Hz,1H),8.00-8.01(d，2.1Hz，1H)，8.60-8.61(d,J-5.4Hz，1H),8.84(q，J-4,8Hz，1H)'實施例64-(3-氨基-苯並[l，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-2-羧酸甲基醯胺的合成0"1將3.2g(19.73毫摩爾)的3-氨基-苯射l,2,4]三嗪-7-醇在氬氣下溶解於80mL無水二甲基甲醯胺。將2.44g(21.71毫摩爾，1.1當量)的固體叔丁醇鉀加入此溶液中，將產生的深紅色混合物加熱至大約IOO'C並在該溫度下攪拌15分鐘。加入10mL3.7g(21.71毫摩爾，1.1當量)4-氯-吡啶-2-羧酸甲醯胺的無水二甲基甲醯胺溶液，隨後加入3.28g(23.68毫摩爾，1.2當量)的無水K2C03。將此反應混合物在140'C加熱30小時。通過LC/MS監測反應進程。然後使其冷卻至室溫。將產生的深棕色漿倒入500mL水和lOOmL乙酸乙酯中。將形成的沉澱過濾收集，用50mL水、50mL甲醇、50mL乙醚洗滌並真空乾燥，產生3.22g暗黃色固體產物。將濾灘用100mL乙酸乙酯萃取4次。將合併的萃取物用100mL水洗滌3次，然後用鹽水洗滌3次並在無水硫酸鈉上乾燥。真空除去溶劑，產生額外的L2g黃色固體形式的產物。收率合併後為75%。0142'HNMR(DMSO-d6):82.78-2.79(d,4.8Hz，3H),7.25-7.27(dd，力=2.6Hz，力=5.6Hz，1H),7.50-7.51(d，/=2.6Hz，1H),7.66-7.68(d，J-9.2Hz，1H)，7.71-7.73(dd,力-2.7Hz,力=9.2Hz,1H)，7.71(s，2H)，8.03-8.05(d，/=2.7Hz1H)，8.54-8.55(d，J=5.6Hz，1H),8,78-8.80(q，/=4.8Hz,1H)。實施例74-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-苯並[l，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氣乙酸鹽的合成0143在氬氣氛下向裝有2mL無水二甲基甲醯胺的小瓶中按此特定順序加入15.4mg(0.0168毫摩爾，0.05當量)的三(dibenzyIlideneatone)二鈀(O)、21,0mg(0.033毫摩爾，0.1當量)的BINAP、220.0mg(0.675毫摩爾，2.0當量)的無水碳酸銫、175.1nig(0.675毫摩爾，2.0當量)的5-溴-2-氯三氟甲苯和100mg(0.337毫摩爾，1.0當量)的4-(3-氨基-苯並[l，2,4]三嗪-7-基氧基)-卩比啶-羧酸甲基醯胺。向混合物通入氬氣5分鐘。然後蓋上瓶蓋，並在氬氣氛下將反應混合物加熱至12(TC攪拌18小時。此時LC/MS表明大約40。/。轉變為產物。如前面實施例中所指出的，較長的反應時間導致了副產物的形成以及部分降解。因此，將反應混合物冷卻至室溫，通過0.3Mm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.1%TFA的乙腈/水混合物進行純化。0144ESI-MS:[M+H〗+，475，477.'HNMR(DMS0-d6):52-79-2.90(d,4.8Hz，3H),7.31-7.33(dd，力-2.4Hz，力=5.4Hz，1H)，7.55-7.55(d,/=2.4Hz，1H)，7.73-7.75(d，8.9Hz,1H)，7.89-7.91(dd,J,-2.5Hz,力=9.2Hz，1H),7.94-7.95(d,/=9.2Hz，1H)，8.24(d，《/=2.5Hz，2H),8.25-8,27(dd，力=2.6力=8.9Hz,IH),8.55(d,2.6Hz，1H)，8.60(d，5.4Hz,1H)，8.81-8.82(q，《/=4.8Hz，1H),11.36(s,1H)。實施例84-3-(4-氯-苯基氨基)-苯並[l，2,4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0145在氬氣下向裝有2mL無水二甲基甲醯胺的小瓶中按此特定順序加入15.4mg(0.0168毫摩爾，0.05當量)的三(dibenzyllide加atone)二鈀(O)、21.0mg(0.033毫摩爾，0.1當量)的BINAP、220.0mg(0.675亳摩爾，2.0當量)的無水碳酸銫、161.0mg(0.675毫摩爾,2.0當量)的卜氯-4-碘苯和100mg(0.337毫摩爾，1.0當量)的4-(3-氨基-苯並[l,2，4三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基醯胺。向混合物通入氬氣5分鐘。然後蓋上瓶蓋，並在氬氣下將反應混合物加熱至120'C攪拌18小時。此時LC/MS表明大約30%轉變為產物。如前面實施例中所觀察到的，較長的反應時間導致了副產物的形成以及部分降解。因此，將反應混合物冷卻至室溫，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.1%TFA的乙腈/水混合物進行純化。0146ESI-MS:[M+H]+，407，409.NMR(DMSO-d6):52,79-2.80(d，J-4.88Hz，3H)，7.30-7.32(dd,=2.6Hz,/=5.6Hz,1H)，7.44-7.46(d,/-6,8Hz,2H),7.54-7.55(d，/=2.6Hz，1H)，7.84-7.87(dd,力=2.6Hz,力=9.05Hz,1H)，7.92-7.94(d，9.05Hz，1H)，8.00-8,01(d，/=6.8Hz，2H)，8.19-8.20(d，/=2.6Hz,1H)，8.58-8.59(d，J-5.6Hz，lH)，8,81-8.82(q，J=4.88Hz,1H),11.08(s，IH)。實施例94-[3-(3-三氟甲基-苯磺醯氨基)-苯並[l，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0M7將100mg(0.337毫摩爾，1.0當量)的4-(3-氨基-苯並[1，2,4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基醯胺溶解於2mL無水二甲基甲醯胺中，並加熱至大約IOO'C,將45.4mg(0.405毫摩爾，1.2當量)的固體叔丁醇鉀加入此溶液中。將產生的深紅色溶液在100'C攪拌30分鐘，然後使其冷卻至室溫。通過注射器將l00mg(0.405毫摩爾，1.2當量)的3-三氟甲基-苯磺醯氣加入此混合物。將其在室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.1%TFA的乙腈/水混合物進行純化。0148ESI-MS:M+H]+，505，506,507.NMR(DMSO-d6):52,78-2.79(d，J-4.8Hz,3H)，7.29-7.31(dd，力-2.6Hz，力=5.7Hz,1H)'7.56(d，《/=2.6Hz,1H)，7.87-7.卯(t,7.8Hz,1H)，7.93-7.94(d,/=9.2Hz,1H),7.97-7.99(dd,力=2.6Hz，力=9.2Hz，1H)，8.06-8.08(d,7,8Hz,1H)，8.21(d，/=2.51H)，8.43-8.46(m,2H)，8,57-8.58((!,/=5.7Hz，1H)，8.80-8,81(q，J-4.8Hz，IH)'實施例104-[3-(3-三氟甲基-苯甲醯氨基)-苯並[l,2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0149將100mg(0.337毫摩爾，1.0當量)的4-(3-氨基-苯並卩,2>4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基醯胺溶解於2mL無水二甲基甲醯胺中，並加熱至大約IOO'C，將45.4mg(0.405毫摩爾，1.2當量)的固體叔丁醇鉀(t-BuOK)加入此溶液中。將產生的深紅色溶液在100'C攪拌30分鐘，然後使其冷卻至室溫。通過注射器將84,5mg(0.405毫摩爾，1.2當量)的3-三氟甲基-苯甲醯氯加入此混合物。將其在室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.1%TFA的乙腈/水混合物進行純化。0150ESI-MS:M+H]+，469，470.'HNMR(DMSO-d6):52.80-2.81(d，Hz,3H),7.37-7.39(dd，力-2.6Hz，力=5.7Hz，1H)，7.64(d，J-2.6Hz，1H)，7.81-7.84(t，/=7.8Hz,1H)，8.03-8.06(m，2H)，8.15-8.17(d,9.2Hz,1H)，8.33-8.34(d，J-2.6Hz,1H)，8.36-8,38(d，8'0Hz,1H)，8.45(s,1H)，8.62-8.63(d，《/-5.7Hz，1H)，8.84-8.85(q,4.88Hz,IH),12.29(s，1H)。實施例114-[4-(三氟甲氧基-苯甲醯氨基苯並[l，2,4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0151將100mg(0.337毫摩爾，1.0當量)的4-(3-氨基-苯並[l,2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基醯胺溶解於2mL無水DMF中，並加熱至大約100'C。將45.4mg(0.405毫摩爾，1.2當量)的固體/-BuOK加入此溶液中。將產生的深紅色溶液在100'C攪拌30分鐘，然後使其冷卻至室溫。通過注射器將64pL(91.0mg,0.405毫摩爾，1.2當量)的4-三氟甲氧基-苯甲醯氮加入此混合物。將其在室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過0.22n注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.1%TFA的乙腈/水混合物作為溶劑系統進行純化。0152ESI-MS:[M+H+,485，486.'H蘭R(DMSO-d6):52.80-2.81(d,/=4.8Hz，3H)，7,37-7.38(dd，力=2.6Hz,力=5.6Hz，1H)，7.55-7.57(d,/-8.8Hz，2H)，7.63-7.64(d,J=2.6Hz，1H)，8.03-8.05(dd，//=2.7Hz，力=9.1Hz,1H),8.14-8.15(d,/=9.1Hz,1H)，8.20-8.22(d,8.8Hz，2H)，8.32-8.33(d,Hz,1H)，8.83-8.84(q，J-4.8Hz，1H)，12.12(s，IH)。實施例124-[3-(三氟甲氧基-苯甲醯氨基)-苯射l，2,4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0153將100mg(0.337毫摩爾，1.0當量)的4-(3-氨基-苯並[1,2,4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基醯胺溶解於2mL無水DMF中，並加熱至大約IOO'C。將45.4mg(0.405毫摩爾，1.2當量)的固體/-8110&加入此溶液中。將產生的深紅色溶液在100'C攪拌30分鐘，然後使其冷卻至室溫。通過注射器將64pL(91.0mg，0.405毫摩爾，1.2當量)的3-三氟甲氧基-苯甲醯氯加入此混合物。將其在室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過0.22n注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.1%TFA的乙腈/水混合物作為溶劑系統進行純化。0154ESI-MS:[M+H]+，485,486.'HNMR(DMSO-d6):82.80-2.81(d，/=4.8Hz，3H)，7.37-7.39(dd，力=2.5Hz，力=5.6Hz，1H),7.63-7.64(d,/=2.6Hz，1H),7.67-7,74(m,2H)，8.03-8.05(dd，力=2.8Hz，J產9.36Hz，1H),8.05(m,1H)，8.12-8.14(m，1H)，8.14-8.16(d，《7=9.36Hz，H)，8.33(d，《/=2.8Hz，IH)，8.62-8.63(d，J-5.7Hz，1H),8.83-8.84(q，/=4.8Hz，1H)，12,21(s,1H)。76實施例134-[3-(氯-苯磺醯氨基)-苯並[l,2,4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0155將100mg(0.337毫摩爾，1.0當量)的4-(3-氨基-苯並[1，2,4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基醯胺溶解於2mL無水DMF中，並加熱至大約IOO'C。將45.4mg(0.405毫摩爾，1.2當量)的固體叔丁醇鉀加入此溶液中。將產生的深紅色溶液在100'C攪拌30分鐘，然後使其冷卻至室溫。通過注射器將85.8mg(0.405毫摩爾，1.2當量)的3-氯苯磺醯氯加入此混合物。將其在室溫下攪拌2小時。將反應混合物通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.1%TFA的乙腈/水混合物進行純化。0156ESI-MS:[M+H]+，471，473,474.'HNMR(DMSO-d6):52.78-2.79(d，J=4.9Hz，3H)，7.30-7.32(dd,力=2.6Hz，力=5.6Hz，1H),7.57(d,/=2.6Hz，1H)，7.65-7.68(t，J-9.0Hz,1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.98-7.99(m,2H),8.10-8.12(d,/=7.8Hz，lH),8.15(t，《/=1.8Hz，1H)，8.22(d，J-2.5Hz，1H)，8.57-8.58(d,J-5.4Hz,1H),8.80-8.83(q,X9H^1H)。實施例144-[2-(三氟甲基-苯磺醯氨基)-苯並[l,2,4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0157將100mg(0.337毫摩爾，1.0當量)的4/=2.6Hz,1H),8.56-8.58(d，1H),8.59-8.60(d，J-8.0Hz，1H),8.80-8.81(q,J=4.8Hz，1H)。77實施例154-[2-氯-5-(三氟甲基-苯磺醯氨基)-苯並[l，2，4]三嗪-7-基氧基-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0159所用實驗方法與實施例9中所述相同。0160ESI-MS:[M+H]+,539，541，542.'HNMR(DMSO-d6):S(ppm)2.78-2.79(d,/=4.9Hz,3H)，7.27-7.29(dd,力-2.6Hz，力=5.7Hz，1H)，7.55(d,/=2.6Hz，1H),7.63-7.65(d,J-9.1Hz，1H)，7.86-7,88(d，J-8.4Hz,1H),7.91-7.94(dd,力-2.6Hz,力-9,1Hz，1H)，8.04-8.06(dd,力-2.0Hz，力=8,4Hz，1H)，8.17-8.18(d，/=2.6Hz,1H),8.56-8.57(d,J-5.7Hz，1H)，8.60-8.61(d，/=2.0Hz,1H)，8.80-8.81(q乂-4.9Hz，1H),實施例164-[3-氯-6-甲氧基-苯磺醯氨基)-苯並[l，2，4三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0161〗所用實驗方法與實施例9中所述相同。0162ESI-MS:[M+H+，501，503，504.lHNMR(DMSO-d6):S(ppm)2.78-2.79(d，/=4.9Hz，3H),3.85(s,3H)，7.20-7.22(d,8.9Hz，舊)，7.29-7.31(dd，^-2.6Hz,力-5.7Hz,1H)，7,55(d，/=2.6Hz，1H),7.67-7.70(dd，■//=2.8Hz，《^=8.91H),7.80-7.81(d，/=9.21H),7.92-7.95(dd，力=2.8Hz，^=9.2Hz，1H)，8.05-8.06(d,/=2.8Hz，1H)，8.19-8.20(d，J=2.6Hz,1H)，8.57-8.58(d,5.6Hz，1H),8.80-8.81(q，《/=4.9Hz,1H)，13.00(br.s.1H)。實施例174-[3-(5-氯-噻吩-2-磺醯氨基)-苯並[l，2，4]三嗪基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0163所用實驗方法與實施例9中所述相同。0164ESI-MS:[M+H〗+，477，479.'HNMR(DMSO-d6):5(ppm)2.79-2.80(d，J=4.8Hz，3H)，7.26-7.27(d，J=4.1Hz，1H),7.32-7.34(dd,J'=2.6Hz，J2=5.6Hz,1H)，7.59(d,J=2.6Hz,1H),7.88-7.89(d，J=4.1Hz，1H),7.99-8.02(dd,J,=2.7Hz,J2=9.1Hz,IH)，8.12-8.14(d,J=9.1Hz，IH)，8.26(d,J=2.7Hz，1H),8.59(d,J=5.6Hz,1H),8.82-8.83(q,J-4.8Hz，1H)，13.00(br.s.1H)。實施例184-[2-氯-3-三氟甲基-苯甲醯氨基)-苯並卩，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡使-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成formulaseeoriginaldocumentpage790165所用實驗方法與實施例10中所述相同。0166ESI-MS:[M+H+,503，505，506.'HNMR(DMSO-d6):5(ppm)2.80-2.81(d，/=4.8Hz,3H),7.36-7.37(dd，J,=2.6Hz，力=5.6Hz，1H)，7.61(d，/=2.6Hz,1H),7.82-7.83(d,/=8.4Hz,1H),7.90-7.92(dd，力=2.1Hz,力=8.4Hz，1H),8.00-8.03(m,2H)，8.09(m,1H),8.29(m,IH)，8.61-8.62(d，J-5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，J-4.8Hz，1H),12.41(s,1H)。實施例194-P-氯-3-三氟甲基-苯甲醯氨基)-苯射l，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成formulaseeoriginaldocumentpage790167所用實驗方法與實施例0中所述相同。0168ESI-MS:[M+H]+，435，437.'HNMR(DMSO-de):S(ppm)2.80-2.81(d，4.8Hz，3H)，7.37-7.39(dd,=2,6Hz，力=5.6Hz,1H)，7.59-7.62(t，/=7.8Hz,1H)，7.63-7.64(d,2.6Hz，1H)，7.72-7,74(m，1H)，8.03-8.05(m，2H)，8.13(m，1H)，8.15(d，/=9.1Hz,1H)，8.33(d，J-2.6Hz，1H)，8.62-8.63(d，/=5.6Hz,1H)，8.83-8.84(q，Hz,lH)，12.12(s，1H)。實施例204-[2，4-二氯-苯甲醯氨基)-苯射l,2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成formulaseeoriginaldocumentpage790169所用實驗方法與實施例IO中所述相同。0170ESI-MS:[M+H]+，469，471，472.^NMR(DMSO-d6):8(ppm)2.80-2.81(d，/=4.8Hz，3H),7.35-7.37(dd，山-2.6Hz，力=5.6Hz，1H),7.55-7.57(dd，山=1.9Hz,力-8.3Hz，1H)，7.61(d,/=2.6Hz，1H),7.68-7.69(d,■/=8.3Hz,1H)，7.76-7.77(d，/=1.9Hz,1H),8.01(m，2H)，8.28-8.29(m，1H)，8,61(d，《/=5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，J=4.8Hz,1H),12.28(s，1H)。實施例214-[2-氟-3-氯-5-三氟甲基-苯甲醯氨基)-苯並[l，2，4]三嗪-7-基氧基-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0171所用實驗方法與實施例IO中所述相同。0172ESI-MS:[M+H]+,521，523,524.'HNMR(DMSO-d6):5(ppm)2.80-2.81(d，/=4.8Hz,3H)，7.36-7.38(dd，力=2.6Hz,力-5.6Hz，1H)，7.62(d,/=2.6Hz,1H),8.02-8.05(dd，力=2.6Hz，力=9.2Hz，1H),8.07-8.09(d，/=9.2Hz，1H)，8.14-8.15(dd,1H)，8.3卜8.32(d，/=2.6Hz，1H)，8,33-8.34(dd,=2.1Hz,力=6.4Hz，1H)，8.62(d,5.6Hz，1H),8.83-8.84(q，J=4.8Hz，1H),12.45(s,1H)。實施例224-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲醯氨基)-苯並[1，2,4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0173所用實驗方法與實施例IO中所述相同。0174ESI-MS:[M+H]+，503,505，506.'HNMR(DMSO-d6):5(ppm)2.80-2.81(d乂=4.8Hz，3H),7.37-7.39(dd，J,=2.6Hz，心=5.6Hz，1H)，7.63-7.64(d，《/=2.6Hz，1H)，7.95-7.97(d，/-8.4Hz，1H)，8.04-8.06(dd,力-2.7Hz,力=9.3Hz,1H)，8.15-8.17(d，/=9.3Hz,1H)，8.33-8.34((!，/=2,7Hz,1H)，8.34-8.36(dd，力=2.1Hz,力=8.4Hz,1H)，8.54-8.56(d，■/=2.1Hz，1H)，8.62-8.63(d，/=5.6Hz,1H)，8.83-8.84(q,J=4,8Hz，1H)，12.35(s,1H)。實施例234-[3-(2-氯-3-三氟甲基-苯甲醯氨基)-苯並[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡錠-2_羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0175所用實驗方法與實施例IO中所述相同。0176ESI-MS:[M+H]+，503，505,506.'HNMR(DMSO-d6):5(ppm)2.80-2.81(d，■/80=4.8Hz，3H),7.35-7.36(dd,力=2.6Hz，■/=5.5Hz,1H)，7.60-7.61(d，《/=2.6Hz，1H)，7.66-7.69(t,/=7.8Hz，1H),7.92-7.94(m，2H)，7.99-8.02(m，2H)，8.29(d,2.8Hz，1H),8.61-8.62(d，/=5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q,/=4.8Hz，1H)，12.43(s，1H)。實施例M4-[3-(3-三氟甲氧基-苯甲醯氨基)-苯並[l，2,4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0177所用實驗方法與實施例10中所述相同。0178ESI-MS:[M+H]+,485,486,487.'HNMR(DMSO-A):S(ppm)2.80-2.81(d，J-4.8Hz,3H),7.35-7.37(dd，=2.6Hz，力-5.6Hz，IH)，7.48-7.50(d，8.3Hz，1H)，7.53-7.56(dt,J產0.9Hz,力=7.6Hz,1H)，7,62(d,■/=2.6Hz，1H),7,66-7.68(dt，力=1.7Hz，力=8.0Hz,1H)，7.78-7.79(dt，力=1-7Hz,力=7.6Hz，1H)，7.99-8.02(m,2H)，8.29(d,/=2.6Hz，1H)，8.61(d，/=5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，/=4.8Hz,1H)，12.22(s,1H)。實施例254-{3-[(5-甲基-異噁唑-3-羰基)-氨基]-苯射1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0179所用實驗方法與實施例10中所述相同。'HNMR(DMSO-d6):S(ppm)2.53(s，3H),2.80-2.81(d，/=4.8Hz，3H)，6.79(s，1H)，7.37-7.38(dd，=2.5Hz,力-5.5Hz,1H)，7.63-7.64(d，/=2.4Hz,1H)，8.04-8,06(dd，力=2.5Hz，力=9.2Hz^1H)，8.15-8.17(d，/=9.2Hz，1H),8.32-8.33(d，■/=2.5Hz,1H)，8.61-8.62(d，/=5.5Hz,1H),8.83-8.84(q,J-4.8Hz，1H)，12.04(s，1H),0180本發明的通式結構(A)化合物抑制Rafl的激酶活性的能力用兩種方法加以評估直接測定法和Rafl-MEK1測定法。在直接測定法中'在96-孔板中通過將重組人類rafl(29.4U/孔,Upstate,LakePlacid,NY)、ATP(3^M)、髓磷脂鹼性蛋白底物(MBP，1mg/ml，Upstate,LakePlacid,NY)和測試試劑(濃度範圍為大約1nM/1至大約10nM)相組合，在存在激酶反應緩衝液的情況下進行激酶反應。Rafl-MEKl測定法使用2.9U/孔的rafl和0.25ug/孔的失活MEKl(MEKl,失活的，Upstate,Lake實施例26對Raf激酶的抑制作用的體外測定Pacid，NY)以及3uMATP。在30。C反應60分鐘後，使用基於螢光素酶的測定法(KinaseGlo，PromegaCorp.)對剩餘ATP進行測量，作為激酶活性的度量。然後將來自四個孔的數據求平均值並用於確定測試化合物的ICso值(Prismsoftwarepackage,GraphPadSoftware,SanDiegoCA)0181測試結果如下:一種已知的Raf抑制劑，化合物A，表現出的ICso為16nM:一種已知的Raf抑制劑，化合物B,表現出的IC知為43nM;本發明化合物C,表現出的ICso為76nM。圖1中舉例說明的其它的本發明化合物，它們表現出的ICso在100nM以下。實施例27細胞試驗中對MAPK通路的抑制作用的測定0182蛋白質印跡分析將早期傳代的原代人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)保存在含SingleQuots(Cambrex，EastRutherford,NJ)、10%FBS、10mMHEPES和50pg/ml慶大黴素的EGM-2中。在用抑制劑處理該細胞之前,通過用無血清和無SingleQuot的培養液替換含血清的完全培養液以使HUVECs飢餓18小時。將此飢餓後的細胞用抑制劑在多種濃度下(0-20nM)預處理60分鐘。接著將此HUVECs用50ng/mlVEGF或FGF(Peprotech，RockyHill，NJ)處理6分鐘，並立即用冰冷的PBS清洗細胞。將細胞用冰冷的RIPA緩衝液裂解，該緩衝液含有100mMTrispH7.5、150mMNaCl、lmMEDTA、1%脫氧膽酸、1%TritonX-100、0.1%SDS、2mMPMSF、一個Complete-Mini蛋白酶抑制劑(Complete-Miniproteaseinhibitor)藥片(Roche,Indianapolis,IN;每7ml裂解緩衝液一片)以及磷酸酶抑制劑NaF(500mM)和原釩酸鹽(lmM)。將細胞刮下，轉移裂解物並在15,000g離心10分鐘。將上清轉入新管中並用BCA蛋白試劑(Pierce,Rockford,IL)測定蛋白濃度。將含有20嗎總蛋白的細胞裂解物用10。/。SDS-PAGE進行分離，將其轉移至硝酸纖維素上，並在含5%牛奶的TBST液中封閉。用作一抗的抗磷酸化ERKThr202/Tyr204(CellSignaling,Beverly,MA)、抗磷酸化MEKSer217/221(CellSignaling)和c-Raf(BDBioscencesPharmingen，SanDiego,CA)用辣根過氧化物酶偶聯的山羊抗小鼠或山羊抗兔二抗進行檢測，並使用SuperSignalWestPico化學發光試劑系統(Pierce)以及柯達X光膜(Rochester,NY)使條帶可見。0183當在此實驗中進行測試時，Bay43-卯06(Raf/FGF抑制劑)表現出降低了p-MEK和p-ERK的表達，IC50為200至300nM。U0126(MEK抑制劑)表現出降低了p-Erk水平，IC5o為200至300nM,而p-MEK水平不受影響。結果表示在表1中。可以看出，本發明的化合物表現出p-MEK和p-ERK水平的降低，具有400nM至20jxM的IC知。實施例28細胞活力分析0184XTT分析將HUVECs以IO，OOO個細胞/孔接種於經I型膠原蛋白處理的82組織培養處理96-孔板，並在如上所述的完全EGM-2培養液中生長過夜。次日上午，用DMSO系列稀釋抑制劑並以1%的DMSO終濃度加入細胞中。24-48小時後用XTT測定法(Sigma，St.Louis，MO)測量細胞活力。也為細胞照相以比較所觀察到的XTT趨勢的形態學差異。用定量軟體(PrismSoftwarepackage,GraphPadSoftware,SanDiegoCA)確定IC5o值。若干種抑制劑阻止了細胞增殖，並在低於1HM的濃度時誘導凋亡，重複三次實驗以確認觀察結果。本發明的化合物在本實驗中表現出100nM至40jiM的ICso(表1)。表1.實施例26、27和28的測試結果tableseeoriginaldocumentpage83tableseeoriginaldocumentpage84tableseeoriginaldocumentpage85tableseeoriginaldocumentpage86tableseeoriginaldocumentpage87實施例29S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基異硫脲氫碘化物的合成0185將4-氯-3-三氟甲基-苯基硫脲(5.0g,19.63毫摩爾)溶解於大約80mL的無水MeOH中，並通過注射器加入甲基碘(2.93g,20.61毫摩爾)。將反應混合物回流12小時。然後將其冷卻至室溫並真空除去溶劑，得到無色油(7.85g)，其不經進一步純化而被用於下一歩驟。0186根據此實施例的方法，製備S-甲基N-[4-三氟甲氧基苯基]異硫脲氫碘化物、S-甲基N-[4-羥基-苯基]異硫脲氫碘化物、S-甲基N-[3-羥基-苯基]異硫脲氫碘化物和S-甲基N-[3-(三氟甲基傳基]異硫脲氫碘化物。0187在l，2,4-三唑的情況下，可以出現三種互變異構結構，如下所示121221H4W-U,4-三挫1//-1，2，4-蘭*//-12,4-三唑0188即使可能存在全部三種互變異構結構，為了簡明以及為了與其直接類似物諸如含有1，3，4-P惡二唑部分的實例進行比較，具有1，2，4-三唑部分的全部種類結構和全部實例被以一種互變異構形式，諸如用4//-1，2，4-三唑加以表示。佔優勢的互變異構結構決定於三唑部分上的取代基以及反應條件。如文獻中所示，1休1，2，4-三唑通常是最常見的互變異構形式，特別是如果氨基取代基被連接於該環上時。為了簡明，僅使用4//-互變異構形式來描繪該結構並不意味著以下實施例化合物必定以該具體互變異構形式存在。使用此方法，僅以4-//互變異構形式提供以下實施例的IUPAC名稱，但是應當理解，當闡釋準確的互變異構結構時，取代基的編號可能會與所提供的編號有所不同。實施例304-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基MWll，2，4三唑-3-基]-苯酚的合成0189將4-羥基苯甲醯肼(3.0g,19.66毫摩爾)和S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]異硫脲氫碘化物(7.8g,19.66毫摩爾)懸浮於100mL無水吡啶中。在Ar氣下將反應混合物回流18小時。然後將其冷卻至室溫並真空去除吡啶。將產生的黃色油重新溶解於少量乙酸乙酯中，裝載在短矽膠墊上並用5:1己烷/乙酸乙酯洗脫，然後用100%的乙酸乙酯洗脫以收集產物。使用ISCO系統(80g預裝柱，用含20%88至50%EtOAc梯度的己烷，運行25分鐘)，將該產物通過第二次矽膠柱色譜再次純化。真空除去溶劑，得到本標題產物，為白色固體(2.838)。收率40.4%。Ol卯ESI-MS:[M+H]+355,1，356.8，.'HNMR(DMSO-d6):S6.89-6.91(d,J-8.7Hz,2H)，7.53-7.55(d，J=8.8Hz，1H),7.70-7.72(dd，力-8.8Hz,力=2.6Hz，1H),7.77-7.79(d,J=8.7Hz，2H)，8.24-8.25(d,/=2.6Hz，1H)，9.81(s,1H),9,98(s,1H)，13.62(s，1H)。實施例314-(4-5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4/Z-l,2,4三唑-3-基]-苯氧基H比啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0191ESI-MS:[M+H]+，490，491,'HNMR(DMSO-d6):S2.78-2.79(d,/-4.8Hz,3H),7.24-7.25(m，1H)，7.40-7.42(d,/=8.7Hz,2H)，7.48(s,1H)，7.56-7.58(d,J-8.8Hz，1H)，7.79-7.82(dd，力-2.6Hz，=8.8Hz,1H),8.07-8.09(d，/=8.7Hz2H)，8.24-8.25(d，/=2.6Hz>1H),8.55-8.56(m,1H),8.80-8.81(ni,1H)，9.95(s,1H)。實施例32(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[4-灘啶-3-基氧基)-苯基]-4界[1，2,4三唑-3-基卜胺三氟乙酸鹽的合成0192將4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[l，2，4]三唑-3-基]-苯酚(127.8mg,0.36毫摩爾)溶解於在5mL微波管(Perso加lChemistry)中的3mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(144.0mg,0.72毫摩爾)，將反應混合物加熱至80'C並攪拌15分鐘，然後加入3-溴吡啶(68.3mg,0.432毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(50.0mg，0.36毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在250'C微波加熱30分鐘。然後將反應混合物用大約lmLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(15.1mg)。0193ESI-MS:[M+H〗+,432，433.'HNMR(DMSO-d6):S7.19-7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.51(dd,力=4.5Hz,^-8.6Hz，1H)，7.53-7.55(d，/=8.8Hz,1H)，7.58-7.60(m,1H),7.74-7.76(m，1H)，7.95-7.98(d,/=8,8Hz，2H)，8.21-8.21(d，7=2,6Hz,1H)，8.44(m，1H),8.48(m，1H),9.88(s，1H)。實施例334-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯的合成0194在氬氣下，將3-羥基吡啶(6.17g,64.87毫摩爾)溶解於100mL無水DMF中。加入固體K2C03(8.96g,64.87毫摩爾)，隨後加入純4-氟苯甲酸甲酯(10.0g，64.87毫摩爾)。將反應混合物在135'C加熱10小時。通過LC/MS確認不存在原材料。將反應混合物冷卻至室溫並倒入大約500mL水中。將產生的溶液用大約150mLEtOAc萃取3次(在萃取過程中，加入少量的MeOH、Et20和鹽水有助於此分離過程)。將合併的EtOAc層用飽和NaHC03洗滌兩次，用鹽水洗滌兩次並在無水Na2S04上乾燥。真空除去溶劑，得到深紅色油，使用1:1的EtOAc/己垸混合物作為洗脫劑，通過矽膠色譜將其純化，得到黃色固體形式的本標題產物(4.8g，32.3%收率)。0195ESI-MS:[M+H]+，230,231.'HNMR(DMSO-d6):53.83(s,3H)，7.09-7.12(d,J=8.8Hz，2H)，7.48-7.51(dd,力=8.4Hz,力=4.9Hz,1H),7,58-7.61(dq，力=8.4Hz，力=1.4Hz,1H),7.96-7.99((!，■/=8.8Hz,2H)，8.46-8.47(m，2H)。0196將4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯(4.8g,20.94毫摩爾)溶解於大約150mLEtOH中，並通過注射器加入無水肼(4.08g,4.0mL)。將產生的黃色溶液回流24小時。然後真空除去溶劑，得到本標題產物(4.8g，100%收率)，為黃色粘性油，其緩慢固化。0197ESI-MS:[M+H]+，230，231.'HNMR(DMSO-d6):S4.13(brs.,2H),7.06-7.09(d,/-8.7Hz，2H)，7,45-7.47(dd，力=8.4乃=4.9Hz,1H),7.51-7.54(dq，力=8.4Hz，力-1.4Hz，1H)，7.85-7.88(d，8.8Hz,2H)，8.42-8.43(m，2H)，9,74(s,1H),實施例35(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-4//-[1,2,4]三哦-3-基卜胺的合成formulaseeoriginaldocumentpage90Ol卯將4-(吡啶-3-基氧基)苯甲醯肼(233g,10.2毫摩爾)溶解於大約70mL無水吡啶中，並加入S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]異硫脲氫碘化物(4.04g,10.2毫摩爾)，將反應混合物在氬氣下回流18小時。真空除去吡啶，並使用EtOAc作實施例344-(吡啶-3-基氧基)苯甲醯肼的合成為洗脫劑，將產生的殘留物通過矽膠色譜進行純化，得到本標題產物(0.56g),為白色固體。0199ESI掘[M+H〗+,432，433.'H麗R(DMSO-d6):57.20-7.23(d,/=8.8Hz,2H)，7.46-7.49(dd，力-8.4Hz，力=4.5Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H),7.75-7.77(dd,力=8.8Hz，力-2.6Hz，1H)，7.97-7.99(d,/=8.8Hz，2H)，8.23-8.24(d,2.6Hz，1H),8.43(m，1H)，8,46(d,J-2.6Hz,1H)，9.88(s，1H)，13.91(s,1H)。實施例366-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4//-[1,2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2,4-二胺的合成0200將4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[l,2，4]三唑-3-基]苯酚(1.3g,3.66毫摩爾)溶解於在10-20mL微波管(PersonalChemistry)中的18mL無水二隨烷中。加入固體Cs2C03(1.19g，3.66毫摩爾，1.0當量)並將反應混合物在80'C加熱攪拌IO分鐘，然後加入4-氯-2,4-二氨基嘧啶(0.530g,3.66毫摩爾)。蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱25分鐘。然後將反應混合物用大約lOmLMeOH稀釋，轉入圓底燒瓶中並真空濃縮至大約20mL。將產生的紅色溶液裝載在短矽膠墊上，並用100%乙酸乙酯第一次洗脫以除去未反應的原材料，然後用含20n/。MeOH的EtOAc洗脫產物。將產物通過1SC0系統(80g預裝柱，40分鐘法，用含0%至10%MeOH梯度的乙酸乙酯)進行進一步純化。真空除去溶劑，得到本標題產物，為灰白色固體(0.785g)。收率46.3%。0201ESI陽MS:[M+H〗+，463，464,465.'HNMR(DMSO-d6):S5.15(s，1H),6,03(s，2H)，6.31(s，2H)，7.25-7.27(d，/-8.6Hz,2H),7.55-7.57(d，/=8.8Hz，1H)，7.77-7.78(m,1H),7.96-7.97(d，/=8.8Hz，2H)，8.25-8.26(d,/=2.6Hz,1H),9.91(s,1H),13.91(s，1H)。分析.計算值(CwH"ClF3NaOx0.4EtOAc):C，49.68;H，3.48;N，22.50，測量值C,49.61;H,3.55;N，22.90。實施例376-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4界[1，2,4]三唑-3-基]-苯氧基}-噴啶-2,4-二胺甲磺酸鹽的合成AkSOjU0202將6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4//-[1，2,4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2，4-二胺x0.4EtOAc複合物(470.0mg，0.943毫摩爾)溶解於大約50mL無水甲醇中，並加入甲磺酸(0.0612mL，0.943毫摩爾，1當量)。將產生的溶液攪拌30分鐘。真空除去溶劑，並將產生的淺黃色泡沫在70'C在高度真空條件下乾燥3小時，得到本標題化合物，為灰白色固體(527.3mg)。收率100%。0203ESI-MS:[M+H]+，463，464,NMR(DMSO-d6):52.36(s，3H)，5.40(s，1H)，7.39-7.40(d，/=8.6Hz，2H),7.57-7.58((!，/=8.8Hz，1H),7.78(m，1H)，7.80(br.s.，4H),8.02-8.03(d，/=8.8Hz,2H)，8.25-8.26(d，2.6Hz，1H)，9.94(s，1H)，13.98(br..s.1H)。分析.計算值(C,9H,4ClF3NsOx1CH3S03H):C,42.98;H,3.25;N，20.05,測量值C，42.93;H,3.62;N,20.12。實施例384-[(2，6-二氨基噴啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯的合成0204將4-羥基苯甲酸甲酯(1.52g,10.0毫摩爾)溶解於在10-20mL微波管(PersonalChemistiy)中的18mL無水二嚼垸中，並將固體Cs2C03加入此溶液。將此懸浮液在室溫下攪拌IO分鐘，然後加入4-氯-2,6-二氨基嘧啶(1.45g,10.0毫摩爾)。蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱40分鐘。然後加入MeOH,溶解所形成的懸浮液，產生清亮的琥珀色溶液。將溶液轉入圓底燒瓶並濃縮至大約20mL。用100%乙酸乙酯作為洗脫劑，將此溶液通過矽膠色譜進行純化。再從大約50mL4:1的EtOAe/MeOH混合物中將產物重結晶。將產物過濾，用40mLEtOAc洗滌，用40mL無水Et20洗滌並真空乾燥,得到本標題產物,為白色固體(0.812g)。收率31.2%。0205ESI-MS:〖M+H+,261.01.NMR(DMSO-d6):S3.84(s，3H)，5.19(s，1H)，6.06(br.s，2H)，6.37(br.s,2H),7.19-7.21(d，/=8.7Hz,2H),7.95-7.97((!,/=8,7Hz,2H)。13CNMR(DMSO-d6)52.1,78.3，121.0，125.3，130.9,157.8，163.2,165.7，166.6,169.2。實施例394-(2，6-二氨基嘧啶-4-基)氧基]苯甲醯肼的合成0206將4-[(2，6-二氨基嘧啶-4-基)氧基苯甲酸甲酯(2.74g,10.52毫摩爾)懸浮於92大約180mL無水甲醇中，並將無水肼(1.021g,l.OmL，31.85毫摩爾，3.03當量)加入此懸浮液。將反應混合物回流3小時，然後非常緩慢地蒸餾掉MeOH直至總體積達到大約30mL。將此溶液在室溫下放置48小時。緩慢結晶出白色沉澱。將其收集，用40mLEtOAc洗滌，用40mL無水Et20洗漆並真空乾燥，得到本標題產物，為精細的白色粉末(2.02g)。收率73.7%。0207ESI-MS:[M+H+,261,12.'HNMR(DMSO-d6):S4.54(br.s.，2H)，5.13(s,1H)，6.01(br.s，2H),6.30(br.s，2H)，7.13-7.14(d乂-8.7Hz，2H),7.83-7.84(d乂-8.7Hz,2H)，9.75(s，1H)。l3CNMR(DMSO-d6)77.9，120.9，128.5，129.3,155.8，163.3，165.4，166.6，169.7。實施例406-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4仏[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2,4-二胺的合成0208將4-[(2，6-二氨基嘧啶-4-基)氧基]苯甲醯肼(1.48g,5.68毫摩爾)和S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]異硫脲氫碘化物(2.33g,5.89毫摩爾)懸浮於30mL無水吡啶中。在Ar氣氛下將反應混合物回流18小時。將形成的黃色溶液冷卻至室溫並真空去除吡啶。將產生的黃色泡沫狀固體重新溶解於50mL5:l的EtOAc/MeOH中加入大約15g矽膠並真空除去溶劑。將被浸透的矽膠裝入ISCO柱，並用ISCO系統(80g預裝柱，用含0%至10y。溶劑B梯度的溶劑A[溶劑A—含4mLMeOH、4mLEt3N的4LCH2C12;溶劑B—含4mLEt3N的4LMeOH]，運行50分鐘)純化產物。真空除去溶劑，得到本標題產物，為白色固體(1.33g)。收率50.5%。0209ESI-MS:[M+H]+，463，464.*HNMR(DMSO-dg):S5.15(s,1H),6.03(s，2H),6.31(s，2H),7.25-7.27(d,/=8.6Hz,2H)，7.55-7.57(d，《/=8.8Hz，1H),7.77-7.78(m,IH)，7.96-7.97(d,8.8Hz，2H),8.25-8.26(d，J-2.61H)，9.91(s，1H),13.91(s,1H)。分析.計算值(C,9H,4ClF3NuOx0.4EtOAc):C,49.68;H，3.48;N,22.50，測量值:C，49.61;H，3.55;N,22.卯。實施例416-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4//-[1,2,4]三唑-3-基-苯氧基}-撻嗪-3-基胺三氟乙酸鹽的合成CF,COOH0210將4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[l,2，4]三唑-3-基]-苯酚(120.0mg,0.338毫摩爾)溶解於在5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽垸基)醯胺鉀(81.0mg,0.406毫摩爾)，將反應混合物在80'C加熱攪拌15分鐘，然後加入3-氨基-6-氯-噠嗪(48.2mg，0.372毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(46.7mg，0.338毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱30分鐘。反應完成後，將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(18.2mg)。0211ESI-MS:M+H]+，448,449.'HNMR(DMSO-d6):57.42-7.43(d,J=8.7Hz，2H)，7.54-7.56(d，J=9.7Hz，1H),7.56-7.58(d,/=8,8Hz,1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.78-7.80(d,/=9.7Hz，1H),8.01-8.04(d，J-8.8Hz，2H)，8.25-8.26(d'/=2.6Hz,1H),8.49(br.s.，2H)，9.94(s，1H)。實施例424-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4//-[1,2，4]三唑-3-基]-苯酚的合成0212將4-羥基苯甲醯肼(0.643g,4.23毫摩爾)和S-甲基N-[4-(三氟甲氧基)苯基]異硫脲氫碘化物(1.6g，4.23毫摩爾)懸浮於10mL無水吡啶中。將反應混合物回流24小時，在此期間其顏色由黃色變為橙紅色。然後將其冷卻至室溫並攪拌著倒入150mL冰水中。將形成的白色固體收集，用水徹底清洗並在空氣中乾燥。使用Isco柱，通過矽膠色譜用含10%至100%梯度乙酸乙酯的己烷將產生的殘留物純化。真空除去溶劑，得到本標題產物，為粉紅色固體(575.2mg)。收率40.4°/0。0213ESI-MS:[M+H〗+337,338.'HNMR(DMSO-d6):S6.85-6.87(d，/=8.0Hz,2H)，7.19-7.20(d,J-8.0Hz,2H)，7.61-7.63((!，/=8.7Hz，2H)，7.75-7.77(d，J-8.7Hz，2H)>9.39(s，1H),9.92(s，1H)，13.42(s，1H)。實施例434-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4//-[1，2，4三唑-3-基1-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0214將4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H[l，2,4]三唑-3-基]-苯酚(66.4mg,0.197毫摩爾)溶解於在5mL微波管(Perso加lChemistry)中的2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基灘胺鉀(39.4mg，0.197毫摩爾)，將反應混合物在8(TC加熱攪拌15分鐘，然後加入4-氯-2-吡啶甲醯胺(33.7mg,0.197毫摩爾)，隨後加入無7jCK2C03(27.3mg,0.197毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱15分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22Mm注射器式濾器進行過濾，94並通過反相製備型HPLC用含有O.OP/。TFA的乙腈/^水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(46.6mg)。0215ESI-MS:[MH-H]+471，472.'H畫R(DMSO-d6):S2.78-2.79(d,4.8Hz，3H)，7.23-7.25(dd，力=5.6Hz，力=2.6Hz,1H)，7.25-7.27(d，/=8.62H)，7.38-7.40(d,/-8.6Hz，2H)，7.47-7.47(d,J=2.6Hz,1H),7.66-7.70(d,/=8.7Hz,2H),8.08-8.11(d，J-8.7Hz,2H),8.55-8.56(d,/=5.6Hz，IH)，8.79-8.82(t，J-4.8Hz，1H)，9.58(s，1H)。實施例44{5-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-4//-[1，2，4]三唑-3-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺三氟乙酸鹽的合成0216將4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H[1,2,4]三唑-3-基]-苯酚(106.0mg，0.315毫摩爾)溶解於在5mL微波管(PersonalChemistry)中的2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(157.2mg，0.788毫摩爾)，將反應混合物在80'C加熱攪拌15分鐘，然後加入4-氯吡啶鹽酸(56.7mg,0.378毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(44.0mg,0.315毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在250X:微波加熱20分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(66.5mg灰白色固體)。0217ESI-MS:[M+H〗+,415,416.'HNMR(DMSO-d6):57.26-7.27(<!,/=8.7Hz，2H)，7.46-7.48(m,2H)，7.46-7.48(d，7.1Hz，2H),7.67-7.70(d，/=8.7Hz，2H),8.13-8.16(d，J-8.7Hz,2H),8.77-8.78(d,/=7.1Hz，2H),9.64(s，1H)。實施例456-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)4//-[1,2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-噠嗪-3-基胺三氟乙酸鹽的合成formulaseeoriginaldocumentpage950218將4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H[l，2,4]三唑-3-基〗-苯酚(112.0mg,0.33毫摩爾)溶解於在5mL微波管(Perso加lChemistry)中的2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(132.8mg，0.66亳摩爾)，將反應混合物在80"C加熱攪拌15分鐘，然後加入3-氨基-6-氯噠嗪(47.4mg,0.366毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(46.0mg，0.33毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在25(TC微波加熱15分鐘。然後將反應混合物用大約lmLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(52.1mg棕色結晶固體)。0219ESI-MS:[M+Hj+,431.'H謝R(DMSO-d6):57.25-7.26(d,J=8.7Hz，2H),7.39-7.41(d,J-8.7Hz，2H)，7.52-7.54(d,/=9.7Hz,1H),7.67-7,68(d，/=8.7Hz,2H)，7.76-7.78(d，/=9.7Hz，1H),8.03-8.06(d，/=8.7Hz,2H),9.58(s，1H)。實施例466-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4//-[1,2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽的合成0220將4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H[l，2，4三唑-3-基]-苯酚(112.0mg,0.33毫摩爾)溶解於在5mL微波管(PersonalChemistry)中的2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(132.8mg,0.66毫摩爾)，將反應混合物在8(TC加熱攪拌15分鐘，然後加入4-氯-2,6-二氨基-嘧啶(53.0mg，0.366毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(46.0mg，0.33毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在250'C微波加熱15分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式彼分離(51.1mg淺棕色固體)。0221ESI-MS:[M+H〗+，445，446.NMR(DMSO-de):85.36(s，1H)，7,25-7.27(br.d，8.0Hz，2H),7.35-7.36(br.d，/=8.0Hz2H),7.67-7.68(d，/=8,7Hz,2H)，7.67(br.s.，4H),8.02-8.04(d,/=8.7Hz,2H)，9.57(br.s，1H)。實施例474-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4//-1，2，4-三唑-3-基)-苯酚的合成0222在氬氣下，將S-甲基N-3-(三氟甲基)苯基]異硫脲氫碘化物(9.09g,25.11毫摩爾)和4-羥基苯甲醯肼(3.82g,25.11毫摩爾)懸浮於大約50mL無水吡啶中。將此、浪合物在氬氣下回流12小時。然後將此深黃色溶液冷卻至室溫，並真空除去吡啶。將產生的紅黃色固體重新溶解於大約50mL4:l的EtOAc/MeOH混合物中，加入大約20g矽膠，並真空除去溶劑。將被浸透的矽膠裝入25glSCO樣品管中，並用ISCO系統(固體法，80g柱，用含0%至50%EtOAc梯度的己烷，45分鐘)純化產物。真空除去溶劑，得到本標題產物，為白色固體(3.83g)。收率47.6%。0223ESI-MS:[M+H〗+，321.09.!HNMR(DMSO-d6):56.89-6.90(d,8.6Hz，2H),7.09-7.11(d,■/=7.3Hz,1H),7.42-7.46(t,/-7,9Hz，1H)，7.73-7,74((!，/=7.0Hz,1H)，7.77-7.79(d乂-8.6Hz,2H),8.09(s,1H),9,65(s，IH),9.97(br.s.，1H)。實施例486-4-(5-{3-(三氟甲基)苯基〗氨基}-4//-[1,2,4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2，4-二胺的合成0224將4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4//-1，2,4-三唑-3-基)苯酚(160mg，0.5毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(Pereo加Chemistry)中的3mL無水二螺烷中。加入固體Cs2C03(163.0mg,0.5毫摩爾)，隨後加入4-氯-2，6-二氨基嘧啶(79.5mg,0.55毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在200t:微波加熱20分鐘。然後加入大約3mLMeOH以溶解所形成的懸浮液，將此溶液轉入圓底燒瓶中，並真空除去溶劑。將殘留物重新溶解於3mLDMF中，通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。0225將含產物的部分收集，並在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題化合物，為灰白色固體(92.2mg)。0226ESI-MS:[M+H]+，429.08.'HNMR(DMSO-d6):S5.15(s，1H)，6.02(s，2H),6.30(s，2H)'7.12(m，1H),7.25-7.27(d，7.4Hz，2H),7.45-7.47(m,1H),7.75-7.76(m，1H)，7.95-7.97(d，8.6Hz，2H)，8.10(s,1H)，9.73(s，1H)，13,84(s，1H)。實施例495-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-1^[3-(三氟甲基)苯基]-4//-1，2,4-三唑-3-胺的合成0227將4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4〃-1,2,4-三唑-3-基)-苯酚(1001^,0.31毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水二嚼烷中。加入固體Cs2C03(203.4mg,0.62毫摩爾)，隨後加入5-溴嘧啶(100mg，0.62毫摩爾)。然後加入1mL無水DMF,蓋上瓶蓋並在250'C微波加熱30分鐘。然後加入大約3mLMeOH以溶解所形成的懸浮液，將此溶液轉入圓底燒瓶中，並真空除去溶劑。將殘留物重新溶解於3mLDMF中，通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收97集，並在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌,在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題化合物，為淺棕色泡沫狀固體(34.7mg)。0228ESI-MS:[M+H]+,399.06.'H觀R(DMSO-d6):S7.12(m，1H)，7.30-7.32(d,/=7.4Hz,2H)，7.46(m，1H)，7.76(m,1H),8.00-8.02(d，/=8.6Hz，2H)，8.09(s，1H),8.73(s，2H),9.06(s,1H)，9.73(s,1H)，13.95(s，1H)。實施例505-[4-灘啶-3-基氧基)苯基]-1^[3-(三氟甲基傳基]-4//-1,2,4]-三唑-3-胺的合成0229將4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4//-1，2，4-三唑-3-基)-苯酚(100mg,0.31毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的2mL無水DMF中。加入固體CS2C03(203.4mg,0.62毫摩爾)，隨後加入3-漠吡啶(74.0mg，0,468毫摩爾)。蓋上瓶蓋並在250'C微波加熱30分鐘。然後加入大約lmLMeOH以溶解所形成的懸浮液。將產生的紅棕色溶液通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.0P/。TFA的乙腈冰系統進行純化。將含產物的部分收集，並在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌.在無水硫酸鈾上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題化合物，為黃色固體(22.4mg)。0230ESI-MS:[M+H]+，398.11.'HNMR(DMSO-d6):57.09(d，《/=7,6Hz，1H),7.20-7.22(d，/=8.6Hz，2H),7.46-7.48(m,2H)，7.52-7.54(m,1H)，7.75-7.76(d,■/=8.2Hz，1H),7.99-8.02(d，《/=8.6Hz,2H)，8.09(s，1H)，8.42-8.43(d，4.5Hz，1H)，8.45-8.46(d,J-2.6Hz，1H)，9.73(s，1H),13.85(s，1H)。實施例514-甲氧基-6-[4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基氨基}-4//-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基]嘧啶-2-胺的合成0231將4-(5-([3-(三氟甲基)苯基]氨基卜4/M，2，4-三唑-3-基)-苯酚(100mg,0.31毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistiy)中的3mL無水二P惡烷中。加入固體Cs2C03(101,7mg,0.31毫摩爾)，隨後加入2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(55.0mg,0.34毫摩爾)。蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱15分鐘。然後加入大約3mLMeOH以溶解所形成的懸浮液。將產生的紅棕色溶液轉入圓底燒瓶中，並真空除去溶劑,將殘留物重新溶解於3mLDMF中，通過0.22注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題化合物，為灰白色固體(55.6mg)。0232ESI-MS:[M+H]+,443.87.lHNMR(DMSO-d6):S3.80(s,迅)，5.53(s，1H)，6.70(s,2H)，7.11-7.12(d,/=7.4Hz，1H)，7.30-7.32(d,■/=8.4Hz，2H),7.44-7.47(t，/=7.6Hz，1H)，7.74-7.76(d,/=8.4Hz,1H),7.97-7.98(d,J-8.4Hz，2H)，8.10(s，1H),9.73(s,m)，！3,88(ssIH)。實施例526-[4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4//-[1,2,4]-三唑-3-基)苯氧基-噴啶-4-胺的合成0233將4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4//-1，2,4-三唑-3-基)-苯酚(10011^，0.31毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水二鵬烷中。加入固體CS2C03(101.7mg,0.31毫摩爾)，隨後加入4-氨基-6-氯-嘧啶(48.5mg,0.37毫摩爾)。蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱5分鐘。然後加入大約3mLMeOH以溶解所形成的懸浮液。將產生的紅棕色溶液轉入圓底燒瓶中，並真空除去溶劑。將殘留物重新溶解於3mLDMF中，通過0.22frni注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題化合物，為白色固體(76.6mg)。0234ESI-MS:[M+H]+，461.0.'HNMR(DMSO-d6):82.31(s,3H),5.49(s，1H)，6.93(s，2H),7.14(m,1H),7.33-7.35(d,■/=7.5Hz，2H),7.45-7.48(t，/=7.6Hz1H),7.75(m，1H)，8.00-8.02(d，J=8.6Hz,2H)，8.10(s，1H),9.75(s,1H)，13.88(s，1H)'實施例532-(甲硫基)-6-4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4//-1，2,4-三唑-3-基)-苯氧基]-啼啶-4-胺的合成0235將4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4//-1,2，4-三唑-3-基)-苯酚(1001^,0.31毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水二嗨垸中。加入固體Cs2C03(101.7mg,0.3毫摩爾)，隨後加入4-氨基-6-氯-2-(甲硫基)-嘧啶(60.3mg,0.34毫摩爾)。蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱10分鐘。然後加入大約3mLMeOH99以溶解所形成的懸浮液。將產生的紅棕色溶液轉入圓底燒瓶中，並真空除去溶劑。將殘留物重新溶解於3mLDMF中，通過0.22注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在EtOAc和飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題化合物，為白色固體(39.5mg)。0236ESI-MS:[M+H]+,461.0.'HNMR(DMSO-d6):53.80(s,3H),5.53(s，1H)，6.70(s,2H)，6.30(s，2H)，(d,/=8.6Hz,2H)。實施例544-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4//-[1，2，4]-三唑-3-基氨基]-苯酚的合成0237將4-三氟甲氧基苯甲醯肼(1.1g,5.0亳摩爾)和S-甲基N-4-羥基-苯基〗異硫脲氫碘化物(1.55g，5.0毫摩爾)懸浮於10mL無水吡啶中。將反應混合物回流24小時，在此期間其顏色由黃色變為橙紅色。然後將其冷卻至室溫並攪拌著倒入150mL冰水中。將水層輕輕倒出，並用1:1的乙酸乙酯/己烷混合物將產生的殘留物通過矽膠色譜進行純化。真空除去溶劑，得到本標題產物，為粉灰色固體(684.0mg)。40.6%收率。0238ESI-MS:M+H]+,337,338.'HNMR(DMSO-d6):S7.68-6.71(d，/=8.8Hz,2H),7.32-7.35(d，8.8Hz，2H)，7.47-7.49(d，■/=8.8Hz，2H)，8.04-8.07(d，>/=8.8Hz,2H)，9,05(br.s，1H)。實施例554-{4-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4//-[1,2,4]三唑-3-基氨基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成0239將4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H[l，2，4〗三唑-3-基氨基]-苯酚(134.5mg，0.4毫摩爾)溶解於在5mL微波管(PersonalChemistry)中的2mL無水DMF中，加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(120.0mg,0.6毫摩爾)，將反應混合物在80'C加熱攪拌15分鐘，然後加入4-氯-2-吡啶-甲醯胺(68.2mg，0.4毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(62.0mg,0.44毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在150'C微波加熱30分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22mn注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(31.7mg白色固體)。0240ESI-MS:[M+H+471,472.'HNMR(DMSO-d6):S2.77-2.78(d,7=4.8Hz，3H)，7.13-7,15(d，J-8.3Hz，2H),7.13(m,1H),7.40(br.s,1H)，7.5卜7.53(d,J-8.3Hz,2H)，7.70-7.73((!，/=8.8Hz,2H)，8.09-8.U(d，/=8.8Hz，2H)，8.48-8,49((!,/=5.3Hz，1H)，8.77-8,78(q,/-4.8Hz，1H),9.56(s，1H)。實施例563-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4研I，2，4]-三唑-3-基-苯酚的合成0241將3-羥基苯甲醯肼(2.98g,19.58毫摩爾)和S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]異硫脲氫碘化物(7.78g,19.63毫摩爾)懸浮於40mL無水吡啶中。將反應混合物回流18小時，在此期間其顏色由黃色變為深紅色。然後將其冷卻至室溫並攪拌著倒入250mL冰水中。將水層輕輕倒出，並用含0->50%梯度乙酸乙酯的己垸4每油質殘留物通過矽膠色譜在Isco柱上進行純化。真空除去溶劑，得到本標題產物，為白色固體(2.176g)。31.3%收率。0242ESI-MS:[M+H]+355.1，356.8"'HNMR(DMSO-d6):S6.88-6.90(dq,/,=7,9Hz,力-0.9Hz，1H)，7.31-7.34(t,/=7.9Hz，1H),7.35-7.39(m，2H),7.54-7.56(d,/=8.8Hz,1H)，7.74-7.76(dd，力=8.8Hz，々=2.7Hz,1H)，8.23-8.24(d,/=2.7Hz，1H)，9.79(s,1H)，9.87(s，1H),13.86(s,1H)。實施例574-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4//-[1,2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺三氟乙酸鹽的合成CFjCOOH0243將3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[l，2，4]三唑-3-基]-苯酚(100mg，0.282毫摩爾)溶解於在5mL微波管(PersonalChemistry)中的2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(M0.6mg,0.705毫摩爾)，將反應混合物在80'C加熱攪拌15分鐘，然後加入4-氯-2-吡啶-甲醯胺(52.9mg,0.31毫摩爾)，隨後力口入無水K2C03(19.5mg,0.141毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在250'C微波加熱20分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01。/。TFA的乙腈冰系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(25,0mg白色固體)。0244ESI-MS:M+Hl+489，4卯，491.'HNMR(DMSO-A):S2.78-2.79(d，J-4.8101Hz,3H),7.25-7.26(dd，力=2.5Hz，/產5.5Hz，IH)，7.38(m,1H)，7.48-7.49(d,/=2.5Hz，1H),7.55-7.57(d，/=8.8Hz，1H),7.67-7.70(t，J=7.8Hz,1H),7.73(br.s.，1H)，7.78(br.s.,1H),7.91-7.93(d，</=7.8Hz，1H),8.20-8.21(d,J-2.6Hz，1H)，8.56-8.57(d,J-5.5Hz，1H)，8.80-8.81(q,/=4.8Hz，1H),9.93(s,1H)。實施例586-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4//-[1,2,4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2,4-二胺三氟乙酸鹽的合成0245將3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[l，2,4]三唑-3-基]-苯酚(100mg，0.282亳摩爾)溶解於在5mL微波管(PersonalChemistry)中的2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(140.6mg,0.705毫摩爾)，將反應混合物在80'C加熱攪拌15分鐘，然後加入4-氯-2，6-二氨基-嘧啶(44.8mg,0.31毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(19.5mg，0.141毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在250'C微波加熱20分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01。/。TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(37.8mg淺棕色固體)。0246ESI-MS:[M+H]+464，465.'HNMR(DMSO-d6):S5.40(s，1H)，7,33-7.35(d，■/=7,6Hz,1H)，7.57-7.59(d，/=8.8Hz，1H),7.62-7.65(t，7.8Hz，1H)，7.73(br.s"1H),7.80(br.m.，1H),7.88-7,89(d，7.8Hz，1H),8.21-8.22(d，/=2.6Hz，1H),9.96(s,1H)。實施例59(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]4//-[1，2,4]三唑-3-基卜胺三氟乙酸鹽的合成0247將3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4W[l,2,4]三唑-3-基]-苯酚(100mg，0.282毫摩爾)溶解於在5mL微波管中的2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(140.6mg,0.705毫摩爾)，將反應混合物在80'C加熱攪拌15分鐘，然後加入4"氯-吡啶鹽酸(46.5mg,0.31毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(19.5mg，0.141毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在250'C微波加熱20分鐘。然後將反應混合物用大約lmLMeOH稀釋，通過0.22拜注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型102HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(34.6mg淺棕色固體)。0248ESI-MS:[M+H+432，433.'HNMR(DMSO-d6):S7.43-7.45(br.s.1H)，7.46-7.47(d,7,0Hz，2H)，7.56-7.58(d，/=8.8Hz，1H),7.72-7,75(t,7.8Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.81(br.s,1H),7.98-8.00(d,7.8Hz，1H),8.21-8.22(d，/=2.6Hz，1H),8.76-8.78(d乂-7.0Hz，1H),9.98(s,1H)。實施例606-{3-5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4//-[1,2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-噠嗪-3-基胺三氟乙酸鹽的合成0249將3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4//[1,2，4三唑-3-基-苯酚(100mg,0.282毫摩爾)溶解於在5mL微波管中的2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(140.6mg，0.705毫摩爾)，將反應混合物在80'C加熱攪拌15分鐘，然後加入3-氨基-6-氯-噠嗪(40.2mg,0.31毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(19.5mg,0.14毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在250t:微波加熱20分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(35.5mg淺棕色固體)。0250ESI-MS:[M+H〗+448，449.'H雨R(DMSO-d^):S7.38-7.39(br.s.1H),7.55-7.57(<!,/=9.6Hz，1H),7.57-7.58(d，/=8.6Hz,1H),7.62-7.65(t，《/-7.8Hz，1H)，7.78(br.s.，1H),7.80(br.s，1H)，7.82-7.84(<!，/=9.6Hz^1H)，7.86-7.88(d，/=7,8Hz，1H),8.22-8.23(d,/=2.6Hz，1H)，8.52(br.s，2H),9.94(s,1H)。實施例614-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1,3,4-聰二唑-2-基傳酚的合成0251將二氧化汞(II)(黃色)(4.55g，21.0毫摩爾)在氬氣下懸浮於60mL無水MeOH中。形成亮桔黃色懸浮液。向此懸浮液中加入4-羥基苯甲醯肼(3.20g,21.0毫摩爾)和4-氯-3-三氟甲基-苯基異硫氟酸斷5.0g,21.0毫摩爾)。將反應混合物回流2小時。真空除去溶劑。將黑色殘留物重新溶解於100mLEtOAc中，並通過短矽膠墊將產生的黑色懸浮液過濾。將濾出液與10g幹矽膠混合併真空除去溶劑。將被浸透的矽膠裝在矽膠柱上，並用開始於50:50比率並終止於0:100比率的己烷:乙酸乙酯混合物梯度將產物分離。將全部含有產物的部分合併；真空除去溶劑，得到灰色固體。將該固體在50mL4:l的EtOAc/MeOH混合物中加熱。將所形成的懸浮液冷卻至室溫並過濾，得到本標題產物，為白色結晶固體(4,54g，60.7%收率)。0252ESI-MS:M+H]+356.0.'HNMR(DMSO-d6):56.92-6.95(d,J=8.8Hz，2H)，7.69-7.70(d,/=8.8Hz，1H),7.71-7.73(d，J=8.8Hz,2H)，7.82-7.84(dd，=8.8Hz,力^2.6fiz,!H),8.16-8.!7(cU"2,6Hz，1H》10,21(brs.，1H)，11.11(brs.，1H)。實施例626-[4-(5-{[4-氯-3-三氟甲基-苯基]氨基}-1,3,4-鵬二唑-2-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺的合成0253將4-(5-U4-氯-3-(三氟甲基)-苯基像基卜l，3，4-H惡二唑-2-基)-苯酚(1.067g，3.0毫摩爾)在氬氣下溶解於大約70mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(0.718g,3.6毫摩爾)，並將產生的黃色溶液在70'C加熱1.5小時。然後加入固休K2C03(0.414g,3.0毫摩爾)，隨後加入2,6-二氨基-4-氯-嘧啶(0.520g，3.6毫摩爾)。將反應混合物在氬氣下回流30小時。然後將其冷卻至室溫並倒入大約500mL水中。用100mLEtOAc將此含水混合物萃取5次。將合併的EtOAc萃取液用100mL鹽水洗滌3次，並在無水Na2S04上乾燥。真空除去溶劑，得到紅黃色殘留物，用EtOAc作為洗脫劑通過矽膠色譜將其純化。將含有產物的部分收集，真空除去溶劑，得到產物，為紅黃色固體。從10mLEtOAc中將此固體重結晶，收集，用乙醚充分洗滌並真空乾燥，得到本標題化合物(0.527g，38%收率)，為淺棕色固體。0254ESI-MS:[M+H]+464，465.NMR(DMSO-d6):55.20(s，1H),6.05(brs"2H)，6.34(br.s"2H)，7.27-7.30(d，8.7Hz，2H),7.71-7.72(d，/=8.8Hz，1H),7.84-7.88(dd,力-8.8Hz,力=2.6Hz,IH),7.89-7.91(d，8.7Hz^2H)，8.18-8.19(d，7-2,6Hz,1H)，11.26(s，1H)。分析.計算值CI9HI3C1F3N702:C,49.20;H，2,83;N,21.14,測量值C,49.08;H,3.21;N,20.95。實施例636-[4-(5-{[4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基}-1，3，4-螺二唑-2-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽的合成0255將4-(5-U4-氯-3-(三氟甲基)-苯基氨基)-l，3，4-聰二唑-2-基)-苯酚(100mg,0.281毫摩爾)溶解於在5mL微波管中的2.5mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(140.6mg，0.703毫摩爾)，將反應混合物在80'C加熱攪拌15分鐘，然後加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(81.3mg，0.562毫摩爾)，隨後加入無水&0)3(19.5mg,0.141毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱15分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。該產物以TFA鹽形式被分離(75.8mg淺棕色固體)。0256ESI-MS:[M+H]+464，465.'HNMR(DMSO-d6):35.41(s,1H),7.39-7.42(d,J-8.7他，2H),7.63(brs.,4H),7.72-7.74(d,/=8.8Hz，1H)，7.85-7.87(dd，力=OHz,=2.7Hz，1H)，7.95-7.97(d,/=8.7Hz,2H),8.20(d，■/=2.7Hz，1H)，11.29(s,1H)。實施例64N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基H，3，4-瞎二啤-2-胺三氟乙酸鹽的合成0257將4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1,3,4-喊二唑-2-基)-苯酚(100mg，0.281毫摩爾)在氬氣下溶解於大約2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(140.2mg,0.702毫摩爾)，將產生的黃色溶液在80'C加熱15分鐘。然後加入固體K2C03(19.4mg,0.140毫摩爾)'隨後加入3-溴吡啶(89.0mg,0.562毫摩爾)。將反應混合物在250'C微波加熱10分鐘。然後將其用1mLMeOH稀釋，過濾並通過反相製備型色譜用含有0.1^TFA梯度的乙腈冰系統進行純化,收集具有產物質量的主峰真空除去溶劑，得到本標題產物，為棕色的油(20.6mg)。0258ESI-MS:[M+H]+433.5,434.3.'HNMR(DMSO-d6):S7.24-7.26(cU=OHz,2H)，7.57-7.59(dd，力-8.4Hz,力-4.7Hz,IH)，7.68-7.71(dq，//-8.4Hz,力=1.4Hz，1H),7.71-7.73(d,8.8Hz,1H),7.84-7.86(dd，力=8.8Hz,力=2.7Hz，1H),7.92-7,94(d，/=8.8Hz,2H)，8.17-8.18(d，/=2.7Hz，IH)，8.50(brd，/=4.0Hz,1H),8.54(brs,IH)，11.24(s，IH)。實施例651^-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基-5-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1，3，4-嚼二唑-2-胺三氟乙酸鹽的合成formulaseeoriginaldocumentpage1050259將4-(5-U4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基卜l，3,4-嗨二唑-2-基)-苯酚(100mg，0.281毫摩爾)在氬氣下溶解於大約2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(225mg，U2毫摩爾)，將產生的黃色溶液在8CTC加熱15分鐘。然後加入固體K2C03(38.8mg,0.281毫摩爾)，隨後加入4-氣吡啶鹽酸(84.3mg,0.562毫摩爾)。將反應混合物在200'C微波加熱25分鐘(Initiator,Biotage)。然後將其用lmLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型色譜用含有0.1%TFA的乙腈/水梯度進行純化。收集具有產物質量的主峰；真空除去溶劑，得到本標題產物，為白色絨毛狀固體(85.6mg)。0260ESI-MS:[M+H]+435.3.'HNMR(DMSO-d6):S7.37-7.38(d，J=4.8Hz,2H)，7.48-7.50(d，J=8.8Hz，2H)，7.72-7.74(d，J=OHz,1H)，7.85-7.88(dd，-8.8Hz，力=2.7Hz，1H),8.03-8.06(d，/=8.8Hz,1H)，8.19-8.20(d，/=2.7Hz,1H)，8.74(brs.:2H),11.31(s，1H)。實施例66N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-l，3,4-嗯二唑-2.胺三氟乙酸鹽的合成0261將4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-嗯二唑-2-基)-苯酚(100mg，0.281毫摩爾)在氬氣下溶解於大約2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽垸基)醯胺鉀(140.2mg,0.702毫摩爾)，將產生的黃色溶液在80'C加熱15分鐘。然後加入固體K2C03(19.4mg,0.140毫摩爾)，隨後加入3-溴嘧啶(89.4mg，0.562毫摩爾)。將反應混合物在200"C微波加熱15分鐘。然後將其用1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型色譜用含有0.1%TFA的乙腈/水梯度進行純化。收集具有產物質量的主峰；真空除去溶劑，得到本標題產物，為白色絨毛狀固體(73.0mg白色結晶固體)。0262ESI-MS:[M+H]+434.3，435.3.'HNMR(DMSO-d6):S7.31-7.33(cU=8.8Hz,2H)，7.71-7.73(d，/-8.8Hz,1H)，7.84-7.86(dd，力=8.8Hz，力=2.71H)，7.93-7.95(d，8.8Hz，2H),8.17-8.18(d，J-2.7Hz,IH),8.77(s，2H),9,09(s,1H)，11.25(s，lH)。實施例674-[4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1,3，4-嚼二唑-2-基)苯氧基14甲基吡啶-2-甲醯胺三氟乙酸鹽的合成100263將4-(5-([4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基卜l,3，4-鵬二唑-2-基)-苯酚(100mg,0.281毫摩爾)在氬氣下溶解於大約2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(140.2mg,0.702亳摩爾)，將產生的黃色溶液在80'C加熱15分鐘。然後加入固體K2C03(19.4mg，0.140毫摩爾)，隨後加入4-氯-2-吡啶-甲醯胺(52.7mg,0.309毫摩爾)，將反應混合物在200'C微波加熱15分鐘。然後將其用lmLMeOH稀釋，通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型色譜用含有0.1/0TFA的乙腈/水梯度進行純化。收集具有產物質量的主峰；真空除去溶劑，得到本標題產物，為白色固體(67,5mg),0264ESI-MS:[M+H]+4卯.4，491.3.'HNMR(DMSO-d6):S2.79-2.80(d，/=4.9Hz，3H)，7.26-7.28(dd，力=5.6Hz,力-2.6Hz，1H)，7.43-7.44(d，《/-6.8Hz,2H)，7.49(d,/=2.6Hz,1H),7.72-7.74(d,8.8Hz，1H)，7.85-7.86(dd，力-8.8Hz,力-2.6Hz,1H),8.01-8.03(d,■/=6.8Hz，2H)，8.19(d,/=2.6Hz，1H),8.57-8.58(d，/=5.7Hz，1H)，8.79-8.81(q，Hz，1H)，11.28(s，1H)。實施例684-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4H-l,2，4-三唑-3-基氨基]苯酚的合成0265將4-氯-3-三氟甲基苯甲醯肼(2.89g,12.1毫摩爾)和S-甲基N-(4-羥基苯基)異硫脲氫碘化物(3.75g，12.1毫摩爾)懸浮於40mL無水吡啶中，將反應餛合物回流18小時，在此期間其顏色由黃色變為深紅色。然後將其冷卻至室溫並攪拌著倒入250mL冰水中。將水溶液輕輕倒出，並用1:1的乙酸乙酯/己烷混合物將油質殘留物通過矽膠色譜進行純化。真空除去溶劑，得到本標題產物，為白色固體(1.95g)。收率45.5%。實施例696-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基-4//-1,2,4-三唑-3-基}氨基)苯氧基]嘧啶-2，4-二胺三氟乙酸鹽的合成100266將4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4/M，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(100mg,0.282毫摩爾)溶解於2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(140.6mg,0.705毫摩爾)，將產生的溶液在80'C加熱15分鐘。然後加入固體K2C03(20mg,0.141亳摩爾)，隨後加入4-氮-2,6-二氨基-嘧啶(61.1mg,0.422毫摩爾)。將反應混合物在200'C微波加熱20分鐘。然後將其用1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型色譜用含有0.1%TFA的乙腈/水梯度進行純化。收集具有產物質量的主峰，真空除去溶劑，得到產物的三氟乙酸鹽，為白色固體(28.6mg)。0267ESI-MS:[M+H+463.4，464.4.'HNMR(DMSOO:S5.24(s，IH)，7.14-7.16(d,J-8.8Hz，2H),7.65-7.66(d,8.8Hz，2H)，7.81(brs.，4H)，7.88-7.卯(d,J-8.4Hz,1H)，8.23-8.25(dd，力=8.4Hz，力-1.7Hz，1H)，8.37(s，1H)，9,66(brs.，1H)。實施例705-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]->1-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]>4//-1,2，4-三唑-3-胺三氟乙酸鹽的合成0268將4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4樂1,2,4-三唑-3-基氨基]苯酚(100mg,0.282毫摩爾灘解於2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽垸基)醯胺鉀(196.2mg，0.983毫摩爾)，將產生的溶液在8(TC加熱15分鐘。然後加入固體1(:20)3(20mg,0.141毫摩爾)，隨後加入4-氯吡啶鹽酸(63.2mg,0.421毫摩爾)。將反應混合物在220'C微波加熱30分鐘。然後將其用1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型色譜用含有0.1%TFA的乙腈/水梯度進行純化。收集具有產物質量的主峰，真空除去溶劑，得到產物的三氟乙酸鹽，為淺棕色固體(23.5mg)。0269ESI-MS:[M+H〗+432,433.'HNMR(DMSO-d6):S7.23-7.25(d，8.8Hz,2H)，7.39-7.40(d，7.2Hz，2H)，7.74-7.77(d,/=8.8Hz，2H)，7.89-7.卯(m,1H)，8.24-8.26(dd,■//-8.4Hz，力=2.0Hz，1H)，8.38(s，1H),8.73-8.74(d，7.2Hz,2H)，9.75(brs.,1H)。實施例715-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基^-[4-灘啶-5-基氧基)苯基-4&1，2,4-三唑-3-胺三氟乙酸鹽的合成0270將4-[5-(4-氯-3-(三氣甲基)-苯基)-4//-1，2,4-三唑-3-基氨基苯酚(100mg,0.282毫摩爾)溶解於2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(84.1mg,0.421毫摩爾)，將產生的溶液在80"C加熱15分鐘。然後加入固體K2C03(20mg,0.141毫摩爾)，隨後加入5-溴嘧啶(67.0mg,0.421毫摩爾)。將反應混合物在220'C微波加熱20分鐘。然後將其用lmLMeOH稀釋，通過0.22拜注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型色譜用含有0."/。TFA的乙腈/水棵度進行純化。收集具有產物質量的主峰，真空除去溶劑，得到產物的三氟乙酸鹽，為淺棕色固體(25.0mg)。0271ESI-MS:[M+H〗+432.9,435,'HNMR(DMSO-d6):S7.14-7,16(d,/=8.9Hz,2H),7.63-7.67(d，8.9Hz,2H),7,87-7,89(d,8.4Hz,1H)，8.22-8.24(dd，力=8.4Hz，力-2.0Hz，1H),8.36(s，1H)，8.54(s，2H)，8.93(s,1H),9.57(brs.,1H)。實施例726-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基-4//-1,2,4-三唑-3-基}氨基)苯氧基噠嗪-3-胺三氟乙酸鹽的合成0272將4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基M&l，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(100mg,0.282毫摩爾)溶解於2raL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(140.6mg，0.705毫摩爾)，將產生的溶液在80'C加熱15分鐘。然後加入固體K2C03(20mg,0.141毫摩爾)，隨後加入3-氨基-6-氯噠嗪(54.6mg，0.421毫摩爾)。將反應混合物在220'C微波加熱40分鐘。然後將其用1mLMeOH稀釋，通過0.22拜注射器式濾器進行過濾,並通過反相製備型色譜用含有0.1%TFA的乙腈/水梯度進行純化。收集具有產物質量的主峰，真空除去溶劑，得到產物的三氟乙酸鹽，為淺棕色固體(23.1mg)。0273ESI-MS:[M+H〗+448,449.'HNMR(DMSO-d6):57.16-7.18(d，《/=8.9Hz,2H)，7.51-7.53(d，/=9.7Hz，1H)，7.62-7.66(d，8.9Hz，2H),7.73-7.75(d，J=9.7Hz，1H)，7.88(d，8.4Hz，1H),8.23-8.25(dd，力=8.4Hz，/2=2.0Hz,1H)，8.36(s，1H)，8.48(brs"2H),9.62(brs.,1H)。實施例734-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4&1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯氧基]-^109甲基吡啶-2-甲醯胺三氟乙酸鹽的合成0274將4-[5-(4-氣-3-(三氟甲基)-苯基)-4//-1，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(100nig,0.282毫摩爾)溶解於2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽垸基)醯胺鉀(140.6mg,0.705毫摩爾)，將產生的溶液在80'C加熱15分鐘。然後加入固體K2C03(20mg,0.141毫摩爾)，隨後加入4-氯-2-吡啶-甲醯胺(71.9mg,0.421毫摩爾)。將反應混合物在220r微波加熱20分鐘。然後將其用lmLMeOH稀釋，通過0.22jmi注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型色譜用含有0.1%TFA的乙腈冰梯度進行純化.收集具有產物質量的主峰，真空除去溶劑，得到產物的三氟乙酸鹽，為黃色固體(25.4mg)。0275ESI-MS:[M+H〗+489,490.'HNMR(DMSO-d6):S2.77-2.78(d,/=4.8Hz，3H)，7.14-7.15(dd，力=5.6Hz，力=2.5Hz，1H)，7.15-7.17(d，/=9.0Hz,2H)，7.40(d，/-2.5H21H),7.68-7.71(d，J=9,0Hz,2H)，7.87-7.89(d,/=8.4Hz，1H),8.23-8.25(dd，=8.4Hz，力-2.0Hz,1H),8.37(s，1H)，8.49-8.50(d，/=5.6Hz,1H),8.75-8.78(q，4.8Hz，1H)，9.65(brs"1H)。實施例745-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1^[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]"4//-1,2,4-三唑-3-胺三氟乙酸鹽的合成0276將4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4//-1，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(200mg，0.562毫摩爾)溶解於2mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(280.3mg，1.405毫摩爾)，將產生的溶液在80'C加熱15分鐘。然後加入固體&0)3(40mg,0.282毫摩爾)，隨後加入3-溴吡啶(177.6mg，1.12毫摩爾)。將反應混合物在250'C微波加熱20分鐘。然後將其用1mLMeOH稀釋，通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型色譜用含有O.P/。TFA的乙腈/水梯度進行純化。收集具有產物質量的主峰，真空除去溶劑，得到產物的三氟乙酸鹽，為黃色固體(17.0mg)。0277ESI-MS:[M+H]+432，433.'HNMR(DMSO-d6):57.09-7.11(d，J-9.0Hz,2H)，7.50-7.52(m，2H),7.63-7.66(d,/=9.0Hz，2H)，7.87-7.89(d，/=8.4Hz，1H)，8.22-8.25(dd，力=8.4Hz,力=2.0Hz，1H)，8.37-8.38(m，2H),8.43(m，1H)，9.56(br110s.,〗H)。實施例754-(5-{[3-(三氟甲基)苯基傻基}-1,3，4-嗯二唑-2-基)苯酚的合成0278將黃色氧化汞(11)(5.33g，24.60毫摩爾)懸浮於大約70mL無水甲醇中，向此亮橙色懸浮液中加入4-羥基苯甲醯胼(3.74g,24.60毫摩爾)，隨後加入3-三氟甲基苯基異硫氣酸酯(5.0g，24.60毫摩爾)。將反應混合物回流2小時。反應混合物的顏色變為漆黑並形成黑色沉澱。然後將其冷卻至室溫並通過短Celite墊過濾，然後通過短矽膠墊過濾。隨後真空除去甲醇並從大約100mLEtOAc中將產生的灰色沉澱重結晶。將形成的白色結晶固體過濾，用少量EtOAc洗滌並真空乾燥，得到本標題產物，為白色結晶(7.82g)。收率71.3%。0279ESI-MS:[M+H〗+322.0.'HNMR(DMSO-d6):56.92-6.95(d,J=8.7Hz，2H)，7.33-7.35(d，J-8.3Hz,1H)，7.57-7.60(t，/=8.0Hz,1H)，7.72-7.75(d，/=8.7Hz,2H),7.80-7.82(dd，力=8.0Hz，力=1.8Hz，1H),8.06(s,1H)，10.21(s,1H),10.99(brs"1H)。l3CNMR(DMSO-d6)112.9，114.5,116.1，117.9，120.6，127.6，129.7,130.0，130.3，139.6，158.3，158.9，160.1。實施例766-[4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3,4-喊二唑-2-基)苯氧基]啼啶-2，4-二胺的合成0280將4-(5-U3-(三氟甲基)-苯基]氨基卜l,3，4-蝶二唑-2-基)-苯酚(160.6mg，0.5毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水DMF中，加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(119.7mg，0.6毫摩爾)，並將反應混合物在80'C加熱攪拌10分鐘，然後加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(86.7mg,0.6毫摩爾)，隨後加入無水K2C0i(69,1mg,0.5毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱20分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋,通過0.22fim注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHCO3之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水Na;jS04上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為淺棕色固體(87.0mg)。收率37.7°/。。0281ESI-MS:[M+H]+430.29.'HNMR(DMSO-d6):55.19(s,1H)，6.04(s，2H),6.33(s，2H),7.27-7.30(d,8.7Hz,2H)，7,36-7.37(d，>/=7.9Hz,1H),7.59-7.63(t，■/=8.0Hz,1H)，7.82-7.83(dd，力=8.0Hz，力=1.8Hz，1H)，7.89-7.92(d,8.7Hz，2H)，8.08(s，1H).11.11(s，1H)。實施例775-[4-灘啶-5-基氧基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-l,3，4-嚼二唑-2-胺的合成0282將4-(5-U3-(三氟甲基)-苯基]氨基卜l，3，4-卩惡二唑-2-基)-苯酚(160.6mg，0.5毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(149.6mg,0.75毫摩爾)，並將反應混合物在80'C加熱攪拌10分鐘,然後加入5-漠嘧啶(119.2mg，0.75毫摩爾),隨後加入無水K2C03(69.1mg,0.5毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在200匸微波加熱20分鐘，然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01。/。TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水Na2S04上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為淺棕色固體(81.5mg)。收率43.5%。0283ESI-MS:[M+H]+概16.'HNMR(DMS0-d6):S7.31-7.33(d，J-8.7Hz，2H)，7.35-7.37(d,7.9Hz,1H)，7.59-7.62(t，8.0Hz，1H)，7.81-7,83(dd，力=8.0Hz，力-1.8Hz，1H),7.93-7.95(d，/=8.7Hz,2H)，8.07(s,1H)，8.76(s，2H),9.08(s,1H),11.11(s，1H)。實施例784-{5-[(4-氯苯基)氨基-1，3,4-嚼二唑-2-基}苯酚的合成0284將黃色氧化汞(H)(6.38g,29.47毫摩爾)懸浮於大約70mL無水甲醇中，將4-羥基苯甲醯肼(4.48g，29.47毫摩爾)加入此亮橙色懸浮液中，隨後加入4-氯苯基異硫氟酸酯(5.0g,29.47毫摩爾)。將反應混合物回流2小時。反應混合物的顏色變為漆黑並形成黑色沉澱。然後將其冷卻至室溫並通過短Celite墊過濾，然後通過短矽膠墊過濾。隨後真空除去甲醇並從大約40mLEtOAc中將產生的灰色沉澱重結晶。將形成的白色結晶過濾，用少量EtOAc洗滌並真空乾燥，得到本標題產物，為白色粉末。0285ESI-MS:M+H]+287.94.NMR(DMSO-dfi):S6.91-6.94(d，8.7Hz,2H)，7.39-7.41(d，《/=8.9Hz，2H)，7.61-7.63(d，/=8.9Hz，2H)，7.71-7.74(d，8.7Hz,2H)，10.19(s，1H),10,73(s,1H)。13CNMR(DMSO-d6)114.6，116.1,118.5,125.3，127.5，128.9,137.8，158.1，159.1，160.0。112實施例796-(4-{5-[(4-氯苯基)氨基-1，3,4-卩惡二唑-2-基}苯氧基)嘧錠-2，4-二胺的合成0286將4-{5-[(4-氯苯基)氨基]-1,3,4-職二唑-2-基}苯酚(144.0mg，0.5毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(100.0mg,0.5毫摩爾)，並將反應混合物在80'C加熱攪拌10分鐘，然後加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(72.3mg,0.5毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(34.5mg,0.25毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在200'C微波加熱15分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.0ln/。TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水Na2S04上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為淺棕色固體(24.5mg)。0287ESI-MS:[M+H]+396.25,'HNMR(DMSO-d6):S5.19(s，1H),6.04(s,2H)，6.33(s,2H)，7.26-7.29(d，/=8.7Hz，2H)，7.41-7.43(d，/=8.9Hz,2H)，7.63-7.65(d,J=8.9Hz,2H)，7.88-7.90(d，/=8.7Hz,2H),10.85(s，1H)。實施例805-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[4-氯-苯基]-l,3，4-嗯二唑-2-胺的合成0288將4-{54(4-氯苯基)氨基]-1,3，4-嗨二唑-2-基}苯酚(144.0mg,0.5毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽垸基)醯胺鉀(100.0mg，0.5毫摩爾)，並將反應混合物在80X:加熱攪拌10分鐘，然後加入5-溴嘧啶(79.5mg，0.5毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(34.5mg,0.25毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在20(TC微波加熱15分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有O.OP/。TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水N勤S04上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為淺棕色固體(61.6mg)。0289ESI-MS:[M+H〗+366.24.'HNMR(DMSO-d6):S7.30-7,32(d,/=8.7Hz，2H)，7.41-7.43(d,/==8.9Hz，2H)，7.63-7.65(d，■/=8.9Hz，2H)，7.92-7.94(d,J-8.7Hz，2H)，8.76(s,2H),9.08(s，IH)，10.85(s,1H)。實施例814-(5-{[2-氯-5-(三氟甲基傳基]氨基}-1，3,4-嗨二唑-2-基)苯酚的合成0290將黃色氧化汞(H)(1.82g,8.41毫摩爾)懸浮於大約50mL無水甲醇中。將4-羥基苯甲醯肼(1.28g，8.41毫摩爾)加入此亮橙色懸浮液中，隨後加入2-氯-5-三氟甲基-苯基異硫氣酸酯(2.0g,8.41毫摩爾)。將反應混合物回流2小時。反應混合物的顏色變為漆黑並形成黑色沉澱。然後將其冷卻至室溫並通過短.Celite墊過濾，然後通過短矽膠墊過濾。隨後真空除去甲醇並從大約20mLEtOAc中將產生的灰色固體重結晶。將形成的白色沉澱過濾，用無水Et20洗滌並真空乾燥，得到本標題產物，為白色固體(2.638g)。收率88.1%。0291ESI-MS:[M+H]+356.22.'H僱R(DMSO-d6):S6.93-6.96(d，J=8.7Hz，2H),7.41-7.43(dd，力=8.3Hz，力=1.7Hz，1H)，7.72-7.75(m，3H)，8.61(s，1H),10.23(s,1H)，10.30(s，1H)。實施例826-(4-{5-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)氨基]-1，3,4^惡二唑-2-基}苯氧基)啼啶-2,4-二胺的合成0292將4-(5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3,4-嗯二唑-2-基)苯酚077.85nig,0.5毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(200.0mg,l.O毫摩爾)，並將反應混合物在80'C加熱攪拌10分鐘，然後加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(86.7mg,0.6毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(69.1mg，0.5毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在18(TC微波加熱30分鐘。然後將反應混合物用大約lmLMeOH稀釋，通過0.22注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01。/。TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在大約50mLEtOAc和大約50mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水Na2S04上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為灰白色固體(131.1mg)。收率56.5%。0293ESI-MS:[M+H]+464.21.'HNMR(DMSO-d6):85.20(s，1H)，6.05(s,2H)，6.34(s,2H),7.28-7.31(d，8.7Hz，2H),7.46-7.48(dd，力=8.3Hz，力-1.8Hz,1H)，7.76-7.78(d，/=8.3Hz，1H)，7.90-7.92(d，/=8.7Hz，2H)，8.62(s，1H)，10.47(s，1H)。實施例《5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]扎[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-1，3,4-螺二唑-2-胺的合成0294將4-(5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-11惡二唑-2-基)苯酚(177.85mg,0.5毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基灘胺鉀(200.0mg,l.O毫摩爾)，並將反應混合物在80'C加熱攪拌10分鐘，然後加入5-溴嘧啶(95.4mg,0.6毫摩爾),隨後加入無水K2C03(69.1mg,0.5毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在180'C微波加熱40分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在大約50mLEtOAc和大約50mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水Na2S04上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為淺棕色固體(129.1mg)。收率59.5%。0295ESI-MS:[M+H〗+434.20.'HNMR(DMSO-d6):S7.32-7.35(d，/=8.7Hz，2H),7.46-7.48(dd,力=8.3Hz,力=1.8Hz，1H),7.76-7.78(d,/==8.3Hz,1H)，7.94-7.96(d，/=8.7Hz，2H)，8.61(s，1H)，8.77(s，2H)，9.09(s，1H),10.47(s，1H)'實施例844-{5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3,4-瞎二唑-2-基}苯酚的合成0296將黃色氧化汞(11)(6.38g,29.47毫摩爾)懸浮於大約100mL無水甲醇中。將4-羥基苯甲醯胼(4.48g,29.47毫摩爾)加入此亮桔黃色懸浮液中，隨後加入3-氯苯基異硫貳酸酯(5.0g，29.47毫摩爾)。將反應混合物回流2小時。反應混合物的顏色變為漆黑並形成黑色沉澱。然後將其冷卻至室溫並通過短Celite墊過濾。然後用含0%至20%甲醇梯度的EtOAc將其通過矽膠色譜進行純化。真空除去溶劑並從大約50mLEtOAc中將產生的灰色沉澱重結晶。將形成的白色結晶固體過濾，用少量EtOAc及無水Et20洗滌，並真空乾燥，得到本標題產物，為白色粉末(7.606g)。收率89.7%。0297ESI-MS:M+H]+288.26.'HNMR(DMSO-d6):S6.92-6.94(d，/=8.7Hz，2H)，7.00-7.02(dd,力=7.9Hz，力-1.8Hz，1H)，7.33-7.36(t，J-8,1Hz,1H)，7.47-7.49(dd，力-8.1力=1.8Hz,1H),7.72-7.74((!,/=8.7Hz，2H),7.76-7.78(t，7-2.1Hz，1H),10.19(s,1H),10.81(s,1H)。l3CNMR(DMSO-d6)114.6，115.5，116.1，116.4,121.3，127.6，130.6，133.5，140.3,158.3,159.0,160.1。實施例856-(4-{5-[(3-氯苯基)氨基1-1,3，4-螺二唑-2-基}苯氧基)噴啶-2,4-二胺的合成0298將4-{5-[(3-氯苯基)氨基〗-1,3，4-嗯二唑-2-基}苯酚(143.8mg,0.5毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽垸基)醯胺鉀(200.0mg,l,O毫摩爾)，並將反應混合物在80'C加熱攪拌10分鐘，然後加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(S6.7mg,0.6毫摩爾)，隨後加入無水1(2(:03(69.1mg，0.5毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋井在180'C微波加熱40分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在大約50mLEtOAc和大約50mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水N32S04上千燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為淺黃色固體(62.0mg)。收率31.3%。0299ESI-MS:[M+H]+396.22.'HNMR(DMSO-d6):S5.19(s,1H),6.04(s,2H)，6,33(s，2H)，7.06-7.08(m，1H)，7.27-7.29(d，/=8.7Hz,2H)，7.37-7.41(t，</=8.1Hz,1H)，7.50-7.52(dd，力=8.1Hz,力=1.8Hz，1H)，7.78-7.79(t，/=2.1Hz,1H)，7.89-7.卯(d，/=8.7Hz,2H)，10.95(s，1H)。實施例865-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[3-氯-苯基]-l，3，4-嗯二唑-2-胺的合成0300將4-{5-[(3-氯苯基)氨基-1，3，4』惡二唑-2-基}苯酚(143.8mg，0.5毫摩爾)溶解於在2-5mL微波管(PersonalChemistry)中的3mL無水DMF中。加入固體雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鉀(200.0mg，l.O毫摩爾)，並將反應混合物在80'C加熱攪拌10分鐘，然後加入5-溴嘧啶(95.4mg，0.6毫摩爾)，隨後加入無水K2C03(69.1mg,0.5毫摩爾)。然後蓋上瓶蓋並在180'C微波加熱30分鐘。然後將反應混合物用大約1mLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有O.Oin/。TFA的乙腈/水系統進行純化。將含產物的部分收集，並在大約50mLEtOAc和大約50mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水N32S04上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為淺黃色固體(74.7mg)。收率40.8%。0301]ESI-MS:[M+H+366.23.'HNMR(DMSO-d6):S7.06-7.08(m，1H)，7.31-7.33(<!,/=8.7Hz,2H)，7.37-7.41(t,8.1Hz，1H)，7.50-7.52(dd，力=8.1Hz，力=1.8Hz，1161H)，7.77-7.79(t,/=2.0Hz，1H)，7.93-7.94((!，/=8,7Hz，2H)，8.77(s，2H),9.09(s:1H),10.96(s,1H)。實施例875-[4-灘啶-3-基氧基)苯基]-l，3，4-隨二唑-2-胺氫溴酸鹽的合成0302將4-(吡啶-3-基氧基)苯並醯肼(3.7g,16.14毫摩爾)溶解於100mL無水THF中，並通過注射器加入3.0M的溴化氣(5.38mL，16.14毫摩爾)。攪拌5-10分鐘，桔黃色沉澱開始形成。將反應混合物回流1小時。然後將其冷卻至室溫並過濾。將收集的桔黃色沉澱用大約100mLTHF、大約100mLEtOAc、無水&20洗滌並真空乾燥，得到本標題產物，為桔黃色固體(4.40g)。收率81.4%0303ESI-MS:[M+H廣255.05.'HNMR(DMSO-d6):S7.27-7.29(d，J=8.8Hz,2H),7.75-7.78(dd，力=8.5Hz，力=5.0Hz，1H),7.85-7.87(d，/=8.8Hz,2H),7.92-7.94(m，1H)，8.59-8.60(dd,力=5.0Hz，力=1.0Hz，1H)，8.69-8.70(d,/=2.7Hz,1H)。實施例88N-(5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基-l,3，4-瞎二唑-2-基卜4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺的合成formulaseeoriginaldocumentpage1170304將5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基H，3，4-螺二唑-2-胺氫溴酸鹽(167.5mg，0.5毫摩爾)懸浮於2mL無水吡啶中。將4-三氟甲氧基苯甲醯氯(167.2mg,117pL，0.75毫摩爾)直接加入此溶液中。反應混合物形成帶有少量沉澱的桔紅色溶液。將其攪拌6小時。然後用大約lmLMeOH將其稀釋，通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水混合物進行純化。將含產物的部分合併，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水Na2S04上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為黃色固體(89.0mg)。收率40.2%。0305ESI-MS:[M+H〗+442.82.'HNMR(DMSO-d6):S7.20-7.22(d,/=8.8Hz,2H),7.44-7.46(d，/-8.6Hz，2H)，7.48-7.51(dd，力=8.4Hz，力-4.61H),7.59-7.62(ddd，力=8.4Hz,力=2,8Hz，力=1.2Hz,1H)，7.94-7.96(d，/=8.8Hz，2H)，8.17-8，19(d，/-8.6Hz,2H)，8.45-8.46(dd,力=4.6Hz，力=.2Hz^H)，8.48-8.49(d,/-2.8Hz,1H)。實施例89N-(5-[4-灘啶-3-基氧基)苯基]-l，3，4-喊二唑-2-基卜3-(三氟甲基傳甲醯胺的合成0306將5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1,3,4-鄉二唑-2-胺氫溴酸鹽(167.5mg,0.5毫摩爾)懸浮於2mL無水吡啶中。將3-三氟甲基苯甲醯氮(156.4mg,0.75毫摩爾)加入此溶液中。反應混合物形成帶有少量白色沉澱的桔紅色溶液。將其攪拌3小時。然後用大約lmLMeOH稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.0P/。TFA的乙腈/水混合物進行純化。將含產物的部分合併，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為黃色固體(50.0mg)。收率23.4%。0307ESI-MS:[M+HJ+426.94.'HNMR(DMSO-d6):57.21-7.23(d,/=8.8Hz，2H)，7.49-7.51(dd，力=8.4Hz力=4.6Hz，1H)，7.60-7.62(ddd，力=8.4Hz，力=2.8Hz，力=1.2Hz,1H)，7.75-7.76(t,7.7Hz，1H)，7.95-7.98(m，3H)，8.33-8.34(d,J=7.7Hz,1H)，8.39(s,IH)，8.46-8.47(dd，力=4.6Hz,力=1.2Hz，1H),8.48-8.49(d，/=2.8Hz，1H)。實施例卯4-溴-N-(5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-l，3,^職二唑-2-基卜苯甲醯胺的合成0308將5-[4-灘啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-喊二唑-2-胺氫溴酸鹽(167.5mg，O.5毫摩爾)懸浮於2mL無水吡啶中。將4-漠苯甲醯氯(164.6mg，0.75毫摩爾)加入此溶液中。反應混合物形成帶有少量白色沉澱的桔紅色溶液。將其攪拌3小時。然後用大約lmLMeOH稀釋，通過0.22nm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈冰混合物進行純化。將含產物的部分合併，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為黃色固體(46.5mg)。收率21.2%。0309ESI-MS:[M+H]+438.84.'HNMR(DMSO-d6):S7.20-7.22(d,J=8>8Hz>2H),7.49-7.51(dd,力=8.4Hz,力=4.6Hz,IH)，7.60-7.62(ddd，力=8.4Hz，力=2.8Hz,力=1.2Hz，IH)，7.68-7.70(d，/=8.4Hz,2H)，7.95-7.97(d，J=8.8Hz,2H)，8.00-8.02(d,/=8.4Hz，2H),8.45-8.46(dd，力=4.6Hz,力=1,2Hz，IH)，8.48-8.49(d,7=2.8Hz，lH)。118實施例91N-(5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-l,3，4-嗯二唑-2-基卜3-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺的合成0310將5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1,3,4-螺二唑-2-胺氫溴酸鹽(167.5mg，0.5毫摩爾)懸浮於2mL無水吡啶中。將純3-三氟甲氧基苯甲醯氯(117piL)直接加入此溶液中。反應混合物形成帶有少量白色沉澱的桔紅色溶液。將其攪拌3小時。然後用大約1mLMeOH將其稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水混合物進行純化。將含產物的部分合併，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為黃色固體(38.8mg)。收率17.5%。0311ESI-MS:[M+H〗+442.85.'HNMR(DMSO-d6):S7.22-7.24(d，8.8Hz，2H),7.49-7.51(dd,力=8.4Hz,/2=4.6Hz，1H)，7.60-7.62(ddd，力-8.4Hz，力-2.8Hz，力-1.2Hz，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.68,7.71(t，7.7Hz,1H)，7.97-7.98(m，3H)，8.08-8.10(d，J=7.7Hz,1H),8.46-8.47(dd，=4.6Hz，Ji=1.2Hz，1H)，8.48-8.49(d，J-2.8Hz,1H)。實施例924-甲氧基-N-(5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-l，3,4-P惡二唑-2-基卜3-(三氟甲基)-苯甲醯胺的合成0312將5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1,3，4-嗯二唑-2-胺氫溴酸鹽(167.5mg，0.5毫摩爾)懸浮於2mL無水吡啶中。將純4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲醯氯(179.0mg,0.75毫摩爾)直接加入此溶液中。反應混合物形成帶有少量白色沉澱的桔紅色溶液。將其撥拌3小時。然後用大約lmLMeOH將其稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾,並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈冰混合物進行純化。將含產物的部分合併，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為黃色固體(37.0mg)。收率16.2%。0313ESI-MS:[M+H〗+456.85.'HNMR(DMSO-d6):S3.97(s,3H)，7.21-7.23(d,/=8.8Hz,2H),7.38-7.40(d，■/=9.1Hz，1H)，7.49-7.51(dd，//=8.4Hz，力=4.6Hz，1191H)，7.60-7,62(ddd，力-8.4Hz，力-2.8Hz，力=1.2Hz，1H),7.95-7.97(d，/=8.8Hz，2H)，8.34-8.35(m,2H),8.46-8.47(dd，力-4.6Hz，力-1.2Hz，1H)，8.48-8.49(d，《/-2.8Hz,1H)。實施例932;二氟-N-(5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-l，3+嗨二唑冬基卜l,3-苯並間二氧戊環-5-羧醯胺的合成0314將5-[4-灘啶-3-基氧基)苯基]-l,3,4-P惡二唑-2-胺氫溴酸鹽(167.5mg，0.5毫摩爾)懸浮於2mL無水吡啶中。將純2，2-二氟-1，3-苯並間二氧戊環-5-甲醯氯(165.4mg,0.75毫摩爾)直接加入此溶液中。反應混合物形成帶有少量白色沉澱的桔紅色溶液。將其攪拌3小時。然後用大約lmLMeOH將其稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水混合物進行純化。將含產物的部分合併，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為黃色固體(27.0mg)。收率12.3%。0315ESI-MS:[M+H]+456.85.'HNMR(DMSO-d6):S7.19-7.21(d,/=8.8Hz，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.58-7.60(ddd,力-8.4Hz，^=2,8Hz，力=1.2Hz,1H)，7.93-7.95(d，J-8.8Hz,2H)，7.99-8.01(m,2H),8.45-8.46(dd，/,-4.6Hz，力=1.2Hz，1H)，8.48-8.49(d,J-2.8Hz，1H)。實施例943-氯-2-氟-N-(5-[4-灘啶-3-基氧基傳基]-l，H嗯二唑-:2-基卜H三氟甲基)-苯甲醯胺的合成0316將5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1,3,4-隨二唑-2-胺氫溴酸鹽(167.5mg，0.5毫摩爾)懸浮於2mL無水吡喊中。將純3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯甲醯氯(250^L)直接加入此溶液中。反應混合物形成帶有少量白色沉澱的紅色溶液。將其攪拌18小時。然後用大約lmLMeOH將其稀釋，通過0.22^mi注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈/水混合物進行純化。將含產物的部分合併，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為黃色固體(83.4mg)。收率34.8%。0317ESI-MS:[M+H]+480.71.NMR(DMSO-d6):57.18-7.20(d，/=8.8Hz,2H),7.47-7.50(dd,力==8.4Hz，力=4.6Hz,1H)，7.58-7.60(ddd，力=8.4Hz，力=2.8Hz，力=1.2Hz，1H)，7.92-7,94(d,8.8Hz，2H),8.13-8.16(m，2H),8.44-8.45(dd，力=4.6Hz，力-1.2Hz，1H)，8.47-8.48(d，J-2.8Hz,1H)。實施例954-氟->1-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基-1，3，4-聰二唑-2-基}-3-(三氟甲基)-苯甲醯胺的合成0318〗將5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-聰二唑-2-胺氫溴酸鹽(167,5mg，0.5毫摩爾)懸浮於2mL無水吡啶中。將純4-氟-3-三氟甲基苯甲醯氯(200nL)直接加入此溶液中。將其攪拌18小時。反應混合物形成帶有黃色沉澱的紅色溶液。然後用大約1mLMeOH將其稀釋，通過0.22pm注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈冰混合物迸行純化。將含產物的部分合併，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為黃色固體(105.1mg)。收率47.3%。0319ESI-MS:[M+H+444.79.'HNMR(DMSO-d6):57.18-7.20(d，/=8.8Hz，2H)，7.47-7.50(dd，力=8.4Hz，力=4.6Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.93-7.94(d，8.8Hz，2H),8.40-8.43(m,1H),8.43-8.45(dd，//=4.6Hz，力=1.2Hz，1H)，8.47-8.48(d，/=2.8Hz，1H)。實施例鄰N-(5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-l,3，4-嗨二唑-2-基)-2-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺的合成0320將5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3,4-喊二唑-2-胺氫溴酸鹽(167.5mg,0,5毫摩爾)懸浮於2mL無水吡啶中，將純2-三氟甲氧基苯甲醯氯(100^L)直接加入此溶液中。將其攪拌18小時。反應混合物形成帶有黃色沉澱的桔黃色溶液。然後用大約lroLMeOH將其稀釋，通過0.22fim注射器式濾器進行過濾，並通過反相製備型HPLC用含有0.01%TFA的乙腈冰混合物進行純化。將含產物的部分合併，並在大約40mLEtOAc和大約40mL飽和NaHC03水溶液之間進行分配。將EtOAc層用鹽水洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥並過濾。真空除去溶劑，得到本標題產物，為亮黃色固體(20,2mg)。收率9.1%。0321ESI-MS:[M+H〗+443.04.'H賜R(DMSO-d6):57.22-7.24(d，8.8Hz，2H)，7.48-7.54(m，4H),7.60-7.63(ddd，力=8.4Hz，力-2.8Hz力-1.2Hz，1H)，7.69-7.71(t，/=7.8Hz，H),7.80-7.8(d,/=7.5Hz,1H)，7.94-7.96(d,/=8.8Hz，2H)，8.47-8.49(m，2H)。實施例97N-氨基-N，-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-胍)氫碘化物的合成0322將2.54g4-氯-3-三氟甲基-苯基硫脲、0.62mL碘甲烷的混合物在50mL無水EtOH中回流1小時以提供l-[4-氯-3-(三氟甲基傳基]-S-甲基異硫脲氫碘化物。然後將其冷卻至室溫並用0.35g98y。的肼處理，攪拌下溫和加熱直至最初的MeSH劇烈釋放平息下來，然後再回流1小時。實施例984-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基}-1，2，4-三嗪-5-基)苯酚的合成0323可以將N-氨基-N，-4-氯-3-(三氟甲基傳基]-胍氫碘化物與在1:1的甲醇/水混合物中的大約1.0-1.5當量的4-羥基-苯基乙二醛進行反應以產生本標題產物。該產物可以通過^:澱或者通過用大量的溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，或者通過矽膠柱色譜加以分離。實施例994-4-(3-U4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基Hl,2，4]三嗪-5-基)苯氧基l-N-甲基吡啶-2-羧醯胺的合成03247.23g(19.73毫摩爾)的4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，2，4-三嗪-5-基)苯酚可以在氬氣下被溶解於80mL無水DMF中。2.44g(21.71毫摩爾，1.1當量)的固體叔丁醇鉀可以被加入此溶液中。所產生的混合物可以被加熱至大約100'C並在該溫度攪拌15分鐘。然後可以加入10mL含3.7g(21.71毫摩爾，1.1當量)的4-氯-吡啶-2-羧酸甲基醯胺的無水DMF溶液，隨後加入3.28g(23.68毫摩爾，1.2當量)的無水K2C03。可以將反應混合物在MO'C加熱30小時。該反應過程可以通過LOMS加以監測。然後可以將其冷卻至室溫。所產生的混合物可以被倒入500mL水和100mL乙酸乙酯中。含水層可以用大量溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲垸或醚加以萃取。合併後的萃取液可以用100mL水洗滌3次，然後用鹽水洗滌並在無水硫酸鈉上乾燥。可以真空除去溶劑，產生粗製4-[4-(3-苯基氨基-[l,2，4]三嗪-6-基)-苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲基醯胺。然後可以將產物用矽膠柱色譜加以純化，本領域的普通技術人員可以確定哪種溶劑系統可以被用作色譜純化過程中的洗脫劑。實施例1004-(3-乙硫基-[l，2,4]三嗪-5-基)-苯酚的合成0325可以將1.0-1.5當量的4-羥基苯基乙二醛與含有1.0-2.0當量K2C03的1:1的甲醇/水混合物中的l-氨基-S-乙基異硫脲氫溴化物進行反應以產生4-(3-乙硫基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯酚。該產物可以通過本領域技術人員已知的大量方法諸如沉澱或用大量的溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，或者通過矽膠柱色譜加以分離。0326可以將1.0當量的4-(3-乙硫基-[l，2，4]三嗪-6-基)-苯酚與二噁烷中1-5當量的氨進行反應以提供4-(3-氨基-[l,2，4]三嗪-5-基)-苯酚。該產物可以通過本領域技術人員已知的大量方法諸如沉澱或用大量的溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，或者通過矽膠柱色譜加以分離。實施例1024-[4-(3-氨基-l，2，4]三嗪-5-基)-苯氧基-N-甲基吡啶-2-羧醯胺的合成03273.71g(19.73毫摩爾)的4-(3-氨基-[l，2，4三嗪-5-基)-苯酚可以在氬氣下被溶解於80mL無水DMF中。2.44g(21.71毫摩爾，1.1當量)的固體叔丁醇鉀可以被加入此溶液中。所產生的混合物可以被加熱至大約IOO'C並在該溫度攪拌15分鐘。然後可以加入10mL含3.7g(21.71毫摩爾，1.1當量)的4-氯-吡啶-2-羧酸甲基醯胺的無水DMF溶液，隨後加入3.28g(23.68毫摩爾，1.2當量)的無水K2C03。將反應混合物在MO'C加熱30小時。該反應的進程可以通過LC/MS加以監測。然後可以將其冷卻至室溫。所產生的混合物可以被倒入500mL水和100mL乙酸乙實施例1014-(3-氨基-[l，2,4三嗪-5-基)-苯酚的合成123酯中。含水層可以用大量的溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或醚加以萃取。合併後的萃取液可以用100mL水洗滌3次，然後用鹽水洗滌並在無水硫酸鈉上乾燥。可以真空除去溶劑以產生粗製4-[4-(3-氨基-[1,2，4三嗪-5-基)-苯氧基]->4-甲基吡啶-2-羧醯胺，然後可以將產物用矽膠柱色譜加以純化。本領域的普通技術人員可以確定哪種溶劑系統可以被用作色譜純化過程中的洗脫劑。實施例1034-4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基傳甲醯基]氨基}-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺的合成0328108.6mg(0,337毫摩爾，1.0當量)的4-[4-(3-氨基-[l，2,4]三嗪-5-基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧醯胺可以被溶解於2mL無水DMF中並加熱至大約IOO'C。45.4mg(0.405毫摩爾，1.2當量)的固體叔丁醇鉀可以被加入此溶液中，隨後加入0.405毫摩爾(1.2當量)的4-氯-3-三氟甲基苯甲醯i[。將其在室溫下攪拌1-2小時。該產物可以通過本領域技術人員已知的大量方法諸如沉澱或者通過用大量的溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，或者通過矽膠柱色譜，或者通過反相製備型HPLC色譜加以分離。實施例1044-{4-[3-({[4-氯-3-(三氟甲基傳基]磺醯基}氨基)-[1，2，4三嗪-5-基]-苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧醯胺的合成0329108.6mg(0.337毫摩爾，1.0當量)的4-[4-(3-氨基-l，2，4]三嗪-5-基)"苯氧基-N-甲基吡啶-2-羧醯胺可以被溶解於2mL無水吡啶中並加熱至大約IOO'C。可以加入0.405毫摩爾(1.2當量)的4-氯-3-三氟甲基苯磺醯氯。將反應混合物在室溫下攪拌1-2小時。該產物可以通過本領域技術人員已知的大量方法諸如沉澱或者通過用大量的溶劑諸如乙酸乙酯、二氯甲垸或乙醚萃取，或者通過矽膠柱色譜，或者通過反相製備型HPLC色譜加以分離。實施例105細胞試驗中對MAPK通路的抑制作用的測試0330測試了用通式結構(B)描述的一些化合物在細胞實驗中對MAPK通路的抑制作用，蛋白質印跡分析將早期傳代的原代人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)保存在含SingleQuots(Cambrex，EastRutherford,NJ)、10%FBS、10mMHEPES和50嗎/ml124慶大黴素的EGM-2中。在用抑制劑處理該細胞之前，通過用無血清和無SingleQuot的培養液替換含血清的完全培養液使HUVECs飢餓18小時。將此飢餓後的細胞用抑制劑在多種濃度下(0-20nM)預處理60分鐘。接著將此HUVECs用50ng/mlVEGF或FGF(Peprotech，RockyH川，NJ)處理6分鐘，並立即用冰冷的PBS清洗細胞。將細胞用冰冷的RIPA緩衝液裂解，該緩衝液含有100mMTrispH7.5、150mMNaCl、lmMEDTA、1%脫氧膽酸、1%TritonX-100、0.1%SDS、2mMPMSF、—個Complete-Mini蛋白酶抑制齊(J(Complete-Miniproteaseinhibitor)藥片(Roche，Indian叩olis，IN;每7ml裂解緩衝液一片)以及磷酸酶抑制劑NaF(500mM)和原釩酸鹽(lmM)。將細胞刮下，轉移裂解物並在15,000g離心10分鐘。將上清轉入新管中並用BCA蛋白試劑(Pierce，Rockford，IL)測定蛋白濃度。將含有20嗎總蛋白的細胞裂解物用10。/。SDS-PAGE進行分離，將其轉移至硝酸纖維素上，並在含5%牛奶的TBST液中封閉。用作一抗的抗磷酸化ERKThr202/Tyr204(CellSignaling,Beverly,MA)、抗磷酸化MEKSer217/221(CellSignaling)和c-Raf(BDBioscencesPharmingen，SanDiego，CA)用辣根過氧化物酶偶聯的山羊抗小鼠或山羊抗兔二抗進行檢測，並使用SuperSignalWestPico化學發光試劑系統(Pierce)以及柯達X光膜(Rochester，NY)使條帶可見。0331當在此實驗中進行測試時，Bay43-9006(Raf/FGF抑制劑)表現出p-MEK和p-ERK表達的降低，具有200至300nM的IC5。U0126(MEK抑制劑)表現出p-Erk水平的降低，具有200至300nM的IC5o,而p-MEK水平不受影響。結果表示在表1中。可以看出，本發明的化合物表現出p-MEK和p-ERK水平的降低，具有400nM至20的IC50。實施例106細胞活力分析0332測試了用通式結構(B)描述的一些化合物對細胞活力的作用。XTT分析將HUVECs以10,000個細胞/孔接種於經I型膠原蛋白處理的組織培養處理96孔板，並在如上所述的完全EGM-2培養液中生長過夜。次日上午，用DMSO系列稀釋所述抑制劑並以1%的DMSO終濃度加入細胞中。72小時後用XTT測定法(Sigma,St.Louis，MO)測量細胞活力。也為細胞照相以比較觀察到的XTT趨勢的形態學差異，用定量軟體(PrismSoftwarepackage,GraphPadSoftware,SanDiegoCA)確定ICso值。若干種抑制劑阻止了細胞增殖，並在低於lpM的濃度時誘導凋亡，重複實驗三次以確定觀察結果。本發明的化合物在本實驗中表現出100nM至40的IC幼(表2),表2,實施例105和106的測試結果tableseeoriginaldocumentpage125(IC50)4-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-41-[1,2，4三唑-3-基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺10jiM時有活性2.85pM4-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1,2，4〗三唑-3-基氨基-苯氧基卜吡啶-2-羧酸甲基醯胺無活性2.2(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[4-灘啶-3-基氧基)-苯基]-4H-[l，2，4三唑-3-基H安5nM時有活性1.81nM4-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4&[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺無活性(5-4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-4H-[l,2，4三唑-3-基H4-三氟甲氧基-苯基)-胺無活性6-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-州-[1,2，4]三唑_3-基-苯氧華}-噠嗪-3-基胺無活性>20pM6-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H-[l，2,4三唑-3-基-苯氧基卜嘧啶-2,4-二胺無活性6.0nM6-[4-({5-[4-(三氣甲氧基)-苯基-州-1，2,4-三唑-3-基}氨基)苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺無活性6.58fiM6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H.[l，2，4]三唑-3-基]-苯氧基卜嘧啶-2,4-二胺5nM時有活性0.089pM6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-l，2，4]三唑-3-基]-苯氧基卜喊嗪-3基胺無活性1.79nM4-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基醯胺無活性>20nM6-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[l，2,4三唑-3-基]-苯氧基卜嘧啶-2，4-二胺5nM時有活性0.404(4-氯-3-三氟甲基-苯基HH3-灘啶-4-基氧基)-苯基-4H-[l，2，4三唑-3-基M安5nM時有活性1.79126tableseeoriginaldocumentpage127tableseeoriginaldocumentpage128tableseeoriginaldocumentpage1290333儘管本發明已參照以上實施例被加以描述，但是應當理解，在本發明的精神和範圍內包含多種修改和變化。因此本發明僅受權利要求書限制。權利要求1.一種化合物，具有結構(B)或者N-氧化物、N，N』-二氧化物、N，N』，N」-三氧化物、或者它們的製藥上可接受的鹽其中Z1、Z2和Z3的每一個是獨立地選自N、CH、N＝CH、O、S和N-R4，其中R4是氫或低碳烷基，條件是至少Z1、Z2和Z3中之一不是CH；X不存在或者是NH；且Y不存在或者選自下列部分R1是具有1-3個雜原子的未取代或取代C3-C12雜芳基；R2選自氫、滷素、C1-C18烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C18烷氧基、-NHSO2R5、-SO2NHR5、-NHCOR5、-NH2、-NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、-CO2R5、-CONR5R6，其中R5和R6獨立地選自氫、C1-C18烷基和取代C1-C12烷基；且R3選自C1-C18烷基、取代C1-C12烷基、C1-C12環烷基、取代C1-C12環烷基、具有0-3個雜原子的取代C3-C10環烷基、C6-C12芳基、取代C6-C12芳基、雜環、取代雜環、具有1-3個雜原子的C3-C12雜芳基、具有1-3個雜原子的取代C3-C12雜芳基、C7-C24芳烷基、取代C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基和取代C7-C24烷芳基。2.權利要求l所述的化合物，其中R,選自formulaseeoriginaldocumentpage3formulaseeoriginaldocumentpage4formulaseeoriginaldocumentpage5formulaseeoriginaldocumentpage6n是選自0、1、2和3的整數，且R'選自氫、Q-C!8垸基和取代d-d2垸基。3.權利要求1所述的化合物，其中具有結構(B)的所述化合物選自具有分子式(17)-(35)的化合物(n)formulaseeoriginaldocumentpage8formulaseeoriginaldocumentpage9(35)4.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:5.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:6.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式formulaseeoriginaldocumentpage117.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:formulaseeoriginaldocumentpage118.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:formulaseeoriginaldocumentpage119.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:formulaseeoriginaldocumentpage1110.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:formulaseeoriginaldocumentpage1111.權利要求3^f述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:formulaseeoriginaldocumentpage1112.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:formulaseeoriginaldocumentpage1113.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:14.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:15.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:16.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:17.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:18.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:19.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:20.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:21.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:22.權利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有所述分子式:23.—種藥物組合物，其在製藥上可接受的載體中包含如權利要求1中闡明的化合物。24.權利要求1所述的化合物，其中Y是25.由下式表示的化合物:H，N接受的鹽或N-氧化物。;或其製藥上可26.—種組合物，其包含權利要求25所述的化合物和製藥上可接受的賦形劑。全文摘要公開了衍生自苯並三嗪、三嗪、三唑和噁二唑的雜環化合物。還提供了此類雜環化合物的合成方法和使用方法。文檔編號C07D401/00GK101654452SQ20091017070公開日2010年2月24日申請日期2005年8月24日優先權日2004年8月25日發明者E·第聶伯羅夫斯基,W·拉賽德羅申請人:塔爾基公司