(－)－2－{[2－(4－羥基苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲基磺醯基)氧基]苯...的製作方法

2023-05-04 15:36:01

專利名稱：(－)－2－{[2－(4－羥基苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲基磺醯基)氧基]苯 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽鹼鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、賴氨酸鹽或金剛烷基胺鹽，其製備方法，其在治療臨床病症包括伴有或不伴有胰島素抗性和其他代謝症候群症狀的脂代謝紊亂(異常脂血症)中的用途，及含有其的藥用組合物。
背景技術：
包括II型糖尿病在內的代謝症候群是指一系列症狀，包括伴有高胰島素血症的胰島素抗性；可能的II型糖尿病；動脈型高血壓；向心(內臟)性肥胖；表現為以升高的VLDL(極低密度脂蛋白)、低密度LDL微粒和降低的HDL(高密度脂蛋白)濃度和降低的纖維蛋白溶解為典型特徵的脂蛋白水平紊亂的異常脂血症。
近來流行病學研究表明具胰島素抗性的個體心血管疾病發病率和死亡率的危險性極高，特別是患心肌梗死和中風。II型糖尿病中動脈粥樣硬化相關病症導致高達80％的總死亡率。
臨床醫學中，已經意識到需要增加代謝症候群病人的胰島素敏感性並因此糾正被認為加速動脈粥樣硬化進程的異常脂血症。然而，目前沒有被普遍接受的能清楚定義藥物治療適應症的診斷。
共同未決的PCT申請號PCT/GB02/05743公開了式A的化合物
其中R1代表氯、氟或羥基，也代表其光學異構體及其外消旋體，及其藥學上可接受的鹽、前體藥物、溶劑化物及其選擇性PPARα調節劑的結晶形式(PPARs(過氧化物酶體增殖子活化受體)綜述，參見T.M.Willson等，J Med Chem 2000，Vol 43，527)。這些化合物在治療胰島素抗性相關的病症有效。PCT/GB02/05743未公開特定的式A化合物的藥學上可接受的鹽。此外，沒有提供涉及如何製備式A化合物的晶體形式，特別是其鹽的信息。其中R1代表羥基的化合物的(-)對映異構體在本申請中作為游離酸製備。然而，該化合物為一種類似糖漿稠度的粘稠油狀物且因而不適於藥用製劑中使用。因此需要具有適於藥用製劑中使用的物理特性和化學特性的該化合物的固體形式。已經試過許多鹽但大部分或不能形成固態或是具低玻璃化轉變溫度的無定形。具有適於藥用製劑特性的鹽至今還沒有被發現。
在藥物組合物的製劑中，成為可被方便處理和加工的形式對於藥物是重要的。不僅從獲得商業上可行的生產方法來說，而且從後續生產包含活性化合物的藥用組合物來說都非常重要。
進一步的，在製造藥用組合物中，重要的是，對患者給藥後提供可靠的、可重複的和恆定的的血漿藥物濃度概況。
化學穩定性、固態穩定性和活性成分的「儲存期限」也是非常重要的因素。藥物和含有其的組合物應優選在評價期間(appreciableperiod of time)能被有效儲存，活性成分的物理化學特徵沒有顯出明顯的變化(例如其化學組合物、密度、吸水性和溶解性)。
此外，能夠提供儘可能化學純的藥物形式也是重要的。
技術人員將了解如果藥物可容易的以穩定的形式例如穩定的晶體形式獲得，就可以提供易於處理、易於製備適當的藥用製劑和更可靠溶解度概況的藥物的典型優點。
發明描述本發明提供了(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽鹼鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、賴氨酸鹽或金剛烷基胺鹽。
本發明尤其提供了(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽鹼鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽。
將理解本發明包括一種上述鹽或超過一種上述鹽的任何組合。
我們已經發現本發明的某些化合物具可被制為結晶形式的優點。
本發明進一步的方面提供了大體上結晶形式的本發明化合物。
儘管我們已經發現超過80％晶體形式的本發明化合物是可能生產的，但「大體上結晶」包括超過20％，優選超過30％並更優選超過40％(例如超過50％、60％、70％、80％或90％的任一個)的晶體。
本發明的進一步的方面也提供了部分晶體形式的本發明化合物。對於「部分晶體」，包括5％或5％-20％的晶體。
技術人員使用X射線粉末衍射(XRPD)可測定結晶度程度(％)。也可使用其他技術，例如固態NMR、FT-IR、拉曼光譜、差示掃描量熱法和微量熱法。
與PCT/GB02/05743中公開的化合物比較，本發明化合物尤其是本發明的晶體化合物可有提高的穩定性。
本文中術語「穩定性」包括化學穩定性和固態穩定性。
「化學穩定性」包括在正常儲存條件下，本發明化合物可能以分離的形式，或者以與藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑(例如，以口服劑型比如片劑，膠囊等)組成混合物而提供的製劑形式存在，且化學降解或者分解程度不顯著。
「固態穩定性」包括在正常儲存條件下，本發明化合物可能以分離的形式，或者以與藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑(例如，以口服劑型比如片劑，膠囊等)組成混合物而提供的製劑形式存在，且固態轉化(例如結晶、重結晶、固態相變、水合作用、脫水作用、溶劑化作用或者去溶劑化作用(solvatisation or desolvatisation)程度不顯著。
「正常貯存條件」的實例包括負80℃到正50℃的溫度(優選0℃-40℃並更優選室溫比如15℃-30℃)，0.1巴-2巴的壓力(優選大氣壓)，相對溼度5％-95％(優選10％-60％)，和/或暴露於460勒克斯紫外/可見光下，持續長時間段(即大於等於六個月)。在這種貯存條件下，可發現本發明化合物少於15％，更優選少於10％，並特別少於5％的化學降解/分解，或固態轉化。技術人員將了解上述提及的溫度、壓力和相對溼度的上限及下限代表正常貯存條件的極限，在通常儲存期間將不會經歷這些極限條件的某些組合(例如50℃和0.1巴的壓力)。
在溶劑系統存在或不存在的情況下可能使式A化合物的鹽結晶(例如，在超臨界條件下，從熔化狀態下結晶或者升華得到)。然而，我們優選的是從適當的溶劑系統中結晶。
本發明進一步的方面提供了一個製備本發明化合物結晶的方法，包括從適當的溶劑系統中使本發明化合物結晶。
結晶溫度和結晶時間依賴於將要用於結晶的鹽、溶液中鹽的濃度，和所用的溶劑系統。
也可通過標準技術起始和/或影響結晶作用，例如本發明結晶化合物的適當的晶種存在或不存在下。
使用X射線粉末衍射(XRPD)法例如在下文所述的方法可容易的鑑定本發明化合物的不同晶形。
為了確保不存在其它晶形下製備特定的晶形，優選在其它晶體形式的晶核和/或晶種大體上完全不存在下通過用所需晶體的晶核和/或晶種進行結晶。可製備適當的化合物晶種，例如通過從適當鹽的部分溶液慢速蒸發溶劑。
本發明化合物可使用本領域技術人員已熟知的技術例如傾析、過濾或者離心分離。
化合物可使用標準技術乾燥。
可使用本領域技術人員熟知的技術有效的進一步純化本發明化合物。例如可通過從適當的溶劑系統重結晶去除雜質。重結晶適當的溫度和所需時間依賴於溶液中鹽的濃度和所用的溶劑系統。
如果本發明化合物被結晶或重結晶，可以提高所得鹽的化學和/或固態穩定性，正如前文所述。
與先前技術的已知化合物相比，本發明化合物具有更有效、毒性更低、作用時間更長、活性範圍更廣、效能更強大、副作用更少、更易被吸收，和/或藥動學特徵更佳(比如口服生物利用度更高和/或清除率更低)的優點，和/或具有其它有利的藥理學、物理學或者化學特徵。本發明化合物的更進一步的優點是其比先前技術中已知化合物給藥頻率更低。
本發明化合物也具有可提供改善的易於處理的形式的優點。進一步的，本發明化合物具有可以以改善的化學和/或固態穩定性的形式生產的優點(包括例如更低吸水性)。因此，本發明化合物可穩定的儲存更長期限。
本發明化合物也可具有高產率、高純度、快速、方便和低成本結晶的優點。
這些鹽具有作為藥物的活性，具體說這些鹽是PPARα的選擇性激動劑，即其對於PPARα的半數有效量至少比針對PPARγ的低十倍，其中半數有效量的測定和計算如本文後面的分析方法所述。這些化合物為有效的並具有選擇性。
本領域技術人員將理解本說明書中出現的(-)表示當使用實驗部分所述的條件和濃度測量時酸有負旋光度。應當理解假如鹽的絕對構型和(-)-母體酸的構型相同，本發明的鹽可有(+)旋光度。
也將理解本發明化合物可以溶劑化形式例如水合形式存在，也可以未溶劑化的形式存在。不言而喻，本發明包括所有這種溶劑化形式和未溶劑化形式。
製備方法本發明化合物可以通過以下所述製備。然而，本發明不限於這些方法。
可以在惰性的溶劑比如乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、甲苯或其混合物或者是乙醇或甲醇或異丙醇和水的混合物中，溫度範圍0℃-100℃，通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸與適當的胺如叔-丁基胺、哌嗪、膽鹼、三(羥基甲基)甲基胺、賴氨酸或金剛烷基胺反應製備鹽並分離固體鹽。鹽可通過冷卻反應溶液並任選向溶液加入所需產物的晶種和/或濃縮溶液分離。任選通過向惰性溶劑中的產物溶液添加抗溶劑分離產物。可以通過本領域技術人員已知的方法例如過濾或離心收集固體。可如實施例中所述製備(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸。
術語「惰性溶劑」指不與起始原料、試劑、中間體或產物以對所需產物的產率有不利影響的方式反應的溶劑。
本發明的另一方面提供了在乙醇中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和叔-丁基胺反應並分離產物獲得的化合物。尤其使用當量的(equivalent)叔-丁基胺。
本發明的另一方面提供了在乙酸乙酯中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和哌嗪反應並分離產物獲得的化合物。尤其使用當量的哌嗪。
本發明的另一方面提供了在甲苯中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和哌嗪反應並分離產物獲得的化合物。尤其使用當量的哌嗪。
本發明的另一方面提供了在惰性溶劑中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和膽鹼反應並分離產物獲得的化合物。尤其使用當量的膽鹼。
本發明的另一方面提供了在惰性溶劑例如乙醇和/或丙酮中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和三(羥基甲基)甲基胺反應並分離產物獲得的化合物。尤其使用當量的三(羥基甲基)甲基胺。
本發明的另一方面提供了在惰性溶劑例如乙醇、甲醇和異丙酮或水或其混合物中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和賴氨酸反應並分離產物獲得的化合物。尤其使用當量的賴氨酸。
本發明的另一方面提供了在惰性溶劑中通過(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸和金剛烷基胺反應並分離產物獲得的化合物。尤其使用當量的金剛烷基胺。本發明也提供下列實施方案。
通過X射線粉末衍射模式鑑定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽，其特徵為d值峰(peaks with d-values)為10.1、5.9、5.3.4.66和4.09。
(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽大體上具有如圖B公開的XRPD模式。
通過X射線粉末衍射模式鑑定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的哌嗪鹽，其特徵為d值峰為12.2、5.2、4.67、4.23和3.99。
(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的哌嗪鹽大體上具有如圖A公開的XRPD模式。
通過X射線粉末衍射模式鑑定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的三(羥基甲基)甲基胺鹽，其特徵為d值峰為14.7、7.4、4.8、4.3和3.7。
(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的三(羥基甲基)甲基胺鹽大體上具有如圖C公開的XRPD模式。
通過X射線粉末衍射模式鑑定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽，其特徵為d值峰為5.4、5.0、4.5、4.3和4.0。
(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的賴氨酸鹽大體上具有如圖D公開的XRPD模式。
通過X射線粉末衍射模式鑑定(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的賴氨酸鹽，其特徵為d值峰為21.3、12.9、7.7、7.1和4.7。
((-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽大體上具有如圖E公開的XRPD模式。
藥物製劑本發明化合物通常以藥學上接受的劑型以藥物製劑形式通過口服、胃腸外、靜脈內、肌內、皮下或者以其他的可注射的方式、口腔、直腸、陰道、經皮和/或鼻道、和/或經吸入的方式給藥。根據病症和需治療的患者及給藥途徑，組合物可以不同的劑量給藥。
本發明化合物在人的藥物治療中適當的每日劑量大約是0.0001-100mg/kg體重，優選0.001-10mg/kg體重。
特別優選的口服製劑為可通過本領域技術人員已知的方法製備的片劑或膠囊，提供活性化合物的劑量範圍為0.5mg-500mg，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
本發明進一步的方面提供了包括藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體的混合物中本發明化合物的藥物製劑。
藥理學性質本發明化合物適用於預防和/或治療與先天或誘導產生的對胰島素敏感性降低(胰島素抗性)和聯合代謝紊亂(也稱為代謝症候群)有關的臨床病症。這些臨床病症包括但不限於，全身性肥胖、腹部肥胖、動脈型高血壓、高胰島素血症、高血糖症、II型糖尿病和特徵性出現胰島素抗性的異常脂血症(dyslipidaemia)。異常脂血症也稱為致動脈粥樣硬化脂蛋白症，特徵為中度升高的非酯化的脂肪酸、升高的極低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯豐富的微粒、高載脂蛋白B水平、伴隨有低載脂蛋白AI微粒水平的低高密度脂蛋白(HDL)水平，及在小的、緻密的、低密度脂蛋白(LDL)微粒、表型B存在下的高的載脂蛋白B水平。
本發明化合物預期適用於治療患有並發或混合異常脂血症或者各種程度的高甘油三酯血症，和伴有或不伴有其它的代謝症候群的指徵的飯後異常脂血症患者。
由於其具有抗異常脂血症和抗炎的特性，使用本化合物治療預期能降低伴有動脈粥樣硬化的心血管病的發病率和死亡率。心血管病病症包括導致心肌梗死、充血性心力衰竭、腦血管疾病和下肢的外周動脈供血不足的各種內臟大血管病變。因為其使胰島素敏感的作用，該化合物也預期能阻止或延遲代謝症候群引起的II型糖尿病和妊娠糖尿病的發展。因此，可預期延遲糖尿病中伴發有慢性異常脂血症的長期併發症的發展，比如預期可延遲導致腎臟病、視網膜損害和下肢外周血管病的大血管病變。此外，該化合物適用於治療心血管系統以外的伴有或不伴有胰島素抗性的多種病症，比如多囊卵巢症候群、肥胖、腫瘤和包括神經變性疾病比如輕微的認知缺損、阿爾茨海默病、帕金森病、多發性硬化症的炎症性疾病狀態。
本發明化合物預期適用於控制患有II型糖尿病患者的血糖水平。
本發明提供了治療或預防異常脂血症、胰島素抗性症候群和/或代謝性疾病(如上述定義)的方法，包括給予需要的哺乳動物(尤其是人類)的本發明化合物。
本發明提供了一種治療或預防II糖尿病的方法，包括使用有效劑量的本發明化合物治療需要其的哺乳動物(尤其是人類)本發明進一步的方面提供了本發明化合物作為藥物的用途。
本發明進一步的方面提供了本發明化合物在製造用於治療胰島素抗性和/或代謝障礙的藥物上的用途。
聯合治療本發明化合物可聯合另一種適用於治療伴有動脈粥樣硬化發展和進展的紊亂諸如高血壓、高脂血症徵、異常脂血症、糖尿病和肥胖等的治療藥物。本發明化合物可與另一降低LDL∶HDL比率的治療藥物聯用，或者與引起循環中LDL膽固醇的水平降低的藥物聯用。對糖尿病患者，本發明化合物也可與治療與大血管病變有關的併發症的治療藥物聯用。
本發明化合物可以與其它治療方法一起用於代謝性症候群或II型糖尿病及其相關併發症，包括雙胍類藥物，例如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二雙胍，胰島素(合成胰島素類似物、糊精)和口服抗高血糖藥(分為膳食葡萄糖調節劑和α-糖苷酶抑制劑)。α-糖苷酶抑制劑的實例為阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。膳食葡萄糖調節劑的實例為瑞格列奈或那格列奈。
本發明的另一方面，式I的化合物或者其藥學上可以接受的鹽可以和PPAR調節劑聯合使用。PPAR調節劑包括但不限於PPARα和/或γ和/或δ激動劑，或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。本領域已熟知適當的PPARα和/或γ激動劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。這些包括公開於以下的化合物WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO 99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO01/40170、WO 04/000790、WO 04/000295、WO 04/000294、WO03/051822、WO 03/051821、WO 02/096863、WO 03/051826、WO02/085844、WO 01/040172、J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinionon Therapeutic Patents，10(5)，623-634(尤其是在專利申請634頁的所列出的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，其通過引用結合到本文中。特別是PPARα和/或γ和/或δ激動劑指的是muraglitazar(BMS298585)、rivoglitazone(CS-011)、netoglitazone(MCC-555)、balaglitazone(DRF-2593，NN-2344)、氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、環丙貝特、吡格列酮、羅格列酮、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、LY-818、LY-929,641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、MBX-102、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559或TAK-654。特別是PPARα和/或γ和/或δ激動劑指的是tesaglitazar((S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲基磺醯基-羥苯基}乙氧基)苯基]丙酸)及其藥學上可接受的鹽。
此外，本發明化合物可以聯合磺醯脲藥物使用，例如格列美脲、格列本脲(glyburide)、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、chloropropamide、甲苯磺丁脲、醋醯己脲、格列吡脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、格列環脲(tolcylamide)和妥拉磺脲。優選的磺醯脲為格列美脲或格列本脲(glyburide)。更優選的磺醯脲為格列美脲。本發明包括本發明化合物與一種、兩種或多種聯合部分所述現存的治療聯合給藥。本領域已知治療II型糖尿病及相關併發症的其它現存治療劑量，並被管理部門例如FDA批准使用及可在FDA出版的Orange Book找到。由於聯用的益處，可使用可選擇的更低劑量。本發明也包括本發明化合物與降低膽固醇藥物的聯用。本申請中降低膽固醇藥物指包括但不限於HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶)的抑制劑。適當的HMG-CoA還原酶抑制劑為他汀類，選自阿託伐他汀、柏伐他汀、西立伐他汀、達伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、洛伐它汀、美伐他汀、nicostatin、nivastatin、普伐他汀和辛伐他汀，或其藥學上可接受的鹽，尤其鈉鹽或鈣鹽、或溶劑化物、或這類鹽的溶劑化物。特別的他汀類為阿託伐他汀、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。更特別的他汀類是阿託伐他汀鈣鹽。然而，特別優選的他汀類為以下化學名的化合物，(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸，[也稱為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[N-甲基-N(甲基磺醯基)-氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸]或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，或這類鹽的溶劑化物。歐洲專利申請公開號EP-A-0521471和Bioorganic andMedicinal Chemistry，(1997)，5(2)，437-444公開了化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)-氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基庚-6-烯酸及其鈣鹽與其鈉鹽。這一新近的他汀類目前按其屬名稱為羅蘇伐他汀。
在本申請中，術語「降膽固醇藥」(「cholesterol-lowering agent」)也包括HMG-CoA還原酶的抑制劑的化學修飾物，例如酯、前體藥物和活性或無活性的代謝物。
本發明也包括本發明化合物與膽汁酸螯合劑的聯用，例如考來替泊、考來烯胺、考來膠。
本發明也包括本發明化合物與迴腸的膽汁酸轉運系統的抑制劑(IBAT inhibitor)的聯用。
已經描述了具有IBAT抑制活性的適當的化合物，已描述的化合物的實例參見WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07449、WO 98/03818、WO 98/38182、WO 99/32478、WO 99/35135、WO98/40375、WO 99/35153、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 00/62810、WO 01/68906、DE19825804、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 01/68906、WO 01/66533、WO 02/32428、WO02/50051、EP 864 582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595和EP624596，且這些專利申請的內容已通過引用而結合到本文中。
進一步的，具有IBAT抑制活性的適當的化合物描述於WO94/24087、WO 98/56757、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 01/68637、WO02/08211、WO 03/020710、WO 03/022825、WO 03/022830、WO03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 869 121、EP 1 070 703和EP 597 107，且這些專利申請的內容已通過引用而結合到本文中。
本發明中使用的適當的IBAT抑制劑的特別種類為苯並硫雜(benzothiepines)類，WO 00/01687、WO 96/08484和WO 97/33882的權利要求，特別權利要求1中描述的化合物通過引用而結合到本文中。其它IBAT抑制劑適當的種類為1，2-苯並硫雜氮雜(benzothiazepines)類，1，4-苯並硫雜氮雜類和1，5-苯並硫雜氮雜類。IBAT抑制劑更適當的種類為1，2，5-苯並硫雜二氮雜(benzothiadiazepines)類。
特別適當的具有IBAT抑制活性的化合物為(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧橋(dioxido)-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯並硫雜氮雜-8-基β-D-吡喃葡萄糖苷糖醛酸(glucopyranosiduronic acid)(EP 864 582)。其它適當的IBAT抑制劑包括下面之一1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲醯基]甲基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；
2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲醯基]甲基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲醯基]甲基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；9)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧戊基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧乙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲醯基]-2-氟苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨基甲醯基]-2-羥基乙基}氨基甲醯基)苄基]氨基甲醯基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；16)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷醯基-甲基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；17)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷醯基]乙基}氨基甲醯基)苄基]氨基甲醯基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷醯基]乙基}氨基甲醯基)-4-羥基苄基]氨基甲醯基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷醯基]乙基}氨基甲醯基)-4-羥基苄基]氨基甲醯基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；21)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺醯-1-羧乙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯並硫雜氮雜；23)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；24)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；25)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；26)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；27)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；28)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；29)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；
30)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；31)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；32)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；33)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧乙基)氨基甲醯基]丙基}氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；34)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；35)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；36)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲醯基}-4-羥基苄基)氨基甲醯基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；37)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲醯基]-4-羥基苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；和38)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{[(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲醯基]苄基}氨基甲醯基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯並硫雜二氮雜；或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
本發明的另外的進一步方面提供了聯合治療，其包含與有效量的任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體一起的本發明化合物，同時、依次或單獨給予一種或多種選自下列的藥物CETP(膽固醇酯轉移蛋白)抑制劑，例如WO 00/38725第7頁22行-第10頁17行中引用和描述的抑制劑，其通過引用而結合到本文中；膽固醇吸收拮抗劑例如β-丙內醯胺類(azetidinones)如SCH 58235和US 5,767,115中描述的，其通過引用而結合到本文中；MTP(微粒體轉移蛋白)抑制劑例如Science，282，751-54，1998描述的抑制劑，其通過引用而結合到本文中。
煙酸衍生物包括緩慢釋放和結合產物，例如煙酸(尼克酸)、氧甲吡嗪和戊四煙酯；植物甾醇化合物例如stanols；丙丁酚；ω-3脂肪酸例如複方ω-3不飽和脂肪酸(OmacorTM)；抗肥胖症化合物例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物例如血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素能(andrenergic)阻滯劑、α-腎上腺素能阻滯劑、β-腎上腺素能阻滯劑例如美託洛爾、混合的α/β-腎上腺素能阻滯劑、腎上腺素能興奮劑、鈣通道阻滯劑、AT-1阻滯劑、促尿食鹽排洩藥(saluretic)、利尿劑或血管擴張劑；CB1拮抗劑或反向激動劑例如WO 01/70700和EP 65635所述；阿斯匹林；黑色素濃縮激素(melanin concentrating hormone)(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或核受體調節劑例如LXR、FXR、RXR和RORα；
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物，任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體共同給予溫血動物，例如需要這種藥物治療的人。
可與本發明化合物聯用的特別的ACE抑制劑或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物包括活性代謝物，包括但不限於下列化合物阿拉普利、alatriopril、莫維普利鈣、血管緊張肽轉化酶抑制肽、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、氯化苯甲醯、卡託普利、卡託普利-半胱氨酸、卡託普利-穀胱甘肽、西那普利、ceranopril、西羅普利、西扎普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-阿達林(delapril-diacid)、依那普利、依那普利拉、enapril、表卡託普利(epicaptopril)、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril sodium、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、fosinoprilicacid、glycopril、血衍嗎啡-4、伊屈普利、咪達普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、lyciumin A、lyciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muracein B、muraceinC、噴託普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril hydrochloride、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎比普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉。本發明使用的優選的ACE抑制劑是雷米普利、雷米普利拉、賴諾普利、依那普利和依那普利拉。更優選使用的ACE抑制劑是雷米普利和雷米普利拉。
與本發明化合物聯用的優選的血管緊張素II拮抗劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物包括但不限於下列化合物坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普沙坦。特別優選的本發明使用的血管緊張素II拮抗劑或其藥學上可接受的衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。
因此在本發明另外的特徵中，提供了用於治療溫血動物比如需要這種治療的人的II型糖尿病及其相關併發症的方法，包括給予所述動物有效量的本發明化合物並同時、依次或者單獨給予有效量的聯用部分描述的一種其它化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
因此在本發明另外的特徵中，提供了用於治療溫血動物比如需要這種治療的人的高脂血症情況的方法，包括給予所述動物有效量的本發明化合物並同時、依次或者單獨給予有效量的聯用部分描述的一種其它化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
本發明更進一步的方面提供了一種藥物組合物，其包含與藥學上可接受的稀釋劑或載體結合的本發明化合物和一種聯用部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
本發明更進一步的方面提供了一種藥盒，其包含本發明化合物和一種聯用部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
本發明更進一步的方面提供的藥盒包含a)第一單位劑量(first unit dosage)形式的本發明化合物；b)一種聯用部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物；第二單位劑量(second unitdosage)形式；和c)意指含有上述第一和第二劑量形式的包裝物。
本發明更進一步的方面提供的藥盒包含a)第一單位劑量形式的本發明化合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體；b)一種聯用部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物；第二單位劑量形式；和c)意指含有上述第一和第二劑量形式的包裝物。
本發明另外的特徵提供了本發明的本發明化合物和一種聯用部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物在製造用於治療溫血動物例如人的代謝症候群或者II型糖尿病及其併發症的藥物上的用途。
本發明另外的特徵提供了本發明化合物和一種聯用部分描述的其它化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物在製造用於治療溫血動物例如人的高脂血症情況的藥物上的用途。
本發明更進一步的方面提供了一種聯合治療，包括給予溫血動物例如需要這種治療的人的有效量的任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體結合的本發明化合物，並同時、依次或者單獨給予有效量的任選與藥學上可接受的稀釋劑或載體結合的聯用部分描述的一種其它化合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、這類鹽的溶劑化物或其前體藥物。
實驗在Varian Mercury 300或Varian UNITYplus 400、500或600分光計上進行1H NMR和13C NMR測定，各自在1H的300、400、500和600MHz頻率與各自在13C的75、100、125和150MHz頻率下操作。測定根據δ刻度(δ)做出。
除非另有說明，用溶劑作為內標以ppm為單位給出化學位移。
不使用任何內標，對根據標準方法製備的樣品使用各種狹縫進行X射線粉末衍射(XRPD)分析。使用的標準方法實例在下列文獻中描述過Giacovazzo，C.等(1995)，Fundamentals of Crystallography，Oxford University Press；Jenkins，R.和Snyder，R.L.(1996)，Introduction to X-Ray Powder Diffractometry，John Wiley和Sons，NewYork；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Cfystallography，Clarendon Press，London；或Klug，H.P.和Alexander，L.E.(1974)，X-ray DiffractionProcedures，John Wiley和Sons，New York。使用Cu-射線在SiemensD5000衍射計或Philips X′Pert MPD進行X射線分析。下圖中X軸是2-θ而Y軸是強度。
根據標準方法例如Hohne，G.W.H.等(1996)，Differential ScanningCalorimetry，Springer，Berlin中描述的實例，使用Mettler DSC820、Mettler DSC820E或Perkin Elmer DSC 7儀器進行差示掃描量熱法(DSC)。
使用Mettler Toledo TGA850、Mettler Toledo TG851或者PerkinElmer TGA 7儀器進行熱重量分析(TGA)。所用的斜率(ramp rate)是10℃/min。
技術人員將了解通過本文描述和/或根據下列實施例的類似方法可製備本發明化合物的晶體形式，並可顯示與本文公開的大體上相同的XRPD衍射模式和/或DSC和/或TGA熱分析圖。通過「大體上相同」XRPD衍射模式和/或DSC和/或TGA熱分析圖，我們包括自相關模式和/或熱分析圖(允許試驗誤差)確定形成的大體上相同晶形的例子。提供時，DSC起始溫度可在±5℃(例如±2℃)範圍內變化，而XRPD距離值在最後小數位上可在±2範圍內變化。技術人員將了解因為各種原因包括例如優選的定向測定大體上相同的晶形時XRPD強度可以變化。
在Varian Mercury 300或Varian UNITYplus 400、500或600分光計進行1H NMR和13C NMR測定，各自在1H的300、400、500和600MHz頻率及13C的75、100、125和150MHz頻率。測定根據δ刻度(δ)做出。
除非另有說明，用溶劑作為內標以ppm為單位給出化學位移。
縮寫IPA丙-2-醇DMSO 二甲基亞碸
EtOAc 乙酸乙酯DMFN，N-二甲基甲醯胺THF四氫呋喃MeCN 乙腈MeOH 乙醇TFA三氟乙酸NH4OAc醋酸銨NMR縮寫t 三重峰s 單峰d 雙峰q 四重峰m 多重峰bs 寬單峰XRPD縮寫XRPD X射線粉末衍射d-value 晶格中連續的平行hkl位面的間距
TGA 熱重量分析DSC 差示掃描量熱法實施例原材料製備2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(i)2-氯-3-[4-(2-羥基乙基)苯基]丙酸甲酯2-(4-氨基苯基)乙醇(11g，81mmol)和32ml濃HCl溶解在丙酮中並冷卻到0℃。逐滴加入亞硝酸鈉(5.6g，81mmol)的水溶液(20ml)。保持溫度在0℃以下。一小時後，(＜0℃)下加入丙烯酸甲酯(70g，808mmol)和CuI(1.6g，8mmol)。反應混合物室溫下攪拌過夜。
蒸發溶劑並加入水。用乙酸乙酯抽提水相三次，合併有機相併用水洗滌三次，在減壓下乾燥(MgSO4)並蒸乾。使用比例為65∶35的乙酸乙酯和庚烷作為洗脫液通過快速層析純化粗品。通過製備型HPLC(使用梯度的CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4OAc的水相作為洗脫液)進一步純化得到9.7g油狀的產物(產率49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.84(t，3H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，3.84(t，3H)，4.43(t，1H)，7.17(d，4H)(ii)3-(4-{2-[4-(苄基氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯在氮氣下，向2-氯-3-[4-(2-羥基乙基)苯基]丙酸甲酯(2.1g，8.5mmol)和4-(苄基氧基)酚(1.7g，8mmol)的甲苯(20ml)溶液中加入三苯基膦(2.4g，9mmol)。溶液加熱到55℃並加入偶氮二甲酸二異丙基酯(1.8g，9mmol)。反應混合物55℃下攪拌過夜。
使混合物冷卻並減壓下蒸發溶劑。使用比例為80∶20的庚烷和乙酸乙酯作為洗脫液通過快速層析純化粗品得到2.28g無色晶體所需產物(產率61％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.05(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.36(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.12(t，2H)，4.45(t，1H)，5.01(s，2H)，6.82(m，2H)，6.90(m，2H)，7.13-7.27(m，4H)，7.29-7.47(m，5H).
iii)2-氯-3-{4-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯3-(4-{2-[4-(苄基氧基)苯氧基]乙基}苯基)-2-氯丙酸甲酯(1.0g，2.4mmol)和二甲基硫醚(0.9g，14mmol)溶解在60ml CH2Cl2中。向攪拌的溶液逐滴加入三氟化硼合乙醚(2.0g，14mmol)。反應混合物室溫下攪拌兩天。加入另一當量的(0.4g，2.87mmol)三氟化硼合乙醚並繼續攪拌過夜。
加水。分離各相併用CH2Cl2抽提水相兩次。合併有機相，洗滌(水、鹽水)，乾燥(Na2SO4)並在減壓下蒸發。通過製備型HPLC使用梯度的CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4OAc的水相進一步純化得到0.55g油狀的所需產物(產率49％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.04(t，2H)，3.16(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.75(s，3H)，4.10(t，2H)，4.40(t，1H)，6.75(m，4H)，7.12-7.29(m，4H).
(iv)2-氯-3-[4-(2-{4-[甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯2-氯-3-{4-[2-(4-羥基苯氧基)乙基]苯基}丙酸甲酯(334mg，1.0mmol)和三乙基胺(303mg，3.0mmol)溶解在20ml二氯甲烷中並在氮氣下冷卻到-20℃。逐滴加入甲磺醯氯(114mg，1.0mmol)。使混合物冷卻到室溫。2小時後加入二氯甲烷，洗滌混合物(水、鹽水)，乾燥(Na2SO4)並在減壓下蒸發得到394mg純產物(產率96％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)3.02-3.11(m，5H)，3.15(dd，1H)，3.35(dd，1H)，3.74(s，3H)，4.14(t，2H)，4.44(t，1H)，5.29(s，2H)，6.88(d，2H)，7.14-7.25(m，6H).
(v)2-({2-[4-(苄基氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯2-[4-(苄基氧基)苯基]乙硫醇(334mg，1.4mmol)、2-氯-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(394mg，0.95mmol)和碳酸鉀(189mg，1.4mmol)溶解在14ml無水DMF，在氮氣下在室溫下攪拌過夜。
在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物溶於甲苯。洗滌有機相(水、鹽水)，乾燥(MgSO4)並蒸發。通過製備型HPLC使用梯度的CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4Oac的水相進一步純化得到477mg所需產物(產率75％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.76-2.89(m，4H)，2.95(dd，1H)，3.09(m，5H)，3.20(dd，1H)，3.53(m，1H)，3.70(s，3H)，4.15(t，2H)，5.06(s，2H)，6.91(m，4H)，7.07-7.24(m，8H)，7.31-7.48(m，5H).
(vi)2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯向2-({2-[4-(苄基氧基)苯基]乙基}硫基)-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸甲酯(477mg，0.8mmol)和15ml二氯甲烷的溶液中加入二甲基硫醚(239mg，3.8mol)和三氟化硼合乙醚(545mg，3.8mmol)。攪拌18小時後加水到反應中。分離各相併用二氯甲烷抽提水相兩次。合併有機相，乾燥(MgSO4)並在減壓下蒸發。得到油狀274mg的所需產物(產率67％)。
1MR(400MHz，CDCl3)2.70-2.85(m，4H)，2.91(dd，1H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.49(m，1H)，3.68(s，3H)，4.13(t，2H)，6.72(d，2H)，6.87(d，2H)，6.99(d，2H)，7.10-7.22(m，6H)(vii)2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}-乙基)苯基]丙酸甲酯(105mg，0.2mmol)溶於6.5ml比例為7∶1的THF和水的混合物並冰浴冷卻。加入氫氧化鋰(9.4mg，0.4mmol)。在室溫下攪拌24小時後加水到反應混合物中。在減壓下蒸發THF且殘餘物用1M的鹽酸酸化。用乙酸乙酯抽提水相(×3)，合併有機相，洗滌(水、鹽水)，乾燥(MgSO4)並蒸發。粗品使用製備型HPLC(洗脫液CH3CN/5％CH3CN-含有0.1M NH4Oac的水相)純化得到74mg油狀的所需產物(產率97％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)2.68-2.95(m，5H)，3.05(t，2H)，3.10(s，3H)，3.17(dd，1H)，3.47(m，1H)，4.12(t，2H)，6.70(d，2H)，6.86(d，2H)，6.97(d，2H)，7.12-7.21(m，6H).
13CNMR(100MHz，CDCl3)33.8，35.1，35.5，37.2，37.3，48.1，69.3，115.6，115.8，123.3，129.3，129.4，129.9，132.3，136.2，136.9，142.8，154.4，158.0，177.2.
(viii)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸使用手性色譜將(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的外消旋體分成其對映異構體。Chiralpak AD JDB01+AS003(336×100mm i.d.)和乙醇/甲酸100/0.01％作為流動相。外消旋體(9g)溶於乙醇並注入柱中。收集首個洗脫峰並紫外檢測。得到產物(4.1g)的對映異構體的純度大於99％。將旋光對映異構體溶於甲醇使濃度為0.64g/100ml，發現旋光度為[α]20D＝-33°。在20℃使用589nm的鈉譜線(sodium line)測定旋光度。
1H NMR(500MHz，CD3OD)7.17-7.22(6H，m)，6.99(2H，d)，6.94(2H，d)，6.69(2H，d)，4.17(2H，t)，3.46(1H，t)，3.16(3H，s)，3.13(1H，dd)，3.05(2H，t)，2.69-2.88(5H，m).
實施例1(-)-2-{{2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽室溫下(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(125mg)溶於乙醇(0.5ml)。加入叔-丁基胺(1eq.，26μl)。大約40-50分鐘後結晶開始。漿狀物放置過夜。然後，加入較多的乙醇(0.5ml)並放置30分鐘。最後過濾出晶體並用乙醇(0.2ml)洗滌，並在空氣中乾燥1小時。產物是白色無水結晶粉末(98mg)，其相應的產率大約68％。
實施例2(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽室溫下(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(125mg)溶於乙酸乙酯(0.5ml)。緩慢加入哌嗪(1摩爾當量)的乙酸乙酯溶液。過濾收集產物得到(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽。
實施例3(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽重複實施例2但是使用甲苯作為溶劑得到(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽。
實施例425℃下，邊攪拌邊向(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]-苯氧基}乙基)苯基]丙酸(1.96g，1.0當量)的乙醇溶液(20ml)逐滴加入三(羥基甲基)甲基胺(459.6mg)的乙醇(40ml)溶液。溶液攪拌過夜然後蒸發24小時。白色固體結晶。這種白色固體在丙酮中漿化24小時然後溶劑蒸發至幹。所得結晶白色固體是單多晶型的(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸三(羥基甲基)甲基胺，1.0∶1.0鹽。
實施例525℃下，邊攪拌邊向(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(1.82g，1.0當量)的乙醇溶液(20ml)逐滴加入無水(L)-賴氨酸(515.0mg)的乙醇/甲醇(60ml，40∶20)溶液。溶液攪拌過夜然後蒸發24小時。白色固體結晶。即為定名為為形態1(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸，1.0∶1.0鹽。
形態1(40mg)在25℃IPA/水(1.17ml IPA，0.18ml水)漿化三天然後過濾出色固體並風乾。這種白色固體定名為形態2(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸，1.0∶1.0鹽。
實施例6在圓底燒瓶中，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸(0.42g，0.81mmol)溶於乙酸乙酯(10ml)。金剛烷基胺(0.123g，0.81mmol)溶於少量的二氯甲烷(2ml)且溶液加到圓底燒瓶中。
在室溫下緩慢蒸發溶劑直至剩餘四分之一的溶劑。通過過濾分離結晶並在真空下乾燥得到0.25g，產率46％的(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸金剛烷基胺鹽。
性質1)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽性質的實施例DSC顯示吸熱作用的外推始點溫度約是105℃。TGA顯示24-95℃間重量損耗約0.4％w/w。用更純樣品重複DSC分析得到更高熔點。用XRPD分析(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽的晶體(通過上面實施例和/或其他方法得到)，結果如下表和圖A所示。
圖A，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸哌嗪鹽的XRPD模式
2)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽性質的實施例DSC顯示吸熱作用的外推始點溫度約123℃。TGA顯示25-80℃間重量損耗約0.5％w/w及80-125℃間重量損耗約2.5％w/w。用更純樣品重複DSC分析得到更高熔點。用XRPD分析(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽的晶體(通過上面實施例和/或其他方法得到)，結果如下表和圖B所示。
圖B，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸叔-丁基胺鹽的XRPD模式
圖C、D和E的標準XRD測定條件於30rpm旋轉樣品以提高計數統計。通過「長精細聚焦銅管(copperlong-fine focus tube)」在40kV和40mA、X射線波長-1.5418下操作產生X射線。使用標準閃爍檢測器獲得各個樣品的數據。準直X射線源通過設置在V20(20mm路徑長度)自動變量輻射狹縫(Automatic Variable Divergence Slit)且反射線直接通過2mm的防散射狹縫和0.2mm的檢測狹縫。在θ-θ模式中，在2°-40°2θ範圍內，各個樣品暴露4秒/0.02°2θ增量(連續掃描模式)。各個樣品的N.B.運行時間為2小時6分鐘40秒。注意二級索勒縫隙(the secondary sollerslit)放置在適當的位置。
3)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸三(羥基甲基)甲基胺鹽性質的實施例DSC
DSC吸熱作用始點溫度＝115℃TGA重量損耗25-100℃＝0.1％w/w重量損耗100-165℃＝0.2-％w/w 圖C，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸三(羥基甲基)甲基胺鹽的XRPD模式d值 強度(埃)(rel)14.7vs7.4 vs6.0 vs5.8 s5.0 vs
4.8vs4.4s4.3vs4.0s3.9s3.7vs4)(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽性質的實施例形態1DSCDSC吸熱作用始點溫度＝155℃TGA重量損耗25-100℃＝0.6％w/w重量損耗100-165℃＝＜0.1％w/w 圖D，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽形態1的XRPD模式d值強度(埃) (rel)5.4vs5.0vs4.5vs4.3vs4.1vs4.0vs3.7vs3.6vs形態2DSCDSC吸熱作用始點溫度＝159℃TGA重量損耗25-100℃＝0.5％w/w重量損耗100-165℃＝0.2％w/w
圖E，(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸賴氨酸鹽形態2的XRPD模式d值 強度(埃)(rel)21.3vs12.9vs7.7 vs7.1 vs4.7 vs42 vs生物活性WO03/051821中描述的試驗證明了本發明化合物的活性。
權利要求
1.一種(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽鹼鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、賴氨酸鹽或金剛烷基胺鹽。
2.權利要求1的鹽，該鹽選自(-)-2-{[2-(4-羥基苯基)乙基]-硫基}-3-[4-(2-{4-[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔-丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽鹼鹽或三(羥基甲基)甲基胺鹽。
3.權利要求1的鹽，該鹽為叔-丁基胺鹽。
4.權利要求1的鹽，該鹽為哌嗪鹽。
5.權利要求1的鹽，該鹽為膽鹼鹽。
6.權利要求1的鹽，該鹽為三(羥基甲基)甲基胺鹽。
7.權利要求1的鹽，該鹽為賴氨酸鹽。
8.權利要求1的鹽，該鹽為金剛烷基胺鹽。
9.權利要求1-8中任一項的鹽，該鹽可為溶劑化物、水合物、溶劑化物/水合物的混合物、去溶劑化物或脫水化物。
10.一種藥用製劑，該製劑包含與藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑和/或載體混合的權利要求1-9中任一項的化合物。
11.一種治療或預防伴有或不伴有胰島素抗性的脂質紊亂即異常脂血症的方法，該方法包括給予需要其的哺乳動物權利要求1-9中任一項的化合物。
12.權利要求1-9中任一項的化合物在製造治療伴有或不伴有胰島素抗性的脂質紊亂即異常脂血症的藥物上的用途。
13.一種治療或預防II型糖尿病的方法，該方法包括給予需要其的哺乳動物有效量的權利要求1-9中任一項的化合物。
14.一種藥用組合物，該藥用組合物包含權利要求1-9中任一項的化合物和與其聯用的適用於治療伴有動脈粥樣硬化的發展和進展的紊亂例如高血壓、高脂血症、異常脂血症、糖尿病和肥胖症的另一種治療藥物。
全文摘要
本發明涉及(－)－2－{[2－(4－羥基苯基)乙基]－硫基}－3－[4－(2－{4－[(甲基磺醯基)氧基]苯氧基}乙基)苯基]丙酸的叔－丁基胺鹽、哌嗪鹽、膽鹼鹽、三(羥基甲基)甲基胺鹽、賴氨酸鹽或金剛烷基胺鹽，其製備方法，其在治療臨床病症中的用途包括伴有或不伴有胰島素抗性和其他代謝症候群指徵的脂質紊亂(異常脂血症)，及含有其的藥用組合物。
文檔編號A61K31/185GK1835919SQ200480023146
公開日2006年9月20日 申請日期2004年6月16日 優先權日2003年6月18日
發明者M·阿奎維斯特, M·U·J·達爾斯特羅姆, B·奧斯森, R·A·斯託雷, N·P·塔洛爾, R·伍德斯 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司