一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其部分最終產物的製作方法

2023-05-04 19:54:51 2

專利名稱：一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其部分最終產物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種手性β-氨基醇類衍生物的化學合成方法及其部分最終產物，特別是

和

的合成方法及其部分最終產物。
背景技術：
β-氨基醇結構是藥物中重要的藥效團，具有多種藥理活性。手性β-氨基醇衍生物廣泛應用於有機合成和藥物分子合成中，如從麻黃屬植物中提取的具有手性β-氨基醇結構的麻黃素具有提神的功效，同時麻黃鹼也可以作為手性輔助試劑應用在不對稱合成中；作為抗生素的氯黴素同樣也具有手性β-氨基醇結構，其廣泛應用於細菌感染的眼部疾病；另外手性氨基醇衍生物也作為一種良好的手性配體和手性輔助試劑廣泛應用於不對稱合成反應中，取得了良好的不對稱選擇性(Chem.Rev.1996，96，835)。除此之外，最近研究發現具有手性β-氨基醇結構的化合物應用於雜環化合物的合成，這類化合物有助於阻止膽固醇的吸收並在抗尼曼-匹克病C1中有良好的生物活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，18，546)；例如(S)-2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇，通過組合化學的研究，將該類手性β-氨基醇及其合成方法應用到新藥物的設計和合成中，針對某一藥物靶標進行研究或再開發，就可能篩選出更好療效和更好作用於人體的新藥，其特有的手性β-氨基醇結構，由於具有不同基團，在某種程度上可能用於治療多種疾病。最近報導的許多具有該結構的化合物在抗炎，鎮痛，抗癌，抗高血壓，解痙攣等方面都有著很好的作用。故從長遠意義上講，一種手性β-氨基醇衍生物的合成研究對於尋找高效低毒的新藥研究有重要的現實意義。
現階段，由芳香胺對環氧化合物開環是製備β-氨基醇的方法之一。以

為原料和芳香胺反應得到此類化合物，常用催化劑有ZnCl2(Tetrahedron Lett.2003，44，6025-6027)，硝酸釔(TetrahedronLetters 49(2008)3672-3676)，中孔矽酸鋁(Tetrahedron Lett.2007，48，6249-6251)等，但是這類反應一般需要高溫或者較長的反應時間，而且位置選擇性很低；最近有文獻報導，胺在四氟硼酸銅的催化作用下對環氧化合物開環可以得到β-氨基醇，但是這種方法只能得到消旋體，而且四氟硼酸銅在空氣中極易吸潮，操作很不方便(Tetrahedron Lett.2005，46，2675)；另有文獻報導用芳香胺在三氟甲磺酸鈧以及手性配體的催化下對內消旋的環氧化合物開環，可以得到60-96％的ee值和較好的產率，但是催化劑三氟甲磺酸鈧以及手性配體不易得到，而且底物僅限於對稱的環氧化合物，在很大程度上限制了產品的結構(Org.Lett.2005，7，4593)。
另外，通常用酶拆分或者化學法拆分外消旋得到手性β-氨基醇，酶拆分法和化學拆分法。其中酶拆分法(TetrahedronAsymmetry2004，15，1335)，因酶需要量較大，回收利用率較低，限制這種方法只停留在實驗室製備水平上。同時產品中殘留的痕量生物酶難以除去，使之作為藥物中間體的應用受到限制。化學拆分最早的文獻報導(Bull SocChim，1932，51，1277)利用酒石酸為拆分劑進行多次拆分，所得氨基環己醇化學純度可達到99％以上，缺點就是拆分收率極低，只有不到10％；另外有時化學分法往往反應步驟長，有時還使用價格昂貴的手性拆分劑。
以上已經報導的合成方法因為反應條件很難控制，從而得到的產品易消旋或者對映體的純度(ee)值不高，或者因為原料不易得到等原因，不適合規模化生產。因此，為解決現有技術中存在的難題，急待找到一條進行規模化生產的切實可行的合成路線。

發明內容
本發明的目的在於提供一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法及其製備物，所述方法能夠克服現有技術中的不足，是一種操作簡單，工藝條件穩定，適用於規模化生產的新的製備工藝；同時，應用該方法可以得到具有廣泛醫用或化學合成用的產物。
本發明所述手性β-氨基醇衍生物主要是指

和

這一對對映體。
本發明的技術方案一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，選用已經在市場上商業化的原料或者易製備的α-滷代酮的原料

為初始原料，其中X為Br或Cl，經過條件溫和的化學反應過程得到最終產物

或者

其中R1＝H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-Cl，4-Br，4-F，4-CF3，4-NO2；R2＝H，2-OMe，3-OMe，4-OMe，4-F，4-Cl，4-Br，3-Br，3-F，3-Cl，2-Br，2-Cl，2F，4-Me，3-Me，2-Me，手性中心為S或者R構型，具體製備步驟如下 (1)在醚類溶劑和還原劑、催化劑存在下，原料

生成

其中R1＝H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-Cl，4-Br，4-F，4-CF3，4-NO2，手性中心為S或者R構型；醚類溶劑用量為每克主原料

8～25mL；原料

與還原劑的摩爾比用量為1∶0.7～2.2；原料

與催化劑摩爾比用量為1∶0.02～0.1還原反應溫度為0±5℃； (2)在醚類溶劑和鹼溶液存在下，

被環氧化，生成

其中R1＝H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-Cl，4-Br，4-F，4-CF3，4-NO2，手性中心為S或者R構型；環氧化反應溫度為25±5℃；

與鹼溶液的摩爾比用量為1∶1～2，允許誤差＜5％；醚類溶劑用量為每克

5～22mL。


與

在無溶劑存在時，在二水合氯化亞錫(SnCl2·2H2O)的催化作用下，開環反應得到手性β-氨基醇

其中R1＝H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-Cl，4-Br，4-F，4-CF3，4-NO2；R2＝H，2-OMe，4-F，4-Cl，4-Br，3-Br，3-F，3-Cl，2-Br，2-Cl，2F，4-Me，3-Me，2-Me，手性中心為S或者R構型；

與

的摩爾比用量為1∶0.9～1.2，

與催化劑二水合氯化亞錫摩爾比用量為1∶0.08～0.2，開環溫度0±5℃。
上述一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其中步驟(1)中醚類溶劑用量為每克主原料

10～22mL；原料

與還原劑的摩爾比用量為1∶0.9～1.5；原料

與催化劑摩爾比用量為1∶0.05～0.07還原反應溫度為0±3℃；步驟(2)中環氧化反應溫度為25±3℃；

與鹼溶液的摩爾用量為1∶1.2～1.8，允許誤差＜5％；醚類溶劑用量為每克

10～15mL；步驟(3)中

與

的摩爾用量為1∶1.0～1.15，

與催化劑摩爾比用量為1∶0.09～0.15；開環溫度0±3℃； 上述一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其中步驟(1)中醚類溶劑用量為每克主原料

12～15mL；原料

與還原劑的摩爾比用量為1∶0.9～1.5；原料

與催化劑摩爾比用量為1∶0.05～0.07；還原反應溫度為0±1℃；步驟(2)環氧化反應溫度為25±1℃；

與鹼溶液的摩爾用量為1∶1.4～1.6，允許誤差＜5％；醚類溶劑用量為每克

10～15mL；步驟(3)中

與

的摩爾用量為1∶1.05～1.1，

與催化劑摩爾比用量為1∶0.1～0.12，開環溫度0±1℃。
上述步驟(1)中醚類溶劑包括乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚；還原劑包括硼烷二甲硫醚或乙硼烷；催化劑包括S-甲基噁唑硼烷或者R-甲基噁唑硼烷；步驟(2)中醚類溶劑包括乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚；鹼溶液包括氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，碳酸氫鈉溶液，碳酸氫鉀溶液，碳酸鈉溶液和碳酸鉀溶液；步驟(3)中無溶劑，催化劑為二水合氯化亞錫。
上述步驟(1)中醚類溶劑是四氫呋喃；還原劑是硼烷二甲硫醚；催化劑是R-甲基噁唑硼烷；步驟(2)中醚類溶劑是四氫呋喃；鹼溶液是氫氧化鈉；步驟(3)中，催化劑為二水合氯化亞錫。
上述步驟(1)中

R1為溴，X為溴，即為

2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇，手性中心為S或者R構型，HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.471(-C6H4，d)，δ7.162(-C6H4，d)，δ4.906(-CH，m)，δ3.75(-CH2，d)，δ3.64(-CH2，d)，2.677(-OH，d)。
上述步驟(2)中

R1為溴，即

2-(4-溴苯基)-環氧丙烷，手性中心為S或者R構型，HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.4621(-C6H4，d)，δ7.151(-C6H4，d)，δ3.826(-CH，m)，δ3.145(-CH2，m)，δ2.748(-CH2，m)。
上述步驟(3)中

R1為溴，R2為H，即

2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇，手性中心為R或者S構型，HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.451(-C6H4，2H，d)，δ7.235(-C6H4，2H，d)，δ7.101(-C6H5，2H，t)，δ6.695(-C6H5，1H，t)，δ6.522(-C6H5，2H，d)，δ4.427(-CH，1H，t)，δ3.897(-CH2，1H，d)，δ3.685(-CH2，1H，t)。
上述一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法的中間產物，其中步驟(1)中

構型與催化劑甲基噁唑硼烷有關，步驟(2)中間產物

構型與步驟(1)

有關，上述步驟(3)最終產物的構型和步驟(2)中間產物

的構型相反，即如果以R手性中心的中間體產物為原料，反應後會得到S手性中心的最終產物，如果以S手性中心的中間產物為原料，反應後會得到R手性中心的最終產物；手性對映體純度是用手性高效液相色譜進行測定的。
本發明的優越性 1、本發明採用的原料均便宜易得，所用原料均為商業化的原料或者易製備的原料，可以滿足規模化生產的需要； 2、本發明採用的是帶手性源的合成方法，可以得到光學純度＞98％的手性醇，光學純度在後續反應中一直保留，未發現有消旋現象，目前已得到光學純度97.6～99.5％目標產物； 3、本發明在關鍵步驟開環反應中(上述技術方案的第三步反應)採用Lewis催化的無溶劑反應，符合當今綠色化學的要求，所用的Lewis便宜易得，反應後處理操作簡單； 4、本發明合成方法簡單、所採用的化學反應條件溫和，整個工藝過程中的反應，均無高溫反應，反應後可以直接得到高化學純度、高對映體純度(ee)的產品，選擇性好，產品容易分離，收率高，適合合成帶有不同基團結構的β-氨基醇，且該工藝技術上已成熟，具備規模化生產的能力，具有良好的市場效益；

圖1合成

(手性中心為S或者R)的化學反應過程 具體實施例方式 實施例1 (1)製備(R)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇
向2L反應瓶加入1.2L四氫呋喃(10mL/g)、32.8g硼烷二甲硫醚(1eq.)，向體系加入5.9g R-甲基噁唑硼烷(0.05eq.)，加料完畢，冰浴降溫至0℃攪拌30min；開始滴加120g 2-溴-4-溴苯乙酮(1eq)，滴速1滴/3s，滴加完畢，GC跟蹤至反應結束，加入240mL甲醇(2mL/g)終止反應，放熱明顯，再滴加240mL鹽酸(18％)，縮幹體系，240mL二氯甲烷(2mL/g)萃取，有機相用碳酸氫鈉飽和溶液洗3次(360mL*3)，飽和食鹽水洗3次(360mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品112.7g，收率93％，氣相色譜純度(GC)97.8％，對映體的純度(ee)(使用手性高效液相色譜HPLC測定)98.9％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.471(-C6H4，d)，δ7.162(-C6H4，d)，δ4.906(-CH，m)，δ3.751(-CH2，d)，δ3.641(-CH2，d)，2.677(-OH，d)。
(2)製備(R)-2-(4-溴苯基)-環氧丙烷；
向2L反應瓶加入1.1L四氫呋喃(10mL/g)、310mL氫氧化鈉溶液(2N，表示摩爾濃度為2mol/L)和110g(R)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇(1eq)，25℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應原料完全。分出有機相，用飽和食鹽水洗3次(330mL*3)，水相合併用乙酸乙酯萃取3次(330mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品75g，收率96％，氣相色譜純度(GC)97％，對映體的純度(ee)(使用手性高效液相色譜HPLC測定)98.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.462(-C6H4，d)，δ7.151(-C6H4，d)，δ3.826(-CH，m)，δ3.145(-CH2，m)，δ2.748(-CH2，m)。
(3)製備(S)-2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇
向2L反應瓶中加入50g(R)-2-(4-溴苯基)-環氧丙烷(1eq)和23.4g苯胺(1eq)，冰浴降溫至0℃，攪拌反應體系，分批緩慢加入5.65g二水合氯化亞錫(0.1eq)，溫度有較明顯的升溫，攪拌至溫度不再變化，體系變為粘稠狀液體。繼續反應，高效液相跟蹤至原料消失，向體系中加入500mL二氯甲烷(10mL/g)和500mL水(10mL/g)，有機相用飽和食鹽水洗，乾燥後，濃縮有機相。在有機相中加入100mL甲基叔丁基醚(2mL/g)，逐滴滴加甲基磺酸至不再有固體析出，抽濾的白色固體(S)-2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇甲基磺酸鹽，將其轉移到另外1L反應瓶中，用500mL二氯甲烷溶解，加入100mL氫氧化鉀溶液(2N)攪拌2小時，水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗3次(300mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到48g產品，收率65％，液相色譜純度(HPLC)97.6％，對映體的純度(ee)(使用手性高效液相色譜HPLC測定)99.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.451(-C6H4，2H，d)，δ7.235(-C6H4，2H，d)，δ7.101(-C6H5，2H，t)，δ6.695(-C6H5，1H，t)，δ6.522(-C6H5，2H，d)，δ4.427(-CH，1H，t)，δ3.897(-CH2，1H，d)，δ3.685(-CH2，1H，t)。
實施例2 (1)製備(R)-2-氯-1-苯基乙醇
向2L反應瓶加入1.5L 4-四氫呋喃(15mL/g)、58g硼烷二甲硫醚(1.5eq.)，向體系加入11.4g R-甲基噁唑硼烷(0.08eq.)，加料完畢，冰浴降溫至-3℃攪拌40min；開始滴加80g 2-氯-苯乙酮(1eq)，滴速1滴/2s，滴加完畢，GC跟蹤至反應結束，加入160mL甲醇(2mL/g)終止反應，放熱明顯，再滴加160mL稀硫酸(18％)，縮幹體系，160mL二氯甲烷(2mL/g)萃取，有機相用碳酸氫鉀飽和溶液洗3次(150mL*3)，飽和食鹽水洗3次(150mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到產品75g，收率98.7％，氣相色譜純度(GC)98.4％，對映體的純度(ee)97.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.333-7.399(-C6H5，m)，δ4.903(-CH，d)，δ3.707(-CH2，dd)，2.681(-OH，d)。
(2)製備(R)-2-苯基-環氧丙烷；
向2L反應瓶加入600mL4-四氫呋喃(8mL/g)、431mL氫氧化鉀溶液(2N，表示摩爾濃度為2mol/L)和75g(R)-2-氯-1-苯基乙醇(1eq)，29℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應原料完全。分出有機相，用飽和食鹽水洗(100mL*3)，水相合併用乙酸乙酯萃取3次(150mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到產品57g，收率98％，氣相色譜純度(GC)98％，對映體的純度(ee)97.3％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.251-7.391(-C6H5，m)，δ3.862(-CH2，t)，δ3.144(-CH2，m)，δ2.799(-CH2，m)。
(3)製備(S)-2-苯基-2-(苯氨基)乙醇
向2L反應瓶中加入50g(R)-2-苯基-環氧丙烷(1eq)和34.8g苯胺(0.9eq)，冰鹽浴降溫至-5℃，攪拌反應體系，分批緩慢加入4.7g二水合氯化亞錫(0.05eq)，溫度有較明顯的升溫，攪拌下繼續反應，高效液相跟蹤至原料消失，向體系中加入600mL二氯甲烷(12mL/g)和500mL水(10mL/g)，有機相用飽和食鹽水洗，乾燥後，濃縮有機相，得粗產品。將粗產品溶解在100mL甲基叔丁基醚，逐滴滴加甲基磺酸至不再有固體析出，抽濾得到的甲基磺酸鹽固體，將其轉移到1L反應瓶中，用500mL二氯甲烷溶解，加入100mL氫氧化鉀溶液(2N，表示摩爾濃度為2mol/L)攪拌2小時，水相用二氯甲烷洗(300mL*3)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗3次(300mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到53g產品，收率60％，液相色譜純度(HPLC)98.9％，對映體的純度(ee)99.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.246-7.379(-C6H5，5H，m)，δ7.098(-C6H5，t)，δ6.678(-C6H5，t)，δ6.567(-C6H5，d)，δ4.502(-CH，t)，δ3.921(-CH2，d)，δ3.767(-CH2，t)。
實施例3 (1)製備(R)-2-溴-1-(4-氯苯基)乙醇
向2L反應瓶加入1.2L四氫呋喃(12mL/g)、27.9g硼烷二甲硫醚(0.9eq.)，向體系加入5.9g R-甲基噁唑硼烷(0.05eq.)，加料完畢，冰浴降溫至-5℃攪拌45min；開始滴加100g 2-溴-4-氯苯乙酮(1eq)，滴速1滴/2s，滴加完畢，GC跟蹤至反應結束，加入200mL乙醇(2mL/g)終止反應，放熱明顯，再滴加200mL鹽酸(18％)，縮幹體系，250mL二氯甲烷(2.5mL/g)萃取，有機相用碳酸鈉飽和溶液洗3次(200mL*3)，飽和食鹽水洗3次(200mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品96.8g，收率96％，氣相色譜純度(GC)97.8％，對映體的純度(ee)98.9％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.465(-C6H4，d)，δ7.188(-C6H4，d)，δ4.915(-CH，m)，δ3.752(-CH2，d)，δ3.638(-CH2，d)，2.68(-OH，d)。
(2)製備(R)-2-(4-氯苯基)-環氧丙烷；
向2L反應瓶加入450mL四氫呋喃(5mL/g)、268mL氫氧化鈉溶液(2N，表示摩爾濃度為2mol/L)和90g(R)-2-溴-1-(4-氯苯基)乙醇(1eq)，20℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應原料完全。分出有機相，用飽和食鹽水洗3次(270mL*3)，水相合併用乙酸乙酯萃取3次(270mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品57g，收率97％，氣相色譜純度(GC)98.5％，對映體的純度(ee)98.3％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.471(-C6H4，d)，δ7.162(-C6H4，d)，δ3.82(-CH，m)，δ3.154(-CH2，m)，δ2.753(-CH2，m)。
(3)製備(S)-2-(4-氯苯基)-2-(4-溴苯氨基)乙醇
向2L反應瓶中加入50g(R)-2-(4-氯苯基)-環氧丙烷(1eq)和61.2g4-溴苯胺(1.1eq)，冰浴降溫至3℃，攪拌反應體系，分批緩慢加入4.52g二水合氯化亞錫(0.08eq)，溫度有較明顯的升溫，攪拌下繼續反應直到高效液相跟蹤至原料消失，向體系中加入500mL二氯甲烷(10mL/g)和500mL水(10mL/g)，有機相用飽和食鹽水洗，乾燥後，濃縮有機相，得粗產品。將粗產品溶解在100mL甲基叔丁基醚，逐滴滴加甲基磺酸至不再有固體析出，抽濾得到甲基磺酸鹽固體，將其轉移到1L反應瓶中，用500mL二氯甲烷溶解，加入100mL氫氧化鉀溶液(2N，表示摩爾濃度為2mol/L)攪拌3小時，水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗3次(300mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到50g產品，收率62％，液相色譜純度(HPLC)99％，對映體的純度(ee)97.2％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，(300MHz，CDCl3)，δ7.318(-C6H4，s)，δ7.111(-C6H4，t)，δ6.524(-C6H4，d)，δ4.457-4.524(-CH，m)，δ3.934(-CH2，d)，δ3.729(-CH2，t)，δ1.687(-OH，t)。
實施例4 (1)製備(S)-2-溴-1-(4-氟苯基)乙醇
向2L反應瓶加入869.6mL甲基叔丁基醚(8mL/g)、13.9g乙硼烷(1eq.)，向體系加入8.3g S-甲基噁唑硼烷(0.06eq.)，加料完畢，冰浴降溫至1℃攪拌50min；開始滴加108.7g 2-溴-4-氟苯乙酮(1eq)，滴速1滴/3s，滴加完畢，GC跟蹤至反應結束，加入261mL乙醇(3mL/g)終止反應，放熱明顯，再滴加240mL鹽酸(18％)，縮幹體系，261mL二氯甲烷(3mL/g)萃取，有機相用碳酸氫鉀飽和溶液洗3次(174mL*3)，飽和食鹽水洗3次(174mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品98.6g，收率90％，氣相色譜純度(GC)91.9％，對映體的純度(ee)98.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.357(-C6H4，d)，δ7.062(-C6H4，d)，δ4.906(-CH，m)，δ3.751(-CH2，d)，δ3.641(-CH2，d)，2.677(-OH，d)。
(2)製備(S)-2-(4-氟苯基)-環氧丙烷；
向1L反應瓶加入985mL甲基叔丁基醚(15mL/g)、119.9mL碳酸鈉溶液(3N)和65.7g(S)-2-溴-1-(4-氟苯基)乙醇(1eq)，30℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應原料完全。分出有機相，用飽和食鹽水洗3次(310mL*3)，水相合併用乙酸乙酯萃取3次(310mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品38.5g，收率93％，氣相色譜純度(GC)97.7％，對映體的純度(ee)98.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.452(-C6H4，d)，δ7.141(-C6H4，d)，δ3.826(-CH，m)，δ3.145(-CH2，m)，δ2.748(-CH2，m)。
(3)製備(R)-2-(4-氟苯基)-2-(2-甲氧基苯氨基)乙醇
向2L反應瓶中加入41.4g(S)-2-(4-氟苯基)-環氧丙烷(1eq)和44.3g 2-甲氧基苯胺(1.2eq)，冰浴降溫至-1℃，攪拌反應體系，分批緩慢加入11.5g二水合氯化亞錫(0.2eq)，溫度有較明顯的升溫，攪拌至溫度不再變化，體系變為粘稠狀液體。繼續反應，高效液相跟蹤至原料消失，向體系中加入414mL二氯甲烷(10mL/g)和414mL水(10mL/g)，有機相用飽和食鹽水洗，乾燥後，濃縮有機相。在有機相中加入124mL甲基叔丁基醚(3mL/g)，逐滴滴加甲基磺酸至不再有固體析出，抽濾得到甲基磺酸鹽將其轉移到另外1L反應瓶中，用200mL二氯甲烷溶解，加入50mL KOH溶液(2N)攪拌4小時，水相用甲基叔丁基醚洗3次(100mL*3)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗3次(100mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到49.4g產品，收率63％，液相色譜純度(HPLC)98％，對映體的純度(ee)99.4％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.351(-C6H4，d)，δ7.231(-C6H4，d)，δ7.101(-C6H4，t)，δ6.719(-C6H4，t)，δ6.422(-C6H4，m)，δ6.402(-C6H4，d)，δ4.398(-CH，t)，δ3.897(-CH2，d)，δ3.685(-CH2，t)。
實施例5 (1)製備(S)-2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)乙醇
向2L反應瓶加入1.1L二苯醚(25mL/g)、3.2g乙硼烷(0.7eq.)，向體系加入3.2g S-甲基噁唑硼烷(0.07eq.)，加料完畢，冰浴降溫至0℃攪拌30min；開始滴加44.5g 2-溴-4-三氟甲基苯乙酮(1eq)，滴速1滴/3s，滴加完畢，GC跟蹤至反應結束，加入133.5mL丙醇(3mL/g)終止反應，放熱明顯，再滴加100mL鹽酸(18％)，縮幹體系，178mL二氯甲烷(4mL/g)萃取，有機相用碳酸氫鉀飽和溶液洗3次(100mL*3)，飽和食鹽水洗3次(100mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品40.3g，收率90％，氣相色譜純度(GC)98.1％，對映體的純度(ee)98.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.565(-C6H4，d)，δ7.288(-C6H4，d)，δ4.925(-CH，m)，δ3.762(-CH2，d)，δ3.638(-CH2，d)，2.68(-OH，d)。
(2)製備(S)-2-(4-三氟甲基苯基)-環氧丙烷；
向2L反應瓶加入1L二苯醚(11mL/g)、267mL碳酸鉀溶液(2.5N)和90g(S)-2-溴-1-(4-三氟甲基苯基)乙醇(1eq)，28℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應原料完全。分出有機相，用飽和食鹽水洗3次(260mL*3)，水相合併用乙酸乙酯萃取3次(260mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品57g，收率97％，氣相色譜純度(GC)98.5％，對映體的純度(ee)98.3％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.471(-C6H4，d)，δ7.162(-C6H4，d)，δ3.82(-CH，m)，δ3.154(-CH2，m)，δ2.753(-CH2，m)。
(3)製備(R)-2-(4-三氟甲基苯基)-2-(4-氟苯氨基)乙醇
向2L反應瓶中加入56.4g(S)-2-(4-三氟甲基苯基)-環氧丙烷(1eq)和34.9g 4-氟苯胺(1.05eq)，降溫至2℃，攪拌反應體系，分批緩慢加入8.12g二水合氯化亞錫(0.12eq)，溫度有較明顯的升溫，攪拌下繼續反應，高效液相跟蹤至原料消失，向體系中加入451mL二氯甲烷(8mL/g)和451mL水(8mL/g)，有機相用飽和食鹽水洗，乾燥後，濃縮有機相，得粗產品。將粗產品溶解在100mL甲基叔丁基醚，逐滴滴加甲基磺酸至不再有固體析出，抽濾得到甲基磺酸鹽固體，將其轉移到1L反應瓶中，用500mL二氯甲烷溶解，加入100mL氫氧化鉀溶液(2N，表示摩爾濃度為2mol/L)攪拌3小時，水相用二氯甲烷萃取上3次(300mL*3)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗3次(300mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到53.8g產品，收率60％，液相色譜純度(HPLC)98.5％，對映體的純度(ee)97.6％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.318(-C6H4，s)，δ7.118(-C6H4，t)，δ6.5624(-C6H4，d)，δ6.514(-C6H4，d)，δ4.457-4.524(-CH，m)，δ3.934(-CH2，d)，δ3.729(-CH2，t)，δ1.687(-OH，t)。
實施例6 (1)製備(R)-2-溴-1-(4-硝基苯基)乙醇
向2L反應瓶加入1.2L乙醚(22mL/g)、13.6g硼烷二甲硫醚(0.8eq.)，向體系加入2.48g R-甲基噁唑硼烷(0.04eq.)，加料完畢，冰浴降溫至-2℃攪拌45min；開始滴加54.5g 2-溴-4-硝基苯乙酮(1eq)，控制滴加速度，滴加完畢，GC跟蹤至反應結束，加入109mL異丙醇(2mL/g)終止反應，放熱明顯，再滴加120mL鹽酸(18％)，縮幹體系，163.5mL二氯甲烷(3mL/g)萃取，有機相用碳酸鈉飽和溶液洗3次(120mL*3)，飽和食鹽水洗3次(120mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品48.3g，收率88％，氣相色譜純度(GC)97.6％，對映體的純度(ee)99.1％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.671(-C6H4，d)，δ7.362(-C6H4，d)，δ4.906(-CH，m)，δ3.75(-CH2，d)，δ3.64(-CH2，d)，2.677(-OH，d)。
(2)製備(R)-2-(4-硝基苯基)-環氧丙烷；
向2L反應瓶加入1.0L乙醚(20mL/g)、121mL碳酸氫鉀溶液(2N)和50g(R)-2-溴-1-(4-硝基苯基)乙醇(1eq)，20℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應原料完全。分出有機相，用飽和食鹽水洗3次(200mL*3)，水相合併用乙酸乙酯萃取3次(200mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品30.2g，收率90％，氣相色譜純度(GC)98.1％，對映體的純度(ee)98.7％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.671(-C6H4，d)，δ7.362(-C6H4，d)，δ3.826(-CH，m)，δ3.145(-CH2，m)，δ2.748(-CH2，m)。
(3)製備(S)-2-(4-硝基苯基)-2-(4-氟苯氨基)乙醇
向2L反應瓶中加入50g(R)-2-(4-硝基苯基)-環氧丙烷(1eq)和38.6g 4-氟苯胺(1.15eq)，冰浴降溫至-4℃，攪拌反應體系，分批緩慢加入6.14g二水合氯化亞錫(0.09eq)，溫度有較明顯的升溫，攪拌至溫度不再變化，體系變為粘稠狀液體。繼續反應，高效液相跟蹤至原料消失，向體系中加入600mL二氯甲烷(12mL/g)和500mL水(10mL/g)，有機相用飽和食鹽水洗，乾燥後，濃縮有機相。在有機相中加入100mL甲苯(2mL/g)，逐滴滴加甲基磺酸至不再有固體析出，抽濾的白色固體磺酸鹽，將其轉移到另外1L反應瓶中，用400mL二氯甲烷溶解，加入100mL氫氧化鈉溶液(2N)攪拌3小時，水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗3次(300mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到51.8g產品，收率62％，液相色譜純度(HPLC)99.05％，對映體的純度(ee)99.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.671(-C6H4，d)，δ7.362(-C6H4，d)，δ6.991(-C6H4，d)，δ6.411(-C6H4，d)，δ4.427(-CH，t)，δ3.897(-CH2，d)，δ3.685(-CH2，t)。
實施例7 (1)製備(S)-2-氯-1-(3-氯苯基)乙醇
向2L反應瓶加入1.1L四氫呋喃(10mL/g)、20.7g乙硼烷(1.5eq.)，向體系加入2.8g S-甲基噁唑硼烷(0.07eq.)，加料完畢，冰浴降溫至-2℃攪拌40min；開始滴加95.53g 2，3』-二氯苯乙酮(1eq)，控制滴加速度，滴加完畢，GC跟蹤至反應結束，加入286mL乙醇(3mL/g)終止反應，放熱明顯，再滴加150mL鹽酸(18％)，縮幹體系，286mL二氯甲烷(3mL/g)萃取，有機相用碳酸鉀飽和溶液洗3次(120mL*3)，飽和食鹽水洗3次(120mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品48.3g，收率88％，氣相色譜純度(GC)97.6％，對映體的純度(ee)99.1％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.461(-C6H4，d)，δ7.152(-C6H4，d)，δ4.906(-CH，m)，δ3.751(-CH2，d)，δ3.641(-CH2，d)，2.677(-OH，d)。
(2)製備(S)-2-(3-氯苯基)-環氧丙烷；
向2L反應瓶加入630mL四氫呋喃(11mL/g)、150mL碳酸氫鈉溶液(3N)和57.3g(S)-2-氯-1-(3-氯苯基)乙醇(1eq)，22℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應原料完全。分出有機相，用飽和食鹽水洗3次(220mL*3)，水相合併用乙酸乙酯萃取3次(220mL*3)，乾燥後，有機相濃縮，得到產品42.2g，收率90％，氣相色譜純度(GC)98％，對映體的純度(ee)98.6％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.571(-C6H4，d)，δ7.262(-C6H4，d)，δ7.162(-C6H4，m)，δ7.062(-C6H4，d)，δ3.826(-CH，m)，δ3.145(-CH2，m)，δ2.748(-CH2，m)。
(3)製備(R)-2-(3-氯苯基)-2-(4-氟苯氨基)乙醇
向2L反應瓶中加入77.3g(S)-2-(3-氯苯基)-環氧丙烷(1eq)和55.6g 4-氟苯胺(1eq)，冰浴降溫至-1℃，攪拌反應體系，分批緩慢加入12.4g二水合氯化亞錫(0.011eq)，溫度有較明顯的升溫，攪拌至溫度不再變化，體系變為粘稠狀液體。繼續反應，高效液相跟蹤至原料消失，向體系中加入773mL二氯甲烷(10mL/g)和773mL水(10mL/g)，有機相用飽和食鹽水洗，乾燥後，濃縮有機相。在有機相中加入231mL甲基叔丁基醚(3mL/g)，逐滴滴加甲基磺酸至不再有固體析出，抽濾的淺白色固體磺酸鹽，將其轉移到另外1L反應瓶中，用400mL二氯甲烷溶解，加入100mL氫氧化鈉溶液(2N)攪拌3小時，水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗3次(300mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到79.7g產品，收率60％，液相色譜純度(HPLC)99％，對映體的純度(ee)99.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.011-7.311(-C6H4，1H，m)，δ6.99(-C6H4，3H，d)，δ6.815(-C6H4，2H，t)，δ6.467(-C6H4，2H，d)，δ4.387(-CH，1H，d)，δ3.911(-CH2，1H，d)，δ3.718(-CH2，1H，t)，δ1.760(-OH，1H，s)。
實施例8 (1)製備(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇
向1L反應瓶加入291mL4-四氫呋喃(13mL/g)、6.6g乙硼烷(1.2eq.)，向體系加入5.9g R-甲基噁唑硼烷(0.05eq.)，加料完畢，冰浴降溫至0℃攪拌40min；開始滴加22.4g 2，2』，4』-三氯苯乙酮(1eq)，滴速1滴/3s，滴加完畢，GC跟蹤至反應結束，加入44.8mL甲醇(2mL/g)終止反應，放熱明顯，再滴加44mL鹽酸(18％)，縮幹體系，44.8mL二氯甲烷(2mL/g)萃取，有機相用碳酸氫鉀飽和溶液洗3次(36mL*3)，飽和食鹽水洗3次(36mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品20.3g，收率90％，氣相色譜純度(GC)98.5％，對映體的純度(ee)98.6％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.321(-C6H3，s)，δ7.112(-C6H3，d)δ7.111(-C6H3，d)，δ4.906(-CH，m)，δ3.751(-CH2，d)，δ3.641(-CH2，d)，2.677(-OH，d)。
(2)製備(R)-2-(2，4-二氯苯基)-環氧丙烷；
向1L反應瓶加入405.6mL 4-四氫呋喃(12mL/g)、50mL氫氧化鈉溶液(2N)和33.8g(R)-2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙醇(1eq)，21℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應原料完全。分出有機相，用飽和食鹽水洗3次(80mL*3)，水相合併用乙酸乙酯萃取3次(80mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品25.7g，收率91％，氣相色譜純度(GC)97.6％，對映體的純度(ee)97.6％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.321(-C6H3，s)，δ7.112(-C6H3，d)δ7.111(-C6H3，d)，δ3.826(-CH，m)，δ3.145(-CH2，m)，δ2.748(-CH2，m)。
(3)製備(S)-2-(2，4-二氯苯基)-2-(4-甲苯氨基)乙醇
向1L反應瓶中加入28.4g(R)-2-(2，4-二氯苯基)-環氧丙烷(1eq)和17.7g對甲基苯胺(1.1eq)，冰浴降溫至1℃，攪拌反應體系，分批緩慢加入4.4g二水合氯化亞錫(0.13eq)，溫度有較明顯的升溫，攪拌至溫度不再變化，體系變為粘稠狀液體。繼續反應，高效液相跟蹤至原料消失，向體系中加入227.2mL二氯甲烷(8mL/g)和227.2mL水(8mL/g)，有機相用飽和食鹽水洗，乾燥後，濃縮有機相。在有機相中加入227.2mL甲基叔丁基醚(2mL/g)，逐滴滴加甲基磺酸至不再有固體析出，抽濾的甲基磺酸鹽固體，將其轉移到另外0.5L反應瓶中，用100mL二氯甲烷溶解，加入100mL氫氧化鉀溶液(2N)攪拌3小時，水相用二氯甲烷洗3次(100mL*3)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗3次(100mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到27.1g產品，收率61％，液相色譜純度(HPLC)98％，對映體的純度(ee)99.1％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.751(-C6H3，s)，δ7.431(-C6H3，d)，δ7.031(-C6H3，d)，δ6.891(-C6H4，d)，δ6.491(-C6H4，d)，δ4.427(-CH，t)，δ3.897(-CH2，d)，δ3.685(-CH2，t)，δ2.685(-CH3，t)。
實施例9 (1)製備(S)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇
向2L反應瓶加入1.2L四氫呋喃(10mL/g)、32.8g硼烷二甲硫醚(1eq.)，向體系加入5.9g S-甲基噁唑硼烷(0.05eq.)，加料完畢，冰浴降溫至0℃攪拌30min；開始滴加120g 2-溴-4-溴苯乙酮(1eq)，滴速1滴/3s，滴加完畢，GC跟蹤至反應結束，加入240mL甲醇(2mL/g)終止反應，放熱明顯，再滴加240mL鹽酸(18％)，縮幹體系，240mL二氯甲烷(2mL/g)萃取，有機相用碳酸氫鈉飽和溶液洗3次(360mL*3)，飽和食鹽水洗3次(360mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品112.7g，收率93％，氣相色譜純度(GC)97.8％，對映體的純度(ee)(使用手性高效液相色譜HPLC測定)98.9％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.471(-C6H4，d)，δ7.162(-C6H4，d)，δ4.906(-CH，m)，δ3.751(-CH2，d)，δ3.641(-CH2，d)，2.677(-OH，d)。
(2)製備(S)-2-(4-溴苯基)-環氧丙烷；
向2L反應瓶加入1.1L四氫呋喃(10mL/g)、310mL氫氧化鈉溶液(2N，表示摩爾濃度為2mol/L)和110g(S)-2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇(1eq)，25℃攪拌反應，TLC跟蹤反應至反應原料完全。分出有機相，用飽和食鹽水洗3次(330mL*3)，水相合併用乙酸乙酯萃取3次(330mL*3)，乾燥後，縮幹有機相，得到產品75g，收率96％，氣相色譜純度(GC)97％，對映體的純度(ee)(使用手性高效液相色譜HPLC測定)98.5％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.462(-C6H4，d)，δ7.151(-C6H4，d)，δ3.826(-CH，m)，δ3.145(-CH2，m)，δ2.748(-CH2，m)。
(3)製備(R)-2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇
向2L反應瓶中加入50g(S)-2-(4-溴苯基)-環氧丙烷(1eq)和23.4g苯胺(1eq)，冰浴降溫至0℃，攪拌反應體系，分批緩慢加入5.65g二水合氯化亞錫(0.1eq)，溫度有較明顯的升溫，攪拌至溫度不再變化，體系變為粘稠狀液體。繼續反應，高效液相跟蹤至原料消失，向體系中加入500mL二氯甲烷(10mL/g)和500mL水(10mL/g)，有機相用飽和食鹽水洗，乾燥後，濃縮有機相。在有機相中加入100mL甲基叔丁基醚(2mL/g)，逐滴滴加甲基磺酸至不再有固體析出，抽濾的白色固體(S)-2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇甲基磺酸鹽，將其轉移到另外1L反應瓶中，用500mL二氯甲烷溶解，加入100mL氫氧化鉀溶液(2N)攪拌2小時，水相用二氯甲烷洗3次(300mL*3)，合併有機相，用飽和氯化銨溶液洗3次(300mL*3)，乾燥後，濃縮有機相，得到48g產品，收率65％，液相色譜純度(HPLC)97.6％，對映體的純度(ee)(使用手性高效液相色譜HPLC測定)99.6％。
HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.451(-C6H4，2H，d)，δ7.235(-C6H4，2H，d)，δ7.101(-C6H5，2H，t)，δ6.695(-C6H5，1H，t)，δ6.522(-C6H5，2H，d)，δ4.427(-CH，1H，t)，δ3.897(-CH2，1H，d)，δ3.685(-CH2，1H，t)。
由此可見，本發明中公開的一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法可以得到純度高的目標產物，所得產品光學純度穩定在97.6％以上，所述合成方法採用的原料易得，方法簡單，化學反應條件溫和，收率和對映體的純度(ee)值均很高，整個生產過程中，操作簡單，是可行的、汙染較低的合成工藝，為製備手性β-氨基醇衍生物提供了一種新的思路和方法。
權利要求
1.一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法的最終產物，其特徵在於所述手性β-氨基醇衍生物主要是指
這一對對映體；其中R1＝H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-Cl，4-Br，4-F，4-CF3，4-NO2；R2＝H，2-OMe，3-OMe，4-OMe，4-F，4-Cl，4-Br，3-Br，3-F，3-Cl，2-Br，2-Cl，2F，4-Me，3-Me，2-Me，手性中心為S或者R構型。
2.一種根據權利要求1所述的手性β-氨基醇衍生物的合成方法，選用已經在市場上商業化的原料或者易製備的α-滷代酮的原料
為初始原料，其中X為Br或Cl，經過條件溫和的化學反應過程得到最終產物
具體製備步驟如下
(1)在醚類溶劑和還原劑、催化劑存在下，原料
生成
其中R1＝H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-Cl，4-Br，4-F，4-CF3，4-NO2，手性中心為S或者R構型；醚類溶劑用量為每克主原料
8～25mL；原料
與還原劑的摩爾比用量為1∶0.7～2.2；原料
與催化劑摩爾比用量為1∶0.02～0.1還原反應溫度為0±5℃；
(2)在醚類溶劑和鹼溶液存在下，
被環氧化，生成
其中R1＝H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-Cl，4-Br，4-F，4-CF3，4-NO2，手性中心為S或者R構型；環氧化反應溫度為25±5℃；
與鹼溶液的摩爾比用量為1∶1～2，允許誤差＜5％；醚類溶劑用量為每克
5～22mL；
在無溶劑存在時，在二水合氯化亞錫(SnCl2·2H2O)的催化作用下，開環反應得到手性β-氨基醇
其中R1＝H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-Cl，4-Br，4-F，4-CF3，4-NO2；R2＝H，2-OMe，4-F，4-Cl，4-Br，3-Br，3-F，3-Cl，2-Br，2-Cl，2F，4-Me，3-Me，2-Me，手性中心為S或者R構型；
的摩爾比用量為1∶0.9～1.2，
與催化劑二水合氯化亞錫摩爾比用量為1∶0.08～0.2，開環溫度0±5℃。
3.根據權利要求2所述的一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其特徵在於所述的步驟(1)中醚類溶劑用量為每克主原料
10～22mL；原料
與還原劑的摩爾比用量為1∶0.9～1.5；原料
與催化劑摩爾比用量為1∶0.05～0.07還原反應溫度為0±3℃；步驟(2)中環氧化反應溫度為25±3℃；
與鹼溶液的摩爾用量為1∶1.2～1.8，允許誤差＜5％；醚類溶劑用量為每克
10～15mL；步驟(3)中
的摩爾用量為1∶1.0～1.15，
與催化劑摩爾比用量為1∶0.09～0.15；開環溫度0±3℃；
4.根據權利要求2所述的一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其特徵在於所述的步驟(1)中醚類溶劑用量為每克主原料
12～15mL；原料
與還原劑的摩爾比用量為1∶0.9～1.5；原料
與催化劑摩爾比用量為1∶0.05～0.07；還原反應溫度為0±1℃；步驟(2)環氧化反應溫度為25±1℃；
與鹼溶液的摩爾用量為1∶1.4～1.6，允許誤差＜5％；醚類溶劑用量為每克
10～15mL；步驟(3)中
的摩爾用量為1∶1.05～1.1，
與催化劑摩爾比用量為1∶0.1～0.12，開環溫度0±1℃。
5.根據權利要求2所述的一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其特徵在於所述的步驟(1)中醚類溶劑包括乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚；還原劑包括硼烷二甲硫醚或乙硼烷；催化劑包括S-甲基噁唑硼烷或者R-甲基噁唑硼烷；步驟(2)中醚類溶劑包括乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或二苯醚；鹼溶液包括氫氧化鈉溶液，氫氧化鉀溶液，碳酸氫鈉溶液，碳酸氫鉀溶液，碳酸鈉溶液和碳酸鉀溶液；步驟(3)中無溶劑，催化劑為二水合氯化亞錫。
6.根據權利要求2所述的一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其特徵在於所述的步驟(1)中醚類溶劑是四氫呋喃；還原劑是硼烷二甲硫醚；催化劑是R-甲基噁唑硼烷；步驟(2)中醚類溶劑是四氫呋喃；鹼溶液是氫氧化鈉；步驟(3)中，催化劑為二水合氯化亞錫。
7.根據權利要求2所述的一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其特徵在於所述的步驟(1)中
R1為溴，X為溴，即為
，2-溴-1-(4-溴苯基)乙醇，手性中心為S或者R構型，HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.471(-C6H4，d)，δ7.162(-C6H4，d)，δ4.906(-CH，m)，δ3.75(-CH2，d)，δ3.64(-CH2，d)，2.677(-OH，d)。
8.根據權利要求2所述的一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其特徵在於所述的步驟(2)中
R1為溴，即
2-(4-溴苯基)-環氧丙烷，手性中心為S或者R構型，HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.4621(-C6H4，d)，δ7.151(-C6H4，d)，δ3.826(-CH，m)，δ3.145(-CH2，m)，δ2.748(-CH2，m)。
9.根據權利要求2所述的一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其特徵在於所述的步驟(3)中
R1為溴，R2為H，即
2-(4-溴苯基)-2-(苯氨基)乙醇，手性中心為R或者S構型，HNMR(300MHz，CDCl3)，δ7.451(-C6H4，2H，d)，δ7.235(-C6H4，2H，d)，δ7.101(-C6H5，2H，t)，δ6.695(-C6H5，1H，t)，δ6.522(-C6H5，2H，d)，δ4.427(-CH，1H，t)，δ3.897(-CH2，1H，d)，δ3.685(-CH2，1H，t)。
10.根據權利要求2所述的一種手性β-氨基醇衍生物的合成方法，其特徵在於所述的手性β-氨基醇衍生物的合成方法中的步驟(1)的中間產物
構型與催化劑甲基噁唑硼烷有關；
步驟(2)的中間產物
構型與步驟(1)
有關；
步驟(3)最終產物的構型和步驟(2)中間產物
的構型相反，即以R手性中心的中間體產物為原料，則反應後會得到S手性中心的最終產物，以S手性中心的中間產物為原料，則反應後會得到R手性中心的最終產物；手性對映體純度是使用手性高效液相色譜進行測定的。
全文摘要
本發明涉及一種手性β-氨基醇的衍生物的合成方法及其部分中間產物與最終產物，所述方法選用已經在市場上商業化的原料或者易製備的α-滷代酮的原料為初始原料，其中X為Br或Cl，經反應得到最終產物或者其中R1＝H，2-Cl，3-Cl，4-Cl，2，4-Cl，4-Br，4-F，4-CF3，4-NO2；R2＝H，2-OMe，3-OMe，4-OMe，4-F，4-Cl，4-Br，3-Br，3-F，3-Cl，2-Br，2-Cl，2F，4-Me，3-Me，2-Me，手性中心為S或R；中間產物為和手性中心為S或者R構型；所述最終產物為手性中心為S或者R構型。
文檔編號B01J27/06GK101747211SQ20091006955
公開日2010年6月23日 申請日期2009年7月3日 優先權日2009年7月3日
發明者洪浩, 李新勇 申請人:凱萊英生命科學技術(天津)有限公司