9,11β－環氧甾族化合物的製備方法

2023-05-08 23:29:56

專利名稱：9,11β－環氧甾族化合物的製備方法
背景技術：
東德268954 A1的譯本公開了含有9α-滷素-11β-甲醯氧基的孕甾烷系列的甾族化合物的製備方法。帶有這些取代基的甾族化合物是9α-滷代，11β-羥基甾族化合物的前體。鑑於9α-滷代，11β-羥基甾族化合物的重要性，能夠以高產率生產其前體並且副產物很少的方法將是對現有技術的重要貢獻。本發明正是提供了這樣一種貢獻。
發明概述本發明涉及從9，11-雙鍵前體製備9，11β-環氧甾族化合物的方法。將9，11-雙鍵前體與適宜的溴化劑或氯化劑反應時使用最少量的DMF和最少量的70％HClO4，產生相應的9α-滷代-11β-甲酸酯甾族化合物及少量的二滷代副產物。然後將9α-溴-11β-甲酸酯或9α-氯-11β-甲酸酯甾族化合物中間體在低溫下與適宜的強鹼在適宜的有機溶劑混合物中反應，得到相應的9，11β-環氧甾族化合物。
所要求保護的發明涉及生產式1.0的環氧甾族化合物的方法
其中R1選自H、-OH或Cl；R2選自氫或低級烷基；所述方法包括(A)將式2.0的化合物
與選自DBH或NBS的溴化劑反應，或與選自N-氯代醯亞胺或N-氯代醯胺的氯化劑反應，所述反應在含有催化量的70％HClO4的DMF中、在約0℃至約+40℃的溫度下進行，由此從所述溴化劑製得式3.0的溴代甲酸酯或從所述氯化劑製得式3.0A的氯代甲酸酯
其中R2如上所定義；並且當R1是H時，則R3是H；當R1是-OH時，則R3是適當保護的-OH基團；當R1是Cl時，則R3是Cl；和(B)在約-20℃至約+10℃的溫度下，將式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯與強鹼在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6鏈烷醇或乙腈的有機溶劑混合物中反應；由此得到式1.0的環氧甾族化合物。
本發明還涉及生產式3.0的溴代甲酸酯的方法
該方法包括，將式2.0的化合物
與選自DBH或NBS的溴化劑在含有催化量的70％HClO4的DMF中、在約0℃至約40℃的溫度下進行反應；其中R2選自氫或低級烷基；R3選自H、適當保護的-OH基團或Cl。
本發明還涉及生產式1.0的環氧甾族化合物的方法
該方法包括，將式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯
與強鹼在約-20℃至約+10℃的溫度下、在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6鏈烷醇或乙腈的有機溶劑混合物中反應；其中R1選自H、-OH或Cl；R2選自氫或低級烷基；當R1是H時，R3選自H，當R1是-OH時，R3選自適當保護的-OH基團，當R1是Cl時，R3選自Cl。發明詳述除非另有定義，本文使用的以下術語具有所述的含義烷基-表示含有1-20個碳原子、優選1-6個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈；DBH-1，3-二溴-5，5-二甲基乙內醯脲；DMF-表示二甲基甲醯胺；低級烷基-表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、正戊基、異戊基、正己基和2，3-二甲基-丁基；Meq-表示摩爾當量；NBS-表示N-溴代琥珀醯亞胺；THF-表示四氫呋喃。
優選R1是-OH，R2是低級烷基並且首選-CH3。
R3是(a)當R1是H時R3是H；(b)當R1是Cl時R3是Cl；(c)當R1是-OH時R3是適當保護的-OH基團。適當保護的-OH基團用本領域已知的適宜保護基製得。適宜的保護基是，在形成環氧化物的反應條件下易於水解產生R1的未保護的-OH的基團。適宜的保護基公開於Green等，有機合成中的保護基，第2版，John，WileySons Inc.，New York，1991，其公開的內容引入本文作為參考。
例如，當R1是-OH時，適宜的R3基團包括-OC(O)R4(酯)或-OC(O)OR5(碳酸酯)。R4選自C1-C6烷基、-CF3、-CCl3、芳基(例如苯基、苄基或萘基)、乙烯基(-CH＝CH2)或烯丙基(CH2＝CHCH2-)。R5選自C1-C6烷基、芳基(例如苯基或苄基)、乙烯基(-CH＝CH2)或烯丙基(CH2＝CHCH2-)。優選R3是-OC(O)OR5，更優選R3是其中R5是C1-C6烷基的-OC(O)OR5，首選R3是其中R5是-C2H5的-OC(O)OR5。
其中R3是H、Cl、或-OC(O)R4，其中R4是C1-C6烷基或-CF3，以及其中R3是-OC(O)OR5，其中R5是C1-C6烷基的式2.0的反應原料可以按照國際申請號PCT/US95/06600(1995年5月30日申請)和美國申請系列號08/252302(1994年6月1日申請)中公開的方法進行製備，以上文獻所公開的內容引入本文作為參考。
其中R3是-OC(O)R4並且R4選自-CCl3、芳基(例如苯基、苄基或萘基)、乙烯基(-CH＝CH2)或烯丙基(CH2＝CHCH2-)，或其中R3是-OC(O)OR5並且R5選自芳基(例如苯基或苄基)、乙烯基或烯丙基的式2.0的反應原料，本領域技術人員可以按照上述申請中描述的方法用適宜的反應試劑製得。
例如，當R4是苯基、苄基、萘基、乙烯基或烯丙基時，可分別使用反應試劑ClC(O)C6H5、ClC(O)CH2C6H5、ClC(O)C10H7、ClC(O)CH＝CH2或ClC(O)CH2CH＝CH2，以得到所需的-OC(O)R4基團。當R5是苯基、苄基、乙烯基或烯丙基時，可分別使用反應試劑ClC(O)OC6H5、ClC(O)OCH2C6H5、ClC(O)OCH＝CH2或ClC(O)OCH2CH＝CH2，以得到所需的-OC(O)OR5基團。這些反應的溶劑可以是例如含有三乙胺的二氯甲烷。
本領域技術人員可以理解，鍵
表示α或β構型。例如，
R2或
CH3分別表示
R2或
R2，or
CH3或
CH3，(β-)(α-) (β-)(α-)由溴代甲酸酯(3.0)或氯代甲酸酯(3.0A)製備環氧甾族化合物(1.0)的反應優選在惰性氛圍如氮氣下進行。
將式2.0的化合物與適宜的溴化劑或氯化劑反應。適宜的溴化劑是DBH或NBS，優選DBH。適宜的氯化劑是N-氯代醯亞胺或N-氯代醯胺。氯化劑的例子包括N-氯代乙醯胺、N-氯代琥珀醯亞胺、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內醯脲或1，3，5-三氯異氰脲酸。優選使用1，3-二氯-5，5-二甲基乙內醯脲或1，3，5-三氯異氰脲酸。首選1，3，5-三氯異氰脲酸，即
優選使用溴化劑。
式2.0的化合物與溴化或氯化劑的反應在加有催化量的70％HClO4的DMF中進行。使用足夠量的式2.0的化合物和溴化或氯化劑，以便使反應以適宜的速率進行，得到所需的式3.0的溴代甲酸酯或所需的式3.0A的氯代甲酸酯。
溴化劑如DBH或氯化劑的用量至少為約0.5摩爾當量(Meq)。通常使用約0.5-約2.0Meq，優選約0.65-約1.0Meq，更優選約0.7-約0.8Meq，首選約0.75Meq。
DMF的用量相對於式2.0的化合物是過量的。使用足夠量的DMF作為溶劑和反應劑，優選使用最少必需量的DMF。所用DMF的體積比式2.0化合物的用量過量約2-20倍，優選約2-約5倍，更優選約3-約4倍，首選約3.5倍。
70％HClO4的用量為催化量，優選使用所需的最少必需量。應使用至少約0.5Meq的70％HClO4，適宜的用量為約0.5-約3.0Meq，優選約0.5-約1.0Meq，更優選約0.5-約0.7Meq，首選約0.6Meq。
式2.0的化合物與溴化或氯化劑的反應在約0℃至約40℃的溫度下進行，優選約5℃至約30℃，更優選約10℃至約25℃，首選約10℃至約20℃。
本領域技術人員可以理解，可以通過已知技術對形成溴代甲酸酯或氯代甲酸酯的反應進行監測，以確定反應結束的時間。例如，可以用HPLC監測反應，以確定所有原料被消耗掉的時間。
優選在進行下一步反應(形成環氧化物)之前將式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯通過本領域已知的方法從反應混合物中分離出來。可以通過用過量的水終止反應以析出溴代甲酸酯或氯代甲酸酯的沉澱並將得到的漿液過濾，將溴代甲酸酯或氯代甲酸酯以溼的濾餅的形式分離出來。優選在終止反應所用的水中加入C1-C6鏈烷醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇，優選甲醇)。
例如，為了終止其中R2位於β-位的化合物的反應，鏈烷醇(例如甲醇)的用量是式2.0化合物的至少約3.5倍(3.5X)，優選約3.5倍。優選用於終止反應的溶液(水和鏈烷醇的混合物)至少約5％是鏈烷醇，優選甲醇，優選約5％-約25％，更優選約10％-約15％，仍更優選約12％-約14％，首選約13％。
此外，例如，為了終止其中R2位於α-位的化合物的反應，鏈烷醇(例如甲醇)的用量是式2.0化合物的至少約13倍(13X)，優選約13倍。優選用於終止反應的溶液(水和鏈烷醇的混合物)至少約5％-約30％是鏈烷醇(優選甲醇)，優選約10％-約20％，更優選約10％-約15％，首選約14％。
為了生產式1.0的環氧甾族化合物，將式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯與強鹼在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6鏈烷醇或乙腈的有機溶劑混合物中反應。
適宜的強鹼是在水溶液中解離時可以提供-OH陰離子的鹼。所述強鹼可以是無機鹼，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；或有機鹼，例如甲醇鈉、甲醇鉀、丁醇鈉、丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。優選使用氫氧化鈉。
應使用足夠量的水以溶解鹼並在溶液中提供-OH陰離子。鹼以水溶液的形式加入反應混合物中，或者可以將鹼加入到加有足夠量的水以溶解鹼的反應混合物中。優選以新製備的水溶液的形式加入鹼。
使用至少約7.5Meq的水以提供鹼的水溶液，適宜的是使用約7.5-約50Meq，優選約7.5-約25Meq，更優選約10至約20Meq，仍更優選約14-約16Meq，首選約15Meq水。
鹼的用量應可以有效地使9，11β-環氧化物形成，並且當存在R3酯或碳酸酯保護基時，將其水解為R1-OH。
當R3選自H或Cl時，鹼如氫氧化鈉的用量為約1.0-約4.0Meq，優選約1.5-約2.0Meq。
當R3是酯或碳酸酯保護基如-OC(O)R4或-OC(O)OR5時，鹼如氫氧化鈉的用量為約2.0-約4.0Meq，優選約2.5-約3.5Meq，首選約3.0Meq。
對於環氧化物反應中所用的有機溶劑混合物，優選將CH2Cl2用於其中R2位於α-或β-位的化合物。當使用THF時，更優選將其與其中R2位於α-位的化合物一起使用。
C1-C6鏈烷醇的例子包括但不限於甲醇、乙醇或異丙醇。優選將甲醇與THF或CH2Cl2一起使用。
用作溶劑的CH2Cl2或THF(優選CH2Cl2)的用量相對於式2.0的化合物是過量的。通常，溶劑的用量比式2.0化合物的量過量至少約3倍(3X)，適宜的量為約3倍至約20倍，優選約4倍至約10倍，更優選約5倍至約8倍，首選約6倍至約7倍。
C1-C6鏈烷醇或乙腈(優選甲醇)的用量相對於式2.0的化合物是過量的。通常，當R2位於α-位時，鏈烷醇或乙腈的用量比式2.0化合物的量過量至少約1倍(1X)，適宜的量為約1倍至約20倍，優選約1倍至約5倍，更優選約1倍至約3倍，首選約2倍。
當R2位於β-位時，鏈烷醇或乙腈的用量比式2.0化合物的量過量至少約3倍(3X)，適宜的量為約3倍至約20倍，優選約3倍至約10倍，更優選約5倍至約7倍，首選約6倍。
式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯與鹼形成式1.0的環氧化物的反應在足夠低的溫度下進行，以減少不需要的副產物的形成。通常，反應溫度為約+10℃至約-20℃，優選約0℃至約-10℃，更優選約-2℃至約-6℃，首選約-5℃。
本領域技術人員可以理解，可以通過已知方法如HPLC來監測形成環氧化物的反應，以確定反應結束的時間--即，確定不再存在反應原料的時間。然後，可以用有機酸將pH調至約3至約5來終止反應。適宜的有機酸包括但不限於，乙酸、甲酸和酒石酸，優選乙酸。
可以通過已知方法分離式1.0的環氧甾族化合物。由於環氧甾族化合物通常是以沉澱的形式得到的，所有可以通過過濾將其分離。
可以通過本領域已知的方法純化環氧化物。例如，在優選的純化方法中，將式1.0的化合物加熱溶於足量的二氯甲烷和甲醇的混合物中。然後將得到的混合物過濾，濃縮，冷卻，過濾，洗滌(優選用甲醇)，然後真空乾燥得到純化了的式1.0的環氧化物。
可用已知方法將得到的環氧甾族化合物用於生產其它已知的甾族化合物。例如，可將環氧甾族化合物用於生產倍他米松、倍氯米松、地塞米松或糠酸莫米松。
以下實施例是用來解釋本發明的，不應將這些實施例理解為是對本發明的限定。
實施例中所用的水是去離子水。
實施例1A.溴代甲酸酯的形成
R3是-OC(O)OC2H5R3是-OC(O)OC2H5室溫下將式2.1的16β-甲基-三烯-21-cathylate(純度約90％)(50g)溶於DMF(175ml)。將混合物冷卻至約10℃，然後向混合物中加入70％HClO4(6.25ml)。HClO4的加入在5分鐘內完成，以將反應溫度保持在20℃以下。將混合物冷卻至約10℃並向混合物中加入DBH(25.1g)。DBH的加入在約15分鐘內完成，以將反應溫度保持在20℃以下。
約3小時後，HPLC表明仍存在少量原料，於是再加入0.5g DBH並繼續攪拌約1小時。當HPLC表明反應結束時，將反應混合物用甲醇(175ml)稀釋並攪拌約10分鐘。室溫下加入1500ml水使式3.1的溴代甲酸酯沉澱析出。將該混合物在室溫下攪拌約40分鐘，然後加入冰(700g)使溫度降至＜10℃。將混合物在＜10℃下攪拌約30分鐘，然後過濾並將沉澱(溼的濾餅)用水(約1000ml)洗滌。將溼的濾餅真空乾燥過夜得到約114g溼的濾餅。
從溼的濾餅取分析樣品並真空乾燥以便進行NMR分析。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.12(s，1H)，6.85(d，J＝10Hz，1H)，6.34(dd，J＝10，1.7Hz，1H)，6.10(d，1.6Hz，1H)，5.90(br s，1H)，5.02(d，J＝18Hz，1H)，4.86(d，J＝18Hz，1H)，4.22(q，J＝7Hz，2H)，2.89(dd，J＝14.8，3.6Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，2H)，2.15(m，3H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)，1.58(s，3H)，1.33(t，J＝7Hz，3H)，1.25(m，1H)，1.19(d，J＝7Hz，3H)，and 1.00(s，3H).13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)204.8，186.3，165.4，159.6，155.2，151.5，130.1，125.6，89.2，82.2，75.1，72.0，64.9，49.8，49.7，49.5，44.6，35.9，34.5，33.8，31.0，29.1，25.1，20.1，17.9，and 14.6.
B.環氧化物的形成
R3是-OC(O)OC2H5
將從步驟A得到的溴代甲酸酯的溼濾餅(113g)溶於二氯甲烷(350ml)和甲醇(325ml)的混合物。將得到的混合物冷卻至約-5℃，在氮氣下真空脫氣三次並保持在氮氣下。將氫氧化鈉(15g)溶於水(15ml)製得氫氧化鈉溶液，並將得到的氫氧化鈉溶液冷卻至約5℃。將新製備的氫氧化鈉溶液加入到溴代甲酸酯-二氯甲烷/甲醇混合物中。氫氧化鈉溶液在約1小時內緩慢加入(0.3ml/分鐘)，同時保持反應混合物的溫度在約-5℃至約-3℃之間。
將得到的反應混合物在約-3℃至約-5℃攪拌約2小時。HPLC表明反應結束後，用乙酸(40ml)終止反應。通過蒸除二氯甲烷並真空蒸除甲醇將反應混合物濃縮至250ml。然後向混合物中加入水(175ml)並將該混合物濃縮至250ml。隨後加入水(500ml)並將得到的漿液冷卻至約1℃。將漿液在約1℃下攪拌約30分鐘後過濾，將得到的溼濾餅用水洗滌。將溼濾餅在約50℃下真空乾燥約16小時得到41.2g(相對於標準物的純度為90.0％)。這表明從三烯-21-cathylate(式2.1)的摩爾收率為97％。
將環氧化物(式1.1)粗品(41.1g)在二氯甲烷(697ml)和甲醇(205ml)的混合物中加熱至溶解。將得到的溶液過濾並濃縮至體積為約164ml。將得到的漿液冷卻至約1℃，在約1℃下攪拌30分鐘，過濾，用冷甲醇(2×25ml)洗滌。將得到的溼濾餅在約50℃下真空乾燥得到36.0g環氧化物(式1.1)，其相對於標準物的純度為99％。這表明96％的回收率和從三烯-21-cathylate(式2.1)的93％的總摩爾收率。
環氧化物的HPLC保留時間和1H-NMR與參考化合物的相同。
1H-NMR(400MHz)，DMSO)6.62(d，J＝10Hz，1H)，6.10(br s，1H)，6.09(dd，J＝10，1.8Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.52(t，J＝5.8Hz，1H).4.37(dd，J＝19.4，5.9Hz，1H)，4.10(dd，J＝19.3，5.8Hz，1H)，3.19(br s，1H)，2.67(m，1H)，2.45(m，2H)，2.36(m，2H)，2.21(m，2H)，2.05(m，2H)，1.59(m，1H)，1.52(m，1H)，1.37(s，3H)，1.33(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(s，3H).
實施例2A.溴代甲酸酯的形成
R3是-OC(O)OC2H5R3是-OC(O)OC2H5室溫下將式2.2的16α-甲基-三烯-21-cathylate(純度約86％)(10g)溶於DMF(50ml)。然後向混合物中加入70％HClO4(1.25ml)。然後，在室溫下於約15分鐘內加入DBH(4.5g)。將得到的混合物在室溫下攪拌約1小時並通過HPLC進行監測。當HPLC表明反應仍未結束時，加入約0.2g DBH並繼續攪拌約30分鐘。當HPLC表明反應結束時，向混合物中加入甲醇(100ml)。式3.2的溴代甲酸酯在含有甲醇(100ml)的水(1000ml)中析出沉澱。將混合物過濾並將溴代甲酸酯的溼濾餅用水洗滌。
B.環氧化物的形成
R3是-OC(O)OC2H5將步驟A的溴代甲酸酯的溼濾餅溶於THF(80ml)和甲醇(80ml)的混合物。將得到的溶液在氮氣下真空脫氣，保持在氮氣下並冷卻至約-3℃。將氫氧化鈉(1.75g)溶於水(7.5ml)製得氫氧化鈉溶液，並將得到的氫氧化鈉溶液冷卻至約0℃至約5℃。將氫氧化鈉溶液在約1小時內加入到溴代甲酸酯-THF/甲醇溶液中，同時保持反應混合物的溫度在約-4.0℃至約-2.0℃之間。當HPLC表明在約-3℃攪拌約2小時後反應仍未完成時(剩餘約17％的原料)，在約15分鐘內再次向反應混合物中加入氫氧化鈉溶液(0.6g氫氧化鈉的3ml水溶液)。
當HPLC表明反應結束時(約30分鐘)，用乙酸(4ml)的水(4ml)溶液終止反應。蒸除溶劑將反應混合物濃縮，在蒸餾過程中加入水以除去殘餘的溶劑。然後用水將體積調至約150ml。將混合物冷卻至約0℃至約5℃並攪拌約30分鐘。將混合物過濾並將溼濾餅用水洗滌。將溼濾餅在約60℃下真空乾燥得到8.06g純度為86.7％的環氧化物(式1.2)粗品。
將環氧化物粗品(8.05g)在回流下溶於甲醇(60ml)和二氯甲烷(40ml)的溶液。將混合物攪拌約30分鐘，然後濃縮至約40ml(收集到45ml溶劑)。將溶液緩慢冷卻至室溫，然後冷卻至約0℃至約5℃。將混合物過濾，將沉澱用冷甲醇洗滌(2×6ml)，然後真空乾燥。得到白色結晶狀的式1.2的環氧化物6.6g，純度為99％，總摩爾收率為87％(以式2.2的三烯-21-cathylate原料計)。
1H-NMR(400MHz，DMSO)6.47(d，J＝10Hz，1H)，5.96(br s，1H)，5.93(dd，J＝10，1.7Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.54(t，J＝5.9Hz，1H)，4.31(dd，J＝19.3，6.4Hz，1H)，3.88(dd，J＝19.3，6.4Hz，1H)，3.05(br s，1H)，2.74(m，1H)，2.51(m，1H)，2.32(m，1H)，2.10(m，3H)，1.61(m，1H)，1.47(m，1H)，1.34(m，1H)，1.22(s，3H)，1.14(m，1H)，1.05(m，1H)，0.60(d，J＝6.8Hz，3H)，0.59(s， 3H).
實施例3A.溴代甲酸酯的形成
R3是-OC(O)OC2H5R3是-OC(O)OC2H5
室溫下將式2.2的16α-甲基-三烯-21-cathylate(純度約86.9％)(50g)懸浮在DMF(175ml)中。然後在室溫下向混合物中加入70％HClO4(6.5ml)。然後，在室溫下於約10分鐘內加入DBH(25g)。將得到的混合物在室溫下攪拌至HPLC表明反應結束(約1小時)。
然後將反應混合物用甲醇(150ml)稀釋。式3.2的溴代甲酸酯在約40分鐘內在含有甲醇(500ml)和Na2SO3(6g)的水(4000ml)中沉澱析出。將得到的混合物在室溫下攪拌約30分鐘，然後冷卻至4℃並在該溫度下攪拌約30分鐘。過濾收集得到溴代甲酸酯的溼濾餅，將該溼濾餅用水(2000ml)洗滌。
B.環氧化物的形成
R3是-OC(O)OC2H5將步驟A的溴代甲酸酯溶於二氯甲烷(300ml)和甲醇(25ml)的混合物中。將水層與有機層分離並用二氯甲烷(100ml)萃取水層。合併有機層並向得到的有機溶液中加入甲醇(100ml)。將得到的溶液冷卻至約-4℃，在氮氣下真空脫氣4次，然後保持在氮氣下。
將氫氧化鈉(15g)溶於水(30ml)製得氫氧化鈉溶液。將氫氧化鈉溶液冷卻，並在約1小時內加入到溴代甲酸酯-二氯甲烷/甲醇溶液中，同時保持反應混合物的溫度低於-2℃。將反應混合物在約-4℃下攪拌至HPLC表明反應結束(約1小時)。
然後，用乙酸(10ml)和水(10ml)的混合物終止反應。加入水(125ml)並將混合物攪拌約5分鐘。將水層和有機層分離，將水層用二氯甲烷(125ml)萃取2次。合併有機層並加入甲醇(200ml)。將混合物蒸餾以除去250ml溶劑。然後將混合物過濾，將殘餘物用二氯甲烷(約50ml)洗滌，然後將洗滌液加入到濃縮的混合物中。將得到的有機溶液濃縮至體積為150ml。將得到的漿液冷卻至約-2℃並在該溫度下攪拌約30分鐘，過濾，用冷甲醇(30ml)洗滌，然後用甲醇和水(1∶1)的混合物(30ml)洗滌。將沉澱在約60℃下真空乾燥得到35.5g純度為99.2％的環氧化物(式1.2)，來自式2.2的三烯的總摩爾收率為93.3％。
HPLC保留時間和1H-NMR波譜與參考化合物的相同。
實施例4A.溴代甲酸酯的形成
將式2.3的三烯氯化物(1g)溶於DMF(3.5ml)並將得到的溶液冷卻至約13℃。向溶液中加入70％HClO4(0.13ml)，隨後加入DBH(0.7g)。將混合物在室溫下攪拌至HPLC表明反應結束(約2小時)。
然後向反應混合物中加入甲醇(3.5ml)，將得到的混合物攪拌5分鐘。由此使式3.3的溴代甲酸酯從溶液中結晶出來。然後加入含有甲醇(7ml)的水(70ml)並將得到的混合物攪拌約30分鐘。然後將混合物過濾，並將沉澱(溼濾餅)用水洗滌。將溼濾餅乾燥得到1.26g式3.3的溴代甲酸酯，純度為約97％(經HPLC測定)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.13(s，1H)，6.80(d，J＝10Hz，1H)，6.36(dd，J＝10，1.8Hz，1H)，6.11(br s，1H)，5.92(br s，1H)，4.59(d，J＝16Hz，1H)，4.23(d，J＝16Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.51(m，4H)，2.17(m，1H)，1.85(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(s，3H)，1.30(m，1H)，0.98(d，J＝7Hz，3H)，0.96(s，3H).13C-NMR(100.6MHz，CDCl3)202.9，185.9，164.6，159.3，150.8，130.0，125.5，91.2，81.7，74.7，49.5，48.8，48.2，44.9，36.1，36.0，33.4，31.8，30.7，28.6，24.9，17.8，and 14.8.
B.環氧化物的形成
將步驟A的溴代甲酸酯(1g)溶於二氯甲烷(10ml)和甲醇(5ml)的混合物中。將溶液冷卻至約-5℃，在氮氣下真空脫氣4次，然後保持在氮氣下。將氫氧化鈉(0.2g)溶於水(1ml)製得氫氧化鈉溶液。將氫氧化鈉溶液在約30分鐘內緩慢加入到溴代甲酸酯-二氯甲烷/甲醇溶液中，保持反應混合物的溫度在約-5℃至約-3℃。通過HPLC監測反應的結束(約1小時)。用乙酸(0.5ml)終止反應。
然後，向混合物中加入二氯甲烷(5ml)和水(5ml)並將水層和有機層分離。將水層用二氯甲烷(5ml)萃取，合併有機層並用水(10ml)洗滌。將有機層濃縮至幹得到式1.3的環氧化物(0.70g)。環氧化物的純度為97％(經HPLC測定)，來自三烯氯化物(式2.3)的總摩爾收率為約93％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)6.61(d，J＝10Hz，1H)，6.22(dd，J＝10，1.8Hz，1H)，6.17(br s，1H)，4.58(d，J＝16Hz，1H)，4.21(d，J＝16Hz，1H)，3.05(m，1H)，2.60(m，1H)，2.45(m，1H)，2.28(m，2H)，2.19(m，1H)，1.60(m，4H)，1.37(s，3H)，1.28(m，1H)，0.86(s，3H)，0.92(d，J＝7Hz，3H).
HPLC保留時間和1H-NMR波譜與標準物的相同。
儘管結合上述的具體實施方案對本發明進行了描述，但對其進行的多種替換、修飾和改變對本領域普通技術人員是顯而易見的。所有這些替換、修飾和改變均在本發明的實質和範圍內。
權利要求
1.生產式1.0的環氧甾族化合物的方法
其中R1選自H、-OH或Cl；R2選自氫或低級烷基；所述方法包括(A)將式2.0的化合物
與選自DBH或NBS的溴化劑反應，或與選自N-氯代醯亞胺或N-氯代醯胺的氯化劑反應，所述反應在含有催化量的70％HClO4的DMF中、在約0℃至約+40℃的溫度下進行，由此從所述溴化劑製得式3.0的溴代甲酸酯或從所述氯化劑製得式3.0A的氯代甲酸酯
其中R2如上所定義；並且當R1是H時，則R3是H；當R1是-OH時，則R3是適當保護的-OH基團；當R1是Cl時，則R3是Cl；和(B)在約-20℃至約+10℃的溫度下，將式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯代甲酸酯與強鹼在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6鏈烷醇或乙腈的有機溶劑混合物中反應；由此得到式1.0的環氧甾族化合物。
2.權利要求1的方法，其中，當R1是-OH時，則R3是-OC(O)OR5，其中R5是C1-C6烷基。
3.權利要求1的方法，其中R3是-OC(O)OC2H5。
4.權利要求1的方法，其中使用的是溴化劑，並且所述溴化劑是DBH，並且形成溴代甲酸酯的反應在約+10℃至約+20℃的溫度下進行。
5.權利要求1的方法，其中的強鹼選自氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6.權利要求1的方法，其中的強鹼是氫氧化鈉。
7.權利要求1的方法，其中步驟(B)中的有機溶劑混合物是二氯甲烷和甲醇的混合物。
8.權利要求1的方法，其中步驟(B)的反應在約0℃至約-10℃的溫度下進行。
9.權利要求1的方法，其中R3是Cl。
10.權利要求1的方法，其中(1)當R1是-OH時，則R3是-OC(O)OR5，其中R5是C1-C6烷基；(2)在步驟(A)中使用的是溴化劑，並且所述溴化劑是DBH，並且形成溴代甲酸酯的反應在約+10℃至約+25℃的溫度下進行；(3)在步驟(B)中，強鹼選自氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述有機溶劑的混合物是二氯甲烷和甲醇的混合物，並且形成環氧化物的反應在約0℃至約-10℃的溫度下進行。
11.權利要求10的方法，其中當R1是-OH時，則R3是-OC(O)OC2H5並且步驟(B)中的強鹼是氫氧化鈉。
12.權利要求11的方法，其中R2是甲基。
13.權利要求12的方法，其中溴化劑的用量為約0.5至約2.0Meq，70％HClO4的用量為約0.5至約3.0Meq，當R3是H或Cl時鹼的用量為約1.0至約4.0Meq，當R3是-OC(O)OC2H5時鹼的用量為約2.5至約3.5Meq。
14.權利要求13的方法，其中R1是-OH或Cl。
15.權利要求14的方法，其中步驟(A)的反應在約+10℃至約+20℃的溫度下進行，步驟(B)的反應在約-2℃至約-6℃的溫度下進行。
16.權利要求15的方法，其中R1是-OH。
17.式3.0的溴代甲酸酯的生產方法
該方法包括，將式2.0的化合物
與選自DBH或NBS的溴化劑在含有催化量的70％HClO4的DMF中、在約0℃至約+40℃的溫度下進行反應；其中R2選自氫或低級烷基；R3選自H、適當保護的-OH基團或Cl。
18.權利要求17的方法，其中所述溴化劑是DBH，所述反應在約+10℃至約+20℃的溫度下進行，R2是甲基，R3是-OC(O)OC2H5或Cl。
19.式1.0的環氧化物的生產方法
該方法包括，將式3.0的溴代甲酸酯或式3.0A的氯化劑
與強鹼在約-20℃至約+10℃的溫度下、在含有(a)THF或CH2Cl2和(b)C1-C6鏈烷醇或乙腈的有機溶劑混合物中反應；其中R1選自H、-OH或Cl；R2選自氫或低級烷基；當R1是H時，R3選自H，當R1是-OH時，R3選自適當保護的-OH基團，或當R1是Cl時，R3選自Cl。
20.權利要求19的方法，其中所述的鹼是氫氧化鈉，所述有機溶劑混合物是二氯甲烷和甲醇的混合物，所述反應在約-2℃至約-6℃的溫度下進行，並且R3是-OC(O)OC2H5或Cl。
全文摘要
本發明公開了生產環氧甾族化合物(1.0)的方法,其中R
文檔編號C07J5/00GK1209138SQ96180071
公開日1999年2月24日 申請日期1996年12月18日 優先權日1995年12月20日
發明者傅小勇, T·K·瑟魯文加達姆, 譚宙宏 申請人:先靈公司