具有抗幽門螺桿菌活性的多羥基－胺基酸化合物的製作方法

2023-05-17 11:30:51

專利名稱：具有抗幽門螺桿菌活性的多羥基－胺基酸化合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種多羥基化合物，其製備方法和用途。更具體地說，本發明涉及用作藥物例如作為胃潰瘍和十二指腸潰瘍預防和治療藥的生物活性化合物，以及含有所述化合物的抗幽門螺桿菌(以下簡稱H.pylori或HP)劑。
背景技術：
作為胃腸道中有害菌族一員，幽門螺桿菌是屬於幽門螺桿菌屬的革蘭氏陰性微需氧菌；有人提出，它可能是胃炎、十二指腸潰瘍和胃潰瘍復發的主要因素。
對於治療與幽門螺桿菌感染有關的各種疾病來說，當今採用化學療法，例如使用鉍劑和抗生素的雙藥結合療法或使用鉍劑、甲硝唑(美國專利2,944,061)和四環素(例如，美國專利2,712,517)或羥氨苄青黴素(美國專利3,192,198)的三藥結合療法。業已發現，由胃質子泵抑制劑、羥氨苄青黴素和甲紅黴素構成的三元療法也是有效的(Gut，1995，37(附錄1)A365)(胃腸術，1996，110A171)。鉍劑、抗生素和甲硝唑之類的藥物全都通過口服給藥。
對於多羥基化合物，PCT國際專利申請公開號WO93/06838和ActaChemical Scandinavica B36，515-518(1982)分別公開了下式化合物作為合成中間體

和

以及Carbohyd.Res.，28(2)，263-280(1973)指出

能有效抑制革蘭氏陰性菌。
為了改善活性成分的效率表達和降低副反應的危險，曾試圖將羥氨苄青黴素配製成例如胃黏膜粘著組合物，以延長其胃內保留時間和讓羥氨苄青黴素以控制速率釋放，由此改進活性成分的利用率(WO94/00112)。業已證明，幽門螺桿菌清除率可通過使抗幽門螺桿菌物質長時間停留在胃中以確保細菌長時間暴露在活性物質中而得到改善。[Scand.J.Gastroenterol.，29，16-42(1994)]。
不過，為了在幽門螺桿菌的生境中維持足夠的生長抑制濃度，所述鉍劑、抗生素或甲硝唑必須以大劑量每日給藥，並且這種治療有多種問題，例如嘔吐和腹瀉等副反應發作。在此情況下，本發明的目的是提供一種新藥，它具有很高的抗菌活性、特別是抗幽門螺桿菌和幽門螺桿菌屬的其它菌，並且產生臨床有益預防和治療響應，同時降低負反應的出現。
發明綜述在此情況下，本發明的目的是提供一種新藥，它具有很高的抗菌活性、特別是抗幽門螺桿菌和幽門螺桿菌屬的其它菌，並且產生臨床有益預防和治療響應，同時降低負反應的出現。
本發明的目的是提供一種藥物組合物，與其它胃黏膜粘著製劑相比，它具有增強的黏膜粘著活性，因此，活性成分的效率得到極大改進，具體地說，提供一種抗幽門螺桿菌組合物和藥物製劑，用於預防、治療或防止十二指腸潰瘍復發；它在抗幽門螺桿菌效果、低的副作用的危險、持續作用和安全性方面是非常滿意和有利的。
本發明人通過深入研究，結果合成出下式新的多元醇(多羥基化合物)
，其結構的特殊之處在於下式定義的基團
直接鍵聯到碳原子上，而且發現由於獨特的化學結構，上述化合物對有害於胃腸道的菌類顯示出顯著的抑制活性，特別是高度的抗幽門螺桿菌活性，同時具有臨床有利的藥理活性，例如低的副作用的危險。本發明是基於上述發現完成的。
鑑於上述先有技術的狀況，本發明人已發現，活性成分的效率(例如抗幽門螺桿菌作用)可通過在含有活性成分(例如抗幽門螺桿菌物質)的目的胃黏膜粘著組合物中加入一種溶脹粘性劑的試劑(例如產鹼桿菌多糖(curdlan)和/或低取代的羥丙基纖維素)而得到加強；還發現該組合物具有可靠的安全性，且對黏膜的粘著性得到加強。因此，本發明涉及1.式(I)化合物

其中R1代表可取代的氨基；R2代表可酯化或醯胺化的羧基；R3，R4，R5，和R6分別代表可保護的羥基；Q代表可取代的芳基；或其鹽。
2.按照上款1的化合物，其中R1是醯氨基或被可取代的烴基取代的氨基。
3.按照上款2的化合物，其中醯氨基是被胺基酸殘基取代的氨基。
4.按照上款3的化合物，其中胺基酸殘基是α-胺基酸殘基。
5.按照上款1的化合物，其中R1是氨基或下式基團

其中R7是可被α-L-胺基酸殘基取代的α-L-胺基酸殘基取代的氨基，R8是可取代的烴基；R2代表羧基；R3，R4，R5，和R6分別代表羥基；Q代表苯基。
6.按照上款5的化合物，它由下式(V)表示

其中R7和R8具有上款5的相同定義。
7.按照上款5的化合物，其中R8是C1-10烷基，C6-14芳基-C1-6烷基，C2-10鏈烯基或C2-10炔基，這些基團可被取代。
8.按照上款7的化合物，其中R8是C1-6烷基或C2-6鏈烯基。
9.按照上款7的化合物，其中R7是可被纈氨醯基、纈氨醯纈氨醯基、纈氨醯異亮氨醯基或纈氨醯亮氨醯基取代的氨基。
10.按照上款8的化合物，其中R8是異丁基或烯丙基。
11.按照上款1的化合物，其中R1是氨基。
12.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
13.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-異亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
14.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
15.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
16.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
17.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4-戊烯醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
18.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基丁醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
19.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-異亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
20.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-甲硫氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
21.按照上款1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((S)-2-(L-正纈氨醯)氨基-4-戊烯醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
22.含有按照上款1的化合物的藥物組合物。
23.按照上款22的組合物，它是抗幽門螺桿菌劑。
24.按照上款23的抗幽門螺桿菌劑，它是用於與幽門螺桿菌感染有關的疾病的預防和治療藥。
25.按照上款24的抗幽門螺桿菌劑，其中與幽門螺桿菌感染有關的疾病是胃潰瘍或十二指腸潰瘍，胃炎，胃癌或胃MALT淋巴瘤。
26.抗幽門螺桿菌劑，它包括按照上款1的化合物和至少一種其它抗菌劑或/和抗潰瘍藥結合用藥。
27.按照上款22的組合物，它是胃黏膜粘著藥物組合物。
28.按照上款27的組合物，它包括(a)按照上款1的化合物，(b)脂質和/或多甘油脂肪酸酯和(c)能與水成粘性的粘性劑。
29.按照上款28的組合物，其中(c)粘性劑是丙烯酸系聚合物或其鹽。
30.按照上款28的組合物，它包括(d)一種能溶脹該粘性劑的物質。
31.按照上款30的組合物，其中能溶脹該粘性劑的物質是產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素。
32.一種製備按照上款1的化合物的方法，它包括使式(II)的羧酸

其中R1是可取代的氨基；R3，R4，R5，和R6分別代表可保護的羥基，或其鹽，或其活性衍生物；與式(III)化合物

其中R2代表可酯化或醯胺化的羧基；Q代表可取代的芳基，或其鹽進行反應。
33.一種製備按照上款1的化合物的方法，它包括使式(IV)化合物

其中R2代表可酯化或醯胺化的羧基；R3，R4，R5和R6分別代表可保護的羥基，Q代表可取代的芳基，或其鹽，或其活性衍生物；與下式化合物R9-X其中R9代表醯基，或可取代的烴基；X代表離去基團，或其鹽，或其活性衍生物反應。
34.一種製備按照上款5的化合物的方法，它包括在培養基中生長能夠產生按照上款5的化合物的芽孢桿菌屬(Bacillus)的微生物菌株，讓該菌株在發酵液中生長並積累該化合物，以及收集該化合物。
35.按照上款34的方法，其中微生物菌株是芽孢桿菌HC-70或異常芽孢桿菌HC-72(Bacillus insolitus HC-72)。
36.能夠產生按照上款5的化合物的芽孢桿菌HC-70或異常芽孢桿菌HC-72。
37.預防或治療哺乳動物中與幽門螺桿菌感染有關的疾病的方法，它包括給需要的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物

其中R1代表可取代的氨基；R2代表可酯化或醯胺化的羧基；R3，R4，R5，和R6分別代表可保護的羥基；Q代表可取代的芳基；或其鹽。
38.式(I)化合物用於製備抗幽門螺桿菌劑的用途

其中R1代表可取代的氨基；R2代表可酯化或醯胺化的羧基；R3，R4，R5，和R6分別代表可保護的羥基；Q代表可取代的芳基；或其鹽。
附圖的簡單描述

圖1是實施例2中得到的HC-70I的13C-NMR光譜。
圖2是實施例1中得到的HC-70II的13C-NMR光譜。
圖3是實施例1中得到的HC-70III的13C-NMR光譜。
R1提到的「可取代的氨基」包括氨基，醯氨基，和被可取代的烴基取代的氨基。
R1提到的「醯氨基」中的「醯基」不僅包括任一種胺基酸殘基或兩個或多個「胺基酸殘基」的序列(以下稱作Ra，Rb或Rc的「胺基酸殘基」)，而且在其它醯基中還包括可取代的烷醯基，可取代的芳醯基，可取代的雜環羰基，可取代的氨基甲醯基，可取代的硫代氨基甲醯基，可取代的烷基磺醯基，可取代的芳基磺醯基，可取代的氨磺醯基，可取代的烷氧羰基，和可取代的芳氧基羰基。
其中特別優選兩個或多個「胺基酸殘基」的序列。
所述「可取代的烷醯基」的「烷醯基」包括但不限於C1-20烷醯基(例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基，異丙醯基，丁醯基，戊醯基，己醯基，庚醯基，辛醯基，壬醯基，月桂醯基，十一烷醯基，肉豆蔻醯基，棕櫚醯基，硬脂醯基等等)，和特別優選C1-6烷醯基(例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基，異丙醯基，丁醯基，戊醯基，和己醯基)。
所述「可取代的芳醯基」的「芳醯基」包括但不限於C7-16芳醯基(例如，苯甲醯基，1-萘醯基，2-萘醯基等等)。
所述「可取代的雜環羰基」的「雜環羰基」包括除了碳作為環原子之外，還分別含有1-4個雜原子(例如，氮，氧和硫)的5-或6-元雜環羰基或稠合雜環羰基(例如，3-吡咯羰基，1-咪唑羰基，1-吡唑羰基，3-異噻唑羰基，3-異噁唑羰基，吡嗪羰基，2-嘧啶羰基，3-吡嗪羰基，2-中茚氮羰基，2-異吲哚羰基，1-吲哚羰基，2-呋喃甲醯基，2-噻吩甲醯，煙醯基，異煙醯基，嗎啉代羰基，哌啶子基羰基，哌嗪羰基等等)。
所述「可取代的烷基磺醯基」的「烷基磺醯基」包括但不限於C1-20烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基，乙基磺醯基，丙基磺醯基，異丙基磺醯基等等)。
「可取代的氨基甲醯基」不僅包括氨基甲醯基，而且還包括一-取代的氨基甲醯基和二-取代的氨基甲醯基，其中取代基可選自例如C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基等等)，C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，C7-16芳烷基(例如，苄基等等)，C1-6烷醯基(例如，乙醯基，丙醯基，異丙醯基，丁醯基等等)，C7-16芳醯基(例如，苯甲醯基，1-萘醯基，2-萘醯基等等)，5-或6-元雜環羰基(例如，3-吡咯羰基，2-咪唑羰基，1-吡唑羰基，3-異噻唑羰基，3-異噁唑羰基，吡嗪羰基，2-嘧啶羰基，3-吡嗪羰基，2-中茚氮羰基，2-異吲哚羰基，1-吲哚羰基，2-呋喃甲醯基，2-噻吩甲醯基，煙醯基，異煙醯基，嗎啉代羰基，哌啶子基羰基，哌嗪羰基等等)。
「可取代的硫代氨基甲醯基」不僅包括硫代氨基甲醯基，還包括一-取代的硫代氨基甲醯基和二-取代的硫代氨基甲醯基，其中取代基可選自例如C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基等等)，C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，C7-16芳烷基(例如，苯基-C1-5烷基，例如苄基等等)，C1-6烷醯基(例如，乙醯基，丙醯基，異丙醯基，丁醯基等等)，C7-16芳醯基(例如，苯甲醯基，1-萘醯基，2-萘醯基等等)，5-或6-元雜環羰基(例如，除了碳作為環原子之外，還分別含有1-4個雜原子(例如氮，氧和硫)的5-或6-元雜環羰基或稠合雜環羰基)，例如3-吡咯羰基，2-咪唑羰基，1-吡唑羰基，3-異噻唑羰基，3-異噁唑羰基，吡嗪羰基，2-嘧啶羰基，3-吡嗪羰基，2-中茚氮羰基，2-異吲哚羰基，1-吲哚羰基，2-呋喃甲醯基，2-噻吩甲醯基，煙醯基，異煙醯基，嗎啉代羰基，哌啶子基羰基，哌嗪羰基等等)。
所述「可取代的芳基磺醯基」的「芳基磺醯基」包括但不限於C6-14芳基磺醯基(例如，苯磺醯基，1-萘基磺醯基，2-萘基磺醯基等等)。
「可取代的氨磺醯」不但包括氨磺醯，還包括一-取代的氨磺醯和二-取代的氨磺醯，其中取代基可選自例如C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基等等)，C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)和C7-16芳烷基(例如，苯基-C1-5烷基，例如苄基等等)。
所述「可取代的烷氧羰基」的「烷氧羰基」包括但不限於C1-20烷氧羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基等等)。
所述「可取代的芳氧基羰基」的「芳氧基羰基」包括但不限於C6-14芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基，1-萘氧基羰基，2-萘氧基羰基等等)。
所述「可取代的烴基」的「烴基」可以是例如脂肪烴基或環烴基。上述「脂肪烴基」包括但不限於C1-20脂肪烴基(例如，烷基，鏈烯基和炔基)。「環烴基」包括C3-20環烴基(例如，環烷基，環烯基，芳基等等)。
上述「烷基」是C1-10烷基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，1-乙基丙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，戊基，3-甲基丁基，2，2-二甲基丙基，己基等等。
「鏈烯基」是C2-10鏈烯基，例如乙烯基，2-丙烯基，1-甲基乙烯基，丁烯基，2-甲基-1-丙烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-甲基-2-丙烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，5-己烯基等等。
「炔基」是C2-10炔基，例如乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔-1-基，3-丁炔-2-基，1-戊炔-3-基，3-戊炔-1-基，4-戊炔-2-基，3-己炔-1-基等等。
「環烷基」是C3-10環烷基，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基等等。
「環烯基」是C3-10環烯基，例如環丁烯基，環戊烯基，環己烯基，環己二烯基等等。
「芳基」是C6-14芳基，例如苯基，1-萘基，2-萘基等等。
對於R1的所述「可取代的烴基」的「烴基」和所述「醯氨基」的『醯基』來說，對「烷醯基，芳醯基，雜環羰基，烷磺醯基，芳磺醯基，烷氧羰基或芳氧羰基」上的可任意取代的取代基沒有特別限制，除非與本發明的目的不一致，所以它們包括氨基，一-或二-C1-6烷氨基(例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，異丙基氨基，二甲氨基，二乙氨基等等)，一-或二-C6-10芳基氨基(例如，苯氨基，二苯氨基等等)，一-或二-C7-11芳烷基氨基(例如，苯基-C1-5烷基氨基如苄基氨基，二(苯基C1-5烷基)氨基如二苄基氨基等等)，疊氮基，硝基，滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，羥基，C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等等)，C6-10芳氧基(苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等等)，C7-11芳烷氧基(例如，苯基-C1-5烷氧基例如苄氧基等等)，甲醯氧基，C1-6烷基羰氧基(例如乙醯氧基，丙醯氧基等等)，C6-10芳基羰基氧基(例如，苯甲醯氧基等等)，C7-11芳烷基羰基氧基(例如，苯基-C1-5烷基羰基氧基如苄基羰基氧基等等)，磺醯氧基，C1-6烷基磺醯氧基(例如，甲基磺醯氧基等等)，巰基，C1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基等等)，C6-10芳硫基(例如苯硫基，1-萘基硫基，2-萘基硫基等等)，C7-11芳烷硫基(例如，苯基-C1-5烷硫基如苄基硫基等等)，膦醯氧基，氰基，氨基甲醯基，一-或二-C1-6烷基氨基甲醯基(例如，甲基氨基甲醯基，乙基氨基甲醯基，二甲基氨基甲醯基，二乙基氨基甲醯基等等)，一-或二-C6-10芳基氨基甲醯基(例如，苯基氨基甲醯基，二苯基氨基甲醯基等等)，一-或二-C7-11芳烷基氨基甲醯基(例如(苯基-C1-5烷基)氨基甲醯基例如苄基氨基甲醯基，二(苯基-C1-5烷基)氨基甲醯基例如二苄基氨基甲醯基等等)，羧基，C1-6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基等等)，C6-10芳氧羰基(例如，苯氧羰基，1-萘氧羰基，2-萘氧羰基等等)，C7-11芳烷氧基羰基(例如，苯基-C1-5烷氧羰基如苄氧羰基等等)，甲醯基，C1-6烷基羰基(例如乙醯基，丙醯基，異丙醯基，丁醯基，戊醯基，己醯基等等)，C6-10芳基羰基(例如，苯甲醯基，1-萘醯基，2-萘醯基等等)，C7-11芳烷基羰基(例如，苯基-C1-5烷基羰基例如苄基羰基等等)，磺基，C1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基，乙基亞磺醯基等等)，C6-10芳基亞磺醯基(例如，苯亞磺醯基，1-萘基亞磺醯基，2-萘基亞磺醯基等等)，C1-6烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基，乙基磺醯基等等)，C6-10芳基磺醯基(例如苯磺醯基，1-萘基磺醯基，2-萘基磺醯基等等)，C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基等等)，C2-6鏈烯基(例如乙烯基，烯丙基，2-丁烯基等等)，C2-6炔基(例如，乙炔基，丙炔基等等)，C3-6環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基等等)，C3-6環烯基(例如，環丁烯基，環戊烯基，環己烯基，環己二烯基等等)，C6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，一-至三-環雜環基(例如，由1-3個含有含1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的至少一個5-或6-元環的環構成的雜環基團吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，噠嗪基，咪唑基，吡唑基，吡咯基，呋喃基，苯並呋喃基，噻吩基，苯並噻吩基，苯並咪唑基，喹唑啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌啶基，哌嗪基，中茚氮基，異中茚氮基，嗎啉基等等)，和一-至三-環雜環硫基(例如，由硫基鍵合到上述雜環基團形成的基團，例如，4-哌啶硫基，2-嘧啶硫基，1，3，4-噻二唑-2-基硫基，5-四唑硫基，2-苯並噻唑硫基，8-喹啉硫基等等)。這些取代基在化學允許的範圍內，可以存在於所述「烴基」和所述「烷醯基，芳醯基，雜環羰基，烷磺醯基，芳磺醯基，烷氧羰基，和芳氧羰基」上，而且在每種情況下，取代基的數目可以是1-5個，優選1-3個。應當理解，當取代基的數目為2或以上時，取代基可相似或不相似。在化學允許的情況下，這些取代基也可取代有1-3個取代基，所述取代基選自氨基，一-或二-C1-6烷氨基，硝基，滷素，羥基，C1-6烷氧基，C1-6烷基羰氧基，磺醯氧基，C1-6烷基磺醯基氧基，巰基，C1-6烷硫基，膦醯氧基，氰基，氨基甲醯基，一-或二-C1-6烷基氨基甲醯基，羧基，C1-6烷氧羰基，甲醯基，C1-6烷基羰基，磺基，和C1-6烷基亞磺醯基。
R1進一步包括下式基團Ra-Rb-Rc-NH-[Ra代表氫或可取代的胺基酸殘基；Rb和Rc可相同或不同，分別代表一個鍵，可取代的胺基酸殘基，或Y-Rd-(Rd代表由可取代的胺基酸殘基脫除亞氨基得到的基團；Y代表-O-，-S-，或-NRe-(Re代表氫或低級烷基))]。
條件是Ra，Rb和/或Rc是胺基酸殘基，它們優選通過醯胺鍵連接在一起。
Ra，Rb和Rc的「胺基酸殘基」和Rd的由「胺基酸殘基脫除亞氨基得到的基團」以及R1的「胺基酸殘基取代的氨基」中的上述『胺基酸』一般意指用氨基替代羧酸的核結構中至少一個氫原子得到的基團，包括具有2-20個碳原子的核結構的α-，β-，γ-和δ-胺基酸。在這些胺基酸中，優選α-胺基酸(特別是α-L-胺基酸)，例如丙氨酸，精氨酸，天冬醯胺，天冬氨酸，半胱氨酸，穀氨酸，穀氨醯胺，甘氨酸，組氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，賴氨酸，甲硫氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，色氨酸，酪氨酸，纈氨酸等等，以及其它胺基酸，例如正纈氨酸，正亮氨酸，2-氨基己二酸，2-氨基丁酸，2-氨基異丁酸，2-氨基-4-戊烯酸，1-氨基環丙烷羧酸，1-氨基環戊烷羧酸，1-氨基環己烷羧酸，甲狀腺原氨酸，鳥氨酸，羥基脯氨酸，羥基賴氨酸，(2-萘基)丙氨酸，氮雜甘氨酸等等。
上述胺基酸包括環狀亞胺基酸。「環狀亞胺基酸」意指用亞氨基替代環烷羧酸或環烯羧酸的至少一個亞甲基得到的化合物，因此它們包括脯氨酸，羥基脯氨酸，3，4-脫氫脯氨酸，六氫哌啶羧酸

氮丙啶甲酸，和2-氮雜環丁烷甲酸

等等。優選脯氨酸，羥基脯氨酸和六氫哌啶羧酸。
在說明書中使用的術語胺基酸可以是任何通常用於肽化學的胺基酸殘基，例如可以是前述任何胺基酸殘基。
Rd的「由胺基酸殘基脫除亞氨基(-NH-)得到的基團」可以是從上述胺基酸殘基脫除亞氨基得到的基團，因此包括由具有以下基團的羧酸作為核結構衍生的基團直鏈或支鏈C1-10烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，1-乙基丙基，己基，異己基，庚基，辛基，癸基等等)，C2-10鏈烯基(例如，乙烯基，烯丙基，異丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-，2-或3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-，2-，3-或4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-，2-，3-，4-或5-己烯基，和分別在任意位置上有一個雙鍵的庚烯基、辛烯基和癸烯基)，C7-20芳烷基(例如，苯基-C1-5烷基如苄基，苯乙基，3-苯基丙基，萘基-C1-5烷基如1-萘甲基，2-萘甲基，9-芴基甲基等等)，C3-7環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基等等)，C3-7環烯基(例如，2-環戊烯-1-基，3-環戊烯-1-基，2-環己烯-1-基，3-環己烯-1-基等等)，C6-15芳基(例如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，芴基等等)，以及單環或稠合的多環C3-20雜環烷基(例如，4-咪唑甲基，3-吡啶甲基，4-噻唑甲基，3-吲哚甲基，3-喹啉甲基等等)。
上述胺基酸殘基和上述由胺基酸殘基脫除亞氨基得到的基團在合適的位置可分別具有一個或多個取代基，優選1-3個取代基，而且可存在的具體取代基包括但不限於氨基，醯基取代的氨基，胍基，醯基胍基，醯基脒基，脒基，醯基，氨基甲醯基，N-一-或二-低級烷基氨基甲醯基，羧基，低級烷氧基羰氧基，羥基，醯基羥基，低級烷氧基，苯氧基，巰基，醯基巰基，低級烷硫基，苯硫基，硫代，氰基，疊氮基，硝基，亞硝基，和滷素。
這裡，所述「醯基取代的氨基，醯基胍基，醯基脒基，醯基羥基，或醯基巰基」的「醯基」包括與上述R1的「醯氨基」的「醯基」用的相同醯基，特別是C1-20烷醯基(優選C1-6烷醯基)。
所述「低級烷基氨基甲醯基」的『低級烷基』包括但不限於C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，和異丁基。
「低級烷氧基羰基氧基」包括但不限於C1-6烷氧羰基氧基，例如甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基，異丙氧基羰基氧基，丁氧基羰基氧基，異丁基羰基氧基，等等。
「低級烷氧基」包括但不限於C1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基等等。
「低級烷硫基」包括但不限於C1-6烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基等等。
Re的低級烷基包括但不限於C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，戊基，己基等等。
R7的在「可被α-L-胺基酸殘基取代的α-L-胺基酸殘基取代的氨基」中的「α-L-胺基酸」包括與前述對於Ra，Rb和Rc的胺基酸殘基的「α-L-胺基酸」相同的「α-L-胺基酸」。
R8的「可取代的烴基」包括與上述R1的「可取代的氨基」的取代基例舉相同的『可取代的烴基』。R8的例子是C1-10烷基，C6-14芳基-C1-6烷基，C2-10鏈烯基，C2-10炔基等等，這些基團每個都可被取代。R8優選的例子是C1-6烷基，C2-6鏈烯基和環丙基-C1-3烷基，特別是異丁基和烯丙基。
R2的可酯化的羧基包括羧基，(低級(C1-6)烷氧基)羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，戊氧基羰基，異戊氧基羰基，新戊氧基羰基，叔戊氧基羰基，己氧基羰基等等)，(C6-10芳基)氧基羰基(例如，苯氧羰基，1-萘氧基羰基等等)和(C7-10芳烷基)氧羰基(例如，(苯基-C1-4烷氧基)羰基，如苄氧羰基)，二苯基甲氧基羰基，新戊醯氧甲氧基羰基，1-(環己基氧基羰基氧基)乙氧羰基。其中，優選羧基，甲氧羰基和乙氧羰基。
R2的可醯胺化的羧基包括氨基甲醯基和取代的氨基甲醯基。所述取代的氨基甲醯基的取代基包括但不限於未取代的或取代的低級(C1-6)烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，己基，異己基等等)，未取代的或取代的C3-6環烷基(例如，環丙基，環丁基，環戊基，環己基等等)，未取代的或取代的C6-10芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等等)，未取代的或取代的C7-12芳烷基(例如，苯基-C1-4烷基例如苄基和苯乙基，萘基-C1-2烷基等等)，和未取代的或取代的C6-10芳基磺醯基(例如，苯磺醯基，1-萘磺醯基，2-萘磺醯基等等)。可存在一個或兩個類似或不類似的選自上述取代基的基團。這類任意取代的低級(C1-6)烷基、任意取代的C3-6環烷基、任意取代的C6-10芳基、任意取代的C7-12芳烷基和任意取代的C6-10芳磺醯基的取代基包括滷素(例如，氟，氯，溴等等)，可被1-3個滷素取代的烷氧基(例如，C1-4烷氧基如甲氧基，乙氧基，丙氧基等等)，可被1-3個滷素取代的烷基(例如，C1-4烷基如甲基，乙基，丙基等等)，氨基，羧基和硝基，並且對這些取代基基團來說，可存在1-5個。
可取代的氨基可以是這樣的取代基，即氮原子上的兩個取代基與該氮原子一起形成環氨基，且這樣的環氨基包括但不限於1-氮雜環丁烷，1-吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，和1-哌嗪基。
R2優選是羧基。
Q的「可取代的芳基」的「芳基」包括但不限於單環或稠合的多環C6-14芳烴基。上述芳烴基包括但不限於苯基，1-或2-萘基，1-，2-或9-蒽基，1-，2-，3-，4-，或9-菲基，和1-，2-，4-，5-或6-薁基。這種『芳基』在合適部位可具有1-5個合適的取代基，優選1-3個取代基，而這種取代基包括但不限於烷氧基(例如C1-3烷氧基如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，滷素(例如，氟，氯，溴，碘)，烷基(例如，C1-3烷基如甲基，乙基，和丙基)，氨基，硝基和氰基。
Q優選是苯基。
R3，R4，R5和R6的「可保護的羥基」的保護基包括但不限於成醚保護基，例如甲氧基甲基，苄氧基甲基，叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基，甲硫基甲基，2-四氫吡喃基，4-甲氧基-4-四氫吡喃基，2-四氫吡喃基，苄基，對甲氧基苄基，對硝基苄基，鄰硝基苄基，2，6-二氯苄基，三苯甲基等等；成甲矽烷基醚保護基，例如三甲基甲矽烷基，三乙基甲矽烷基，三異丙基甲矽烷基，異丙基二甲基甲矽烷基，二乙基異丙基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，三苄基甲矽烷基，三苯基甲矽烷基，甲基二苯基甲矽烷基等等；和成酯保護基，例如甲醯基，乙醯基，氯乙醯基，二氯乙醯基，三氯乙醯基，新戊醯基，苯甲醯基，苄氧羰基，2-溴苄氧羰基等等。除了上述保護基以外，保護基進一步包括那些在R3，R4，R5和R6之中有兩個羥基的基團，例如環縮醛如亞甲基縮醛，亞乙基縮醛，4-甲氧基苯基亞乙基縮醛，亞苄基縮醛，2，2，2-三氯亞乙基縮醛等等，環縮酮如亞異丙基縮酮，亞環戊基縮酮，亞環己基縮酮，亞環庚基縮酮，1-苯基亞乙基縮酮，2，4-二甲氧基亞苄基縮酮等等，和環原酸酯如甲氧基亞甲基縮醛，乙氧基亞甲基縮醛等等。
R3，R4，R5和R6的優選的例子分別是羥基。
式(I)化合物的優選結構的例子是由式(V)表示的立體結構。
以下說明生產本發明的上述化合物的方法。
本發明的化合物(I)或鹽典型地通過以下方法製備使式(II)的羧酸
或其鹽，或其反應性衍生物，與式(III)化合物
或其鹽進行反應。
用於上述反應的所述羧酸的反應性衍生物可利用例如以下方法製備醯滷化物法，疊氮化物法，混合酸酐法(可採用的『配對酸』包括異丁氧基羰基氯，新戊醯氯等等)，對稱酸酐法，利用稠合劑的方法，稠合劑例如N，N』-碳化二咪唑，N，N』-二環己基碳化二亞胺，N，N』-二異丙基碳化二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺，N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉，磷氰酸二乙酯，二苯基磷醯基疊氮化物，四氟硼酸2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓，六氟磷酸2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓，六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓，六氟磷酸苯並三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓，六氟磷酸溴三吡咯烷基磷鎓，四氟硼酸2-(5-降冰片烯-2，3-二甲醯胺基)四甲基脲鎓或類似物，在4-二甲氨基吡啶，3-羥基-3，4-二氫-4-氧代-1，2，3-苯並三唑，N-羥基琥珀醯亞胺，N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二甲醯胺，1-羥基苯並三唑或類似物存在下使用上述稠合劑的方法，或使用它們的活性酯方法。
上述反應一般是在溶劑中使用相對於化合物(II)0.5-10摩爾當量的化合物(III)進行的。可使用的溶劑包括芳烴，例如苯，甲苯，二甲苯等等；滷代烴，例如二氯甲烷，氯仿等等；飽和烴，例如己烷，庚烷，環己烷等等；醚，例如乙醚，四氫呋喃，二噁烷等等；腈，例如乙腈等等；亞碸，例如二甲亞碸；醯胺，例如N，N-二甲基甲醯胺等等；酯，例如乙酸乙酯等等，和水。這些溶劑可單獨使用或以兩種或多種混合使用，例如比例為1∶1-1∶10。反應溫度通常約-80至100℃，優選-50至50℃。反應時間可以是約1至96小時，優選約1至72小時。
式(II)化合物或其鹽典型地通過Acta Chemica Scandinavica B36,515-518(1982)中公開的方法合成。
式(III)化合物可以通過公知方法合成。也可以使用市售的產品。
本發明的化合物(I)或鹽可通過例如將取代基引入化合物(I)(其中R1＝NH2)的氨基中而合成。舉例來說，取代基可例如由羧酸或其鹽或其反應性衍生物得到。
本發明的化合物(I)或其鹽例如可通過使式(IV)化合物[其中各符號定義如上]或其鹽或其反應性衍生物與下式化合物R9-X[其中R9代表可取代的醯基和烴基而X代表離去基團]或其鹽或其反應性衍生物進行反應而製備。
R9的「醯基」包括與前述R1的醯胺基的『醯基』相同的『醯基』。R9的醯基的優選例子是前述可保護的任何一種α-L-胺基酸殘基或任一兩個或多個胺基酸殘基的序列，更優選為可保護的L-纈氨醯-L-亮氨醯和可保護的(S)-2-氨基-4-戊烯醯。
R9的「烴基」包括與前述R1的可取代的烴基取代的氨基的「烴基」相同的「烴基」。
X的離去基團的例子有羥基，滷素原子(例如，氟，氯，溴，特別是氯)，疊氮基，C1-20醯氧基，C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基等等)，C6-10芳氧基(例如，苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等等)，C7-11芳烷氧基(例如，苄氧基等等)等等。
作為X的離去基團的C1-20醯氧基例如包括C1-20烷醯氧基，優選C1-6烷醯氧基(例如甲醯氧基，乙醯氧基，丙醯氧基，異丙醯氧基，丁醯氧基，戊醯氧基，己醯氧基，庚醯氧基，辛醯氧基，壬醯氧基等等)，C7-16芳醯氧基(例如苯甲醯氧基，1-萘醯氧基，2-萘醯氧基等等)，5-或6-元雜環基羰氧基或稠合雜環基羰氧基(例如，3-吡咯羰基氧基，1-咪唑羰基氧基，1-吡唑羰基氧基，3-異噻唑羰基氧基，3-異噁唑羰基氧基，吡嗪羰基氧基，2-嘧啶羰基氧基，3-吡嗪羰基氧基，2-中茚氮基羰基氧基，2-異吲哚羰基氧基，1-吲哚羰基氧基，2-呋喃甲醯基氧基，2-噻吩甲醯基氧基，煙醯氧基，異煙醯氧基，嗎啉代羰基氧基，哌啶子基羰基氧基，哌嗪基羰基氧基等等)，氨基甲醯基氧基，一-取代的氨基甲醯基氧基或二-取代的氨基甲醯基氧基(其中取代基包括與上述作為R1的醯胺基的醯基的「可取代的氨基甲醯基」相同的取代基)，硫代氨基甲醯基氧基，一-取代的硫代氨基甲醯基氧基或二-取代的硫代氨基甲醯基氧基(其中取代基包括與上述作為R1的醯胺基的醯基的「可取代的硫代氨基甲醯基」相同的取代基)，C1-20烷基磺醯氧基，特別是C1-6烷基磺醯氧基(例如甲基磺醯氧基，乙基磺醯氧基，丙基磺醯氧基等等)，可被一個或多個C1-3烷基取代的C6-14芳基磺醯氧基(例如，苯磺醯氧基，1-萘基磺醯氧基，2-萘基磺醯氧基，甲苯磺醯氧基等等)，氨磺醯氧基，一-取代的氨磺醯氧基或二-取代的氨磺醯氧基(其中取代基包括與上述作為R1的醯胺基的醯基的「可取代的氨磺醯基」相同的取代基)，C1-20烷氧基羰基氧基，特別是C1-6烷氧基羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基，丙氧基羰基氧基等等)，C6-14芳氧基羰基氧基(例如，苯氧基羰基氧基，1-萘氧基羰基氧基，2-萘氧基羰基氧基等等)等等。
X的離去基團的優選例子是羥基，滷素原子，疊氮基，C1-20醯氧基，更優選羥基和滷素原子。
此反應的條件和合成所述羧酸衍生物的方法例如可與前述化合物(II)和化合物(III)之間的反應相同。
不管在式Ra-Rb-Rc中的Ra，Rb，和Rc的各個單元之間的鍵是醯胺鍵還是酯鍵，Rd的羧基官能團(它的其它官能團可以預先適當保護)可經活化並與匹配的胺或醇化合物(也可以預先適當保護)進行縮合。需要的話，對這種縮合產物進行部分純化和部分脫保護。然後，對產物進一步進行類似縮合反應。或當縮合產物是被保護的最終產物時，脫除所有保護基，需要的話，提純產物，得到純化的最終產物。
以下保護基可用於保護用於上述系列的合成反應的氨基，羧基，羥基，和羰基。
可使用的氨基保護基包括形成醯胺的保護基，例如甲醯基，乙醯基，氯乙醯基，二氯乙醯基，三氯乙醯基，三氟乙醯基，乙醯乙醯基，鄰硝基苯基乙醯基等等；形成氨基甲酸酯的保護基，例如叔丁氧基羰基，苄氧羰基，對甲氧基苄氧基羰基，對硝基苄氧基羰基，2-氯苄氧羰基，2，4-二氯苄氧羰基，二苯甲氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，2-三甲基甲矽烷基乙氧基羰基，1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基，9-蒽基甲氧基羰基，異煙醯氧基羰基，1-金剛烷基氧基羰基等等；三苯甲基，和鄰苯二甲醯基。
可使用的羥基保護基包括成醚保護基，例如甲氧基甲基，苄氧基甲基，叔丁氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基，甲硫基甲基，2-四氫吡喃基，4-甲氧基-4-四氫吡喃基，2-四氫吡喃基，苄基，對甲氧基苄基，對硝基苄基，鄰硝基苄基，2，6-二氯苄基，三苯甲基等等；成甲矽烷基醚保護基，例如三甲基甲矽烷基，三乙基甲矽烷基，三異丙基甲矽烷基，異丙基二甲基甲矽烷基，二乙基異丙基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，叔丁基二苯基甲矽烷基，三苄基甲矽烷基，三苯基甲矽烷基，甲基二苯基甲矽烷基等等；和成酯保護基，例如甲醯基，乙醯基，氯乙醯基，二氯乙醯基，三氯乙醯基，新戊醯基，苯甲醯基，苄氧羰基，2-溴苄氧羰基等等。
可使用的羧基保護基包括成酯保護基，例如甲基，乙基，甲氧基甲基，甲氧基乙氧基甲基，苄氧基甲基，叔丁基，苄基，對甲氧基苄基，對硝基苄基，鄰硝基苄基，二苯甲基，三苯甲基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲矽烷基乙基，烯丙基，環己基，環戊基，苯甲醯甲基等等；成甲矽烷基酯保護基，例如三甲基甲矽烷基，三乙基甲矽烷基，叔丁基二甲基甲矽烷基，異丙基二甲基甲矽烷基，二甲基苯基甲矽烷基等等。
羰基保護基包括形成縮醛-、縮酮-、二硫縮醛-、或二硫縮酮的保護基，例如二甲基，二乙基，二苄基，二乙醯基等等；形成任意選擇取代1，3-二噁烷或1，3-二氧戊環的保護基，形成1，3-二噻烷或1，3-二硫戊環的保護基，以及形成N，N-二甲基，2，4-二硝基苯基和其它取代的腙的保護基。
脫除這些氨基保護基、羥基保護基、羰基保護基和羧基保護基的技術包括使用酸的方法、使用鹼的方法、還原法、紫外線法、肼法、苯肼法、N-甲基二硫代氨基甲酸鈉，四丁基氟化銨法、乙酸鈀法、氯化汞法和路易斯酸法。那些常規方法和/或其它已知方法也可經選擇使用。
使用酸的方法是一種水解醯胺、酯、甲矽烷基酯或甲矽烷基醚的普通方法，適用於脫除相應種類的保護基。例如，該方法一般用於用叔丁氧基羰基，對甲氧基苄氧羰基，二苯甲氧基羰基，9-蒽基甲氧基羰基，1-甲基-1-(4-二苯基)乙氧基羰基，金剛烷基氧基羰基，或三苯甲基保護的氨基脫保護，和用甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、2-四氫吡喃基、4-甲氧基-4-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基或三苯甲基保護的羥基脫保護。優選的酸包括有機酸，例如甲酸，三氟乙酸，苯磺酸，對甲苯磺酸等等和無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸等等。
象上述使用酸的方法一樣，使用鹼的方法是一種水解醯胺、酯或類似鍵的普通方法，適用於脫除相應種類的保護基。例如，用有機鹼脫除用9-芴基甲氧基羰基保護的氨基比較有利。優選的鹼包括這樣的無機鹼鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀等等；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鎂，氫氧化鈣等等；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，碳酸鉀等等；鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鎂，碳酸鈣等等；鹼金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀等等；鹼金屬乙酸鹽，例如乙酸鈉，乙酸鉀等等；鹼土金屬磷酸鹽，例如磷酸鈣，磷酸鎂等等；鹼金屬磷酸氫鹽，例如磷酸氫二鈉，磷酸氫二鉀等等；和氨水；以及這樣的有機鹼三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，哌啶，N-甲基哌啶，N-甲基嗎啉，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雜雙環[2.2.2.]辛烷，1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯等等。
一般用還原法脫除用三氯乙醯，三氟乙醯、鄰硝基苯基乙醯，2，2，2-三氯乙氧基羰基，苄氧羰基，對硝基苄氧羰基，2，4-二氯苄氧羰基，異煙醯氧基羰基，三苯甲基等等保護的氨基；脫除用苄基，對硝基苄基等等保護的羥基；和脫除用苄氧基甲基，苄基，對硝基苄基，苯甲醯甲基，2，2，2-三氯乙基，二苯甲基等等保護的羧基。還原的優選方式包括用硼氫化鈉還原，用鋅/乙酸還原，和催化還原。
紫外線法一般用於脫除用鄰硝基苄基保護的羥基或羧基。
肼法一般用於脫除用鄰苯二甲醯保護的氨基(例如，鄰苯二甲醯亞胺)。
苯基肼法一般用於脫除用乙醯乙醯基保護的氨基。
N-甲基二硫代氨基甲酸鈉法一般用於脫除氯乙醯保護的氨基或羥基。
四丁基氟化銨法一般用於脫除2-三甲基甲矽烷基乙基氨基甲酸酯、甲矽烷基醚或甲矽烷基酯以便根據情況再生氨基、羥基或羧基。
乙酸鈀法一般用於脫除烯丙基酯以再生羧基。
氯化汞法一般用於脫除用甲硫基甲基保護的羥基。
路易斯酸法一般用於脫除用2-甲氧基乙氧基甲基保護的羥基。在其它化合物中，優選的路易斯酸包括溴化鋅和四氯化鈦。
由上述反應系列生產的中間體、反應產物和目的產物可以根據需要，按照已知純化工序或與之類似的工序分離和提純，例如採用濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、再分配和色譜提純。
作為另一種變通生產方法，本發明的化合物[例如，上款(12)，(13)，(14)，(15)和(16)的化合物]可通過微生物法生產。
可用於實施本發明的生產方法的微生物包括由日本NaraPrefecture土壤分離出的芽孢桿菌HC-70(以下有時稱作菌種HC-70)和由日本Aichi Prefecture土壤分離出的異常芽孢桿菌HC-72(以下有時稱作菌種HC-72)。
按照常規方法對菌種HC-70的分類調查揭示這種微生物是革蘭氏陽性移動性兼性厭氧桿菌，其細胞尺寸為1.3-1.4微米×3.0-4.2微米。觀察到內生孢子的形成。孢子是橢圓體的且孢子的位置是在細胞的中央；未觀察到溶脹的芽孢囊.作為該菌種的化學分類特性，其細胞壁二氨基庚二酸是內消旋二氨基庚二酸(內消旋-DAP)，主要的甲基萘醌類是甲基萘醌-7(MK-7)，且DNA的G+C含量是35.0摩爾％。主要的細胞脂肪酸是異-C150，C160反異-C170。按照在Bergey的「系統細菌學指南」(Bergey』Manual of Systematic Bacteriology)第二卷中給定的分類標準，該菌種是芽孢桿菌屬(Bacillus sp.)。該菌株顯示出肉湯瓊酯上充分生長並水解酪蛋白，明膠和澱粉。
以普通方式對菌種HC-72進行的的分類調查揭示，這種菌種是革蘭氏陽性移動性需氧桿菌，其細胞尺寸為1.3×3.0-4.2微米。內生孢子是橢圓體的且孢子的位置是在細胞的中央；未觀察到溶脹的芽孢囊。作為該菌種的化學分類特性，未觀察到內消旋二氨基庚二酸(內消旋-DAP)作為其細胞壁成分，類異戊二烯醌是甲基萘醌-7(MK-7)，且DNA的G+C含量是36.8摩爾％。主要的細胞脂肪酸是異-C150，反異-C161，反異-C171。按照在Bergey的「系統細菌學指南」(Bergey』Manual of Systematic Bacteriology)第二卷中給定的分類標準，該菌種是芽孢桿菌屬(Bacillus sp.)。此外，沒有發現由糖生成酸、明膠水解和氯化鈉需求中的任何一種情況。所以，這種微生物被鑑定為異常芽孢桿菌。
上述芽孢桿菌HC-70已於1997年6月20日保藏在Institute forFermentation，Osaka(IFO)，登記號為IFO 16098。此外，該微生物已於1997年7月2日保藏在National Institute of Bioscience andHuman Technology(NIBH，1-3，Higashi 1-chome，Yatabe-cho，Tsukuba-shi，Ibaraki，日本)，登記號為FERM BP-6001。
上述異常芽孢桿菌HC-72已於1998年6月1日以登記號為IFO16179保藏。此外，該微生物以登記號FERM BP-6385於1998年7月8日保藏在NIBH。
作為微生物所具有的一般特性，芽孢桿菌無論是自發的還是經過誘變處理造成的，都還會發生突變。所以，例如通過用X-射線、γ-射線或紫外線照射得到的，或通過用不同誘變物質處理後得到的，在含有不同誘變物質的介質上培養生長得到的，或其它方式得到的許多突變體以及自發的突變體都可用於本發明，除非它們完全不能合成與HC-70有關的物質(例如，HC-70I，HC-70II，HC-70III，HC-70I-A，HC-70I-B等等)。
用於本發明的方法的培養基可以是液體或固體，只要它含有特定的菌種能使用的營養物，不過液體培養基優選用於大量生產。該培養基中加入可同化的碳源、可消化的氮源、無機物和微量營養物。碳源包括但不限於葡糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、糊精、澱粉、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、油和脂肪(例如，豆油，橄欖油，米糠油，芝麻油，豬油，雞油等等)。氮源包括但不限於肉類提取物、酵母提取物、乾燥的酵母、大豆粉、玉米漿、腖、棉籽粉、蔗糖廢蜜、脲、和銨鹽(例如，硫酸銨，氯化銨，硝酸銨，醋酸銨等等)。另外，鈉、鉀、鈣、鎂等等的鹽，其它金屬例如鐵、錳、鋅、鈷、鎳等等的鹽，磷酸、硼酸等等的鹽和有機酸例如乙酸、丙酸等等的鹽經選擇可適量選用。此外，胺基酸(例如，穀氨酸，天冬氨酸，丙氨酸，賴氨酸，纈氨酸，蛋氨酸，脯氨酸等等)，維生素(例如維生素B1和B2、煙酸、維生素B12和C，等等)，以及核酸(例如，嘌呤核苷酸，嘧啶核苷酸及其衍生物)也可以加入。當然，對於調節培養基的pH來說，可加入無機酸或有機酸、鹼、或/和緩衝劑。作為消泡劑，也可適量加入油或表面活性劑。
合適的培養法可選自固定培養、搖動培養和通氣深層培養。當然，對於大量處理來說，優選所謂通氣深層培養。
當然，培養條件取決於所用培養基的種類和組成、特定的菌種和所選的培養方法，但優選溫育溫度一般是15-37℃，起始pH值約5-9。特別是，培養中期溫度優選20-30℃且起始pH值優選約6-8。溫育時間也取決於上述條件，但培養應當持續，直至目的化合物的積累達到最高水平為止。對於在液體培養基中搖動或通氣培養來說，所需的溫育時間一般約為1-10天。
在上述培養條件下，生產和積累以下將要敘述的化合物HC-70I，II，和III，然後各個化合物按照它們特定的化學性質被萃取和純化。目的HC-70I，II和III可通過合適的技術從培養液收集，所述技術選自一般用於從培養液收集微生物代謝物的方法。例如，由於HC-70I，II和III是水溶性兩性化合物並且多數情況下出現在培養物上清液中，所以先從肉湯中通過過濾或離心分離除去細胞。
由此分離的培養物上清液可通過公知的色譜法進一步提純，以得到純的HC-70I，II和III。為此目的可採用的色譜固定相包括那些利用對底物化合物有不同吸附親合力的固定相，例如活化的炭[例如，用於色譜法用的活性炭，顆粒炭「Shirasagi」(Takeda化學工業有限公司)，等等]，吸附劑樹脂[例如，DIAION HP-20，HP-20S或HP-20SS，SEPABEADS SP-207或SP-850(Mitsubishii化學工業有限公司)，Amberlite XAD-I或XAD-II(Rohm Haas公司，美國)等等]，微晶纖維素[例如，Avicel(Asahi化學工業有限公司)，Funacel(Funakoshi有限公司)等等]，和矽膠[例如，Kieselguhr 60(Merck.Co.，德國)等等]；那些利用特定的官能團的固定相，例如陽離子交換樹脂[例如，Amberlite IR-120，IRC-50，或CG-50(Rohm Haas公司，美國)，Dowex 50W(Dow化學公司，美國)，DIAION PK-216或UBK-510L(Mitsubishii化學工業有限公司)，和CNP-80(Bayer，德國)等等]，陰離子交換樹脂[例如，Amberlite IRA-402，IRA-67，或IRA-68(Rohm Haas公司，美國)，Dowex 1(Dow化學公司，美國)，DIAION SA-21A，PA-406，PA-412或WA-30(Mitsubishii化學工業有限公司)等等]，離子交換纖維素[CM-纖維素(Pharmacia，瑞典)等等]，離子交換Sephadex[例如，QAE-Sephadex或CM-Sephadex(Pharmacia，瑞典)等等]；以及那些利用分子量差異的固定相，例如分子篩[例如，Sephadex G10或LH-20(Pharmacia，瑞典)等等]。
用作色譜流動相的溶劑取決於固定相的種類和特性，例如可以是任何一種以下溶劑或合適的溶劑混合物，所述溶劑的例子是水，鹼(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，氨水等等)的水溶液，酸(例如鹽酸，硫酸，乙酸，甲酸，磷酸等等)的水溶液，含鹽水溶液(例如，氯化鈉溶液，乙酸鹽緩衝液，磷酸鹽緩衝液等等)和水混溶性有機溶劑(例如，甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮，乙腈等等)。
為了純化目的化合物，在本發明的實施中也可採用製備性高效液體色譜(HPLC)，這比較有利。當採用這種方法時，固定相優選是十八烷基矽烷(ODS)系列、聚合物系列或矽膠系列中的一種。作為ODS系列固定相，舉例來說，典型地可提到YMC膠(YMC)或TSK膠(Tosoh)。作為聚合物系列固定相，舉例來說，可選擇ODP(Asahi化學工業有限公司)，它是十八烷基化聚合物；或NH2P(Asahi化學工業有限公司)，它是多胺改性的聚合物。至於流動相，水、酸性水溶液、含鹽水溶液、甲醇、乙腈等等可單獨使用或作為合適的混合物使用。
對於純化本發明的目的化合物，結晶也是有用的技術。作為結晶溶劑，水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈等等可單獨使用或作為合適的混合物使用。
HC-70I-A和HC-70I-B也可按照上述同樣方法，由培養(發酵)液獲得和純化。
按照以下實施例1和2得到的HC-70I，II和III的物化特性如下。這些化合物有時分別定義為化合物1，化合物2和化合物3。
HC-70I(化合物1)1)外觀無色晶體2)旋光度-89°(c＝0.53，0.1N HCl，24℃)3)分子量FAB-MS m/z 654(M+H)+4)元素分析(％)(以含1摩爾水計算)實測值C，55.23；H，8.03；N，10.47分析值C，55.43；H，7.95；N，10.425)分子式C31H51N5O106)紫外光譜λ最大(ε)在水中，258納米(310)7)紅外光譜KBr主吸收峰(波數，釐米-1)
3300，2960，1640，1540，1400，1050，7008)13C-NMR譜DMSO-d6，化學位移(75MHz，δppm；圖1)172.8，172.6，172.4，172.3，170.7，142.6，128.0，126.5，126.5，71.0，70.9，67.2，60.5，59.1，57.2，51.1，50.9，49.0，41.1，40.5，30.9，30.7，24.0，23.0，21.3，19.3，19.1，18.1，16.89)胺基酸分析在6N鹽酸於110℃水解72小時後亮氨酸(1摩爾)，纈氨酸(2摩爾)10)顯色反應陽性水合茚三酮，Greig-Lieback陰性Ehrlich(吲哚試驗試劑)，Sakaguchi11)高效液體色譜(HPLC)柱YMC-Pack ODS-A，A-312，150×6.0毫米(YMC)流動相15％(體積/體積)乙腈/0.02M磷酸鹽緩衝液(pH4.5)流速1.0毫升/分鐘檢測紫外線吸收法，214納米保留時間16.8分鐘12)薄層色譜法(TLC)固定相矽膠60F254，0.25毫米(Merck，德國)展開劑正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)Rf0.45HC-70II(化合物2)1)外觀無色晶體2)旋光度-69°(c＝0.50，0.1N HCl，24℃)3)分子量FAB-MS m/z 555(M+H)+4)元素分析(％)(以含3摩爾水計算)實測值C，51.44；H，7.84；N，9.32分析值C，51.30；H，7.95；N，9.20
5)分子式C26H42N4O96)紫外光譜λ最大(ε)在水中，257納米(270)7)紅外光譜KBr主吸收峰(波數，釐米-1)3370，2970，2940，1680，1630，1520，1400，1050，6908)13C-NMR譜DMSO-d6/三氟乙酸(9∶1)，化學位移(75MHz，δppm；圖2)173.3，173.0，172.7，168.3，142.6，128.7，127.4，127.1，71.9，71.5，68.1，61.2，58.0，52.0，49.5，41.5，40.8，30.5，24.6，23.4，21.9，18.8，17.99)胺基酸分析在6N鹽酸於110℃水解24小時後亮氨酸(1摩爾)，纈氨酸(1摩爾)10)顯色反應陽性水合茚三酮，Greig-Lieback陰性Ehrlich，Sakaguchi11)高效液體色譜(HPLC)柱YMC-Pack ODS-A，A-312，150×6.0毫米(YMC)流動相15％(體積/體積)乙腈/0.02M磷酸鹽緩衝液(pH4.5)流速1.0毫升/分鐘檢測紫外線吸收法，214納米保留時間8.1分鐘12)薄層色譜法(TLC)固定相矽膠60F254，0.25毫米(Merck，德國)展開劑正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)Rf0.41HC-70III(化合物3)1)外觀無色晶體2)旋光度-67°(c＝0.55，0.1N HCl，24℃)3)分子量FAB-MS m/z 456(M+H)+4)元素分析(％)(以含1摩爾水計算)實測值C，53.14；H，7.14；N，8.98分析值C，53.27；H，7.45；N，8.875)分子式C21H33N3O86)紫外光譜λ最大(ε)在水中，257納米(350)7)紅外光譜KBr主吸收峰(波數，釐米-1)3390，2970，2930，1660，1540，1400，1070，1050，7008)13C-NMR譜DMSO-d6，化學位移(75MHz，δppm；圖3)174.3，172.9，172.4，142.7，127.9，126.5，71.2，70.8，67.6，60.9，52.3，51.2，49.0，42.8，41.3，23.9，23.0，21.79)胺基酸分析在6N鹽酸於110℃水解24小時後亮氨酸(1摩爾)10)顯色反應陽性水合茚三酮，Greig-Lieback陰性Ehrlich，Sakaguchi11)高效液體色譜(HPLC)柱YMC-Pack ODS-A，A-312，150×6.0毫米(YMC)流動相15％(體積/體積)乙腈/0.02M磷酸鹽緩衝液(pH4.5)流速1.0毫升/分鐘檢測紫外線吸收法，214納米保留時間6.0分鐘12)薄層色譜法(TLC)固定相矽膠60F254，0.25毫米(Merck，德國)
展開劑正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)Rf0.35HC-70I，II和III的化學式如下。

化合物號R1

化合物1是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(HC-70I，實施例2的化合物)。
化合物2是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(HC-70II，實施例1的化合物)。
化合物3是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(HC-70III，實施例1的化合物)。
其中R1＝NH2的化合物或其鹽可通過使酶作用於化合物1，2，或3或其鹽而製備。為此，可使用的酶包括但不限於外肽酶(例如亮氨酸氨基肽酶)和蛋白酶[例如，Actinase E(Kaken製藥有限公司)]。
此反應一般是在水中進行的，對於控制pH來說，可以加入無機酸或有機酸，鹼或緩衝劑。反應溫度不特別嚴格，除非酶的反應受阻，但一般約10-50℃，優選20-40℃。反應時間取決於酶的種類和數量，反應溫度，和溶液的pH，但一般為幾分鐘至幾小時。
其中R1＝NH2的所得化合物(化合物5)的化學式如下

化合物5是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(實施例4的化合物)。
由於化合物5在芽孢桿菌HC-70和異常芽孢桿菌HC-72的發酵液中生成和積累，所以也可以按照上述同樣方法從發酵液中獲得和提純。
通式(I)的化合物或其鹽下面有時稱作化合物(I)。
本發明的式(I)化合物的鹽包括藥用鹼加成鹽和酸加成鹽。鹼加成鹽包括但不限於鹼金屬(例如鈉，鉀等等)的鹽和鹼土金屬(例如，鈣，鎂等等)的鹽。酸加成鹽包括但不限於與無機酸(例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸等等)的鹽和與有機酸(例如，乙酸，丙酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，苯甲酸，甲磺酸，對甲苯磺酸，肉桂酸，富馬酸，蘋果酸，草酸等等)的鹽。
通式(I)的化合物的水合物以及酸酐也在本發明的範圍內。水合物的例子是0.5水合物，1水合物，1.5水合物，2水合物，2.5水合物，3水合物，3.5水合物，4水合物等等。
本發明的化合物(I)可通過公知方法，例如溶劑萃取、pH變化、相轉移或再分配、結晶、重結晶和色譜提純分離和純化。化合物(I)的起始化合物或鹽也可通過類似方法分離和提純，但含有它的反應混合物可直接提供到目的反應。
在本發明的化合物(I)作為旋光異構體、立體異構體、位置異構體或旋轉異構體存在的情況下，這些異構體也在本發明的範圍內並且每種這樣的異構體可通過已知合成方法或分級技術作為單一物質提供。例如，當本發明的化合物作為旋光異構體存在時，每種利用化合物的旋光拆分技術得到的異構體也在本發明的範圍內。
旋光異構體可通過公知方法生產。具體地說，通過使用旋光合成中間體或對產物外消旋混合物進行旋光拆分可得到所需旋光異構體。
上述旋光拆分可通過公知的技術，例如以下說明的分級重結晶法、手性柱法和非對映體法實現。
(1)分級重結晶法此法包括使外消旋化合物與旋光化合物成鹽，用分級結晶法分離，以及任意選擇地將它中和以提供游離的旋光異構體。
(2)手性柱法此法包括往手性柱施用一種外消旋化合物或其鹽。在採用液體色譜法時，典型工序包括往手性柱施用旋光異構體的混合物，例如ENANTIO-OVM(Tosoh公司)，和用水、緩衝劑(例如磷酸鹽緩衝劑)，有機溶劑(例如乙醇，甲醇，乙腈等等)或這類溶劑的混合物進行洗脫，以回收所需旋光異構體。在採用氣體色譜時，使用CP-ChirasilDeXCB(G.L.科學)之類的手性柱可實現所需的分級分離。
(3)非對映體法此法包括使外消旋混合物與旋光試劑反應以製備非對映體混合物，對混合物進行常規的分級分離(例如分級重結晶法，色譜法等等)以提供單一物質，以及對它進一步進行化學處理例如水解以裂解旋光試劑部分。例如當本發明的化合物具有羥基或伯或仲氨基時，通過底物化合物與旋光有機酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]，(-)-甲氧基乙酸等等)進行縮合反應可獲得相應的酯或醯胺非對映體。另一方面，如果本發明的化合物具有羧基，則醯胺或酯非對映體可通過使底物化合物與旋光胺或醇試劑進行縮合反應而獲得。然後，通過酸水解或鹼水解的方法，分離的非對映體可轉化成起始化合物的旋光異構體。
本發明的化合物(I)低毒，具有值得稱道的藥理活性，例如對由幽門螺桿菌代表的幽門螺桿菌屬細菌具有很高的抗菌活性，所以能有效地預防或治療與幽門螺桿菌感染和/或由幽門螺桿菌產生的銨有關的疾病(例如十二指腸潰瘍，胃潰瘍，胃炎(包括慢性胃炎)，胃癌，胃MALT淋巴瘤，肝腦病變，糖尿病，蕁麻疹)。
所以，含有本發明的化合物(I)的藥物組合物可作為安全的抗菌劑或作為安全的抗潰瘍藥單獨地或與藥用載體一起通過口服或腸胃外給人和其它哺乳動物(例如，犬，貓科動物，猴，大鼠，小鼠，馬，牛等等)施用。通常，優選口服給藥。
用於口服給藥的劑型包括但不限於片劑(包括糖丸和包衣片劑)，藥丸，粒劑，細顆粒，粉劑，膠囊(包括軟膠囊)，糖漿，乳液，和懸浮液。腸胃外給藥的劑型包括但不限於注射，灌輸，滴注和栓劑。
舉例來說，本發明的胃黏膜粘著組合物是一種含有(a)本發明的化合物(I)(作為具有例如抗幽門螺桿菌活性的活性成分)，(b)脂質和/或多甘油脂肪酸酯和(c)粘性劑(一種與水接觸充分變粘粘著到胃黏膜上的物質)的組合物。該組合物至少要本身粘著到胃黏膜上和/或再則停留在胃中和以適當的速率釋放其中所含的活性成分例如抗幽門螺桿菌物質，從而顯示強大的藥物效果(例如，抗幽門螺桿菌活性)。
上述胃黏膜粘著組合物的例子可以是含有(a)抗幽門螺桿菌物質，(b)脂質和/或多甘油脂肪酸酯和(c)一種與水接觸變粘的粘性劑的組合物，優選組合物還含有(d)一種溶脹粘性劑的物質(例如，產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素作為溶脹物質)。雖然對其劑型沒有特別限制，但組合物優選是固體組合物，特別是含有基質的組合物。舉例來說，基質可以是包括(a)，(b)多甘油脂肪酸酯和(c)的胃黏膜粘著基質，或含有(a)，(b)脂質和(c)的胃黏膜粘著基質。優選的基質是含(b)多甘油脂肪酸酯的胃黏膜粘著基質。本發明的胃粘著組合物的優選例子是進一步包括(d)溶脹粘性劑的物質的組合物。
包括所述四種組分(a)，(b)，(c)和/或(d)的胃黏膜粘著基質優選這樣一種基質，即粘性劑分散在含多甘油脂肪酸酯或脂質的該基質中或一種包覆有粘性劑的基質。舉例來說，胃黏膜粘著基質的熔點可以是約30℃-約120℃，優選約40℃-約120℃。
用於本發明的多甘油脂肪酸酯是多甘油與脂肪酸的酯，並可以是單-至多酯(二酯，三酯等等)。多甘油脂肪酸酯的特徵在於它不發生多形態轉變或與活性成分進行任何物質反應，能使那些共存成分保持非失活狀態和長時間穩定。
多甘油定義為「一種每分子含n(環形)至(n+2)(直鏈形或支鏈形)個羥基和(n-1)(直鏈形或支鏈形)至n(環形)個醚鍵的多元醇」[多甘油酯，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司，1994年10月4日出版]，且在本發明中可以使用任何直鏈酯或支鏈酯。
例如，可使用下式化合物(I)

(其中n代表不低於2的整數的聚合度)。n值一般約2至約50，優選約2至約20，更佳結果約2至約10。
多甘油包括但不限於二甘油，三甘油，四甘油，五甘油，六甘油，七甘油，八甘油，九甘油，十甘油，十五甘油，二十甘油，和三十甘油。其中，在多數情況下使用四甘油，六甘油或十甘油。
脂肪酸包括但不限於各含有約8至約40、優選約12至約25、更優選約15至約22個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸。優選的脂肪酸是硬脂酸，油酸，月桂酸，亞油酸，亞麻酸，蓖麻油酸，辛酸，癸酸，或山萮酸。
多甘油脂肪酸酯包括但不限於山萮酸六(四)甘油酯，辛酸單(癸)甘油酯，辛酸二(三)甘油酯，癸酸二(三)甘油酯，月桂酸單(四)甘油酯，月桂酸單(六)甘油酯，月桂酸單(十)甘油酯，油酸單(四)甘油酯，油酸單(六)甘油酯，油酸單(十)甘油酯，油酸二(三)甘油酯，油酸二(四)甘油酯，油酸倍半(十)甘油酯，油酸五(四)甘油酯，油酸五(六)甘油酯，油酸十(十)甘油酯，亞油酸單(七)甘油酯，亞油酸二(三)甘油酯，亞油酸二(三)甘油酯，亞油酸二(四)甘油酯，亞油酸二(六)甘油酯，硬脂酸單(二)甘油酯，硬脂酸單(四)甘油酯，硬脂酸五(四)甘油酯，硬脂酸單(十)甘油酯，硬脂酸三(四)甘油酯，硬脂酸五(六)甘油酯，硬脂酸三(六)甘油酯，硬脂酸十(十)甘油酯，棕櫚酸單(四)甘油酯，棕櫚酸單(六)甘油酯，棕櫚酸單(十)甘油酯，棕櫚酸三(四)甘油酯，棕櫚酸三(六)甘油酯，棕櫚酸倍半(六)甘油酯，棕櫚酸五(四)甘油酯，棕櫚酸五(六)甘油酯，棕櫚酸十(十)甘油酯，以及多甘油聚蓖麻醇酸酯(例如，四甘油聚蓖麻醇酸酯)。
優選的多甘油脂肪酸酯包括但不限於例如山萮酸六(四)甘油酯(例如，HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司；Poem J-46BTM，Riken Vitamin公司)，硬脂酸五(四)甘油酯(例如，PS-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)，硬脂酸單(四)甘油酯(例如，MS-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)，硬脂酸五(六)甘油酯(例如，PS-500TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)，硬脂酸單(十)甘油酯，多甘油聚蓖麻醇酸酯(例如，四甘油聚蓖麻醇酸酯等等)(例如CRS-75TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)以及這些甘油酯的混合物。
這些多甘油脂肪酸酯可單獨使用或作為兩種或多種、優選約2或約3種的混合物使用。
多甘油脂肪酸酯的分子量一般約200至約5000，優選約300至約3000，更優選約2000至約3000。多甘油脂肪酸酯的親水-親油平衡(HLB)值一般約1至約22，優選約1至約15，更優選約1至約9，更佳結果約1至約4。彼此HLB值不同的兩種或多種多甘油脂肪酸酯可結合使用，以提供規定的HLB值。可根據需要，通過合理調節多甘油脂肪酸酯的HLB而控制活性藥物物質的釋放和分解動力學特性。
參照具體活性成分(例如，抗幽門螺桿菌劑等等)，粘性劑，溶脹物質(例如產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素等等)，其特定組合以及組合物的目的形式，可以選擇合適的多甘油脂肪酸酯。不過，優選使用在大氣溫度(約15℃)下為固體的化合物。舉例來說，多甘油脂肪酸酯的熔點可以是約15℃至約80℃，優選約30℃至75℃，更佳結果約45℃至約75℃。
按照所用的活性成分種類和所用的劑型選擇合適的多甘油脂肪酸酯。一般來說，優選聚合度約2至約16的多甘油。特別優選範圍約2至約10。優選的酯應該是脂肪酸與至少一個(聚合度為+2)的羥基形成了酯鍵，更優選一種或多種脂肪酸與不低於總數的約60％、尤其是不低於約80％多甘油中的羥基形成了酯鍵。脂肪酸優選是各含有約6至約22、更優選約15至約25、更佳結果約18至約22個碳原子的飽和酸。形成酯鍵所涉及的脂肪酸可以是相同種類，也可以是不同種類。
在本發明生產使用兩種或多種不同多甘油脂肪酸酯混合物的固體組合物中，混合物中也可包括液體多甘油脂肪酸酯，只要最終的組合物在大氣溫度下為固體便可。
當多甘油脂肪酸酯用作胃黏膜粘著基質時，多甘油脂肪酸酯的數量，相對於組合物的總重，一般為約5至約98％(重量)，優選約20至約95％(重量)，更優選約40至約95％(重量)，而相對於組合物中的活性成分，可以是例如約0.01至約15000倍重量，優選約0.1至約1000倍重量，更佳結果約0.1至約100倍重量。
用於本發明的脂質是熔點約40℃至約120℃、優選約40℃至約90℃的脂質。
脂質包括但不限於具有約14至約22個碳原子的飽和脂肪酸(例如，肉豆蔻酸，硬脂酸，棕櫚酸，山萮酸等等)或其鹽(鈉鹽，鉀鹽等等)；具有約16至約22個碳原子的高級醇(例如，鯨蠟醇，硬脂醇等等)；脂肪酸甘油酯，例如上述脂肪酸的一甘油酯、二甘油酯、三甘油酯等等(例如，1-單硬脂精，1-單棕櫚精等等)；油(例如，蓖麻油，棉籽油，牛脂等等，包括相應的氫化油類)；蠟(例如，蜂蠟，巴西棕櫚蠟，鯨蠟等等)；烴(例如，石蠟，微晶蠟等等)；和磷脂(例如，氫化卵磷脂等等)。在這些脂質中，優選油類、蠟類、C14-22飽和脂肪酸，C16-22高級醇和烴類。更優選氫化棉籽油，氫化蓖麻油，氫化豆油，巴西棕櫚蠟，硬脂酸，硬脂醇和微晶蠟。最優選氫化蓖麻油或巴西棕櫚蠟。
當脂質用作胃黏膜粘著基質時，脂質的數量，相對於組合物的總重，一般為約5至約98％(重量)，優選約20至約95％(重量)，更優選約40至約95％(重量)，而相對於組合物中的活性成分，是約0.01至約15000倍重量，優選約0.1至約1000倍重量，更佳結果約0.1至約100倍重量。
上述多甘油脂肪酸酯和脂質可以混合物形式使用。例如，可提到多甘油脂肪酸酯與石蠟的組合或多甘油脂肪酸酯與氫化油的組合。具體地說，可提到的有選自山萮酸六(四)甘油酯、硬脂酸五(四)甘油酯、硬脂酸五(六)甘油酯、多甘油聚蓖麻醇酸酯(例如四甘油聚蓖麻醇酸酯等等)、巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油和微晶蠟中的兩個、三個或多個的混合物。
當除了所述多甘油脂肪酸酯和/或脂質之外還含有粘性劑的胃黏膜粘著基質用於本發明的組合物時，多甘油脂肪酸酯和脂質的總量，相對於組合物的總重，一般為約5至約98％(重量)，優選約20至約95％(重量)，更優選約40至約95％(重量)，而相對於組合物中的活性成分，為約0.01至約15000倍重量，優選約0.1至約1000倍重量，更佳結果約0.1至約100倍重量。
脂質可加入到含多甘油脂肪酸酯的基質中。脂質是藥理上可接受的不溶於水的物質，能調節活性成分的分解動力學特性。脂質包括上述提到的那些物質。
當脂質和多甘油脂肪酸酯組合使用時，脂質和多甘油脂肪酸酯的數量只需在不損害對胃腸道黏膜粘著的範圍內，並可以在所述總量的範圍內選擇；相對於多甘油脂肪酸酯，脂質的數量可以是約0.01至約1000倍重量，優選約0.1至約200倍重量，更佳結果約0.1至約100倍重量。
用於本發明的溶脹物質是一種溶脹粘性劑或加速由水造成的粘性劑溶脹的物質。
在本發明中，任何種類的溶脹物質都可使用，只要它具有上述特性和能藥用。例如，優先選用產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素。
在本發明的胃黏膜粘著組合物中，溶脹物質的數量相對於組合物的總重，約0.5至約50％(重量)，優選約1至約40％(重量)，更佳結果約1至約30％(重量)。
用於本發明的產鹼桿菌多糖是線性不溶於水的多糖(β-1，3-葡聚糖)，由微生物(例如糞產鹼菌粘亞種等等)生產，它包括這樣的種類，例如產鹼桿菌多糖10C3K，13140，12607，12665，13127，13256，13259和13660[新食品工業，20，No.10，p.49(1978)]。在產鹼桿菌多糖的這些和其它種類中，可以使用作為藥物基料或賦型劑可接受的那些。優選的例子是產鹼桿菌多糖N(一種食品添加劑)。
產鹼桿菌多糖在本發明的胃黏膜粘著組合物中的的數量，相對於組合物總重，約0.5至約50％(重量)，優選約1至約40％(重量)，更優選約1至約30％(重量)。
用於本發明的低取代的羥丙基纖維素是利用羥丙氧基替代纖維素的一些羥基得到的纖維素衍生物，其羥丙氧基含量為5.0至16.0％(按照日本藥典第12版中的規定)。上述低取代的羥丙基纖維素是有用的，特別優選羥丙氧基含量為7.0至13.0％的物質(例如，L-HPCTM，Shin-Etsu化學有限公司)。所以，它們中可以使用那些取代度在上述範圍內且粒徑變化的衍生物，例如LH-11TM(Shin-Etsu化學有限公司，其羥丙氧基含量為10.0至12.9％，在150微米篩下粒徑分布≥98％和在180微米篩上粒徑分布≤0.5％)，LH-20TM(Shin-Etsu化學有限公司，羥基苯氧基含量為13.0-16.0％，在75微米篩下粒徑分布≥90％和在106微米篩上粒徑分布≤1.0％)，LH-21(Shin-Etsu化學有限公司，羥基苯氧基含量為10.0-12.9％，在75微米篩下粒徑分布≥90％和在106微米篩上粒徑分布≤1.0％)，LH-22(Shin-Etsu化學有限公司，羥基苯氧基含量為7.0-9.9％，在75微米篩下粒徑分布≥90％和在106微米篩上粒徑分布≤1.0％)，LH-31(Shin-Etsu化學有限公司，羥基丙氧基含量為10.0-12.9％，平均粒徑不大於30微米，在45微米篩下粒徑分布≥50％和在75微米篩上粒徑分布≤5.0％)。
優選使用LH-22或LH-31。
低取代的羥丙基纖維素在本發明的胃黏膜粘著組合物中的數量，相對於組合物總重，約0.5至約50％(重量)，優選約1至約40％(重量)，更佳結果是約1至約30％(重量)。
在本發明中，任何粘性劑都可以使用，只要它與水接觸變得足夠粘，使其自身附著到胃黏膜上且能藥用即可。不過，優選用水明顯溶脹並產生高度粘性的那些物質。所以，粘性劑包括合成聚合物和天然粘性物質。
優選的合成聚合物是其2％水溶液的粘度於20℃為約3至約50000釐泊，優選約10至約30000釐泊，更佳結果是約15至約30000釐泊的聚合物。不過，當使用中和時增粘的鹼性聚合物或酸性聚合物時，優選的聚合物是於20℃中和之後其0.2％溶液的粘度為約100至約500000釐泊，優選約100至約200000釐泊，更佳結果約1500至約100000釐泊。
粘度值是按照布氏粘度計於約20℃測定的。
上述聚合物優選是酸性聚合物，包括但不限於含羧基或含硫基的聚合物以及含相應的鹽的聚合物。特別優選含羧基的聚合物和含羧酸酯鹽的聚合物。
含羧基(包括其鹽)的聚合物優選是含丙烯酸或其鹽作為單體單元的丙烯酸系均聚物或共聚物。鹽包括一價金屬鹽，例如鈉鹽，鉀鹽等等和二價金屬鹽，例如鎂鹽，鈣鹽，銨鹽等等。
丙烯酸系聚合物，包括其鹽在內，包括含羧基的聚合物，其比例約58至63％(重量)，分子量約20×104至約600×104，優選約100×104至約600×104，更優選約100×104至約500×104。優選的丙烯酸系聚合物，包括其鹽在內，包括丙烯酸均聚物及其鹽。這樣的聚合物列在日本藥物成分標準(1998年10月)中羧基乙烯基聚合物標題下。
所述丙烯酸系聚合物的具體例子有carbomer[卡波泊爾CarbopolTM(以下稱作Carbopol)，The B.F.Goodrich公司]940，934，934P，941，1342，974P，971P(NF XVIII)，EX214等等，HIVISWAKOTM103，104，105，204(Wako Pure化學公司)，NOVEON AA1TM(The B.F.Goodrich公司)和polycarbophil鈣(USP XXIII))。
天然的粘性劑包括但不限於粘蛋白，瓊脂，明膠，果膠，角叉膠，藻酸鈉，槐豆膠，黃原膠，黃蓍膠，支鏈澱粉，脫乙醯殼多糖，蠟狀澱粉，硫糖鋁(sucralfate)，產鹼桿菌多糖，和纖維素及其衍生物(硫酸纖維素，優選羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)。
最優選的粘性劑是丙烯酸系聚合物或其鹽。
這些粘性劑可單獨使用或混合使用。
關於本發明的組合物用的粘性劑的數量，它在胃黏膜粘著基質中的數量例如可以是約0.005至約99％(重量)，優選約0.5至約45％(重量)，更優選約1至約30％(重量)，特別是約1至約25％(重量)，且更佳結果約1至約20％(重量)。舉例來說，當粘性劑分散在含多甘油脂肪酸酯和或脂質的基質中時，粘性劑的數量約0.005至約95％(重量)，優選約0.5至約30％(重量)，更優選約1至約25％(重量)，更佳結果約1至約20％(重量)，以總重量為基準。當基質塗有粘性劑時，粘性劑的比例也是約0.005至約95％(重量)，優選約0.5至約30％(重量)，更優選約1至約25％(重量)，更佳結果約1至約20％(重量)，以總重量為基準。
當本發明的組合物含有產鹼桿菌多糖作為溶脹物質時，即使不加入所述的粘性劑，組合物本身能附著到胃腸黏膜上，因為產鹼桿菌多糖本身起著粘性劑的作用。在此情況下，產鹼桿菌多糖配製用量超過上述定義的範圍，以賦予所需的粘著作用。
包括分散在含多甘油脂肪酸酯和/或脂質的基質中的粘性劑的胃黏膜粘著組合物可以是多甘油脂肪酸酯和/或脂質，粘性劑，產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素和活性成分的任意分散體。分散可按照類似於公知技術進行。
本發明藥物組合物中的化合物(I)的數量一般為2至85％(重量)，優選5至70％(重量)。
含有本發明化合物(I)的藥物組合物的生產方法包括普通用於製藥領域的那些已知方法。此外，組合物可使用適量的一般用於製藥工業的賦型劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、表面活性劑、懸浮劑、乳化劑等等生產。
為了生產含化合物(I)的片劑，例如使用所述賦型劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。為了生產藥丸或粒劑，配有賦型劑、粘合劑和崩解劑。賦型劑還用於生產粉劑或膠囊，而在生產糖漿時加入甜味劑。在生產乳化液或懸浮液中，加入懸浮劑、表面活性劑和/或乳化劑。賦型劑包括但不限於乳糖，蔗糖，葡糖，澱粉，甘蔗糖，微晶纖維素，乾草粉，甘露糖醇，碳酸氫鈉，磷酸鈣，和硫酸鈣。粘合劑包括但不限於5至10％(重量)澱粉溶液，10至20％(重量)阿拉伯膠溶液或明膠溶液，1至5％(重量)黃蓍膠溶液，羧甲基纖維素溶液，藻酸鈉溶液和甘油。崩解劑包括但不限於澱粉和碳酸鈣。潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂，硬脂酸，硬脂酸鈣，和純化的滑石。甜味劑包括但不限於葡糖，果糖，轉化糖，山梨糖醇，木糖醇，甘油和單糖漿。表面活性劑包括但不限於月桂酸基硫酸鈉，聚山梨酯-80，山梨糖脂肪酸單酯和聚氧硬脂酸酯-40。懸浮劑包括但不限於阿拉伯膠，藻酸鈉，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素和斑脫土。乳化劑包括但不限於阿拉伯膠，黃蓍膠，明膠，和聚山梨酯-80。除此之外，在含化合物(I)的所述劑型的生產中也可以適量配入著色劑、防腐劑、香味劑、矯正藥、穩定劑、增稠劑和用於藥物應用的其它常用添加劑。
以下說明生產本發明胃黏膜病粘著組合物用的方法實例。
1.在大氣溫度下為固體的胃黏膜粘著組合物可以按照類似於公知技術的方式生產。典型方法包括在超過其熔點的溫度下熔融多甘油脂肪酸酯和/或脂質，向熔體中一次或順序加入所述的粘性劑，抗芽孢桿菌劑，和產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素，以便將它們分散在熔體中，以及冷卻分散體。加熱溫度可以是例如約40℃至約150℃，優選約50℃至約110℃，更優選約50℃至約100℃。此法是用常用的造粒機進行的，且組合物優選通過噴霧冷卻例如噴霧冷凝模塑成實心球(例如，顆粒，細粒等等)。
噴霧冷凝法一般包括以恆定速率向高速旋轉盤(例如約10至約6000rpm，優選約900至約6000rpm，更優選約1000至約5000rpm)滴加粘性劑、產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素和活性成分在熔融多甘油脂肪酸酯和/或脂質中的混合分散體。旋轉盤可以是例如平滑圓盤，典型地是由鋁製成且直徑測定為約5至約100釐米、優選約10至約20釐米。所述熔融分散體的滴加速率根據所規定的粒徑加以選擇，一般約1至約1000克/分鐘，優選約2至約200克/分鐘，更優選約5至約100克/分鐘。由此得到的顆粒確實是球體，所以在其表面上可形成均勻薄膜，在以後包衣步驟有良好的效率。
一種變通的生產方法包括將粘性劑、產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素和活性成分捏合到多甘油脂肪酸酯和/或脂質中以及將所得分散體造粒。用於此法的溶劑可以是普通類型溶劑(例如，甲醇，乙腈，氯仿等等)。
生產固體組合物的另一變通方法包括使用熔融造粒技術。典型熔融造粒法包括在接近其熔點溫度，例如由其熔點至低於該熔點約5℃的溫度加熱多甘油脂肪酸酯和/或脂質，將所得熔體造粒，例如上述噴霧冷凝，以及將所得細顆粒與粘性劑、抗芽孢桿菌劑，和產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素一起在合適的溫度下加熱進行懸浮，以提供粘性的基質-藥系統。在此情況下，可以避免熱對於活性成分的幹擾。
含有由多甘油脂肪酸酯和/或脂質構成並塗以粘性劑的基質的組合物可以是單獨包衣有這種粘性劑或粘性劑與溶脹物質(例如，產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素等等)的混合物製劑，優選包衣材料只含有粘性劑或粘性劑加產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素。包衣材料可以是含有選自所述多甘油脂肪酸酯、所述脂質和所述不溶於水的聚合物中至少一種成分的組合物。當與所述組合物的組分不太相容或不相容的粘性劑用於塗層時，提供的固體組合物有一層其中分散了粘性劑的膜。包衣材料可進一步含有前述添加劑。
不溶於水的(疏水)聚合物包括但不限於鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(日本藥典第十二版)，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(ShinEtsuChemicals有限公司)，羧甲基乙基纖維素(Freund工業有限公司，CMEC，日本藥用成分標準，1986)，乙酸偏苯三酸纖維素(Eastman)，乙酸鄰苯二甲酸纖維素(日本藥典第十二版)，乙基纖維素(Asahi化學工業公司)，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(Rhm-Pharma，EudragitTMRS-100，RL-100，RL-PO，RS-PO，RS-30D，RL-30D)，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(Rhm-Pharma，EudragitTML100-55，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(Rhm-pharma，EudragitTML-100，S-100)，EudragitTML30D-55，EudragitTMNE-30D(Rhm-Pharma)和聚醋酸乙烯(Colorcon)。這些疏水聚合物可單獨使用或以兩種或多種不同聚合物的混合物使用。
粘性劑在包衣材料中的比例以全部包衣材料的固體級分為基準，為約0.005至約100％(重量)，優選約0.05至約95％(重量)，更優選約0.05至約30％(重量)，更佳結果約1至約10％(重量)。
當至少一種多甘油脂肪酸酯、脂質和疏水聚合物與粘性劑結合用於包衣材料時，基於包衣材料的固體級分總重的粘性劑的比例約0.05至約95％(重量)，優選約0.5至約95％(重量)，更優選約0.5至30％(重量)，特別是5至約30％(重量)，更佳結果約5至約25％(重量)。
進一步對包衣材料來說，可組合使用選自多甘油脂肪酸酯、脂質和疏水聚合物中的兩種或多種成分。在此情況下，基於所有多甘油脂肪酸酯和/或脂質的各重量份，剩餘組分以約0.0001至約1000重量份、優選約0.01至約100重量份、更優選約0.01至約10重量份的比例使用。
可根據固體組合物的種類和對胃黏膜所需的粘著強度對包衣材料量加以選擇。例如，對於片劑來說，所述固體的包衣材料量可以是約0.1至約30％(重量)，優選約0.5至約20％(重量)；而對於細顆粒來說，約0.1至約100％(重量)，優選約1至約50％(重量)。
需要的話，包衣材料可補充普通添加劑，例如前述添加劑。例如，包衣材料和添加劑可一起或分別加入等等地應用。相對於包衣材料的固體組分，添加劑的比例約0.1至約70％(重量)，優選約1至約50(重量)，更優選約20至約50％(重量)。
可採用的包衣技術包括多種公知方法，例如鍋包衣、流化床包衣、輥包衣等等。當包衣材料是含有水或有機溶劑的溶液或分散液時，也可以利用噴塗法。對所述水或有機溶劑的種類沒有特別限制。例如，可以使用醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇等等；酮，例如丙酮；和滷化烴，例如氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等等。
當多甘油脂肪酸酯和/或脂質用於包衣時，通過在加熱下使多甘油脂肪酸酯和/或脂質任選地與其它添加劑一起熔融、用水乳化該熔體、用所得乳液噴塗固體組合物的表面和乾燥塗層而生產目的包衣材料組合物。一種變通工序包括向在包衣材料鍋或類似物中預熱的固體組合物中加入包衣材料，以及熔融展塗包衣材料。
固體組合物一般是在約25℃至約60℃、優選約25℃至約40℃的溫度下包衣。
參照包衣方法、包衣材料特性和數量以及基材固體組合物的特性可合理地選擇包衣時間。
為確保對胃腸道黏膜充分粘著，需要的話，胃黏膜粘著固體組合物可進一步包衣有常用的胃用包衣材料或水溶性包衣材料。
本發明的胃黏膜粘著組合物一般是原樣口服，也可採用合適的製劑形式口服。固體口服劑型包括但不限於細顆粒、粒劑、藥丸、用製片機壓制所述細顆粒或粒劑製成的片劑和向合適的膠囊殼內填充所述細顆粒或粒劑製成的膠囊。在這些製劑中，優選細顆粒和粒劑。
舉例來說，所述細顆粒的粒徑分布可以是測得直徑約10至約500微米的顆粒不小於約75％(重量)，大於約500微米的顆粒不大於約5％(重量)，和小於約10微米的顆粒不大於約10％(重量)。優選分布為約105至約500微米的約≥75％(重量)，約≥500微米的不大於約5％(重量)，和約≤74微米的不大於約10％(重量)。所述粒劑的粒徑分布可以是例如約500至約1410微米的不小於約90％(重量)，和約≤177微米的不大於約5％(重量)。
2.當胃黏膜粘著組合物是作為液體組合物提供時，這種液體組合物可通過與公知技術類似的方式生產。典型方法包括使多甘油脂肪酸酯和/或脂質(大氣溫度下為液體)、粘性劑、活性成分和溶脹物質(例如，產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素等等)一次混合或依次混合，以提供分散體或溶液。
含有這種液體粘著黏膜藥物體系的劑型包括但不限於糖漿、乳液、懸浮液及其膠囊形式。
活性成分(例如，抗幽門螺桿菌劑等等)在本發明的組合物中的比例約0.005至約95％(重量)、優選約1至約95％(重量)，更優選約10至約95％(重量)、更佳結果約10至約50。
本發明包括化合物(I)或其鹽的藥物組合物(特別是胃黏膜粘著組合物)是穩定的，沒有什麼毒性，所以可以安全使用。日劑量根據患者的臨床狀況和體重、化合物的具體種類和給藥途徑而變化；對於成人患者(體重約60千克)，例如對與幽門螺桿菌感染有關的胃潰瘍來說，日劑量為1至500毫克，優選約10至200毫克活性成分(化合物(I)或其鹽)。
在本發明的藥物組合物中，化合物(I)可以與一種或多種其它抗菌或/和抗潰瘍劑一起組合使用。
所以，可一起包含的其它抗菌劑包括但不限於硝基咪唑類(例如，替硝唑和甲硝唑)，四環素類(例如，四環素，多西黴素，和米諾環素)，青黴素類(例如，羥氨苄青黴素，氨苄青黴素和美洛西林)，頭孢菌素類(例如，頭孢克洛，頭孢羥氨苄，頭孢唑林，頭孢呋辛，頭孢呋辛酯，頭孢氨苄，頭孢泊肟酯，頭孢他啶和頭孢曲松)，卡巴培南類(carbapenems)(例如，亞胺培南和美羅匹寧)，氨基苷類(例如，巴龍黴素)，大環內酯類(例如，紅黴素，克紅黴素和阿齊紅黴素)，林可醯胺類(例如克林黴素)，利福黴素類(例如，利福平)和硝基呋喃妥因。作為與化合物(I)組合使用的抗潰瘍藥，可提到胃質子泵抑制劑(例如，蘭索拉唑和奧美拉唑，泮託拉唑，雷貝拉唑，來米拉唑)和H2受體拮抗劑(例如，雷尼替丁，西咪替丁和法莫替丁)。
上述其它的抗菌劑和/或抗潰瘍藥可以兩種或多種組合使用。在這種組合藥物治療中，所述其它抗菌劑或藥物的日劑量(對成人)為1至500毫克，優選5至200毫克，所述其它抗潰瘍藥的日劑量(對成人)為0.5至1000毫克，優選1至500毫克。
實施本發明的最佳方式以下實施例、試驗例和配製例只用於更具體地說明本發明，而不是對本發明的範圍作出限制。在這些實施例中，百分數(％)意指重量/體積百分數，除非另外說明。溶劑的混合比是體積比，除非另外指出。核磁共振譜是使用Bruker AC-300光譜儀或Varian gemini 200光譜儀記錄的。
實施例1(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(HC-70II，化合物2)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(HC-70III，化合物3)在由葡萄糖0.1％、胰蛋白腖0.5％，酵母提取物0.25％，和瓊脂1.5％構成的斜面培養基上充分生長的一菌環芽孢桿菌HC-70用於接種裝有500毫升種子培養基(pH＝7.0)的2升Sakaguchi燒瓶，所述培養基由葡萄糖2.0％，可溶澱粉3.0％，玉米漿0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白腖0.5％，酵母提取物0.1％，麥片瓊脂0.2％，氯化鈉0.3％和沉澱碳酸鈣0.5％構成，而且溫育是在往返式搖床上於24℃進行2天。500毫升培養物轉移到裝有120升生產培養基(pH＝6.5)的200升發酵器中，生產培養基由葡萄糖0.5％、糊精5.0％、大豆面3.5％、酵母提取物0.5％、沉澱碳酸鈣0.7％、ACTOCOLTM31-56(Takeda化學工業有限公司)0.05％和矽油0.05％構成，而且發酵是於溫度22℃和內壓1.0千克/平方釐米，在120升/分鐘通氣下和120rpm攪拌下進行42小時。
將所得培養液(120升)調節到pH＝7並用助濾劑(Radiolite 600，Showa化學工業公司)過濾。濾液(130升)調節到pH＝7並進行HP-20(7升)柱色譜提純。水(21升)洗色譜柱後，用30％(體積/體積)異丙醇/水(28升)進行洗脫。濃縮洗脫液，殘餘物用水稀釋到30升體積並進行CNP-80(H-型，15升)柱色譜提純。水(45升)洗色譜柱後，用2N-氨水(53升)洗脫。濃縮洗脫液並進行PA-412(OH-形式，2升)柱色譜提純。依次用水(6升)和1M氯化鈉/水(2升)洗滌色譜柱並用1M氯化鈉/水(10升)和1N鹽酸(4升)依次洗脫。洗脫液調節到pH7，並進行HP-20(1升)柱色譜提純。水(3升)洗色譜柱和用30％(體積/體積)異丙醇/水(3.4升)洗脫。濃縮洗脫液，調節到pH7，並進行HP-20S(400毫升)柱色譜提純。水(1.2升)洗色譜柱後，用5％(體積/體積)異丙醇/水(1.2升)和10％(體積/體積)異丙醇/水(1.2升)依次洗脫。濃縮5％(體積/體積)異丙醇/水洗脫液並進行HP-20SS(100毫升)柱色譜提純。用水(200毫升)洗滌該色譜柱並用水(100毫升)、2％(體積/體積)異丙醇/水(300毫升)和5％(體積/體積)異丙醇/水(300毫升)依次洗脫。濃縮洗脫液並讓它於7℃靜置，收集結晶，得到HC-70III(化合物3；1.3克)。濃縮來自HP-20S(400毫升)柱的10％(體積/體積)異丙醇/水洗脫液，加入甲醇之後，讓濃縮液於7℃靜置並通過過濾收集所得晶體(1.7克)。將這種晶體用水重結晶兩遍。以此方式，得到主要由HC-70II構成的晶體(1.3克)。在這種晶體中，719毫克進行HP-20S(70毫升)柱色譜提純。色譜柱用水(210毫升)、2％(體積/體積)異丙醇/水(210毫升)和5％(體積/體積)異丙醇/水(210毫升)洗滌，並用10％(體積/體積)異丙醇/水(420毫升)洗脫。濃縮HC-70II級分，並讓它於7℃靜置，所得晶體通過過濾回收，得到HC-70II(化合物2；479毫克)。
實施例2
(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(HC-70I，化合物1)在由葡萄糖0.1％、胰蛋白腖0.5％，酵母提取物0.25％，和瓊脂1.5％構成的斜面培養基上充分生長的一菌環芽孢桿菌HC-70用於接種裝有500毫升種子培養基(pH＝7.0)的2升無菌Sakaguchi燒瓶，所述培養基由葡萄糖2.0％，可溶澱粉3.0％，玉米漿0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白腖0.5％，酵母提取物0.1％，麥片瓊脂0.2％，氯化鈉0.3％和沉澱碳酸鈣0.5％構成，而且溫育是在往返式搖床上於24℃進行2天。500毫升培養物轉移到裝有120升生產培養基(pH＝6.5)的200升發酵器中，生產培養基由葡萄糖0.5％、糊精5.0％、大豆面3.5％、酵母提取物0.5％、沉澱碳酸鈣0.7％、ACTOCOLTM31-56(Takeda化學工業有限公司)0.05％和矽油0.05％構成，而且發酵是於溫度22℃和內壓1.0千克/平方釐米，在120升/分鐘通氣下和120rpm攪拌下進行24小時。
兩批相當量的所得發酵液(120升)用助濾劑(Radiolite 600)過濾。濾液(245升)調節到pH＝6並進行HP-20(15升)柱色譜提純。水(45升)洗色譜柱後，用30％(體積/體積)異丙醇/水(60升)進行洗脫。洗脫液進行CNP-80(H-型，20升)柱色譜提純，水(60升)洗色譜柱後，用2N-氨水(80升)洗脫。濃縮洗脫液，調節到pH＝6，並進行HP-20(2.4升)柱色譜提純。依次用水(7.2升)和5％(體積/體積)異丙醇/水(7.2升)洗滌色譜柱之後，用10％(體積/體積)異丙醇/水(7.2升)和20％(體積/體積)異丙醇/水(11.5升)洗脫。濃縮洗脫液，並依次通過IR-120(鈉-型，1.5升)，IRA-67(羥基-型，1.5升)和SP-850(2升)柱。水(8升)洗之後，進一步用0.2N氨水(2升)，水(6升)和10％(體積/體積)異丙醇/水(2升)以上述順序洗滌SP-850(2升)色譜柱。然後，用10％(體積/體積)異丙醇/水(4升)洗脫。濃縮洗脫液並讓它於7℃靜置，並通過過濾收穫所得結晶(1.4克)。在這種晶體中，1.2克進行HP-20(150毫升)柱色譜提純。色譜柱用水(450毫升)和2％(體積/體積)異丙醇/水(450毫升)依次洗滌之後，用5％(體積/體積)異丙醇/水(900毫升)，10％(體積/體積)異丙醇/水(900毫升)和15％(體積/體積)異丙醇/水(450毫升)依次洗脫。濃縮HC-70I級分，並讓它於7℃靜置，並回收所得晶體，得到HC-70I(化合物1；199毫克)。
實施例3(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸酯鹽酸鹽(HC-70II一鹽酸鹽，化合物4)向HC-70II(化合物2；200毫克)中加入0.1N鹽酸(3.4毫升)和水(60毫升)，並將混合物升溫製備溶液。將此溶液通過DISMIC-25CS(0.45微米，Toyo Roshi)過濾並凍幹濾液，得到HC-70II一鹽酸鹽(化合物4；199毫克)。
元素分析(C26H42N4O9·HCl·2.5H2O)實測值C，48.93；H，7.18；N，8.86；Cl，5.64分析值C，49.09；H，7.61；N，8.81；Cl，5.57實施例4(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)在磷酸鹽緩衝液(40毫摩爾，pH8；47.5毫升)中溶解HC-70III(化合物3；190毫克)，然後加入氯化鈷(1摩爾，0.19毫升)和Actinase E(19毫克，Kaken藥品公司)的水溶液，並於37℃反應2小時。此反應混合物通過濾紙(2號，Toyo Roshi)過濾，並將濾液進行HP-20(50毫升)柱色譜提純。水(50毫升)洗色譜柱，用水(100毫升)和20％(體積/體積)異丙醇/水(200毫升)依次洗脫。濃縮洗脫液和凍幹，得到粗粉(149毫克)。
將上述粗粉進行製備HPLC[柱YMC-Pack SH-363-15，ODS(YMC)，流動相5％(體積/體積)乙腈/0.02摩爾磷酸鹽緩衝劑(pH4.5)，流速12毫升/分鐘]。將400-600毫升級分混合，pH調節到7並減壓濃縮到120毫升。濃縮物在HP-20(60毫升)柱上進行色譜提純，且在用水(180毫升)洗滌後，用20％(體積/體積)異丙醇/水(240毫升)洗脫。洗脫液經濃縮和凍幹，得到化合物5，為白色粉末(103毫克)。
13C-NMR(DMSO-d6，δppm)174.9，172.3，143.4，127.9，126.3，126.2，71.4，70.8，66.6，60.9，53.3，49.7，43.1元素分析(C15H22N2O7·1.5H2O)實測值C，49.11；H，6.78；N，7.89分析值C，48.78；H，6.82；N，7.58實施例5(使用異常芽孢桿菌HC-72獲取HC-70III)在由葡萄糖0.1％、胰蛋白腖0.5％，酵母提取物0.25％，和瓊脂1.5％構成的斜面培養基上充分生長的一菌環異常芽孢桿菌HC-72用於接種裝有500毫升種子培養基(pH＝7.0)的2升Sakaguchi燒瓶，所述培養基由葡萄糖2.0％，可溶澱粉3.0％，玉米漿0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白腖0.5％，酵母提取物0.1％，氯化鈉0.3％和沉澱碳酸鈣0.5％構成，而且溫育是在往返式搖床上於28℃進行1天。500毫升培養物轉移到裝有120升生產培養基(pH＝7.0)的200升發酵器中，生產培養基由葡萄糖2.0％、可溶澱粉3.0％、玉米漿0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白腖0.5％，酵母提取物0.1％，氯化鈉0.3％，沉澱碳酸鈣0.5％，ACTOCOLTM31-56(Takeda化學工業有限公司)0.05％和矽油0.05％構成，而且溫育是於溫度24℃和內壓1.0千克/平方釐米、120升/分鐘通氣和120rpm攪拌下進行48小時。10升培養物轉移到2000升裝有1200升生產培養基(pH7.0)的發酵器中，所述培養基由葡萄糖0.5％，肌醇1.0％，大豆面5.0％，玉米漿1.0％，ACTOCOLTM31-56(Takeda化學工業有限公司)0.05％和矽油0.05％構成，而且溫育是於溫度28℃和內壓1.0千克/平方釐米、840升/分鐘通氣和30rpm攪拌下進行114小時。
所得發酵液(1200升)調節到PH5，加入絮凝劑
進行絮凝。然後，發酵液用助濾劑(Radiolite 600)過濾。濾液(1200升)調節到pH5並進行活性炭(Granular Shirasagi，25升)和SP-850(100升)柱色譜提純，再用水(300升)洗滌。單個的SP-850柱依次用0.1N氫氧化鈉/水(300升)，水(300升)，0.1N硫酸(300升)和水(300升)洗滌，並用25％(體積/體積)異丙醇/水(400升)進行洗脫。HC-70III級分調節到pH4.5，並進行UBK-510L(鈉-型，150升)柱色譜提純。水(150升)洗色譜柱後，用0.01N-氨水(600升)進行分級洗脫。HC-70III級分調節到pH8.0，並以所述順序柱式通過PK-216(鈉-型，25升)和IRA-67(CH3COO-型，25升)，然後用水(100升)洗滌。合併流出物和洗液，調節到pH5，濃縮，並於7℃靜置。通過過濾收穫結晶，得到HC-70III(化合物3；380克)。
實施例6(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-異亮氨醯)氨基己醯-L-亮氨醯]氨基-3-苯基丙酸(HC-70I-A，化合物1A)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(HC-70I-B，化合物1B)在由葡萄糖0.1％、胰蛋白腖0.5％，酵母提取物0.25％，和瓊脂1.5％構成的斜面培養基上充分生長的一菌環芽孢桿菌HC-70用於接種裝有500毫升種子培養基(pH＝6.5)的2升Sakaguchi燒瓶，所述培養基由葡萄糖2.0％，可溶澱粉3.0％，玉米漿0.3％，大豆面1.0％，聚蛋白腖0.5％，酵母提取物0.1％，氯化鈉0.3％和沉澱碳酸鈣0.5％構成，而且溫育是在往返式搖床上於24℃進行2天。500毫升培養物轉移到裝有120升生產培養基(pH＝6.5)的200升發酵器中，生產培養基由糊精5.0％、葡萄糖0.5％、大豆面3.5％、酵母提取物0.5％、沉澱碳酸鈣0.5％、ACTOCOLTM31-56(Takeda化學工業有限公司)0.05％和矽油0.05％構成，而且發酵是於溫度22℃和內壓1.0千克/平方釐米、120升/分鐘通氣和120rpm攪拌下進行42小時。
兩批相當量的所得發酵液(120升)用助濾劑(Radiolite 600)過濾。濾液(250升)調節到pH＝6並進行HP-20(15升)柱色譜提純。水(45升)洗色譜柱後，用30％(體積/體積)異丙醇/水(60升)進行洗脫。洗脫液進行CNP-80(H-型，20升)柱色譜提純，且水(60升)洗色譜柱後，用2N-氨水(80升)洗脫。濃縮洗脫液，調節到pH6，並以所述順序柱式通過IR-120(NH4-型，1.5升)，IRA-67(OH-型，1.5升)和SP-850(2升)，然後用水(8升)洗滌。SP-850(2升)柱單獨依次用0.2N氨水(2升)，水(6升)，0.1N鹽酸(2升)，水(6升)，和5％(體積/體積)異丙醇/水(6升)以上述順序洗滌，並用20％(體積/體積)異丙醇/水(8升)和30％(體積/體積)異丙醇/水(6升)進行分級洗脫。然後，將含有HC-70I-A和HC-70I-B的級分(11.5升)以所述順序直列通過IR-120(NH4-型，1.5升)和IRA-67(CH3COO-型，0.5升)。流出物經濃縮並於7℃靜置，並通過過濾回收所得晶體(9.6克)。在這種晶體中，4.0克溶於N，N-二甲基甲醯胺並進行製備HPLC[儀器LC-300G，柱100Φ×1000L(毫米)(KuritaWater Industries Ltd.)，固定相YMC.GEL KE-ODS-10S(YMC)，流動相17％(體積/體積)乙腈/0.02M磷酸鹽緩衝液(pH4.5)，流速30毫升/分鐘]，得到HC-70I-A級分(60-85分鐘)和HC-70I-B級分(87-100分鐘)。濃縮HC-70I-A級分並進行HP-20(100毫升)柱色譜提純。用水(300毫升)洗滌色譜柱之後，用20％(體積/體積)異丙醇/水(600毫升)和0.1N氨水/20％(體積/體積)異丙醇/水(600毫升)進行分級洗脫。濃縮HC-70I-A級分(600毫升)並讓它靜置在7℃且所得晶體通過過濾進行收集，得到HC-70I-A(化合物1A，249毫克)。由製備HPLC柱洗脫出的HC-70I-B級分(0.4升)經濃縮和讓它靜置在7℃，所得晶體通過過濾回收得到HC-70I-B(化合物1B；400毫克)。
HC-70I-A(化合物1A)旋光度-67°(c＝0.50，0.1N HCL，21℃)FAB-MSm/z 668(M+H)+元素分析(％)(以含有2摩爾水計算)實測值C，54.54；H，8.16；N，10.12
分析值C，54.61；H，8.16；N，9.95分子式C32H53N5O1013C-NMR光譜(DMSO-d6中，172.7，172.4，172.3，172.2，170.8，142.6，127.9，126.5，71.0，70.8，67.2，60.5，58.8，56.5，51.1，50.8，49.0，41.2，40.5，36.7，30.8，24.3，24.0，23.1，21.3，19.0，16.9，15.3，10.8胺基酸分析在6N鹽酸中於110℃水解72小時之後進行分析。
亮氨酸(1摩爾)，異亮氨酸(1摩爾)，纈氨酸(1摩爾)高效液體色譜(HPLC)柱YMC-Pack ODS-A，A312，150×6.0毫米(YMC)流動相15％(體積/體積)乙腈/0.02M磷酸鹽緩衝液(PH4.5)流速1.0毫升/分鐘檢測紫外線吸收法，214納米保留時間27分鐘薄層色譜法(TLC)固定相矽膠60F254，0.25毫米(Merck，德國)展開劑正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)Rf0.51HC-70I-B(化合物1B)旋光度-75°(c＝0.50，0.1N HCL，21℃)FAB-MSm/z 668(M+H)+元素分析(％)(以含3.5摩爾水計算)實測值C，52.59；H，8.03；N，9.78分析值C，52.59；H，8.27；N，9.58分子式C32H53N5O1013C-NMR光譜(in DMSO-d6，δppm)172.8，172.5，172.3，171.9，142.6，128.0，126.4，71.0，70.8，67.2，60.5，59.0，51.0，50.7，49.1，41.2，40.9，40.4，30.8，24.1，23.1，22.9，21.6，21.3，19.0，16.9
胺基酸分析在6N鹽酸中於110℃水解72小時之後進行分析亮氨酸(2摩爾)，纈氨酸(1摩爾)高效液體色譜(HPLC)柱YMC-Pack ODS-A，A312，150×6.0毫米(YMC)流動相15％(體積/體積)乙腈/0.02M磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)流速1.0毫升/分鐘檢測紫外線吸收法，214納米保留時間39分鐘薄層色譜法(TLC)固定相矽膠60F254，0.25毫米(Merck，德國)展開劑正丁醇/乙酸/水(12∶3∶5)Rf0.54實施例7(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-乙醯-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸一鈉鹽(化合物6)HC-70III(化合物3；50毫克)溶於碳酸氫鉀(50毫摩爾，20毫升)水溶液中，然後加入乙酸酐(22微升)，於室溫反應1小時。此反應混合物調節到pH 6.5並進行HP-20(5毫升)柱色譜提純。水(5毫升)洗色譜柱之後，用水(10毫升)和30％(體積/體積)異丙醇/水(30毫升)洗脫。濃縮洗脫液並凍幹，得到標題化合物(化合物6；49毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.84(3H，d，J＝6.4Hz)，0.87(3H，d，J＝6.5Hz)，1.44(2H，t，J＝7.2Hz)，1.57(1H，m)，1.83(3H，s)，2.53(2H，d，J＝6.8Hz)，3.45(2H，m)，3.48(1H，d，J＝9.8Hz)，3.76(1H，d，J＝9.8Hz)，3.95(1H，qlike)，4.12(1H，s)，4.30(1H，q like)，5.11(1H，q like)，7.16(1H，m)，7.23(2H，t like)，7.32(1H，d，J＝7.0Hz)，7.33(2H，t like)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，8.75(1H，d，J＝7.7Hz).
FAB-MSm/z 536 (M+H)+
實施例8(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸甲酯一鹽酸鹽(化合物7)HC-70III(化合物3；50毫克)溶於甲醇(10毫升)，然後加入鹽酸-甲醇試劑10(10毫升，Tokyo Kasei Kogyo)，並於室溫反應16小時。在氮氣中，將此反應混合物濃縮至幹，用水(10毫升)稀釋，調節到pH 6.5，進一步用水(40毫升)洗滌，並進行HP-20(10毫升)柱色譜提純。色譜柱用水(30毫升)和30％(體積/體積)異丙醇/水(10毫升)洗滌，然後，用30％(體積/體積)異丙醇/水(20毫升)和50％(體積/體積)異丙醇/水(20毫升)洗脫。濃縮洗脫液並凍幹，得到標題化合物(化合物7；34毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(1H，ddd，J＝4.8，9.2，13.5Hz)，1.46(1H，ddd，J＝4.4，9.0，13.5Hz)，1.75(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝7.4，15.8Hz)，2.91(1H，dd，J＝6.8，15.8Hz)，3.40-3.48(3H，m)，3.51(3H，s)，3.76(1H，m)，3.97(1H，qlike)，4.11(1H，br d，J＝4.3Hz)，4.56(1H，d，J＝6.3Hz)，4.63(1H，br s)，4.90(1H，br d，J＝6.0Hz)，5.24(1H，brd，J＝7.0Hz)，5.27(1H，q like)，7.20-7.37(5H，m)，7.45(1H，br d，J＝7.8Hz)，8.12(1H，br d，J＝8.9Hz).
FAB-MSm/z 470(M+H)+參考例1(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己酸(De-β_Phe-HC-70III)HC-70III(化合物3；910毫克)溶於0.5N氫氧化鈉/水(200毫升)中並將溶液於37℃攪拌24小時。此反應混合物調節到pH 5並進行SP-207(100毫升)柱色譜提純。水(300毫升)洗滌色譜柱，合併流出物和洗液並進行活性炭(Granular Shirasagi，70毫升)柱色譜提純。水(210毫升)洗滌色譜柱之後，用10％(體積/體積)異丙醇/水(210毫升)洗脫。濃縮洗脫液並柱式通過Sephadex G-10(600毫升)，用水(600毫升)分步洗脫。含有De-β-Phe-HC-70III的級分濃縮至幹，殘餘物用水(2毫升)和乙醇(4毫升)洗滌並於7℃靜置。所得結晶通過過濾收穫，得到標題化合物(De-β-Phe-HC-70III；300毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)0.86(3H，d，J＝7.1Hz)，0.89(3H，d，J＝7.3Hz)，1.36(1H，m)，1.49(1H，m)，1.67(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，3.38(1H，dd，J＝6.3，9.8Hz)，3.43(1H，dd，J＝9.3，9.8Hz)，3.58(1H，t like)，3.70(1H，d，J＝9.3Hz)，3.85(1H，d，J＝3.9Hz)，4.05(1H，dlike)，7.90(1H，d，J＝8.6Hz).
FAB-MSm/z 309(M+H)+參考例2(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己酸二苯基甲酯向(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己酸(300毫克)的水(20毫升)和四氫呋喃(5毫升)溶液中加入氯甲酸苄基酯(0.167毫升)和碳酸氫鈉(245毫克)，混合物於室溫攪拌3小時。蒸除四氫呋喃之後，水層用1N鹽酸(3毫升)酸化並用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘餘物溶於甲醇(10毫升)，然後加入二苯基重氮甲烷(400毫克)。整體於室溫攪拌14小時並減壓濃縮。對殘餘物進行矽膠柱色譜提純，然後用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮得到標題化合物(495毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.86-0.90(6H，m)，1.49-1.76(3H，m)，3.62-3.69(2H，m)，3.83(1H，m)，3.99(1H，m)，4.16-4.27(2H，m)，4.35(1H，m)，4.56(1H，d，J＝1.8Hz)，5.05-5.08(2H，m)，6.91(1H，s)，7.24-7.38(15H，m).
參考例3(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙醯氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基己酸二苯基甲酯向(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己酸二苯基甲酯(200毫克)的吡啶(5毫升)溶液中加入乙酸酐(3毫升)和二甲基氨基吡啶(40毫克)且混合物於室溫攪拌16小時。減壓濃縮後，向濃縮物中加入1N鹽酸(10毫升)並將整體用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑得到殘餘物，將它通過矽膠柱進行色譜提純，然後用乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮得到標題化合物(256毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91-0.95(6H，m)，1.46-1.69(3H，m)，1.81(3H，s)，1.98(3H，s)，2.07(3H，s)，2.17(3H，s)，3.86(1H，dd，J＝11.4Hz，6.6Hz)，3.99-4.17(2H，m)，4.47(1H，m)，5.01-5.09(2H，m)，5.22(1H，d，J＝1.8Hz)，5.40(1H，d，J＝9.6Hz)，5.52(1H，d，J＝9.6Hz)，6.37(1H，d，J＝8.8Hz)，6.76(1H，s)，7.26-7.34(16H，m).
參考例4(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙醯氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基己酸(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙醯氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基己酸二苯基甲酯(270毫克)溶於三氟乙酸(5毫升)，溶液於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，將殘餘物通過矽膠柱色譜提純，然後用乙酸乙酯-甲醇(10∶1)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮得到標題化合物(214毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.92-0.96(6H，m)，1.50-1.67(3H，m)，1.96(3H，s)，2.04(3H，s)，2.06(3H，s)，2.11(3H，s)，3.83(1H，m)，4.11-4.23(3H，m)，4.52(1H，m)，4.95(1H，m)，5.07(1H，m)，5.36(1H，d，J＝10.0Hz)，5.46(1H，d，J＝10.0Hz)，7.28-7.32(5H，m).
實施例9(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸鹽酸鹽向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(2.00克)的水(50毫升)溶液中加入1N鹽酸(4.83毫升)。混合物通過濾膜過濾，濾液減壓濃縮。用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(1.84克)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.02(3H，d，J＝6.4Hz)，1.03(3H，d，J＝6.4Hz)，1.60-1.80(3H，m)，2.85(1H，dd，J＝16.0Hz，7.0Hz)，3.65-4.40(7H，m)，5.30-5.50(1H，m)，7.20-7.45(5H，m)，8.42(1H，d，J＝8.6Hz).
實施例10(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸鹽酸鹽(1.84克)的甲醇(40毫升)溶液中加入二苯基重氮甲烷(1.45克)的甲醇(20毫升)溶液，混合物於室溫攪拌4小時。加入乙酸(0.1毫升)之後，反應混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液分別用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑得到殘餘物，將它用矽膠柱色譜提純。用乙酸乙酯-甲醇(2∶1)洗脫得到標題化合物(2.05克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93(3H，d，J＝5.0Hz)，0.96(3H，d，J＝4.8Hz)，1.10-1.90(3H，m)，3.02(1H，dd，J＝15.8Hz，7.6Hz)，3.13(1H，dd，J＝15.8Hz，5.8Hz)，3.35-4.35(7H，m)，5.35-5.50(1H，m)，6.73(1H，s)，7.10-7.40(15H，m).
實施例11(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯鹽酸鹽於室溫，向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(246毫克)的甲醇(1毫升)溶液中加入1N鹽酸(0.396毫升)。濃縮得到殘餘物，用甲醇-乙醚重結晶得到標題化合物(180毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.00(3H，d，J＝5.6Hz)，1.02(3H，d，J＝5.6Hz)，1.60-1.80(3H，m)，3.04(1H，dd，J＝16.0Hz，7.0Hz)，3.15(1H，dd，J＝16.0Hz，5.4Hz)，3.55-4.40(7H，m)，5.43(1H，dd，J＝7.6Hz，5.4Hz)，6.73(1H，s)，7.10-7.40(15H，m).
實施例12(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸乙酯向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(500毫克)中加入28％氯化氫的乙醇(200毫升)溶液，混合物於室溫攪拌20小時。濃縮後，殘餘物進行矽膠柱色譜提純並用乙腈-水(5∶1)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物溶於水(10毫升)並用碳酸氫鈉水溶液中和。溶液通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用氯仿-乙醚重結晶，得到標題化合物(123毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85-1.00(6H，m)，1.07(3H，t，J＝6.8Hz)，1.40-1.80(3H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.00-5.50(8H，m)，3.96(2H，q，J＝6.8Hz)，7.10-7.45(5H，m)，8.00-8.30(2H，m).
實施例13(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(2.28克)和0.2N氫氧化鈉水溶液(25毫升)的混合物中加入氯甲酸苄基酯(0.714毫升)和1N氫氧化鈉水溶液(0℃)。於室溫攪拌3小時，混合物用乙醚洗滌和用1N鹽酸(20毫升)酸化。水溶液用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑得到殘餘物，將它用乙醚-己烷重結晶，得到標題化合物(1.51克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，d，J＝6.0Hz)，0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，1.30-1.80(3H，m)，2.60-3.00(2H，m)，3.20-5.40(8H，m)，5.04(2H，s)，7.10-7.60(11H，m)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz).
實施例14(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯在冰冷下，向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸鹽酸鹽(4.35克)的甲醇(100毫升)溶液中加入二苯基重氮甲烷(3.40克)的甲醇(100毫升)溶液，混合物於室溫攪拌15小時。脫除有機溶劑得到殘餘物，將它懸浮在水(200毫升)中。向懸浮液中加入碳酸氫鈉(2.20克)和氯甲酸苄基酯(18毫升)，混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物用乙酸乙酯重結晶得到標題化合物(5.95克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.91-0.97(6H，m)，1.55-1.78(3H，m)，3.03-3.10(2H，m)，3.63-3.73(3H，m)，3.91(1H，dd，J＝9.6Hz，1.4Hz)，4.16-4.23(1H，d，J＝1.4Hz)，5.10(2H，s)，5.44(1H，t，J＝6.2Hz)，7.13-7.36(20H，m).
實施例15(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸將(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(1.5克)的三氟乙酸(100毫升)溶液於室溫攪拌3小時並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱，然後用乙酸乙酯∶甲醇(1∶1)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。用乙酸乙酯重結晶得到標題化合物(0.86克)，它具有與實施例13相同的1H-NMR。
實施例16(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸新戊醯氧基甲酯向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(295毫克)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.082毫升)的二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入新戊醯碘甲酯(139毫克)的二甲基甲醯胺(1毫升)溶液，混合物於室溫攪拌1小時。加水之後，反應混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液分別用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機溶液用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱，然後用乙酸乙酯∶甲醇(10∶1)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。用氯仿重結晶得到標題化合物(160毫克)1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，d，J＝6.2Hz)，0.86(3H，d，J＝6.2Hz)，1.06(9H，s)，1.30-1.80(3H，m)，2.90-3.05(2H，m)，3.20-5.40(8H，m)，5.04(2H，s)，5.61(2H，s)，7.10-7.60(7H，m).
實施例17(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸新戊醯氧基甲酯向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸新戊醯氧基甲酯(150毫克)的甲醇(5毫升)溶液中加入10％鈀/活性炭(30毫克)並將混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌1.5小時。濾除催化劑之後，減壓濃縮濾液。用乙酸乙酯-己烷重結晶，得到標題化合物(101毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，d，J＝5.8Hz)，0.89(3H，d，J＝5.8Hz)，1.07(9H，s)，1.10-1.90(3H，m)，2.97(2H，d，J＝6.2Hz)，3.20-5.40(8H，m)，5.64(2H，s)，7.15-7.45(5H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝9.2Hz).
實施例18
(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙醯胺將(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(295毫克)、N-羥基琥珀醯亞胺(58毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(103毫克)的乙腈(10毫升)溶液於室溫攪拌3小時並濾除不溶的固體。脫除有機溶劑之後，得到的殘餘物溶於二甲基甲醯胺(5毫升)，然後加入25％氨水溶液(1毫升)。混合物於室溫攪拌1小時並減壓濃縮。殘餘物用乙酸乙酯萃取，萃取液分別用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。無水硫酸鈉乾燥後，脫除有機溶劑得到殘餘物，將它用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(97毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.90(6H，m)，0.95-1.80(3H，m)，2.45-2.75(2H，m)，3.25-5.65(8H，m)，7.15-7.60(10H，m).
實施例19(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙醯胺向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙醯胺(200毫克)的甲醇(10毫升)溶液中加入10％鈀/活性炭(50毫克)並將混合物在氫氣氣氛下於室溫攪拌20小時。濾除催化劑之後，減壓濃縮濾液。用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(140毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.87(3H，d，J＝6.0Hz)，0.89(3H，d，J＝6.0Hz)，1.10-2.20(3H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.10-5.40(8H，m)，7.15-7.50(5H，m)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz).
實施例20(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯鹽酸鹽向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(3.40克)的1N鹽酸(11毫升)溶液中加入甲醇(10毫升)並將混合物減壓濃縮。殘餘物溶於甲醇(100毫升)，然後加入二苯基重氮甲烷(3.88克)。混合物於室溫攪拌1.5小時並減壓濃縮。殘餘物用乙醚洗滌，得到標題化合物(5.36克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(1H，d，J＝7.0Hz)，3.50-5.80(6H，m)，6.68(1H，s)，7.10-7.20(15H，m)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz).
實施例21(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-鳥氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二鹽酸鹽向Nα-苄氧羰基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鳥氨酸(550毫克)的二甲氧基乙烷(7.5毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(173毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(309毫克)(於0℃)並將混合物於0℃保溫24小時。濾除形成的不溶物，濾液減壓濃縮。殘餘物溶於二甲基甲醯胺(5毫升)，然後於室溫加入三乙胺(0.209毫升)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯鹽酸鹽(818毫克)並於室溫攪拌72小時。向混合物中加入10％檸檬酸水溶液並將整體用乙酸乙酯萃取。萃取液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑之後，得到的殘餘物進行快速矽膠柱色譜提純，然後用甲醇-乙酸乙酯(1∶20)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。向殘餘物中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(10毫升)溶液並將混合物於室溫攪拌2小時。濃縮之後，殘餘物溶於甲醇(20毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(200毫克)一起攪拌4小時。過濾之後，向濾液中加入1N鹽酸(50毫升)並將整體用乙醚洗滌。減壓濃縮水層以得到殘餘物。用甲醇-乙腈重結晶得到標題化合物(376毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.30(4H，m)，2.76-6.00(12H，m)，7.10-7.50(5H，m)，8.10-8.50(2H，m).
實施例22(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(α-L-穀氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸鹽酸鹽按照上述實施例21敘述的同樣方法，用Nα-苄氧羰基-L-穀氨酸γ-叔丁酯替代Nα-苄氧羰基-Nδ-叔丁氧羰基-L-鳥氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.30(4H，m)，2.76-3.00(2H，m)，3.50-6.00(8H，m)，7.10-7.50(5H，m).
實施例23(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(O-甲基-L-絲氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸於0℃，向N-苄氧羰基-O-甲基-L-絲氨酸(380毫克)的二甲氧基乙烷(7.5毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(173毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(309毫克)並將混合物於0℃保溫24小時。濾除形成的不溶物並減壓濃縮濾液。殘餘物溶於二甲基甲醯胺(5毫升)，然後於室溫加入三乙胺(0.209毫升)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯鹽酸鹽(818毫克)並於室溫攪拌72小時。向混合物中加入10％檸檬酸水溶液並將整體用乙酸乙酯萃取。萃取液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑之後，得到的殘餘物進行快速矽膠柱色譜提純，然後用甲醇-乙酸乙酯(1∶20-1∶3)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物溶於甲醇(20毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(200毫克)一起攪拌2小時。過濾之後，向濾液中加入水並將整體用乙醚洗滌。減壓濃縮水層以得到殘餘物。用甲醇-乙醚重結晶得到標題化合物(263毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.60-2.90(2H，m)，3.26(3H，s)，3.20-5.40(8H，m)，7.10-7.50(5H，m)，7.50-8.40(2H，m).
實施例24(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-苄基-L-絲氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸於室溫，向O-苄基-N-苄氧羰基-L-絲氨酸(329毫克)的乙腈(5毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(115毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(206毫克)並將混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶物，濾液減壓濃縮。殘餘物溶於二甲基甲醯胺(5毫升)，然後於室溫加入三乙胺(0.139毫升)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯鹽酸鹽(545毫克)並於室溫攪拌15小時。向混合物中加入10％檸檬酸水溶液並將整體用乙酸乙酯萃取。萃取液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑之後，得到的殘餘物進行快速矽膠柱色譜提純，然後用甲醇-乙酸乙酯(1∶20)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物溶於甲醇(30毫升)並於室溫及氫氣氣氛(3-4個大氣壓)下與氫氧化鈀/炭(100毫克)一起攪拌6小時。過濾之後減壓濃縮濾液，得到的殘餘物通過DIAION CHP-20P柱(Mitsubishiikasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶得到標題化合物(97毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.55-2.90(2H，m)，3.20-5.40(10H，m)，4.50(2H，s)，7.10-7.50(10H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，8.29(1H，d，J＝11.4Hz).
實施例25(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-叔丁基-N-芴基甲氧基羰基-L-絲氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯於室溫，向O-叔丁基-N-芴基甲氧基羰基-L-絲氨酸(575毫克)的乙腈(7.5毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(173毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(309毫克)，混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體，濾液減壓濃縮。殘餘物溶於二甲基甲醯胺(5毫升)，然後於室溫加入三乙胺(0.139毫升)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯鹽酸鹽(545毫克)並於室溫攪拌24小時。向混合物中加入10％檸檬酸水溶液並將整體用乙酸乙酯萃取。萃取液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物用乙醚-己烷重結晶，得到標題化合物(1.156克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(9H，s)，2.86-6.00(15H，m)，6.80(1H，s)，7.05-8.20(23H，m).
實施例26(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-叔丁基-L-絲氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-叔丁基-N-芴基甲氧羰基-L-絲氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(874毫克)中加入哌啶(5毫升)並將混合物於室溫攪拌5小時。脫除有機溶劑得到殘餘物，將它用快速矽膠柱色譜提純，然後用甲醇-乙酸乙酯(1∶2)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用乙醚-己烷重結晶，得到標題化合物(539毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(9H，s)，3.05(3H，d，J＝7.0Hz)，3.20-5.40(8H，m)，6.67(1H，s)，7.10-7.40(15H，m)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，8.15(1H，d，J＝9.0Hz).
實施例27(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-絲氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(O-叔丁基-L-絲氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(300毫克)中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(10毫升)溶液並將混合物於室溫攪拌1.5小時。脫除有機溶劑，得到殘餘物用水萃取。水層用乙醚洗滌並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(208毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.65-3.00(2H，m)，3.20-5.60(10H，m)，7.15-7.50(5H，m).
實施例28(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-異亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸於室溫，向N-苄氧羰基-L-異亮氨酸(1114毫克)的乙腈(20毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(506毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(867毫克)，並將混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體，濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(1369毫克)和三乙胺(0.558毫升)於二甲基甲醯胺(100毫升)中的混合物中。混合物於室溫攪拌96小時並減壓濃縮。殘餘物溶於甲醇(20毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(1.0克)一起攪拌24小時。加入1N鹽酸之後，將整體過濾，並減壓濃縮濾液。殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(199毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70-0.95(6H，m)，1.20-1.90(3H，m)，2.50-3.00(2H，m)，3.10-4.20(7H，m)，5.10-5.30(1H，m)，7.10-7.40(5H，m)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，8.30(1H，d，J＝8.0Hz).
實施例29(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙醯氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(200毫克)的吡啶(5毫升)溶液中加入乙酸酐(3毫升)並將混合物於室溫攪拌4天。減壓濃縮後，殘餘物溶於乙酸乙酯(100毫升)並分別用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜提純，然後用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮得到標題化合物(85毫克)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.93-0.95(6H，m)，1.51-1.78(3H，m)，1.87(3H，s)，1.99(3H，s)，2.07(3H，s)，2.16(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝16.1Hz，5.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝16.1Hz，4.4Hz)，3.85(1H，dd，J＝11.4Hz，6.6Hz)，4.05(1H，dd，J＝11.4Hz，6.6Hz)，4.49(1H，m)，5.02(1H，m)，5.10(2H，s)，5.23(1H，d，J＝1.8Hz)，
5.33(1H，dd，J＝10.0Hz，1.8Hz)，5.41(1H，m)，5.51(1H，m)，6.36(1H，m)，6.76(1H，s)，7.01-7.34(21H，m).
實施例30(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-丙氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸於室溫，向N-苄氧羰基-L-丙氨酸(234毫克)的乙腈(30毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(123毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(217毫克)並將混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶物，濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(342毫克)和三乙胺(0.139毫升)的二甲基甲醯胺(100毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌20小時並減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸並將整體用乙酸乙酯-乙腈萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到殘餘物溶於甲醇(30毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(200毫克)一起攪拌18小時。過濾之後濾液減壓濃縮，得到的殘餘物通過DIAIONHP-20ss柱(Mitsubishii kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶得到標題化合物(312毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，d，J＝7.0Hz)，2.60-2.80(2H，m)，3.30-4.20(6H，m)，5.10-5.30(1H，m)，7.70-7.90(1H，m)，8.30-8.50(1H，m).
實施例31(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸向N-苄氧羰基-L-纈氨酸(460毫克)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(500毫克)的二甲基甲醯胺(50毫升)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(298毫克)和三乙胺(0.191毫升)並將整體於室溫攪拌15小時。減壓濃縮後，殘餘物中加入0.1N鹽酸(50毫升)並將整體用乙酸乙酯(100毫升)萃取。有機層分別用碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到殘餘物溶於甲醇(20毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(150毫克)一起攪拌1小時。過濾之後，濾液減壓濃縮，得到的殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishii kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶得到標題化合物(663毫克)。
1H-NMR(D2O)δ0.85-1.10(6H，m)，2.10(1H，m)，2.65(2H，d，J＝6.9Hz)，3.54-3.81(5H，m)，4.19-4.26(2H，m)，5.07(1H，t，J＝6.9Hz)，7.24(5H，br s).
實施例32(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基戊醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例31敘述的同樣方法，用(S)-2-(苄氧羰基氨基)戊酸替代N-苄氧羰基-L-纈氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ0.79(3H，t，J＝6.8Hz)，1.23(2H，m)，1.73(2H，m)，2.61(2H，d，J＝7.0Hz)，3.53-3.92(5H，m)，4.17-4.24(2H，m)，5.06(1H，t，J＝7.0Hz)，7.17-7.23(5H，m).
實施例33(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基丁醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸鹽酸鹽於室溫，向(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸(500毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(291毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(561毫克)並將混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶物，濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(722毫克)和三乙胺(0.558毫升)的二甲基甲醯胺(50毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌18小時並減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸(50毫升)並將整體用乙酸乙酯-四氫呋喃(1∶1，50毫升×3)萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到殘餘物溶於甲醇(50毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(200毫克)一起攪拌1小時。過濾之後，濾液減壓濃縮，得到的殘餘物溶於0.1N鹽酸(0.1毫升)並通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishii kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶得到標題化合物(200毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ1.05(3H，t，J＝7.6Hz)，1.85-1.96(2H，m)，2.74(2H，d，J＝6.4Hz)，3.68-3.91(5H，m)，4.30-4.33(2H，m)，5.32(1H，t，J＝6.4Hz)，7.24-7.42(5H，m).
實施例34(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-苯基丙氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例33敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ2.59(2H，d，J＝6.4Hz)，2.94(1H，dd，J＝14.0Hz，9.0Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.0Hz，5.4Hz)，3.44-3.76(4H，m)，4.09-4.21(3H，m)，5.08(1H，t，J＝6.4Hz)，7.17-7.25(10H，m).
實施例35(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-3-乙醯氨基-2-氨基丙醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例33敘述的同樣方法，用(S)-3-乙醯氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.87(3H，s)，2.58(2H，d，J＝7.0Hz)，3.36-3.79(6H，m)，4.04(1H，m)，4.16-4.24(2H，m)，5.08(1H，t，J＝7.0Hz)，7.23(5H，br s).
實施例36(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-脯氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例33敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-L-脯氨酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.85-1.98(3H，m)，2.34(1H，m)，2.58(2H，d，J＝7.0Hz)，3.16-3.32(2H，m)，3.48-3.77(4H，m)，4.18-4.30(3H，m)，5.06(1H，t，J＝7.0Hz)，7.21-7.26(5H，m).
實施例37(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-5，5，5-三氟戊醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例33敘述的同樣方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-5，5，5-三氟戊酸替代(S)-2-(苄氧羰基)氨基丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.95-2.30(4H，m)，2.58(2H，d，J＝6.8Hz)，3.49-3.78(4H，m)，3.98(1H，t，J＝8.4Hz)，4.18-4.24(2H，m)，5.06(1H，t，J＝6.8Hz)，7.21-7.24(5H，m).
實施例38(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4，4，4-三氟丁醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例33敘述的同樣方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-4，4，4-三氟丁酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ2.74(2H，d，J＝6.8Hz)，2.87-2.99(2H，m)，3.64-3.98(4H，m)，4.34-4.41(3H，m)，5.21(1H，t，J＝6.8Hz)，7.30-7.60(5H，m).
實施例39(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-3-(甲磺醯氨基)丙醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例33敘述的同樣方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-3-(甲磺醯氨基)丙酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ2.70(2H，d，J＝7.0Hz)，3.06(3H，s)，3.54-3.89(6H，m)，4.17(1H，t，J＝6.6Hz)，4.28-4.35(2H，m)，5.18(1H，t，J＝7.0Hz)，7.20-7.36(5H，m).
實施例40
(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-5-氟戊醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例33敘述的同樣方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-5-氟戊酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ1.80-2.15(3H，m)，2.30-2.55(1H，m)，2.69(2H，d，J＝6.6Hz)，3.33-3.42(2H，m)，3.60-3.87(4H，m)，4.28-4.40(3H，m)，5.17(1H，t，J＝6.6Hz)，7.32-7.34(5H，m).
實施例41(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-3-(甲醯氨基)丙醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例33敘述的同樣方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-3-(甲醯氨基)丙酸替代(S)-2-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ2.70(2H，d，J＝7.0Hz)，3.59-3.98(7H，m)，4.17-4.33(2H，m)，5.19(1H，t，J＝7.0Hz)，7.33-7.35(5H，m)，8.11(1H，s).
實施例42(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-叔丁氧羰基-O-(4-甲氧基苄基)-L-高絲氨醯基)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯用實施例25敘述的同樣方法，用N-叔丁氧基羰基-O-(4-甲氧基苄基)-L-高絲氨酸替代O-叔丁基-N-芴基甲氧羰基-L-絲氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，1.60-2.10(2H，m)，3.05(2H，d，J＝6.6Hz)，3.20-5.40(12H，m)，3.73(3H，s)，6.67(1H，s)，6.80-7.40(19H，m).
實施例43(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-高絲氨醯基)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸於室溫，向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-叔丁氧羰基-O-(4-甲氧基苄基)-L-高絲氨醯基)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(200毫克)中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(10毫升)溶液，混合物於室溫攪拌3小時。減壓濃縮後，殘餘物溶於水中並用乙醚洗滌。水層通過DIAION CHP-20P柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(53毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40-2.00(2H，m)，2.55-2.80(2H，m)，3.00-5.30(9H，m)，7.10-7.40(5H，m).
實施例44(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-3-氰基丙醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸於室溫，向(S)-2-苄氧羰基氨基-3-氰基丙酸(300毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(177毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(303毫克)並將混合物於室溫攪拌2小時。濾除形成的不溶固體，並於室溫向濾液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(503毫克)和三乙胺(0.410毫升)的二甲基甲醯胺(30毫升)溶液。混合物於室溫攪拌18小時，然後減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸(50毫升)並將整體用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑之後，得到的殘餘物溶於4N氯化氫於乙酸乙酯(20毫升)中的溶液，並於室溫攪拌1小時。濃縮後，殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(75毫克)。
1H-NMR(D2O)δ2.60(2H，d，J＝6.4Hz)，3.48-3.79(4H，m)，4.13-4.26(3H，m)，5.18(1H，t，J＝6.4Hz)，7.15-7.35(5H，m).
實施例45(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-甲硫氨醯基)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸於室溫，向N-叔丁氧羰基-L-甲硫氨酸(260毫克)的乙腈(15毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(132毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(227毫克)並將混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體，並於室溫向濾液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(356毫克)、三乙胺(0.217毫升)和二甲基甲醯胺(50毫升)溶液。混合物於室溫攪拌20小時，然後減壓濃縮。殘餘物中加入4N氯化氫於乙酸乙酯(30毫升)中的溶液，並將整體於室溫攪拌1.5小時。濃縮後，殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(310毫克)。
1H-NMR(D2O)δ2.12(3H，s)，2.20(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74(1H，d，J＝6.9Hz)，3.60-3.94(4H，m)，4.16(1H，t，J＝6.7Hz)，4.33-4.40(2H，m)，5.20(1H，t，J＝6.9Hz)，7.30-7.48(5H，m).
實施例46(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(S-甲基-L-半胱氨醯基)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例45敘述的同樣方法，用N-叔丁氧基羰基-S-甲基-L-半胱氨酸替代N-叔丁氧基羰基-L-蛋氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05(3H，s)，2.56-2.86(4H，m)，3.40-3.80(11H，m)，4.05(1H，m)，4.13(1H，s)，5.22(1H，m)，7.19-7.37(5H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，8.24(1H，d，J＝8.8Hz).
實施例47(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4-戊烯醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸於室溫，向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-戊烯酸(220毫克)的乙腈(7.5毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(118毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(210毫克)並將混合物於室溫攪拌2.5小時。濾除形成的不溶固體，並於室溫向濾液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(342毫克)、三乙胺(0.28毫升)和二甲基甲醯胺(40毫升)溶液。混合物於室溫攪拌2天，然後減壓濃縮。殘餘物中加入4N氯化氫於乙酸乙酯(20毫升)中的溶液，並將整體於室溫攪拌2小時。減壓濃縮後，殘餘物通過DIAION HP-20SS 柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮，然後凍幹。殘餘物通過Sephadex LH-20柱(Pharmacia，瑞典)，然後用水洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(57毫克)。
1H-NMR(D2O)δ2.64-2.76(4H，m)，3.62-3.82(2H，m)，3.89(1H，d，J＝9.8Hz)，4.12(1H，m)，4.35(2H，m)，5.20(1H，t，J＝6.8Hz)，5.25-5.35(2H，m)，5.77(1H，m)，7.30-7.46(5H，m).
實施例48(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-丙氨醯-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸向N-苄氧羰基-L-丙氨酸(50毫克)的乙腈(2毫升)溶液中加入N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亞胺(47毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(51毫克)並將混合物於室溫攪拌1小時。濾除形成的不溶固體，並於室溫向濾液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(100毫克)和三乙胺(0.031毫升)的二甲基甲醯胺(10毫升)溶液。混合物於室溫攪拌16小時並減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸(0.956毫升)，並將整體用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到殘餘物溶於甲醇(10毫升)並於室溫和氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(50毫克)一起攪拌1小時。過濾後，減壓濃縮濾液，得到的殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishikasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(75毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93-1.00(6H，m)，1.55(3H，d，J＝7.4Hz)，1.60-1.80(3H，m)，2.68(2H，d，J＝6.6Hz)，3.65-3.72(3H，m)，3.86-3.93(2H，m)，4.15-4.36(3H，m)，5.31(1H，t，J＝6.6Hz)，7.22-7.41(5H，m).
實施例49(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(N-甲基甘氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例48敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-N-甲基甘氨酸替代N-苄氧羰基-L-丙氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，0.98(3H，d，J＝3.2Hz)，1.60-1.80(3H，m)，2.63(2H，d，J＝6.2Hz)，2.72(3H，s)，3.66-3.76(3H，m)，3.83-3.85(3H，m)，4.14(1H，t，J＝6.2Hz)，4.27-4.35(2H，m)，5.32(1H，t，J＝6.2Hz)，7.20-7.40(5H，m).
實施例50(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-苯基丙氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例48敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-L-苯基丙氨酸替代N-苄氧羰基-L-丙氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.94(3H，d，J＝6.4Hz)，0.97(3H，d，J＝7.8Hz)，1.60-1.80(3H，m)，2.72(2H，d，J＝6.6Hz)，3.05(1H，dd，J＝14.4Hz，8.0Hz)，3.30(1H，dd，J＝14.4Hz，4.2Hz)，3.66-3.78(3H，m)，3.91(1H，m)，4.02(1H，m)，4.22(1H，t，J＝6.6Hz)，4.30-4.36(2H，m)，5.33(1H，t，J＝6.6Hz)，7.20-7.39(10H，m).
實施例51(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-賴氨醯基-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二鹽酸鹽向Nα-苄氧羰基-Nε-叔丁氧基羰基-L-賴氨酸(126毫克)的乙腈(3毫升)溶液中加入N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亞胺(64毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(69毫克)，混合物於室溫攪拌1小時。濾除形成的不溶固體並將濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.042毫升)的二甲基甲醯胺(14毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌16小時，然後減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸(1.3毫升)並將整體用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物溶於甲醇(20毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(100毫克)一起攪拌2小時。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物溶於4N氯化氫的乙酸乙酯(10毫升)溶液，混合物於室溫攪拌2小時。濃縮後，殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(180毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.97(3H，d，J＝6.0Hz)，1.00(3H，d，J＝6.0Hz)，1.40-2.00(10H，m)，2.74(1H，m)，2.93-2.99(2H，m)，3.61-3.73(3H，m)，3.84-4.00(2H，m)，4.22-4.46(3H，m)，5.37(1H，m)，7.23-7.41(5H，m).
實施例52(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(α-L-穀氨醯基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸向N-苄氧羰基-L-穀氨酸γ叔丁酯(101毫克)的乙腈(3毫升)溶液中加入N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亞胺(64毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(69毫克)，混合物於室溫攪拌1小時。濾除形成的不溶固體並將濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.042毫升)的二甲基甲醯胺(14毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌16小時，然後減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸(1.3毫升)並將整體用乙酸乙酯萃取。萃取物用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物溶於甲醇(20毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(100毫克)一起攪拌2小時。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物溶於三氟乙酸(20毫升)並於室溫攪拌1小時。濃縮後，殘餘物通過DIAION HP-20SS 柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(124毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.70(3H，d，J＝6.2Hz)，0.74(3H，d，J＝8.0Hz)，1.38-1.60(3H，m)，1.70-2.05(2H，m)，2.21-2.35(2H，m)，2.40-2.64(2H，m)，3.44-3.47(3H，m)，3.63-3.68(2H，m)，3.97(1H，t，J＝7.6Hz)，4.09-4.15(2H，m)，5.12(1H，m)，6.98-7.17(5H，m).
實施例53(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-(4-氨基丁醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸向4-(苄氧羰基氨基)丁酸(78毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(41毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(71毫克)，混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體並將濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.115毫升)的二甲基甲醯胺(30毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌2天，然後減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸(50毫升)並將整體用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物溶於甲醇(30毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(70毫克)一起攪拌1小時。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(130毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.92(3H，d，J＝5.8Hz)，0.96(3H，d，J＝6.0Hz)，1.61-1.80(3H，m)，1.91-2.01(2H，m)，2.32(1H，m)，2.46(1H，q，J＝5.8Hz)，2.65(2H，d，J＝7.0Hz)，2.92-3.04(2H，m)，3.66-3.78(3H，m)，3,89(2H，d，J＝9.6Hz)，4.15(1H，t，J＝6.2Hz)，4.29(2H，m)，5.32(1H，t，J＝7.0Hz)，7.20-7.40(5H，m).
實施例54(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-鳥氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用Nα，Nδ-二苄氧羰基-L-鳥氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.92-0.98(6H，m)，1.63-1.72(7H，m)，2.65(2H，d，J＝6.6Hz)，2.90-2.92(2H，m)，3.44(1H，m)，3.65-3.75(3H，m)，3.88(1H，dd，J＝9.8Hz，1.8Hz)，4.19(1H，dt，J＝6.2Hz，1.8Hz)，4.31(1H，d，J＝1.2Hz)，4.45(1H，t，J＝7.4Hz)，5.32(1H，t，J＝6.6Hz)，7.20-7.41(5H，m).
實施例55(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-天冬醯胺醯-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-L-天冬醯胺替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.92-0.99(6H，m)，1.60-1.80(3H，m)，2.69(2H，d，J＝7.0Hz)，2.80(1H，dd，J＝16.8Hz，7.4Hz)，2.95(1H，dd，J＝16.8Hz，5.2Hz)，3.67-3.75(3H，m)，3.88(1H，m)，4.07-4.22(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，5.53(1H，t，J＝7.0Hz)，7.20-7.41(5H，m).
實施例56(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(L-穀氨醯胺醯-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-L-穀氨醯胺替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93-1.02(6H，m)，1.60-1.80(3H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.48-2.60(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，3.68-4.55(8H，m)，5.42(1H，m)，7.29-7.37(5H，m).
實施例57
(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-3-乙醯氨基-2-氨基丙醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用(S)-3-乙醯氨基-2-(苄氧羰基氨基)丙酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93-1.00(6H，m)，1.64-1.70(3H，m)，1.98(3H，s)，2.70(2H，d，J＝6.8Hz)，3.51-3.98(7H，m)，4.21-4.41(3H，m)，5.33(1H，t，J＝6.8Hz)，7.20-7.43(5H，m).
實施例58(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2，3-二氨基丙醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用(S)-2，3-(二苄氧羰基氨基)丙酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ0.74-0.81(6H，m)，1.40-1.65(3H，m)，2.59(2H，d，J＝7.0Hz)，2.98(1H，dd，J＝15.2Hz，7.6Hz)，3.15(1H，dd，J＝15.2Hz，5.8Hz)，3.46-3.78(5H，m)，4.09-4.30(3H，m)，5.06(1H，t，J＝7.0Hz)，7.18-7.27(5H，m).
實施例59(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((O-甲基-L-蘇氨醯)-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-O-甲基-L-蘇氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.94-1.01(6H，m)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，1.62-1.73(3H，m)，2.75-3.00(2H，m)，3.43(3H，s)，3.60-3.74(4H，m)，3.88-3.94(2H，m)，4.12-4.22(2H，m)，4.33(1H，s)，5.37(1H，t，J＝6.2Hz)，7.32-7.38(5H，m).
實施例60(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基-3-環己基丙醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-3-環己基丙酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ0.77-1.13(11H，m)，1.50(11H，m)，2.58(2H，d，J＝5.8Hz)，3.54-4.22(8H，m)，5.05(1H，t，J＝5.8Hz)，7.23(5H，br s).
實施例61(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基-5，5，5-三氟戊醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用(S)-2-二苄氧羰基氨基-5，5，5-三氟戊酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(D2O)δ0.75-0.81(6H，m)，1.42-1.60(3H，m)，1.98-2.22(4H，m)，2.59(2H，d，J＝6.6Hz)，3.43-3.59(3H，m)，3.73-3.95(2H，m)，4.08-4.36(3H，m)，5.06(1H，t，J＝6.6Hz)，7.15-7.35(5H，m).
實施例62(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-L-亮氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.80-1.00(12H，m)，1.00-1.90(6H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.20-5.30(9H，m)，7.10-7.60(5H，m).
實施例63(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-異亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-L-異亮氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.70-1.80(18H，m)，2.60-2.90(2H，m)，3.00-5.30(9H，m)，7.10-7.50(5H，m).
實施例64(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((O-甲基-L-絲氨醯)-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-O-甲基-L-絲氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，d，J＝6.0Hz)，0.88(3H，d，J＝6.0Hz)，1.40-1.70(3H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.25(3H，s)，3.10-5.30(10H，m)，7.10-7.60(5H，m)，8.00-8.40(2H，m).
實施例65(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(N-(2-苯基甘氨醯)-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-2-苯基甘氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.70-1.00(6H，m)，1.50-1.70(3H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.40-5.50(9H，m)，7.10-7.60(10H，m).
實施例66(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((N-甲基-L-纈氨醯)-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例53敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-N-甲基-L-纈氨酸替代4-(苄氧羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70-1.00(12H，m)，1.40-1.90(4H，m)，2.19(3H，s)，2.50-5.30(11H，m)，7.10-7.50(6H，m)，8.03(1H，d，J＝9.2Hz)，8.20(1H，d，J＝8.8Hz).
實施例67(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基丁醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸鹽酸鹽向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸(70毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(41毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(71毫克)，混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體並將濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.115毫升)的二甲基甲醯胺(30毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌2天，然後減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸(50毫升)並將整體用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物溶於4N氯化氫的乙酸乙酯(10毫升)溶液並於室溫攪拌2小時。濃縮後，殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(108毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.94-1.09(9H，m)，1.6 2-1.72(3H，m)，1.84-1.98(2H，m)，2.69(2H，d，J＝6.4Hz)，3.68-3.83(3H，m)，4.19-4.43(5H，m)，5.32(1H，t，J＝6.4Hz)，7.22-7.43(5H，m).
實施例68(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-正纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸鹽酸鹽按照實施例67敘述的同樣方法，用N-叔丁氧基羰基-L-正纈氨酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93-1.02(9H，m)，1.44-1.52(2H，m)，1.62-1.74(3H，m)，1.81-1.90(2H，m)，2.69(2H，d，J＝6.2Hz)，3.68-3.83(3H，m)，4.18-4.47(5H，m)，5.32(1H，t，J＝6.2Hz)，7.19-7.43(5H，m).
實施例69(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-正亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸鹽酸鹽按照實施例67敘述的同樣方法，用N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.91-1.00(9H，m)，1.37-1.50(6H，m)，1.63-1.77(3H，m)，1.87-1.94(2H，m)，2.82-2.86(2H，m)，
3.64-3.72(2H，m)，3.85-3.95(2H，m)，4.09-4.23(2H，m)，4.30-4.41(2H，m)，5.37(1H，t，J＝6.6Hz)，7.23-7.42(5H，m).
實施例70(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(D-丙氨醯-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸鹽酸鹽按照實施例67敘述的同樣方法，用N-叔丁氧基羰基-D-丙氨酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.92-1.01(6H，m)，1.51(3H，d，J＝7.0Hz)，1.58-1.73(3H，m)，2.66-2.71(2H，m)，3.60-3.74(2H，m)，3.91-4.02(2H，m)，4.09-4.36(4H，m)，5.33(1H，m)，7.25-7.40(5H，m).
實施例71(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((β-氰基-L-丙氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例67敘述的同樣方法，用N-叔丁氧基羰基-β-氰基-L-丙氨酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93-0.99(6H，m)，1.61-1.82(3H，m)，2.74-2.95(4H，m)，3.62-3.92(5H，m)，4.17-4.46(3H，m)，5.37(1H，t，J＝6.6Hz)，7.26-7.38(5H，m).
實施例72N-[(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙醯]-L-丙氨酸向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(200毫克)、對甲苯磺酸L-丙氨酸苄基酯(238毫克)和N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亞胺(183毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N，N』-二環己基碳化二亞胺(140毫克)和三乙胺(0.094毫升)，混合物於室溫攪拌15小時。濾除形成的不溶固體，濾液減壓濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯中並用飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物溶於甲醇(10毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(60毫克)一起攪拌3小時。過濾之後，濾液減壓濃縮得到殘餘物，將它通過DIAIONHP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(58毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.99-1.01(6H，m)，1.26(3H，d，J＝7.4Hz)，1.70-1.73(3H，m)，2.74-2.79(2H，m)，3.67-3.82(3H，m)，3.87-3.95(2H，m)，4.12-4.32(2H，m)，4.35(1H，d，J＝1.2Hz)，5.39(1H，dd，J＝7.0Hz，5.4Hz)，7.20-7.39(5H，m).
實施例73N-[(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙醯]-L-亮氨酸按照實施例72敘述的同樣方法，用對甲苯磺酸L-亮氨酸苄基酯替代對甲苯磺酸L-丙氨酸苄基酯，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.79-1.00(12H，m)，1.30-1.96(6H，m)，2.78-2.81(2H，m)，3.66-3.81(3H，m)，3.85-3.92(2H，m)，4.20-4.39(3H，m)，5.38(1H，t，J＝6.0Hz)，7.20-7.34(5H，m).
實施例74(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((Oβ-甲基-α-L-天冬氨醯)-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸向N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸β-甲酯(194毫克)的乙腈(5毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(56毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(95毫克)，混合物於室溫攪拌2小時。濾除形成的不溶固體，濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(200毫克)和三乙胺(0.10毫升)的二甲基甲醯胺(30毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌17小時，並減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸(50毫升)並將整體用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌和無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物溶於三氟乙酸(20毫升)並於室溫攪拌，減壓濃縮得到殘餘物，將它通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(92毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93-1.00(6H，m)，1.63-1.76(3H，m)，2.74(2H，d，J＝6.3Hz)，2.87(1H，dd，J＝17.4Hz，7.8Hz)，3.04(1H，dd，J＝17.4Hz，5.4Hz)，3.65-3.69(3H，m)，3.73(3H，s)，3.86(1H，dd，J＝9.6Hz，1.4Hz)，4.07(1H，m)，4.21(1H，m)，4.33-4.39(2H，m)，5.34(1H，t，J＝6.3Hz)，7.20-7.43(5H，m).
實施例75(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯於0℃，向N-苄氧羰基甘氨酸(2.09克)的二甲氧基乙烷(50毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(1.15克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(2.06克)，混合物於4℃保溫62小時。濾除形成的不溶固體，濾液減壓濃縮，得到的殘餘物用二氯甲烷-己烷重結晶，得到N-苄氧羰基甘氨酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(3.00克)。
將N-苄氧羰基甘氨酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(148毫克)溶於二甲基甲醯胺(6毫升)並於室溫向該溶液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(300毫克)。混合物於室溫攪拌1.5小時，然後加入10％檸檬酸水溶液。將整體用乙酸乙酯萃取，萃取液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物用乙酸乙酯-乙醚重結晶，得到標題化合物(275毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.92(3H，d，J＝5.8Hz)，0.95(3H，d，J＝5.8Hz)，1.20-1.80(3H，m)，2.99(1H，dd，J＝15.8Hz，7.4Hz)，3.10(1H，dd，J＝15.8Hz，6.2Hz)，3.50-4.60(9H，m)，5.08(2H，s)，5.43(1H，dd，J＝7.4Hz，6.2Hz)，6.95(1H，s)，7.10-7.40(20H，m).
實施例76(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(甘氨醯-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(273毫升)溶於甲醇(30毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(50毫克)一起攪拌1.5小時。用甲醇稀釋後，混合物進行過濾，濾液減壓濃縮。得到的殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(154毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.94(3H，d，J＝6.2Hz)，0.99(3H，d，J＝6.2Hz)，1.10-1.85(3H，m)，2.66(1H，d，J＝7.6Hz)，3.50-4.40(9H，m)，5.33(1H，t，J＝7.6Hz)，7.10-7.45(5H，m).
實施例77(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-脯氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯按照實施例75敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-L-脯氨酸替代N-苄氧羰基甘氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.60-2.30(13H，m)，3.00-5.40(14H，m)，6.68(1H，s)，7.05-7.45(20H，m).
實施例78(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-脯氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例76敘述的同樣方法，用(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-脯氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯替代(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.00(6H，m)，1.40-2.20(7H，m)，2.60-5.30(13H，m)，7.15-7.45(5H，m)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15-8.30(2H，m).
實施例79(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((O-苄基-N-苄氧羰基-L-絲氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯按照實施例75敘述的同樣方法，用O-苄基-N-苄氧羰基-L-絲氨酸替代N-苄氧羰基甘氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.85-0.95(6H，m)，1.50-1.70(3H，m)，2.97(1H，dd，J＝14.6Hz，7.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝14.6Hz，6.6Hz)，3.60-4.50(10H，m)，4.47(1H，d，J＝11.6Hz)，4.56(1H，d，J＝11.6Hz)，5.05(1H，d，J＝12.0Hz)，5.13(1H，d，J＝12.0Hz)，5.43(1H，dd，J＝7.0Hz，6.6Hz)，6.72(1H，s)，7.10-7.40(20H，m).
實施例80(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((O-苄基-L-絲氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例76敘述的同樣方法，用(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((O-苄基-N-苄氧羰基-L-絲氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯替代(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，1.05-1.80(3H，m)，2.76(2H，d，J＝6.6Hz)，3.50-4.50(10H，m)，4.62(2H，s)，5.30-5.50(1H，m)，7.15-7.50(10H，m).
實施例81(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-絲氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸向O-苄基-N-苄氧羰基-L-絲氨酸(228毫克)的乙腈(20毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(83毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(143毫克)，混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體，並於室溫向濾液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(300毫克)和三乙胺(0.092毫升)的二甲基甲醯胺(60毫升)溶液。混合物於室溫攪拌21小時並減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸，並將整體用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到殘餘物溶於甲醇(20毫升)並於室溫和氫氣氣氛(3大氣壓)下與氫氧化鈀/炭(200毫克)一起攪拌10小時。過濾後，減壓濃縮濾液，得到的殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(60毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，0.98(3H，d，J＝5.8Hz)，1.60-1.85(3H，m)，2.67(2H，d，J＝6.6Hz)，3.50-4.50(10H，m)，5.33(1H，t，J＝6.6Hz)，7.15-7.50(5H，m).
實施例82(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-纈氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯按照實施例75敘述的同樣方法，用N-苄氧羰基-L-纈氨酸替代N-苄氧羰基甘氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.95(12H，m)，1.40-2.10(4H，m)，3.04(1H，d，J＝6.8Hz)，3.40-5.40(9H，m)，5.04(2H，s)，6.68(1H，s)，7.10-7.50(20H，m)，7.98(1H，d，J＝7.6Hz)，8.16(1H，d，J＝9.2Hz).
實施例83(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-6-乙醯氧基-5-((N-苄氧羰基-L-纈氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4-三羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-纈氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(200毫克)的吡啶(1毫升)溶液中加入乙酸酐(0.0243毫升)，混合物於室溫攪拌14小時。減壓濃縮後，殘餘物通過矽膠柱色譜提純，然後用乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮得到殘餘物。將它用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(103毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.80-1.05(12H，m)，1.45-2.20(4H，m)，2.02(3H，s)，3.03(1H，dd，J＝13.4Hz，8.4Hz)，3.21(1H，dd，J＝13.4Hz，9.6Hz)，3.60-4.60(8H，m)，5.08(2H，s)，5.40-5.50(1H，m)，6.73(1H，s)，7.10-7.40(20H，m).
實施例84(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-6-乙醯氧基-2，3，4-三羥基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例76敘述的同樣方法，用(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-6-乙醯氧基-5-((N-苄氧羰基-L-纈氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4-三羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯替代(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.90-1.15(12H，m)，1.50-2.30(4H，m)，2.03(3H，s)，2.80(2H，d，J＝6.6Hz)，5.32(1H，t，J＝6.6Hz)，7.10-7.50(5H，m).
實施例85(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-纈氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3-二羥基-4，6-(O-亞異丙基)二氧基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯向(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-纈氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(200毫克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(0.288毫升)和對甲苯磺酸一水合物(4毫克)，混合物於室溫攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液之後，將整體用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物用乙酸乙酯-己烷重結晶，得到標題化合物(183毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.80-1.10(12H，m)，1.10-2.10(4H，m)，1.34(3H，s)，1.44(3H，s)，2.80-3.10(2H，m)，3.30-4.40(8H，m)，5.05(1H，d，J＝12.4Hz)，5.13(1H，d，J＝12.4Hz)，6.81(1H，s)，7.10-7.40(20H，m).
實施例86(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3-二羥基-4，6-(O-亞異丙基)二氧基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例76敘述的同樣方法，用(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基-L-纈氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3-二羥基-4，6-(O-亞異丙基)二氧基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯替代(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((N-苄氧羰基甘氨醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯，製備標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ0.79(3H，d，J＝6.8Hz)，0.80-0.95(9H，m)，1.33(3H，s)，1.40(3H，s)，1.30-2.10(4H，m)，2.55-2.90(3H，m)，3.00-5.50(11H，m)，7.10-7.40(5H，m)，8.00-8.45(3H，m).
實施例87(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-色氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸向N-苄氧羰基-L-色氨酸(355毫克)的乙腈(30毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(127毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(217毫克)，混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體並將濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(456毫克)和三乙胺(0.139毫升)的二甲基甲醯胺(100毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌19小時，然後減壓濃縮。殘餘物中加入1N鹽酸並將整體用乙酸乙酯-乙腈萃取。有機層用飽和鹽水洗滌和用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑，得到的殘餘物溶於甲醇(30毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(200毫克)一起攪拌24小時。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物通過快速矽膠柱色譜提純，然後用乙腈-水(4∶1)洗脫。合併有效級分並減壓濃縮，得到的殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(323毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.91(3H，d，J＝6.2Hz)，0.95(3H，d，J＝6.2Hz)，1.50-1.80(3H，m)，2.69(2H，d，J＝6.2Hz)，3.20-4.50(10H，m)，5.33(1H，t，J＝6.2Hz)，6.95-7.50(9H，m)，7.73(1H，d，J＝7.4Hz).
實施例88(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(N-(2-氨基異丁醯)-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸向2-(苄氧羰基氨基)異丁基酸(81毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(41毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(71毫克)，混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體並將濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.061毫升)的二甲基甲醯胺(30毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌22小時，然後減壓濃縮。殘餘物溶於甲醇(30毫升)並於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(70毫克)一起攪拌1天。過濾後，減壓濃縮濾液，得到殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-二異丙醚重結晶，得到標題化合物(114毫克)。
1H-NMR(D2O)δ0.89(3H，d，J＝5.4Hz)，0.94(3H，d，J＝5.8Hz)，1.62(3H，s)，1.64(3H，s)，1.60-1.85(3H，m)，2.74(2H，d，J＝7.0Hz)，3.60-3.80(3H，m)，3.90(1H，d，J＝9.9Hz)，4.22-4.48(3H，m)，5.21(1H，t，J＝7.0Hz)，7.32-7.48(5H，m).
實施例89(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-(1-氨基環己基)羰基)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例88敘述的同樣方法，用1-(苄氧羰基氨基)環己烷甲酸替代2-(苄氧羰基氨基)異丁酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84-0.90(6H，m)，1.10-1.84(13H，m)，2.69-2.75(2H，m)，3.15-4.09(10H，m)，4.13(1H，s)，4.38(1H，m)，5.20-5.28(2H，m)，5.76(1H，m)，7.21-7.40(5H，m)，7.49(1H，m)，8.10-8.28(2H，m).
實施例90(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-蛋氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸(86毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(41毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(71毫克)，混合物於室溫攪拌2.5小時。濾除形成的不溶固體並將濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.061毫升)的二甲基甲醯胺(30毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌18.5小時，然後減壓濃縮。殘餘物中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(5毫升)溶液並將整體於室溫攪拌2小時。脫除有機溶劑，得到的殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(60毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84-0.91(6H，m)，1.45-1.99(5H，m)，2.03(3H，s)，2.47-2.56(2H，m)，2.69-2.75(2H，m)，3.40-4.00(6H，m)，4.13(1H，s)，4.37(1H，m)，5.21(1H，m)，7.21-7.38(5H，m)，7.49(1H，br d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，m)，8.29(1H，br d，J＝7.0Hz).
實施例91
(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((S)-甲基-L-半胱氨醯)-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例90敘述的同樣方法，用N-叔丁氧基羰基-S-甲基-L-半胱氨酸替代N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84-0.91(6H，m)，1.46-1.73(3H，m)，1.91(2H，m)，2.05(3H，s)，2.55-2.88(4H，m)，3.40-4.09(6H，m)，4.13(1H，s)，4.38(1H，m)，5.22(1H，m)，7.21-7.38(5H，m)，7.50(1H，br d，J＝8.4Hz)，8.14-8.25(2H，m).
實施例92(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基-4-戊醯)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例90敘述的同樣方法，用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-戊烯酸替代N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.84-0.90(6H，m)，1.43-1.64(3H，m)，2.12-2.48(2H，m)，2.69-2.75(2H，m)，3.40-4.09(6H，m)，4.13(1H，s)，4.38(1H，m)，5.00-5.28(3H，m)，5.76(1H，m)，7.21-7.40(5H，m)，7.49(1H，br d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，brd，J＝7.6Hz)，8.28(1H，br d，J＝10.8Hz).
實施例93(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(N-((S)-2-吡咯烷酮-5-羰基)-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸向L-焦穀氨酸(44毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(41毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(71毫克)，混合物於室溫攪拌2小時。濾除形成的不溶固體並將濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物3)(150毫克)和三乙胺(0.061毫升)的二甲基甲醯胺(30毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌22小時，然後減壓濃縮。殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物通過Sephadex LH-20柱(Pharmacia，瑞典)，然後用水洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(24毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.94(3H，d，J＝6.2Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)，1.62-1.78(3H，m)，2.11-2.48(4H，m)，2.89(2H，t，J＝6.4Hz)，3.65-3.72(3H，m)，3.91(1H，d，J＝9.8Hz)，4.19-4.26(2H，m)，4.32(1H，d，J＝1.4Hz)，4.50(1H，m)，5.38(1H，t，J＝6.4Hz)，7.23-7.42(5H，m).
實施例94(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((N，N-二甲基-L-纈氨醯)-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯向N，N-二甲基-L-纈氨酸(58毫克)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(250毫克)的二甲基甲醯胺(4毫升)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(82毫克)和三乙胺(0.14毫升)，混合物於室溫攪拌18小時。加水之後，將整體用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和鹽水洗滌然後用無水硫酸鈉乾燥。脫除有機溶劑得到的殘餘物用乙酸乙酯-己烷重結晶，得到標題化合物(282毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70-0.95(12H，m)，1.00-2.00(4H，m)，2.17(6H，s)，3.04(2H，d，J＝7.0Hz)，3.30-5.40(12H，m)，6.67(1H，s)，7.10-7.40(16H，m)，8.01(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz).
實施例95(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-(N-甲基-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸向(N-叔丁氧基羰基-L-纈氨醯)-N-甲基-L-亮氨酸(240毫克)的乙腈(20毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(88毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(151毫克)，混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體並將濾液加入到(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸(化合物5)(239毫克)和三乙胺(0.097毫升)的二甲基甲醯胺(70毫升)溶液中。混合物於室溫攪拌16小時，然後減壓濃縮。殘餘物中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(20毫升)溶液並將整體於室溫攪拌1小時。脫除有機溶劑，得到殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(123毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70-1.00(12H，m)，1.00-2.20(4H，m)，2.50-2.80(2H，m)，2.86(3/2H，s)，2.89(3/2H，s)，3.00-5.30(9H，m)，7.10-7.40(5H，m).
實施例96(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-(N-((S)-2-氨基-3-甲基丁基)-L-亮氨醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸於0℃，向N-叔丁氧基羰基-L-纈氨酸(240毫克)和(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸二苯基甲酯(278毫克)的甲醇(10毫升)溶液中加入氰基硼氫化鈉(63毫克)，混合物於0℃攪拌2小時，於室溫攪拌18小時。減壓濃縮後，殘餘物進行快速矽膠柱色譜提純，然後用乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脫。合併有效級分，並減壓濃縮。殘餘物中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(10毫升)溶液並將整體於室溫攪拌1小時。脫除有機溶劑，得到殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(25毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6+3％TFA)δ0.85-1.10(6H，m)，1.40-2.60(4H，m)，2.70-2.90(2H，m)，2.90-5.40(9H，m)，7.20-7.45(5H，m)，8.00-8.40(2H，m).
實施例97(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((S)-2-(L-正纈氨醯)氨基-4-戊烯醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸向N-叔丁氧基羰基-L-正纈氨酸(54毫克)的乙腈(1毫升)溶液中加入N-羥基琥珀醯亞胺(29毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(52毫克)，混合物於室溫攪拌3小時。濾除形成的不溶固體，濾液減壓濃縮。殘餘物溶於二甲基甲醯胺(8毫升)。溶液中加入(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4-戊烯醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]-3-苯基丙酸(110毫克)和三乙胺(0.035毫升)。混合物於室溫攪拌20小時，然後減壓濃縮。殘餘物中加入4N氯化氫的乙酸乙酯(10毫升)溶液並將整體於室溫攪拌1小時。脫除有機溶劑，得到殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙醚重結晶，得到標題化合物(56毫克)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.86(3H，t，J＝7.0Hz)，1.20-1.80(4H，m)，2.20-2.90(4H，m)，3.30-5.90(12H，m)，7.10-7.45(5H，m)，7.54(1H，d，J＝7.8Hz)，8.28(1H，d，J＝12.8Hz).
實施例98(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((S)-2-(L-異亮氨醯)氨基-4-戊烯醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例97敘述的同樣方法，用N-叔丁氧基羰基-L-異亮氨酸替代N-叔丁氧基羰基-L-正纈氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.75-0.95(6H，m)，0.95-1.80(3H，m)，2.10-2.90(4H，m)，3.10-4.50(8H，m)，4.95-5.90(4H，m)，7.15-7.20(5H，m).
實施例99(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((S)-2-(L-甲硫氨醯)氨基-4-戊烯醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸按照實施例97敘述的同樣方法，用N-叔丁氧基羰基-L-甲硫氨酸替代N-叔丁氧基羰基-L-正纈氨酸，製備標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.10(2H，m)，2.10-3.00(6H，m)，2.03(3H，s)，3.20-5.90(9H，m)，7.15-7.40(5H，m).
實施例100(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙醯氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯向[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙醯氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基己酸(250毫克)的乙腈(10毫升)溶液中加入N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基醯亞胺(110毫克)和N，N』-二環己基碳化二亞胺(110毫克)，混合物於室溫攪拌1小時。加入(S)-3-氨基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯(150毫克)和三乙胺(0.13毫升)的乙腈(10毫升)溶液之後，將整體於室溫攪拌18小時。濾除形成的不溶固體，濾液減壓濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯(100毫升)並用飽和鹽水(50毫升×2)洗滌，之後用無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘餘物通過矽膠柱色譜提純，然後用乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脫。合併有效級分，減壓濃縮，得到標題化合物(184毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.89-0.96(6H，m)，1.15(3H，q，J＝7.2Hz)，1.45-1.73(3H，m)，1.96(3H，s)，2.01(3H，s)，2.04(3H，s)，2.08(3H，s)，2.28(3H，s)，2.76(1H，dd，J＝15.8Hz，7.4Hz)，2.88(1H，dd，J＝15.8Hz，7.4Hz)，3.80(1H，dd，J＝11.0Hz，7.2Hz)，3.99-4.21(7H，m)，4.51(1H，t，J＝7.4Hz)，5.07(2H，s)，5.22(1H，t，J＝7.4Hz)，5.37(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.36(5H，m).
實施例101(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-(4-甲基苯基)丙酸將(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四乙醯氧基-5-(N-苄氧羰基-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-(4-甲基苯基)丙酸乙酯(184毫克)的甲醇(10毫升)溶液於室溫及氫氣氣氛下與10％鈀/活性炭(100毫克)一起攪拌2小時。過濾後，濾液減壓濃縮。殘餘物溶於甲醇(10毫升)，並在冰冷卻下，向溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.2毫升)。混合物在冰冷卻下攪拌1小時，然後加入1N鹽酸(2.2毫升)。減壓濃縮後，殘餘物通過DIAION HP-20SS柱(Mitsubishi kasei公司)，然後用水-乙腈洗脫。合併有效級分並減壓濃縮。殘餘物用甲醇-乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(50毫克)。
1H-NMR(CD3OD)δ0.98-1.02(6H，m)，1.60-1.85(3H，m)，
2.27(3H，s)，2.67(2H，d，J＝6.4Hz)，3.65-3.74(3H，m)，3.85-3.90(2H，m)，4.24-4.31(2H，m)，5.27(1H，t，J＝6.4Hz)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d，J＝8.0Hz).
參考例和實施例中得到的化合物的結構式如下所示。縮寫『Ac』意指乙醯基。














試驗例1體外抗菌試驗體外對幽門螺桿菌的抗菌活性使用幽門螺桿菌(NCTC 11637)作為試驗菌株，通過以下瓊脂稀釋法測定HC-70I(化合物1)和HC-70II(化合物2)的抗菌活性。將HC-70I和HC-70II分別溶於二甲亞碸中，且使用無菌蒸餾水，製備用作樣品的兩倍稀釋系列。使用7％馬血補充的布魯氏桿菌瓊脂作為培養基，通過將2毫升每個樣品與18毫升7％馬血-布魯氏桿菌瓊脂混合來製備平板。為了製備接種物，使用一個裝有CampyPakTM[BBL BecktonDickinson Microbiology Systems]的充氣(a gas pak)容器，將幽門螺桿菌在2.5％胎牛血清-布魯氏桿菌肉湯中於37℃振蕩培養20小時。用5微升已用2.5％胎牛血清-布魯氏桿菌肉湯調節到106CFU/毫升的各細胞懸液接種測定平板，並在裝有CampyPakTM和水浸漬的衛生棉的充氣容器中，於37℃保溫4天。培養後，粗略評價細菌生長度並將觀測不到生長的最低濃度記錄為MIC(最低抑制濃度)。對於HC-70I和HC-70II，MIC值為0.025(微克/毫升)。
試驗例2體內抗菌試驗將小鼠(CrjICR，雄性，5周齡)絕食20小時並給每隻小鼠的胃裡接種劑量為107.79CFU的幽門螺桿菌TN2F4。感染後開始11天，懸浮於0.5％甲基纖維素/水中的50毫克/千克試驗化合物連續兩天每日早晚口服給藥兩次。在最後一次給藥後那天，將胃從感染的小鼠分離出並均化，在活性炭改性的Skirrow培養基上接種勻漿的10倍稀釋系列。於37℃，微量通氧條件下培養4天，根據細菌的生長情況確定清除率。
結果示於表1。細菌數以平均±標準誤差表示，並且按照Dunnett法，通過與對照組比較進行統計分析。
表1

ND未發現從表1可見，在50毫克/千克劑量水平，HC-70II鹽酸鹽(化合物4)和HC-70III(化合物3)實現了100％清除率。所以，顯然本發明的藥物組合物能有效地預防和治療與幽門螺桿菌有關的胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃癌。
試驗例35周齡的MON/Jms/Gbs蒙古沙鼠胃內接種107.58CFU的幽門螺桿菌TN2GF4。感染4周後，懸浮於0.5％甲基纖維素中的實施例47的化合物以30毫克/千克劑量每日口服給藥兩次，連續兩天。在最後處理之後那天，殺死動物。
取出胃並用3毫升布魯氏桿菌肉湯勻漿，並通過連續稀釋和在改性的Skirrow平板上滴定測定勻漿中的細菌數目。在計數之前，將平板在微量通氧條件下於37℃保溫4天。把最終處理後那天胃內未見幽門螺桿菌定義為完全清除。
劑量為30毫克/千克的實施例47的化合物，兩天每日兩次給藥降低了感染有機體的數目；4個沙鼠中有2個達到了完全清除。
表2 實施例47的化合物重複給藥對MON/Jms/Gbs蒙古沙鼠中幽門螺桿菌TN2GF4造成的胃感染的抑制作用

**按照Dunnett試驗，對於載體對照p∠0.01試驗例4胃黏膜粘著製劑體內抗幽門螺桿菌作用用幽門螺桿菌感染的蒙古沙鼠(MON/Jms/Gbs)分別以3毫克/千克，10毫克/千克HC-70-II每日兩次連續7天口服配製例3中獲得的含HC-70-II的胃黏膜粘著製劑(表3中的HC-70-II AdMMS-1)，和含HC-70-II的0.5％甲基纖維素懸浮液(表3中的HC-70-II懸浮液)。最終給藥之後16小時，取出胃，胃壁勻漿，並在幽門螺桿菌選擇性培養基上將連續稀釋液鋪平板。在微量通氧條件下，將接種的培養基在37℃保溫4天並計數活細胞的數目。結果示於表3.
表3

與HC-70-II懸浮液相比，含有HC-70-II的胃黏膜粘著製劑具有與HC-70-II懸浮液(其是HC-70-II懸浮液1/3劑量)同樣水平的抗幽門螺桿菌活性。
配製例1作為幽門螺桿菌感染的治療劑，本發明的化合物或鹽一般按以下劑型給藥。
1.膠囊(1)HC-70I 100毫克(2)乳糖 90毫克(3)微晶纖維素 70毫克(4)硬脂酸鎂 10毫克270毫克/膠囊將(1)，(2)，和(3)的全量和(4)的半量混合和造粒。造粒中加入餘下的(4)，並將整個組合物填充到明膠膠囊壁內。
2.片劑(1)HC-70I100毫克(2)乳糖 35毫克(3)玉米澱粉 150毫克(4)微晶纖維素30毫克(5)硬脂酸鎂 5毫克每個片劑重320毫克將(1)，(2)，和(3)的全量，(4)的2/3量和(5)的半量混合和造粒。造粒中加入餘下的(4)和(5)，並將整個組合物壓片。
配製例2氫化蓖麻油(Lubri蠟101TM，Freund工業有限公司)(40克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(39克)的混合物於85℃進行熔化。向該熔體中順序加入1克化合物2(HC-70-II)、10克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure化學工業有限公司)和10克低取代的羥丙基纖維素(L-HPCTM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物於85℃恆溫攪拌分散2小時。將此熔融混合物以50克/分鐘的流速滴入15釐米(直徑)以2700rpm旋轉的鋁盤，從而得到通過42目的球形細顆粒。
配製例3氫化蓖麻油(Lubri蠟101TM，Freund工業有限公司)(20克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(59克)的混合物於85℃進行熔化。向該熔體中順序加入1克化合物2(HC-70-II)、10克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure化學工業有限公司)和10克低取代的羥丙基纖維素(L-HPCTM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物於85℃恆溫攪拌分散2小時。將此熔融混合物以50克/分鐘的流速滴入15釐米(直徑)以2700rpm旋轉的鋁盤，從而得到通過42目的球形細顆粒。
配製例4山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(69克)的混合物於80℃進行熔化。向該熔體中順序加入1克化合物2(HC-70-II)、10克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure化學工業有限公司)和20克低取代的羥丙基纖維素(L-HPCTM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物於80℃恆溫攪拌分散2小時。將此熔融混合物以50克/分鐘的流速滴入15釐米(直徑)以2400rpm旋轉的鋁盤，從而得到通過42目的球形細顆粒。
配製例5氫化蓖麻油(Lubri蠟101TM，Freund工業有限公司)(30克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(49克)的混合物於85℃進行熔化。向該熔體中順序加入1克化合物2(HC-70-II)、10克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure化學工業有限公司)和10克低取代的羥丙基纖維素(L-HPCTM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物於85℃恆溫攪拌分散2小時。將此熔融混合物以50克/分鐘的流速滴入15釐米(直徑)以2700rpm旋轉的鋁盤，從而得到通過42目的球形細顆粒。
配製例6氫化蓖麻油(Lubri蠟101TM，Freund工業有限公司)(20克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(59克)的混合物於85℃進行熔化。向該熔體中順序加入1克化合物2(HC-70-II)、10.0克丙烯酸系聚合物(FX-214TM，BF GoodrichIndustries，Ltd.)和10克低取代的羥丙基纖維素(L-HPCTM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物於85℃恆溫攪拌分散2小時。將此熔融混合物以50克/分鐘的流速滴入15釐米(直徑)以2700rpm旋轉的鋁盤，從而得到通過42目的球形細顆粒。
實施例7山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(60克)的混合物於80℃進行熔化。向該熔體中順序加入30克化合物2(HC-70-II)、6克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104TM，Wako Pure化學工業有限公司)和4克低取代的羥丙基纖維素(L-HPCTM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物於80℃恆溫攪拌分散2小時。將此熔融混合物以50克/分鐘的流速滴入15釐米(直徑)以3960rpm旋轉的鋁盤，從而得到通過42目的球形細顆粒。
配製例8氫化蓖麻油(Lubri蠟101TM，Freund工業有限公司)(10克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(50克)的混合物於85℃進行熔化。向該熔體中順序加入30克化合物2(HC-70-II)、6克丙烯酸系聚合物(HIVISWAKO 104TM，WakoPure化學工業有限公司)和4克低取代的羥丙基纖維素(L-HPCTM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物於85℃恆溫攪拌分散2小時。將此熔融混合物以50克/分鐘的流速滴入15釐米(直徑)以3960rpm旋轉的鋁盤，從而得到通過42目的球形細顆粒。
試驗例9山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(60克)的混合物於80℃進行熔化。向該熔體中順序加入30克化合物2(HC-70-II)、6克丙烯酸系聚合物(EX-214TM，BFGoodrich Industries，Ltd.)和4克低取代的羥丙基纖維素(L-HPCTM，Shin-Etsu Chemicals)，混合物於80℃恆溫攪拌分散2小時。將此熔融混合物以50克/分鐘的流速滴入15釐米(直徑)以3960rpm旋轉的鋁盤，從而得到通過42目的球形細顆粒。
配製例10氫化蓖麻油(Lubri蠟101TM，Freund工業有限公司)(10克)和山萮酸六(四)甘油酯(HB-310TM，Sakamoto Yakuhin Kogyo有限公司)(50克)的混合物於85℃進行熔化。向該熔體中順序加入30克化合物2(HC-70-II)、6克丙烯酸系聚合物(EX-214TM，BF GoodrichIndustries，Ltd.)和4克低取代的羥丙基纖維素(L-HPCTM，Shin-EtsuChemicals)，混合物於85℃恆溫攪拌分散2小時。將此熔融混合物以50克/分鐘的流速滴入15釐米(直徑)以3960rpm旋轉的鋁盤，從而得到通過42/119目的球形細顆粒。
工業應用性本發明的化合物(I)對以幽門螺桿菌表示的幽門螺桿菌類細菌具有特出的和很高的抗菌活性。所以，與控制幽門螺桿菌類細菌(特別是幽門螺桿菌)使用的常規抗菌劑相比，此化合物(I)能以顯著低的劑量實現所需的抗幽門螺桿菌效果。
化合物(I)能有效地預防和治療與幽門螺桿菌有關的各種疾病，例如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、慢性胃炎和胃癌。此外，由於幽門螺桿菌是潰瘍復發的主要因素，化合物(I)也能有效地預防潰瘍的復發。
此外，化合物(I)對一些革蘭氏陽性菌例如普通葡萄球菌和芽孢桿菌和一些革蘭氏陰性菌例如普通埃希氏菌、假單胞菌、變形菌、克雷伯氏菌、沙雷氏菌、沙門氏菌、檸檬酸桿菌、鹼桿菌等等沒有活性。所以，化合物(I)能選擇性地預防或治療與幽門螺桿菌有關的疾病，而對於其它細菌和真菌作用微弱，因此可作為安全藥物使用。
本發明的胃黏膜粘著組合物可以將活性成分的數量降到其懸浮液劑量的一半至二十分之一。
權利要求
1.式(I)化合物
其中R1代表可取代的氨基；R2代表可酯化或醯胺化的羧基；R3，R4，R5，和R6分別代表可保護的羥基；Q代表可取代的芳基；或其鹽。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1是醯氨基或被可取代的烴基取代的氨基。
3.按照權利要求2的化合物，其中醯氨基是被胺基酸殘基取代的氨基。
4.按照權利要求3的化合物，其中胺基酸殘基是α-胺基酸殘基。
5.按照權利要求1的化合物，其中R1是氨基或下式基團
其中R7是可被α-L-胺基酸殘基取代的α-L-胺基酸殘基取代的氨基，R8是可取代的烴基；R2代表羧基；R3，R4，R5，和R6分別代表羥基；Q代表苯基。
6.按照權利要求5的化合物，它由下式(V)表示
其中R7和R8具有權利要求5的相同定義。
7.按照權利要求5的化合物，其中R8是C1-10烷基，C6-14芳基-C1-6烷基，C2-10鏈烯基或C2-10炔基，這些基團可被取代。
8.按照權利要求7的化合物，其中R8是C1-6烷基或C2-6鏈烯基。
9.按照權利要求7的化合物，其中R7是可被纈氨醯基、纈氨醯纈氨醯基、纈氨醯異亮氨醯基或纈氨醯亮氨醯基取代的氨基。
10.按照權利要求8的化合物，其中R8是異丁基或烯丙基。
11.按照權利要求1的化合物，其中R1是氨基。
12.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
13.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-異亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
14.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
15.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-纈氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
16.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
17.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基-4-戊烯醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
18.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-5-((S)-2-氨基丁醯)氨基-2，3，4，6-四羥基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
19.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-異亮氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
20.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-(L-甲硫氨醯-L-亮氨醯)氨基己醯]氨基-3-苯基丙酸。
21.按照權利要求1的化合物，它是(S)-3-[(2S，3R，4R，5S)-2，3，4，6-四羥基-5-((S)-2-(L-正纈氨醯)氨基-4-戊烯醯]氨基-3-苯基丙酸。
22.含有按照權利要求1的化合物的藥物組合物。
23.按照權利要求22的組合物，它是抗幽門螺桿菌劑。
24.按照權利要求23的抗幽門螺桿菌劑，它是用於與幽門螺桿菌感染有關的疾病的預防和治療藥。
25.按照權利要求24的抗幽門螺桿菌劑，其中與幽門螺桿菌感染有關的疾病是胃潰瘍或十二指腸潰瘍，胃炎，胃癌或胃MALT淋巴瘤。
26.抗幽門螺桿菌劑，它包括按照權利要求1的化合物和至少一種其它抗菌劑或/和抗潰瘍藥。
27.按照權利要求22的組合物，它是胃黏膜粘著藥物組合物。
28.按照權利要求27的組合物，它包括(a)按照權利要求1的化合物，(b)脂質和/或多甘油脂肪酸酯和(c)能與水成粘性的粘性劑。
29.按照權利要求28的組合物，其中(c)粘性劑是丙烯酸系聚合物或其鹽。
30.按照權利要求28的組合物，它包括(d)一種能溶脹該粘性劑的物質。
31.按照權利要求30的組合物，其中能溶脹該粘性劑的物質是產鹼桿菌多糖和/或低取代的羥丙基纖維素。
32.一種製備按照權利要求1的化合物的方法，它包括使式(II)的羧酸
其中R1是可取代的氨基；R3，R4，R5，和R6分別代表可保護的羥基，或其鹽，或其活性衍生物；與式(III)化合物
其中R2代表可酯化或醯胺化的羧基；Q代表可取代的芳基，或其鹽進行反應。
33.一種製備按照權利要求1的化合物的方法，它包括使式(IV)化合物
其中R2代表可酯化或醯胺化的羧基；R3，R4，R5和R6分別代表可保護的羥基，Q代表可取代的芳基，或其鹽，或其活性衍生物；與下式化合物R9-X其中R9代表醯基，或可取代的烴基；X代表離去基團，或其鹽，或其活性衍生物反應。
34.一種製備按照權利要求5的化合物的方法，它包括在培養基中生長能夠產生按照權利要求5的化合物的芽孢桿菌屬(Bacillus)的微生物菌株，讓該菌株在發酵液中生長並積累該化合物以及收集化合物。
35.按照權利要求34的方法，其中微生物菌株是芽孢桿菌HC-70或異常芽孢桿菌HC-72(Bacillus insolitus HC-72)。
36.能夠產生按照權利要求5的化合物的芽孢桿菌HC-70或異常芽孢桿菌HC-72。
37.預防或治療哺乳動物中與幽門螺桿菌感染有關的疾病的方法，它包括給需要的哺乳動物施用有效量的式(I)化合物
其中R1代表可取代的氨基；R2代表可酯化或醯胺化的羧基；R3，R4，R5，和R6分別代表可保護的羥基；Q代表可取代的芳基；或其鹽。
38.式(I)化合物用於製備抗幽門螺桿菌劑的用途
其中R1代表可取代的氨基；R2代表可酯化或醯胺化的羧基；R3，R4，R5，和R6分別代表可保護的羥基；Q代表可取代的芳基；或其鹽。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號C07C237/20GK1261894SQ98806743
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月8日 優先權日1997年7月9日
發明者宮川權一郎, 坪谷重利, 中尾雅文, 中埜芳孝, 神山圭司, 伊澤幹夫, 秋山洋子, 錦見裕司 申請人:武田藥品工業株式會社