二環[3.1.0]己烷衍生物的製備方法及其中間體的製作方法

2023-05-17 10:56:51 2

專利名稱：二環[3.1.0]己烷衍生物的製備方法及其中間體的製作方法
技術領域：
本發明涉及二環[3.1.0]己烷衍生物的製備方法，該物質可以用作代謝型穀氨酸受體調節劑。本發明還涉及該方法過程中製備的新型中間體化合物，並涉及(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的鹽酸鹽，及其多晶型物。
背景技術：
包括穀氨酸在內的興奮性胺基酸調節著哺乳動物中樞神經系統的多種生理過程，例如長時程增強效應(學習和記憶)、突觸可塑性的發展、運動控制、呼吸、心血管調節和感知覺。
穀氨酸經由至少兩種不同類型的受體發揮作用。一類由起配體門控離子通道作用的離子型穀氨酸(iGlu)受體組成。第二類是G蛋白或第二信使結合的「代謝型」穀氨酸(mGluR)受體。兩類受體看起來均沿著興奮性路徑來調節正常突觸傳遞，並且還在發育過程和整個生命中參與突觸連接的修飾。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends inPharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain ResearchReviews，15，41(1990)。
各種官能化二環[3.1.0]己烷衍生物化合物已被認可為mGluR調節劑。mGluR調節劑可以在治療上用於治療或預防以下疾病精神疾病、精神分裂症、焦慮症及相關疾病、抑鬱症、狂躁抑鬱症(bipolar disorder)和癲癇；和神經疾病，例如藥物依賴、認知障礙、阿耳茨海默(氏)病、亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、肌強直相關運動障礙、腦缺血、大腦衰竭、脊髓病和頭部外傷。例如，2001年12月25日授權的美國專利第6,333,428號公開了某種mGluR激動劑，其為分子式如下的2-氨基-6-氟二環[3.1.0]己烷衍生物及其藥物可接受的鹽 其中R1和R2各自選自(1)氫；(2)C1-10烷基；(3)C3-8環烷基；和(4)C3-8環烷基-C1-5烷基；『428專利指出，該發明的化合物可以是外消旋形式的，或者可以是光學異構形式的。『428專利還公開了某種分子式如下的新型中間體 其中R1如上文所定義。
2000年12月12日授權的美國專利第6,160,009號公開了一類分子式如下的官能化二環[3.1.0]己烷衍生物，其在治療上可以用作mGluR激動劑 其中R1和R2可以共同表示＝O。
1998年5月12日授權的美國專利第5,750,566號公開了分子式如下的mGluR激動劑 其被稱為LY 354740。
上述公開的mGluR調節劑及中間體的製備已經公開於前述專利、Nakazato等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909和WO 02/00595(以英文公開為EP 1 295 862)。但是，這些公開的合成具有使其不適於大規模生產的缺點。例如，『428專利和Nakazato公開的合成要求製備外消旋中間體，隨後必須進行包括HPLC的複雜分離步驟，導致生產率低下。通常，已知合成方法還需要使用昂貴和危險的試劑，例如必須以化學計量存在的Pd(OAc)2和(PhSe)2，以及CH2N2。Nakazato的合成方法還需要在高溫(145℃)下使用H2SO4強烈水解5天作為合成的最後步驟，導致產率低下，並且需要從乙內醯脲衍生物前體中艱難地分離出最終產物。
人們將會認識到，美國專利第6,333,428號、第6,160,009號和第5,570,566號公開的mGluR調節劑可以用作治療劑。因此，需要開發這些化合物的製備方法，其很容易經得起擴大規模，並使用低成本、相對安全的試劑，從而能夠實際應用於大規模生產。
申請人現在發現了一類對映異構純官能化二環[3.1.0]己烷衍生物mGluR調節劑和對映異構純中間體化合物的新的合成方法。

發明內容
本發明涉及分子式(I)的官能化二環[3.1.0]己烷衍生物mGluR調節劑及其藥物可接受鹽的新的合成方法 其中R1和R2獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n為1或2，並且所述的烷基、環烷基和苯基是未取代的，或者被一個或多個滷素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；
X選自(1)滷素，和(2)氫；並且Q為-CH2-或-C(＝O)-。
本發明進一步涉及分子式(II)的化合物及其鹽的新的方法 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)氫(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，
並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；X選自(1)滷素，和(2)氫；並且R4選自
(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X』-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數；以及X』為O或化學鍵。
本發明還涉及分子式(XII)的化合物 或其對映異構體(XII』)以及它們的鹽的新的製備方法 其中R3和X如上文所定義。
分子式(II)、(XII)和(XII』)的化合物是分子式(I)的mGluR調節劑的合成中製備的中間體。使用化合物(XII)和(XII』)形成分子式(I)的mGluR調節劑的方法公開於前述的『566、『428和『009專利以及Nakazato等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909。本發明還涉及本發明的合成過程中製備的某些新的中間體。


結合附圖對本發明進行說明，其中圖1是(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸鹽酸鹽晶形的X射線粉末衍射(XPRD)圖；和圖2描繪(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸鹽酸鹽晶形的差示掃描量熱曲線。
具體實施例方式
本發明涉及分子式(I)的官能化二環[3.1.0]己烷衍生物及其藥物可接受鹽的製備方法 其中R1和R2獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n為1或2，並且所述的烷基、環烷基和苯基是未取代的，或者被一個或多個滷素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；X選自(1)滷素，和(2)氫；並且Q為-CH2-或-C(＝O)-。
在一個實施方式中，本發明提供分子式(IA)的化合物的製備方法
其中X、R1和R2如上文所定義。
在該實施方式中，本發明包括氧化分子式(II)的中間體化合物 其中X、R3和R4如上文所定義；形成分子式(IV)的化合物 使分子式(IV)的化合物的羥基脫保護，形成分子式(V)的化合物 和使分子式(V)的化合物與分子式(VI)的化合物反應 其中R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，和(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2，並且
R7選自(1)氫，和(2)Si-(R9)(R10)(R11)，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基；得到分子式(VII)的化合物 隨後氧化分子式(VII)的化合物，得到分子式(VIII)的化合物 將其轉化成分子式(IX)的化合物 隨後將分子式(IX)的化合物轉化成預期的分子式(IA)的化合物 其中X、R1和R2如上文所定義。
在分子式(IA)的化合物的製備方法的優選實施方式中，X為氟。在另一個優選實施方式中，X為氫。
在分子式(IA)的化合物的製備方法的優選實施方式中，R1和R2為氫。
在分子式(IA)的化合物的製備方法的優選實施方式中，R3為甲氧基、乙氧基或苄氧基。
在分子式(IA)的化合物的製備方法的優選實施方式中，優選的R4基團為TBS、TMS和TES。優選的R7基團為TMS。
在分子式(IA)的化合物的製備方法的優選實施方式中，R5和R6選自甲基和苯基。優選R5＝R6。
在分子式(IA)的化合物的製備方法的優選實施方式中，將化合物(IX)轉化成化合物(I)的步驟包括化合物(IX)的水解。
本發明還涉及分子式(I)的mGluR調節劑的合成過程中製備的分子式(VII)、(VIII)和(IX)的新的中間體化合物及其鹽 在化合物(VII)、(VIII)和(IX)中，R3、R5、R6和X如上文所定義。
本發明還提供分子式(II)的中間體化合物及其鹽的製備方法 其中R3、X和R4如上文所定義。在該方法中，使分子式(X)的化合物發生環氧化
其中X為氫，R3如上文所定義，例如，優選在金屬催化劑(如VO(acac)2)的存在下，使其與過氧化物如特丁基氫過氧化物或其它氧化劑(包括例如過苯甲酸和過乙酸的過酸)發生反應。化合物(X)的羥基可以隨後用例如TBS或TMS進行保護，生成分子式(XI)的化合物 其中X為氫，R4如上文所定義。該化合物隨後可以被氟化(其中X為氟)。另外可選地，化合物(X)可以首先被氟化(其中X為氟)。隨後使氟化的化合物發生上文所述的環氧化。
另外可選地，環氧化物衍生物的生成可以通過與滷素源的反應經由滷代醇而發生。例如，可以使分子式(X)的化合物與N-溴琥珀醯亞胺反應，隨後用鹼處理，然後分離出環氧化物產物。
隨後使保護的環氧化物衍生物(XI)與適合的鹼在路易斯酸的存在下發生反應，提供分子式(II)的化合物 其中X、R3和R4如上文所定義。隨後可以使化合物(II)氧化，得到化合物(IV) 隨後根據上述步驟使其發生轉化，形成分子式(IA)的化合物。
另外可選地，可以根據現有技術中描述的方法將分子式(IV)的化合物轉化成分子式(IA)的化合物。例如，Nakazato，J.Med.Chem.2000，43，4893-4909在第4898頁的方案5中說明了使用分子式(IV)的化合物形成分子式(IA)的化合物。Nakazato教導方法要求形成二硫代酮縮醇，隨後形成乙內醯脲衍生物。
美國專利第6,160,009號在第8-13欄描述了使用分子式(IV)的化合物形成分子式(IA)的化合物。反應經由乙內醯脲衍生物進行。
在分子式(II)的化合物的製備方法的優選實施方式中，R3為甲氧基、乙氧基或苄氧基。
在分子式(II)的化合物的製備方法的優選實施方式中，X為氟。在另一個優選實施方式中，X為氫。
在分子式(II)的化合物的製備方法的優選實施方式中，優選的R4基團為TBS、TMS和TES。
在該方法的另一個優選實施方式中，化合物(II)的氧化包括使化合物(II)與RuCl3和氧化劑接觸。優選的氧化劑為漂白劑。優選的漂白劑為NaClO。
本發明還涉及分子式(XA)、(XI)、(IVA)和(II)的新的中間體化合物，如以下所描述
在化合物(XA)、(XI)、(IVA)和(II)中，R3、X和R4如上文所定義。
本發明還涉及分子式(XII)的中間體烯酮化合物 及其對映異構體(XII』) 以及它們的鹽的製備方法，其中R3和X如上文所定義。
在該分子式(XII)的化合物的製備方法的實施方式中，使分子式(II)的化合物發生反應 其中X、R3和R4如上文所定義，形成具有離去基團R8的分子式(XIII)的如下化合物 其中R8選自(1)滷素，和(2)O-SO2-R12，其中R12選自(a)C1-10烷基，
(b)C1-10全氟烷基，(c)苯基，其為未取代的，或者被一個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基或C1-10烷氧基的取代基取代。
之後，除去R4基團，生成如下的羥基酯衍生物(XIV) 隨後使其氧化，生成預期的分子式(XII)的[3.1.0]-二環-α，β不飽和酮 在該分子式(XII』)的化合物的形成方法的實施方式中，使分子式(II)的化合物氧化，形成分子式(IV)的化合物 其中X、R3和R4如上文所定義。隨後使化合物(IV)發生消除反應，例如與鹼(如DBU)發生反應，得到分子式(XII』)的化合物 其為對應於分子式(XII)的化合物的對映異構體體。
可以根據現有技術中的已知方法將分子式(XII)或(XII』)的烯酮化合物轉化成分子式(I)的化合物。例如，Nakazato，J.Med.Chem.2000，43，4893-4909在第4898頁的方案5中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(IA)的化合物。
美國專利第5,750,566號在第12列的方案IV中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(I)的化合物，其中Q為CH2。
Dominguez等人，TetrahedronAsymmetry，1997，8，511-514在第513的方案2中描述了使用分子式(XII)的化合物形成分子式(I)的化合物，其中Q為CH2。該方法需要形成乙內醯脲衍生物。
在分子式(XII)和(XII』)的化合物的合成的優選實施方式中，R3為甲氧基、乙氧基或苄氧基。
在分子式(XII)和(XII』)的化合物的合成的優選實施方式中，X為氟。在另一個優選實施方式中，X為氫。
在分子式(XII)和(XII』)的化合物的合成中，優選的R4保護基為TBS、TMS和TES。
在分子式(XII)和(XII』)的化合物的合成中，優選的R8基團包括O-甲苯磺醯基(對甲苯磺醯基)、O-甲磺醯基和O-三氟甲基磺酸酯(triflate)。
本發明還涉及分子式(I)的化合物的鹽酸鹽。在優選的實施方式中，鹽酸鹽是其中X為氟，R1和R2均為氫時分子式(I)的化合物的鹽，所述的化合物用(I』)表示 其為(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸。本發明還涉及新的化合物(I』)鹽酸鹽的結晶多晶型物。
定義如本文所用，術語「斯特雷克爾合成反應」或「斯特雷克爾反應」是指本領域技術人員已知的製備α-氨基腈的有機合成反應。
如本文所用，術語「基本對映異構純的形式」是指預期的對映異構體以相對於不希望的對映異構體至少為50％的e/e(對映異構過量值)存在。
如本文所用，術語「路易斯酸」指的是能夠接受電子的化合物。
如本文所用，術語「芳基」是指多不飽和芳香烴取代基，其可以是單環的，或者是稠合或共價連接在一起的多環(優選1至3環)。芳基非限定性的例子包括苯基、萘基和聯苯基。
如本文所用，術語「雜芳基」是指環鏈上具有至少一個雜原子(氮、氧或硫)的多不飽和芳香環。雜芳基可以是單環的，或者是稠合或共價連接在一起的多環(優選1至3環)。雜芳基非限定性的例子包括吡咯、吡唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、吡喃、噁唑、異噁唑、嘌呤、苯並咪唑、喹啉、異喹啉、吲哚和類似物。
當此處所定義的雜芳基被取代時，取代基可以鍵合到化合價允許取代的雜芳基環上的碳原子或者環上的雜原子(如氮、氧或硫)上。優選地，取代基鍵合到環上的碳原子上。
如本文所用，術語「滷素」是指氟、氯和溴。優選的滷素為氟。
如本文所用，術語「烷基」本身或作為其它取代基的一部分，是指具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈烴基(例如，C1-10烷基表示具有1至10個碳原子的烷基)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、戊基、己基和類似物。
如本文所用，術語「烷氧基」本身或作為其它取代基的一部分，是指O-烷基，其中烷基如上文所定義，包括直鏈或支鏈烷基。
如本文所用，術語「環烷基」本身或作為其它取代基的一部分，是指具有指定數目碳原子的飽和環烴基(例如，C3-8環烷基表示具有3至8個碳原子的環烷基)。
如本文所用，術語「藥物可接受」是指分子實體和組合物「通常被認為是安全的」，例如，當用其為人體給藥時，其在生理上可耐受，通常不會產生過敏或類似的不良反應，如胃部不適、頭暈和類似反應。優選地，如本文所用，術語「藥物可接受」是指被美國或州政府的管理機構認可，或者列舉在美國藥典或其它公認的用於動物特別是人的藥典中。
在一個實施方式中，本發明的方法如下列方案1所描述。
方案1 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和X如上文所定義。
根據Partridge等人，Org.Synth 1985，83，44所教導，並參見Tolstikov等人，J.Org.Chem.USSR 1989，25(1.2)和1990，26(7.1，1274)可以獲得光學活性的反式羥基酯1。優選地，反式羥基酯1大於90％e/e，更優選大於95％e/e，甚至更優選大於96％e/e。
反式羥基酯1可以在不保護仲醇的條件下被氟化，得到化合物2。
一種實現所需氟化的方法是與氟化劑如N-氟代benzenesulfonimide(NFSI)和強鹼在適當的溶劑如四氫呋喃中反應。優選地，反應發生在低於-65℃，優選為低於-75℃，最優選為低於-78℃的溫度下。適當的強鹼包括二異丙基氨基鋰(LDA)、四甲基piperizide鋰、六甲基disilazide鋰(LHMDS)或相應的鉀鹽或鈉鹽。
隨後可以通過在甲苯中與氧化劑如過氧化物衍生物(例如過氧化氫叔丁基)和催化劑(如催化量的乙醯丙酮氧釩(VO(acac)2))反應來實現2的立體選擇性環氧化。優選地，反應發生在約0℃至約40℃。

另外可選的氧化劑包括間氯過氧苯甲酸(mCPBA)。生成的過氧化物3得到的是反式異構體。
另外可選地，反式羥基酯1可以首先進行立體選擇性環氧化，生成的過氧化物2』隨後可以氟化成化合物3。
環氧化還可以通過在適當的溶劑(如DMSO和水的混合物)中用滷化劑如NBS或NIS對1(或氟代化合物2)進行處理而實現。隨後化合物1形成滷代醇衍生物，其用鹼(如DBU)來環化，形成環氧化物。
在適當的條件下，如在咪唑和DMF中，用保護基R4(例如甲矽烷保護基，如氯化叔丁基二甲基矽烷(TBSC1))對3的羥基進行保護，生產保護的環氧化物4，如下圖所示 保護的環氧化物4隨後發生分子內環氧化物開環環丙烷化反應。在路易斯酸如Et3Al的存在下加入鹼，進行該反應。優選地，反應在約-50℃下發生。
在優選的實施方式中，首先將化合物4用Et3Al處理，隨後逐滴加入LiHMDS。反應在-20℃至-80℃的溫度下進行0.5至6小時。優選的時間為約1小時。優選的溫度為約-60℃。另外可選的可用於反應的路易斯酸包括RTi(OR)3、R2Ti(OR)2、RAlX2或RAlX，其中X為滷素或無機基，並且每個R均為烴基。示範性的路易斯酸包括Al(OiPr)3、Ti(OiPr)4、BF3醚合物、Et2Zn、Et3Al和Sc(OTf)3。得到預期對映異構形式的化合物5。
氧化生成的游離醇，脫去保護基，得到二環羥基酮7(化合物II)。優選的氧化劑包括試劑級次氯酸鈉溶液或市售漂白劑。反應可以在0℃下，在存在催化量的RuCl3和乙酸(1.5當量)的條件下，在乙腈中進行。隨後除去過量的次氯酸鈉(例如，用異丙醇停止)。向乙腈溶液中加入酸(例如20mol％的1M HCl)，切除保護基R4。
化合物7可以通過與二醇衍生物反應而保護成縮酮。優選的R7基團為TMS。
反應在約0℃至約-10℃下在存在酸(例如，0.1當量)的條件下反應。優選的酸為TfOH或TfOTMS。
對仲醇8進行氧化，生成酮9。
氧化反應可以在任意氧化條件如Swem條件下進行。另外可選地，氧化可以在0℃至室溫下，在RuCl3(0.5mol％)的存在下，在乙腈和乙酸中用NaClO來進行。
隨後使化合物9與氨發生斯特雷克爾胺基酸反應。反應可以在室溫下與氨在醇溶劑(例如甲醇)中進行。
隨後，可以在-10℃至0℃下加入TMSCN。在酸的存在下，TMSCN可以用KCN/NaCN來代替。可以使用鈦化合物如異丙氧化鈦(Ti(OiPr)4)來促進反應。反應生成非對映異構選擇性非常高的所需的氨基腈10。
化合物10隨後進行水解，得到2-氨基-6-氟二環[3.1.0]己烷(化合物11)。
使用乙酸和8M HCl的1∶3的混合物使水解反應在75℃下進行5小時。另外可選地，反應可以在約100℃下在60％H2SO4的存在下進行約2小時，或者另外可選地，在60℃下用乙酸/H2SO4處理約2小時。
之後，根據本領域技術人員公知的方法，分離出鹽酸鹽形式的預期化合物11。
在另一個實施方式中，本發明的方法如下列方案2所說明。
方案2
其中X、R3、R4和R8如上文所定義。
在方案2中，光學活性反式羥基酯12根據上文方案1的教導獲得。以非對應異構選擇性的方式進行12的環氧化，得到環氧化物13，保護13中的羥基，得到14，用路易斯酸處理14，之後用鹼處理，生成二環[3.1.0]化合物15。使用公開於Partridge等人，Org.Synth 1985，83，44的對映異構體，合成對映異構體13、14和15。
將單保護的[3.1.0]二環二醇15(相當於方案1中的5)轉化為二環[3.1.0]二環α，β-不飽和酮。在本方案中，將醇15中的羥基轉變成離去基團R8，除去保護基R4，得到羥基酯17。合適的R8離去基團包括磺酸鹽(例如，對甲基苯磺酸鹽)和滷化物。R8離去基團的消除導致17被氧化，得到[3.1.0]二環α，β-不飽和酮18，根據美國專利第5,750,566號、第6,333,428號和第6,160,009號以及Nakazoto等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909的教導，18可以用來合成mGluR激動劑19(相當於方案1中的11)和20。
在另一個實施方式中，本發明的方法如下列方案3所說明。
方案3
其中X、R3和R4如上文所定義。方案3說明了烯酮18(來自方案2)的對映異構體的合成。
上述化學結構包括各種光學純形式或光學混合物形式的對映異構體。
本文所述方法中的起始原料和試劑是市售或文獻中已知的，或者可以根據文獻所述的類似化合物的方法來製備。進行反應和提純生成的反應產物所需的技術對本領域技術人員來說是已知的。提純步驟包括結晶、蒸餾、正相或反相色譜。
提供下列實施例的目的僅在於進一步說明本發明，而並非限制本發明。實施例1-10說明方案1的方法。實施例11-15說明方案2的方法。實施例16和17說明方案3的方法。
實施例1氟代[(1R，5R)-5-羥基環戊-2-烯-1-基]乙酸甲酯2 向二異丙基胺(10.8mL，76.8mmol)的THF(28mL)溶液中加入丁基鋰溶液(28.2mL，70.4mmol，己烷中2.5M)，用時40分鐘以上，其間內部溫度保持在0℃至5℃。將生成的溶液在0℃下攪拌3分鐘，隨後用乾冰-丙酮浴冷卻至-78℃。向LDA溶液中逐滴加入酯1(5.00g，32.0mmol)的THF(41.3mL)溶液，用時45分鐘以上，其間內部溫度保持在-73℃以下，將生成的溶液在-78℃下攪拌20分鐘，形成二價陰離子的橙色(或深橙色)溶液。向單獨的燒瓶中裝入N-氟代benzenesulfonimide(14.1g，44.8mmol)和THF(62mL)，將生成的溶液用液氮-丙酮浴冷卻至-96℃。將二價陰離子溶液通過滴液漏鬥加入到氟化劑懸浮液中，用時1小時以上，其間內部溫度保持在約-95℃。將漏鬥和燒瓶用2.5mL THF衝洗到反應混合物中。將生成的混合物在-96℃下攪拌1小時，隨後升溫至-80℃，用時30分鐘以上。緩慢加入乙酸(11mL)的THF(5mL)溶液，用時7分鐘以上。加入MTBE(100mL)後，使混合物升溫至室溫。過濾除去生成的固體，並用MTBE(70mL×6)徹底洗滌。再次過濾合併的濾液和洗滌液，並通過HPLC進行分析。確定化學產率為86％。濾液經過短的矽膠塞，塞子用MTBE(200mL)洗滌。將合併的MTBE溶液減壓濃縮。殘餘物溶解在EtOAc(250mL)中，用飽和NaHCO3水溶液(170mL)洗滌。水層用EtOAc(60mL×2)反萃取。將合併的有機溶液用鹽水(60mL)洗滌，並用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，得到粗酯，對其進行球到球(bulb to bulb)蒸餾(1.6託)，得到黃色油狀酯。通過進一步快速矽膠柱層析，得到無色油狀的分析純樣品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.84(m，1H)，5.55(m，1H)，4.95(dd，J＝48.8，5.5Hz，1H)，4.49(dt，J＝7.2，4.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.11(dm，J＝24.4Hz，1H)，2.75(m，1H)，2.51(s，1H)，2.33(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.02(d，J＝24.1Hz)，132.27，126.13(d，J＝5.0Hz)，89.52(d，J＝188.0Hz)，73.92(d，J＝4.0Hz)，57.12(d，J＝20.1Hz)，52.64，41.85；19F NMR(376MHz，CDCl3)-196.5；IR(film)3409，3059，1744，1439，1288，1209，1153，1099，1048，951，733cm-1；[α]D25＝-123.5(c1.02，CHCl3).
實施例2氟代[(1R，2S，3R，5S)-3-羥基-6-氧二環[3.1.0]己-2-基]乙酸甲酯3 在0℃下向烯烴2(1.92kg，11.0mol)的甲苯(4.83L)溶液中加入乙醯丙酮氧釩(VO(acac)2，58.3g，0.22mol)。在0℃下將TBHP溶液(癸烷中5.7M，38.6mL)加入到該溶液中後，使生成的懸浮液升溫至14℃。將另外的TBHP溶液(癸烷中5.7M，4.36L)緩慢加入到反應混合物中，用時50分鐘以上，其間物料溫度保持在14-28℃。將生成的懸浮液繼續攪拌2小時，隨後在40℃下加熱8小時。用0℃下緩慢加入的Na2S2O3水溶液(2.95kg Na2S2O3和4.71kg H2O)終止過量的TBHP。將生成的混合物在20℃下攪拌1.5小時。通過試紙確認過氧化物的消失。水層用EtOAc(9.42L×2)分離並萃取。合併的有機溶液用鹽水(6.33L)洗滌。鹽水層用EtOAc(3.42L×4)反萃取。對合併的有機溶液進行GC化驗，表明生成產物3。濃縮合併的有機溶劑，並通過矽膠層析在過濾罐中提純生成的殘餘物(首先用己烷/EtOAc(4/1)，隨後用純EtOAc洗脫)。通過快速矽膠柱層析(己烷/MTBE)，隨後通過重結晶(EtOAc)製備淺黃色結晶狀的分析純樣品mp 31-33℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.01(dd，J＝48.3，3.9Hz，1H)，4.13(br s，1H)，3.86(s，3H)，3.71(m，1H)，3.59(m，1H)，2.77(dd，J＝32.8，3.9Hz，1H)，2.30(br s，1H)，2.11(m，2H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.4(d，J＝24.1Hz)，88.1(d，J＝186.1Hz)，73.2(d，J＝1.6Hz)，58.4，57.1(d，J＝5.6Hz)，52.8，51.6(d，J＝19.3Hz)，37.7(d，J＝1.6Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-200.8(dd，J＝48.3，32.8Hz)；LRMS m/z 191(M+1)，189(M-1)，172([M-H2O]+)，59([COOCH3]+，基峰)；[α]D25＝-56(c1.0，CHCl3).
分析以C8H11FO4C計算C，50.53；H，5.83；F，9.99結果C，50.36；H，5.92；F，10.05實施例2A[(1R，2S，3R，5S)-3-羥基-6-氧二環[3.1.0]己-2-基]乙酸甲酯 在室溫下向溼DMSO(1.2mL DMSO中6.4μL H2O)中的烯烴2』(50.0mg，0.320mmol)中加入NBS(68.4mg，0.384mmol)。將生成的溶液在室溫下攪拌4.5小時後，另外加入10mg NBS。將反應物在室溫下繼續攪拌2小時，用EtOAc稀釋，並用H2O洗滌。水層用EtOAc萃取(2次)，合併的有機層用Na2SO4乾燥。減壓除去溶劑，將生成的殘餘物溶解在CH2Cl2(1.2mL)中。將DBU(57.4μL，0.384mmol)加入到溶液中，在室溫下攪拌18小時。蒸去溶劑後，通過快速矽膠柱層析提純生成的殘餘物，得到非對映異構體混合物形式的環氧化物3』，其不能通過層析分離。主要異構體的光譜數據如下
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(dd，J＝11.6，5.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.65(m，1H)，3.61(m，1H)，2.68(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H)，2.36(d，J＝11.6Hz，1H)，2.26(dd，J＝15.7，7.2Hz，1H)，2.20(dd，J＝15.7，8.4Hz，1H)，2.11(d，J＝15.3Hz，1H)，2.02(dd，J＝15.3，5.6Hz，1H).
在類似的反應條件下，也可以製備下列環氧化物 實施例3((1R，2R，3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-6-氧二環[3.1.0]己-2-基)氟乙酸甲酯4 在10℃下，向環氧醇3(1.60kg，8.40mol)和DMF(3.40L)的溶液中加入咪唑(1.26kg，18.5mol)。將TBSCl(1.52kg，10.1mol)加入到反應混合物中，其間物料溫度保持在8℃以下。將生成的溶液在5℃下攪拌10分鐘，隨後使其升溫至20℃，用時30分鐘以上，並在相同溫度下攪拌2小時。通過GC監測起始醇的消耗，反應混合物用冷甲苯(17.0L，5℃)稀釋。生成的混合物用H2O(5.67L)、飽和NaHCO3水溶液(5.67L)、H2O(5.67L×2)和鹽水(5.67L)洗滌。對有機溶液進行化驗，表明生成4。濃縮溶液，得到黃色液體狀4，其無需進一步提純便用於下一步中。通過快速矽膠柱層析(己烷/MTBE)得到無色結晶狀的分析純樣品
mp 28-30℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.00(dd，J＝48.2，3.5Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.85(s，3H)，3.51(m，1H)，3.42(m，1H)，2.64-2.52(dm，J＝34.5Hz，1H)，2.14(m，1H)，1.91(m，1H)，0.88(s，9H)，0.054(s，3H)，and 0.051(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.8(d，J＝24.1Hz)，88.3(d，J＝186.1Hz)，75.4(d，J＝1.6Hz)，58.3，57.2(d，J＝7.2Hz)，52.8(d，J＝19.3Hz)，52.7，38.3，25.9，18.0，-4.5，and-4.7；19F NMR(376MHz CDCl3)δ-199.9(dd，J＝48.2，34.5Hz)；LRMS m/z 305(M+1)，121(基峰)；[α]D25＝-27(c1.0，CHCl3).
分析以C14H25FO4Si計算C，55.23；H，8.28；F，6.24結果C，55.27；H，8.63；F，6.31實施例4(1R，2R，4S，5S，6R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-6-氟-4-羥基二環[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯5 向環氧化物TBS-醚4(分析稱重1.60kg，5.24mol)的THF(16.1L)溶液中加入Et3Al(己烷中1.0M，6.81L，6.81mol)，其間物料溫度在-60℃下保持1小時以上，將生成的溶液在-60℃下攪拌20分鐘。將LHMDS溶液(1.0M的己烷溶液，7.86L，7.86mol)加入到反應混合物中，用時1小時以上，其間物料溫度保持在-60℃以下，隨後反應物在-60℃下陳化。通過GC監測反應進程。當環氧化物完全耗光後(6小時)，加入檸檬酸水溶液(3M，10.5L)，用時1小時以上，其間物料溫度保持在-50℃以下。加入MTBE(12.4L)之後，在攪拌條件下使生成的懸浮液逐漸升溫至15℃。加入H2O(4.93L)後混合物變成雙相溶液。分離有機層，用飽和NaHCO3飽和水溶液洗滌兩次(11.1L和隨後的5.6L)。對有機溶液進行GC分析，表明生成化合物5。濃縮有機層，得到黃色油狀粗醇，其無需進一步提純便用於下一步反應。
通過快速矽膠柱層析得到無色無定形固體狀的分析純樣品
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.47(d，J＝4.4Hz，1H)，4.34(m，1H)，3.83(s，3H)，2.44(d，J＝6.8Hz，1H)，2.37(d，J＝11.2Hz，1H)，2.25(d，J＝6.8Hz，1H)，2.07(m，1H)，1.84(m，1H)，0.91(s，9H)，0.131(s，3H)，and 0.128(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ169.2(d，J＝26.5Hz)，79.7(d，J＝244.3Hz)，74.1，74.0，52.9，44.6(d，J＝10.4Hz)，37.9(d，J＝12.0Hz)，37.6(d，J＝11.2Hz)，25.8，18.0，-4.8，-4.9；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-217.1(m)；LRMS m/z 305(M+1)，304(M)，303(M-1)，75(基峰)；[α]D25＝+7(c1.1，CHCl3).
分析以C14H25FO4Si計算C，55.23；H，8.28；F，6.24結果C，55.44；H，8.46；F，6.39實施例5(1R，2R，5S，6S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯6 在-5℃下向二環單TBS二醇5(2.08kg；6.83mol)的乙腈(8.0L)溶液中加入乙酸(0.7L)和水(2.5L)，隨後加入RuCl3水合物(14.20g)。向混合物中加入次氯酸鹽水溶液(～13％；7.0L)，用時2小時以上，溫度保持在約0℃。將生成的混合物在0℃下繼續攪拌1小時，通過TCL和NMR進行監測，直至二環單TBS二醇5全部消失。加入異丙醇(0.70L)使過量的次氯酸鈉水溶液分解，並在0℃下陳化15分鐘。分離兩層，棄去水層。該溶液無需進一步處理便用於下一步反應。通過快速矽膠柱層析得到無色結晶狀的分析純樣品mp 70-71℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.66(d，J＝5.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.73(s，3H)，2.73(m，2H)，2.54(dt，J＝19.1，5.7Hz，1H)，2.22(dd，J＝19.1，3.8Hz，1H)，0.91(s，9H)，0.13(s，3H)，0.11(s，3H)；13CNMR(101MHz，CDCl3)δ206.2，167.1(d，J＝26.1Hz)，78.9(d，J＝246.4Hz)，67.6(d，J＝2.8Hz)，53.4，47.5(d，J＝3.9Hz)，42.0(d，J＝11.4Hz)，39.6(d，J＝13.3Hz)，25.7，18.0，-4.76，and-4.78；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-210.7；[α]D25＝+58.2(c 0.50，CH3OH).
分析以C14H23FO4Si計算C，55.60；H，7.67；F，6.28結果C，55.60；H，7.56；F，6.33
實施例6(1R，2R，5S，6S)-6-氟-2-羥基-4-氧二環[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯7 將上述含有TBS-酮6(6.83mol)的有機層加熱至22℃，並加入1M HCl(1.37L)。將混合物在22-24℃下攪拌3.5小時，直至除去所有TBS基。向混合物中加入飽和碳酸氫鈉溶液(4.8L)。將混合物攪拌15分鐘，用乙酸異丙酯(20L)稀釋，分離有機層。水層用乙酸異丙酯(6L)反萃取。將合併的有機溶液濃縮至幹，並在過濾罐中通過矽膠層析提純該化合物(首先用己烷中30％的MTBE洗脫，隨後單獨用MTBE洗脫)，得到白色結晶狀化合物7。通過快速矽膠柱層析得到無色結晶狀的分析純樣品mp 61-62℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.92(br s，1H)，3.85(s，3H)；2.86(dd，J＝6.2，2.1Hz，1H)，2.71(d，J＝6.2Hz，1H)，2.61(dt，J＝19.4，5.7Hz，1H)，2.59(br s，1H)，2.30(dd，J＝19.4，3.7Hz，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.9，167.0(d，J＝26.2Hz)，79.0(d，J＝246.6Hz)，67.0(d，J＝3.1Hz)，53.5，46.8(d，J＝4.2Hz)，41.6(d，J＝11.8Hz)，39.4(d，J＝13.1Hz)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-210.6；[α]D25＝+77(c0.50，CH3OH).
分析以C8H9FO4計算C，51.07；H，4.82；F，10.10結果C，51.06；H，4.83；F，10.05實施例6A(1S，2R，5R，6R)-2-羥基-4-氧二環[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯 在室溫下用乙腈(0.8mL)中的1M HCl(0.106mL)處理TBS-醚6』(150mg，0.528mmol)。反應用EtOAc稀釋，並加入少量飽和NaHCO3水溶液終止，用H2O和鹽水洗滌(兩次)，用Na2SO4乾燥。減壓除去溶劑，將生成的殘餘物通過快速矽膠層析提純，得到無色固體狀的羥基酮7』1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.60(d，J＝5.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.67(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，2.42(dd，J＝5.2，2.4Hz，1H)，2.34(dd，J＝18.9，5.2Hz，1H)，2.22(br-s，1H)，2.08(d，J＝18.9Hz，1H)，1.93(dd，J＝3.6，2.4Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ208.8，169.8，68.3，52.5，42.7，36.2，34.2，25.2.
實施例7(1S，4R，4』S，5R，5』S，6S)-6-氟-4-羥基-4』，5』-二苯基螺[二環[3.1.0]己烷-2，2』-[1.3]二氧戊環]-6-羧酸甲酯8 向羥基酮7(1.09kg；5.76mol)和CH2Cl2(7.7L)的溶液中加入(S，S)-雙-O-TMS-氫化苯偶姻(定量2.01kg；5.60mol)和CH2Cl2(2.55L)的溶液。將溶液冷卻至-20℃。在-15～-20℃下通過滴液漏鬥加入TfOH(50.9mL；0.576mol)，用時4分鐘以上。使溶液升溫至-10℃，並在-10℃下陳化1.5小時。在-10℃下，另外將(S，S)-雙-O-TMS-氫化苯偶姻(定量107g；0.298mol)的CH2Cl2(188g)溶液加入到反應混合物中。反應在-10℃下繼續老化30分鐘後結束。在＜-15℃下加入嘧啶(46.9mL；0.576mol)終止反應。使溶液升溫至-10℃，並依次用5wt％的冷NaHCO3水溶液(3.75L)、1M的冷HCl水溶液(8.6L)、5wt％的冷NaHCO3水溶液(3.75L)和10wt％的冷NaCl水溶液(5.0L)洗滌，用Na2SO4(1.5kg)乾燥。將有機溶液的溶劑轉換成乙腈，無需進一步提純用於下一步反應。這時對溶液進行HPLC分析，表明生成縮酮醇8。通過快速矽膠柱層析得到無色結晶狀的分析純樣品mp 118-120℃；1H NMR(401MHz，CDCl3)δ7.38-7.21(m，10H)，4.89(d，J＝8.3Hz，1H)，4.83(d，J＝8.3Hz，1H)，4.51(br s，1H)，3.89(s，3H)，2.54-2.51(m，2H)，2.43-2.37(m，2H)，2.18(brs，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ168.7(d，J＝25.7Hz)，136.6，135.8，128.7，128.6，128.5，128.4，126.9，126.3，117.7，86.2，86.1，77.6(d，J＝247.1Hz)，71.1，53.0，45.7(d，J＝7.8Hz)，37.5(d，J＝12.1Hz)，36.7(d，J＝11.9Hz)；19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-216.3.
實施例8
(1S，4』S，5R，5』S，6S)-6-氟-4-氧-4』，5』-二苯基螺[二環[3.1.0]己烷-2，2』-[1.3]二氧戊環]-6-羧酸甲酯9 在0℃下向羥基縮酮8(定量2.04kg，5.31mol)的乙腈(36.7L)溶液中加入RuCl3水合物(8.25g)，隨後加入水(2.0L)和乙酸(0.41L)。將次氯酸鈉水溶液(～13％，5.37L)緩慢加入到反應溶液中，用時19分鐘以上，其間反應溫度保持在4℃以下。將溶液在0-3.5℃下陳化2小時。在3.5℃下加入異丙醇(2.2L)終止反應。在相同溫度下陳化30分鐘後，在0.4℃至3.3℃下將冷NaHCO3水溶液(5wt％，10.7L)加入到混合物中，用時12分鐘以上。將生成的漿狀物在3℃下攪拌30分鐘，過濾出產物9。將溼濾餅用冷水(2L×2)洗滌並乾燥，得到縮酮酮9的第一產物。合併濾液和洗滌液並分層。在真空下濃縮有機層。過濾生成的漿狀物。濾餅用水(0.48L×2)洗滌，並用乙腈(1.8L)和水(1.08L)重結晶，得到縮酮酮9的第二產物。通過快速矽膠柱層析得到無色結晶狀的分析純樣品mp 58.5-59.5℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.34(m，6H)，7.28-7.25(m，4H)，4.97(d，J＝8.4Hz，1H)，4.88(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.10(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，2.94(d，J＝4.0Hz，2H)，2.87(d，J＝6.4Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ201.5，166.9(d，J＝25.7Hz)，136.1，135.3，129.0，128.8，128.72，128.69，126.8，126.5，110.8，86.3，85.8，78.9(d，J＝251.6Hz)，53.6，48.3(d，J＝3.3Hz)，42.2(d，J＝13.2Hz)，41.7(d，J＝12.0Hz)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-208.5.
實施例9(1S，4』S，5R，5』S，6S)-4-氨基-4-氰基-6-氟-4』，5』-二苯基螺[二環[3.1.0]己烷-2，2』-[1.3]二氧戊環]-6-羧醯胺10
在23℃下向7M氨的甲醇(7.4L，47.8mol)和Ti(OiPr)4(1.77L，5.93mol)溶液中加入縮酮酮9(2.11kg，純91.89kg，4.94mol)。將混合物在20-23℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至-12℃，加入TMSCN(505g，5.09mol)。使混合物升溫至-4.5℃，並在該溫度下攪拌16小時。將混合物過濾，並用冷MeOH(7.0L)洗滌，在20-25℃下減壓乾燥，得到無色固體狀的氨基腈10。通過快速矽膠柱層析得到無色結晶狀的分析純樣品mp.196.9-197.4℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.78(s，1H)，7.38-7.25(m，10H)，5.15(d，J＝8.8Hz，1H)，4.81(d，J＝8.8Hz，1H)，2.86，(s，2H)，2.78(dd，J＝14.5，3.2Hz，1H)，2.63(d，J＝6.8Hz，1H)，2.46(d，J＝6.8Hz，1H)，and 2.23(dd，J＝14.5，4.4Hz，1H).13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.7(d，J＝23.3Hz)，136.5，135.9，128.6，128.5，128.5，127.1，126.9，123.4，115.1，84.7，84.3，81.1(d，J＝255.4Hz)，54.6，48.3(d，J＝7.2Hz)，36.6(d，J＝11.2Hz)，and 35.9(d，J＝10.4Hz).19F NMR(377MHz，DMSO-d6)δ-211.6.
實施例10(1R，2S，5S，6S)-4-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸11 將氨基腈10(1.63kg粗品，純成分1.55kg)、HOAc(3.25L)、H2O(3.25L)和濃HCl(6.50L)的混合物加熱至75±2℃下，加熱4小時。19F NMR指示反應結束。將溶液冷卻至18℃，用CH2Cl2(1×9L和2×5L)萃取。將水層在10-25託和50℃的內部溫度下濃縮至～2L。將生成的漿狀物冷卻至0℃，攪拌1小時。過濾冷卻的漿狀物，將含有產物11HCl鹽的濾餅在真空過濾器中放置5-10分鐘，儘可能地除去濾液。在65℃下將上文得到的HCl鹽濾餅加入到水(5.0L)中，並用熱H2O(300mL)衝洗。使溶液冷卻至17℃，用時45分鐘以上。用50％的NaOH(230mL)將pH調節至1.25。將漿狀物冷卻至0℃，攪拌45分鐘。過濾漿狀物，並用H2O(2×1L)洗滌，在氮氣中乾燥，得到單水化物形式的灰白色結晶產物11。用20％HCl得到分析純11的HCl鹽
mp.195-220(decomp)；1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，2H)，3.08(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，3.02(d，J＝6.4Hz，1H)，2.86(dd，J＝18.5，3.6Hz，1H)，2.57(dd，J＝18.5，4.8Hz，1H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ201.3(d，J＝2.7Hz)，170.4，166.3(d，J＝25.7Hz)，78.9(d，J＝247.0Hz)，58.1(d，J＝1.5Hz)，40.6(d，J＝13.1Hz)，36.8(d，J＝11.1Hz)；19F NMR(377MHz，DMSO-d6)δ-204.8；Cl Titration 13.96％(Theory 13.98％).
實施例11((1R，2R，3R，5S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-6-氧二環[3.1.0]己-2-基)乙酸甲酯 向烯烴12(4.25g，27.2mmol)的甲苯(10.8mL)溶液中加入乙醯丙酮氧釩(VO(acac)2，289mg，1.09mmol，4mol％)。加入TBHP溶液(14.3mL，81.6mmol，癸烷中5.7M)，用時30分鐘以上，其間內部溫度保持在28℃以下。將生成的混合物在室溫下攪拌5.5小時，加入飽和Na2S2O3水溶液終止。分離水層，用乙酸乙酯萃取(×5)。將合併的有機層用鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。蒸去溶劑，生成的殘餘物通過快速矽膠層析提純，得到無色液體狀、含不可分離副產物的環氧醇13。在室溫下將該醇(3.21g)在DMF(7.2mL)中用咪唑(2.78g，40.9mmol)和TBSCl(3.36g，22.3mmol)處理，將羥基轉化成TBS-醚。將反應物在室溫下攪拌2.5小時，隨後用MTBE(36mL)和H2O(12mL)處理。分離有機層，並用飽和NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥。蒸去溶劑，生成的殘餘物通過快速矽膠層析提純，得到無色液體狀的TBS-醚141H MR(CDCl3，400MHz)δ4.08(m，1H)，3.72(s，3H)，3.49(m，1H)，3.37(m，1H)，2.49(m，1H)，2.31(d，J＝7.2Hz，1H)，2.31(m，1H)，2.09(m，1H)，1.93(m，1H)，0.88(s，9H)0.04(s，3H)，0.03(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ171.9，77.0，60.4，57.4，51.7，46.4，37.2，34.6，25.8，18.0，-4.7；LRMS m/z 287(M+1)，286(M)，285(M-1)，169(basepeak)；分析以C14H26O4Si計算C，58.70；H，9.15
結果C，58.45；H，9.49實施例12(1S，2R，4S，5R，6S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-4-羥基二環[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯 在-70℃下向環氧化物14(3.52g，12.3mmol)的THF(37.8mL)溶液中加入Et3Al(16.0mL，16.0mmol，己烷中1M)溶液。將生成的溶液在-70℃下攪拌10分鐘後，緩慢加入LHMDS(18.4mL，18.4mmol，己烷中1M)溶液，用時30分鐘以上。將生成的溶液在-70℃下攪拌100分鐘，加入檸檬酸水溶液(24.9mL，3M)終止。加入甲苯(24.9mL)後，使生成的混合物升溫至室溫，加入H2O(11.7mL)。分離水層並用MTBE(20mL)萃取。合併的有機層用飽和NaHCO3水溶液(36mL×2)和鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，通過快速矽膠柱層析提純生成的殘餘物，得到無色油狀的二環醇151H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.34(d，J＝4.4Hz，1H)，4.18(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.46(d，J＝11.6Hz，1H)，2.26(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，2.10(dd，J＝6.0，2.8Hz，1H)，1.67(d，J＝15.3Hz，1H)，1.49(dt，J＝15.3，4.4Hz，1H)，1.16(t，J＝2.8Hz，1H)，0.90(s，9H)，0.13(s，3H)，0.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ172.2，73.8，73.6，51.9，40.3，33.3，33.0，25.7，21.8，17.9，-4.8，-5.0；LRMS m/z 287(M+1)，286(M)，285(M-1)，169(基峰)；分析以C14H26O4Si計算C，58.70；H，9.15結果C，58.55；H，9.34實施例13(1S，2R，4S，5R，6R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-4-{[4-甲基苯基)磺醯基]氧}二環[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯
在0℃下向醇15(929mg，3.24mmol)的CH2Cl2(3.8mL)攪拌溶液中加入吡啶(2.62mL，32.4mmol)和氯化對甲基苯磺醯氯(1.24g，6.49mmol)。使生成的混合物升溫至室溫，在相同溫度下攪拌15小時。將飽和NaHCO3水溶液(5mL)加入到反應混合物中，生成的混合物在室溫下攪拌1小時。分離水層並用MTBE(10mL×2)萃取。合併的有機層用1M HCl(40mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，並用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，通過快速矽膠層析提純生成的殘餘物，得到無色油狀的對甲基苯磺酸酯161H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，2H)，5.02(d，J＝5.2Hz，1H)，4.27(d，J＝4.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.45(s，3H)，2.30(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，2.15(dd，J＝5.6，3.2Hz，1H)，1.85(d，J＝16.5Hz，1H)，1.64(ddd，J＝16.5，5.2，4.8Hz，1H)，1.06(dd，J＝3.2，2.8Hz，1H)，0.86(s，9H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ171.4，144.5，134.5，129.7，127.6，82.4，72.7，52.0，40.0，34.8，31.3，25.7，21.6，21.1，17.9，-4.7，-4實施例14(1S，2R，4S，5R，6R)-2-羥基-4-{[4-甲基苯基)磺醯基]氧}二環[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯 在室溫下將TBS-醚16(1.86g，4.22mmol)用0.84mL HCl水溶液(1M)的乙腈(9.4mL)溶液處理4小時。加入飽和NaHCO3水溶液(8.7mL)和MTBE(20mL)終止反應。分離水層並用MTBE(10mL×2)萃取。合併的有機層用Na2SO4乾燥並減壓濃縮。用己烷處理生成的殘餘物，得到晶體，將其過濾並用己烷/EtOAc重結晶，得到純的無色結晶狀醇17
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，5.01(d，J＝5.2Hz，1H)，4.24(d，J＝5.2Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.47(s，3H)，2.33-2.28(m，2H)，1.93(d，J＝16.5Hz，1H)，1.67(dt，J＝16.5，5.2Hz，1H)，1.16(t，J＝3.0Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ171.1，145.1，133.9，130.1，127.8，83.2，72.7，52.2，39.3，33.9，30.8，21.8，21.7.
實施例15(1R，5S，6S)-4-氧二環[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸甲酯 在-78℃下向DMSO(0.404mL，5.70mmol)的CH2Cl2(2.6mL)溶液中加入三氟乙酸酐(0.604mL，4.28mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液。將生成的溶液在-78℃下攪拌30分鐘，加入醇17(0.885g，2.85mmol)的CH2Cl2(4.1mL)溶液(用1.0mL CH2Cl2衝洗燒瓶)。將生成的溶液在-78℃下攪拌30分鐘後，緩慢加入Et3N(1.59mL，11.4mmol)。將生成的混合物在-78℃下攪拌2.5小時後，加入H2O(5mL)終止反應。加入MTBE(10mL)後，使生成的混合物升溫至室溫，分離水層並用MTBE(10mL)萃取。合併的有機層用1M HCl(15mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)、H2O(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，並用Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，通過快速矽膠柱層析提純生成的殘餘物，得到淺黃色結晶狀的α，β-不飽和酮181HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(ddd，J＝5.6，2.4，0.8Hz，1H)，5.74(d，J＝5.6Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.96(m，1H)，2.62(m，1H)，2.27(m，1H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ203.1，168.4，159.5，129.7，52.3，45.4，30.0，28.9.
實施例16(1S，2R，5R，6R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲矽烷基]氧}-4-氧二環[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯(21)
向DMSO(0.358mL，5.04mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(0.534mL，3.78mmol)的CH2Cl2(1.3mL)溶液，其間反應溫度保持在-70℃以下。將生成的溶液在-78℃下攪拌55分鐘。逐滴加入醇15(722mg，2.52mmol)的CH2Cl2(3.7mL+1.0mL衝洗液)溶液，其間內部溫度保持在-75℃以下。在-78℃下攪拌30分鐘後，緩慢加入三乙胺(1.05mL，7.56mmol)，用時15分鐘以上，其間反應溫度保持在-74.5℃以下。將生成的混合物在-78℃下攪拌30分鐘，使其升溫至-20℃，用時20分鐘以上。將反應物在-20℃下繼續攪拌30分鐘，加入H2O終止。分離有機層，將其用MTBE稀釋，用0.5M HCl、H2O、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。減壓除去溶劑，通過快速矽膠柱層析提純生成的殘餘物，得到無色固體21(673mg，產率94％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.52(d，J＝5.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，2.57(dd，J＝5.2，3.6Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.28(dd，J＝18.5，5.2Hz，1H)，1.99(d，J＝18.5Hz，1H)，1.87(dd，J＝3.6，2.8Hz，1H)，0.89(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H)；13C NMR(CDCl3，101MHz)δ209.2，170.0，68.8，52.4，43.2，36.8，34.5，25.7，25.0，18.0，-4.7，-4.8.
實施例17(1S，5R，6R)-4-氧二環[3.1.0]己-2-烯-6-羧酸甲酯(22) 將TBS醚21(50.0mg，0.176mmol)在室溫下用CH2Cl2(0.9mL)中的DBU(0.0789mL，0.528mmol)處理1小時。將反應物用MTBE稀釋，用1M HCl和鹽水洗滌(兩次)，並用Na2SO4乾燥。減壓除去溶劑，通過快速矽膠柱層析提純生成的殘餘物，得到無色固體22[α]D20+272.2(c1.1，CHCl3)。其它譜圖與實施例15中得到的α，β-不飽和酮18相同。
(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸11鹽酸鹽多晶型物的表徵
X射線粉末衍射研究被廣泛用於闡明分子結構、結晶度和同質多晶現象。使用Phillips衍射儀採集實施例10中得到的HCl鹽樣品晶形的X射線粉末衍射(XRPD)圖。從3.0080度測量到39.9830度(2θ)。
XRPD如圖1。下列顯示結果可以用來辨別晶形掃描參數測量時間/日期7/18/2003 10:6原始數據源PHILIPS-二元(掃描)(.RD)掃描軸Gonio起始位置[°2θ]3.0080結束位置[°2θ]39.9830步長[°2θ]0.0170掃描步時間[s]10.1500掃描類型連續偏移[°2θ]0.0000陽極材料Cu發生器設置40kV，50mA自旋YesXRPD的峰列表如下列表1所示表1-峰列表

因此，在一個實施方式中，(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸HCl鹽多晶型物的晶格間距通過X射線粉末衍射(CuK.α.射線)測定為約5.37埃。在另一個實施方式中，(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸HCl鹽多晶型物的晶格間距通過X射線粉末衍射(CuK.α.射線)測定為約4.52、4.05、3.84、3.37、2.96、2.73、2.67、2.59或2.42埃中的至少一個。
使用TA Instruments DSC 2910儀器，在氮氣氣氛下，以從20℃至175℃時10℃/分鐘的加熱速率和從175℃至255℃時2℃/min的加熱速率，對敞口坩鍋中實施例10中得到的HCl鹽樣品進行差示掃描量熱(DSC)分析。結果如圖2所示。結果顯示出寬熔點，起始溫度為約184℃，隨後在227℃以上發生放熱分解。
因此，在一個實施方式中，(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸HCl鹽多晶型物的起始熔融溫度從差示掃描量熱推斷為約184℃。
在全文中使用下列縮寫Me甲基Et乙基iPr異丙醇Bu丁基Ac乙醯基DBU1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯NBSN-溴代琥珀醯亞胺NISN-碘代琥珀醯亞胺DMFN，N』-二甲基甲醯胺THF四氫呋喃TBHP過氧化氫叔丁基MTBE甲基叔丁基醚LDA二異丙基氨基鋰TBS叔丁基二甲基甲矽烷TMS三甲基甲矽烷TES三乙基甲矽烷DMSO二甲亞碸TfOH三氟甲烷磺酸LHMDS六甲基disilazide鋰
Ts對甲基苯磺醯基(甲苯磺醯基)HPLC高效液相色譜GC氣相色譜NMR核磁共振DSC差示掃描量熱TLC薄層色譜XRPDX射線粉末衍射rt室溫儘管結合一些具體實施方式
對本發明進行描述和說明，但是本領域技術人員應該認識到，可以在不偏離本發明精神和範圍的情況下，對方法和方案進行各種修改、改變、修飾、替換、刪除或添加。例如，對根據上文所述本發明的方法製備化合物的試劑或方法學進行改變的結果可以是可以應用上文所述具體條件之外的其它條件。另外，起始原料的具體反應性可以根據並取決於存在的特定取代基或製造條件而變化，這種結果的預期變化或差別可以根據本發明的目的和實施而預料。因此，本發明通過所附權利要求的範圍而定義，並且該權利要求應該儘可能地加以寬泛解釋。
應當進一步理解到，所有的數值均為近似值，並用於說明。在此引入本申請中引用的專利、專利申請、出版物、產品說明書和原始記錄的全部公開內容作為參考，以滿足所有目的。
權利要求
1.一種分子式(IA)的化合物及其藥物可接受鹽的製備方法 其中R1和R2各自選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n為1或2，並且所述的烷基、環烷基和苯基是未取代的，或者被一個或多個滷素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；X選自(1)滷素，和(2)氫，所述方法包括(A)氧化分子式(II)的化合物 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)滷素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；並且R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X』-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數；並且X』為O或化學鍵；形成分子式(IV)的化合物 (B)使分子式(IV)的化合物脫保護，形成分子式(V)的化合物 (C)使分子式(V)的化合物與分子式(VI)的化合物反應 其中R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，和(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2，並且R7選自(1)氫，和(2)Si-(R9)(R10)(R11)，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基；得到分子式(VII)的化合物 (D)氧化分子式(VII)的化合物，得到分子式(VIII)的化合物 (E)將分子式(VIII)的化合物轉化為分子式(IX)的化合物 和(F)將分子式(IX)的化合物轉化為分子式(IA)的化合物。
2.根據權利要求1所述的方法，其中R5和R6為甲基。
3.根據權利要求1所述的方法，其中R5和R6為苯基。
4.根據權利要求1所述的方法，其中R3為甲氧基。
5.根據權利要求1所述的方法，其中R1和R2為氫。
6.根據權利要求1所述的方法，其中R7為三甲基甲矽烷基。
7.根據權利要求1所述的方法，其中X為氫。
8.根據權利要求1所述的方法，其中X為氟。
9.根據權利要求1所述的方法，其中R4為叔丁基二甲基甲矽烷基。
10.一種分子式(IA)的化合物及其藥物可接受鹽的製備方法 其中R1和R2各自選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，和(4)-(CH2)n-苯基，其中n為1或2，並且所述的烷基、環烷基和苯基是未取代的，或者被一個或多個滷素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；X選自(1)滷素，和(2)氫；所述的方法包括將分子式(IX)的化合物 其中R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，和(4)(CH2)m苯基，其中m為0、1或2，轉化為分子式(IA)的化合物。
11.根據權利要求10所述的方法，其中R5和R6為甲基。
12.根據權利要求10所述的方法，其中R5和R6為苯基。
13.根據權利要求10所述的方法，其中X為氟。
14.根據權利要求10所述的方法，其中X為氫。
15.一種分子式(II)的化合物的製備方法 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)滷素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；X選自(1)滷素，和(2)氫；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X』-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數；並且X』為O或化學鍵；所述的方法包括(A)將分子式(X)的化合物 轉化為分子式(XI)的化合物 和(B)使分子式(XI)的化合物與鹼在路易斯酸的存在下發生反應，生成分子式(II)的化合物。
16.根據權利要求5所述的方法，其中分子式(X)的化合物到分子式(XI)的化合物的轉化包括在過氧化物源和催化量VO(acac)2的存在下對分子式(X)的化合物進行環氧化的步驟。
17.根據權利要求5所述的方法，其中分子式(X)的化合物到分子式(XI)的化合物的轉化包括將分子式(X)的化合物用滷化劑處理，然後用鹼處理。
18.根據權利要求15所述的方法，其中X為氟。
19.根據權利要求15所述的方法，其中X為氫。
20.根據權利要求5所述的方法，其進一步包括氧化分子式(II)的化合物形成分子式(IV)的化合物的步驟
21.根據權利要求20所述的方法，其中X為氟。
22.根據權利要求20所述的方法，其中X為氫。
23.一種分子式(XII)的化合物的製備方法 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)氫(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；X選自(1)滷素，和(2)氫；所述的方法包括(A)將分子式(II)的化合物 其中R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X』-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數；並且X』為O或化學鍵；轉化成分子式(XIII)的化合物 其中R8選自(1)滷素，和(2)O-SO2-R12，其中R12選自(a)C1-10烷基，(b)C1-10全氟烷基，(c)苯基，其為未取代的，或者被個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基或C1-10烷氧基的取代基取代，(B)除去R4，形成分子式(XIV)的化合物 和(C)氧化分子式(XIV)的化合物，形成分子式(XII)的化合物。
24.根據權利要求23所述的方法，其中R3為甲氧基。
25.一種分子式(XII』)的化合物的製備方法 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)氫(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh選自氫、C1-10烷基和C3-8環烷基；Rd為氫或C1-10烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh，X選自(1)滷素，和(2)氫；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X』-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數；並且X』為O或化學鍵；所述的方法包括將分子式(IV)的化合物 轉化為分子式(XII』)的化合物。
26.一種分子式(VII)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)滷素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh選自氫、C1-10烷基和C3-8環烷基；Rd為氫或C1-10烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh，R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，和(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2；並且X選自(1)滷素，和(2)氫。
27.一種分子式(VIII)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)滷素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環烷基；Rd為氫或C1-10烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh，R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，和(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2；並且X選自(1)滷素，和(2)氫。
28.一種分子式(IX)的化合物及其鹽 其中R5和R6各自獨立地選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)C3-8環烷基，以及(4)(CH2)m-苯基，其中m為0、1或2；並且X選自(1)滷素，和(2)氫。
29.一種分子式(XA)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)滷素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基。
30.一種分子式(XI)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)滷素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRd，Rd為氫或C1-10烷基；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X』-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數；並且X』為O或化學鍵；X選自(1)滷素，和(2)氫。
31.一種分子式(IVA)的化合物及其鹽 其中X選自(1)滷素，和(2)氫；並且R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X』-R14，和(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數；並且X』為O或化學鍵。
32.一種分子式(II)的化合物及其鹽 其中R3選自(1)-OH，(2)-O-Ra，和(3)-NRbRc，其中Ra選自(a)C1-10烷基，和(b)C3-8環烷基，並且Ra是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)C1-10烷氧基，(ii)羥基，(iii)滷素，(iv)SRd，(v)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(vi)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vii)NReRf；Rb、Rc、Re和Rf選自(a)滷素(b)C1-10烷基，和(c)C3-8環烷基，並且當Rb、Rc、Re和Rf為C1-10烷基或C3-8環烷基時，所述的C1-10烷基和C3-8環烷基是未取代的，或者被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh；其中Rg和Rh為氫、C1-10烷基或C3-8環烷基；或者Rb和Rc與其所連接的N原子一起形成以下基團 其中r為1或2，並且NRbRc基團可以是未取代的，或者在環碳原子上被一個或多個下列基團取代(i)羥基，(ii)C1-10烷氧基，(iii)SRd，(iv)芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，(v)雜芳基，其為未取代的，或者被一個或多個羥基、C1-10烷氧基、C1-10烷基或滷素取代，和(vi)NRgRh，Rd為氫或C1-10烷基；R4選自(1)氫，(2)C1-10烷基，(3)Si-(R9)(R10)(R11)，(4)C(＝O)-R12，(5)CH2-苯基，其中所述的苯基是未取代的，或者被一個或多個選自硝基、滷素、C1-10烷基和C1-10烷氧基的取代基取代，(6)(CH2)p-O-(CH2)q-X』-R14，(7)四氫吡喃基，其中R9、R10和R11各自為C1-10烷基或苯基，並且R14選自(a)氫，(b)C1-10烷基，p為1或2；q為選自1-10的整數；並且X』為O或化學鍵；X選自(1)滷素，和(2)氫。
33.一種化合物，其為
34.一種權利要求34所述的化合物的多晶型物，其中所述多晶型物的晶格間距通過X射線粉末衍射CuK.α.射線測定為約5.37埃。
35.根據權利要求35所述的多晶型物，其至少一個其它的晶格間距通過X射線粉末衍射CuK.α.射線測定為約4.52、4.05、3.84、3.37、2.96、2.73、2.67、2.59或2.42埃。
36.根據權利要求34所述的多晶型物，其中所述多晶型物的起始熔融溫度從差示掃描量熱推斷為約184℃。
全文摘要
本發明涉及可用作mGluR激動劑的某些二環[3.1.0]己烷衍生物的新製備方法，以及在該方法中製備的新中間體。
文檔編號C07D493/00GK1898224SQ200480038187
公開日2007年1月17日 申請日期2004年11月3日 優先權日2003年11月7日
發明者F·W·哈特納, L·塔恩, 安田修祥, 吉川直樹 申請人:大正製藥株式會社