用作抗糖尿病藥物的1,8－萘啶衍生物的製作方法

2023-05-25 17:32:51

專利名稱：用作抗糖尿病藥物的1,8－萘啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及1，8-萘啶衍生物、包含它們的藥用組合物以及它們治療患者的糖尿病和相關疾病的用途。
背景技術：
糖尿病的特徵在於葡萄糖代謝降低，除其它症狀外，葡萄糖代謝降低本身在糖尿病患者上表現為血液葡萄糖濃度升高。由根本的缺陷將糖尿病主要分為兩類糖尿病1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，它是由於患者胰腺中產生胰島素的β細胞缺乏導致；2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，發生於β細胞功能受損以及胰島素作用變更的患者。
目前用於1型糖尿病患者的療法是注射胰島素，而大多數2型糖尿病患者用刺激β細胞功能的藥物或增強患者組織對胰島素的敏感性的藥物治療。目前用於治療2型糖尿病的藥物包括α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素促分泌劑和甲福明。
一段時間後，幾乎一半的2型糖尿病患者對上述藥物失去反應。在飲食、鍛鍊以及口服藥物療法失敗後進行胰島素療法以適當控制血液葡萄糖。胰島素治療的缺點是需要藥物注射、可能使血糖過低以及體重增加。
因為當前療法的種種問題，需要治療2型糖尿病的新療法。特別需要保持正常(葡萄糖依賴性)胰島素分泌的新療法。這樣的新藥物應該具有以下特點促進胰島素分泌取決於葡萄糖，即只有在血糖升高時化合物才刺激胰島素分泌；低原發性和繼發性治療失敗率；保護胰島細胞功能。本文公開的新療法的開發策略是基於環腺苷單磷酸酯(cAMP)的信號轉導機制及其對胰島素分泌的影響。
葡萄糖代謝促進ATP-依賴性K+通道的封閉，從而導致細胞去極化以及隨後Ca++通道的開放。這又導致胰島素顆粒胞外分泌。cAMP是葡萄糖刺激性胰島素分泌的主要調節劑。然而，如果沒有葡萄糖或葡萄糖濃度很低時，即便它對胰島素分泌有影響也非常小。(Weinhaus，A.等，Diabetes 471426-1435(1998))。cAMP對胰島素分泌的影響被認為是通過蛋白激酶A途徑介導。
內源性促分泌劑如垂體腺苷酸環化酶活化肽(PACAP)、VIP和GLP-1採用cAMP系統以葡萄糖依賴性方式調節胰島素分泌(Komatsu，M.等，Diabetes 461928-1938，(1997))。已知磷酸二酯酶(PDE)也參與cAMP系統的調節。
PACAP是胰腺β細胞的葡萄糖依賴性分泌的有效刺激器。三種不同的PACAP受體類型(R1、R2和R3)已經被詳細描述(Harmar，A.等，Pharmacol.Reviews 50265-270(1998))。PACAP的促胰島作用通過GTP結合蛋白Gs介導。然後，細胞內cAMP的累積活化β細胞的非選擇性陽離子通道，增加[Ca++]i，並促進包含胰島素的分泌顆粒的胞外分泌。
血管活性腸肽(VIP)是28胺基酸肽，首先從豬的十二指腸分離出來(Said和Mutt，Science 1691217-1218，1970；美國專利3,879,371)。這種肽屬於結構上相關的包括helodermin、分泌素、促生長素抑制素和高血糖素的短多肽家族。VIP的生物學作用是通過活化結合膜的受體蛋白介導，所述受體蛋白偶合細胞內cAMP信號轉導系統。這些受體最初被稱為VIP-R1和VIP-R2，但是，後來發現它們是與PACAP-R2和PACAP-R3相同的受體。
在進餐後，GLP-1從腸的L-細胞釋放出來並且起腸促胰島素激素的作用(即增強從胰腺β細胞的葡萄糖誘導性胰島素釋放作用)。它是37胺基酸肽，根據組織類型由高血糖素基因差異表達。已經用GLP-1獲得了支持β細胞中cAMP水平提高的有益效果的臨床數據。給控制很差的2型糖尿病患者輸注GLP-1使得他們的空腹血糖水平正常(Gutniak，M.等，New Eng.J.Med.3261316-1322，(1992))，並且繼續輸注可改善這些正常患者的β細胞功能(Rachman，J.等，Diabetes 451524-1530，(1996))。最近的報導證實GLP-1改善葡萄糖耐量降低患者的β-細胞對葡萄糖的反應能力(Byrne M.等，Diabetes 471259-1265(1998))。但是，由於所述肽的半衰期短，所以所有上述效果都是短暫的。
發明概述本發明提供用於治療糖尿病和相關疾病的化合物、藥用組合物以及使用所述化合物或組合物的治療方法。本發明化合物包括下式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基和A-R9，或者R1選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R10選自硝基、腈基、羥基、滷素、1-6個碳原子的醯基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)；R13選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、3-6個碳原子的環烷基以及4-6個碳原子的環烯基；R11和R12獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、3-6個碳原子的環烷基以及4-6個碳原子的環烯基；A選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及1-8個碳原子的滷代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；或
R9選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R14選自3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R2選自NR15R16、S(O)0-2R17以及OR17；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18、S(＝O)2NHR18；R18選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基以及2-6個碳原子的炔基，所有以上基團可以被1-3個滷素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或
R16選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構成2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或者3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R17選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的滷代烷基以及A-R9，或R17選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R3選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烷基、4-8個碳原子的環烯基以及3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R3選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、氫、硝基、滷素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20以及A-R20；
R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R9，或R19和R20獨立選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R4選自＝O、＝S和OR21；R21為氫，或R21選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5和R6獨立選自3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5和R6獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5和R6獨立選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的滷代烷基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的滷代烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；Q選自O和S(＝O)0-2；R22選自氫、1-8個碳原子的烷基、1-8個碳原子的滷代烷基以及3-8個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的滷代烷氧基以及3-8個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的滷代烷氧基以及3-8個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；
R7選自3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A(OR22)-R23、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7選自氫、腈基、硝基、羥基、1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的滷代烷基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的滷代烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；前提條件是所述化合物不為以下化合物1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-嗎啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-哌啶基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-3-硝基-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮或1-(3-氯苯基)-2-(4-嗎啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮。
本發明另一方面包括這樣式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽其中R1選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或
R1選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R10選自硝基、腈基、羥基、滷素、1-6個碳原子的醯基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)；R13選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、3-6個碳原子的環烷基以及4-6個碳原子的環烯基；R11和R12獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、3-6個碳原子的環烷基以及4-6個碳原子的環烯基；A選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及1-8個碳原子的滷代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R9選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R14選自3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R2為NR15R16；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18、S(＝O)2NHR18；R18選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或
R18選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基以及2-6個碳原子的炔基，所有以上基團可以被1-3個滷素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R16選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構成2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R3選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烷基，兩者均可被1-3個R10取代，或R3選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、氫、硝基、滷素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R9，或R19和R20獨立選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R4選自＝O、＝S以及OR21；R21為氫，或R21選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5和R6獨立選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5和R6獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5和R6獨立選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；
Q選自O和S(＝O)0-2；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及3-6個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或
R28選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或
R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R7選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7選自氫、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；前提條件是所述化合物不為以下化合物1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-嗎啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-哌啶基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-3-硝基-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮或1-(3-氯苯基)-2-(4-嗎啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮。本發明方法提供通過給予本發明化合物治療或預防糖尿病(包括1型和2型糖尿病)以及相關疾病的方法。相關疾病包括青春晚期糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、妊娠糖尿病和X代謝綜合症。
在其它實施方案中，本發明方法提供本發明化合物聯合以下藥物的給藥PPAR激動劑、胰島素敏化劑、磺醯脲類、胰島素促分泌劑、降低肝臟葡萄糖產量的化合物、α-葡萄糖苷酶抑制劑或胰島素。PPAR激動劑包括羅西格列酮和吡格列酮。磺醯脲類包括格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。胰島素促分泌劑包括GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。α-葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖。降低肝臟葡萄糖產量的化合物為甲福明。
在另一個實施方案中，本發明方法提供本發明化合物聯合以下藥物的給藥HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、膽汁酸螯合劑、纖維酸衍生物、抗高血壓藥或抗肥胖藥。抗肥胖藥包括β-3激動劑、CB-1拮抗劑和脂肪酶抑制劑。
在本發明另一個實施方案中，各方法提供治療或預防繼發性糖尿病，例如糖皮質激素過量、生長激素過量、嗜鉻細胞瘤和藥物誘導性糖尿病。
最後，本發明方法提供通過給予本發明化合物增強胰腺β細胞對胰島素促分泌劑的敏感性。胰島素促分泌劑包括GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。
因此，本發明提供治療糖尿病和相關疾病的化合物和方法。由以下的說明和權利要求書，本發明的以上及其它方面將更清楚。
發明的具體說明本發明主要涉及下式萘啶衍生物 其中U、X、Y和Z之一為氮，而其餘的為C-R，其中R為氫或如上式(I)中描述的取代基，例如R5、R6或R7。R1、R2、R3和R4同上式(I)的定義。本發明還涉及上述式(I)化合物並涉及式(II)化合物 其中R1』、R2』、R3』、R4』、R5』、R7』和R8』分別對應於式(I)的R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7。這樣的化合物可用於治療糖尿病和相關疾病。
在一個實施方案中，本發明涉及以上式(I)化合物。在另一個實施方案中，本發明涉及式(I)化合物，其中R1為苯基，它可以被1-3個R10取代；R2為NR15R16；R3選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烷基，兩者均可被1-3個R10取代，或者R3選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、氫、硝基、滷素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R4為＝O。
在另一個實施方案中，本發明涉及通過給予式(I)化合物治療糖尿病和相關疾病的方法。優選的方法涉及治療2型糖尿病。在本發明方法中，式(I)化合物可以聯合以下藥物給予PPAR激動劑、胰島素敏化劑、磺醯脲類、胰島素促分泌劑、甲福明、α-葡萄糖苷酶抑制劑和胰島素。在另一個實施方案中，式(I)化合物聯合以下藥物給予HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、膽汁酸螯合劑、纖維酸衍生物、抗高血壓藥或抗肥胖藥。
在本發明其它方法中，給予式(I)化合物以治療或預防繼發性糖尿病或增強胰腺β細胞對胰島素促分泌劑的敏感性。
一般製備方法本發明化合物可以用已知化學反應和方法製備。雖然如此，給出以下一般合成流程幫助讀者合成本發明化合物，在以下介紹操作實例的實驗部分給出更多具體的特定例子。
通常，式(I)化合物(R4為＝O)可以用合適的取代煙酸通過流程圖I至IV概述的幾種途徑製備。式(II)化合物(R4』為＝O)可以用適當的取代煙酸通過流程圖V概述的途徑製備。流程圖I和V之間非常類似證明用於合成式(I)化合物的途徑可以用於合成式(II)化合物。用適當的取代煙酸通過流程圖II至IV的途徑也可以用於合成式(II)化合物。
流程圖I
流程圖II
流程圖III 流程圖IV
流程圖V 以上流程圖中使用的煙酸可以購買商業產品、根據流程圖VI製備或根據本領域的文獻製備(Biorg.Med.Chem.Lett.2001，475-477；J.Prakt.Chem.2002，33；Eur.J.Org.Chem.2001，1371；J.Org.Chem.2000，65，4618；J.Med.Chem.1997，40，2674；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1151；美國專利3838156等)。
流程圖VI 對式(I)化合物(當R4為＝0時)和式(II)化合物(當R4』為＝0時)進一步的處理可以獲得不同取代的化合物。這些處理包括芳族親核取代反應、金屬介導的偶合反應、還原反應、氧化反應、形成醯胺等。
流程圖VII示例說明R2＝NHR16的式(I)化合物的烷基化反應以及形成醯胺、脲和磺醯胺的反應。R2』＝NHR16的式(II)化合物也可以進行類似的轉化。
流程圖VII 流程圖VIII和IX舉例說明在式(I)化合物的R3的轉化反應。這些轉化反應也可應用於式(II)化合物的R3』。
流程圖VIII
流程圖IX 流程圖X示例說明對式(I)化合物中R4的處理，這種處理也可用於式(II)中R4』。
流程圖X 流程圖XI示例說明對式(I)化合物中R6的處理。這些處理方法也可用於式(I)的R5和R7以及式(II)的R5』、R7』和R8』。
流程圖XI 流程圖XII示例說明對式(I)化合物中R7的處理。這些處理方法也可用於式(I)的R5以及式(II)的R5』和R7』。
流程圖XII 流程圖XIII示例說明對式(I)化合物中R5的處理。這些處理方法也可用於式(I)的R7以及式(II)的R5』和R7』。
流程圖XIII E+為烷基滷、醛、滷素、CO2、O2、活化的酯等。
流程圖XIV示例說明式(I)或(II)中某些官能團的轉化方法。
流程圖XIV 新化合物的其它形式本發明化合物還包括它的以下形式(a)立體異構體，(b)藥學上可接受的鹽，(c)互變異構體，(d)受保護的酸和共軛酸，(e)前體藥物。
(a)立體異構體這些化合物的立體異構體可以包括但不限於對映異構體、非對映異構體、外消旋混合物以及它們的組合物。這樣的立體異構體可以用常規技術通過對映異構體初始原料的反應或者分離本發明化合物的異構體而製備和分離。異構體包括幾何異構體。幾何異構體的例子包括但不限於關於某個雙鍵的順式異構體或反式異構體。其它異構體也包括在本發明化合物中。異構體可以使用上述抑制劑的純淨形式或與其它異構體的混合物形式。
(b)藥學上可接受的鹽本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括通常用使用的鹼金屬鹽或者游離酸或游離鹼的加成鹽。只要所述鹽是藥學上可接受的，其性質並不重要。合適的藥學上可接受的酸加成鹽可以用無機酸或有機酸製備。這樣的無機酸實例有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當的有機酸可選自以下酸脂肪酸、環脂肪酸、芳族酸、雜環酸、羧酸和磺酸類有機酸。有機酸和磺酸類有機酸實例包括但不限於甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天門冬氨酸、穀氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、杏仁酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、環己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、N-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸以及它們的組合酸。
(c)互變異構體本發明化合物的互變異構體包括在本發明中。由此，例如羰基包括其羰基互變異構體。
(d)受保護的酸和共軛酸受保護的酸包括但不限於酯、羥基氨基衍生物、醯胺和磺醯胺。
(e)前體藥物本發明包括前體藥物和前體藥物的鹽。本領域眾所周知生成前體藥物以增強母體化合物的某些特性，這樣的特性包括溶解性、吸收、生物穩定性和釋放時間(參見「Pharmaceutical Dosage Form andDrug Delivery Systems」(第六版)，Ansel等編輯，Williams Wilkins出版，p.27-29，(1995)，通過引用將其結合到本文)。通常使用的前體藥物設計利用主要的藥物生物轉化反應並且也被認為屬於本發明範圍。主要的藥物生物轉化反應包括N-脫烷基化、O-脫烷基化、脂族羥基化、芳族羥基化、N-氧化、S-氧化、脫氨基、水解反應、葡糖苷酸化、硫酸化和乙醯化反應(參見Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，編輯Molinoff等，McGraw-Hill出版，p.11-13，(1996)，通過引用將其結合到本文)。
劑量和治療方案本發明化合物的劑量水平通常為每天約0.001mg至約10,000mg、優選每天約0.005mg至約1,000mg。日劑量基於mg/kg，可以一劑或分為幾劑量給予，劑量範圍為約0.001/75mg/kg至約10,000/75mg/kg、優選約0.005/75mg/kg至約1,000/75mg/kg。
各藥物的總日劑量可以一次或分幾次給予患者。通常，分劑量可以每天給予2至6次、優選每天2-4次、甚至更優選每天2-3次。劑量可以為足以產生所需的對糖尿病疾病的有效控制的立即釋放劑型或緩釋劑型。
用本發明聯合藥物和組合物預防、治療、解除或緩解糖尿病病症或疾病的劑量方案，或其它避免或治療糖尿病病症的劑量方案根據各種因素進行選擇。這些因素包括但不限於患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫學狀況、疾病嚴重程度、給藥途徑、藥理學因素(例如所使用具體抑制劑的活性、效能、藥動學和毒理學特徵)、是否使用給藥系統以及所述抑制劑是否與其它活性成分一起給藥。因此，實際使用的劑量方案可以在很寬範圍內變化，並且可因此偏離上述優選劑量方案的範圍。
藥用組合物對於上述病症和疾病的預防或治療方法，本發明化合物可以所述化合物本身給藥。或者，因為相對於母體化合物具有更大的水溶性，所以藥學上可接受的鹽特別適合醫學應用。
本發明化合物還可以與藥學上可接受的載體以藥用組合物形式給藥。所述載體必須是可接受的是指與組合物中其它成分相容，並且必須對接收者沒有難以容忍的有害作用。載體可以為固體、液體或兩種形式，優選與所述化合物配製成單元劑量組合物，例如片劑，它可以包含基於整個劑型重量的約0.05％至約95％(重量)的活性化合物。也可以存在其它藥學活性物質，包括其它可用於治療糖尿病病症的化合物。
本發明活性化合物可通過任何合適的途徑給藥，優選以適合這樣的途徑的藥用組合物形式給藥，並且為所採用治療方法的治療有效量。活性化合物和組合物可以通過例如口服、舌下、鼻內、肺、黏膜、胃腸外、血管內、腹膜內、皮下、肌內或局部給藥。單位劑量製劑，特別是口服單位劑量製劑例如片劑或膠囊劑，通常包含例如約0.001至約500mg、優選約0.005mg至約100mg、更優選約0.01至約50mg的活性成分。在為藥學上可接受的鹽時，以上指出的活性成分重量是指從鹽衍生的藥學活性離子的重量。
對於口服給藥，藥用組合物可以為例如以下形式片劑、膠囊劑、混懸劑、乳劑、糊劑、溶液劑、糖漿劑或其它液體形式。藥用組合物優選製成包含特定量活性成分的劑量單位形式。如果經口給藥，所述化合物可以先與例如以下物質混合乳糖、蔗糖、澱粉粉末、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然後製成片劑或膠囊劑以方便給藥。
本發明化合物的口服給藥可以包括本領域已知的使藥物立即給予或者通過各種機制延遲或持續給予胃腸道的製劑。立即給藥製劑包括但不限於口服溶液劑、口服混懸劑、快速溶解片劑或膠囊劑、舌下片劑、崩解片劑等。延遲或持續給藥製劑包括但不限於從基於小腸pH變化的劑型pH敏感性釋放活性成分、緩慢侵蝕片劑或膠囊、基於製劑的物理性質在胃內滯留、所述劑型對腸道黏膜上皮的生物附著或者酶促使活性成分從所述劑型釋放。預期的效果是通過對劑型處理使得有更多的時間將活性藥物分子傳遞到作用位置。因此，腸包衣製劑和腸包衣控釋製劑屬於本發明範圍。合適的腸包衣包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合口服給藥的藥用組合物可以為離散單元，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，各單元包含預定量的至少一種本發明化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或水包油或油包水乳劑。如上所述，這樣的組合物可以通過任何合適的藥學方法製備，該方法包括將一種或多種抑制劑與載體(可構成一種或多種輔助成分)結合在一起的步驟。通常，組合物通過將抑制劑與液體、微細固體載體或兩種形式的載體均勻、緊密地混合，然後如果需要使產品成型。例如，片劑可以如下製備壓縮或模塑粉末狀或顆粒狀抑制劑以及任選一種或多種輔助成分。壓縮片劑可以如下製備用合適的機器將任選混合粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑的自由流動形式化合物(例如粉末或顆粒)壓縮。模塑片劑可以通過例如在合適機器中模塑粉末化合物製備。
口服液體劑型可以包括包含本領域通常使用的惰性稀釋劑(例如水)的藥學上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這樣的組合物也可以包含佐劑，例如潤溼劑、乳化劑和混懸劑以及甜味劑、調味劑和香料。
適合含服(舌下)給藥的藥用組合物包括本發明化合物在調味基(通常為蔗糖以及阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的錠劑以及所述抑制劑在惰性基(例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠)中的軟錠劑。
胃腸外給藥的製劑可以為例如水性或非水性等滲無菌注射溶液劑或混懸劑。這些溶液劑和混懸劑可以用含一種或多種上述用於口服製劑的載體或稀釋劑的無菌散劑或顆粒劑製備。所述化合物可以溶於水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化鈉和/或各種緩衝劑。其它佐劑和給藥方式在藥學領域中眾所周知。
藥學上可接受的載體包括所有前述載體等。本發明藥用組合物可以通過藥學領域所熟知的任何技術製備，例如混合各種組分。關於有效配製和給藥方法的上述因素在本領域中眾所周知，在標準教科書中有介紹。
使用方法本發明還包括治療糖尿病以及相關疾病和病症的方法。一種這樣的方法包括給予其需要患者治療有效量一種或多種式(I)化合物的步驟。
式(I)化合物可以用於本發明方法以治療疾病，例如糖尿病(包括1型和2型糖尿病)。這樣的方法還可以延遲糖尿病和糖尿病併發症的發著。按照本發明方法用式(I)化合物可以治療或預防的其它疾病和病症包括青春晚期糖尿病(MODY)(Herman等，Diabetes 4340(1994))、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)(Zimmet等，DiabetesMed.11299(1994))、葡萄糖耐量降低(IGT)(Expert Committee onClassification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22(Supp.1)S5(1999))、空腹血糖異常(IFG)(Charles等，Diabetes 40796(1991))、妊娠糖尿病(Metzger，Diabetes，40197(1991)和X代謝綜合症。
式(I)化合物也可以用於本發明方法以治療繼發性糖尿病(ExpertCommittee on Classification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22(Supp.1)，S5(1999))。這樣的繼發性病因包括糖皮質激素過量、生長激素過量、嗜鉻細胞瘤和藥物誘導性糖尿病。可以引起糖尿病的藥物包括但不限於吡甲硝苯脲、煙酸、糖皮質激素、苯妥英、甲狀腺激素、β-腎上腺素能劑、α-幹擾素和用於治療HIV感染的藥物。
本發明方法和化合物可以單獨使用或者聯合本領域熟練技術人員已知的治療糖尿病和相關疾病的其它療法和/或化合物使用。或者，可以在聯合療法中部分或完全運用本文介紹的方法和化合物。
式(I)化合物也可以聯合其它已知治療糖尿病的療法給藥，包括PPAR激動劑、磺醯脲類藥物、非磺醯脲類促分泌劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素促分泌劑、降低肝臟葡萄糖產量的化合物、胰島素和抗肥胖藥。這樣的治療可以在給予式(I)化合物之前、同時或之後給予。胰島素包括胰島素的長期和短期作用的形式和製劑。PPAR激動劑可以包括任何PPAR亞單元或其組合的激動劑。例如，PPAR激動劑可以包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ的激動劑或任何兩種或三種PPAR亞單元組合的激動劑。PPAR激動劑包括例如羅西格列酮和吡格列酮。磺醯脲類藥物包括例如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。與式(I)化合物聯合給藥時可用於治療糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖。與式(I)化合物聯合給藥時可用於治療糖尿病的胰島素敏化劑包括噻唑烷二酮類和非噻唑烷二酮類。與式(I)化合物聯合給藥時可用於治療糖尿病的降低肝臟葡萄糖產量的化合物包括甲福明，例如Glucophage和Glucophage XR。與式(I)化合物聯合給藥時可用於治療糖尿病的胰島素促分泌劑包括磺醯脲類和非磺醯脲類藥物GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括半衰期比天然GLP-1更長的GLP-1衍生物，例如GLP-1的脂肪酸衍生物和exendin。在本發明一個實施方案中，式(I)化合物用於與胰島素促分泌劑聯合應用以增強胰腺β細胞對胰島素促分泌劑的敏感性。
式(I)化合物還可以與抗肥胖藥聯合用於本發明方法。抗肥胖藥包括β-3激動劑、CB-1拮抗劑、食慾抑制劑(例如西布曲明(Meridia))和脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(Xenical))。
式(I)化合物也可聯合通常用於治療糖尿病患者的脂質疾病的藥物用於本發明方法。這樣的藥物包括但不限於HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、膽汁酸螯合劑和纖維酸衍生物。式(I)化合物還可與抗高血壓藥(例如β-阻滯劑和ACE抑制劑)聯合應用。
這樣的聯合療法可以給予兩種或兩種以上藥物的任何聯合藥物(例如式(I)化合物與胰島素敏化劑和抗肥胖藥的聯合藥物)。這樣的聯合療法可以給予上述藥用組合物的形式。
術語本文使用的各種術語定義如下。
當介紹本發明要素或其優選實例時，冠詞「所述」是指一個或多個所述要素。術語「包括」、「包含」和「具有」是指包括端點的並且除了所列的要素外可能還有其它要素。
本文使用的術語「患者」包括哺乳動物(例如人和動物)。
術語「治療」包括任何處理、作用、應用、療法等，其中給予患者(包括人)醫學幫助實現直接或間接改善患者的病症或者減緩患者的病症或疾病的進程。
短語「治療有效(的)」是指給予的各藥物用量將實現以下目標改善糖尿病病症或疾病嚴重程度，同時避免或最小化給定治療方法相關的副作用。
術語「藥學上可接受(的)」是指主詞項適合用於藥品。
術語「前體藥物」包括為藥物前體的化合物，所述藥物前體在給予患者並吸收後在體內轉化為活性物質。體內轉化為活性物質的過程通常經過某些過程，例如代謝轉化。一種前體藥物的例子是活性化合物的醯化形式。
以下定義涉及化合物的結構在以下定義的基團或部分，通常規定了碳原子的數量，例如1-8個碳原子的烷基或C1-C8烷基。在適合二價基團的位置使用指定為單價基團的術語時應當解釋為指定為二價基團，反之亦然。除非有其它說明，否則推定在所有化學式和基團中達到術語限制的常規定義和常規的穩定原子化合價。
使用符號例如「A-Q-R」時，是指以規定的順序連接基團A、基團Q和基團R的基團，並且此基團「A-Q-R」在構成穩定結構的基團A的任何位置連接。基團Q可以連接在構成穩定結構的基團A的任何位置並且基團R可以連接在構成穩定結構的基團Q的任何位置。
使用符號例如「A(OR』)-R」時，是指用基團OR』和基團R取代基團A形成的基團，並且此基團「A(OR』)-R」在構成穩定結構的基團A的任何位置連接。基團OR』和基團R可以連接在構成穩定結構的基團A的任何位置。
術語「滷素」是指選自氟、氯、溴或碘的滷素基團。
術語「烷基」是指飽和脂肪烴基。「烷基」是指支鏈和無支鏈烷基。「烷基」的例子包括1-10個碳原子的直鏈烷基和3-10個碳原子的支鏈烷基。其它例子包括1-6個碳原子的直鏈烷基和3-6個碳原子的支鏈烷基。此術語的實例有例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。可以縮寫為「Alk」。應當理解的是用「烷」或「烷基」前綴的任何組合術語是指根據上述定義的「烷基」的類似物。例如術語「烷氧基」、「烷硫基」、「烷基氨基」是指分別經由氧、硫或氮原子連接第二個基團的烷基。
術語「滷代烷基」是指其中一個或多個氫原子被滷素原子置換的烷基。此術語實例有例如三氟甲基。更多優選的滷代烷基為被一個或多個氟或氯取代的烷基。術語「滷代烷氧基」是指經由氧原子連接第二個基團的滷代烷基。
術語「烯基」是指單或多不飽和脂族烴基。所述單或多不飽和脂族烴基包含至少一個碳-碳雙鍵。「烯基」是指支鏈和無支鏈烯基，各基團任選部分或全部滷化。「烯基」的例子包括2-10個碳原子的直鏈烯基和3-10個碳原子的支鏈烯基。其它例子包括2-6個碳原子的直鏈烯基和3-6個碳原子的支鏈烯基。此術語的實例有例如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。
術語「炔基」是指單或多不飽和脂族烴基。所述單或多不飽和脂族烴基包含至少一個碳-碳三鍵。「炔基」是指支鏈和無支鏈炔基，各基團任選部分或全部滷化。「炔基」的例子包括2-10個碳原子的直鏈炔基和4-10個碳原子的支鏈炔基。其它例子包括2-6個碳原子的直鏈炔基和4-6個碳原子的支鏈炔基。此術語的實例有例如乙炔基、丙炔基、辛炔基等。
術語「環烷基」是指以上定義的烷基的單環或多環類似基團。除非另有說明，否則環烷基環可以在得到穩定結構的任何碳原子連接，並且如果被取代，可以在任何得到穩定結構的合適碳原子被取代。環烷基的例子為3-10個碳原子的飽和環烷基。其它例子包括3-6個碳原子的環烷基。示例性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基、環壬基、環癸基、降冰片烷基、金剛烷基等。
術語「環烯基」是指以上定義的烯基的單環或多環類似基團。除非另有說明，否則環烯基環可以在得到穩定結構的任何碳原子連接，並且如果被取代，可以在任何得到穩定結構的合適碳原子被取代。環烯基的例子為4-10個碳原子的環烯基。其它例子包括4-6個碳原子的環烯基。示例性環烯基包括環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、降冰片烯基等。
術語「雜環烷基」是指一個或多個碳原子被一個或多個獨立選自氮、氧或硫原子替換的單環或多環結構的「環烷基」。任何氮原子可以任選被氧化或季銨化並且任何硫原子可以任選被氧化。除非另有說明，否則雜環烷基環可以在得到穩定結構的任何碳原子或雜原子連接，並且如果被取代，可以在任何得到穩定結構的合適碳原子或雜原子被取代。雜環烷基的例子有含2-9個碳原子和1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的飽和雜環烷基。雜環烷基的實例包括嗎啉基、吡嗪基、四氫呋喃基等。
術語「雜環烯基」是指一個或多個碳原子被一個或多個獨立選自氮、氧或硫原子替換的單環或多環結構的「環烯基」。任何氮原子可以任選被氧化或季銨化並且任何硫原子可以任選被氧化。除非另有說明，否則雜環烯基環可以在得到穩定結構的任何碳原子或雜原子連接，並且如果被取代，可以在任何得到穩定結構的合適碳原子或雜原子被取代。雜環烯基的例子有含2-9個碳原子和1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的雜環烯基。雜環烯基的實例包括二氫吡喃、二氫呋喃等。
術語「環烷氧基」是指式-O-環烷基的單鍵基團，即經由氧原子連接到第二個基團的環烷基。
術語「醯基」是指式-C(＝O)-烷基和-C(＝O)-環烷基的單鍵基團，即經由羰基C(＝O)連接至第二個基團的烷基或環烷基，其中所述烷基可以進一步被環烷基、芳基或雜芳基取代。醯基的實例包括-C(＝O)Me(乙醯基)、-C(＝O)CH2-環丙基(環丙基乙醯基)、-C(＝O)CH2Ph(苯基乙醯基)等。
術語「芳基」是指6-10元單環或多環芳族碳環，例如苯基和萘基。除非另有說明，否則芳基環可以在得到穩定結構的任何碳原子連接，並且如果被取代，可以在任何得到穩定結構的合適碳原子被取代。術語「芳基」是指無取代的芳基和任選被一個或多個以下基團取代的芳基滷素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C4-C6環烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基(例如-NHMe和-N(Me)2)、C1-C6醯基、巰基、烷硫基、羧酸。所有以上取代可以任選被所選基團進一步取代形成穩定結構。此術語可縮寫為「Ar」。應當理解的是用「芳」或「芳基」前綴的任何組合術語是指根據以上定義的「芳基」的類似基團。例如術語「芳氧基」、「芳硫基」、「芳基氨基」分別是指經由氧、硫或氮連接第二個基團的芳基。
術語「雜芳基」是指穩定的5-8元(但優選5或6元)單環或8-11元雙環芳族雜環基。各個雜芳基包含1-10個碳原子和1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫雜原子可任選被氧化並且任何氮雜原子可任選被氧化或季銨化。除非另有說明，否則雜芳基環可以在得到穩定結構的任何合適雜原子或碳原子連接，並且如果被取代，可以在任何得到穩定結構的合適雜原子或碳原子被取代。術語「雜芳基」包括無取代的雜芳基或任選被一個或多個以下基團取代的雜芳基滷素、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C4-C6環烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基(例如-NHMe和-N(Me)2)、C1-C6醯基、巰基、烷硫基、羧酸。「雜芳基」的實例包括例如以下基團呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。術語例如「雜芳氧基」、「雜芳硫基」、「雜芳基氨基」分別是指經由氧、硫或氮原子連接第二個基團的雜芳基。
術語「任選」或「任選的」是指隨後描述的事件或事項可以發生或不發生，所描述內容包括事件或事項發生的情況以及不發生的情況。例如「任選取代的芳基」是指芳基可以被取代或不被取代，所描述內容包括取代的芳基和沒有取代的芳基。
在Journal of Organic Chemistry各卷的第一期列出了有機化學領域普通技術人員採用的詳細縮寫列表；此列表通常是標題為「Standard List of Abbreviations」的表格。所述列表包含的縮寫詞、有機化學領域普通技術人員採用的所有縮寫詞通過引用結合到本文。
對於本發明目的，根據CAS版本Handbook of Chemistry andPhysics(第67版，1986-87)封裡的元素周期表鑑定化學元素。
縮寫詞和首字母組合詞在整個公開內容中使用以下縮寫詞時，它們具有以下含義CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃CH3CN乙腈Na2SO4無水硫酸鈉MgSO4無水硫酸鎂DMSO 二甲亞碸EtOAc 乙酸乙酯Et2O 乙醚Et3N 三乙胺H2氫CO一氧化碳HCl 鹽酸
Hex 己烷1HNMR質子核磁共振HPLC 高效液相色譜K2CO3碳酸鉀Cs2CO3碳酸銫NH4Cl 氯化銨LC/MS液相色譜/質譜MeOH 甲醇MS ES電噴霧質譜NaHCO3碳酸氫鈉NaOH 氫氧化鈉RT 保留時間h小時min 分鐘Pd(OAc)2醋酸鈀Ni(dppp)Cl2[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鎳(II)DMF N，N-二甲基甲醯胺EDCI 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽LTMP 四甲基哌啶鋰BuLi 丁基鋰TLC 薄層色譜法TFA 三氟乙酸TMEDA四甲基乙二胺BINAP2，2』-雙(二苯基膦基)-1，1』聯萘HOBt 1-羥基苯並三唑水合物NaH 氫化鈉MeMgBr 甲基溴化鎂DPPP (二苯基膦基)丙烷
DME二甲氧基乙烷AlCl3氯化鋁TEA三乙胺CS2二硫化碳MeI甲基碘t-BuOK 叔丁醇鉀KHMDS 六甲基二矽氨烷鉀LiHMDS 六甲基二矽氨烷鋰NaOBr 次溴酸鈉Br2溴Conc. 濃Pd/C 碳載鈀EtOH 乙醇NH3氨NaOMe 甲醇鈉PPh3三苯基膦NaH氫化鈉LDA二異丙基氨基鋰SOCl2亞硫醯氯MsCl 甲磺醯氯DMAP 4-二甲基氨基吡啶NMM4-甲基嗎啉AcOH 乙酸Na2S2O3硫代硫酸鈉H2SO4硫酸CHCl3氯仿MnO2氧化錳(IV)LAH 氫化鋁鋰
ADDP 1，1』-(偶氮二羰基)-二哌啶EDTA 乙二胺四乙酸CCl2FCClF21，1，2-三氯三氟乙烷NaNO2亞硝酸鈉製備實施例本發明化合物的製備實施例提供以下具體合成方法。在表1A和2A中，各化合物的合成方法參考前面的示例性製備步驟。在表1B和2B中，各化合物的建議合成方法參考前面的示例性製備步驟。
所有反應在正壓力下的無水氬氣或無水氮氣中進行，並且除非另有說明，否則進行磁力攪拌。敏感的液體和溶液用注射器或套管轉移，並且通過橡膠隔膜引入反應容器中。商業級試劑和溶劑直接使用無需再提純。
除非另有說明，否則術語「減壓濃縮」是指使用Buchi旋轉蒸發器在約15mmHg下進行。所有的溫度報告為未校正的攝氏度(℃)。除非另有說明，否則所有的份數和百分數為體積百分數。
質子(1H)核磁共振(NMR)譜用Varian Mercury(300MHz)或Bruker Avance(500MHz)光譜儀，以Me4Si(δ0.00)或殘餘質子化溶劑(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49)作標準進行檢測。沒有在以下的具體表徵中公開的合成實施例的NMR數據與它們的相應結構賦值一致。
HPLC-MS譜用以下設備獲得Hewlett-Packard 1100 HPLC，配置四個泵、設置在254nm的可變波長檢測器、YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)和Finnigan LCQ離子阱質譜儀(電噴霧離子化)。根據來源的離子數量用不同離子時間在120-1200amu進行光譜掃描。洗脫劑為A2％CH3CN的水溶液(含0.02％TFA)和B含2％水的CH3CN(含0.018％TFA)。採用從10％B至95％(3.5分鐘)以流速1.0mL/min的梯度洗脫，開始保持0.5分鐘，最後在95％B保持0.5分鐘。總操作時間6.5分鐘。
由Robertson Microlit Labs，Madison NJ進行元素分析。如果進行了元素分析但在具體表徵中沒有此公開分析結果，則分析結果與它們相應的結構賦值一致。
給出的以下具體實施例示例說明涉及所述式(I)的本發明，但是不應該將其解釋為對本發明範圍的任何方式的限制。
中間體A2，6-二氯-4-甲基-煙酸 方法1將亞硝酸鈉(2.73g，39.6mmol)的水(15mL)溶液緩慢加入可購得的(Maybridge)2，6-二氯-4-甲基-煙醯胺(4.5g，22mmol)的濃硫酸溶液，產熱並釋放出褐色氣體。在室溫下攪拌混合物15min，然後加熱至60℃ 7h。將溶液冷卻至0℃，然後加入水(15mL)。過濾收集所得白色沉澱，用己烷洗滌。水層濾液用EtOAc(3X)萃取，合併的有機萃取液用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物與白色沉澱合併得到白色固體2，6-二氯-4-甲基-煙酸(4.39g，97％)LCMS RT1.20min，MH+206.3。
方法2將濃硝酸(14mL)加入冷(0℃)濃硫酸(43mL)，保持內部溫度低於10℃。加畢，將酸混合物加熱至70℃，加入可購得的(Avocado)2，6-二氯-4-甲基煙醯腈(20.0g，107mmol)。溫度升高直至反應物內部溫度達到105℃。此時停止加熱，在2h後，TLC分析顯示全部反應。冷卻反應混合物至室溫，在劇烈攪拌下緩慢加入冰(100g)中。濾出固體，用冷水(10mL)洗滌。將固體溶於EtOAc(100mL)，溶液用Na2SO4乾燥，濃縮獲得白色固體2，6-二氯-4-甲基-煙酸(21.0g，96％)Rf＝0.20(1∶1 EtOAc∶Hex)。
中間體B2，6-二氯-4-甲基-煙醯氯 將2，6-二氯-4-甲基-煙酸(3.94g，19.1mmol)的亞硫醯氯(18mL)溶液加熱至80℃ 2h。在冷卻後，真空濃縮溶液得到黃色油狀物2，6-二氯-4-甲基-煙醯氯。將其直接用於下一步無需再提純。此轉化反應也可用乙二醯氯與催化用DMF替代亞硫醯氯完成。
中間體C3，3-二氯-1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮 將前面反應的2，6-二氯-4-甲基-煙醯氯的CH2Cl2(10mL)溶液緩慢加入攪拌下的AlCl3(2.54g，19.1mmol)的CH2Cl2(54mL)冷(0℃)漿狀溶液。在15min後，將1，1-二氯乙烯(1.5mL，1.85g，19.1mmol)滴加到混合物中。讓反應物升至室溫，攪拌過夜。將混合物傾在冰上，冰的漿狀物用1N HCl(50mL)酸化。連續攪拌20min，然後用CH2Cl2(3X)萃取產物。合併的有機萃取液用Na2SO4乾燥，真空濃縮得到黃色油狀物3，3-二氯-1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(4.22g，77％)LCMS RT3.25，MH+284.3，Rf＝0.47(4∶1Hex∶EtOAc)。
中間體D
1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-3，3-雙-苯基氨基-丙烯酮 將苯胺(4.04mL，44.4mmol)的TEA(6.2mL，44.4mmol)溶液緩慢加入攪拌下的3，3-二氯-1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(4.22g，14.8mmol)的二噁烷(50mL)冷(0℃)溶液。讓反應物升至室溫，攪拌過夜。真空濃縮混合物直至大部分的溶劑被除去，然後用水稀釋殘餘物，用EtOAc(3X)萃取。合併的有機萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(7∶1 EtOAc∶Hex)處理殘餘物獲得黃色固體1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-3，3-雙-苯基氨基-丙烯酮(2.22g，40％)LCMS RT3.21min；MH+398.2，Rf＝0.27(2∶1Hex∶EtOAc)。
中間體E7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]-萘啶-4-酮 將1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-3，3-雙-苯基氨基-丙烯酮(2.17g，5.45mmol)和t-BuOK(1.10g，9.81mmol)的二噁烷(55mL)混合物加熱至80℃過夜。冷卻反應物，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理殘餘物獲得橙色固體7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(1.297g，66％)LCMS RT2.52min，MH+362.3，Rf＝0.18(1∶1 EtOAc∶Hex)。此轉化反應也可用其它質子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它鹼(例如NaH)的組合完成。
中間體F2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酸 方法1將NaNO2(9.59g，139mmol)的水(95mL)溶液緩慢加入可購得的(Oakwood)2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙醯胺(20.0g，77mmol)的濃硫酸溶液，產熱並釋放出褐色氣體。在室溫下攪拌混合物15min，然後加熱至60℃ 18h。將溶液冷卻至0℃，然後加入水(15mL)。所得混合物用Et2O(3X)萃取，合併的有機萃取液用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用己烷研磨，真空過濾得到乳白色固體2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酸(19g，95％)Rf＝0.30(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.18(s，1H)。
方法2將濃HNO3(13.3mL)加入冷(0℃)濃硫酸(60mL)，保持內部溫度低於10℃。加畢，將酸混合物加熱至70℃，加入可購得的(Maybridge)2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙醯腈(20.0g，83mmol)。溫度升高直至反應物內部溫度達到100℃。在加熱1h後，TLC分析顯示全部反應。冷卻反應混合物至室溫，強烈攪拌下緩慢加入冰(100g)中，用Et2O(3X)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌。溶液用Na2SO4乾燥，真空濃縮得到乳白色固體2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酸(19.1g，89％)Rf＝0.30(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.18(s，1H)。
中間體G2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙醯氯 將2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酸(3.22g，13.2mmol)的亞硫醯氯(9mL)溶液在回流下加熱3h。在冷卻後，真空濃縮溶液得到2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙醯氯黃色油狀物，將其直接用於下一步無需再提純。此轉化可以用乙二醯氯與催化用DMF替代亞硫醯氯完成。
中間體H3，3-二氯-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮 將前面反應的2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙醯氯的CH2Cl2(14mL)溶液緩慢加入攪拌下的AlCl3(4.4g，33.0mmol)的CH2Cl2(14mL)冷(0℃)漿狀溶液。在15min後，將1，1-二氯乙烯(2.6mL，33.0mmol)滴加到混合物中。讓反應物升至室溫，攪拌過夜。將混合物傾在冰上，用CH2Cl2分配。收集有機層並將其冷卻至0℃，然後加入TEA(4.6mL，33mmol)。在15min後，撤除冰浴，讓反應物升至室溫，再攪拌30min。溶液用1N HCl、NaHCO3和水洗滌。讓有機層通過矽膠墊，真空濃縮得到3，3-二氯-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(4.3g，95％)褐色油狀物LCMS RT3.59，MH+488.1，Rf＝0.44(EtOAc)。
中間體I
3，3-二苯氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮 將苯胺(18.4mL，202mmol)的TEA(28.2mL，202mmol)溶液緩慢加入攪拌下的3，3-二氯-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(22.9g，67.4mmol)的二噁烷(220mL)冷(0℃)溶液。讓反應物升至室溫，攪拌過夜。混合物用10％HCl處理，用Et2O(3X)萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(6∶1 Hex∶EtOAc)處理殘餘物得到乳白色固體3，3-二苯氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(13.10g，43％)1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ12.24(br s，1H)，9.20(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.12-7.42(m，10H)，4.82(s，1H)；Rf＝0.60(6∶1Hex∶EtOAc)。
中間體J2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(12.9g，28.5mmol)和t-BuOK(28.5mL，28.5mmol，1M的THF溶液)的二噁烷(200mL)混合物在回流下加熱過夜。冷卻反應物，真空濃縮，用飽和NH4Cl處理，用EtOAc(3X)萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(6∶1Hex∶EtOAc)處理殘餘物獲得乳白色固體2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(11.2g，95％)LCMS RT3.00min，MH+416.7，Rf＝0.25(3∶1 Hex∶EtOAc)。此轉化可以用其它質子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它鹼(例如NaH)的組合完成。
中間體K2，6-二氯-5-氟煙醯氯 將可購得的(Aldrich)2，6-二氯-5-氟煙酸(5.00g，23.8mmol)的亞硫醯氯(15mL)溶液在回流下加熱3h。在冷卻後，真空濃縮溶液得到褐色油狀物2，6-二氯-5-氟煙醯氯，將其直接用於下一步無需再提純。此轉化可以用乙二醯氯與催化用DMF替代亞硫醯氯完成。
中間體L3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將前面反應的2，6-二氯-5-氟煙醯氯的CH2Cl2(25mL)溶液緩慢加入攪拌下的AlCl3(7.9g，59.5mmol)的CH2Cl2(25mL)冷(0℃)漿狀溶液。在15min後，將1，1-二氯乙烯(4.75mL，59.5mmol)滴加到混合物中。讓反應物升至室溫，攪拌過夜。將混合物傾在冰上，用二氯甲烷分配。收集有機層並冷卻至0℃，然後加入TEA(8.3mL，59.5mmol)。在15min後，撤除冰浴，讓反應物升至室溫，再攪拌30min。溶液用1N HCl、NaHCO3和水洗滌。讓有機層通過矽膠墊，真空濃縮得到3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6.1g，90％)褐色油狀物1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(s，1H)，Rf＝0.76(3∶1 Hex∶EtOAc)。
中間體M3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6.70g，23.2mmol)的二噁烷(50mL)0℃溶液中加入TEA(9.7mL，69.6)，隨後加入苯胺(6.3mL，69.6mmol)。在1h後讓反應物升至室溫，攪拌過夜。真空濃縮混合物直至大部分的溶劑被除去，然後用水稀釋殘餘物，用二氯甲烷(2X)萃取。合併的有機萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。用矽膠Biotage色譜法提純殘餘物獲得黃色固體3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(4.2g，49％)LCMS RT3.47min；MH+402.6。
中間體N2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2.3g，5.7mmol)和t-BuOK(1.28g，11.4mmol)的二噁烷(80mL)混合物在80℃攪拌過夜。冷卻反應物，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法處理殘餘物獲得淺黃色固體2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(1.0g，50％)LCMS RT2.60min，MH+366.8。此轉化可以用其它質子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它鹼(例如NaH)的組合完成。
中間體N1-N12採用用於上述中間體N的3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮以及適當的胺合成中間體N1 LCMS RT2.81min，MH+402.3中間體N2 LCMS RT2.73min，MH+402.4中間體N3 LCMS RT2.30min，MH+298.1中間體N4
LCMS RT2.88min，MH+394.3中間體N5 LCMS RT2.78min，MH+426.3中間體N6 LCMS RT3.09min，MH+434.5
中間體N7 LCMS RT3.07min，MH+378.2中間體N8 LCMS RT3.15min，MH+422.4中間體N9 LCMS RT2.90min，MH+486.3中間體N10
LCMS RT2.22min，MH+294.2中間體N11 LCMS RT3.05min，MH+430.4中間體N12 LCMS RT2.51min，MH+468.3中間體N13 LCMS RT3.10min，MH+430.4
中間體O2，6-二氯煙醯氯 將可購得的(Aldrich)2，6-二氯-煙酸(2.0g，10.4mmol)的亞硫醯氯(10mL)溶液加熱至80℃ 2h。在冷卻後，真空濃縮溶液得到黃色油狀物2，6-二氯-煙醯氯，將其直接用於下一步無需再提純。此轉化可以用乙二醯氯與催化用DMF替代亞硫醯氯完成。
中間體P3，3-二氯-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將前面反應的2，6-二氯-煙醯氯(1.0g，4.76mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液緩慢加入攪拌下的AlCl3(0.64g，4.76mmol)的CH2Cl2(20mL)冷(0℃)漿狀溶液。在15min後，將1，1-二氯乙烯(0.38mL，0.46g，4.76mmol)滴加到混合物中。讓反應物升至室溫，攪拌過夜。然後將混合物傾在冰上，用1N HCl(15mL)酸化。連續攪拌20min，產物用二氯甲烷(3X)萃取。合併的有機萃取液用Na2SO4乾燥，真空濃縮得到淺黃色油狀物3，3-二氯-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.88g，68％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.38，d，J＝8.4，1H)，7.40(d，J＝8.4，1H)，7.10(s，1H)；Rf＝0.51(4∶1Hex∶EtOAc)。
中間體Q3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將苯胺(1.01mL，11.1mmol)的TEA(1.55mL，1 1.1mmol)溶液緩慢加入攪拌下的3，3-二氯-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(1.0g，3.69mmol)的二噁烷(20mL)冷(0℃)溶液。讓反應物升至室溫，攪拌過夜。真空濃縮混合物直至大部分溶劑被除去。殘餘物用水稀釋，用EtOAc(3X)萃取。合併的有機萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(6∶1 EtOAc∶Hex)處理殘餘物獲得淡黃色固體3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.69g，49％)LCMS RT3.81min；MH+384.2。
中間體R2-苯氨基-7-氯-1-苯基-2，3-二氫-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.08g，0.21mmol)和NaH(0.009g，0.23mmol)的THF(6mL)混合物加熱至80℃過夜。冷卻反應物，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(3∶1 Hex∶EtOAc)處理殘餘物獲得乳白色固體2-苯氨基-7-氯-1-苯基-2，3-二氫-1，8-萘啶-4(1H)-酮(49mg，68％)LC-MS RT2.56min，MH+348.2。此轉化可用其它質子惰性溶劑(例如二噁烷和DMF)與其它鹼(例如t-BuOK)的組合完成。
中間體S3-(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-3-氧代丙酸乙酯 3-(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-3-氧代丙酸乙酯通過Journal ofMedicinal Chemistry，1986，29，2363介紹的常規方法製備。產物MH+242.1，LCMS RT2.33和3.06min(酮-烯醇)。
中間體T(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基-丙-2-烯酸乙酯 將Cs2CO3(24.0g，72.5mmol)加入3-(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-3-氧代丙酸乙酯(7.0g，29mmol)的THF(290mL)溶液。將反應混合物冷卻至-10℃，在15min後，加入CS2(8.7mL，145mmol)。連續攪拌2h，加入MeI(4.5mL，72.5mmol)。讓反應物在18h內緩慢升至室溫，過濾。真空濃縮濾液獲得黃色油狀物(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基丙-2-烯酸乙酯，無需提純直接使用。LCMSRT2.79min，MH+345.8。可以使用各種不同的烷基滷猝滅所產生的硫陰離子。
中間體U(2E)-3，3-雙(苯基氨基)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-羰基]丙-2-烯酸乙酯 將(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基丙-2-烯酸乙酯(100.mg，0.28mmol)和苯胺(0.076mL，0.83mmol)的THF(1.4mL)溶液在回流下加熱18h。冷卻反應物至室溫，真空濃縮。矽膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理殘餘物獲得(2E)-3，3-雙(苯基氨基)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]丙-2-烯酸乙酯(55.6mg，44％)LCMS RT3.56min，MH+436.3。
中間體V7-甲基-2-甲硫基-4-氧代-1-苯基氫吡啶並[2，3-b]-吡啶-3-甲酸乙酯 將苯胺(3.96mL，43.5mmol)加入(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基丙-2-烯酸乙酯(5.13g，14.5mmol)的DMSO(72.5mL)溶液。將反應溶液加熱至70℃ 18h，然後冷卻至室溫。溶液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。用乙醚研磨所得橙色油狀物獲得部分所需的黃色固體產物。其它產物通過矽膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理母液獲得。兩次提純獲得黃色固體7-甲基-2-甲硫基-4-氧代-1-苯基氫吡啶並[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(2.87g，56％)LCMS RT2.85min，MH+355.0。
中間體W
7-甲基-4-氧代-1-苯基-2-(苯基氨基)氫-吡啶並[2，3-b]-吡啶-3-甲酸乙酯 將(2E)-3，3-雙(苯基氨基)-2-((2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基)丙-2-烯酸乙酯(85.0mg，0.195mmol)和t-BuOK(67mg，0.60mmol)的二噁烷(2mL)溶液在回流下加熱48h。冷卻反應物至室溫，真空濃縮。矽膠快速色譜法(3∶1 Hex∶EtOAc至100％EtOAc)處理殘餘物獲得白色固體7-甲基-4-氧代-1-苯基-2-(苯基氨基)氫吡啶並[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(39mg，49％)LCMS RT2.80min，MH+400.0。此轉化可用其它質子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它鹼(例如NaH)的組合完成。
中間體X2-[(4-氯苯基)氨基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-氫吡啶並-[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 將KHMDS(0.5M的甲苯溶液，0.84mL，0.42mmol)加入4-氯苯胺(71.4mg，0.560mmol)的THF(0.70mL)冷(-78℃)溶液。在2h後，加入7-甲基-2-甲硫基-4-氧代-1-苯基氫吡啶並[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol)的THF(0.70mL)溶液使得立即形成橙色溶液。將反應物緩慢升至室溫，攪拌21h，用飽和NH4Cl水溶液猝滅。水溶液用Et2O(3X)萃取，合併的有機萃取液用水和鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理殘餘物獲得白色固體2-[(4-氯苯基)氨基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基氫吡啶並[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(30.0mg，25％)LCMS RT2.98min，MH+434.0。
中間體Y5-溴-2-羥基-6-甲基煙酸 NaOBr溶液如下製備將Br2(11.4g，3.66mL，71.3mmol)加入攪拌下冷(0℃)的NaOH(7.8g，196mmol)的水(90mL)溶液。此溶液升至室溫，然後加入到可購得的(Aldrich)2-羥基-6-甲基吡啶-3-羧酸(10.0g，65.1mmol)和NaOH(7.8g，196mmol)的水(30mL)溶液。攪拌5min後，將混合物冷卻至0℃，用濃鹽酸小心酸化。濾出沉澱，用MgSO4乾燥得到5-溴-2-羥基-6-甲基煙酸(15.0g，99％)1H NMR(DMSO-d6)8.25(s，1H)，2.41(s，3H)；MH+232.0。C7H6BrNO3的元素分析計算值C，36.23；H，2.61；N，6.04；Br，34.44；實測值C，36.07；H，2.44；N，5.91；Br，34.43。
中間體Z(與中間體BA相同)2，4-二氯-6-甲基煙酸 將可購得的(Maybridge)2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)和NaOH(342mg，8.6mmol)的水(1.7mL)與MeOH(1.5mL)溶液加熱至80℃ 4h。混合物用50％H2SO4酸化，過濾。用冷水洗滌固體，乾燥得到2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸(582mg，66％)LCMSRT0.70min，MH+206.2。
中間體AA(與中間體BB相同)
3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 此化合物根據下述用於中間體BB的方法製備。LCMS RT3.13min，MH+284.6。
中間體AB(與中間體BC相同)3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 此化合物根據下述用於中間體BC的方法製備LCMS RT3.06min，MH+398.7。
中間體AC(2Z)-3-苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-(異丙基氨基)-2-丙烯-1-酮 將3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(374.0mg，1.29mmol)溶於二氯甲烷(5mL)並冷卻至10℃。滴加苯胺(120.0mg，1.29mmol)和異丙胺(76.5mg，1.29mmol)在3mL 1，4-二噁烷中的混合物。加入TEA(0.897mL，6.45mmol)，將反應混合物升至室溫，攪拌2h。真空除去二噁烷，褐色殘餘物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。水層用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用Biotage矽膠色譜法(用6∶1至7∶3 Hex∶EtOAc洗脫)提純獲得乳白色固體(2Z)-3-苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-(異丙基氨基)-2-丙烯-1-酮(45mg，10％)LCMS RT3.63min，MH+368.2。
中間體AD2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}煙酸4-硝基苯酯 向尼氟滅酸(10.0g，35.4mmol)和4-硝基苯酚(4.9g，35.4mmol)的二氯甲烷(80mL)熱(40℃)懸浮液加入EDCI(6.8g，35.4mmol)的二氯甲烷(20mL)懸浮液。將反應物攪拌16h，然後冷卻至室溫。溶液用水(50mL)猝滅，水層用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液用水洗滌，用Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，殘餘物用Hex∶CH2Cl2研磨提純得到2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}煙酸4-硝基苯酯(4.5g，31％)LCMS RT4.03min，MH+404.1。
中間體AE2-氰基-3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙酸乙酯 向攪拌下的NaH(524mg，21.8mmol)的甲苯(20mL)混合物滴加氰基乙酸乙酯(3.7g，32.7mmol，3.5mL)。將漿狀物攪拌1h，然後加入2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}煙酸4-硝基苯酯(4.4g，10.9mmol)。將反應混合物攪拌1h，然後用水(20mL)猝滅。加入二氯甲烷(30mL)，分配各層。有機層用鹽水(2X)洗滌，用Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，殘餘物用矽膠色譜法(5∶1至2∶1 Hex∶EtOAc)提純得到2-氰基-3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙酸乙酯。(6g，87％)LCMS RT2.83min，MH+378.0。
中間體AF2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-氰基-3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙酸乙酯(2.0g，5.3mmol)在濃鹽酸(4mL)和冰醋酸(2mL)的混合物中加熱至120℃ 3h。冷卻反應混合物至室溫，緩慢加入NaOH顆粒中和。混合物用二氯甲烷(3X)萃取。合併的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型HPLC(YMC-Pack Pro C18 Column，150×20mm I.D.；30-70％CH3CN的水溶液，20min.)提純得到2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮(880mg，55％)LCMS RT2.03min，MH+306.3。
中間體AG7-氯-6-氟-2-(異丙基氨基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將(2Z)-3-苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-(異丙基氨基)-2-丙烯-1-酮(40.0mg，0.109mmol)溶於4mL DMF。加入NaH(8.70mg，0.217mmol，60％分散於油中)，在氬氣氛下將反應物加熱至85℃ 2h。冷卻反應混合物至室溫，用水稀釋，水層用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用Biotage矽膠色譜法(用100％EtOAc至95∶5 EtOAc∶MeOH洗脫)提純獲得白色固體7-氯-6-氟-2-(異丙基氨基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(21mg，64％)LCMS RT2.57min，MH+332.2。
中間體AH2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將LTMP[在0℃用四甲基哌啶(227.2mg，1.62mmol)、TMEDA(188.3mg，1.62mmol)和n-BuLi(1mL，1.62mmol)最新製備]的THF(5mL)溶液加入攪拌下的2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.54mmol)的THF(10mL)冷(-40℃)溶液。將反應混合物升至0℃ 1h，然後再冷卻至-40℃。加入MeI(766mg，5.35mmol)，讓反應混合物升至室溫，攪拌過夜。反應物用水(50mL)小心猝滅，然後用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理殘餘物獲得白色固體2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(184mg，88％)LCMS RT2.74min，MH+380.3。此轉化也可用其它醯胺鹼例如LDA完成。
中間體AI2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-5-(三氟乙醯基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將LTMP[在0℃用四甲基哌啶(154mg，1.10mmol)、TMEDA(127.8mg，1.10mmol)和n-BuLi(0.688mL，1.10mmol)新製備]的THF(5mL)溶液加入攪拌下的2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.273mmol)的THF(10mL)冷(-40℃)溶液。將反應物攪拌1h，然後冷卻至-78℃。加入三氟乙酸甲酯(350mg，2.74mmol)，連續攪拌2h。反應物用水(50mL)小心猝滅，升至室溫，用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(3∶1 Hex∶EtOAc)處理殘餘物獲得淺黃色固體2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-5-(三氟乙醯基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(71mg，56％)LCMS RT3.43min，MH+462.3。用LTMP去質子化產生的陰離子可以用其它親電子試劑(包括二氧化碳和乙酸4-硝基苯酯)猝滅。
中間體AJ7-氯-5-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將MeI(0.10mL，228mg，1.6mmol)加入攪拌下的K2CO3(23.5mg，0.17mmol)和2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(50mg，0.14mmol)的THF(3mL)懸浮液。將懸浮液加熱至40℃，攪拌過夜。反應物用水(5.0mL)猝滅，用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用Na2SO4乾燥，真空濃縮。用EtOAc重結晶殘餘物獲得7-氯-5-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(18mg，35％)LCMSRT2.24min，MH+376.6，Rf＝0.76(4∶1 Hex∶EtOAc)。
中間體AKN-(7-氯-5-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，8-萘啶-2-基)-N′-(4-氟苯基)-N-苯基脲 將4-氟苯基異氰酸酯(45.0mg，0.33mmol)加入攪拌下的2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.276mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。在16h後，再加入等量4-氟苯基異氰酸酯(45.0mg)，將反應物再攪拌16h。真空濃縮反應物，將殘餘物溶於EtOAc。溶液用1N HCl洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。用反相製備型HPLC提純殘餘物獲得N-(7-氯-5-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，8-萘啶-2-基)-N′-(4-氟苯基)-N-苯基脲(2.2mg，1.6％)LCMS RT3.47min，MH+499.1，Rf＝0.52(1∶1 EtOAc∶Hex)。
中間體AL2-苯氨基-7-氯-3-碘-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將K2CO3(210mg，1.52mmol)和I2(390mg，1.52mmol)加入2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(500mg，1.38mmol)的DMF(10mL)溶液。攪拌混合物30min，然後傾入Na2S2O3飽和水溶液(10mL)。水溶液用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用MgSO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(4∶1至1∶1 Hex∶EtOAc)處理殘餘物獲得2-苯氨基-7-氯-3-碘-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(380mg，56％)LCMS RT3.45min，MH+488.2，Rf＝0.5(2∶1 Hex∶EtOAc)。
中間體AM2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-(1-羥基丙基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.274mmol)的THF(10mL)-40℃溶液用LTMP(1.10mmol，通過將2，2，6，6-四甲基哌啶和n-BuLi在0℃混合30min.最新製備)處理。讓混合物升至0℃ 2h。將反應混合物冷卻至-30℃，加入丙醛(159mg，2.74mmol)。將反應物在-30℃攪拌2h，然後用飽和NH4Cl水溶液緩慢猝滅。混合物用EtOAc萃取，有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速色譜法提純得到白色固體2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-(1-羥基丙基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(120mg，97％)LCMSRT3.14min，MH+424.2。也可以使用其它親電子試劑例如二硫化物猝滅陰離子。
實施例12-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(95.0mg，0.263mmol)、TEA(0.65mmol)和10％Pd/C的EtOAc(2.5mL)和EtOH(2.5mL)溶液在氫氣氛(1atm)下攪拌3.5h。通過Celite墊過濾反應混合物，用EtOH和EtOAc衝洗。真空濃縮合併的濾液，用Biotage矽膠色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)提純得到淡黃色固體2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(84mg，98％)。LCMS RT2.26min，MH+328.4，Rf＝0.1(1∶1 EtOAc∶Hex)，實施例25-甲基-7-嗎啉-4-基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]-萘啶-4-酮 將7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(68.3mg，0.189mmol)和嗎啉(0.05mL，0.48mmol)的二噁烷(3mL)混合物加熱至80℃2d。冷卻反應物，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc(3X)萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮得到黃色固體5-甲基-7-嗎啉-4-基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(67mg，92％)LCMS RT2.33min，MH+413.4，Rf＝0.49(EtOAc)。
實施例35-甲基-1-苯基-2，7-雙-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮 將7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(15.1mg，0.042mmol)、苯胺(2drops)、Pd(OAc)2(0.27mg，0.001mmol)，Cs2CO3(19.5mg，0.06mmol)和BINAP(1.68mg，0.003mmol)的THF(0.5mL)混合物在回流下加熱16h。反應物用水猝滅，用EtOAc(3X)萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮得到5-甲基-1-苯基-2，7-雙-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(6.0mg，38％)LCMS RT2.57min，MH+419.5，Rf＝0.18(EtOAc)。
實施例42-苯氨基-1，7-二苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮
2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(10.0mg，0.241mmol)、Ph3P(6.00mg，0.024mmol)和苯基硼酸(36.0mg，0.290mmol)的DME溶液用2M K2CO3(0.482mL，0.964mmol)和Pd(OAc)2(1.35mg，0.006mmol)處理。混合物在回流下加熱24h。在冷卻至室溫後，混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。用製備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得2-苯氨基-1，7-二苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(45.0mg，41％)LCMS RT3.76min，MH+458.4。
實施例52-苯氨基-7-苄基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.277mmol)的THF溶液中加入Ni(dppp)Cl2(37.0mg，0.069mmol)。攪拌5min後，用注射器滴加苄基氯化鎂(2M，1.45mL，2.90mmol)，將混合物攪拌24h。混合物用1N HCl猝滅，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。用製備型HPLC(10％MeNC的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得2-苯氨基-7-苄基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(47.3mg，41％)LCMS RT2.85min，MH+418.3。
實施例6{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸乙酯 將NaH(60％分散於油中，18.0mg，0.434mmol)加入攪拌下的巰基乙酸乙酯(0.05mL，0.434mmol)的DMF冷(0℃)溶液。在0.5h後，一次性加入固體2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(150.0mg，0.361mmol)。讓混合物升至室溫，攪拌24h。反應物用水猝滅，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。用製備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸乙酯(50mg，53％)LCMS RT3.91min，MH+500.2，Rf＝0.24(1∶1EtOAc∶Hex)。
實施例7{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸 將NaOH(160mg，4.0mmol)加入攪拌下的{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸乙酯(30.0mg，0.060mmol)的EtOH(10mL EtOH的4mL H2O溶液)水溶液。將混合物攪拌4h，然後真空濃縮。反應物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮。用製備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸(19.0mg，66％)LCMS RT2.50min，MH+472.1實施例82-苯氨基-1-苯基-7-(1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100.0mg，0.241mmol)的二噁烷(2.5mL)溶液中加入哌啶(40.9mg，0.481mmol)。將混合物在80℃攪拌過夜。冷卻混合物至室溫，傾入1NHCl(1mL)中，用二氯甲烷萃取。合併有機萃取液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用Biotage矽膠色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)提純獲得淡黃色固體2-苯氨基-1-苯基-7-(1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(89.5mg，80％)LCMS RT2.76min，MH+465.5。
實施例92-苯氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將NaH(60％分散體，20.0mg，0.514mmol)加入攪拌下的1-(2-羥基乙基)-2-吡咯烷酮(0.06mL，0.514mmol)的DMF冷(0℃)溶液。在0.5h後，一次性加入固體2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(178mg，0.428mmol)，將混合物加熱至130℃ 48h。在冷卻至室溫後，混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。用製備型HPLC提純(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)獲得2-苯氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(0.047g，64％)LCMSRT2.40min，MH+509.2。此轉化可用其它質子惰性溶劑(例如DMSO、THF和二噁烷)在適合這些溶劑的溫度下完成。可購得的醇鹽也可在不存在鹼下使用。
實施例102-苯氨基-5-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將LDA(38.2mmol，用n-BuLi和二異丙胺最新製備)的THF(53mL)溶液加入攪拌下的2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(2.50g，7.64mmol)的THF(100mL)冷(-78℃)懸浮液。攪拌所得混合物1h，然後通過燒結的玻璃管向反應容器底部通入氧氣。攪拌混合物過夜，在連續通入氧氣下緩慢升至室溫。反應物用水和1M HCl(5mL)猝滅，然後用二氯甲烷萃取。有機相用Na2SO4乾燥，真空濃縮得到橙色固體，將其用EtOAc重結晶獲得2-苯氨基-5-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(1.38g，53％)LCMS RT2.01min，MH+344.3，Rf＝0.22(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)。
實施例112-苯氨基-1-苯基-5-(1-哌嗪基甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-5-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(180mg，0.52mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.52mmol)和SOCl2(0.12mL，1.57mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液在室溫下攪拌2h。真空除去過量SOCl2和溶劑得到微褐色固體。粗製的2-苯氨基-5-(氯甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮無需再提純直接使用LCMS RT2.50min，MH+362.3。
將DMF(1mL)加入攪拌下的粗製2-苯氨基-5-(氯甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(15.0mg，0.041mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.036mL，0.21mmol)和哌嗪(36mg，0.21mmol)的1，4-二噁烷(2mL)懸浮液。加熱溶液至50℃過夜，冷卻至室溫，真空濃縮。反相製備型HPLC(含0.1％TFA的CH3CN和水)處理殘餘物獲得2-苯氨基-1-苯基-5-(1-哌嗪基甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(8.0mg，37％)的TFA鹽LCMSRT0.71min，MH+412.2。
實施例125-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-哌嗪-1-基-1H-[1，8]萘啶-4-酮 將5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-哌嗪-1-基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(22.6mg，0.055mmol)和MsCl(0.083mmol，0.006mL)的二氯甲烷(0.8mL)混合物在室溫下攪拌過夜，真空除去溶劑。所得殘餘物用製備型TLC提純得到7-(4-甲磺醯基-哌嗪-1-基)-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(3.4mg，6％)LCMS RT2.36min，MH+490.3。
實施例135-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-1H-[1，8]萘啶-4-酮 將5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-哌嗪-1-基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(21.0mg，0.052mmol)、丙酸(0.004mL，0.055mmol)、EDCI(11.9mg，0.062mmol)、DMAP(7.6mg，0.062mmol)和NMM(0.006mL，0.062)的二氯甲烷(0.8mL)混合物在室溫下攪拌過夜。反應物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液用0.5N HCl和鹽水洗滌，真空濃縮。殘餘物用製備型TLC(用100％EtOAc洗脫)提純得到5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-1H-[1，8]萘啶-4-酮(9.0mg，37％)LCMS RT2.29min，MH+468.3。
實施例142-苯氨基-5-溴-6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將LTMP[在0℃用四甲基哌啶(785.4mg，5.6mmol)、TMEDA(651mg，5.6mmol)和n-BuLi(3.5mL，5.6mmol)最新製備]的THF(10mL)溶液加入攪拌下的2-苯氨基-6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(507mg，104mmol)的THF(20mL)冷(-40℃)溶液。將反應混合物升至室溫。在1h後，將混合物冷卻至-30℃，加入1，2-二溴四氯乙烷(457mg，1.4mmol)。在30min後，緩慢加入水(50mL)，然後將反應物升至室溫，用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(EtOAc)處理殘餘物獲得淺黃色固體2-苯氨基-5-溴-6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(101mg，16％)LCMS RT2.75min，MH+440.3。
實施例157-甲基-1-苯基-2-(苯基氨基)氫吡啶並[2，3-b]吡啶-4-酮 將7-甲基-4-氧代-1-苯基-2-(苯基氨基)氫吡啶並[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(67mg，0.17mmol)溶於2∶1 HCl∶AcOH溶液(8.5mL)。將反應物加熱至120℃ 5h，然後冷卻至室溫。水溶液用Et2O洗滌，然後用2N NaOH中和，用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮獲得7-甲基-1-苯基-2-(苯基氨基)氫吡啶並[2，3-b]吡啶-4-酮(40mg，72％)LCMS RT2.28min，MH+328.4。
實施例162-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(100mg，0.25mmol)和t-BuOK(42mg，0.38mmol)的無水二噁烷(4mL)混合物加熱至80℃ 4h。真空除去溶劑，將殘餘物溶於EtOAc。溶液用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。矽膠快速色譜法(1∶1EtOAc∶Hex)處理殘餘物獲得2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13mg，14％)LCMS RT2.47min，MH+362.6。還分離出2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(68mg，75％)LCMS RT2.24min，MH+362.6。此轉化可用其它質子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它鹼(例如NaH)的組合完成。
實施例177-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶甲酸乙酯 將2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)、DPPP(12mg，0.030mmol)、Pd(OAc)2(6.0mg，0.028mmol)和Cs2CO3(114mg，0.42mmol)溶於1∶1 EtOH(3mL)/DMF(3mL)混合物。將充滿CO的氣罐連接到燒瓶，劇烈攪拌溶液。排空燒瓶後再用CO充滿燒瓶，使溶液中CO飽和。重複進行3次以上操作，然後將溶液加熱至70℃。在攪拌4h後，所有的初始原料耗盡，冷卻反應物至室溫。溶液用EtOAc稀釋，用水洗滌。收集有機層，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。粗製固體用乙醚研磨，過濾後乾燥得到淺褐色固體7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(900mg，81％)LCMS RT2.63min，MH+404.4實施例187-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醯胺 將7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(50mg，0.12mmol)和NH4Cl(10mg，0.19mmol)的濃NH3(3mL)和MeOH(8滴)懸浮液在室溫下攪拌16h。過濾收集固體，用水洗滌。用乙醚研磨獲得黃色固體7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醯胺(32mg，71％)LCMS RT1.93min，MH+375.3。此轉化也可用EDCI/HOBT偶合NH3完成。
實施例197-苯氨基-N-甲氧基-N，4-二甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醯胺 將7-苯氨基-4-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸(50mg，0.14mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(39mg，0.40mmol)，HOBT(28mg，0.21mmol)、EDCI(40mg，0.21mmol)溶於二氯甲烷(3mL)。向此溶液加入TEA(78uL，0.56mmol)。將反應物攪拌1h，用二氯甲烷稀釋，用0.5N HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。收集有機層，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。所得固體用Et2O研磨後乾燥得到淺黃色固體7-苯氨基-N-甲氧基-N，4-二甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醯胺(34mg，59％)LCMS RT2.28min，MH+415.2。此轉化也可通過合適的胺與相應的醯氯偶合完成。
實施例207-乙醯基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 在0℃的7-苯氨基-N-甲氧基-N，4-二甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醯胺(100mg，0.24mmol)的THF(5mL)懸浮液中加入MeMgBr(3M的Et2O溶液，322uL，0.97mmol)。將懸浮液變成紅色溶液。隨著反應的進行，溶液失去其紅色。在1h後，反應物用飽和氯化銨猝滅，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。有機層用Na2SO4乾燥，真空濃縮。粗製殘餘物用Biotage矽膠色譜法(EtOAc)提純得到淺黃色固體7-乙醯基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(65mg，74％)LCMS RT2.63min，MH+370.4。
實施例212-苯氨基-7-(丁基磺醯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 蒙脫石K10(107.5mg)的CHCl3溶液中加入13uL水。然後加入2-苯氨基-7-(丁基硫基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(25mg，0.06mmol)，隨後加入過硫酸氫鉀(85.2mg，0.14mmol)。將反應物在室溫下攪拌24h。在24h後，溶液為淺藍綠色，過濾，用大量CHCl3洗滌。然後真空濃縮濾液。矽膠快速色譜法(3∶1 Hex∶EtOAc)處理獲得黃色油狀物2-苯氨基-7-(丁基磺醯基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13.8mg，46％)LCMS RT3.14，MH+502.2。
實施例22N-[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]甲磺醯胺 2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.241mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入甲磺醯胺和K2CO3(76.5mg，0.554mmol)。將反應物在120℃攪拌24h。然後將反應物冷卻至室溫，用水猝滅，用乙醚萃取。有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮。粗製殘餘物通過矽膠墊(用1∶1 Hex∶EtOAc至9∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脫)得到白色固體N-[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]甲磺醯胺(4.4mg，4％)LCMS RT2.45，MH+475.2。
實施例237-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醛 將2-苯氨基-6-氟-7-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.277mmol)溶於4.5mL CHCl3。加入MnO2(311mg，3.05mmol)，將反應物在氬氣氛下加熱至70℃3d。反應混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮。矽膠快速色譜法(用3∶1至100∶0 EtOAc∶Hex洗脫)提純獲得白色固體7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醛(15mg，15％)LCMS RT2.18min，MH+360.2。
實施例247-氨基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將Pd/C(30mg，1.75mmol，10％)加入25mL圓底燒瓶，充滿氬氣。將7-(烯丙基氨基)-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(150mg，0.392mmol)溶於EtOH(2mL)，加入Pd/C，隨後加入甲磺酸(0.041mL，0.63mmol)。將反應物加熱至80℃3d，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液，殘餘物通過Biotage矽膠色譜法(用100％EtOAc洗脫)提純獲得黃色固體7-氨基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(182mg，41％)LCMS RT2.01min，MH+343.3。
實施例252-苯氨基-7-(羥基甲基)-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 在10分鐘內，向0℃的7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(100.0mg，0.25mmol)的THF(2.5mL)懸浮液滴加LAH(0.750mmol，1M的THF溶液)。在5min後。反應物用EtOAc(10mL)緩慢猝滅，攪拌15min，真空濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷(10mL)和1N HCl(5mL)，攪拌30min。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。用Et2O研磨獲得棕色固體2-苯氨基-6-氟-7-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(55.2mg，61％)LCMS RT2.01min，MH+362.3。
實施例262-苯氨基-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-6-氟-7-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(62mg，0.175mmol)溶於二氯甲烷(1.2mL)。加入4-甲氧基苯酚(22mg，0.175mmol)，隨後加入Ph3P(91.8mg，0.35mmol)和ADDP(88.31mg，0.35mmol)。將反應物在室溫氬氣氛下攪拌過夜。加入己烷(5mL)，過濾反應物。真空濃縮濾液。殘餘物用Biotage矽膠色譜法(用7∶3至9∶1 EtOAc∶Hex洗脫)提純獲得白色固體2-苯氨基-6-氟-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(30.0mg，37％)LCMSRT 2.87min，MH+464.2。
實施例277-乙氧基-5-乙基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮
和實施例282-苯氨基-7-乙氧基-5-乙基-3-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 和實施例297-乙氧基-5-乙基-3-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 在0℃的2，2，6，6-四甲基哌啶(153mg，0.18mL，1.08mmol)的THF(10mL)懸浮液中用注射器加入n-BuLi(1.6M，0.68mL，1.08mmol)和TMEDA。將反應混合物在氬氣氛下攪拌1h。用丙酮/乾冰浴將反應混合物冷卻至-60℃，用注射器加入2-苯氨基-7-乙氧基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.269mmol)的THF(5mL)溶液。將混合物攪拌1h。用注射器加入MeI，讓反應物升至室溫，攪拌18h。加入NH4Cl的飽和水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)，分離有機層，用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用矽膠快速色譜法(7∶3至100∶0 EtOAc∶Hex)提純得到以下3種產物實施例27(35mg，32％)，實施例28(11mg，10％)，實施例29(16mg，14％)。
實施例302-苯氨基-6-氟-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.273mmol)的THF(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(13mg，0.001mmol)和甲基氯化鋅(2M，0.819mL，1.64mmol)，將反應物加熱至75℃ 18h。然後將反應物冷卻至室溫，傾入EDTA的水(2.5g/20mL)溶液中，用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，真空濃縮。將殘餘物溶於MeOH，過濾。真空濃縮濾液得到2-苯氨基-6-氟-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(83.0mg，89％)LCMS RT2.43min，MH+346.4。
實施例31(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸甲酯 2-苯氨基-6-溴-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(41mg，0.1mmol)的DMF(2.0mL)懸浮液中依次加入Pd(OAc)2(0.70mg，0.003mmol)、Ph3P(5.2mg，0.02mmol)、TEA(0.03mL)和丙烯酸甲酯(17.2mg，0.2mmol)。將懸浮液在封閉管中於120℃加熱64h。真空濃縮後所得殘餘物用水洗滌，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮。製備型HPLC提純獲得(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸甲酯(10.0mg，24％)LCMS RT2.61min，MH+412.3，Rf＝0.26(1∶1 EtOAc∶Hex)。
實施例32(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸 2-苯氨基-6-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基]-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(10mg，0.025mmol)的CH3CN(2.0mL)懸浮液中加入1NNaOH(2.0mL)。將懸浮液在室溫下攪拌18h。混合物用水(10mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮得到(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸(6.2mg，63％)LCMS RT2.37min，MH+398.3，Rf＝0.51(EtOAc)。
實施例333-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸 在氬氣氛下向攪拌下的2-苯氨基-6-[(E)-3-羥基-3-氧代-1-丙烯基]-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(40.0mg，0.100mmol)的MeOH(2.0mL)懸浮液加入Pd/C(5.3mg，10％重量的Pd於碳上)，隨後一次性加入甲酸銨(19.0mg，0.30mmol)。將反應混合物在回流下加熱2h，冷卻，過濾。濾液用水(10mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用水洗滌，然後真空乾燥得到3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸(34.5mg，86％)LCMS RT2.31min，MH+400.4，Rf＝0.61(4∶1EtOAc∶MeOH)。
實施例342-苯氨基-6，7-二甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 實施例352-苯氨基-7-乙基-1-(3-甲基苯基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將氬氣氛下的2-苯氨基-6-溴-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(203mg，0.5mmol)的THF(10mL)懸浮液冷卻至-78℃。加入n-BuLi的己烷(1.0mL，1.6mmol，1.6M)溶液，將懸浮液在0℃攪拌10min直至其變為澄清溶液。加入過量MeI(0.2mL，3.2mmol)，將反應物再攪拌10min。反應物用飽和NH4Cl水溶液(2.0mL)和水(10mL)猝滅，混合物用EtOAc萃取。有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型HPLC提純得到2-苯氨基-6，7-二甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(55mg，32％)LCMS RT2.33min，MH+342.4，Rf＝0.39(EtOAc)。還獲得副產物2-苯氨基-7-乙基-1-(3-甲基苯基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13.3mg，7.5％)LCMS RT2.54min，MH+356.3，Rf＝0.40(EtOAc)。其它親電子試劑例如醛、二氧化碳、二硫化物、三氟乙酸酯、醯氯和其它烷基滷也可用於猝滅所產生的芳基鋰。
實施例367-苯氨基-4-氯-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯 在氬氣氛下，將7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(40.0mg，0.099mmol)的無水THF(10mL)懸浮液冷卻至-78℃。然後將LiHMDS(5mL，5mmol)加入懸浮液，將懸浮液在0℃攪拌2h，然後冷卻至-78℃，用CCl2FCClF2(94mg，0.5mmol)處理。將反應物在0℃下再攪拌1小時，然後用飽和NH4Cl水溶液(2.0mL)和水(10mL)猝滅，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型HPLC提純獲得7-苯氨基-4-氯-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(13.2mg，31％)LCMS RT2.80min，MH+437.1，Rf＝0.78(EtOAc)。
實施例377-苯氨基-4-氯-3-氟-N，N-二異丙基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醯胺 LDA如下製備在-15℃將n-BuLi(0.31mL，0.5mmol，1.6M)加入二異丙胺(50mg，0.5mmol)的THF(15mL)。在氬氣氛下，將7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(40.0mg，0.915mmol)的無水THF(10mL)懸浮液冷卻至-78℃。加入LDA，將懸浮液在0℃攪拌2h，然後冷卻至-78℃，用CCl2FCClF2(94mg，0.5mmol)處理。將反應物在0℃下再攪拌1小時，然後用飽和NH4Cl水溶液(2.0mL)和水(10mL)猝滅。水溶液用EtOAc萃取，有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型HPLC提純獲得7-苯氨基-3-溴-4-氯-N，N-二異丙基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醯胺(20mg，41％)LCMS RT3.02min，MH+493.3，Rf＝0.78(EtOAc)。
實施例382-[(4-甲基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮(50mg，0.16mmol)、CsCO3(160mg，0.49mmol)和4-甲基苄基溴(35mg，0.25mmol)的THF(3mL)混合物在封閉管中加熱至80℃ 16h。冷卻反應物至室溫，用水(3mL)猝滅。混合物用二氯甲烷(3X)萃取，合併的有機萃取液用Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用製備型HPLC提純(YMC-Pack Pro C18 Column，150×20mm I.D.；第一次操作20-80％CH3CN的水溶液，11min.；第二次操作50-90％MeOH的水溶液，20min.)得到2-[(4-甲基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮(2.2mg，3％)LCMS RT2.75min，MH+410.2。
以下具體實施例用於示例說明涉及下述式(II)的本發明，但是不應該將其解釋為對本發明範圍的任何方式的限制。
中間體BA2，4-二氯-6-甲基煙酸 將可購得的(Maybridge)2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)和NaOH(342mg，8.6mmol)的水(1.7mL)和MeOH(1.5mL)溶液加熱至80℃ 4h。混合物用50％H2SO4酸化，然後過濾。所收集的固體用冷水洗滌，然後乾燥得到2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸(582mg，66％)LCMS RT0.70min，MH+206.2。
中間體BB3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將2，4-二氯-6-甲基煙酸(8.7g，43.0mmol)與SOCl2(31mL)混合。將所得混合物加熱至80℃ 2h，真空濃縮得到黃色油狀醯氯化合物。然後將油狀物溶於二氯甲烷(10mL)，在0℃將溶液加入AlCl3(21.3g，160.0mmol)的二氯甲烷(50mL)冷懸浮液。在0℃ 2h後，將1，1-二氯乙烯(2.16mL，80.0mmol)加入以上懸浮液。讓所得混合物升至室溫，攪拌過夜。將反應混合物傾入碎冰中，所得混合物用二氯甲烷萃取。將合併的有機層冷卻至0℃，加入TEA(14.9mL)。在攪拌1h後，有機層用10％HCl水溶液(100mL)、水(200mL)、鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，殘餘物通過矽膠墊(洗脫劑15％EtOAc的Hex溶液)提純獲得3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(5.2g，46％)LCMS RT3.13min，MH+284.6。或者，所述醯氯化合物可用乙二醯氯與催化量DMF製備。
中間體BC3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(5.2g，18.0mmol)的1，4-二噁烷(25mL)溶液冷卻至0℃，滴加苯胺(5.1mL，55.0mmol)和TEA(7.7mL，55.0mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1h，在室溫攪拌2h。真空除去溶劑。殘餘物通過矽膠墊(洗脫劑EtOAc∶Hex(1∶5))提純獲得3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(7.1g，99％)LCMS RT3.06min，MH+398.7。
中間體BA1、BB1、BC1、BA2、BB2、BC2可以按照以上用於BA、BB和BC的相同方法用合適的已知初始煙酸製備(Eur.J.Org.Chem.2001，1371)。
中間體BA14，6-二氯煙酸 中間體BB13，3-二氯-1-(4，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮
中間體BC13，3-二苯氨基-1-(4，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 中間體BA24，5-二氯煙酸 中間體BB23，3-二氯-1-(4，5-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 中間體BC23，3-二苯氨基-1-(4，5-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮
實施例392-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(100mg，0.25mmol)和t-BuOK(42mg，0.38mmol)的無水二噁烷(4mL)混合物加熱至80℃ 4h。真空除去溶劑，將殘餘物溶於EtOAc。溶液用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，然後真空濃縮。矽膠快速色譜法(1∶1EtOAc∶Hex)處理殘餘物獲得2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13mg，14％)LCMS RT2.47min，MH+362和2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(68mg，75％)LCMS RT2.24min，MH+362.3。或者，環化反應可以用其它鹼(例如NaH)和其它質子惰性溶劑(例如THF和DMF)實現。
實施例40和41可以按照以上實施例39的相同方法製備。
實施例402-苯氨基-7-氯-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮
實施例412-苯氨基-8-氯-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 實施例422-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 在室溫下，2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)的THF(3mL)溶液中加入Ni(dppp)Cl2(24mg，0.044mmol)。在攪拌幾分鐘後，加入MeMgBr(3M，0.59mL，1.76mmol)，將混合物攪拌24h。混合物用1N HCl猝滅，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。反相製備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得2-苯氨基-5，7-二甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(31mg，40％)LCMS RT1.51min，MH+342.4。
實施例432-苯氨基-5-(二甲基氨基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮
將2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)和二甲基胺(3M的THF溶液，0.73mL，2.20mmol)的二噁烷(3mL)混合物加熱至80℃ 24h。將反應混合物冷卻，真空濃縮，用水稀釋，所得混合物用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮得到2-苯氨基-5-(二甲基氨基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(74mg，91％)LCMS RT1.86min，MH+371.3實施例44[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸乙酯 將2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)的EtOH(10mL)溶液加入2-巰基乙酸乙酯(0.12mL，1.10mmol)和TEA(0.23mL，1.65mmol)。反應物在回流下加熱24h。將反應混合物冷卻，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，殘餘物用反相製備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸乙酯(120mg，49％)LCMS RT3.07min，MH+446.2。
實施例45[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸 在室溫下將NaOH水溶液(2N，1mL)加入攪拌下的[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸乙酯(100mg，0.23mmol)的EtOH(8mL)溶液。將混合物攪拌4h，真空濃縮。將反應混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。有機層用MgSO4乾燥，真空濃縮。反相製備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸(56mg，60％)LCMS RT2.61min，MH+418.2。
實施例46N-(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)甘氨酸乙酯 2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)的EtOH(8mL)溶液中加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(46mg，0.44mmol)和TEA(0.23mL，1.65mmol)。將反應物在回流下加熱3d。將反應混合物冷卻，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合併的有機萃取液用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用反相製備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得N-(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)甘氨酸乙酯(43mg，46％)LCMS RT2.16min，MH+429.3。
實施例472-[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]-N-環丙基乙醯胺 [(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸(20mg，0.05mmol)、EDCI(18mg，0.10mmol)、HOBT(13mg，0.10mmol)和環丙胺(0.004mL，0.06mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物中加入TEA(0.02mL，0.14mmol)。反應溶液在室溫下攪拌24h，然後用二氯甲烷稀釋混合物，用0.5N HCl、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，殘餘物用反相製備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得2-[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]-N-環丙基乙醯胺(13mg，59％)LCMS RT2.55min，MH+457.1。
實施例482-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮 在0℃，將三氟乙醇(0.08mL，1.1mmol)加入NaH(60％分散於油中，44mg，1.1mmol)的DMSO(4mL)懸浮液，將混合物在60℃加熱1h。冷卻混合物至室溫，加入2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)的DMSO(2mL)溶液。將所得混合物在50℃攪拌16h。將反應混合物冷卻，傾入冰水中，用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用Biotage矽膠色譜法(2∶1 EtOAc∶Hex)提純獲得2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮(159mg，68％)LCMS RT2.65min，MH+426.4。此轉化可用其它質子惰性溶劑(例如DMF、THF和二噁烷)在適合這些溶劑的溫度下完成。可購得的醇鹽也可在沒有鹼的存在下使用。
實施例492-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲酸 將2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(1.0g，2.8mmol)、DPPP(64mg，0.15mmol)、Pd(OAc)2(31mg，0.14mmol)、Cs2CO3(580mg，4.20mmo1)溶於EtOH(10mL)和DMF(10mL)。將充滿CO的氣罐連接燒瓶，劇烈攪拌溶液。燒瓶用CO淨化5min，然後將其加熱至70℃。在4h後，冷卻混合物至室溫，用EtOAc稀釋。混合物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥。真空除去溶劑，殘餘物用乙醚研磨得到2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲酸乙酯(800mg，71％)。然後將所述乙酯溶於MeOH(5mL)和THF(20mL)。向此攪拌下的溶液加入KOH(3N，10mL)，在室溫下攪拌混合物6h，然後用乙醚萃取。水層用2N HCl酸化至pH＝1，產物從溶液中析出。濾出固體，乾燥得到白色固體2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲酸(683mg，92％)LCMS RT1.75min，MH+372.9。
實施例502-苯氨基-N-甲氧基-N，7-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6萘啶-5-甲醯胺 將2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲酸(80mg，0.22mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(64mg，0.66mmol)、HOBT(89mg，0.66mmol)和EDCI(126mg，0.66mmol)溶於二氯甲烷(9mL)。向此溶液加入TEA(120uL，0.88mmol)。將反應物攪拌1h，用二氯甲烷稀釋，用0.5N HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。收集有機層，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。所得固體用Et2O研磨，乾燥得到淺黃色固體2-苯氨基-N-甲氧基-N，7-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6萘啶-5-甲醯胺(50mg，55％)LCMS RT2.08min，MH+414.9。此轉化也可通過合適的胺與相應的醯氯偶合完成。
實施例515-乙醯基-2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-N-甲氧基-N，7-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲醯胺(60mg，0.14mmol)懸浮於THF(5mL)。向此攪拌下的0℃懸浮液中加入MeMgBr(0.19mL，0.56mmol，3M的Et2O溶液)。在室溫下攪拌反應物6h，用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。收集有機層，用Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘餘物用Biotage矽膠色譜法(用EtOAc作洗脫劑)提純獲得淺黃色固體5-乙醯基-2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(34mg，66％)LCMS RT2.20min，MH+370.4。
實施例522-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮 和實施例537-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮
將氟代磺醯基二氟乙酸甲酯(0.78mL，6.10mmol)和2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(2.0g，5.50mmol)的DMF(15mL)混合物與碘化銅(I)(1.05g，5.50mmol)在80℃混合6h，然後過濾混合物，真空濃縮。殘餘物用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgSO4乾燥。真空除去溶劑，殘餘物用Biotage矽膠色譜法(1∶1EtOAc∶Hex)提純獲得淺黃色固體2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮(477mg 22％)LCMS RT2.68min，MH+396.2。還分離出7-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮(270mg，12％)LCMS RT2.32min，MH+410.4。
實施例542-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 在室溫下，向裝有2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(10mg，0.03mmol)的EtOAc(2mL)和EtOH(2mL)溶液的燒瓶中加入一滴TEA和Pd/C(10％重量的Pd於活性碳E101型Degussa上，2mg)。系統用氫淨化，在室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，真空濃縮獲得2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(8mg，91％)LCMS RT1.22min，MH+328.3。
實施例552-苯氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 8-mL琥珀色小瓶中裝入2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(72mg，0.20mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(36mg，0.24mmol)、Pd(OAc)2(1mg，0.02mmol)、Ph3P(5mg，0.02mmol)、K2CO3(110mg，0.8mmol，2M)和DME(2mL)。混合物加熱至90℃2d。將水加入反應混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用Na2SO4乾燥。真空濃縮後，殘餘物用乙醚研磨獲得2-苯氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(54mg，63％)LCMS RT1.92min，MH+434.5。
單獨或組合採用上述用於中間體和實施例的方法，用適當的初始原料和所述代表性方法可製備不同式I化合物。這些結果總結於表1A中。
表1A













































單獨或組合採用上述用於中間體和實施例的方法，用適當的初始原料和所述代表性方法可製備不同式I化合物。這些化合物總結於表1B中。
表1B










































單獨或組合採用上述用於中間體、實施例以及流程圖I-XIV的方法，用適當的初始原料可製備不同式I化合物。這些化合物總結於表1C中。
表1C







單獨或組合採用上述用於中間體和實施例的方法，用適當的初始原料和所述代表性方法可製備不同式II化合物。這些結果總結於表2A中。
表2A








單獨或組合採用上述用於中間體和實施例的方法，用適當的初始原料和所述代表性方法可製備不同式II化合物。這些化合物總結於表2B中。
表2B






















































單獨或組合採用上述用於中間體、實施例以及流程圖I-XIV的方法，用適當的初始原料可製備不同式II化合物。這些化合物總結於表2C中。
表2C










生物學評價本發明化合物活性的證明通過本領域眾所周知的體外、活體外和體內測定完成。
體內測試方法雄性Wistar大鼠(270-330g)禁食過夜，然後口服管飼法給予溶媒或化合物。2或3小時後，給予大鼠腹膜內劑量的葡萄糖(2g/kg)。在給予葡萄糖前和給予15、30和60分鐘後取大鼠尾部血液，用Glucometer(Bayer Corporation，Mishawaka，IN)檢測葡萄糖。用梯形方法計算溶媒大鼠和處理大鼠的葡萄糖曲線下的面積，並計算化合物使葡萄糖AUC減少的百分數。化合物的典型積極效果使得其AUC相對於溶媒處理組的AUC減少12-20％。在此體內檢測中發現本發明化合物具有降低血液葡萄糖的作用。
本發明可以在不脫離其本質或根本特徵下表現為其它具體形式。包括前述實施例僅用於示例性說明。因此，本發明範圍僅受所附的權利要求的限制。
權利要求
1.一種下式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基和A-R9，或者R1選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R10選自硝基、腈基、羥基、滷素、1-6個碳原子的醯基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)；R13選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、3-6個碳原子的環烷基以及4-6個碳原子的環烯基；R11和R12獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、3-6個碳原子的環烷基以及4-6個碳原子的環烯基；A選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及1-8個碳原子的滷代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；或R9選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R14選自3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R2選自NR15R16、S(O)0-2R17以及OR17；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18、S(＝O)2NHR18；R18選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基以及2-6個碳原子的炔基，所有以上基團可以被1-3個滷素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R16選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構成2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或者3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R17選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的滷代烷基以及A-R9，或R17選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R3選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烷基、4-8個碳原子的環烯基以及3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R3選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、氫、硝基、滷素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20以及A-R20；R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R9，或R19和R20獨立選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R4選自＝O、＝S和OR21；R21為氫，或R21選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5和R6獨立選自3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5和R6獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5和R6獨立選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的滷代烷基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的滷代烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；Q選自O和S(＝O)0-2；R22選自氫、1-8個碳原子的烷基、1-8個碳原子的滷代烷基以及3-8個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的滷代烷氧基以及3-8個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的滷代烷氧基以及3-8個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R7選自3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A(OR22)-R23、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7選自氫、腈基、硝基、羥基、1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的滷代烷基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的滷代烷氧基、3-8個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；前提條件是所述化合物不為以下化合物1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-嗎啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-哌啶基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-3-硝基-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮或1-(3-氯苯基)-2-(4-嗎啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮。
2.權利要求1的化合物，其中R4為＝O。
3.權利要求1的化合物，其中R3選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烷基，兩種基團都可以被1-3個R10取代，或R3選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、氫、硝基、滷素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20。
4.權利要求3的化合物，其中R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基和A-R9，或者R19和R20獨立選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
5.權利要求1的化合物，其中R3選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烷基，兩種基團都可以被1-3個R10取代，或R3選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、氫、硝基、滷素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R4為＝O。
6.權利要求5的化合物，其中R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基和A-R9，或者R19和R20獨立選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
7.權利要求1的化合物，其中R2為NR15R16。
8.權利要求7的化合物，其中R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18和S(＝O)2NHR18；R18選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-6個碳原子的環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18為1-6個碳原子的烷基，它可以被1-3個滷素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-6個碳原子的烷基和A-R9，或R16選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-8個碳原子的環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O＝)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構成2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基或3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O＝)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
9.權利要求1的化合物，其中R2為NR15R16；R3選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烷基，兩種基團都可以被1-3個R10取代，或R3選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、氫、硝基、滷素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R4為＝O。
10.權利要求9的化合物，其中R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18和S(＝O)2NHR18；R18選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-6個碳原子的環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18為1-6個碳原子的烷基，它可以被1-3個滷素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-6個碳原子的烷基和A-R9，或R16選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-8個碳原子的環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構成2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基或3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
11.權利要求10的化合物，所述化合物選自以下化合物 和
12.權利要求9的化合物，其中R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基和A-R9，或者R19和R20獨立選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
13.權利要求1或9的化合物，其中R5選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24和A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及3-6個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代。
14.權利要求13的化合物，其中R5選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5為3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24以及A-C(＝O)R24；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及3-6個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，其中所述雜環烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；RU選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代。
15.權利要求14的化合物，所述化合物選自以下化合物 和
16.權利要求1或9的化合物，其中R6選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R6選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R6選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及3-6個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代。
17.權利要求16的化合物，其中R6選自3-6個碳原子的環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R6選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R6選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、S(＝O)0-2-R29、S(＝O)0-2-A-NR24R25、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及3-6個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或單環雜芳基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代。
18.權利要求17的化合物，所述化合物選自以下化合物 和
19.權利要求1或9的化合物，其中R7選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7選自氫、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及3-6個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代。
20.權利要求19的化合物，其中R7選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7選自3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7選自氫、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及3-6個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代。
21.權利要求20的化合物，所述化合物選自以下化合物 和
22.一種下式I化合物及其藥學上可接受的鹽 其中R1選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R1選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R10選自硝基、腈基、羥基、滷素、1-6個碳原子的醯基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)；R13選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、3-6個碳原子的環烷基以及4-6個碳原子的環烯基；R11和R12獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、3-6個碳原子的環烷基以及4-6個碳原子的環烯基；A選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及1-8個碳原子的滷代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R9選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R14選自3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R2為NR15R16；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18、S(＝O)2NHR18；R18選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基以及2-6個碳原子的炔基，所有以上基團可以被1-3個滷素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R16選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構成2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或者3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R3選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環烷基，兩種基團都可以被1-3個R10取代，或R3選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、氫、硝基、滷素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R9，或R19和R20獨立選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環烷基、5-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基和所述雜環烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R4選自＝O、＝S和OR21；R21為氫，或R21選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環烷基、4-8個碳原子的環烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5和R6獨立選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5和R6獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5和R6獨立選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；Q選自O和S(＝O)0-2；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及3-6個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子的環烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烯基，其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個R10取代；R7選自3-6個碳原子的環烷基、4-6個碳原子的環烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烯基，和/或其中所述雜環烷基或雜環烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基或所述雜環烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7選自氫、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；前提條件是所述化合物不為以下化合物1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-嗎啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-哌啶基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基-1，8-萘啶-4(1H)-酮，1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-3-硝基-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮，或1-(3-氯苯基)-2-(4-嗎啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮。
23.權利要求22的化合物，其中R4為＝O；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18以及S(＝O)2NHR18；R18選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-6個碳原子的環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18為1-6個碳原子的烷基，它可以被1-3個滷素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-6個碳原子的烷基和A-R9，或R16選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-8個碳原子的環烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構成2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基或3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基和A-R9，或者R19和R20獨立選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-6個碳原子的環烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，其中所述雜環烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24以及A-C(＝O)R24；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及3-6個碳原子的環烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；關於A(OR22)-R23的前提條件是當R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基以及3-6個碳原子的環烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個R10取代；R6選自3-6個碳原子的環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R6選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R6選自氫、滷素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、S(＝O)0-2-R29、S(＝O)0-2-A-NR24R25、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；R7選自3-6個碳原子的環烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7選自3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環烷基，和/或其中所述雜環烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7選自氫、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的滷代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的滷代烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25。
24.權利要求23的化合物，其中R1選自1-8個碳原子的烷基以及A-R9，或R1選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-6個碳原子的環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；A選自1-6個碳原子的烷基以及1-8個碳原子的滷代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環雜芳基、3-6個碳原子的環烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
25.權利要求24的化合物，其中R1為苯基，它可以被1-3個R10取代。
26.一種治療或預防選自糖尿病(1型或2型)、青春晚期糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、妊娠糖尿病以及X代謝綜合症的疾病或病症的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的權利要求1或22的化合物。
27.權利要求26的方法，其中所述疾病或病症為糖尿病(1型或2型)。
28.權利要求27的方法，其中所述疾病或病症為2型糖尿病。
29.權利要求26的方法，該方法進一步包括聯合給予所述權利要求1或22的化合物與PPAR-激動劑、胰島素敏化劑、磺醯脲類、胰島素促分泌劑、降低肝臟葡萄糖產量的化合物、α-葡萄糖苷酶抑制劑或胰島素。
30.權利要求29的方法，其中所述PPAR-激動劑選自羅西格列酮和吡格列酮。
31.權利要求29的方法，其中所述磺醯脲類選自格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。
32.權利要求29的方法，其中所述胰島素促分泌劑選自GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。
33.權利要求29的方法，其中所述α-葡萄糖苷酶抑制劑選自阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖。
34.權利要求29的方法，其中所述降低肝臟葡萄糖產量的化合物為甲福明。
35.權利要求26的方法，該方法進一步包括聯合給予所述權利要求1或22的化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、膽汁酸螯合劑、纖維酸衍生物、抗高血壓藥或抗肥胖藥。
36.權利要求35的方法，其中所述抗肥胖藥選自β-3激動劑、CB-1拮抗劑和脂肪酶抑制劑。
37.一種治療或預防選自糖皮質激素過量、生長激素過量、嗜鉻細胞瘤和藥物誘導性糖尿病的繼發性糖尿病的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的權利要求1或22的化合物。
38.一種增強胰腺β細胞對胰島素促分泌劑敏感性的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的權利要求1或22的化合物。
39.權利要求38的方法，其中所述胰島素促分泌劑選自GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。
40.一種藥用組合物，該組合物包含權利要求1或22的化合物和藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發明主要涉及下式(I)萘啶衍生物，其中U、X、Y和Z之一為氮，其它為C－R，其中R為氫或取代基。更具體地講，本發明涉及1，8－萘啶衍生物以及包含所述衍生物的藥用組合物。本發明方法包括給予本發明萘啶衍生物，目的在於治療糖尿病和相關疾病。
文檔編號A61K31/4745GK1578781SQ02823021
公開日2005年2月9日 申請日期2002年9月23日 優先權日2001年9月26日
發明者Y·王, D·E·岡, Q·劉, S·X·梁, W·H·布洛克, D·劉, S·R·馬努森, T·李, E·S·穆爾, J·E·伍德, N·齊 申請人:拜爾藥品公司