用於抑制cdk和gsk的吡唑衍生物的製作方法

2023-04-24 23:13:36 1

專利名稱：：用於抑制cdk和gsk的吡唑衍生物的製作方法專利說明用於抑制CDK和GSK的吡唑衍生物本發明涉及抑制或調節細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK)的激酶活性的吡唑化合物、此類化合物在治療或預防由激酶介導的疾病狀態或病症中的用途和具有激酶抑制或調節活性的新化合物。還提供了包含此類化合物的藥物組合物和新的化學中間體。
背景技術：
：負責控制細胞內的多種信號傳導過程的蛋白激酶構成了一個結構上相關的大的酶家族。(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.IandII.AcademicPress，SanDiego，CA)。激酶可以根據其磷酸化的底物(例如，蛋白質-酪氨酸、蛋白質-絲氨酸/蘇氨酸、脂類等)而分成不同的家族。已經鑑定出了通常對應於各個激酶家族的序列模體(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9576-596(1995)；Knighton等人，Science，253407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.，132352-2361(1994))。蛋白激酶可根據其調節機制來進行表徵。這些機制包括，例如，自身磷酸化作用、通過其它激酶的轉磷酸化作用、蛋白質-蛋白質交互作用、蛋白質-脂類交互作用和蛋白質-多核苷酸交互作用。一種蛋白激酶可能會受到一個以上機制的調節。激酶通過將磷酸基團添加至靶蛋白來調節許多不同的細胞過程，包括但不限於增殖、分化、細胞凋亡、運動性、轉錄、翻譯和其它發信號過程。這些磷酸化事件起著調節或調控靶蛋白生物功能的分子ON/OFF開關的作用。靶蛋白響應各種細胞外信號(激素、神經遞質、生長和分化因子等)、細胞周期事件、環境或營養脅迫等而發生磷酸化作用。合適的蛋白激酶在信號通路中的作用是激活或滅活(直接地或間接地)例如代謝酶、調節蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道或泵或轉錄因子。由蛋白質磷酸化作用的控制缺陷引起的不受控的信號已經涉及許多疾病，包括，例如炎症、癌、變態反應/哮喘、免疫系統的疾病和病症、中樞神經系統的疾病和病症，以及血管生成。細胞周期蛋白依賴性激酶真核細胞分裂的過程可被廣義地分成稱為G1、S、G2和M的一系列連續的時相。已經證實，通過細胞周期不同時相的正確進程關鍵依賴於被稱為細胞周期蛋白依賴性激酶(cdks)的蛋白質家族和稱為細胞周期蛋白的不同組的其同源蛋白夥伴的空間和時間上的調控。Cdks是cdc2(也被稱為cdk1)的同源絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白質，其在序列依賴性背景的不同多肽的磷酸化作用中能夠利用ATP作為底物。細胞周期蛋白是一個以包含大約100個胺基酸的同源區為特徵的蛋白質家族，該同源區被稱為「細胞周期蛋白盒」，其用於同特異性cdk夥伴蛋白質結合和定義選擇性。各種cdks和細胞周期蛋白在整個細胞周期的表達水平、降解速率和活化水平的調節導致一系列cdk/細胞周期蛋白複合物的循環形成，其中cdks為酶促活化。這些複合物的形成經由不連續的細胞周期檢查點控制傳代，由此使細胞分裂的過程能夠繼續。在給定的細胞周期檢查點不能滿足必要的生物化學標準，即無法形成必需的cdk/細胞周期蛋白複合物，可導致細胞周期中止和/或細胞凋亡。異常的細胞增殖，如癌中所顯示，常可歸因於正確的細胞周期控制的缺失。因此抑制cdk酶活性提供了一種使異常分裂的細胞停止分裂和/或被殺死的方法。cdks和cdk複合物的多樣性以及它們在介導細胞周期中的決定性角色，提供了基於所定義的生物化學理論來選擇的廣譜的潛在治療靶標。從細胞周期的G1期到S期的進程主要由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6通過與D和E型細胞周期蛋白成員的結合而調節。D型細胞周期蛋白似乎有助於不通過G1限制點進行傳代，而cdk2/細胞周期蛋白E複合物是從G1到S期轉換的關鍵。隨後通過S期和進入G2的進程被認為需要cdk2/細胞周期蛋白A複合物。有絲分裂，和觸發它的G2到M期的轉換，兩者均受到cdk1及A和B型細胞周期蛋白複合物的調節。在G1期，視網膜細胞瘤蛋白(Rb)和相關的袋狀蛋白(pocketprotein)例如p130，是cdk(2、4和6)/細胞周期蛋白複合物的底物。通過G1的進程由於Rb和p130被cdk(4/6)/細胞周期蛋白-D複合物過度磷酸化從而失活而部分地促進。Rb和p130的過度磷酸化造成轉錄因子例如E2F的釋放，並因此導致通過G1和進入S期的進程所必需的基因，例如細胞周期蛋白E的基因的表達。細胞周期蛋白E的表達促進cdk2/細胞周期蛋白E複合物的形成，其通過Rb的進一步磷酸化作用而放大或維持E2F水平。cdk2/細胞周期蛋白E複合物也磷酸化其它DNA複製所需的蛋白質，例如NPAT，其涉及組蛋白生物合成。G1的進程和G1/S的轉換也受到包含在cdk2/細胞周期蛋白E途徑中的有絲分裂原刺激的Myc途徑的調節。Cdk2還經由p21水平的p53調節與p53介導的DNA損傷應答途徑有聯繫。p21為cdk2/細胞周期蛋白E的蛋白抑制劑，因此能夠阻斷或延遲G1/S轉換。cdk2/細胞周期蛋白E複合物因此可表示來自Rb、Myc和p53途徑的生物化學刺激在一定程度上被整合的點。因此Cdk2和/或cdk2/細胞周期蛋白E複合物代表了在異常分裂的細胞中中止或恢復對細胞周期的控制的良好治療靶點。cdk3在細胞周期中的確切角色並不清楚。目前為止還沒有同源的細胞周期蛋白夥伴被鑑定，但是cdk3的顯性負調節形式延遲G1期細胞，因此暗示cdk3具有調節G1/S轉換的作用。雖然大多數的cdks參與細胞周期的調節，但有證據表明某些cdk家族成員參與了其它生物化學過程。以cdk5為例，它是神經元正確發育所必需的，而且也參與了幾種神經元的蛋白質例如Tau、NUDE-1、synapsin1、DARPP32和Munc18/Syntaxin1A複合物的磷酸化作用。神經元的cdk5通常通過與p35/p39蛋白質的結合而活化。然而，Cdk5活性可通過結合p25(一種p35的截短類型)來去調節。p35到p25的轉化和隨後cdk5活性的去調節可由局部缺血、興奮性中毒和β-澱粉樣肽誘發。因而p25已經牽涉到神經變性性疾病例如阿爾茨海默病的發病機制，因此作為針對這些疾病的治療靶點引起了人們的興趣。Cdk7是一種具有cdc2CAK活性並且結合細胞周期蛋白H的核蛋白。Cdk7已被鑑定為TFIIH轉錄複合物的成分，其具有RNA聚合酶II的C-末端結構域(CTD)活性。這和由Tat介導的生物化學途徑的HIV-1轉錄調節有關。Cdk8結合細胞周期蛋白C並參與RNA聚合酶II的CTD的磷酸化作用。同樣地，cdk9/細胞周期蛋白-T1複合物(P-TEFb複合物)參與RNA聚合酶II對延伸的控制。HIV-1基因組通過病毒反式作用因子Tat經由其與細胞周期蛋白T1的交互作用的轉錄活化也需要PTEF-b。因此cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb複合物是抗病毒治療的潛在靶點。在分子水平上，cdk/細胞周期蛋白複合物活性的介導需要一系列刺激性和抑制性的磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化作用由一組cdk活化激酶(CAK)和/或諸如wee1、Myt1和Mik1的激酶來完成。去磷酸化作用由磷酸酯酶例如cdc25(a&c)、pp2a或KAP來完成。Cdk/細胞周期蛋白複合物的活性可進一步由兩個家族的內源性細胞蛋白質抑制劑調節Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特異性地結合cdk4和cdk6。P16ink4(也被稱為MTS1)是潛在的腫瘤抑制基因，其在大量原發癌中發生突變或缺失。Kip/Cip家族包含諸如p21Cip1，wafl、p27Kip1和p57kip2等蛋白質。如先前所討論的，p21被p53誘導且能夠滅活cdk2/細胞周期蛋白(E/A)和cdk4/細胞周期蛋白(D1/D2/D3)複合物。在乳腺癌、結腸癌和前列腺癌中已經觀察到非典型的低水平p27表達。相反，細胞周期蛋白E在實體瘤中的過表達顯示與患者預後不良相關。細胞周期蛋白D1的過表達與食道癌、乳腺癌、鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌相關。上面已概述了Cdks及其相關蛋白質在增殖細胞中協調和驅動細胞周期的關鍵性角色。還描述了一些其中cdks起關鍵作用的生化途徑。因此，開發一種採用靶向一類cdks或特定cdks的治療法來治療增殖疾病如癌症的單一療法可能是非常需要的。還可以考慮將cdk抑制劑用於治療其它病症例如病毒感染、自身免疫疾病和神經變性疾病。當與現存的或新的治療劑組合治療時，靶向cdk的治療在前述疾病的治療中也可提供臨床益處。以cdk為靶點的抗癌治療可能具有優於多種現有抗腫瘤劑的優點，因為它們不與DNA直接作用，因此降低了繼發腫瘤發展的危險。糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶-3(GSK3)是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，在人類中以兩種廣泛表達的同種型存在(GSK3α&βGSK3β)。GSK3參與胚胎發育、蛋白質合成、細胞增殖、細胞分化、微管動力學、細胞運動性和細胞凋亡。因而GSK3涉及疾病狀態的進程，例如糖尿病、癌、阿爾茨海默病、中風、癲癇、運動神經元疾病和/或頭部外傷。系統發育的GSK3與細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)密切相關。被GSK3識別的肽底物共有序列為(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X為任意胺基酸(在(n+1)、(n+2)、(n+3)位)，pSer和pThr分別是磷酸化絲氨酸和磷酸化蘇氨酸(n+4)。GSK3在(n)位磷酸化第一個絲氨酸或蘇氨酸。第(n+4)位的磷酸-絲氨酸或磷酸-蘇氨酸是啟動GSK3以得到最大底物轉換所必需的。GSK3α在Ser21，或GSK3β在Ser9的磷酸化引起GSK3的抑制作用。突變和肽競爭研究已經引出了GSK3磷酸化的N末端通過自動抑制機制能夠與磷酸化的肽底物(S/TXXXpS/pT)競爭的模型。也有資料提出GSK3α和GSKβ可以分別由酪氨酸279和216的磷酸化作用進行精細地調節。這些殘基向Phe的突變引起體內激酶活性的降低。GSK3β的X射線晶體結構有助於揭示GSK3激活和調節的所有方面。GSK3構了哺乳動物胰島素應答途徑的一部分且能夠磷酸化和因此滅活糖原合成酶。由此，通過抑制GSK3而增量調節糖原合成酶活性並由此增量調節糖原合成已被視為對抗II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的可能手段，該病症是一種其中機體組織變得對胰島素刺激有耐受性的病症。肝、脂肪或肌肉組織中的細胞對胰島素的應答被結合於細胞外胰島素受體的胰島素觸發。它造成胰島素受體底物(IRS)蛋白質的磷酸化和隨後向細胞膜的募集。IRS蛋白質的進一步磷酸化啟動了磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)向細胞膜的聚集，其能夠釋放出第二信使磷脂醯肌醇3，4，5-三磷酸。它促進3-肌醇磷脂依賴性蛋白質激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB或Akt)在膜上的共定位，在那裡PDK1激活PKB。PKB能分別通過Ser9或ser21的磷酸化來磷酸化並藉此抑制GSK3α及/或GSKβ。GSK3的抑制接著觸發糖原合成酶活性的上調。能抑制GSK3的治療劑因此能夠誘發類似於在胰島素刺激中觀察到的那些細胞應答。GSK3的另一個體內底物是真核細胞蛋白質合成起始因子2B(eIF2B)。eIF2B通過磷酸化而失活，因此能夠抑制蛋白質生物合成。因此，GSK3的抑制，例如通過「哺乳動物雷帕黴素靶蛋白」(mTOR)的失活，可上調蛋白質生物合成。最後，有一些通過促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑，使GSK3被激酶例如促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶1(MAPKAP-K1或RSK)磷酸化而調節GSK3活性的證據。這些資料提示GSK3活性可受到細胞分裂、胰島素及胺基酸刺激的調控。已知GSK3β也是脊椎動物Wnt信號途徑中的一種重要成分。已經證實這條生物化學途徑對於正常胚胎發育很重要且可調節正常組織中的細胞增殖。GSK3對於Wnt刺激的應答是被抑制。這可導致GSK3底物例如Axin、腺瘤性結腸息肉病(APC)的基因產物和β-連環蛋白的去磷酸化。Wnt途徑的異常調節與許多癌有關。APC和/或β-連環蛋白中的突變常見於結腸直腸癌和其它的腫瘤中。β-連環蛋白也已顯示出在細胞附著中的重要性。因此GSK3也可在一定程度上調節細胞附著過程。除了已描述的生化途徑外，也有GSK3通過細胞周期蛋白D1的磷酸化來參與細胞分裂的調節、參與轉錄因子例如c-Jun、CCAAT/增強子結合蛋白α(C/EBPα)、c-Myc和/或其它底物如激活T細胞核因子(NFATc)、熱休克因子-1(HSF-1)和c-AMP應答元件結合蛋白(CREB)的磷酸化的資料。GSK3還顯示出在調節細胞凋亡中起作用，雖然有組織特異性。GSK3經由促細胞凋亡機理在調節細胞凋亡中的作用可能與其中可發生神經元細胞凋亡的醫學病症密切相關。這些病症的例子是頭部外傷、中風、癲癇、阿爾茨海默病和運動神經元疾病、進行性核上性麻痺、皮質基底核變性和皮克氏病。在體外已經證實GSK3能夠過度磷酸化微管體相關蛋白Tau。Tau的過度磷酸化破壞了它與微管的正常結合，而且可導致細胞內Tau微絲的形成。據信這些微絲的不斷蓄積可最終導致神經元功能障礙和變性。因此通過抑制GSK3來抑制Tau的磷酸化可提供一種限制和/或預防神經變性效應的方法。瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞周期的進程是由細胞周期蛋白、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和作為細胞周期負調控蛋白的CDK抑制因子(CDKi)的聯合作用來調控的。p27KIP1是細胞周期調控中關鍵的CDKi，其降解是G1/S的轉換所必需的。儘管在增殖的淋巴細胞中缺乏p27KIP1的表達，但已經報導了一些侵襲性B細胞淋巴瘤顯示出反常的p27KIP1染色。在此類型的淋巴瘤中發現了p27KIP1異常的高表達。在單變量及多變量分析中，這些發現的臨床相關性分析顯示，在此類型腫瘤中高水平的p27KIP1的表達是不良的預後指標。這些結果顯示瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中有異常的p27KIP1表達，具有不良的臨床特徵，提示通過與其它細胞周期調節因子蛋白的交互作用可導致該異常的p27KIPl蛋白質失去功能。(Br.J.Cancer.1999Jul；80(9)1427-34.p27KIPl在瀰漫型大B細胞淋巴瘤中異常表達並且與不良的臨床結果有關。SaezA，SanchezE，Sanchez-BeatoM，CruzMA，ChaconI，MunozE，CamachoFI，Martinez-MonteroJC，MollejoM，GarciaJF，PirisMA.DepartmentofPathology，VirgendelaSaludHospital，Toledo，Spain.)慢性淋巴性白血病B細胞慢性淋巴性白血病(CLL)是西半球最常見的白血病，且每年約有10,000個新病例被診斷(ParkerSL，TongT，BoldenS，WingoPACancerstatistics，1997.Ca.Cancer.J.Clin.475，(1997))。相對於其它形式的白血病，CLL的總的預後良好，即使是最晚期的患者也有3年的存活中位值。與先前使用的以烷化劑為基礎的治療相比，加入氟達拉濱(fludarabine)作為CLL症狀患者的起始治療可導致較高比率的完全響應(27％對3％)和無進展的存活期(33對17個月)。雖然在治療後達到臨床上的完全響應是改進CLL存活率的最初步驟，但多數患者並未達到完全緩解或對氟達拉濱沒有反應。再者，所有用氟達拉濱治療的CLL患者最後都復發，因而使其只能用作單純的舒緩性藥劑(RaiKR，PetersonB，EliasL，ShepherdL，HinesJ，NelsonD，ChesonB，KolitzJ，SchifferCAArandomizedcomparisonoffludarabineandchlorambucilforpatientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia.ACALGBSWOG，CTG/NCI-CandECOGInter-GroupStudy.Blood88141a，1996(摘要552，suppl1)。因此，如果想實現該疾病治療的進一步改進，必需鑑定具有補充氟達拉濱的細胞毒性和去除由固有的CLL耐藥性因子誘發的耐藥性的新作用機制的新藥劑。關於CLL患者對治療反應較差和不良存活率的研究得最為廣泛的標準預測因子是異常的p53功能，其以點突變或染色體17p13缺失為特徵。的確，事實上對烷化劑或嘌呤類似物的治療沒有反應已在那些具有異常p53功能的CLL患者的多種單一機構的病例系列中被證明。一種有能力克服與CLL的p53突變有關的抗藥性的治療劑的引入，將可能為成為該病治療的重要進步。細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑福拉利多(flavopiridol)和CYC202在體外可誘發來自B細胞慢性淋巴性白血病(B-CLL)的惡性細胞的凋亡。福拉利多給藥造成對caspase3活性的刺激和p27(kip1)的caspase-依賴性的分解，p27是一種細胞周期的負調控因子，其在B-CLL中過表達。(Blood.1998Nov15；92(10)3804-16Flavopiridolinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacellsviaactivationofcaspase-3withoutevidenceofbcl-2modulationordependenceonfunctionalp53.ByrdJC，ShinnC，WaselenkoJK，FuchsEJ，LehmanTA，NguyenPL，FlinnIW，DiehlLF，SausvilleE，GreverMR)。現有技術來自DuPont的WO02/34721公開了一種作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的茚並[1，2-c]吡唑-4-酮。來自BristolMyersSquibb的WO01/81348描述了5-硫-、亞磺醯基-和磺醯基吡唑並[3，4-b]-吡啶作為細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的用途。同樣來自BristolMyersSquibb的WO00/62778公開了一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑。來自Cyclacel的WO01/72745A1描述了2-取代的4-雜芳基-嘧啶及其製備、包含它們的藥物組合物和其作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑的用途以及其在治療增殖性疾病例如癌症、白血病、銀屑病等中的用途。來自Agouron的WO99/21845描述了一種用於抑制細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的4-氨基噻唑衍生物。該發明還涉及包含該化合物的藥物組合物的治療或預防用途，和通過給予有效量的該化合物來治療惡性病和其它疾病的方法。來自Agouron的WO01/53274公開了一種作為CDK激酶抑制劑的化合物，其可包含連接到含N雜環基團的被醯胺取代的苯環。WO01/98290(Pharmacia&Upjohn)公開了一種作為蛋白激酶抑制劑的3-氨基羰基-2-醯胺基-噻吩衍生物。來自Agouron的WO01/53268和WO01/02369公開了通過抑制蛋白激酶例如細胞周期蛋白依賴性激酶或酪氨酸激酶來調節或抑制細胞增殖的化合物。Agouron的化合物具有直接地或經由CH＝CH或CH＝N基團連接至吲唑環的3-位的芳基或雜芳基環。WO00/39108和WO02/00651(兩者皆屬於DuPont醫藥)描述了雜環化合物，它是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，尤其是Xa因子和凝血酶的抑制劑。據稱該化合物可用作抗凝血劑或用於預防血栓栓塞症。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/19798和WO01/64642各自公開了作為Xa因子抑制劑的不同組的雜環化合物。公開和例舉了一些1-取代的吡唑甲醯胺類化合物。US6,127,382，WO01/70668、WO00/68191、WO97/48672，WO97/19052和WO97/19062(均屬於Allergan)各自公開了用於治療包括癌在內的各種過度增殖疾病的具有類視色素活性的化合物。WO02/070510(拜耳)描述了一種用於治療心血管疾病的氨基-二羧酸化合物。雖然一般性地提及了吡唑類，但在此份文件中沒有吡唑的特定實施例。WO97/03071(KnollAG)公開了一種用於治療中樞神經系統病症的雜環基-甲醯胺衍生物。一般性地提及了吡唑作為雜環基的例子，但是沒有公開或例舉具體的吡唑化合物。WO97/40017(NovoNordisk)描述了作為蛋白酪氨酸磷酸酶的調節劑的化合物。WO03/020217(Univ.Connecticut)公開了一種用於治療神經病症的大麻鹼(cannabinoid)受體調節劑吡唑3-醯胺。其中描述了(第15頁)該化合物可被用於癌症化療中，但並不清楚該化合物作為抗癌劑是否有效或其是否為了其它目的而給藥。WO01/58869(BristolMyersSquibb)公開了可用於治療多種疾病的大麻鹼受體調節劑。所預見的主要用途為治療呼吸疾病，儘管提及了癌的治療。WO01/02385(AventisCropScience)公開了作為殺真菌劑的1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑衍生物。其中公開了作為合成中間體的1-未取代的吡唑。WO2004/039795(Fujisawa)公開了作為載脂蛋白B分泌抑制劑的包含1-取代的吡唑基團的醯胺。據稱該化合物可用於治療高血脂等病症。WO2004/000318(CellularGenomics)公開了作為激酶調節劑的各種氨基-取代的單環類。無吡唑類的例舉化合物。我們早先的待批申請WO2005/012256，其在本申請的優先權日之後公開，公開了作為CDK和GSK-3激酶抑制劑的3，4-二取代的吡唑化合物。發明概述本發明提供具有細胞周期蛋白依賴性激酶抑制或調節活性以及糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制或調節活性的化合物，且預期其可用於預防或治療由激酶介導的疾病狀態或病症。因此，例如，可預見本發明化合物將可用於減輕或降低癌症的發生率。在第一方面，本發明提供了式(I)化合物或其鹽、互變異構體、溶劑合物或N-氧化物；其中R1選自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基基團，其中該苯基基團的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；和(d)R0基團，其中R0為具有3到12個環原子的碳環或雜環基團；或任選地被一個或多個選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個環原子的碳環或雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團，其中烴基基團的1或2個碳原子任選地被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團所置換；R2a和R2b各自為氫或甲基；並且其中A.當R1是(a)2，6-二氯苯基且R2a和R2b均是氫時；則R3可為(i)下式的基團其中R4是C1-4烷基；和B.當R1是(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b均是氫時；則R3可為(ii)N-取代的4-哌啶基基團，其中N-取代基為C1-4烷氧基羰基；和C.當R1為(c)2，3，6-三取代的苯基基團，其中該苯基基團的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b均是氫時；則R3可選自如本文所定義的基團(i)和(iii)；D.當R1是(d)R0基團時，其中R0是具有3到12個環原子的碳環或雜環基團；或任選地被一個或多個選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個環原子的碳環或雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團，且其中烴基的1或2個碳原子可任選地被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團置換；則R3可為(iii)下式的基團其中R7a選自.除了C1-4烷基之外的未取代的C1-4烴基；.被一個或多個選自C3-6環烷基、氟、氯、甲基磺醯基、乙醯氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團的取代基所取代的C1-4烴基；和.-(CH2)nR8基團，其中n為0或1且R8選自C3-6環烷基；氧雜-C4-6環烷基；任選地被一個或多個選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基；氮雜-雙環烷基基團；和包含一個或兩個選自O、N和S的雜原子且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團取代的五元雜芳基；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。本發明還提供了.如本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例，其用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症。.一種預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包括將本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例給予需要它們的患者。.一種減輕或降低由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症發生率的方法，該方法包括將本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例給予需要它們的患者。.一種在哺乳動物中治療包含或起因於異常細胞生長的疾病或病症的方法，該方法包括給予哺乳動物抑制異常細胞生長有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例。.一種在哺乳動物中減輕或降低包含或起因於異常細胞生長的疾病或病症發生率的方法，該方法包括給予哺乳動物抑制異常細胞生長有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例。.一種在哺乳動物中治療包含或起因於異常細胞生長的疾病或病症的方法，該方法包括將抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例給予哺乳動物。.一種在哺乳動物中減輕或降低包含或起因於異常細胞生長的疾病或病症發生率的方法，該方法包括將抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定義式(I)化合物或其任何亞組或實例給予哺乳動物。.一種抑制細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，該方法包括使激酶與本文所定義的式(I)的激酶抑制性化合物或其任何亞組或實例接觸。.一種調節細胞過程(例如細胞分裂)的方法，該方法通過使用本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例抑制細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的活性來實現。.本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例，其用於預防或治療文中所定義的疾病狀態。.本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例用於生產藥物的用途，其中該藥物用於任意一種或多種本文所定義的用途。.一種藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例和可藥用載體。.一種適於口服給藥形式的藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例和可藥用載體。.一種水溶液形式的藥物組合物，該藥物組合物包含鹽形式的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例，該鹽具有高於25mg/ml的水溶解度，通常高於50mg/ml並優選高於100mg/ml。.用於藥物的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例。.一種診斷和治療由細胞周期蛋白依賴性激酶介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包括(i)篩選患者以確定該患者正在患有或可能罹患的疾病狀態或病症是否對採用抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物所進行的治療敏感；(ii)當患者的疾病或病症被指示是敏感的時，給予患者本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例。.本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例在生產用於治療或預防患者的疾病狀態或病症的藥物中的用途，其中所述患者已被檢查並確定為患有對用具有抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進行的治療敏感的疾病狀態或病症或者有罹患這些疾病或病症的風險。.用於抑制哺乳動物腫瘤生長的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例。.用於抑制腫瘤細胞生長(如在哺乳動物中)的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例。.用於抑制哺乳動物(如人類)中腫瘤生長的方法，該方法包括給予哺乳動物(如人類)抑制腫瘤生長有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例。.用於抑制腫瘤細胞(諸如存在於哺乳動物例如人類中的腫瘤細胞)生長的方法，該方法包括使腫瘤細胞接觸抑制腫瘤生長有效量的本文所定義的式(I)化合物或其任何亞組或實例。.用於任何上面所述和本文別處所述的用途和方法的本文所定義的化合物。一般優選和定義在該部分中以及在本申請的所有其它部分中，除非上下文中另有指示，所指式(I)化合物包括如本文所定義的式(I)的所有亞組並且術語『亞組』包括在本文中所定義的所有優選選擇、具體實施方案、實施例和具體化合物。而且，所指式(I)的化合物和其亞組包括其離子形式、鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素及保護形式，如下所討論-優選其鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑合物-更優選其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑合物。下列一般優選選擇和定義將適用於各R1到R8，以及它們的各種亞組、亞定義、實施例和實施方案，除非上下文另有指示。任何在本文中所指式(I)也指在式(I)範圍內的化合物的任何亞組和其任何優選選擇和實施例，除非上下文另有指示。如本文所用的「碳環」和「雜環」基團，除非上下文另有指示，包括芳香族和非芳香族環系統二者。因此，例如，術語「碳環和雜環基團」在其範圍內包括芳香族、非芳香族、不飽和、部分飽和及完全飽和的碳環和雜環環系統。通常，該基團可為單環或雙環且可包含例如3到12個環原子，更通常是5到10個環原子。單環基團的例子是那些包含3、4、5、6、7、和8個環原子，更通常是3到7個，優選5或6個環原子的基團。雙環基團的例子為那些包含8、9、10、11和12個環原子，更通常是9或10個環原子的基團。碳環或雜環基團可為具有5到12個環原子，更通常是5到10個環原子的芳基或雜芳基基團。本文所用的術語「芳基」是指具有芳香族特性的碳環基團，術語「雜芳基」在本文中用於表示具有芳香族特性的雜環基團。術語「芳基」和「雜芳基」涵蓋其中一個或多個環是非芳香性的多環(例如二環)環系，前提是至少一個環是芳香性的。在該多環系統中，基團可通過芳香族環或非芳族環連接。芳基或雜芳基基團可為單環或雙環基團並且可以是未取代的或被一個或多個取代基，例如一個或多個如本文所定義的R15基團所取代。術語「非芳香族基團」包括沒有芳香族特性的不飽和環系統、部分飽和及完全飽和的碳環和雜環環系統。術語「不飽和」和「部分飽和」是指其中環結構包含共享一個以上價鍵的原子的環，也就是該環包含至少一個多重鍵例如C＝C、C≡C或N＝C鍵。術語「完全飽和」和「飽和」是指其中環原子之間沒有多重鍵的環。飽和碳環基團包括如下所定義的環烷基基團。部分飽和的碳環基團包括如下所定義的環烯基基團，例如環戊烯基、環庚烯基和環辛烯基。環烯基基團的其它例子為環己烯基。雜芳基基團的實例為包含五到十兩個環原子，更通常是五到十個環原子的單環和雙環基團。雜芳基基團可以是例如五或六元單環或由稠合的五元及六元環或者兩個稠合的六元環形成的，或者進一步舉例，由兩個稠合的五元環形成的雙環結構。每個環可包含最多約四個通常選自氮、硫和氧的雜原子。通常，雜芳基環包含最多4個雜原子，更通常最多3個雜原子，更通常是最多2個，例如單個雜原子。在一個實施方案中，雜芳基環包含至少一個環氮原子。該雜芳基環中的氮原子可以是鹼性的，如在咪唑或吡啶的情況中，或基本上是非鹼性的，如在吲哚或吡咯氮的情況中。一般而言，存在於雜芳基基團、包括該環的任何氨基取代基中的鹼性氮原子的數目少於五個。五元雜芳基基團的例子包括但不限於吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團。六元雜芳基基團的例子包括但不限於吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。雙環雜芳基基團可為例如一種選自下列的基團a)稠合至包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環的苯環；b)稠合至包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環的吡啶環；c)稠合至包含1或2個環雜原子的5-或6-元環的嘧啶環；d)稠合至包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環的吡咯環；e)稠合至包含1或2個環雜原子的5-或6-元環的吡唑環；f)稠合至包含1或2個環雜原子的5-或6-元環的吡嗪環；g)稠合至包含1或2個環雜原子的5-或6-元環的咪唑環；h)稠合至包含1或2個環雜原子的5-或6-元環的噁唑環；i)稠合至包含1或2個環雜原子的5-或6-元環的異噁唑環；j)稠合至包含1或2個環雜原子的5-或6-元環的噻唑環；K)稠合至包含1或2個環雜原子的5-或6-元環的異噻唑環；1)稠合至包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環的噻吩環；m)稠合至包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環的呋喃環；n)稠合至包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環的環己基環；和o)稠合至包含1、2或3個環雜原子的5-或6-元環的環戊基環。雙環雜芳基基團的一個亞組由上述(a)至(e)以及(g)至(o)組所組成。包含稠合至另一個五元環的五元環的雙環雜芳基基團的具體例子包括但不限於咪唑並噻唑(例如咪唑並[2，1-b]噻唑)和咪唑並咪唑(例如咪唑並[1，2-a]咪唑)。包含稠合至五元環的六元環的雙環雜芳基基團的具體例子包括但不限於苯並呋喃、苯並噻吩、苯並咪唑、苯並噁唑、異苯並噁唑、苯並異噁唑、苯並噻唑、苯並異噻唑、異苯並呋喃、吲哚、異吲哚、吲嗪、二氫吲哚、異二氫吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑並嘧啶(例如吡唑並[1，5-a]嘧啶)、三唑並嘧啶(例如[1，2，4]三唑並[1，5-a]嘧啶)、苯並間二氧雜環戊烯和吡唑並吡啶(例如吡唑並[1，5-a]吡啶)基團。包含兩個稠合六元環的雙環雜芳基基團的具體例子包括但不限於喹啉、異喹啉、苯並二氫吡喃、二氫苯並噻喃、苯並吡喃、異苯並吡喃、苯並二氫吡喃、異苯並二氫吡喃、苯並二噁烷、喹嗪、苯並噁嗪、苯並二嗪、吡啶並吡啶、1，4-二氮雜萘、喹唑啉、1，2-二氮雜萘、2，3-二氮雜萘、萘啶和喋啶基團。一個雜芳基基團的亞組包含吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並二氫吡喃基、二氫苯並噻喃基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑、苯並噻唑基和苯並異噻唑、異苯並呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑基、苯並間二氧雜環戊烯基、苯並吡喃基、異苯並吡喃基、異苯並二氫吡喃基、苯並二噁烷基、喹嗪基、苯並噁嗪基、苯並二嗪基、吡啶並吡啶基、1，4-二氮雜萘基、喹唑啉基、1，2-二氮雜萘基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基和喋啶基基團。包含芳香族環和非芳香族環的多環芳基和雜芳基基團的實例包括四氫萘、四氫異喹啉、四氫喹啉、二氫苯並噻吩、二氫苯並呋喃、2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯、苯並[1，3]二氧雜環戊烯、4，5，6，7-四氫苯並呋喃、二氫吲哚和1，2-二氫化茚基團。碳環芳基基團的實例包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基基團。非芳香族雜環基團的實例包括具有3至12個環原子，通常是4至12個環原子，更通常是5至10個環原子的未取代或被(一個或多個R15基團)取代的雜環基團。該基團可為單環或雙環，並且通常具有1至5個通常選自氮、氧和硫的環雜原子(更通常是1、2、3或4個環雜原子)。當存在硫時，只要相鄰原子和基團的性質允許，它可以以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環基團可包含例如環醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺部分(例如在吡咯烷中)、環醯胺部分(例如在吡咯烷酮中)、環硫醯胺、環硫酯、環酯部分(例如在丁內酯中)、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環狀亞碸、環狀磺醯胺和其組合(例如嗎啉和硫嗎啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物)。雜環基團的其它實例是那些包含環脲部分的基團(例如在咪唑啉-2-酮中)。在一個雜環基團的亞組中，雜環基團包含環醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺部分(例如在吡咯烷中)、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環狀亞碸、環狀磺醯胺和其組合(例如硫嗎啉)。單環非芳香族雜環基團的實例包括5-、6-和7-元單環雜環基團。具體實例包括嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪類例如N-甲基哌嗪。另一個例子包括硫嗎啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。另一個例子還包括氮雜環丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶例如N-甲基哌啶。非芳香族雜環基團優選的亞組由飽和基團例如氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶所組成。非芳香族雜環基團的另一個亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪所組成。雜環基團的一個具體亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)和任選的硫嗎啉所組成。非芳香族碳環基團的實例包括環烷基基團例如環己基和環戊基、環烯基基團例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基，以及環己二烯基、環辛四烯基、四氫萘基和十氫萘基。優選的非芳香族碳環基團是單環，最優選飽和單環。典型的例子為三、四、五和六元飽和碳環，例如任選地被取代的環戊基和環己基環。一個非芳香族碳環基團的亞組包括未取代或被(一個或多個R15基團)取代的單環基團，特別是飽和單環基團，例如環烷基基團。該環烷基基團的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；更通常是環丙基、環丁基、環戊基和環己基，特別是環己基。非芳香族環基團的另一個例子包括橋環系統例如雙環烷烴和氮雜雙環烷烴，雖然該橋環系統通常並不優選。「橋環系統」表示其中兩個環共享兩個以上原子的環系統，參見例如高等有機化學(AdvancedOrganicChemistry)，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，第131-133頁，1992。橋環系統的例子包括二環[2.2.1]庚烷、氮雜-二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、氮雜-二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.1]辛烷和氮雜-二環[3.2.1]辛烷。一個橋環系統的具體例子是1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷-3-基基團。在本文中提到碳環和雜環基團時，碳環或雜環(除非上下文中另有指示)可以是未取代的或被一個或多個取代基R15取代，該R15選自滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團；基團Ra-Rb，其中Ra是鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb選自氫、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團和任選地被一個或多個選自羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團，且該C1-8烴基基團中的一個或多個碳原子可任選地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置換；Rc是選自氫和C1-4烴基；X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc。當取代基R15包含或包括碳環或雜環基團時，所述碳環或雜環基團可以是未取代的或本身可被一個或多個其它取代基R15所取代。在一個式(I)化合物的亞組中，所述其它取代基R15可包括碳環或雜環基團，其本身通常不被進一步取代。在另一個式(I)化合物的亞組中，所述其它取代基不包括碳環或雜環基團而是選自上述在R15的定義中所列的基團。可選擇取代基R15以使它們包含不超過20個非氫原子，例如，不超過15個非氫原子，例如不超過12、或11、或10、或9、或8、或7、或6、或5個非氫原子。當碳環和雜環基團在相鄰環原子上具有一對取代基時，這兩個取代基可以連接以構成環狀基團。因此，兩個相鄰的基團R15與它們所連接的碳原子或雜原子一起可構成5-元雜芳基環或5-或6-元非芳香族碳環或雜環，其中所述雜芳基和雜環基團包含最多3個選自N、O和S的環雜原子。例如，環上相鄰碳原子上的一對相鄰的取代基可經由一個或多個雜原子和任選地被取代的亞烷基基團連接以形成稠合的氧雜-、二氧雜-、氮雜、二氮雜-或氧雜-氮雜環烷基基團。這些連接的取代基的例子包括滷素取代基的例子包括氟、氯、溴和碘，氟和氯是特別優選的。在上述式(I)化合物的定義中以及下文所用的定義中，術語「烴基」為涵蓋具有全碳骨架並由碳和氫原子組成的脂族、脂環族和芳族基團的總稱，除非另有說明。在某些情況中，如本文中所定義，構成碳骨架的一個或多個碳原子可以被所指定的原子或基團所置換。烴基基團的例子包括烷基、環烷基、環烯基、碳環芳基、鏈烯基、炔基、環烷基烷基、環烯基烷基和碳環芳烷基、芳烯基和芳炔基。這些基團可以是未取代的，或者當指明時，被一個或多個在本文中所定義的取代基所取代。如下所述的實例和優選選擇適用於在式(I)化合物的取代基的各種定義中所指的每個烴基取代基基團或含烴基的取代基基團，除非上下文另有指示。如本文所用的前綴「Cx-y」(其中x和y為整數)是指在所給定的基團中的碳原子數目。因此，C1-4烴基基團包含從1到4個碳原子，C3-6環烷基基團包含從3到6個碳原子，等等。優選的非芳香族烴基為飽和基團例如烷基和環烷基。舉例而言，除非上下文另有要求，所述烴基基團可具有最多八個碳原子。在具有1到8個碳原子的烴基基團的亞組中，具體的例子是C1-6烴基基團，例如C1-4烴基基團(例如C1-3烴基基團或C1-2烴基基團或C2-3烴基基團或C2-4烴基基團)，具有任意單獨值或各值組合的具體實例選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烴基基團。術語「烷基」涵蓋直鏈和支鏈烷基二者。烷基基團的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其異構體。在具有1到8個碳原子的烷基基團的亞組中，具體的例子是C1-6烷基基團，例如C1-4烷基基團(例如C1-3烷基基團或C1-2烷基基團或C2-3烷基基團或C2-4烷基基團)。環烷基基團的例子為那些衍生自環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷和環庚烷的基團。在環烷基基團的亞組中，環烷基基團具有3到8個碳原子，具體的例子是C3-6環烷基基團。鏈烯基基團的例子包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在鏈烯基基團的亞組中，該鏈烯基將具有2到8個碳原子，具體的例子是C2-6鏈烯基基團，例如C2-4鏈烯基基團。環烯基基團的例子包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基和環己烯基。在環烯基基團的亞組中，這些環烯基基團具有3至8個碳原子，具體的例子是C3-6環烯基基團。炔基基團的例子包括但不限於乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)基團。在具有2到8個碳原子的炔基基團的亞組中，具體的例子是C2-6炔基基團，例如C2-4炔基基團。碳環芳基基團的例子包括被取代和未被取代的苯基。環烷基烷基、環烯基烷基、碳環芳烷基、芳烯基和芳炔基基團的例子包括苯乙基、苯甲基、苯乙烯基、苯乙炔基、環己基甲基、環戊基甲基、環丁基甲基、環丙基甲基和環戊烯基甲基。當存在和有說明時，烴基基團可任選地被一個或多個選自羥基、氧代、烷氧基、羧基、滷素、氰基、硝基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個(通常是3至10個，更通常是5至10個)環原子的單環或雙環碳環和雜環基團的取代基所取代。優選的取代基包括滷素例如氟。因此，例如，被取代的烴基基團可以是部分氟化或全氟化的基團例如二氟甲基或三氟甲基。在一個實施方案中，優選的取代基包括具有3-7個環原子，更通常是3、4、5或6個環原子的單環碳環和雜環基團。在有說明時，烴基基團的一個或多個碳原子可任選地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亞組)所置換。其中X1和X2是如前所定義，其條件是烴基基團至少保留一個碳原子。例如，烴基基團的1、2、3或4個碳原子可被所列出的原子或基團之一所置換，且置換原子或基團可相同或不同。一般來說，被置換的直鏈或骨架碳原子的數目對應於置換它們的基團中直鏈或骨架原子的數目。其中烴基基團的一個或多個碳原子已被如上所定義的置換原子或基團所置換的基團例子包括醚和硫醚(C被O或S置換)、醯胺、酯、硫代醯胺和硫酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1置換)、碸和亞碸(C被SO或SO2置換)、胺(C被NRc置換)。其它的例子包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1置換)。在氨基基團具有兩個烴基取代基的情形中，它們可以與它們所連接的氮原子和任選的另一個雜原子例如氮、硫或氧一起連接形成4到7個環原子、更通常是5到6個環原子的環結構。本文所用的術語「氮雜-環烷基」是指其中一個碳環原子被氮原子置換的環烷基基團。因此氮雜環烷基基團的例子包括哌啶和吡咯烷。本文所用的術語「氧雜-環烷基」是指其中一個碳環原子被氧原子置換的環烷基基團。因此氧雜-環烷基基團的例子包括四氫呋喃和四氫吡喃。以類似方式，術語「二氮雜-環烷基」、「二氧雜-環烷基」和「氮雜-氧雜-環烷基」分別是指兩個碳環原子被兩個氮原子或被兩個氧原子或被一個氮原子和一個氧原子所置換的環烷基基團。因此，在氧雜-C4-6環烷基基團中，有3到5個碳環原子和一個氧環原子。例如，氧雜環己基是四氫吡喃基。對於存在於碳環或雜環部分上的取代基，或對於存在於式(I)化合物的其它位置上的其它取代基，本文所用的定義「Ra-Rb」尤其包括其中Ra是選自鍵、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRc)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2的化合物，其中Rc如上所定義。Rb部分可以是氫或是一種選自下列的基團具有3到12個環原子(通常是3到10個、更通常是5到10個)的碳環和雜環基團，和如上所定義的任選地被取代的C1-8烴基基團。烴基、碳環和雜環基團的例子如上所述。當Ra為O且Rb為C1-8烴基基團時，Ra和Rb一起形成烴氧基基團。優選的烴氧基基團包括飽和烴氧基例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基例如乙氧基和甲氧基，特別是甲氧基)、環烷氧基(例如C3-6環烷氧基例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基和環己氧基)和環烷基烷氧基(例如C3-6環烷基-C1-2烷氧基例如環丙基甲氧基)。烴氧基基團可以被如上所定義的各種取代基所取代。例如，烷氧基基團可被滷素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羥基(例如在羥基乙氧基中)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羥基-C1-2烷基(如在羥基乙氧基乙氧基中)或環狀基團(例如以上所定義的環烷基基團或非芳香族雜環基團)所取代。具有非芳香族雜環基團作為取代基的烷氧基基團的例子是那些其中的雜環基團為飽和環胺例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪類、C3-7-環烷基-哌嗪類、四氫吡喃或四氫呋喃並且烷氧基基團是C1-4烷氧基基團，更通常為C1-3烷氧基基團例如甲氧基、乙氧基或正-丙氧基的基團。烷氧基基團可被單環基團所取代，例如吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪及其N-取代的衍生物例如N-苯甲基、N-C1-4醯基和N-C1-4烷氧羰基衍生物。具體的例子包括吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-1-基乙氧基和哌嗪-1-基乙氧基。當Ra是鍵且Rb是C1-8烴基基團時，烴基基團Ra-Rb的例子如上所定義。烴基基團可以是飽和基團例如環烷基和烷基且這些基團的具體例子包括甲基、乙基和環丙基。烴基(例如烷基)基團可被如上所定義的各種基團和原子取代。被取代的烷基基團的例子包括被一個或多個滷素原子例如氟和氯(具體的例子包括溴乙基、氯乙基和三氟甲基)，或羥基(例如羥基甲基和羥基乙基)、C1-8醯氧基(例如乙醯氧基甲基和苯甲醯氧基甲基)、氨基和單-和二烷氨基(例如氨基乙基、甲氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基和叔丁氨基甲基)、烷氧基(例如C1-2烷氧基例如甲氧基，如在甲氧基乙基中)和環狀基團(例如以上所定義的環烷基、芳基、雜芳基和非芳香族雜環基團)所取代的烷基基團。被環狀基團取代的烷基基團的具體例子是那些其中的環狀基團為飽和環胺例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪類、C3-7-環烷基-哌嗪類、四氫吡喃或四氫呋喃且烷基基團為C1-4烷基基團，更通常為C1-3烷基基團例如甲基、乙基或正-丙基的基團。被環狀基團取代的烷基基團的具體例子包括吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、嗎啉-4-基甲基、嗎啉-4-基乙基、嗎啉基-4-丙基、哌啶基甲基、哌嗪-1-基甲基和如本文中所定義的其N-取代的形式。被芳基基團和雜芳基基團取代的烷基基團的具體例子包括苯甲基和吡啶基甲基。當Ra是SO2NRc時，Rb可為例如氫或任選地被取代的C1-8烴基基團、或碳環或雜環基團。其中Ra為SO2NRc的Ra-Rb的例子包括氨基磺醯基、C1-4烷基氨基磺醯基和二-C1-4烷基氨基磺醯基基團、以及由環狀氨基例如哌啶、嗎啉、吡咯烷或任選的N-取代的哌嗪例如N-甲基哌嗪所形成的磺醯胺類。其中Ra為SO2的Ra-Rb基團的例子包括烷基磺醯基、雜芳基磺醯基和芳基磺醯基基團，特別是單環的芳基和雜芳基磺醯基基團。具體的例子包括甲基磺醯基、苯基磺醯基和甲苯磺醯。當Ra為NRc時，Rb可以是例如氫或任選地被取代的C1-8烴基基團、或碳環或雜環基團。其中Ra為NRc的Ra-Rb的例子包括氨基、C1-4烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、叔丁氨基)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基和二乙氨基)和環烷基氨基(例如環丙氨基、環戊氨基和環己氨基)。R0至R8和R15的具體實施方案和優選在一個實施方案中，R1為(a)2，6-二氯苯基，R2a和R2b都是氫；且R3為(i)下式的基團其中R4為C1-4烷基；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。C1-4烷基基團可如上述一般優選和定義部分中所述。因此，其可為C1、C2、C3或C4烷基基團。具體的C1-4烷基基團為甲基、乙基、異-丙基、正-丁基和異-丁基基團。術語「烷基」涵蓋直鏈和支鏈烷基。在C1-4烷基基團組的範圍內為下列亞組.C1-3烷基基團；.C1-2烷基基團；.C2-3烷基基團；和.C2-4烷基基團。C1-4烷基基團的具體例子為.甲基；.乙基；.正-丙基；.異-丙基；.正-丁基；.異-丁基；和.叔丁基基團。一個具體的亞組為C1-3烷基。甲基、乙基、正-丙基和異-丙基基團在該亞組範圍內。C1-4烷基基團的另一個亞組由甲基、乙基、異-丙基和異-丁基基團所組成。C1-4烷基基團的另一個亞組由甲基、乙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基和叔丁基基團組成。一個具體的基團為甲基。另一個具體的基團R4為乙基和異丙基。在另一個實施方案中，R1為(b)2，6-二氟苯基，R2a和R2b都是氫且R3為(ii)N-取代的4-哌啶基基團，其中N-取代基為C1-4烷氧基羰基。在另一個實施方案中，R1為(c)2，3，6-三取代的苯基基團，其中苯基基團的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b都是氫；R3選自如本文所定義的基團(i)和(iii)。通常2，3，6-三取代的苯基基團在2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基基團。2，3，6-三取代的苯基基團優選具有至少兩個選自氟和氯的取代基。當存在時，甲氧基基團優選位於苯基基團的2-位或6-位，更優選2-位。2，3，6-三取代的苯基基團的具體例子為2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基基團。更具體的例子為2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基基團。在一個化合物的亞組中，其中R1是如本文所定義的2，3，6-三取代的苯基基團，R3是(i)下式的基團其中R4為如本文所定義的C1-4烷基基團。在此化合物的亞組中，C1-4烷基基團的例子包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基和叔丁基。具體的C1-4烷基基團包括甲基、乙基、異丙基和叔丁基，一個優選的C1-4烷基基團為異丙基。在另一個化合物的亞組中，其中R1是如本文所定義的2，3，6-三取代的苯基基團，R3是(iii)下式基團其中R7a如本文所定義。在此實施方案範圍內，當R7a是未被取代的非C1-4烷基的C1-4烴基時，具體的烴基基團是未被取代的C2-4鏈烯基基團例如乙烯基和2-丙烯基。一個優選的R7a基團為乙烯基。被取代的C1-4烴基基團的例子是被一個或多個選自C3-6環烷基、氟、氯、甲基磺醯基、乙醯氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團的取代基所取代的C1-4烴基基團。C1-4烴基基團可以是例如被取代的甲基基團、1-取代的乙基基團和2-取代的乙基基團。優選的R7a基團包括2-取代的乙基基團，例如其中的2-取代基為單一取代基例如甲氧基的2-取代的乙基基團。當被取代的C1-4烴基基團被NR5R6取代時，NR5R6的例子包括二甲氨基和選自嗎啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷和噻唑烷的雜環。具體的雜環包括嗎啉基、4-甲基哌嗪基和吡咯烷。當R7a是-(CH2)n-R8基團時(其中n為0或1)，R8可為C3-6環烷基基團，例如環丙基、環戊基，或者氧雜-C4-6環烷基基團例如四氫呋喃基和四氫吡喃基。在一個化合物的亞組中，n為0；在另一個化合物的亞組中，n為1。或者，當R7a是-(CH2)n-R8基團時(其中n為0或1)，R8可為任選的被一個或多個選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苯基。在一個化合物的亞組中，n是0且任選的被取代的苯基基團直接連接至氨基甲酸酯的氧原子上。在另一個化合物的亞組中，n是1且因此任選的被取代的苯基基團形成苯甲基基團的一部分。-(CH2)n-R8基團(其中R8為苯基基團)的具體的例子為未被取代的苯基、4-氟苯基和苯甲基。在另一個選擇中，當R7a為-(CH2)n-R8基團時(其中n為0或1)，R8可以是包含一個或兩個選自O、N和S的環雜原子且任選的被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團所取代的5元雜芳基基團。雜芳基基團的例子如上述一般優選和定義部分中所定義。一個具體的雜芳基基團為噻唑基，尤其是5-噻唑基，優選n為1時。在本發明的另一個實施方案中，R1為(d)R0基團，其中R0為具有3至12個環原子的碳環或雜環基團；或任選的被一個或多個選自氟、羥基、氰基；C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團，且其中烴基基團的1或2個碳原子可任選的被一個選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團所置換；且R3是(iii)下式的基團其中R7a和其優選選擇和例子如本文中所定義。因此，例如，在該組化合物範圍內，當R7a是非C1-4烷基的未取代的C1-4烴基時，具體的烴基基團為未取代的C1-4鏈烯基基團例如未取代的C2-4鏈烯基基團例如乙烯基和2-丙烯基。一個優選的R7a基團是乙烯基。被取代的C1-4烴基基團的例子是被一個或多個選自C3-6環烷基、氟、氯、甲基磺醯基、乙醯氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團的取代基所取代的C1-4烴基基團。C1-4烴基基團可以是例如被取代的甲基基團、1-取代的乙基基團和2-取代的乙基基團。優選的R7a基團包括2-取代的乙基基團，例如其中的2-取代基為單一取代基例如甲氧基的2-取代的乙基基團。當被取代的C1-4烴基基團是被NR5R6取代時，NR5R6的例子包括二甲氨基和選自嗎啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷和噻唑烷的雜環。具體的雜環包括嗎啉基、4-甲基哌嗪基和吡咯烷。當R7a為-(CH2)n-R8基團時(其中n為0或1)，R8可以是C3-6環烷基基團例如環丙基、環戊基，或氧雜-C4-6環烷基基團例如四氫呋喃基和四氫吡喃基。在一個化合物的亞組中，n是0，在另一個化合物的亞組中，n是1。或者，當R7a為-(CH2)n-R8基團時(其中n為0或1)，R8可為任選的被一個或多個選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。在一個化合物的亞組中，n為0且任選的被取代的苯基基團直接連接至氨基甲酸酯的氧原子上。在另一個化合物的亞組中，n為1並且因此任選的被取代的苯基基團形成苯甲基基團的一部分。-(CH2)n-R8基團(其中R8為苯基基團)的具體的例子為未被取代的苯基、4-氟苯基和苯甲基。在另一個選擇中，當R7a為-(CH2)n-R8基團時(其中n為0或1)，R8可為包含一個或兩個選自O、N和S的環雜原子且任選的被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團取代的5元雜芳基基團。雜芳基基團的例子如上述一般優選和定義部分中所述。一個具體的雜芳基基團為噻唑基團，尤其是5-噻唑基團，優選n為1時。在前述的其中R1為R0的實施方案、實例、組和亞組中，具有3至12個環原子的碳環或雜環基團R0和任選的被取代的C1-8烴基基團的例子如上述一般優選和定義部分中所述。更具體而言，在一個實施方案中，R0是芳基或雜芳基基團。當R0為雜芳基基團時，具體的雜芳基基團包括包含最多三個選自O、S和N的環雜原子的單環雜芳基基團，和包含最多2個選自O、S和N的環雜原子且其中兩個環均為芳香族的雙環雜芳基基團。該基團的例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(例如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯基(例如2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑並[1，5-a]吡啶基(例如吡唑並[1，5-a]吡啶-3-基)、噁唑基、異噁唑基(例如異噁唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如2-喹啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。一個雜芳基基團R0的亞組由呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基所組成。一個R0雜芳基基團的優選亞組包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。優選的R0芳基基團為苯基基團。R0基團可以是未被取代或被取代的碳環或雜環基團，其中一個或多個取代基可選自如上所定義的R15基團，在一個實施方案中，R0上的取代基可選自由滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、Ra-Rb基團所組成的R15a基團，其中Ra是鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、或SO2，Rb選自氫和任選的被一個或多個選自羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基和具有3至6個環原子的單環非芳香族的碳環或雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團；其中C1-8烴基基團的一個或多個碳原子可任選的被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3置換；X3為O或S；和X4為＝O或＝S。當碳環和雜環基團在相同或相鄰環原子上具有一對取代基時，這兩個取代基可以連接以構成環狀基團。因此，兩個相鄰的基團R15與它們所連接的碳原子或雜原子一起可構成5元雜芳基環或5-或6-元非芳香族碳環或雜環，其中所述雜芳基和雜環基團包含最多3個選自N、O和S的環雜原子。具體地講，兩個相鄰的R15基團與它們所連接的碳原子或雜原子一起可形成包含最多3個(特別是2個)選自N、O和S的環雜原子的6-元非芳香族雜環。更具體而言，兩個相鄰的基團R15可形成包含2個選自N或O的環雜原子的6-元非芳香族雜環，例如二噁烷例如[1，4二噁烷]。在一個實施方案中，R1為碳環基團例如苯基，其在相鄰環原子上具有一對相連的取代基從而形成一個環狀基團，例如形成2，3-二氫-苯並[1，4]二噁烯。更具體而言，R0上的取代基可選自滷素、羥基、三氟甲基、Ra-Rb基團，其中Ra為鍵或O，Rb選自氫和任選的被一個或多個選自羥基、滷素(優選氟)和5和6元飽和碳環及雜環基團(例如包含最多兩個選自O、S和N的雜原子的基團，例如未被取代的哌啶、吡咯烷基、嗎啉基、哌嗪基和N-甲基哌嗪基)的取代基所取代的C1-4烴基基團。基團R0可被一個以上的取代基取代。因此，例如，可以有1或2或3或4個取代基。在一個實施方案中，當R0為六元環(例如碳環例如苯環)時，其可以有一、二或三個取代基並且這些取代基可位於該環的2-、3-、4-或6-位。在一個化合物的優選群組中，R0為被取代的苯基基團。例如，被取代的苯基基團R0可被2-單取代、3-單取代、2，6-二取代、2，3-二取代、2，4-二取代、2，5-二取代、2，3，6-三取代或2，4，6-三取代。更具體而言，在一個化合物的具體群組中，苯基基團R0可於2-位或於2-和6-位被選自氟、氯和Ra-Rb的取代基單取代或二取代，其中Ra為O且Rb為C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在一個優選實施方案中，苯基基團為2，6-二取代的，其中的取代基選自例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基，這些被取代的苯基基團的具體例子包括2-氟-6-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氟-6-乙氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基和2-氯-6-溴苯基。一個特別優選的2，6-二取代的基團是2，6-二氯苯基。在另一個化合物的具體群組中，苯基基團R0可於2-、3-和6-位被三取代。通常，2，3，6-三取代的苯基基團R0於2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基基團。2，3，6-三取代的苯基基團優選具有至少兩個選自氟和氯的取代基。甲氧基基團，當存在時，優選位於苯基基團的2-位或6-位，更優選2-位。2，3，6-三取代的苯基基團R0的具體例子為2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基基團。更具體的例子為2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基基團。非芳香族基團R0的具體的例子包括未被取代或被(一個或多個R15基團)取代的單環環烷基基團。該環烷基基團的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基；更通常為環丙基、環丁基、環戊基和環己基，特別是環己基。非芳香族基團R0的另一個例子包括未被取代或被(一個或多個R15基團)所取代的具有3至12個環原子，通常是4至12個環原子，更通常是5至10個環原子的雜環基團。該基團可為單環或雙環的並且通常具有1至5個選自氮、氧和硫的環雜原子(更通常是1、2、3或4個環雜原子)。當存在硫時，只要相鄰原子和基團的性質允許，它可以以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。雜環基團可包含例如環醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺部分(例如在吡咯烷中)、環狀醯胺部分(例如在吡咯烷酮中)、環酯部分(例如在丁內酯中)、環狀硫醯胺和硫酯、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環狀亞碸、環狀磺醯胺和其組合(例如嗎啉和硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。在一個雜環基團R0的亞組中，雜環基團包含環醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環胺部分(例如在吡咯烷中)、環碸(例如在環丁碸和環丁烯碸中)、環狀亞碸、環狀磺醯胺和其組合(例如硫嗎啉)。單環非芳香族雜環基團R0的例子包括5-、6-和7-元單環雜環基團例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪類例如N-甲基哌嗪。其它的例子包括硫嗎啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。其它的例子還包括N-烷基哌啶類例如N-甲基哌啶。一個非芳香族雜環基團R0的亞組包括未被取代或被(一個或多個R15基團)取代的5-、6-和7-元單環雜環基團例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪類例如N-甲基哌嗪，其中一個特定的亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和N-甲基哌嗪所組成。通常，優選的非芳香族雜環基團包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪類和N-烷基哌啶類。雜環基團的另一個特定的亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌嗪類以及任選的N-甲基哌嗪和硫嗎啉所組成。當R0是被碳環或雜環基團取代的C1-8烴基基團時，碳環和雜環基團可為芳香族或非芳香族的且可選自上述這些基團的例子。被取代的烴基基團通常為飽和C1-4烴基基團例如烷基基團，優選CH2或CH2CH2基團。在被取代的烴基基團為C2-4烴基基團的情形中，碳原子之一和其所連接的氫原子可被磺醯基基團置換，例如在SO2CH2部分中。當連接至C1-8烴基基團的碳環或雜環基為芳香族的時，這些基團的例子包括含有最多四個選自O、S和N的環雜原子的單環芳基基團和單環雜芳基基團，和含有最多2個選自O、S和N的環雜原子且其中兩個環均為芳香族的雙環雜芳基基團。該基團的例子敘述於上面的「一般優選和定義」部分中。該基團的具體例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作為C1-8烴基基團的取代基的芳基和雜芳基基團的具體例子包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基和噻吩基。這些基團可被一個或多個如上所定義的R15或R15a取代基所取代。當R0是被非芳香族碳環或雜環基取代的C1-8烴基基團時，非芳香族或雜環基團可為一種選自上述這些基團列表的基團。例如，非芳香族基團可以是具有4至7個環原子，例如5至7個環原子，且通常包含0至3個，更通常是0、1或2個選自O、S和N的環雜原子的單環基團。當環狀基團為碳環基團時，其還可選自有3個環原子的單環基團。具體的例子包括單環環烷基基團例如環丙基、環丁基、環戊基，環己基和環庚基，和5-、6-及7-元單環雜環基團例如嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪類如N-甲基哌嗪。通常，優選的非芳香族雜環基團包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和N-甲基哌嗪。當R0為任選的被取代的C1-8烴基基團時，烴基基團可如上所定義，且優選的鏈長度為最多四個碳原子，更通常的鏈長度為最多三個碳原子，例如鏈長為一個或兩個碳原子。在一個實施方案中，烴基基團是飽和的並且可以是非環狀的或環狀的，例如非環的。一個非環的飽和烴基基團(例如烷基基團)可以是直鏈或支鏈的烷基基團。直鏈烷基基團R0的例子包括甲基、乙基、丙基和丁基。RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)。可用本文概述的診斷測試選擇患有套細胞淋巴瘤(MCL)的患者以用本發明的化合物進行治療。MCL是非霍奇金淋巴瘤的一種特殊的臨床病理學實體，其特徵在於具有CD5和CD20共表達的小到中等大小的淋巴細胞增殖、侵襲性的和不可治癒的臨床病程和頻繁的t(11；14)(q13；q32)易位。在套細胞淋巴瘤(MCL)中發現的細胞周期蛋白D1mRNA的過表達是一種重要的診斷標記。Yatabe等人(Blood.2000年4月1日；95(7)2253-61)提議應包括細胞周期蛋白D1-陽性作為MCL的標準之一，並提議應以該新標準為基礎探究這種不能治癒的疾病的創新療法。Jones等人(JMolDiagn.2004年5月；6(2)84-9)開發了一種用於細胞周期蛋白D1(CCND1)表達的實時定量逆轉錄PCR分析以幫助診斷套細胞淋巴瘤(MCL)。Howe等人(ClinChem.2004年1月；50(1)80-7)使用實時定量RT-PCR評估細胞周期蛋白D1mRNA的表達並且發現標準化至CD19mRNA的細胞周期蛋白D1mRNA的定量RT-PCR可用於在血液、骨髓和組織中診斷MCL。或者，可使用上文概述的診斷測試選擇患有乳腺癌的患者以用CDK抑制劑進行治療。腫瘤細胞通常過表達細胞周期蛋白E並且已顯示細胞周期蛋白E在乳腺癌中過表達(Harwell等人，CancerRes，2000，60，481-489)。因此，特別是乳腺癌可以用本文所提供的CDK抑制劑進行治療。抗真菌用途在另一方面，本發明提供了如本文所定義的式(I)化合物和其亞組作為抗真菌劑的用途。如本文中所定義的式(I)化合物和其亞組可用於動物醫學(例如用於哺乳動物例如人的治療)，或用於植物的處理(例如農業和園藝)，或作為一般性的抗真菌劑，例如作為防腐劑和消毒劑。在一個具體實施方案中，本發明提供了用於預防或治療哺乳動物例如人的真菌感染的如本文中所定義的式(I)化合物和其亞組。支鏈烷基基團R0的例子包括異丙基、異丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一個實施方案中，烴基基團是具有1到6個碳原子，更通常是1-4個碳原子，例如1-3個碳原子，例如1、2或3個碳原子的直鏈飽和基團。當烴基基團被取代時，該基團的具體例子為被(例如碳環或雜環基團)取代的甲基和乙基。C1-8烴基基團R0可以任選的被一個或多個選自滷素(例如氟)、羥基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3至12個環原子的碳環或雜環基的取代基取代，且其中烴基基團的1或2個碳原子可任選的被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團所置換。烴基基團的具體取代基包括羥基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基，優選的取代基為羥基和氟。具體的基團R0-CO為下表1中所列的基團。在表1中，基團與吡唑-4-氨基基團的氮原子連接的位點以從羰基基團延伸出的末端單鍵表示。因此，例如，表中的B基團為三氟乙醯基，表中的D基團為苯基乙醯基，表中的I基團為3-(4-氯苯基)丙醯基。優選的R0-CO基團包括上表1中的A至BS基團。更優選的R0-CO-基團為AJ、AX、BQ、BS和BAI。一個R0-CO-基團的特別優選的亞組由AJ、BQ和BS所組成。另一個R0-CO-基團的特別優選的亞組由AJ和BQ所組成。另一個R0-CO-基團的優選亞組由從A至BBR基團所組成。另一個R0-CO-基團的優選亞組由AJ、BQ、BBD、BBI和BBJ所組成。另一組優選的基團包括BBD、BBI和BBJ。R3基團的具體例子列於表2中。在表2中，基團與吡唑-3-甲醯胺基團的氮原子連接的位點以從哌啶環的4-位延伸出的末端單鍵表示。應當理解，表2中R3的各個實例除了上述的實例CB、CI、CM、DE和DG之外，可與表1中的各R0-CO的實例組合，除非上下文另有說明。此外，表2中R3的實例CB、CI、CM、DE和DG各自可與表1中的實例AJ、BQ、BAP、BAW、BBD、BBE、BBF、BBG、BBI、BBJ、BBL和BBM組合，除了BQ不能與DG組合之外。而且，表1中的實例AJ、BQ、BAP、BAW、BBD、BBE、BBF、BBG、BBI、BBJ、BBL和BBM各自可與表2中R3的各個實例組合，除BQ不能與DG組合之外。所有上述的組合都落在本申請的範圍內，且每個組合表示它的一個具體實施方案。各種構成式(I)化合物的官能團和取代基通常選擇那些使式(I)化合物的分子量不超過1000的。更通常是地，化合物的分子量小於750，例如小於700，或小於650，或小於600，或小於550。更優選分子量小於525，例如為500或更小。本發明的具體化合物在以下實施例中舉例說明。本發明的優選化合物包括4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙烯酯；和其鹽、溶劑合物、互變異構體和N-氧化物。鹽、溶劑合物、互變異構體、異構體、N-氧化物、酯、前藥和同位素對式(I)化合物和其亞組的提及也包括其離子形式、鹽、溶劑合物、異構體、互變異構體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和被保護的形式，例如下文所討論的那些。優選其鹽或互變異構體或異構體或N-氧化物或溶劑合物；更優選其鹽或互變異構體或N-氧化物或溶劑合物。許多式(I)化合物可以以鹽、例如酸加成鹽的形式存在，或者在某些情況下可以以有機或無機鹼的鹽如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽的形式存在。所有這類鹽均包括在本發明的範圍內，對式(I)化合物的提及包括化合物的鹽形式。可以用常規的化學方法如PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(編輯)，CamilleG.Wermuth(編輯)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388頁，2002年8月中所述的方法由含有鹼性或酸性部分的母體化合物合成本發明的鹽。一般而言，這類鹽可以通過使這些化合物的游離酸或鹼形式與適當的鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在二者的混合物中進行反應來製備；一般使用非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。可以用各種酸(無機酸和有機酸)形成酸加成鹽。酸加成鹽的例子包括與選自下組的酸形成的鹽乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、2，5-二羥基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、穀氨酸(例如L-穀氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲姆酸、磷酸、丙酸、L-焦穀氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及醯化的胺基酸和陽離子交換樹脂。鹽的一個具體的組由與乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲烷磺酸)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的鹽組成。鹽的一個亞組由與鹽酸、乙酸、甲磺酸、己二酸、L-天冬氨酸和DL-乳酸形成的鹽組成。鹽的另一個亞組由乙酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、DL-乳酸鹽、己二酸鹽、D-葡糖醛酸鹽、D-葡糖酸鹽和鹽酸鹽組成。用於製備本文所述的式(I)化合物及其亞組和實例的液體(例如水性)組合物的優選的鹽是在給定液體載體(例如水)中具有大於10mg/ml液體載體(例如水)、更通常大於15mg/ml、優選大於20mg/ml的溶解度的鹽。在本發明的一個實施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含含有濃度大於10mg/ml、通常大於15mg/ml、優選大於20mg/ml的鹽形式的本文所述的式(I)化合物及其亞組和實例的水性溶液。如果化合物是陰離子性的，或者具有可以是陰離子性的官能團(例如-COOH可以是-COO-)，則可以與合適的陽離子形成鹽。合適的無機陽離子的例子包括但不限於鹼金屬離子如Na+和K+、鹼土金屬陽離子如Ca2+和Mg2+以及其它陽離子如Al3+。合適的有機陽離子的例子包括但不限於銨離子(即，NH4+)和被取代的銨離子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合適的被取代的銨離子的例子是衍生自以下物質的那些乙胺、二乙胺、二環己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄基胺、膽鹼、葡甲胺和氨基丁三醇，以及胺基酸，如賴氨酸和精氨酸。常見季銨離子的一個例子是N(CH3)4+。在式(I)化合物含有胺官能團的情況下，這些化合物可以形成季銨鹽，例如通過按照本領域技術人員公知的方法與烷基化劑反應來形成季銨鹽。這類季銨化合物在式(I)的範圍內。本發明的化合物的鹽形式通常是可藥用鹽，可藥用鹽的例子在Berge等，1977，″PharmaceuticallyAcceptableSalts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19頁中有討論。然而，不可藥用的鹽也可以以中間體形式被製備，然後可以將其轉化成可藥用鹽。這類不可藥用的鹽形式可用於例如純化或分離本發明的化合物，它們也形成了本發明的一部分。含有胺官能團的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文對含有胺官能團的式(I)化合物的提及也包括N-氧化物。在化合物含有數個胺官能團的情況下，一個或一個以上的氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體例子有叔胺或含氮雜環的氮原子的N-氧化物。可以通過用氧化劑如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺來形成N-氧化物，參見例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，頁。更具體地，可以通過L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的操作方法製備N-氧化物，其中胺化合物與間-氯過苯甲酸(MCPBA)反應，例如在惰性溶劑如二氯甲烷中反應。式(I)化合物可以以許多不同的幾何異構形式和互變異構形式存在，對式(I)化合物的提及包括所有這類形式。為了避免疑慮，在化合物可以以數種幾何異構形式或互變異構形式之一存在並且僅具體描述或給出了一種的情況下，所有其它幾何異構形式或互變異構形式也包括在式(I)中。例如，在式(I)化合物中，吡唑環可以以下列兩種互變異構形式A和B的形式存在。為了簡便，通式(I)給出了形式A，但是應認為所述通式包括兩種互變異構形式。互變異構形式的其它例子包括例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在下列互變異構體對中酮基/烯醇(在下面給出)、亞胺/烯胺、醯胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式-硝基(aci-nitro)。除非上下文另有要求，否則在式(I)化合物含有一個或多個手性中心並且可以以兩種或多種旋光異構體的形式存在的情況下，對式(I)化合物的提及包括其所有旋光異構形式(例如對映體、差向異構體和非對映異構體)，所述旋光異構形式為單一的旋光異構體或者兩種或多種旋光異構體的混合物(例如外消旋混合物)。可以用其旋光活性來表徵和鑑別旋光異構體(即，為+和-異構體，或d和l異構體)或者可以根據其絕對立體化學用Cahn、Ingold和Prelog建立的「R和S」命名法來表徵它們，參見AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，NewYork，1992，第109-114頁，還參見Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。可以用包括手性色譜法(在手性載體上進行的色譜法)在內的許多技術對旋光異構體進行分離，這類技術是本領域技術人員所公知的。作為手性色譜法的替代選擇，可以通過以下方法分離旋光異構體與手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦穀氨酸、(-)-二-甲苯醯基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸形成非對映異構體鹽，用選擇結晶(preferentialcrystallisation)分離非對映異構體，然後將鹽解離成游離鹼的單一對映體。在式(I)化合物以兩種或多種旋光異構體形式存在的情況下，一對對映體中的一種對映體可以優於另一種對映體，例如，在生物學活性方面優於另一種對映體。因此，在某些情況下，可能需要僅用一對對映體中的一種或僅用多種非對映異構體中的一種作為治療劑。因此，本發明提供了含有具有一個或多個手性中心的式(I)化合物的組合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物以單一旋光異構體(例如對映體或非對映異構體)的形式存在。在一個一般的實施方案中，式(I)化合物總量的99％或更多(例如基本上全部)可以以單一旋光異構體(例如對映體或非對映異構體)的形式存在。本發明的化合物包括具有一個或多個同位素取代的化合物，對具體元素的提及在其範圍內包括該元素的所有同位素。例如，對氫的提及在其範圍內包括1H、2H(D)和3H(T)。類似地，對碳和氧的提及在其範圍內分別包括12C、13C和14C與16O和18O。同位素可以是放射性的或非放射性的。在本發明的一個實施方案中，化合物不含有放射性同位素。優選將這類化合物用於治療用途。然而，在另一個實施方案中，化合物可以含有一種或多种放射性同位素。含有這類放射性同位素的化合物在診斷的情況下可能是有用的。酯如帶有羧酸基團或羥基的式(I)化合物的羧酸酯和醯氧基酯也包括在式(I)範圍內。酯的例子有含有基團-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。酯基團的具體例子包括但不限於-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。醯氧基(反向酯)基團的例子用-OC(＝O)R表示，其中R是醯氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20雜環基或C5-20芳基，優選C1-7烷基。醯氧基的具體例子包括但不限於-OC(＝O)CH3(乙醯氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。式(I)還包括化合物的任何多晶型物、化合物的溶劑合物(例如水合物)、複合物(例如與諸如環糊精等化合物的包合配合物或包合物或與金屬的複合物)和化合物的前藥。「前藥」意指例如在體內被轉化成式(I)的生物學活性化合物的任何化合物。一些式(I)的化合物本身是其中R3是未被取代的哌啶基團的相應化合物、例如在我們先前的申請WO2005/012256中公開的化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的前藥。此外，也可對式(I)化合物進行修飾以產生可在體內轉化成式(I)化合物的前藥形式。例如，一些前藥是活性化合物的酯(例如，生理學可接受的易於代謝的酯)。在代謝過程中，酯基團(-C(＝O)OR)被裂解產生活性藥物。這類酯可以通過例如母體化合物中的任何羧酸基團(-C(＝O)OH)的酯化來形成，在適宜的情況下，對母體化合物中的任何其它活性基團事先進行保護，如果需要，之後再進行去保護。這類易於代謝的酯的例子包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是C1-7烷基(例如，-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N，N--二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和醯氧基-C1-7烷基(例如，醯氧基甲基；醯氧基乙基；新戊醯氧基甲基；乙醯氧基甲基；1-乙醯氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲醯氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環己基-羰基氧基甲基；1-環己基-羰基氧基乙基；環己基氧基-羰基氧基甲基；1-環己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)羰基氧基乙基)。另外，一些前藥被酶促活化產生活性化合物或是經進一步化學反應產生活性化合物的化合物(例如，在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷結合物，或者可以是胺基酸酯衍生物。生物活性式(I)化合物和其亞組是細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑。例如，本發明的化合物是細胞周期蛋白依賴性激酶、特別是選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9、更特別是選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK9的細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑。優選的化合物是抑制一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK9的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的化合物。本發明的化合物還具有抗糖原合成酶激酶-3(GSK3)的活性。由於它們在調節或抑制CDK和糖原合成酶激酶中的活性，預計本發明的化合物可用於提供在異常分裂的細胞中中止細胞周期或恢復對細胞周期的控制的手段。因此，預計所述化合物將可用於治療或預防增殖性疾病如癌症。還預計本發明的化合物將可用於治療諸如病毒感染、II型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫性疾病、頭部外傷、中風、癲癇、神經變性疾病如阿爾茨海默病、運動神經元疾病、進行性核上麻痺、皮質基底核變性和皮克氏病(Pick′sdisease)等病症，例如自身免疫性疾病和神經變性疾病。預計本發明的化合物在其中有用的一個疾病狀態和病症亞組由病毒感染、自身免疫性疾病和神經變性疾病組成。CDK在細胞周期、細胞凋亡、轉錄、分化和CNS功能的調節中起作用。因此，CDK抑制劑可用於治療其中存在增殖、細胞凋亡或分化異常的疾病例如癌症。特別是RB+ve腫瘤可能對CDK抑制劑特別敏感。RB-ve腫瘤也可能對CDK抑制劑敏感。可被抑制的癌症的例子包括但不限於癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌(例如結腸直腸癌如結腸腺癌和結腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌，例如腺癌、小細胞肺癌和非小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌例如外分泌胰腺癌(exocrinepancreaticcarcinoma)、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌，例如鱗狀細胞癌；淋巴譜系的造血系統腫瘤(hematopoietictumorsoflymphoidlineage)，例如白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤(如瀰漫型大B細胞淋巴瘤)、T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛細胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；骨髓譜系的造血系統腫瘤(hematopoietictumourofmyeloidlineage)，例如急性和慢性髓性白血病、骨髓發育不良症候群或早幼粒細胞白血病；甲狀腺濾泡狀癌；間充質起源的腫瘤，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外周神經系統的腫瘤，例如星形細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤或神經鞘瘤；黑素瘤；精原細胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性幹皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲狀腺濾泡狀癌；或卡波西肉瘤。癌症可以是對任何一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的細胞周期蛋白依賴性激酶、例如一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的抑制敏感的癌症。可以利用下文實施例中給出的細胞生長測定法或標題為「診斷方法」的部分中給出的方法來確定一種特定的癌症是否是對細胞周期蛋白依賴性激酶的抑制敏感的癌症。還已知CDK在細胞凋亡、增殖、分化和轉錄中發揮作用，因此CDK抑制劑還可用於治療癌症以外的下列疾病病毒感染，例如皰疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；在HIV-感染的個體中預防AIDS發生；慢性炎性疾病，例如系統性紅斑狼瘡、自身免疫介導的腎小球腎炎、類風溼性關節炎、銀屑病、炎症性腸病和自身免疫性糖尿病；心血管疾病例如心臟肥大、再狹窄、動脈粥樣硬化；神經變性疾病，例如阿爾茨海默病、與AIDS有關的痴呆、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、色素性視網膜炎、脊髓性肌萎縮和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常症候群、與缺血性損傷有關的心肌梗死、中風和再灌注損傷、心律失常、動脈粥樣硬化、毒素-誘發的或與酒精有關的肝病、血液學疾病，例如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統的變性疾病，例如骨質疏鬆和關節炎、阿司匹林敏感性鼻竇炎、囊性纖維化、多發性硬化、腎臟疾病和癌症疼痛。還已經發現一些細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑可與其它抗癌劑組合使用。例如，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑福拉利多(navopiridol)已經與其它抗癌劑一起用於組合治療。因此，在本發明的用於治療包括異常細胞生長的疾病或病症的藥物組合物、用途或方法中，包含異常細胞生長的疾病或病症在一個實施方案中是癌症。一組癌症包括人乳腺癌(例如原發性乳腺癌、淋巴結陰性乳腺癌、乳腺浸潤性導管腺癌、非子宮內膜樣乳腺癌(non-endometrioidbreastcancers))；和套細胞淋巴瘤。另外，其它癌症有結腸直腸癌和子宮內膜癌。癌症的另一個亞組包括淋巴譜系的造血系統腫瘤，例如白血病、慢性淋巴細胞白血病、套細胞淋巴瘤和B-細胞淋巴瘤(如瀰漫型大B細胞淋巴瘤)。一種具體的癌症是慢性淋巴細胞白血病。另一種具體的癌症是套細胞淋巴瘤。另一種具體的癌症是瀰漫型大B細胞淋巴瘤。癌症的另一個亞組包括乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、食道癌、鱗狀細胞癌和非小細胞肺癌。可以用下文實施例中給出的測定法來測量本發明的化合物作為細胞周期蛋白依賴性激酶和糖原合成酶激酶-3的抑制劑的活性，給定化合物所表現出的活性水平可以用IC50值來定義。優選的本發明化合物是IC50值小於1微摩爾、更優選小於0.1微摩爾的化合物。本發明化合物的優點本文所定義的式(I)的化合物和其亞組具有優於現有技術化合物的優點。本發明化合物可能具有適於口服接觸的理化性質。具體而言，相對於現有技術的化合物，式(I)化合物顯示出改進的口服生物利用度。口服生物利用度可定義為以百分比表示的通過口服途徑給藥時化合物的血漿暴露值與通過靜脈內(i.v.)途徑給藥時化合物的血漿暴露值的比(F)。口服生物利用度(F值)大於30％、更優選大於40％的化合物特別有利，因為它們可被口服施用而非胃腸外施用，或者既可被口服施用又可被胃腸外施用。此外，一些式(I)化合物是其中R3是未被取代的哌啶基團的相應化合物、例如在我們先前的申請WO2005/012256中公開的化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的前藥。與母體藥物相比，前藥具有以下潛在的優勢●增加效能●改進/簡化劑型-減少對於非常規或耐受不良的製劑賦形劑的需要●增加水溶性●減少副作用-增加治療窗●增加化學穩定性●降低清除率，歸功於代謝過程或腎/肝清除率不變-增加半衰期●降低劑量水平●增加組織的靶向性-用於前藥的基團可以-用於同靶細胞上特定的抗原表位互相作用增加轉運進入靶細胞優選在靶細胞中代謝成母體藥物●改善理化特性●提高生物利用度。具體地講，其中R3是未取代的哌啶基團的相應化合物，例如化合物4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺的前藥，具有提高的生物利用度、特別是口服生物利用度。製備式(I)化合物的方法在該部分以及本申請的所有其它部分中，除非上下文另有提示，所指式(I)也包括所有本文所定義的其亞組和實施例。當提到R1、R3、R4、R7a基團或任何其它「R」基團時，所述基團的定義如上所述和如本申請以下段落所述，除非上下文另有要求。式(I)化合物可根據技術人員已知的合成方法製備，和通過下述和如我們的申請PCT/GB2004/003179(WO2005/012256)(其內容作為參考合併在本文中)所描述的方法製備。例如，式(I)化合物可通過流程1中所示的反應順序進行製備。用於流程1中所示的合成路徑的原料是4-硝基-吡唑-3-甲酸(X)，其可從商業途徑獲得或者可以通過相應的4-未取代的吡唑羧基化合物的硝化作用製備。流程1通過在酸催化劑或亞硫醯氯的存在下與適當的醇例如乙醇反應，將硝基-吡唑羧酸(X)轉化成相應的酯(XI)，例如甲酯或乙酯(所示為其乙酯)。反應可在室溫下使用用於酯化的醇作為溶劑來進行。硝基-酯(XI)可通過用於將硝基轉化成氨基的標準方法還原成相應的胺(XII)。因此，例如，硝基基團可通過用鈀/炭催化劑進行氫化而被還原成胺。氫化反應可在室溫下於溶劑例如乙醇中進行。所產生的胺(XII)可通過與式R1COCl的醯氯在非幹擾性鹼例如三乙胺的存在下反應轉化成醯胺(XIII)。反應可在約室溫下於極性溶劑例如二惡烷中進行。醯氯可通過用亞硫醯氯處理羧酸R1CO2H，或通過在催化量的二甲基甲醯胺存在下與乙二醯氯反應，或通過酸的鉀鹽與乙二醯氯的反應來製備。作為上述使用醯氯的方法的替代方法，胺(XII)可通過與羧酸R1CO2H在通常用於形成肽鍵類型的醯胺偶合試劑存在下的反應而轉化成醯胺(XIII)。這些試劑的例子包括1，3-二環己基碳二亞胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3』-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(在本文中稱為EDC或EDAC，但在本領域中也稱為EDCI和WSCDI)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、基於脲陽離子(uronium)的偶合劑例如O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和基於鏻的偶合劑例如1-苯並三唑氧基三-(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)(Castro等人，TetrahedronLetters，1990，31，205)。基於碳二亞胺的偶合劑有利地與1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAt)(LA.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1-羥基苯並三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)組合使用。優選的偶合劑包括與HOAt或HOBt組合的EDC(EDAC)和DCC。偶合反應通常在非水性的非質子溶劑，例如乙腈、二惡烷、二甲亞碸、二氯甲烷、二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯烷中，或任選地含有一種或多種可混溶的共溶劑的水性溶劑中進行。反應可在室溫下進行，或者當反應物的反應性較低時(例如在具有吸電子基團例如磺醯胺基團的缺電子的苯胺的情況下)，在適當升高的溫度下進行。反應可在非幹擾性鹼，例如叔胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下進行。醯胺(XIII)隨後通過用水性鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉處理而水解成羧酸(XIV)。皂化反應可用有機共溶劑例如醇(例如甲醇)進行且反應混合物通常被加熱到非極端溫度，例如最高約50-60℃。羧酸(XIV)然後可通過使用上述醯胺形成條件與胺R3-NH2反應而轉化成式(I)的化合物。因此，例如，醯胺偶合反應可在EDC和HOBt存在下於極性溶劑如DMF中進行。另一個合成式(I)化合物的可選的通用途徑顯示於流程2中。流程2在流程2中，使用上述醯胺形成條件將硝基-吡唑-羧酸(X)或其活化的衍生物例如醯基氯與胺R3-NH2反應以產生硝基-吡唑-醯胺(XV)，其接著用還原硝基基團的標準方法，例如上述使用Pd/C催化劑的氫化方法還原成相應的氨基化合物(XVI)。然後將胺(XvI)與式R1-CO2H的羧酸或其活化的衍生物例如醯基氯或酸酐在以上關於流程1所述的醯胺形成條件下偶合。因此，例如，作為使用醯基氯的替代方法，偶合反應可在EDAC(EDC)和HOBt存在下於溶劑例如DMF中進行以產生式(I)化合物。其中R3為醯基哌啶基團的式(I)化合物也可通過上述方法進行製備，或者它們可以通過與合適的醯化試劑反應而從式(XVII)化合物製備因此，例如，氨基甲酸酯衍生物可通過使式(XVII)的化合物與適當氯甲酸酯衍生物反應而製備。顯示式(XVII)的化合物轉化成式(I)的氨基甲酸酯衍生物的說明性反應順序列於流程3中。流程3如流程3所示，其中R3為具有氨基甲酸酯基團-C(O)OR7a的哌啶環的化合物(也就是式(XVIII)的化合物)可通過式(XVII)的化合物與式R7a-O-C(O)-CI的氯甲酸酯在非幹擾性鹼如二異丙基乙胺存在下於極性溶劑例如THF中的反應進行製備，反應通常在或接近室溫下進行。在該步驟的另一種形式中，式(XVII)的化合物可與其中R7a基團包含溴烷基部分例如溴乙基基團的氯甲酸酯反應。然後所得溴烷基氨基甲酸酯可與親核試劑例如HNR5R6或甲氧基胺或甲基(甲氧基)胺進行反應以產生其中R7a包含NR5R6基團或甲氧基氨基或甲基(甲氧基)氨基的化合物。在流程3中所顯示的合成路徑的另一種變化形式中，可將式(XVII)的哌啶化合物與氯甲酸氯甲酯反應並將所得氨基甲酸氯甲酯中間產物(未顯示)用乙酸鉀處理以形成氨基甲酸乙醯氧基甲酯化合物。與乙酸鉀的反應通常在極性溶劑例如DMF中並加熱至例如超過100℃的高溫(例如最高至約110℃)下進行。流程3中所顯示的合成路徑的其它變化形式可參見下列實施例。在許多上述反應中，可能需要保護一個或多個基團以防止在分子的不希望的位置上發生反應。保護基團的例子，以及保護和去保護官能團的方法，可見於ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.GreenandP.Wuts；3rdEdition；JohnWileyandSons，1999)。羥基基團可被保護成例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，被保護成叔丁醚；苯甲基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基矽烷基或叔丁基二甲基矽烷基醚；或乙醯基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。醛或酮基團通過與例如伯醇反應可分別被保護成例如縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，其中羰基(>C＝O)被轉化成二醚(>C(OR)2)。醛或酮基團通過使用大大過量的水在酸存在下的水解容易地再生。胺基團可被保護成例如醯胺(-NRCO-R)或氨基甲酸乙酯(-NRCO-OR)，例如，被保護成甲基醯胺(-NHCO-CH3)；苯甲氧基醯胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；被保護成叔丁氧基醯胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-聯苯-2-丙氧基醯胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)，被保護成9-芴基甲氧基醯胺(-NH-Fmoc)，被保護成6-硝基藜蘆氧基醯胺(-NH-Nvoc)，被保護成2-三甲基矽烷基乙氧基醯胺(-NH-Teoc)，被保護成2，2，2-三氯乙氧基醯胺(-NH-Troc)，被保護成烯丙氧基醯胺(-NH-AIIoc)，或被保護成2(-苯基磺醯基)乙氧基醯胺(-NH-Psec)。胺(例如環胺和雜環的N-H基團)的其它保護基包括甲苯磺醯基和甲烷磺醯基(甲磺醯基)基團和苯甲基基團例如對-甲氧基苯甲基(PMB)基團。羧酸基團可被保護成酯，例如，被保護成C1-7烷基酯(例如，甲酯；叔丁酯)；C1-7滷代烷基酯(例如，C1-7三滷代烷基酯)；三C1-7烷基矽烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苯甲酯；硝基苯甲酯)；或被保護成醯胺，例如，甲基醯胺。硫醇基團可被保護成例如硫醚(-SR)，例如，保護成苯甲基硫醚；乙醯氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。許多上述的中間體化合物是新的。因此，在另一方面，本發明提供了新的化學中間體，例如式(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XV)或(XVII)的新化合物，其中R1和R3如本文中所定義。純化的方法化合物可通過本領域技術人員熟知的許多方法進行分離和純化，這些方法的例子包括色譜技術例如柱色譜法(例如快速色譜法)和HPLC。製備型LC-MS是一種用於純化有機小分子例如本文所述化合物的標準且有效的方法。可以改變液相色譜(LC)和質譜(MS)的方法，以使粗品更好地分離和提高MS對樣品的檢測。製備型梯度LC方法的優化包括改變柱子、揮發性洗脫劑和改性劑以及梯度。最優化製備型LC-MS的方法、然後將其用於純化化合物的方法在本領域中是公知的。這類方法描述於RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中。一個經由製備型LC-MS來純化化合物的這類系統描述於下列實驗部分，但本領域技術人員可以理解，可以使用與所述的系統和方法不同的其它系統和方法。具體而言，可利用基於正相製備型LC的方法代替此處所述的反相方法。大部分製備型LC-MS系統利用反相LC和揮發性的酸性改性劑，因為該方法對於小分子的純化非常有效且洗脫劑與陽離子電噴霧質譜分析法相容。也可採用其它色譜方案，例如上述分析方法中概述的正相LC、交替緩衝流動相、鹼性改性劑等來純化這些化合物。藥物製劑雖然活性化合物可以單獨施用，但是優選其以藥物組合物(例如製劑)的形式被給予，所述組合物包含至少一種本發明的活性化合物與一種或多種可藥用的載體、輔劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩衝劑、穩定劑、防腐劑、潤滑劑或本領域技術人員熟知的其它物質，並任選地包含其它治療或預防性物質；例如減少或減輕一些與化療有關的副作用的物質。這類物質的具體例子包括止吐劑和預防或減少與化療相關的中性白細胞減少的持續期和預防起因於紅細胞或白細胞水平降低的併發症的物質，例如紅細胞生成素(EPO)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。因此，本發明還提供了如上所定義的藥物組合物和製備藥物組合物的方法，其包括將至少一種如上所定義的活性化合物與本文所述的一種或多種可藥用的載體、賦形劑、緩衝劑、輔劑、穩定劑或其它物質相混合。本文所用的術語「可藥用的」涉及在合理醫學判斷範圍內適合用於與個體(例如人)的組織接觸而不產生過度的毒性、刺激、變態反應或其它問題或併發症、具有合理的益處/風險比的化合物、物質、組合物和/或劑型。每種載體、賦形劑等還必須在與製劑中的其它成分相容的意義上是「可接受的」。因此，在另一方面，本發明提供了藥物組合物形式的本文所定義的式(I)化合物和其亞組。藥物組合物可以是任何適於口服、胃腸外、局部、鼻內、眼、耳和直腸、陰道內或透皮施用的形式。在組合物用於胃腸外施用的情況下，它們可被配製用於靜脈內、肌內、腹膜內、皮下施用或通過注射、輸注或其它遞送手段直接遞送至靶器官或組織。遞送可通過快速濃注、短期輸注或長期輸注來實現，且可經由被動遞送或通過利用合適的輸注泵來實現。適合於胃腸外施用的藥物製劑包括水性和非水性無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、共溶劑、有機溶劑混合物、環糊精絡合劑、乳化劑(用於形成和穩定乳劑)、用於形成脂質體的脂質體成分、用於形成聚合凝膠的可凝膠化聚合物、冷凍乾燥保護劑和尤其是用於穩定可溶形式的活性成分並使製劑與預期接受者的血液等張的物質組合。用於胃腸外施用的藥物製劑也可採用水性和非水性無菌混懸液的形式，其可包括助懸劑和增稠劑(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations.PharmaceuticalResearch，21卷(2)2004，第201-230頁)。如果藥物的pKa與製劑的pH值差距足夠大，則可通過調整pH使可電離的藥物分子溶解達到所需濃度。對於靜脈內和肌內施用，可接受的範圍為pH2-12，但是皮下施用可接受的範圍為pH2.7-9.0。溶液pH通過藥物的鹽形式、強酸/鹼如鹽酸或氫氧化鈉或通過包括但不限於由甘氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、三(羥甲基)氨基甲烷(TRIS)或碳酸鹽形成的緩衝溶液來控制。在注射製劑中常使用水性溶液和水溶性有機溶劑/表面活性劑(即共溶劑)的組合。用在注射製劑中的水溶性有機溶劑和表面活性劑包括但不限於丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲亞碸(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80。這類製劑通常可(但不總是)在注射之前被稀釋。用在可商購獲得的注射製劑中的丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80是完全可與水混溶的有機溶劑和表面活性劑且可以彼此組合使用。所得有機製劑通常在靜脈內濃注或靜脈內輸注前稀釋至少2倍。或者，可通過與環糊精絡合而達到增加的水溶性。脂質體是由外層的脂類雙層膜和內層的水性核心組成的且具有<100微米的總直徑的封閉球形小泡。根據疏水性程度，如果藥物被封入或嵌入脂質體內，適度疏水性的藥物可被脂質體溶解。如果藥物分子變成脂類雙層膜的一部分，疏水性藥物也可被脂質體溶解，且在此情況下，疏水性藥物被溶解在脂類雙層的脂類部分中。通常的脂質體製劑含有水及-5-20mg/ml的磷脂、等張劑(isotonicifier)、pH5-8緩衝液，並任選地含有膽固醇。製劑可以存在於單位劑量或多劑量容器例如密封的安瓿和小瓶中，並且可以儲存於冷凍乾燥(凍幹)條件下，只需在使用前即刻加入無菌液體載體例如注射用水。藥物製劑可通過冷凍乾燥式(I)化合物或其酸加成鹽來製備。冷凍乾燥指的是冷凍乾燥組合物的操作方法。因此，凍幹和冷凍乾燥在本文中用作同義詞。通常的方法是將化合物溶解並將所得製劑澄清、無菌過濾並在無菌條件下轉入適於冷凍乾燥的容器(例如小瓶)中。在小瓶的情況下，它們被用凍幹塞部分地塞住。可將製劑冷卻到冰凍並在標準條件下進行冷凍乾燥，然後密封加蓋以形成穩定的乾燥的親液製劑。組合物通常具有低的殘餘水含量，例如基於親液物的重量，小於5重量％例如小於1重量％的殘餘水含量。冷凍乾燥製劑可含有其它賦形劑，例如增稠劑、分散劑、緩衝劑、抗氧化劑、防腐劑和張力調節劑。通常的緩衝劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和甘氨酸。抗氧化劑的例子包括抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、硫代甘油、硫脲、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚和乙二胺四乙酸鹽。防腐劑可包括苯甲酸和其鹽、山梨酸和其鹽、對-羥基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苄醇、硫柳汞、苯扎氯銨和氯化十六烷基吡啶。如果必要，前述緩衝劑以及葡萄糖和氯化鈉可用於張力調節。增量劑一般用於冷凍乾燥技術中以幫助加工和/或提供冷凍乾燥塊的體積和/或機械完整性。增量劑意指易溶於水的固體顆粒狀的稀釋劑，當與化合物或其鹽一起冷凍乾燥時，其提供物理上穩定的冷凍乾燥塊、更優的冷凍乾燥方法和迅速且完全的重構。增量劑也可用於使溶液等張。水溶性增量劑可以是任何一種通常用於冷凍乾燥的可藥用的惰性固體物質。這類增量劑包括例如糖如葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇如山梨醇或甘露醇；胺基酸如甘氨酸；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；和多醣如葡聚糖。增量劑的重量與活性化合物的重量比通常為約1至約5，例如約1至約3，例如約1至2。或者，它們可以以可被濃縮且密封於合適小瓶中的溶液形式被提供。劑型的滅菌可通過過濾或通過小瓶和其內容物在配製過程的適當階段的高壓滅菌來實現。所提供的製劑可能在遞送前需要進一步稀釋或製備，例如稀釋成合適的無菌輸注包。臨時配製型注射溶液和混懸液可從無菌的粉末、顆粒和片劑製備。在本發明的一個優選的實施方案中，藥物組合物是適於靜脈內施用例如通過注射或輸注靜脈內施用的形式。用於胃腸外注射的本發明的藥物組合物也可包含可藥用的無菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳液以及在使用前即刻重構為無菌注射液或分散液的無菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或介質的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素和它們的適當混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機酯如油酸乙酯。可以例如通過使用包衣物質如卵磷脂、在分散的情況中通過維持所需的顆粒大小和通過使用表面活性劑來維持適當的流動性。本發明的組合物也可含有輔劑如防腐劑、溼潤劑、乳化劑和分散劑。微生物作用的預防可通過包含各種抗細菌和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來保證。也可能需要包括等張劑如糖、氯化鈉等。可注射的藥物形式的延長吸收可通過包含延遲吸收的物質如單硬脂酸鋁和明膠來實現。如果化合物在水性溶媒中不穩定或在水性溶媒中具有低溶解度，可將其配製成在有機溶劑中的濃縮物。然後將濃縮物在水性系統中稀釋至較低濃度，且可在給藥過程中短時間內足夠穩定。因此，在另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含完全由一種或多種有機溶劑組成的非水性溶液，其可以以該形式進行給藥或者更通常地在施用前用合適的靜脈內賦形劑(鹽水、葡萄糖；緩衝的或未緩衝的)進行稀釋(Solubilizingexcipientsinoralandinjectableformulations，PharmaceuticalResearch，21(2)，2004，第201-230頁)。溶劑和表面活性劑的例子有丙二醇、PEG300、PEG400、乙醇、二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、Pharmasolve)、甘油、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯。具體的非水性溶液由70-80％丙二醇和20-30％乙醇組成。一個具體的非水性溶液由70％丙二醇和30％乙醇組成。另一個是80％丙二醇和20％乙醇。通常這些溶劑組合使用且通常在靜脈內快速濃注或靜脈內輸注前稀釋至少2倍。靜脈內快速濃注製劑的通常的量為～50％甘油、丙二醇、PEG300、PEG400和～20％乙醇。靜脈內輸注製劑的通常的量為～15％甘油、3％DMA和～10％丙二醇、PEG300、PEG400和乙醇。在本發明的一個優選的實施方案中，藥物組合物是適於靜脈內施用例如通過注射或輸注靜脈內施用的形式。對於靜脈內施用，可以將溶液以其本身的形式給藥或者可以在施用前注入輸注袋內(含有可藥用的賦形劑，如0.9％鹽水或5％葡萄糖)。在另一個優選的實施方案中，藥物組合物是適於皮下(s.c.)施用的形式。適合於口服施用的藥物劑型包括片劑、膠囊、小膠囊、丸劑、錠劑、糖漿劑、溶液劑、散劑、顆粒劑、酏劑和混懸劑、舌下片、糯米紙囊劑或貼劑和口腔貼劑。含有式(I)化合物的藥物組合物可根據已知技術配製，例如參見Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。因此，片劑組合物可含有單位劑量的活性化合物以及惰性稀釋劑或載體如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀釋劑如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣或纖維素或其衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和澱粉如玉米澱粉。片劑也可含有這類標準成分如粘合劑和制粒劑如聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑(例如可膨脹的交聯聚合物如交聯羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩衝劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)和泡騰劑如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。這類賦形劑是已知的，無需在此詳細討論。膠囊劑可以是各種硬明膠或軟明膠形式且可含有固體、半固體或液體形式的活性組分。明膠膠囊可由動物明膠或其合成的或植物衍生的等價物形成。固體劑型(例如片劑、膠囊劑等)可以被包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保護性薄膜包衣(例如蠟或漆膜)或控制釋放的包衣。包衣(例如EudragitTM型聚合物)可被設計用於在胃腸道內的所需位置釋放活性組分。因此，可對包衣進行選擇以便在胃腸道內某pH條件下降解，從而選擇性地在胃中或在迴腸或十二指腸中釋放化合物。代替包衣或除了包衣之外，藥物可存在於固體基質中，該固體基質包含控制釋放的物質，例如適合在胃腸道內於不同的酸性或鹼性條件下選擇性地釋放化合物的延遲釋放的物質。或者，基質材料或阻滯釋放的包衣可以採用溶蝕性聚合物(例如馬來酸酐聚合物)的形式，當劑型通過胃腸道時其基本上被連續被溶蝕。作為另一種替代選擇，可以將活性化合物配製在滲透控制化合物釋放的遞送系統中。滲透釋放和其它延遲釋放或持續釋放製劑可根據本領域技術人員公知的方法製備。藥物組合物包含約1％到約95％、優選約20％到約90％的活性成分。本發明的藥物組合物可以是例如單位劑量形式，如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠囊劑的形式。用於口服施用的藥物組合物可通過將活性成分與固體載體混合而獲得，如果需要將所得混合物制粒，並且如果需要或必需，在加入適當賦形劑後將混合物加工成片劑、糖衣丸芯或膠囊劑。也可能將其合併於允許活性成分以計量量擴散或釋放的塑料載體中。也可將本發明的化合物配製成固體分散體。固體分散體是兩種或兩種以上固體的均勻的極細的分散相。固體溶液(分子性分散系統)-一種固體分散體類型-公知可用在製藥技術中(參見(Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300(1971))，並且可用於增加溶解速度和增加水溶性差的藥物的生物利用度。藥物的固體分散體一般通過熔融法或溶劑蒸發法製備。對於熔融法，加熱性質通常為半固體和蠟狀的物質(賦形劑)以使藥物熔化和溶解，接著通過冷卻到極低溫度來硬化。然後粉碎固體分散體，過篩，與賦形劑混合，封入硬明膠膠囊內或壓成片劑。或者，使用具有表面活性的和自乳化的載體使得固體分散體以熔化物的形式直接封入硬明膠膠囊內。當熔化物冷卻到室溫時，在膠囊內形成固體填充物。固體溶液也可通過將藥物和所需的賦形劑溶解在水性溶液或可藥用的有機溶劑中、然後使用可藥用方法如噴霧乾燥除去溶劑而製得。如果需要，可調整所得固體的顆粒大小，任選地與賦形劑混合併製成片劑或填充入膠囊中。製備這類固體分散體或固體溶液的一種特別適合的聚合物輔料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。本發明提供了一種藥物組合物，其包含基本上是無定形的固體溶液，所述固體溶液包含(a)一種式(I)化合物，例如實施例1的化合物；和(b)選自下組的聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧化乙烯、明膠、交聯聚丙烯酸(卡波姆)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素(交聯羧甲纖維素)、甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和水溶性鹽如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的鈉和銨鹽、醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和海藻酸丙二醇酯；其中所述化合物與所述聚合物的比為約1∶1到約1∶6，例如1∶3，其由氯仿或二氯甲烷之一和甲醇或乙醇之一的混合物、優選1∶1比例的二氯甲烷/乙醇的混合物噴霧乾燥而得。本發明還提供了包含上述固體溶液的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠囊劑和咀嚼片。已知的賦形劑可與固體溶液混合以提供所需的劑型。例如，膠囊劑可含有與(a)崩解劑和潤滑劑或(b)崩解劑、潤滑劑和表面活性劑混合的固體溶液。片劑可含有與至少一種崩解劑、潤滑劑、表面活性劑和助流劑混合的固體溶液。咀嚼片可含有與增量劑、潤滑劑和如果需要另外的甜味劑(如人工甜味劑)和合適的矯味劑混合的固體溶液。藥物製劑可以以「患者包」的形式呈遞給患者，其含有在單一包裝(通常為泡罩包裝)中的整個療程。與其中藥劑師從大批量供應中分出患者的藥物供應的傳統處方相比，患者包具有優點，因為患者總能使用包含在患者包中的藥品說明書，而在患者處方中通常沒有該說明書。已經證明藥品說明書可改善患者對醫師指示的依從性。用於局部使用的組合物包括軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑、貼劑、凝膠劑、液體滴劑和植入劑(insert)(例如眼內植入劑)。這類組合物可依照已知方法配製。用於胃腸外施用的組合物通常以無菌水性或油性溶液或細粒混懸液的形式提供，或者可以以研細的無菌粉末形式提供以臨時用無菌注射用水進行重構。用於直腸或陰道內施用的製劑的例子包括陰道栓和栓劑，其可以例如由含有活性化合物的成形的可塑性或蠟狀物質形成。用於吸入施用的組合物可以採用可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧劑的形式，且可以使用粉末吸入裝置或氣霧劑給藥裝置以標準形式施用。這類裝置是公知的。為了通過吸入施用，粉末製劑通常包含活性化合物以及惰性固體粉末狀稀釋劑如乳糖。式(I)化合物一般以單位劑量形式提供，這樣以來，其通常含有足夠的化合物以提供所需水平的生物學活性。例如，製劑可含有1ng到2g的活性成分，例如1ng到2mg的活性成分。在此範圍內，具體的化合物亞範圍是0.1mg到2g的活性成分(更通常是10mg到1g，例如50mg到500mg)，或1μg到20mg(例如1μg到10mg，例如0.1mg到2mg的活性成分)。對於口服組合物，單位劑量形式可含有1mg到2g、更通常10mg到1g、例如50mg到1g、例如100mg到1g的活性化合物。活性化合物將以足夠達到所需治療效果的有效量施用於需要其的患者(例如人或動物患者)。治療方法預計本文所定義的式(I)化合物和其亞組可用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶和糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症。這類疾病狀態或病症的例子如上所述。通常對需要給藥的患者給予該化合物，例如人或動物病患，優選人。通常以治療或預防有效的且一般無毒的量施用化合物。然而，在某些情況(例如在威脅生命的疾病的情況)中，施用式(I)化合物的益處可能比任何毒性效應或副作用的缺點更重要，在該情況中，可以認為需要施用與一定程度的毒性有關的量的化合物。可長期施用化合物以維持有益的治療效果或者可僅短期施用。或者可以以脈衝方式或連續方式施用化合物。式(I)化合物的通常的日劑量可以為每千克體重100皮克到100毫克，更通常是每千克體重5納克到25毫克，更通常是每千克體重10納克到15毫克(例如10納克到10毫克，更通常是每千克1微克到每千克20毫克，例如每千克1微克到10毫克)，但是如需要，也可以施用更高或更低的劑量。式(I)化合物可在每日基礎或在重複基礎上進行施用，例如每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天施用一次。本發明的化合物可在劑量範圍內口服施用，例如以1-1500mg、2-800mg或5-500mg、例如2-200mg或10-1000mg的劑量口服施用，劑量的具體例子包括10、20、50和80mg。化合物可每天施用一次或一次以上。化合物可連續施用(即在治療方案期間每天施用沒有中斷)。或者，化合物可間斷施用(即在整個治療方案期間，在給定的一段時間如一周中連續施用，然後中斷一段時間如一周，然後再連續施用一段時間如一周等)。涉及間斷施用的治療方案的例子包括其中循環性地施用一周，中斷一周；或施用兩周，中斷一周；或施用三周，中斷一周；或施用兩周，中斷兩周；或施用四周，中斷兩周；或施用一周，中斷三周，例如進行一個或多個該循環、例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多個該循環的方案。對於60千克的人而言，劑量的例子包括以4.5-10.8mg/60kg/天(等於75-180μg/kg/天)的起始劑量、隨後以44-97mg/60kg/天(等於0.7-1.6mg/kg/天)的有效劑量或72-274mg/60kg/天(等於1.2-4.6mg/kg/天)的有效劑量施用本文所定義的式(I)化合物，但是，如果需要，可以施用更高或更低的劑量。對於任何給定的體重，按比例換算mg/kg劑量。在一個具體的給藥計劃表中，患者將被每天給予一小時式(I)化合物的輸液，給藥長達10天，特別是長達一周5天，且以所需時間間隔如兩到四周、特別是每三周一次進行重複治療。更具體地，患者可被每天給予一小時式(I)化合物的輸液達5天，且每三周一次進行重複治療。在另一個具體的給藥計劃表中，患者被給予30分鐘到1小時的輸液，然後給予可變時期例如1-5小時例如3小時的維持輸注。在另一個具體的給藥計劃表中，患者被給予12小時到5天的連續輸注，特別是24小時到72小時的連續輸注。最後，所施用化合物的量和所用組合物的類型應當與疾病的性質或待治療的生理情況相稱，且應由醫師來決定。本文所定義的式(I)化合物和其亞組可作為單一治療劑被施用，或者它們可與另外的其它用於治療特定疾病狀態例如腫瘤性疾病如上文所定義的癌症的化合物之一一起以組合治療方式施用。其它可與本發明的化合物一起(無論是同時還是以不同的時間間隔)施用或使用的治療劑或療法的例子包括但不限制於拓撲異構酶抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA結合劑、微管抑制劑(微管蛋白靶向劑)、單克隆抗體和信號轉導抑制劑，具體的例子有順鉑、環磷醯胺、阿黴素、伊立替康、氟達拉濱、5FU、紫杉烷類、絲裂黴素C和放射療法。對於與其它治療組合的CDK抑制劑的情況，可以以各自不同的劑量計劃並經由不同的途徑給予兩種或兩種以上療法。在式(I)化合物與一、二、三、四或更多種(優選一或二種，更優選一種)其它治療劑組合施用的情況下，化合物可同時或相繼施用。當相繼施用時，它們可以以近距離的時間間隔(例如歷經5-10分鐘的時間)或以更長的時間間隔(例如間隔1、2、3、4或更多小時，或者如果需要間隔更長時間)施用，精確的劑量方案與治療劑的性質相稱。本發明的化合物也可與非化療療法如放射療法、光動力療法、基因療法；手術和控制飲食一起施用。對於與另一種化療劑的組合治療，可將式(I)化合物和一、二、三、四或更多其它治療劑例如一起配製成含有一、二、三、四或更多種治療劑的劑型。在一個供選擇的方案中，各治療劑可被分開配製並且以藥盒的形式一起提供，所述藥盒任選地具有它們的使用說明書。本領域技術人員通過他或她的普通常識可了解所用的給藥方案和組合治療。診斷方法在施用式(I)化合物之前，篩選患者以確定該患者正在患有或可能罹患的疾病狀態或病症是否對採用抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物所進行的治療敏感。例如，可分析取自患者的生物樣本以確定該患者正在患有或可能罹患的病症或疾病如癌症是否是以導致CDK過度活化或導致正常CDK活性通路增敏的基因異常或蛋白質表達異常為特徵的疾病或病症。導致CDK2信號的活化或增敏的這類異常的例子包括細胞周期蛋白E的上調(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004年3月26日；279(13)12695-705)或p21或p27缺失，或存在CDC4變體(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)。具有CDC4突變或細胞周期蛋白E的上調特別是過表達或者p21或p27缺失的腫瘤對CDK抑制劑特別敏感。術語「上調」包括表達升高或過表達，包括基因擴增(即多個基因拷貝)和轉錄效應以及高活性和活化(包括突變導致的活化)導致的表達增加。因此，可對患者進行診斷測試以檢測細胞周期蛋白E上調或者p21或p27缺失或者存在CDC4變體的標記性特點。術語「診斷」包括篩選。我們用「標記」一詞包括基因標記，包括例如測定DNA組成以鑑定CDC4的突變。術語「標記」還包括體現細胞周期蛋白E上調特點的標記，包括酶活性、酶水平、酶狀態(例如是否磷酸化)和前述蛋白質的mRNA水平。具有細胞周期蛋白E上調或p21或p27缺失的腫瘤可能對CDK抑制劑特別敏感。可在治療之前優先對腫瘤針對細胞周期蛋白E的上調或者p21或p27的缺失進行篩選。因此，可對患者進行診斷性測試以檢測細胞周期蛋白E上調或p21或p27缺失的標記性特點。診斷測試通常用選自腫瘤活檢樣品、血液樣品(脫落的腫瘤細胞的分離和富集)、糞便活檢、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液或尿的生物樣本上進行。Rajagopalan等人已發現(Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)在人結腸直腸癌和子宮內膜癌中CDC4(也稱為Fbw7或Archipelago)存在突變(Spruck等人，CancerRes.2002年8月15日；62(16)4535-9)。攜帶CDC4突變的個體的鑑定意味著該患者特別適於用CDK抑制劑進行治療。可在治療之前優先針對CDC4變體的存在對腫瘤進行篩選。篩選方法通常涉及直接測序、寡核苷酸微陣列分析或突變體特異性抗體。鑑定和分析蛋白質的突變和上調的方法是本領域技術人員公知的。篩選方法包括但不限制於標準方法如逆轉錄酶多聚酶鏈式反應(RT-PCR)或原位雜交。在使用RT-PCR進行的篩選中，腫瘤中的mRNA水平是通過產生mRNA的cDNA拷貝繼而用PCR擴增cDNA來評價的。PCR擴增的方法、引物的選擇和擴增條件是本領域技術人員已知的。核酸操作和PCR根據標準方法進行，如例如Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsInc.，或Innis，M.A.等人，PCRProtocolsaguidetomethodsandapplications，1990，AcademicPress，SanDiego中所述。涉及核酸技術的反應和操作在Sambrook等人，2001，第3版，MolecularCloningALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress中也有描述。或者，可使用RT-PCR的可商購獲得的試劑盒(例如RocheMolecularBiochemicals)，或美國專利No.4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中所述的方法，將它們引入本文作為參考。評價mRNA表達的原位雜交技術的一個例子是螢光原位雜交(FISH)(參見Angerer，1987Meth.EnzymoL，152649)。通常，原位雜交包含下列主要步驟(1)固定待分析的組織；(2)對樣品進行預雜交處理以增加目標核酸的可接近性和減少非特異性結合；(3)將核酸混合物與生物結構或組織中的核酸雜交；(4)進行雜交後洗滌以除去雜交中未結合的核酸片段，和(5)檢測雜交的核酸片段。在這類應用中使用的探針通常是標記的，例如用放射性同位素或螢光指示劑進行標記。優選的探針應足夠長，例如，約50、100或200個核苷酸到約1000或更多個核苷酸，以使得能在嚴格條件下與目標核酸進行特異性雜交。進行FISH的標準方法在Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsIneandFluorescenceInSituHybridizationTechnicalOverviewbyJohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols，第2版；ISBN1-59259-760-2；2004年3月，第077-088頁；SeriesMethodsinMolecularMedicine中有描述。或者，可通過腫瘤樣品的免疫組織化學、使用微量滴定板的固相免疫分析、蛋白質印跡法、二維SDS-聚丙烯醯胺凝膠電泳、ELISA、流式細胞術和本領域用於檢測特異性蛋白質的已知方法分析由mRNA表達的蛋白質產物。檢測方法包括使用位點特異性抗體。本領域技術人員應了解所有這類已知的用於檢測細胞周期蛋白E的上調或p21或p27的缺失或CDC4變體的技術均可適用於本情況。因此，所有這些技術也可用於鑑定特別適合用本發明的化合物治療的腫瘤。具有CDC4突變或細胞周期蛋白E的上調、特別是過表達或p21或p27缺失的腫瘤可能對CDK抑制劑特別敏感。優先在治療前針對細胞周期蛋白E的上調、特別是過表達(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004年3月26日；279(13)12695-705)或p21或p27缺失或CDC4變體對腫瘤進行篩選(RajagopalanH，JallepalliPV，還提供了如本文中所定義的式(I)化合物和其亞組在製造用於預防或治療哺乳動物例如人的真菌感染的藥品中的用途。例如，本發明的化合物可對患有或有感染危險的由念珠菌屬(Candida)、髮癬菌屬(Trichophyton)、小孢子菌屬(Microsporum)或表皮癬菌屬(Epidermiophyton)等生物體引起的局部真菌感染，或由白色念珠菌(Candidaalbicans)引起的黏膜感染(例如鵝口瘡和陰道念珠菌病)的人類患者給藥。也可給予本發明的化合物來治療或預防由例如白色念珠菌、新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)、黃麴黴(Aspergillusflavus)、煙麴黴(Aspergillusfumigatus)、球孢子菌屬(Coccidiodies)、副球孢子菌屬(Paracoccidioides)、組織胞漿菌屬(Histoplasma)或芽生菌屬(Blastomyces)引起的全身性真菌感染。在另一方面，本發明提供了農業(包括園藝)用途的抗真菌組合物，其包含如本文所定義的式(I)化合物和其亞組及農業上可接受的稀釋劑或載體。本發明進一步提供了一種治療或處理患有真菌感染的動物(包括哺乳動物例如人)、植物或種子的方法，該方法包括用有效量的如本文所定義的式(I)化合物和其亞組處理所述動物、植物或種子或所述植物或種子所在的地點。本發明還提供了一種治療植物或種子真菌感染的方法，該方法包括用抗真菌有效量的包含本文所定義的式(I)化合物和其亞組的殺真菌組合物處理植物或種子。可使用差異篩選分析來選擇對非人類CDK酶具有特異性的本發明化合物。特異性地作用於真核病原體的CDK酶的化合物可用作抗真菌或抗寄生蟲劑。念珠菌屬CDK激酶抑制劑CKSI可用於治療念珠菌病。抗真菌劑可用於對抗前面所定義的感染類型或常發生於虛弱和免疫抑制的患者例如患有白血病和淋巴瘤的患者、接受免疫抑制劑治療的人和患有素因性病症例如糖尿病或AIDS的患者、以及非免疫抑制的患者中的機會感染。本領域所述的分析法可用於篩選可能用於抑制至少一種與真菌病例如念珠菌病、麴黴病、毛黴病、芽生菌病、地黴病、隱球菌病、著色芽生菌病、球孢子菌病、分生孢子菌病(conidiosporosis)、組織胞漿菌病、足分枝菌病、鼻孢子菌病、諾卡菌病、假放線菌病、青黴病、念珠菌病(monoliasis)或孢子絲菌病有關的真菌的藥物。所述差異篩選分析可用於鑑定在麴黴病的治療中可能具有治療價值的抗真菌劑，所述分析利用克隆於酵母例如煙麴黴(Aspergillusfumigatus)、黃麴黴(Aspergillusflavus)、黑麴黴(Aspergillusniger)、構巢麴黴(Aspergillusnidulans)或土麴黴(Aspergillusterreus)的CDK基因，或當黴菌感染為毛黴病(muconnycosis)時，CDK分析可衍生自酵母例如無根根黴(Rhizopusarrhizus)、米根黴(Rhizopusoryzae)、傘枝犁頭黴(Absidiacorymbifera)、分枝犁頭黴(Absidiaramosa)或微小毛黴(Mucorpusillus)。其它CDK酶的來源包括病原體卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii)。舉例而言，化合物的抗真菌活性的體外評價可通過測定最小抑菌濃度(M.I.C.)來進行，它是使特定微生物在合適的培養基中無法生長的待測化合物濃度。在實踐中，向一系列各自摻入特定濃度測試化合物的瓊脂平板接種例如白色念珠菌的標準培養物，然後將每一平板在37℃下溫育適宜時間。然後檢查平板上是否有真菌的生長，記錄適宜的M.I.C.值。或者，可在液體培養基中進行濁度分析，概述該分析方法的例子的方案可參見下面的實施例。化合物的體內評價可在一系列的劑量水平下通過向已經接種真菌、例如白色念珠菌或黃麴黴菌株的小鼠腹膜內或靜脈內注射或者口服給藥來進行。化合物的活性可通過監測治療和未治療的小鼠組真菌感染的生長進行評估(通過組織學或通過取得來自感染的真菌)。活性可根據化合物提供50％防止感染致死效果的劑量水平(PD50)來測定。對於人類抗真菌用途而言，如本文所定義的式(I)化合物和其亞組可單獨地或與根據預期給藥途徑和標準藥學實踐所選擇的藥物載體混合給藥。因此，例如，可採用在上述「藥物製劑」一節中所述的製劑經口服、胃腸外、靜脈內、肌內或皮下給藥。就對人類患者口服和胃腸外給藥而言，本發明的抗真菌化合物的日劑量水平為0.01至10mg/kg(分開的劑量)，這取決於化合物經口服或胃腸外途徑給藥時的效力。化合物的片劑或膠囊劑可例如含有5mg至0.5g活性化合物，每次酌情給藥一片(粒)、兩片(粒)或多片(粒)。無論如何，醫師將確定最適合於個體患者的實際劑量(有效量)，其將因特定患者的年齡、體重和響應而異。或者，抗真菌化合物可以以栓劑或陰道栓的形式給藥，或者它們可以以洗劑、溶液、霜劑、軟膏劑或撒粉的形式局部施用。例如，它們可被摻入由聚乙二醇或液體石蠟的水性乳液組成的霜劑中；或者它們可被摻入由白蠟或白軟石蠟基質以及根據需要加入的穩定劑和防腐劑組成的軟膏劑中，濃度為1至10％。除上述治療用途之外，用該差異篩選分析法所開發的抗真菌劑還可用作食品中的防腐劑、促進家畜重量增加的飼料添加劑，或用於處理非生命物質的消毒製劑，例如用於消毒醫院設備和房間。以相似的方式，並列比較哺乳動物CDK和昆蟲CDK(例如果蠅CDK5基因)的抑制作用(Hellmich等人，(1994)FEBSLett356317-21)，將可以從本發明化合物中選擇出可區別人/哺乳動物和昆蟲的酶的抑制劑。因此，本發明明確地包括本發明化合物在殺蟲劑中的用途和製劑，例如用於昆蟲如果蠅的處理。在另一個實施方案中，可根據植物CDK相對於哺乳動物酶的抑制特異性選擇某些受試的CDK抑制劑。例如，將植物CDK布置在含有一種或多種人酶的差異篩選分析中，以選擇對植物酶抑制的選擇性最高的那些化合物。因此，本發明具體包括用於農業應用的本發明CDK抑制劑的製劑，例如落葉劑等形式。對於農業和園藝目的而言，本發明化合物可配製成適合於特定用途和預期目的的組合物形式。因此，化合物可以以撒粉劑或顆粒劑、拌種劑、水溶液、分散液或乳液、浸液、噴霧劑、氣溶膠或煙霧劑的形式施用。組合物也可以以分散粉劑、顆粒劑或顆粒，或用前稀釋的濃縮液的形式提供。這些組合物可包含那些在農業和園藝中已知和可接受的常規載體、稀釋劑或助劑，且它們可根據常規方法製造。該組合物也可摻入其它活性成分，例如，具有除草或殺蟲活性的化合物或另一種殺真菌劑。化合物和組合物可以以多種方式施用，例如它們可直接地施用至植物葉片、莖、枝、種子或根，或可施用到土壤或其它成長介質，且它們不僅可以根除疾病，而且可預防性地保護植物或種子不受攻擊。舉例而言，該組合物可包含0.01到1重量％的活性成分。對于田間使用，活性成分的可能施用率為50到5000克/公頃。本發明還包括本文所定義的式(I)化合物和其亞組用於控制木材腐朽真菌和處理植物生長的土壤、育秧稻田或灌溉用水的用途。本發明還包括本文所定義的式(I)化合物和其亞組用於防止庫存穀物和其它無植物地點發生真菌感染的用途。實施例現在參照下列實施例中所述的具體實施方案非限制性地闡述本發明。在實施例中，使用下列縮寫。AcOH乙酸BOC叔丁氧基羰基CDI1，1-羰基二咪唑DMAW90溶劑混合物DCMMeOH、AcOH、H2O(90∶18∶3∶2)DMAW120溶劑混合物DCMMeOH、AcOH、H2O(120∶18∶3∶2)DMAW240溶劑混合物DCMMeOH、AcOH、H2O(240∶20∶3∶2)DCM二氯甲烷DMF二甲基甲醯胺DMSO二甲亞碸EDC1-乙基-3-(3』-二甲氨基丙基)-碳二亞胺Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et2O乙醚HOAt1-羥基氮雜苯並三唑HOBt1-羥基苯並三唑MeCN乙腈MeOH甲醇P.E.石油醚SiO2矽膠TBTUN，N，N』，N』-四甲基-O-(苯並三唑-1-基)脲四氟硼酸鹽THF氫呋喃分析型LC-MS系統和方法說明在這些實施例中，所製備的化合物是通過使用下述系統和操作條件的液相色譜和質譜法定性的。當存在具有不同同位素的原子並且引用了單一質量時，對化合物所引用的質量為單同位素質量(也就是35Cl；79Br等等)。使用如下所述的多個系統，這些系統裝配有並且在非常相似的操作條件下進行。所用的操作條件描述於下。WatersPlatformLC-MS系統HPLC系統Waters2795質譜檢測器MicromassPlatformLCPDA檢測器Waters2996PDA分析的酸性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B，歷經3.5分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm分析的鹼性條件洗脫液AH2O(10mMNH4HCO3緩衝液，用NH4OH調節至pH＝9.2)洗脫液BCH3CN梯度05-95％洗脫液B，歷經3.5分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0x50mm分析的極性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫液B，歷經3分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm分析的親脂性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度55-95％洗脫液B，歷經3.5分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm分析的長酸性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度05-95％洗脫液B，歷經15分鐘流速0.4ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x150mm分析的長鹼性條件洗脫液AH2O(10mMNH4HCO3緩衝液，用NH4OH調整至pH＝9.2)洗脫液BCH3CN梯度05-95％洗脫液B，歷經15分鐘流速0.8ml/分鐘柱子PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0x50mmPlatformMS條件毛細管電壓3.6kV(在負ES時為3.40kV)錐電壓25V來源溫度120℃掃描範圍100-800amu離子化模式正電噴霧或負電噴霧或正&負電噴霧WatersFractionlynxLC-MS系統HPLC系統2767自動進樣器-2525二梯度泵質譜檢測器WatersZQPDA檢測器Waters2996PDA分析的酸性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B，歷經4分鐘流速2.0ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mm分析的極性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫液B，歷經4分鐘流速2.0ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mm分析的親脂性條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度55-95％洗脫液B，歷經4分鐘流速2.0ml/分鐘柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mmFractionlynxMS條件毛細管電壓3.5kV(在負ES時為3.2kV)錐電壓25V(在負ES時為30V)來源溫度120℃掃描範圍100-800amu離子化模式正電噴霧或負電噴霧或正&負電噴霧質量指示純化的LC-MS系統製備型LC-MS是一種用於純化有機小分子例如本文所述化合物的標準且有效的方法。可以改變液相色譜(LC)和質譜(MS)的方法，以使粗品更好地分離和提高MS對樣品的檢測。製備型梯度LC方法的優化包括改變柱子、揮發性洗脫劑和改性劑以及梯度。優化製備型LC-MS方法的方法為本領域公知，採用它來純化化合物。這類方法描述於RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中。一個經由製備型LC-MS來純化化合物的這類系統如下所述，但本領域技術人員可以理解，可以使用與所述的系統和方法不同的其它系統和方法。具體而言，可利用基於正相製備型LC的方法代替此處所述的反相方法。大部分製備型LC-MS系統利用反相LC和揮發性的酸性改性劑，因為該方法對於小分子的純化非常有效且洗脫劑與陽離子電噴霧質譜分析法相容。也可採用其它色譜方案，例如上述分析方法中概述的正相LC、交替緩衝流動相、鹼性改性劑等來純化這些化合物。製備型LC-MS系統WatersFractionlynx系統.硬體2767雙迴路自動進樣器/級分收集器2525製備泵用於柱選擇的CFO(色譜柱流體組織器(fluidicorganiser))RMA(Waters試劑管理器)，作為補充泵(makeuppump)WatersZQ質譜儀Waters2996光敏二極體陣列檢測器WatersZQ質譜儀.軟體Masslynx4.0.WatersMS操作條件毛細管電壓3.5kV(在負ES時為3.2kV)錐電壓25V來源溫度120℃放大器500V掃描範圍125-800amu離子化模式正電噴霧或負電噴霧Agilent1100LC-MS製備系統.硬體自動進樣器1100系列「prepALS」泵用於製備型液流梯度的1100系列「PrepPump」和用於向製備型液流中泵送改性劑的1100系列「QuatPump」UV檢測器1100系列「MWD」多波長檢測器MS檢測器1100系列「LC-MSDVL」，級分收集器2x「Prep-FC」補充泵「WatersRMA」，Agilent主動式分接器.軟體ChemstationChem32.AgilentMS操作條件毛細管電壓4000V(在負ES時為3500V)裂解電壓/增益150/1乾燥氣體流速13.0升/分鐘氣體溫度350℃霧化器壓力50psig掃描範圍125-800amu離子化模式正電噴霧或負電噴霧色譜條件.柱子1.低pH色譜法PhenomenexSynergyMAX-RP，10μ，100x21.2mm(或者對於較大極性的化合物使用ThermoHypersil-KeystoneHyPurityAquastar，5μ，100x21.2mm)2.高pH色譜法PhenomenexLunaC18(2)，10μ，100x21.2mm(或者使用PhenomenexGemini，5μ，100x21.2mm).洗脫液1.低pH色譜法溶劑AH2O+0.1％甲酸，pH～1.5溶劑BCH3CN+0.1％甲酸2.高pH色譜法溶劑AH2O+10mMNH4HOH+NH4OH，pH＝9.2溶劑BCH3CN3.補充溶劑MeOH+0.2％甲酸(用於兩種色譜法類型).方法根據分析結果，選擇最合適的製備型色譜法類型。通常的慣例是使用最適合於化合物結構的色譜法類型(低或高pH)來進行分析型LC-MS。一旦分析結果證實為良好的色譜法，選擇一種相同類型的合適的製備方法。低和高pH色譜方法的通常運行條件為流速24ml/分鐘梯度通常，所有梯度均具有使用95％A+5％B的最初0.4分鐘的步驟。然後根據分析結果，選擇3.6分鐘梯度以便獲得良好的分離(例如用於早期保留化合物的從5％到50％B；用於中間保留化合物的從35％到80％B等等)。洗滌在梯度結束時進行1.2分鐘的洗滌步驟再平衡進行2.1分鐘的再平衡步驟以製備用於下一次運行的系統補充流速1ml/分鐘.溶劑所有化合物通常溶解在100％MeOH或100％DMSO中。從所提供的信息，本領域技術人員能夠通過製備型LC-MS純化本文所述的化合物。各實施例的原料均有市售，除非另有說明。起始物質的製備製備例I4-氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成步驟1.4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯的合成將三乙胺(180μl，1.3mmol)和氯甲酸異丙酯(1M的甲苯溶液)(1.2ml，1.2mmol)依次加入到4-(N-BOC-氨基)哌啶(200mg，1.0mmol)在二惡烷(5ml)中的混合物中。在室溫下攪拌混合物16小時，然後在真空下濃縮。將殘餘物在EtOAc和水之間分配，然後用鹽水洗滌有機部分，乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮得到白色固體狀的標題化合物(282mg)。步驟2.4-氨基哌啶-1-甲酸異丙酯的合成於室溫下攪拌4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯(140mg)在三氟乙酸(2ml)和DCM(2ml)中的混合物30分鐘，然後在真空中濃縮，與甲苯共沸(3次)得到黃色油狀的標題化合物(90mg)。製備例II4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成步驟1.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在室溫下將亞硫醯氯(2.90ml，39.8mmol)慢慢地加至4-硝基-3-吡唑甲酸(5.68g，36.2mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中，攪拌混合物48小時。在真空中濃縮混合物並通過與甲苯共沸乾燥得到白色固體狀的4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.42g，96％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.4(s，1H)，9.0(s，1H)，4.4(q，2H)，1.3(t，3H))。步驟2.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酶乙酯將4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.40g，34.6mmol)和10％Pd/C(650mg)在EtOH(150ml)中的混合物在氫氣下攪拌20小時。混合物經硅藻土墊過濾，在真空中濃縮並與甲苯共沸乾燥得到粉紅固體狀的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.28g，98％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H))。製備例III4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成將2，6-二氯苯甲醯氯(8.2g；39.05mmol)小心地加到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(以類似於製備例II的方法製備)(5g；35.5mmol)和三乙胺(5.95ml；42.6mmol)在二惡烷(50ml)中的溶液中，然後在室溫下攪拌5小時。過濾反應混合物，以甲醇(50ml)和2M氫氧化鈉溶液(100ml)處理濾液，於50℃下加熱4小時，然後蒸發。將100ml的水加至殘餘物中然後以濃鹽酸酸化。通過過濾收集固體，用水(100ml)洗滌並抽乾得到10.05g淡紫羅蘭色固體狀的4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸。(LC/MSRt2.26，[M+H]+300/302)。製備例IV4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽的製備步驟1.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的製備在室溫下攪拌4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6.5g，21.6mmol)(製備例III)、4-氨基-1-BOC-哌啶(4.76g，23.8mmol)、EDC(5.0g，25.9mmol)和HOBt(3.5g，25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物20小時。在真空中濃縮反應混合物並將殘餘物在乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間進行分配。用鹽水洗滌有機層，乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮。將殘餘物加入5％MeOH-DCM(～30ml)中。通過過濾收集不溶物，用DCM洗滌並在真空中乾燥得到白色固體狀的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.38g)。在真空中濃縮濾液並通過柱色譜法用1∶2EtOAc/己烷到EtOAc的洗脫梯度純化殘餘物再次得到白色固體狀的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.54g)。步驟2.4-(2，6--二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽用飽和HCl-EtOAc(40ml)處理4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.9g)在MeOH(50ml)和EtOAc(50ml)中的溶液然後在室溫下攪拌過夜。由於甲醇存在所以產物沒有結晶，因此蒸發反應混合物，殘餘物與EtOAc一起研磨。通過過濾收集所產生的灰白色固體，用EtOAc洗滌並在燒結過濾器(sinter)上抽乾得到6.3克的4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽。(LC/MSRt5.89，[M+H]+328/384)。製備例V步驟1.4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成在室溫下攪拌2，6-二氟苯甲酸(6.32g，40.0mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.96g，38.4mmol)、EDC(8.83g，46.1mmol)和HOBt(6.23g，46.1mmol)在DMF(100ml)中的混合物6小時。在真空中濃縮混合物，加水，通過過濾收集所形成的固體並晾乾得到主要成分為4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的混合物(15.3g)。(LC/MSRt3.11，[M+H]+295.99)。步驟2.4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成在室溫下攪拌4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.2g)在2MNaOH水溶液/MeOH(11，250ml)中的混合物14小時。在真空中除去揮發性物質，加水(300ml)並用1MHCl水溶液使混合物至pH5。通過過濾收集所得沉澱物並與甲苯共沸乾燥得到粉紅固體狀的4-(2，6-二氟-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(5.70g)。(LC/MSRt2.33，[M+H]+267.96)。製備例VI2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸的合成將過氧化氫溶液(27.5％w/w，4ml)加到2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(0.5g，2.91mmol)在氫氧化鉀溶液(3克KOH在20ml水中)中的懸浮液中，然後於70℃下加熱2小時。用濃HCI酸化反應混合物到pH2，然後用乙酸乙酯洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾，在真空中蒸發然後與甲苯一起共沸騰得到白色固體狀的2，3-二氟-6-甲氧基苯甲酸(500mg，91％)。(LC/MSRt2.08，沒有觀察到分子離子)。製備例VII2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的合成步驟12-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的合成在氮氣下將氫化鈉(282mg，7.06mmol)加到攪拌著的甲基-6-氟水楊酸(1g，5.88mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。在室溫下攪拌所得溶液10分鐘。將2-氯乙基甲基醚(591μl，6.47mmol)加至反應混合物中，於85℃下加熱所得溶液24小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，然後用氫氧化鈉溶液(2N，兩次)、水(兩次)和隨後的鹽水溶液順序洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾並在真空中蒸發得到無色油狀的2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(600mg，45％)。(LC/MSRt2.73，[M+H]+229.17)。步驟22-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的合成將氫氧化鈉的溶液(2N，10ml)加到攪拌著的2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(600mg，2.63mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，於50℃下加熱所得溶液2小時。在真空中蒸發甲醇。將殘餘物在EtOAc和水之間分配。用HCl溶液(2N)將含水部分酸化到pH2然後用EtOAc洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾並真空蒸發得到無色油狀的2-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(400mg，71％)。(LC/MSRt2.13，[M+H]+215.17)。製備例VIII2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸的合成將氫氧化鈉溶液(2N，20ml)加到2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸乙酯(5g，25.77mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。於70℃下加熱反應混合物24小時。將氫氧化鈉(10g，0.25mmol)加至反應混合物中並在70℃下繼續加熱所得溶液4小時。在真空中除去乙醇。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。用濃HCl溶液(2N)將含水部分酸化到pH2然後用乙酸乙酯洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾並真空蒸發得到淡黃色固體狀的2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(3g，70％)。(LC/MSRt2.21，[M+H]+167.11)。製備例IX2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸的合成在氮氣下於-70℃將n-BuLi溶液(1.6M，13ml，21mmol)逐滴加到2-氯-4-氟苯甲醚(1.9ml，15mmol)在THF(50ml)中的溶液中。在加入之後，於-70℃下繼續攪拌反應混合物1.5小時。將一些乾冰粒加至反應混合物中並攪拌10分鐘。然後將反應混合物倒進裝有一半乾冰的250ml燒杯內。然後使反應混合物加溫到室溫並在乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液(2N)之間分配。用濃HCl將含水部分酸化到pH2，然後用乙酸乙酯洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾並在真空中蒸發。殘餘物與甲苯在真空中共沸得到白色固體狀的2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸(2.9g，95％)。(LC/MSRt1.91，沒有觀察到分子離子)。製備例X2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸步驟1.2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯的合成將2-氯-6-甲基苯甲酸(5.8g，34.0mmol)懸浮在二氯甲烷(100ml)中。向懸浮液中加入DMF(250mg，3.4mmol)，然後滴加乙二醯氯(3.9ml，44.2mmol)。在室溫下攪拌所得溶液24小時。向反應混合物中補加DMF(250mg，3.4mmol)和乙二醯氯(3.9ml，44.2mmol)並在室溫下繼續攪拌所得溶液24小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解在甲醇(100ml)中並在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物在乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液(2N)之間分配。用氫氧化鈉溶液(2N)，繼而用鹽水洗滌有機部分，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中濃縮。通過快速色譜法(洗脫液為3∶5EtOAc汽油)純化殘餘物得到黃色油狀的2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.5g，72％)。將N-溴丁二醯亞胺(4.3g，24.4mmol)和過氧化苯甲醯(50mg，0.2mmol)加到2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.5g，24.4mmol)在CCl4(50ml)中的溶液中，於70℃下加熱所得懸浮液24小時。向反應混合物中補加苯甲醯氯(50mg，0.2mmol)並於70℃下繼續攪拌3小時。將反應混合物冷卻到室溫並過濾。在真空中濃縮濾液。通過快速色譜法(BiotageSP4，40M，流速40ml/分鐘，梯度為汽油到23EtOAc汽油)純化殘餘物得到黃色油狀的2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(6.2g，97％)。步驟2.2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯的合成在室溫下攪拌2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.6mmol)在二甲胺的乙醇溶液(5.6M，13.6ml)中的溶液24小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物在乙酸乙酯和鹽酸溶液(1N)之間分配。用氫氧化鈉溶液(2N)鹼化水相到pH12，然後分配在乙酸乙酯中。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾並在真空中濃縮得到無色油狀的2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯(300mg，17％)。(LC/MSRt1.55，[M+H]+228.10]。步驟3.2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸的合成將氫氧化鈉溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯(300mg，1.32mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，在室溫下攪拌所得溶液1小時，然後於50℃攪拌72小時。在真空中蒸發甲醇，用鹽酸(2N)酸化殘餘物到pH4，然後在真空中濃縮。殘餘物在真空中與甲醇和甲苯共蒸發。殘餘物與甲醇一起研磨並過濾。在真空中蒸發濾液，與1∶4MeOH∶EtOAc一起研磨然後過濾。在真空中蒸發濾液得到白色固體狀的2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸(200mg，71％)。製備例XI2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸在氮氣下將氫化鈉(912mg，22.80mmol)加到2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.60mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。於50℃下加熱反應混合物2小時。在冷卻到室溫之後，將反應混合物在乙酸乙酯和水之間分配。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾並真空蒸發。通過快速色譜法(BiotageSP4，40S，流速40ml/分鐘，梯度為3∶17EtOAc汽油到1∶1EtOAc汽油)純化殘餘物得到無色油狀的2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(400mg，25％)。將氫氧化鈉溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(400mg，1.86mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中並於50℃下攪拌所得溶液24小時。補加氫氧化鈉溶液(2N，10ml)並於50℃下繼續加熱反應混合物24小時。通過在真空中蒸發除去甲醇。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。用濃鹽酸酸化含水部分到pH2然後分配在乙酸乙酯中。乾燥(MgSO4)有機部分，過濾並在真空中蒸發得到白色固體狀的2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸(340mg，91％)。(LC/MSRt2.23，[M+Na]+223.11)。製備例XII-a到XII-e製備例VII到XI的取代的苯甲酸可以按製備例V所述的方法，在EDC和HOBt存在下在DMF中與4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯反應得到相應的醯胺酯，然後將其進行如製備例V步驟2所述的水解以產生下述羧酸XII-a到XII-e。羧酸XII-a到XII-e可用於下述通用步驟A以製備式(I)的化合物。或者，它們可通過上述製備例IV的方法轉化成相應的哌啶-4-基醯胺，然後依照通用步驟B和下述實施例所述的方法轉化成式(I)的化合物。通用步驟通用步驟A從吡唑羧酸製備醯胺室溫下攪拌合適的苯甲醯氨基-1H-吡唑-3-甲酸(0.50mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)、HOBt(73.0mg，0.54mmol)和相應的胺(0.45mmol)在DMF(3ml)中的混合物16小時。在真空中濃縮混合物，將殘餘物溶解在EtOAc中，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機部分並在真空中濃縮得到所需產物。通用步驟B向4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽(製備例IV)(1mmol)在乙腈(10ml)中的混合物中加入二異丙基乙胺(2.2mmol)，然後加入適當的醯氯(1mmol)。在室溫下攪拌混合物16個小時然後在真空中濃縮。將殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配，分離各層並用鹽水洗滌有機部分，乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮得到所需的醯胺衍生物。實施例實施例14-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸異丁酯的合成在室溫下將氯甲酸異丁酯(0.156ml，1.2mmol)加到4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽(製備例IV)(0.5g，1.2mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.418ml，2.4mmol)在THF(3ml)中的懸浮液中。攪拌反應混合物3小時並真空蒸發。用EtOAc(30ml)稀釋粗品殘餘物，用水(x3)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中蒸發。通過快速柱色譜法在矽膠上用乙酸乙酯己烷(11)洗脫來純化粗產物得到白色固體狀的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸異丁酯(0.18g，31％)。(LC/MSRt3.39，[M+H]+482)。實施例24-{[4-(2，6-二氨-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯的合成2A.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-溴-乙酯的合成以類似於實施例1的方法使用氯甲酸2-溴乙酯(0.761ml，7.1mmol)作為試劑進行反應。分離出白色固體狀的標題化合物(3.7g，98％)。(LC/MSRt3.20，[M+H]+534)。2B.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-嗎啉-4-基-乙酯的合成將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-溴-乙酯(0.5g，0.93mmol)溶解在THF(3ml)中，然後依次加入二異丙基乙胺(0.243ml，1.4mmol)和嗎啉(0.081ml，0.93mmol)。回流混合物19小時，然後過濾以除去鹽，通過快速色譜法在矽膠上用DMAW240洗脫純化粗產物得到白色固體狀的標題化合物(0.2g，40％)(LC/MSRt2.23，[M+H]+539)。實施例34-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-IH-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-甲烷磺醯基-乙酯的合成以類似於實施例1的方法使用氨基甲酸2-(甲基磺醯基-乙基-4-硝基苯基)酯(214mg，0.71mmol)作為試劑替代氯甲酸酯進行反應。分離出白色固體狀的標題化合物(0.3g，80％)。(LC/MSRt2.58，[M+H]+532)。實施例44-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸環丙基甲酯的合成將環丙基甲醇(0.049ml，0.71mmol)溶解在THF(4ml)中，加入三乙胺(0.320ml，2.13mmol)，然後加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.143g，0.71mmol)。攪拌反應混合物20小時然後加入4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽(製備例IV)(0.3g，0.71mmol)。在室溫下繼續攪拌混合物2小時。將溶液過濾以除去形成的固體，在真空中蒸發濾液並通過製備型LC/MS純化得到白色固體狀的標題化合物(0.1g，30％)。(LC/MSRt3.09，[M+H]+480)。實施例54-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-氟-乙酯的合成將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-溴乙酯(實施例2A)(0.3g，0.56mmol)溶解在THF(4ml)中並加入氟化四丁銨(1M，在THF中，5重量％水)，(0.933ml，0.84mmol)和Hunnig氏鹼(0.098ml，0.56mmol)，將混合物回流2小時然後在真空中蒸發溶劑。將反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋並用水(x3)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中蒸發。通過製備型LCMS純化殘餘物得到白色固體狀的標題化合物(0.08g，30％產率)(LC/MSRt2.48，[M+H]+470/472)。實施例64-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙醯氧基甲酯的合成在室溫下將氯甲酸氯甲基酯(0.092ml，0.71mmol)加到4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基醯胺鹽酸鹽(製備例IV)(0.3g，0.71mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.371ml，2.13mmol)在THF(3ml)中的懸浮液中。攪拌反應混合物1小時，在真空中濃縮溶劑，然後將乙酸鉀(無水的)(0.209g，2.13mmol)加入溶於DMF(5ml)中的粗產物中並加熱到110℃保持20小時。在真空中濃縮溶劑之後，將反應混合物用EtOAc(50ml)稀釋並用水(x2)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空中蒸發。殘餘物通過製備型LCMS純化得到白色固體狀的標題化合物(0.08g，22％產率)(LC/MSRt2.45，[M+H]+424)。實施例74-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-乙醯氧基-乙酯的合成將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-氯-乙酯(按照關於實施例6的中間體所述的方法但使用三乙胺和1-氯乙基甲酸酯代替N，N-二異丙基乙胺和氯甲酸氯甲酯在60℃下製備)(0.1g，0.2mmol)溶解在乙酸(5ml)中，加入乙酸汞(0.51g，1.6mmol)並將反應混合物加熱3小時。然後在真空中除去溶劑並將粗產物在EtOAc和水之間分配，接著將有機相用MgSO4乾燥，過濾並真空蒸發。通過快速色譜法經矽膠用EtOAc己烷11洗脫純化殘餘物得到白色固體狀的標題化合物(0.04g，40％)(LC/MSRt2.91，[M+H]+512)。實施例84-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}哌啶-1-甲酸1-氟-乙酯的合成將4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-氯-乙酯(如實施例7中製備)(0.1g，0.2mmol)溶解在THF(4ml)中，加入1ml的氟化四丁銨(1M，在THF中，5重量％水)。於60℃下加熱反應混合物2個小時，然後在真空中除去溶劑。將粗產物溶解在EtOAc中，通過過濾除去固體，在真空中蒸發濾液得到殘餘物，將其通過快速色譜法在矽膠上用EtOAc己烷1∶2洗脫進行純化得到白色固體狀的標題化合物(0.02g，21％)(LC/MSRt2.95，[M+H]+572)。實施例9-37通過使用上述方法，製備了實施例9到37的化合物。在下表中，對每個實施例給出了在各自情況中所使用的通用合成途徑，以及對反應物和條件的任何修改(如果有的話)。實施例384-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-3-基酯標題化合物可通過實施例4的方法但是使用R-3-奎寧醇(quinuclidinol)代替環丙基甲醇製備。可通過柱色譜法使用P.E.-EtOAc(11)作為洗脫液進行純化。生物活性實施例39活化的CDK2/細胞周期蛋白A激酶抑制活性(IC50)的測定採用以下方案測定本發明化合物的激酶抑制活性。將活化的CDK2/細胞周期蛋白A(Brown等人，Nat.CellBiol.，1，pp438-443，1999；Lowe，E.D.，等人Biochemistry，41，pp15625-15634，2002)在2.5倍強度測定緩衝液(50mMMOPSpH7.2，62.5mMβ-磷酸甘油，12.5mMEDTA，37.5mMMgCI2，112.5mMATP，2.5mMDTT，2.5mM原釩酸鈉，0.25mg/ml牛血清白蛋白)中稀釋至125pM，取10μl與10μl的組蛋白底物混合物(60μl牛組蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/ml)、940μlH2O、35μCiγ33p-ATP)混合，與5μ1測試化合物在DMSO(最多2.5％)中的不同稀釋液一起加至96孔板中。使反應進行2至4小時，然後用過量正磷酸(5μl，2％)終止反應。在MilliporeMAPH過濾板上，從磷酸化組蛋白H1中分離出未結合到組蛋白H1中的γ33p-ATP。將MAPH板的小孔用0.5％正磷酸溼潤，然後用Millipore真空過濾系統通過這些孔過濾反應產物。過濾之後，用200μl的0.5％正磷酸洗滌殘餘物兩次。將過濾器乾燥後，加入20μl的Microscint20閃爍劑，然後在PackardTopcount上計數30秒。計算CDK2活性的百分抑制率並繪圖，以測定待測化合物抑制50％的CDK2活性所需要的濃度(IC50)。實施例40活化的CDK1/細胞周期蛋白B激酶抑制活性(IC50)的測定CDK1/細胞周期蛋白B測定法與上述CDK2/細胞周期蛋白A相同，除了使用CDK1/細胞周期蛋白B(UpstateDiscovery)和將該酶稀釋到6.25nM之外。本發明的化合物具有小於20μM的IC50值或在10μM的濃度時提供對CDK2活性至少50％的抑制作用。在CDK2或CDK1測定法中，本發明的優選化合物具有小於1μM的IC50值。實施例41GSK3-B激酶抑制活性分析將GSK3-β(UpstateDiscovery)在25mMMOPS，pH7.00、25mg/mlBSA、0.0025％Brij-35、1.25％甘油、0.5mlEDTA、25mMMgCl2、0.025％β-巰基乙醇、37.5mMATP中稀釋至7.5nM，取10μl與10μl底物混合物混合。GSK3-β的底物混合物為溶於1ml含35μCiγ33p-ATP的水中的12.5μM磷酸化糖原合成酶肽-2(UpstateDiscovery)。將酶和底物以及5μl供試化合物在DMSO(至多2.5％)中的各種稀釋液一起加入到96孔板中。使反應進行3小時(GSK3-β)，然後用過量正磷酸(5μl，2％)終止。過濾操作方法同上文活化的CDK2/細胞周期蛋白A測定法。實施例42抗增殖活性本發明化合物的抗增殖活性可通過測量化合物對多種細胞系的細胞生長的抑制能力來測定。細胞生長抑制利用AlamarBlue測定法來測定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157-167)。該方法是基於活細胞將刃天青還原為其螢光產物試滷靈的能力。對於每個增殖測定，將細胞接種在96孔板上，使其恢復16小時，然後加入抑制劑化合物達另外72小時。在溫育期結束時，加入10％(v/v)AlamarBlue，溫育另外6小時，然後在535nMex/590nMem下測定螢光產物。在非增殖細胞測定的情況下，將細胞在匯合下維持96小時，然後加入抑制劑化合物達另外72小時。如上藉助AlamarBlue測定法測定活細胞數。各細胞系均從ECACC(歐洲動物細胞保藏中心，EuropeanCollectionofcellCultures)得到。具體地，用衍生自人結腸癌的HCT-116細胞系(ECACC保藏號91091005)測試本發明的化合物。在該測定法中發現許多本發明的化合物具有小於20μM的IC50值，優選的化合物具有小於1μM的IC50值。實施例43口服生物利用度的測定可如下測定式(I)化合物的口服生物利用度。將供試化合物按照以下劑量水平和劑量配方以溶液形式靜脈內和口服施用於balb/c小鼠；●1mg/kg，靜脈內，配製在10％DMSO/90％(2-羥基丙基)-β-環糊精(25％w/v)中；和●5mg/kg，口服，配製在10％DMSO/20％水/70％PEG200中。在給藥後的各時間點，取血樣置於肝素化試管中，收集血漿部分用於分析。在進行蛋白沉澱之後用LC-MS/MS進行分析，通過與針對供試化合物構建的標準校正曲線比較對樣品進行定量。用標準方法由血漿水平-時間曲線圖計算曲線下面積(AUC)。用以下方程計算百分比形式的口服生物利用度實施例44藥物製劑(i)片劑製劑通過以下方法製備含有式(I)化合物的片劑組合物混合50mg化合物與197mg作為稀釋劑的乳糖(BP)以及3mg作為潤滑劑的硬脂酸鎂，用已知方法壓製成片劑。(ii)膠囊劑通過以下方法製備膠囊劑混合100mg式(I)化合物與100mg乳糖，將所得混合物裝入標準的不透明的硬明膠膠囊內。(iii)可注射製劑I可通過以下方法製備通過注射施用的胃腸外組合物將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)溶解在含有10％丙二醇的水中，產生1.5重量％的活性化合物濃度。然後通過過濾將溶液滅菌，裝入安瓿內並密封。(iv)可注射製劑II通過以下方法製備用於注射的胃腸外組合物將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶解在水中，將溶液無菌過濾，裝入可密封的1ml小瓶或安瓿內。v)可注射製劑III可通過以下方法製備用於通過注射或輸注靜脈內遞送的製劑將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)以20mg/ml的濃度溶解在水中。然後將小瓶密封並高壓滅菌。vi)可注射製劑IV可通過以下方法製備用於通過注射或輸注靜脈內遞送的製劑將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)以20mg/ml的濃度溶解在含有緩衝劑的水(例如0.2M乙酸鹽pH4.6)中。然後將小瓶密封並高壓滅菌。(vii)皮下注射製劑通過以下方法製備用於皮下施用的組合物混合式(I)化合物與藥用級玉米油，產生5mg/ml的濃度。將組合物滅菌並裝進適當容器內。皮下給藥的組合物是通過將式(I)化合物與藥用級玉米油混合以產生5mg/ml的濃度而製備。將組合物滅菌且裝進適當容器內。viii)冷凍乾燥製劑將配製的式(I)化合物的等分試樣放入50ml的小瓶中並冷凍乾燥。在冷凍乾燥期間，在(-45℃)下使用一步冷凍方案冷凍該組合物。將溫度升到-10℃以回溫，然後降低至在-45℃下冷凍，接著於+25℃下初次乾燥約3400分鐘，繼之以二次乾燥，如果溫度升至50℃則增加步驟。在初步和二次乾燥期間，壓力被設置在80毫託。(ix)固體溶液製劑將式(I)化合物以5-50％(例如16或20％)的濃度溶解在二氯甲烷/乙醇(11)中，使用對應於下表中所給出的條件將溶液噴霧乾燥。表中所給出的數據包括式(I)化合物的濃度以及噴霧乾燥器的入口和出口溫度。可以將式(I)化合物和PVP的固體溶液直接裝進硬明膠或HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠囊內，或與可藥用賦形劑如增量劑、助流劑或分散劑混合。該膠囊可含有量為2mg-200mg、例如10、20和80mg的式(I)化合物。實施例45抗真菌活性的測定可採用下列方法測定式(I)化合物的抗真菌活性。測試化合物對抗一組真菌的作用，包括近平滑念珠菌(Candidaparpsilosis)、熱帶念珠菌(Candidatropicalis)、白念色珠菌(Candidaalbicans)-ATCC36082和新型隱球菌(Cryptococcusneoformans)。這些測試微生物在4℃下保存於Sabourahd葡萄糖瓊脂斜面上。每一生物的單態懸浮液按照如下描述製備在27℃下、在旋轉搖床上、在含有胺基酸(Difco，Detroit，Mich.)(pH7.0)和0.05M嗎啉丙磺酸(MOPS)的酵母氮源液體培養基(YNB)中使酵母生長過夜。然後離心懸浮液，用0.85％NaCl洗滌兩次，然後將經洗滌的細胞懸浮液用聲波處理4秒(BransonSonifier，350型，Danbury，Conn.)。在血細胞計數器中計數單態芽生孢子，在0.85％NaCl中調節至所需濃度。使用液體培養基微量稀釋技術的改良方法測定待測化合物的活性。將待測化合物在DMSO中稀釋到1.0mg/ml的比例，然後在pH7.0的含有MOPS(使用氟康唑作為對照)的YNB液體培養基中稀釋到64μg/ml，以提供每種化合物的工作溶液。使用96孔板，用YNB液體培養基準備第1和3至12孔，在第2至11孔製備化合物溶液的十倍稀釋液(濃度範圍為64至0.125μg/ml)。第1孔用作分光光度測定的無菌對照和空白。第12孔用作生長對照。向微量板第2至11孔的各孔接種l0μl(最終接種物數目為104個生物/ml)。將經接種的板在35℃下溫育48小時。用旋渦混合器(Vorte-Genie2Mixer，ScientificIndustries，Inc.，Bolemia，N.Y.)振蕩板2分鐘後，以分光光度法測量在420nm的吸光度(AutomaticMicroplateReader，DuPontInstruments，Wilmington，Del.)來測定IC50值。IC50終點被定義為與對照孔相比，顯示出生長減少約50％(或以上)的最低藥物濃度。在濁度測定中，這被定義為小孔濁度為<50％對照的最低藥物濃度(IC50)。最小溶胞濃度(MCC)通過如下方法確定在Sabourahd葡萄糖瓊脂(SDA)板上移種96孔板的所有小孔，在35℃下溫育1至2天，然後檢查存活性。實施例46控制整株植物體內真菌感染的生物學評價方法將式(I)化合物溶解在丙酮中，接著用丙酮連續稀釋以獲得所需濃度範圍。依病原體而定，通過加入9體積的0.05％Tween-20TM水溶液或0.01％TritonX-100TM獲得最終處理體積。然後使用組合物採用下列方法來測定本發明化合物抗蕃茄疫病(致病疫黴(Phytophthorainfestans))的活性。使蕃茄(Rutgers品種)種子在無土的泥炭基盆栽混合物中生長直到幼苗10-20公分高。然後用100ppm比例的待試化合物噴灑該植物至流出。24小時後，測試植物用蕃茄疫病菌的孢子囊水性懸浮液噴霧接種，並保持在露天房間過夜。然後將該植物轉移到溫室直到疾病在未處理的對照植物上發生。還採用類似的方法來測試本發明化合物抵抗小麥褐銹病(柄鏽菌屬Puccinia)、小麥(Ervsiphevraminis)和小麥(Monon品種)的白粉病、小麥葉斑病(小麥殼針孢(Septoriatritici))和小麥穎枯病(Leptosphaerianodorum)的活性。等價方式提供上述實施例的目的在於闡述本發明，不應將其解釋為對本發明範圍強加任何限制。顯然，可以在不背離本發明基本原理的情況下對上文所述的和實施例中所例舉的本發明的具體實施方案進行各種修改和變化。所有這類修改和變化都為本申請所涵蓋。權利要求1.式(I)的化合物，或其鹽、互變異構體、溶劑合物或N-氧化物；其中R1選自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；和(d)R0基團，其中R0為具有3到12個環原子的碳環或雜環基團；或任選地被一個或多個選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個環原子的碳環或雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團，其中烴基基團的1或2個碳原子任選地被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團所置換；R2a和R2b各自為氫或甲基；並且其中A.當R1是(a)2，6-二氯苯基且R2a和R2b均是氫時；則R3可為(i)下式的基團其中R4為C1-4烷基；和B.當R1是(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b均是氫時；則R3可為(ii)N-取代的4-哌啶基基團，其中N-取代基為C1-4烷氧基羰基；和C.當R1是(c)2，3，6-三取代的苯基基團，其中該苯基基團的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b均是氫時；則R3可選自如本文所定義的基團(i)和(iii)；D.當R1是(d)R0基團時，其中R0是具有3到12個環原子的碳環或雜環基團；或任選地被一個或多個選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個環原子的碳環或雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團，且其中烴基的1或2個碳原子可任選地被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團置換；則R3可為(iii)下式的基團其中R7a選自.除了C1-4烷基之外的未取代的C1-4烴基；.被一個或多個選自C3-6環烷基、氟、氯、甲基磺醯基、乙醯氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團的取代基所取代的C1-4烴基；和.-(CH2)nR8基團，其中n為0或1且R8選自C3-6環烷基；氧雜-C4-6環烷基；任選地被一個或多個選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基；氮雜-雙環烷基基團；和包含一或兩個選自O、N和S的環雜原子且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團取代的五元雜芳基基團；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。2.根據權利要求1的化合物，其中R1是(a)2，6-二氯苯基，R2a和R2b都是氫；R3為(i)下式的基團其中R4為C1-4烷基；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。3.根據權利要求2的化合物，其中R4選自甲基、乙基、異-丙基、正-丁基和異-丁基。4.根據權利要求3的化合物，其中R4為乙基或異丙基。5.根據權利要求3的化合物，其中R4為甲基。6.根據權利要求1的化合物，其中R1為2，6-二氟苯基，R2a和R2b都是氫且R3為N-取代的4-哌啶基，其中N-取代基為C1-4烷氧基羰基。7.根據權利要求1的化合物，其中R1為2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；R2a和R2b都是氫；且R3選自如權利要求1所定義的基團(i)和(iii)。8.根據權利要求5的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基在2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基基團。9.根據權利要求6的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基具有至少兩個選自氟和氯的取代基。10.根據權利要求9的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基選自2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。11.根據權利要求10的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基選自2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。12.根據權利要求11的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基選自2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基。13.根據權利要求7至12中任意一項的化合物，其中R3為下式的基團其中R4是C1-4烷基。14.根據權利要求14的化合物，其中R4為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。15.根據權利要求15的化合物，其中R4為異丙基。16.根據權利要求15的化合物，其中R4為甲基。17.根據權利要求7至12中任意一項的化合物，其中R3為(iii)下式的基團其中R7a如權利要求1中所定義。18.根據權利要求17的化合物，其中R7a為未取代的C2-4鏈烯基例如乙烯基和2-丙烯基。19.根據權利要求18的化合物，其中R7a為乙烯基。20.根據權利要求17的化合物，其中R7a為被一個或多個選自C3-6環烷基、氟、氯、甲基磺醯基、乙醯氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基團的取代基所取代的C1-4烴基。21.根據權利要求20的化合物，其中R7a為被取代的甲基、1-取代的乙基或2-取代的乙基，優選2-取代的乙基，例如其中的2-取代基為單取代基例如甲氧基的2-取代的乙基。22.根據權利要求20或21的化合物，其中被取代的C1-4烴基是被NR5R6取代且NR5R6為二甲基氨基或選自嗎啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷和噻唑烷的雜環。23.根據權利要求17的化合物，其中R7a為基團-(CH2)n-R8，其中n為0或1，R8為C3-6環烷基例如環丙基、環戊基，或氧雜-C4-6環烷基例如四氫呋喃基和四氫吡喃基。24.根據權利要求23的化合物，其中n為0。25.根據權利要求23的化合物，其中n為1。26.根據權利要求17的化合物，其中R7a為基團-(CH2)n-R8，其中n為0或1且R8為任選地被一個或多個選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。27.根據權利要求26的化合物，其中(i)n為0且任選地被取代的苯基(例如未被取代的苯基或4-氟苯基)直接連接到氨基甲酸酯的氧原子上；或(ii)n為1且因此任選地被取代的苯基構成了苯甲基(例如未被取代的苯甲基)的一部分。28.根據權利要求17的化合物，其中R7a為基團-(CH2)n-R8，其中n為0或1且R8為包含一個或兩個選自O、N和S的環雜原子且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基團所取代的5元雜芳基。29.根據權利要求1的化合物，其中R1為(d)R0基團，其中R0為具有3到12個環原子的碳環或雜環基團；或任選地被一個或多個選自氟、羥基、氰基、C1-4烴氧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基和具有3到12個環原子的碳環或雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團，且其中烴基的1或2個碳原子可任選地被選自O、S、NH、SO、SO2的原子或基團置換；且R3為(iii)下式的基團其中R7a如權利要求1中所定義。30.根據權利要求29的化合物，其中R0為芳基或雜芳基基團。31.根據權利要求30的化合物，其中R0為苯基，其未被取代或被一個或多個取代基R15所取代，所述R15選自滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3到12個環原子的碳環和雜環基團、Ra-Rb基團，其中Ra為鍵、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團和任選地被一個或多個選自羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基、氨基、單-或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個環原子的碳環和雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團，且其中C1-8烴基基團的一個或多個碳原子可任選地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置換；Rc選自氫和C1-4烴基；X1為O、S或NRc且X2為＝O、＝S或＝NRc。32.根據權利要求31的化合物，其中R0上的取代基選自由滷素、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基團Ra-Rb所組成的基團R15a，其中Ra為鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，Rb選自氫和任選地被一個或多個選自羥基、氧代、滷素、氰基、硝基、羧基和具有3至6個環原子的單環非芳香族碳環或雜環基團的取代基所取代的C1-8烴基基團；其中C1-8烴基基團的一個或多個碳原子可任選地被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3置換；X3為O或S；且X4為＝O或＝S。33.根據權利要求29的化合物，其中R0與其所連接的羰基一起構成一種選自本文表1中所述的基團的R0-CO部分。34.根據權利要求33的化合物，其中R0-CO部分選自(i)表1中的基團A到BS；或(ii)基團AJ、AX、BQ、BS和BAI；或(iii)基團AJ、BQ和BS；或(iv)基團AJ和BQ；或(v)基團BBD、BBI和BBJ。35.根據權利要求29至34中任意一項的化合物，其中R7a如權利要求17至28中任意一項所定義。36.根據權利要求1的化合物，其選自4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸異丙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲醯氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙烯酯；和其鹽、溶劑合物、互變異構體和N-氧化物。37.根據權利要求1至36中任意一項的化合物，其是鹽、溶劑合物或N-氧化物的形式。38.用於預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症的根據權利要求1至37中任意一項的化合物。39.一種預防或治療由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包括將權利要求1至37中任意一項的化合物施用給需要它的個體。40.減輕或降低由細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導的疾病狀態或病症的發病率的方法，該方法包括將權利要求1至37中任意一項的化合物施用給需要它的個體。41.在哺乳動物中治療包含或起因於異常細胞生長的疾病或病症的方法，該方法包括將抑制異常細胞生長有效量的權利要求1至37中任意一項的化合物施用給哺乳動物。42.在哺乳動物中減輕或降低包含或起因於異常細胞生長的疾病或病症的發病率的方法，該方法包括將抑制異常細胞生長有效量的權利要求1至37中任意一項的化合物施用給哺乳動物。43.在哺乳動物中治療包含或起因於異常細胞生長的疾病或病症的方法，該方法包括將抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的權利要求1至37中任意一項的化合物施用給哺乳動物。44.在哺乳動物中減輕或降低包含或起因於異常細胞生長的疾病或病症的發病率的方法，該方法包括將抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的權利要求1至37中任意一項的化合物施用給哺乳動物。45.抑制細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，該方法包括使激酶與權利要求1至37中任意一項的激酶抑制性化合物接觸。46.調節細胞過程(例如細胞分裂)的方法，該方法通過使用權利要求1至37中任意一項的化合物抑制細胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的活性來實現。47.用於預防或治療本文所述疾病狀態的權利要求1至37中任意一項的化合物。48.權利要求1至37中任意一項所述的化合物在生產用於一種或多種本文所定義用途的藥物中的用途。49.包含權利要求1至37中任意一項的化合物和可藥用載體的藥物組合物。50.適於口服給藥形式的藥物組合物，其包含權利要求1至37中任意一項的化合物和可藥用的載體。51.用於藥物中的權利要求1至37中任意一項的化合物。52.用於上述和本文其它部分所述的任何用途和方法的根據權利要求1至37中任意一項的化合物。53.一種診斷和治療由細胞周期依賴性激酶介導的疾病狀態或病症的方法，該方法包括(i)篩選患者以確定該患者正在患有或可能罹患的疾病狀態或病症是否對採用抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物所進行的治療敏感；(ii)當患者的疾病或病症被指示是敏感的時，對患者施用權利要求1至37中任意一項的化合物。54.權利要求1至37中任意一項的化合物在生產用於治療或預防患者的疾病或病症的藥物中的用途，其中所述患者已被檢查並確定為患有對用具有抗細胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進行的治療敏感的疾病狀態或病症或者有罹患這些疾病或病症的風險。55.用於抑制哺乳動物中腫瘤生長的權利要求1至37中任意一項的化合物。56.用於抑制腫瘤細胞生長(例如在哺乳動物中)的權利要求1至37中任意一項的化合物。57.抑制哺乳動物(例如人)中腫瘤生長的方法，該方法包括對哺乳動物(例如人)施用抑制腫瘤生長有效量的權利要求1至37中任意一項的化合物。58.抑制腫瘤細胞(例如存在於哺乳動物例如人中的腫瘤細胞)生長的方法，該方法包括使腫瘤細胞與抑制腫瘤生長有效量的權利要求1至37中任意一項的化合物接觸。59.製備權利要求1至37中任意一項所定義的化合物的方法，該方法包括(i)將式(XVII)的化合物與適宜的氯甲酸酯衍生物反應；(ii)將式(XVI)的化合物與式R1CO2H的化合物在醯胺偶合條件下反應。全文摘要本發明提供一種式(I)的化合物，或其鹽、互變異構體、溶劑合物或N-氧化物；其中R1選自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基基團，其中該取代基為氟、氯、甲基或甲氧基；和(d)R0基團，其中R0為一種3-12元碳環或雜環基團；或任選地被取代的C1-8烴基基團；R2a和R2b各自為氫或甲基；且R3如權利要求書中所定義。該化合物具有作為細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK)的激酶抑制劑的活性且可用於治療或預防由此類激酶介導的疾病狀態或病症。文檔編號C07D453/02GK101146806SQ200680009184公開日2008年3月19日申請日期2006年1月20日優先權日2005年1月21日發明者P·G·懷亞特,V·貝爾迪尼,A·L·吉爾,G·特裡瓦撒,A·J·伍德黑德,E·F·納瓦羅,M·A·奧布賴恩,T·R·菲利普斯申請人:阿斯泰克斯治療有限公司