膦醯羧化物化合物及含有該化合物的藥用組合物的製作方法

2023-04-24 13:29:36 2

專利名稱：膦醯羧化物化合物及含有該化合物的藥用組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及新的膦醯羧化物化合物。本發明進一步涉及含有膦醯羧化物化合物的藥用組合物，以及涉及採用本發明化合物或藥用組合物治療或預防以鈣和磷酸鹽代謝異常為特徵的新陳代謝骨異常的方法。具體地說，本發明涉及採用本發明的化合物或藥用組合物治療或預防骨質疏鬆症，或關節炎，特別是類風溼關節炎和骨關節炎的方法。
很多困擾人和溫血動物的病理症狀涉及鈣和磷酸鹽的代謝異常。這些症狀可分成兩大類(1)一類症狀，其特徵為鈣和磷酸鹽異常活動導致普通或特異性骨質損失，諸如骨質疏鬆症和佩吉特病，或是體液中過高的鈣和磷酸鹽含量，如起因於腫瘤的血鈣過多。這類症狀有時在本文中稱作病理硬組織失礦質作用。
(2)另一類是由鈣和磷酸鹽在體內異常沉積，引起或造成的症狀，例如關節炎，包括類風溼關節炎和骨關節炎。這類症狀有時在本文中稱作病理沉鈣作用。
第一類包括最常見的新陳代謝骨異常，骨質疏鬆症;骨質疏鬆症是骨硬組織與新硬組織形成不成比例造成骨損失的症狀。骨質疏鬆症通常可定義為骨質量的降低，或骨骼組織萎縮。骨髓和骨空間變大，纖維結合減弱，並且密質骨變脆。骨質疏鬆症可細分為絕經的，老年的，藥劑(例如，可出現在類固醇治療中的腎上腺皮質樣物質)誘導的;疾病(關節炎和腫瘤)誘導的骨質疏鬆症等等;然而，表現基本上相同。
通常，有兩種類型的骨質疏鬆症原發和繼發性。「繼發性骨質疏鬆症」是間隔的病程或病因造成的。然而，大約90%的骨質疏鬆病例為「原發骨質疏鬆症」，這樣的原發骨質疏鬆症包括絕經後骨質疏鬆症，廢棄(disuse)骨質疏鬆症，與年齡有關的骨質疏鬆症(影響大多數年齡過70至80歲的患者)，和影響中年和年輕男女的特發骨質疏鬆症。
對於某些骨質疏鬆患者，骨組織損失之大引起骨結構的承受力衰竭。骨折經常發生在，例如，患有絕經後骨質疏鬆症的婦女的髖骨和脊椎骨。還造成駝背(胸脊梁的彎度不正常增加)。
人們認為，骨質疏鬆患者中骨損失的機理涉及「骨重建」過程中的不平衡。骨重建更新骨骼和保持骨的強度，貫串人的一生。這種重建涉及通過稱作「基礎多細胞單位[basic multicellular units)」或「BNUs」的有組織的細胞群，在骨的表面侵蝕和填充稀疏位點。BMU主要由「破骨細胞」，「成骨細胞」，和它們的細胞前體組成。在重建循環中，骨通過破骨細胞在「活化的」BMU位點被再吸收，形成再吸收孔，然後通過成骨細胞將該孔用骨填上。
通常，在成人中，由於再吸收孔的不完全填充，骨重建循環在骨上造成小的缺損。因此，既使在健康的成人身上，也會出現與年齡有關的骨損失。然而，在骨質疏鬆患者中，活化的BMU的數量會有所增加，這種增加的活化加速了骨重建，造成骨損失不正常增高。
雖然其病原學還不完全清楚，但許多危險因素與骨質疏鬆症相關。這些因素包括體重輕，鈣攝入低，身體遲鈍，和雌激素缺乏。
目前骨質疏鬆症治療主要是施用鈣和雌激素。
除骨質疏鬆症外，骨損失可由關節炎包括類風溼關節炎和骨關節炎造成。類風溼關節炎是一種慢性全身性和關節發炎的疾病，特徵為關節囊和韌帶無力，接著損壞軟骨，韌帶，腱和骨，並使滑液粘度降低及發生其它變化。類風溼關節炎的症狀包括全身性虛弱，疲乏，局部痛疼，發僵和無力以及身體關節腫大和變形。類風溼關節炎常見於40-60歲的婦女中。
骨關節炎是先天性的活動關節的非炎症異常，特徵在於關節軟骨的變質和磨損以及在關節表面形成新骨。隨骨關節炎加劇，關節軟骨的表面破裂並且磨損顆粒進入滑液，而它反過來刺激巨噬細胞吞噬。因此，在骨關節炎症中最終誘導出發炎反應。骨關節炎的普通臨床症狀包括手指關節的軟骨和骨腫大，並且醒時發僵和活動時疼痛。
曾建議使用各式各樣的聚膦酸衍生物來治療和預防涉及鈣和磷酸鹽代謝異常的疾病。例如，許多參考文獻(全部引入本文作為參考)公開了含聚膦酸類的組合物，特別是含二膦酸類，例如乙烷-1-羥基-1，1二膦酸(「EHDP」)，及其於抑制動物組織內的鈣和磷酸鹽異常沉積和活動的應用美國專利3，683，080，1972年8月8日出版和美國專利4，230，700，1980年10月28日出版(兩份專利均屬Franis)，和Ebetino的美國專利4，868，164，1989年9月19日出版。許多其它文獻描述用於治療骨質疏鬆症和/或關節炎的取代的膦酸，並在此引入本文作為參考Ebetino等的美國專利5，071，840，1991年12月20日出版，Ebetino等的美國專利4，868，164，1989年9月19日出版;Benedict等的美國專利5，104，863，1992年4月14日出版;Blum等的美國專利4，267，108，1981年5月12日出版;Breliere等的美國專利，1988年5月24日出版;Barbier等的美國專利4，876，247，1989年10月24日出版;Breliere S.A.的歐洲專利申請公開100，718號，1984年2月15日公開;Boehringer Mannheim GmbH的歐洲專利申請公開170，228號，1986年2月5日公開，Benedict和Perkins的歐洲專利申請公開186，405號，1986年7月2日公開;Ebetino的歐洲專利申請公開298，533號，1989年1月11日公開，Bosies等的US4，754，993，1988年11月15日出版;Jaeggi等的US4，939，130，1990年7月3日出版;Bosies等的US4，971，958，1990年11月20日出版;Dunn等的WO 90/12017，1990年10月18日出版;Youssefyeh，R.等的WO 91/10646，1991年7月25日公開;Jaeggi，K.A.的AU-A-26738/88，
公開日1989年6月15日，Ciba-Geigy的AU-A-45467/89，
公開日1990年5月31日。
文獻中公開的含膦醯羧化物部分的化合物數量有限。然而，這些公開的參考文獻沒有一個提到本發明的膦醯羧化物化合物用於預防和治療骨新陳代謝的效用。
意外地發現本發明的具有膦醯羧化物部分的化合物具有很強的骨抗再吸收活性和在治療骨質疏鬆和關節炎上有治療效用。而且，與二膦酸類化合物相比，這些化合物可降低骨化合親合力。該親和力降低，可使通常伴隨具高骨親合力的二膦酸類的付作用減小。這些付作用包括抑制骨的形成和抑制骨重建活化頻率。
本發明的某些化合物含季氮部分。這些化合物顯示出不尋常的溶解性。因此，本發明的含季氮的膦醯羧化物化合物會更容易口服吸收。增加口服吸收性即在較低劑量下獲得改善治療效果。較低的劑量通常是優選的，因為不良付作用相應地減少。
因此，本發明的目的之一是提供一類新的強功效化合物，它用在骨質疏鬆症治療上是很強的骨再吸收抑制劑，用在治療關節炎，特別是骨關節炎和類風溼關節炎上是抗關節炎藥劑。本發明的進一步的目的是提供用於治療和預防鈣和磷酸鹽異常代謝的藥用組合物。此外，本發明的另一個目的，是提供治療或預防人或其它哺乳動物體內特徵為鈣和磷酸鹽代謝異常的疾病的方法。
下文中提供的本發明的詳細描述會使本發明的這些和其它目的變得很清楚。
本發明涉及的是藥用組合物，它包含安全和有效量的具有式Ⅰ結構的膦醯羧化物及其醫藥學上可接受的鹽
其中(A)(1)A是選自下組的基團氫;滷素;SR1;R2SR1;氨基;羥基;和取代或未取代C1-C8烷基;
(2)B為(a)NH2;
(b)被一個或多個選自下組取代基-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2取代的飽和或不飽和C1-C15烴基鏈;
(c)取代或未取代，飽和或不飽和雜烴基鏈，具有2至15個鏈原子，其中一個或多個鏈原子為氮;
(d)取代或未取代，飽和或不飽和雜烴鏈，具有2至15個鏈原子，其中一個或多個鏈原子選自S和O;且所述的雜烴鏈被一個或多個選自下組的取代基取代-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;
-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;
R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2;或(e)R6-L其中(ⅰ)L選自下組基團不存在;N;-N(R5)3+;S;O;取代或未取代，飽和或不飽和C1-C15烴基鏈，和具有2至15個鏈原子其中一個或多個鏈原子為N，S或O的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴基鏈;和(ⅱ)R6是選自下組基團飽和單環或多環碳環;不飽和單環或多環碳環;飽和單環或多環雜環;和不飽和單環或多環雜環;其中R6可以被一個或多個分別選自下組基團的取代基取代氫;
-R3SR1;取代或未取代C1-C8烷基;
-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;
-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;
-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;芳烷基;硝基;取代或未取代芳基;和羥基;和(3)(a)R1分別選自下組基團氫;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7為氫或取代或未取代C1-C8烷基;
(b)R2為取代或未取代C1-C8烷基;
(c)R3選自不存在，取代或非取代C1-C8烷基;
(d)R4分別選自下組基團氫;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;和(e)R5分別選自下組基團取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苄基;和-R2SR1;
或(B)A和B與C＊一起共價相連形成具有下列結構的單環或二環
其中(1)W為包含C＊，X，和X′的取代或未取代，飽和或不飽和碳環;所述的碳環具有總數為3至6個環碳原子;或包含C＊，X，和X′的取代或未取代，飽和或不飽和雜環，所述的雜環具有總數為4至6個環原子，其中一個或多個所述的環原子為N，O或S;
(2)V為不存在;包含X和X′的取代或未取代，飽和或不飽和碳環，所述的碳環具有總數為3至8個環碳原子;或包含X和X′的取代或未取代，飽和或不飽和雜環，所述的雜環具有總數為3至8個環原子，其中一個或多個所述的環原子為N，O，或S;和(3)X和X′分別為N或C;除了假如V或W都不是含氮雜環外，則V或W至少有一個被一個或多個選自下組的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;
-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。
本發明進一步涉及膦酸羧化物化合物及其醫藥上可接受的鹽。本發明新的化合物根據式Ⅰ進一步定義為當B為含吡啶基部分，含季氮部分，或含硫部分時，A選自氫，滷素，SR1，R2SR1，氨基，羥基，或取代或未取代C1-C8烷基。當B不是含吡啶基部分，含季氮部分，或含硫部分時，A選自滷素，SR1，R2SR1，氨基或羥基。
最後，本發明涉及治療或預防人或其它哺乳動物中的特徵為鈣或磷酸鹽代謝異常的病理學症狀的方法。這些方法包含對需要這種治療的人或其它哺乳動物施用安全和有效量的本發明的化合物或組合物。含有膦醯羧化物化合物的藥用組合物本發明的組合物包含膦醯羧化物或其醫藥上可接受的鹽。本發明的方法包含施用膦醯羧化物，或含有膦醯羧化物的組合物。用於本發明的組合物和方法的化合物式(Ⅰ)的結構式
其中(A)(1)A選自下組基團氫;滷素;SR1;R2SR1;氨基;羥基;和取代或未取代C1-C8烷基;
(2)B為(a)NH2;
(b)被一個或多個選自下組取代基-R3N(R4)2;
R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;
-R3N(R4)C(S)R4;R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2取代的飽和或不飽和C1-C15烴基鏈;
(c)具有2至15個鏈原子，其中一個或多個鏈原子為氮的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴基鏈;
(d)具有2至15個鏈原子其中一個或多個鏈原子選自S和O的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴鏈;且所述的雜烴鏈被一個或多個選自下組的取代基取代-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;
-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;
R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2;或(e)R6-L其中(ⅰ)L選自下組基團不存在;N;-N(R5)3+;S;O;取代或未取代，飽和或不飽和C1-C15烴基鏈;和具有2至15個鏈原子其中一個或多個鏈原子為N，S或O的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴基鏈;和(ⅱ)R6是選自下組飽和單環或多環碳環;不飽和單環或多環碳環;飽和單環或多環雜環;和不飽和單環或多環雜環;其中R6可以被一個或多個分別選自下組基團的取代基取代氫;-R3SR1;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;
-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;芳烷基;硝基;取代或未取代芳基;和羥基;和(3)(a)R1是分別選自下組的基團氫;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7為氫或取代或未取代C1-C8烷基;
(b)R2為取代或未取代C1-C8烷基;
(c)R3選自不存在和取代或非取代C1-C8烷基;
(d)R4分別選自下組基團氫;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;和(e)R5分別選自下組基團取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苄基;和-R2SR1;
或(B)A和B與C＊一起共價連接形成具有下列結構的單環或二環
其中(1)W為包含C＊，X，和X′的取代或未取代，飽和或不飽和碳環;所述的碳環具有總數為3至6個環碳原子;或包含C＊，X，和X′的取代或未取代，飽和或不飽和雜環，所述的雜環具有總數為4至6個環原子，其中一個或多個所述的環原子為N，O或S;
(2)V為不存在;包含X和X′的取代或未取代，飽和或不飽和碳環，所述的碳環具有總數為3至8個環碳原子;或包含X和X′的取代或未取代，飽和或不飽和雜環，所述的雜環具有總數為3至8個環原子，其中一個或多個所述的環原子為N，O，或S;和(3)X和X′分別為N或C;除了假如V或W都不是含氮雜環外，則V或W至少有一個被一個或多個選自下組的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。
下面列出本文所採用的術語的定義「雜原子」是氮，硫，或氧原子。含有一或多個雜原子的基團可以含有不同的雜原子。「烴基(alkyl)」為未取代或取代，直鏈或支鏈，飽和或不飽和烴鏈，所述的烴鏈可以是飽和的具1至15個碳原子，除非另有說明，優選1至4個碳原子;所述的烴鏈可以是不飽和的，具2至8個碳原子，除非另有說明，優選2至4個碳原子，因此，術語「烴基」(alkyl)如本文中所採用的，包括具有至少一個烯雙鍵的鏈烯基烴不飽和鏈和具有至少一個三鍵的鏈炔基烴不飽和鏈。優選的烴基包括(但不限於)甲基，乙基，丙基，異丙基，和丁基。
「雜烴基」(Heteroalkyl)為未取代或取代的，飽和或不飽和的，直鏈或支鏈雜烴鏈，所述的鏈具有2至15，優選2至8個鏈原子，且包含至少一個碳原子和至少一個雜原子。術語「雜烴基」，如本文中所採用的，包括具有至少一個烯雙鍵的鏈烯雜烴基不飽和鏈和具有至少一個三鍵的鏈炔雜烴基不飽和鏈。本文中所用的「碳環」為取代或未取代的，飽和，不飽和的或芳族烴環。碳環可以是單環或多環單環通常含3至8個原子，優選5至7(或8)個原子。含二環的多環含6-16，優選10至12個原子，而帶三環的多環通常含13至17，優選14至15個原子。
本文中所用的「雜環」為環中包含碳原子和一或多個雜原子的未取代或取代的，飽和，不飽和的或芳族的環。雜環可以是單環或多環。單環通常含有3至8個原子，優選5至7個原子，由二環組成的多環環系通常含6至16，優選10至12個原子。由三環組成的多環狀系通常含13至17個原子，優選14至15個原子。除非另有指明，雜原子可以分別選自氮，硫，和氧。不飽和，非芳族雜環包括(但不限於)取代或未取代噻吩，取代或非取代噁噻唑，取代或未取代吡喃，和取代或未取代呋喃。
「芳基」為芳族碳環。優選的芳基包括(但不限於)苯基，甲苯基，二甲苯基，異丙基苯基和萘基。
「雜芳基」為芳族雜環。優選的雜芳基包括(但不限於)噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基，喹啉基，嘧啶基，和四唑基。
「烴氧基」(alkoxy)為具有烴鏈取代基的氧原子，其中烴鏈為烷基或烯基(例如，-O-烷基或-O-烯基)。優選的烴氧基包括(但不限於)甲氧基，乙氧基，丙氧基，和烷氧基。
「羥基烷基」為具有羥基取代基(例如，-OH)，並可代有其它取代基的取代烷鏈。優選羥基烷基包括(但不限於)羥乙基和羥丙基。
「羧基烷基」為具有羧基取代基(例如，-COOH)並可代其它取代基的取代烴鏈。優選的羧基烴基包括羧甲基，羧乙基，及其酸和酯。
「氨基烷基」為被氨部分(例如，NH-烷基)取代的烷鏈(例如，烷基)，如氨基甲基烷基。
「烷基氨基」為具有一或兩個烷基取代基的氨基部分(例如-N-烷基)，如二甲基氨基。
「鏈烯基氨基」為具有一或兩個鏈烯基取代基的氨基部分(例如，-N-鏈烯基)。
「鏈炔基氨基」為具有一或兩個鏈炔基取代基的氨基部分(例如-N-鏈炔基)。
「烷基亞氨基」為具有一或兩個烷基取代基的亞氨基部分(例如，-N-烷基-)。
「芳基烷基」為被芳基取代的烷基部分，優選芳基烷基包括苯甲基或苯乙基。
「芳基氨基」為被芳基取代的氨部分(例如，-NH-芳基)。
「芳氧基」為具有芳基取代基的氧原子(例如，-O-芳基)。
「醯基」或「羰基」為碳氧雙鍵，例如R-C(＝O)。優選的醯基包括(但不限於)乙醯基，丙醯基，丁醯基和苯甲醯基。
「醯氧基」為具有醯基取代基的氧原子(如，-O-醯基)。例如-O-C(＝O)-烷基。
「醯基氨基」為具有醯基取代基的氨基部分(例如，-N-醯基);例如，-NH-(C＝O)-烷基。
「滷」，「滷素」，或「滷化物」為氯，溴，氟，或碘原子自由基。氯，溴和氟為優選的滷化物。
此外，如本文中所稱「低級」烴部分(例如，「低級」烷基)，除非另有指明，是指含有1至6，優選1至4個碳原子的烴鏈。
本文中所用的術語「硫代取代基」(SR1或R2SR1)包括硫醇[-SH]其中R1＝H;硫酯[-SC(O)R7]其中R1＝C(O)R7;二硫酯[-SC(S)R7]其中R1＝C(S)R7;硫代氨基甲酸酯[-SC(O)N(R7)2]其中R1＝C(O)N(R7)2;二硫代氨基甲酸酯[-SC(S)N(R7)2]其中R1＝C(S)N(R7)2;硫代碳酸酯[-SC(O)OR7]其中R1＝C(O)OR7;和二硫代碳酸酯[-SC(S)OR7]其中R1＝C(S)OR7，R7為氫或C1-C8烷基。SR1取代基任何一個本身均可被R2部分取代。其中R2為取代或未取代C1-C8烷基。相應的，由R2SR1表示的其它硫取代基為烷基硫醇，烷基硫酯，烷基二硫酯，烷基硫代氨基甲酸酯，烷基二硫代氨基甲酸酯，烷基硫代碳酸酯和烷基二硫代碳酸酯。
如本文中採用的術語「膦醯羧化物」涉及具有連於同一碳原子上的膦酸基(PO3H2)和羧基(CO2H)的化合物。
「醫藥上可接受」的鹽為在任何酸基(例如，羧基)形成的陽離子鹽，或在任何鹼基(例如，氨基)形成的陰離子鹽。有許多這樣的鹽是本行業所知的，如1987年9月11日公開的，Johnston等的世界專利公開WO 87/05297中描述的(在此引入本文作為參考)。優選的陽離子鹽包括鹼金屬鹽(諸如鈉和鉀)，和鹼土金屬鹽(諸如鎂和鈣)。優選的陰離子鹽包括滷化物(如氯化物)，乙酸和磷酸鹽。
「生物水解酯」是膦醯羧化物化合物的一種酯，它不影響該化合物的治療活性，或者易於被人或其它哺乳動物代謝。許多這樣的酯是本行業已知的，如在1987年9月11日公開的Johnston等的世界專利公開WO 87/05297中描述的(在此引入本文作為參考)。這些酯包括低級烷基酯，低級醯氧烷基酯(諸如，乙酸基甲基，乙酸基乙基，氨基羰氧基甲基，新戊酸基甲基，和新戊酸基乙基酯)，內酯(諸如，2-苯並[C]呋喃酮基和硫代2-苯並[C]呋喃酮基酯)，低級烷氧醯氧烷基酯(諸如甲氧羰氧基甲基，乙氧羰氧基乙基和異丙氧羰氧基乙基酯)，烷氧烷基酯，膽鹼酯，和醯基氨基烷基酯(如乙醯氨基甲基酯)。
如上述定義並在本文中採用的，取代基本身可以被取代。這種取代可以帶有一或多個取代基。這些取代基包括(但不限於)列在C.Hansch和A.Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology(1979)中的那些(在此引入本文用作參考)。優選的取代基包括(但不限於)烷基，鏈烯基，烷氧基，羥基，氧代，硫代(-C(＝S)-);氨基，氨基烷基(例如，氨基甲基，等)，氰基，季銨基，季銨基烷基，脒基，脒基烷基，滷，羧基，烷氧乙醯(例如，carboethoxy等)，硫代，硫羥，芳基，環烷基，雜芳基，雜環烷基(例如，哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基，等)，亞氨基，硫代(thioxo)，羥基烷基，芳氧基，芳烷基，鏈炔基及其結合物。特別優選的取代基包括(但不限於)氨基，氨基烷基，季銨基，脒基，季銨烷基，和脒基烷基。
此外，如在定義本發明化合物的結構中所使用的，具體的基團可定義為在多種位置使用的取代基，如本文所採用的，這種基團每次使用時獨立地選用。
對於包含式(Ⅰ)的化合物的組合物，當A為含硫部分時，該優選的部分為SR1，其中R1優選氫，或醯基。特別優選其中R1為氫。優選的A部分為氨基和羥基，特別優選A為羥基。正如所指出的，除了進一步定義的A，用在本發明組合物和方法中的化合物的優選實施方案也是本發明新化合物的優選實施方案。
當B為飽和或不飽和C1-C15烴基時，烴鏈必須被一個或多個選自下組基團的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。優選所需取代基選自-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;和-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;和-R3N(R4)C(N)R4。最優選的所需取代基選自-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+和-R3N(R4)C(O)R4。該烴鏈還可以被一個或多個選自下組的取代基取代nil;-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;滷素;-R3C(O)R4;硝基;羥基;取代或未取代飽和單環或多環碳環;取代或未取代不飽和單環或多環碳環;取代或未取代飽和單環或多環雜環;和取代或未取代不飽和單環或多環雜環。優選C1-C8烷基鏈。
當B為具2至15原子的飽和或不飽和雜烴基，其中所述的原子之一為氮時，該雜烴基鏈可以被一或多個選自下組基團的取代基取代-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;硝基;羥基;取代或未取代飽和單環或多環碳環;取代或未取代不飽和單環或多環碳環;取代或未取代飽和單環或多環雜環;取代或未取代不飽和單環或多環雜環。優選的含氮雜烴基鏈具有2至8個鏈原子。
當B為具2至15個原子的飽和或不飽和雜烴基，其中所述的原子之一為硫或氧，且其中雜烴鏈中無氮原子時，財雜烴鏈必須被一或多個選自下組的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。所需的取代基優選下述之一-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;或-R3N(R4)C(N)R4。最優選其中所需的取代基為-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;或-R3N(R4)C(O)R4。該雜烴鏈也可以被一或多個選自下組的取代基取代nil;-R3SR1;氫;取代或非取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR2;滷素;-R3C(O)R4;硝基;羥基;取代或未取代飽和單環或多環碳環;取代或未取代不飽和單環或多環碳環;取代或未取代飽和單環或多環雜環;和取代或未取代不飽和單環或多環雜環。優選的不含氮的雜烴鏈具有2至8個鏈原子。
當B為R6-L-時，L部分可以被選自下組的取代基取代-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;
-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;
-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;硝基;羥基;取代或未取代飽和單環或多環碳環;取代或未取代不飽和單環或多環碳環;取代或未取代飽和單環或多環雜環;取代或未取代不飽和單環或多環雜環。該L部分優選氮原子(包括季氮)，一個含氮雜烴基，或烴基。其中L為雜烴鏈或烴鏈，該鏈優選具有2至3個鏈原子。L部分優選的取代基為氫。
R6部分可以是飽和或不飽和，單環或多環碳環或雜環。當R6為單環碳環時，優選環戊基或環己基。當R6為單環雜環時，優選六元含氮環包括吡啶，嘧啶，哌啶。也優選具有季氮環原子的六元雜環，包括吡啶鎓，嘧啶鎓，哌啶鎓，吡唑鎓。優選的單環雜環也包括五元含氮雜環，包括咪唑，吡咯，和吡咯烷。也優選具有季氮環原子的五元雜環，包括咪唑鎓，吡咯鎓，和吡咯烷鎓。當R6為多環時，優選具有六元環稠合在另一六元環的多環雜環和六元環稠合在五元環的多環雜環。優選的多環雜環包括具有季氮環原子的多環雜環。特別優選的R6部分包括環庚基或環己基。
當B為R6-L時;優選化合物為其中R6和L之一或兩者為含氮部分的化合物。
R3部分優選不存在。
R4部分優選氫。
R5部分包含鍵合於三個含碳基團的氮原子，該R5部分取代在另一基團的碳原子上，由此提供季氮基團。如通式中所表示的，季氮部分可以是上述任何鏈或環部分上的取代基。
B優選具有至少一個氮鏈原子的雜烴鏈，或R6-L-。特別優選的B部分為R6-L-。
根據式(Ⅰ)，A和B部分可以與C＊，X和X′一起形成環結構。優選的環結構是其中V為具有至少一個環氮原子的雜環。該環氮原子可以是仲，叔或季胺。當V或W都不是含氮雜環時，那麼V或W中至少有一個必須被一個或多個選自下組的基團所取代-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。除上述要求外，V和W都可以被一個或多個選自下組基團的取代基取代-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;滷素，-R3C(O)R4;羥基;取代或未取代芳烷基;硝基;和未取代或取代芳基。
用於本發明組合物和方法中的優選化合物是膦醯羧化物，及其醫藥上可接受的鹽，其通式如式(Ⅱ)
其中(A)(1)A為羥基;且(2)B為
其中(a)m為0至10的整數;n為0至10的整數;且m+n為0至10的整數;
(b)R8分別選自下組基團nil;-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;
-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;
-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;
-R3C(O)R4;硝基;羥基;取代或未取代飽和單環或多環碳環;取代或未取代不飽和單環或多環碳環;取代或未取代飽和單環或多環雜環;取代或未取代不飽和單環或多環雜環;
(c)R1分別選自下組基團氫;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7為氫或取代或未取代C1-C8烷基;
(d)R3為不存在;
(e)R4分別選自下組基團氫;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;
(f)R5分別選自下組基團取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基，苯甲基;和-R2SR1;
(g)L選自下組基團不存在;-N(R8)-;[-N(R5)2-]+;-S-，-O-;和-D-C(＝E)-S-，其中D選自由共價鍵，O或S組成的一組基團，和E為O或S;和其中(ⅰ)當L為-N(R8)-，或當L為[-N(R5)2-]+且m為1至10的整數時，R9分別選自下組基團nil;氫;取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;
(ⅱ)當L為[-N(R5)2-]+且m＝0時，R9選自下組基團取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;或(ⅲ)當L為不存在，-S-，-O-，或-D-C(＝E)-S時，R9為R10;
(h)R10為飽和，不飽和的，或芳族單環或多環碳環;或飽和，不飽和，或芳族單環或多環且含有一或多個雜原子;其中所述的碳環或雜環被一或多個R11取代基取代;和(i)各R11分別選自下組基團-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;
-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;
-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;
-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;
-R3C(O)R4;羥基;取代或未取代芳烷基;硝基;和取代或未取代芳基;
或(B)A和B與C＊共價相連形成具下列結構式的單環或二環
其中(a)A和B分別選自下組基團不存在;-O-，-S-，和-NR12-;
(b)Q選自下組基團不存在;-NR12-;和[-N(R13)2-]+;
(c)X和X′分別選自C或N;
(d)R12分別選自下組基團不存在;-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;
-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;
-R3N(R4)C(O)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;
-R3C(O)R4;羥基;取代或未取代芳烷基;硝基;和未取代或取代芳基;
(e)R13選自下組基團不存在;取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苯甲基;和-R2SR1;
(f)當Q不是nil時，k和j和k+j為0至5的整數;當Q為nil時，k和j和k+j為0至6的整數;和(g)p和q和p+q分別為0至3的整數;除Q為nil外，則R11或R12至少有一者是選自下組基團-R3N(R4)2;
-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;
-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。
優選的式(Ⅰ)和(Ⅱ)膦醯羧化物化合物具有通過連接鏈連於膦醯羧化物孿位碳上的含氮雜環。所包括的化合物為具有下列通式的膦醯羧化物(1)
其中含氮雜環為吡啶或吡啶鎓;
其中含氮雜環為除吡啶或吡啶鎓外的單環;
其中含氮雜環為多環。
同樣優選具有連於含孿位碳的膦酸上的含氮雜烴部分的膦醯羧化物化合物。這些化合物包括具有下列結構的化合物，其中R8和R9為非環取代基
同樣優選具有下列結構的化合物，其中R9為環庚基環
也優選取代或未取代八氫膦醯羧化物氮茚，具有通式
該化合物本文中稱作「未取代或取代八氫-5-膦醯-5-羧基-1-氮茚」;
本文中稱作「未取代或取代八氫-5-膦醯-5-羧基-2-氮茚」;
本文中稱作「未取代或取代八氫-6-膦醯-6-羧基-1-氮茚」;
本文中稱作「未取代或取代八氫-6-膦醯-6-羧基-2-氮茚」;
本文中稱作「八氫-7-膦醯-7-羧基-1-氮茚」;
本文中稱作「八氫-7-膦醯-7-羧基-2-氮茚」;
也優選取代或未取代八氫膦醯羧化物氮茚鎓具有通式
本文中稱作「八氫-5-膦醯-5-羧基-1-氮茚」;
本文中稱作「八氫-5-膦醯-5-羧基-2-氮茚」;
本文中稱作「八氫-6-膦醯-6-羧基-1-氮茚」;
本文中稱作「八氫-6-膦醯-6-羧基-1-氮茚」;
本文中稱作「八氫-7-膦醯-7-羧基-1-氮茚」;
本文中稱作「八氫-7-膦醯-7-羧基-2-氮茚」;
本發明化合物的具體例子如下
及其醫藥學上可接受的鹽。
本文中所用的術語「醫藥學上可接受的鹽」表示膦醯羧化物的這樣一些鹽，這些鹽具有與衍生出它們的酸形式相同的一般藥學性質，並且從毒性的角度來看是可接受的。醫藥上可接受的鹽包括鹼金屬(例如，鈉和鉀)，鹼土金屬(例如，鈣和鎂)，無毒重金屬(例如，亞錫和銦)，和銨及低分子量取代銨(例如，單，雙和三乙醇胺)鹽。優選化合物是鈉，鉀和銨鹽。
為確定和評估藥理活性，採用各種本行業熟練技術人員已知的測定法在動物上進行膦醯羧化物化合物試驗。因此，採用設計來測試這些化合物抑制骨吸收能力的測定法可以方便地證明體內骨抗再吸收活性，該骨再吸收以鈣和磷酸鹽代謝異常為特徵。一種本行業熟練技術人員已知的這類試驗是Schenk模式。另一種有用的已知試驗是輔助關節炎試驗。也可採用體外羥基磷灰石晶體生長抑制試驗。這些和其它適合的測定藥理活性的試驗已公開過，和/或參考下列文獻Shinod等，Calcified Tissue Internatial，35，pp87-99(1983)，Schenk等，Calcified Tissue Research，11，pp196-214(1973);Russell等，Calcified Tissue Research，6，pp183-196(1970);Muhlbauer and Fleisch，Mineral Electrolyte Metab.，5，pp296-303(1981);Nancollas等，Oral Biol.15，731(1970);Francis的美國專利3，683，080，1972年8月8日出版;Schmidt-Dnnker的美國專利4，134，969，1979年元月16日出版;歐洲專利申請公開189，662號，1986年8月6日公開;所有這些文獻和專利說明書的公開內容全部引入本文作為參考。某些用於測定藥理活性的試驗在下文所提供的實施例中也作了更詳盡的描述。
除了可用於治療或預防以鈣和磷酸鹽代謝異常為特徵的病理症狀外，本發明的化合物還具有其它用途。例如，用99m鎝標定後本發明化合物被認為可用作骨掃描劑。此外，本發明化合物可用作多價金屬離子，特別是二價(例如，鈣和鎂)和三價(例如，銦)金屬離子的螯合劑。因此，本發明化合物可用作洗滌劑和清洗劑組份，或用於處理水。它們還可用作化合物的穩定劑。此外，它們可用作預防牙垢(即，牙石)和或牙斑在牙齒上形成。最後，本發明化合物可用作對動物無毒的除草劑。
根據非限定的實施例1至65，從市場上可得的材料製備本發明的膦醯羧化物化合物。
含新的膦醯羧化物化合物的組合物本發明的膦醯羧化物化合物可以通過各種途徑施於人或其它哺乳動物，這些途徑包括(但不限於)口服劑量形式和注射(靜脈，肌內，腹膜內和皮下)，許多其它的含本發明的新的膦醯羧化物化合物的劑量形式可以容易地由本行業技術人員採用如下定義的適合的藥用賦形劑配製。考慮患者的順應性，口服劑量形式通常是最優選的。
本文中所用的術語「藥用組合物」指包含安全有效量的膦醯羧化物化合物活性成分，或其混合物，和醫藥上可接受的賦形劑的結合物。
本文中所用的短語「安全有效量」指，在合理的醫療評價範圍內，化合物或組合物的量高到顯著地積極改善被治療的症狀和/或狀況，卻小到避免產生嚴重的付作用(以合理的效益/風險比率)。本文中用於本發明方法的藥用組合物中所用的活性成分的安全有效量隨以下因素而變化;被治療的具體症狀，被治療患者的年齡和身體狀況，症狀的嚴重程度，療程長短，共同治療的性質，所採用的具體活性成分，採用的具體的醫藥上可接受的賦形劑，以及在主治醫生的知識和技能內的類似種種因素。
本文中所用的術語「醫藥學上可接受的賦形劑」包括本行業熟練技術人員已知的任何生理學上惰性，醫藥學上無活性的物質，它與選用的具體膦醯羧化物化合物活性成分的物理和化學屬性相容。醫藥學上可接受的賦形物包括(但不限於)聚合物，樹脂，增塑劑，填料，粘合劑，潤滑劑，助流劑，崩解劑，溶劑，助溶劑，緩衝系統，表面活性劑，防腐劑，增甜劑，芳香劑，藥用級染料或顏料，和粘稠劑。
本文中所用的術語「口服劑量形式」指任何這樣的藥用組合物，它旨在經由患者的口輸送所述組合物於患者的胃腸道而將藥全身性施於患者。為達到本發明的目的，該輸送形式可以是裹衣或不裹衣的片劑;溶液;懸浮液，或裹衣或不裹衣的膠囊。
本文所用的術語「注射劑」是指任何這樣的藥用組合物;靠穿刺患者(人或其它哺乳動物)的皮膚，以將溶液或乳液通過靜脈內、肌內、腹膜內或皮下注射輸送到患者的循環系統中，從而對人或其它哺乳動物輸送入含活性組份的該溶液或乳液，由此達到全身給藥。
本發明藥用組合物可以含按重量計的0.1%至約99.9%的本發明化合物。優選本發明藥用組合物含按重量計約20%至約80%的本發明的化合物。
因此，本發明的藥用組合物包括15-95%的膦醯羧化物化合物活性成分，或其混合物;0-2%芳香劑;0-50%助溶劑;0-5%緩衝系統;0-2%表面活性劑;0-2%防腐劑;0-5%增甜劑;0-5%粘稠劑;0-75%填料;0.5-2%潤滑劑;1-5%助流劑;4-15%崩解劑;和1-10%粘合劑。
適合的藥用組合物在本文實施例66-68中加以描述。本行業熟練技術人員對本文中描述的非限定實施例加以改變以獲得寬廣的藥用組合物範圍是他們能力所及的。
用於與本發明的膦酸類化合物混合的醫藥上可接受的賦形劑的選擇基本上由膦酸類化合物施用的方式決定的。如果該化合物是被注射的，優選的藥用載體是無菌生理鹽水，其PH被調至約7.4。用於外部施用的適合的醫藥上可接受載體包括那些適合用於乳膏，凝膠，膠帶等等的載體。
用於與本發明膦醯羧化物化合物混合的醫藥上可接受的載體是以能提供與劑量相關的顆粒大小含足夠濃度為條件來使用的。醫藥上可接受的載體的總量可以佔本發明藥用組合物重量的0.1%至99.9%，且優選佔20%至80%。
優選的施用本發明膦醯羧化物化合物的方式是口服。因此優選的單位劑量形式是包含安全有效量的本發明膦酸類化合物的片劑，膠囊等等，優選包含約1mg P至約600mg P本發明膦醯羧化物化合物的組合物。適合製備作口服用的單位劑量形式的醫藥上可接受的載體是本行業已熟知的。它們將依據第二種考慮如味道，費用，和貯藏穩定性來作出選擇，這些考慮對本發明的目的來說是不重要的，本行業熟練技術人員可以不困難地作出選擇。
本行業熟練技術人員可以通過調節以下任意一種或多種因素，而滿意地控制全身性輸送的速率(a)活性成分
(b)醫藥上可接受的賦形劑;只要改動不影響選擇的具體活性成分的活性即可;
(c)賦形劑的類型，和所述賦形劑的相應所需厚度和滲透性(溶脹性);
(d)賦形劑本身和/或在賦形劑內的時間依賴性狀況;
(e)粒狀的活性成分的顆粒大小;和(f)賦形劑的PH依賴性條件。
具體地說，溶解度，酸度，和對不同膦醯羧化物活性成分(諸如酸加成鹽，與羧基形成的鹽，例如，鹼金屬鹽，鹼土金屬鹽，等，和酯，例如，烷基酯，鏈烯基酯，芳基酯，芳烷基酯)。水解的敏感性，可用作正確選擇的指導。此外，根據所需釋放型式，通過添加對活性成分適合的緩衝劑，可以口服劑型中達到適合的PH條件。
如上所述，醫藥上適合的賦形劑包括(但不限於)樹脂，填料，粘合劑，潤滑劑，溶劑，助流劑，崩解劑，助溶劑，表面活性劑，防腐劑，增甜劑，芳香劑，緩衝系統，醫藥級染料或顏料，和粘稠劑。
優選的溶劑是水。
本文中可用的芳香劑包括在Remington′s Pharmaceutical Science 18th Edition，Mack Publishing Company，1990，pp.1288-1300(引入本文作為參考)所描述的。適合本文使用的藥用組合物通常含0-2%的芳香劑。
本文中可用的染料或顏料包括描述在Handbook of Pharmaceutical Excipients，pp.81-90，1986，American Pharmaceutical Association the Pharmaceutical Society of Great Britain中的(引入本文作為參考)。本文的藥用組合物通常含0-2%的染料或顏料。
優選的助溶劑包括(但不限於)乙醇，甘油，丙二醇，乙二醇。本發明的藥用組合物包括0-50%的助溶劑。
優選的緩衝系統包括(但不限於)乙酸，硼酸，碳酸，磷酸，琥珀酸，馬來酸，酒石酸，檸檬酸，乙酸，苯甲酸，乳酸，甘油酸，葡糖酸，戊二酸，穀氨酸和它們的鈉，鉀和銨鹽。特別優選的是磷酸，酒石酸，檸檬酸，和乙酸及它們的鹽。本發明的藥用組合物通常含0-5%的緩衝系統。
優選的表面活性劑包括(但不限於)聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯單烷基酯，蔗糖單酯和羊毛脂酯和醚，烷基硫酸鹽，脂肪酸的鈉，鉀，和銨鹽。本發明的藥用組合物包括0-2%的表面活性劑。
優選的防腐劑包括(但不限於)，苯酚，對羥基苯甲酸的烷基酯，鄰苯基苯酚苯甲酸和其鹽，硼酸及其鹽，山梨酸及其鹽，氯丁醇，苯甲醇，硫柳汞，乙酸苯汞和硝酸苯汞，硝甲酚汞，氯苄烷銨，氯化十六烷基吡啶鎓，對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。特別優選的是苯甲酸鹽，氯化十六烷基吡啶鎓，對羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯。本發明藥用組合物通常包括0-2%的防腐劑。
優選的增甜劑包括(但不限於)蔗糖，葡萄糖，糖精，山梨醇，甘露糖醇，和阿斯巴特。特別優選的是蔗糖和糖精。本發明藥用組合物包括0-5%的增甜劑。
優選的粘稠劑包括(但不限於)甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，藻酸鈉，Carbomer，聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)，金合歡膠，瓜耳膠，黃原膠和黃蓍膠。特別優選的是甲基纖維素，Carbomer，黃原膠，瓜耳膠，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素鈉，和矽酸鋁鎂。本發明藥用組合物包括0-5%的粘稠劑。
優選的填料包括(但不限於)乳糖，甘露糖醇，山梨醇，磷酸三鈣，磷酸二鈣，可壓縮糖，澱粉，硫酸鈣，右旋和微晶纖維素。本發明的組合物含0-75%的填料。
優選的潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鎂，硬脂酸，和滑石粉。本發明藥用組合物包括0.5-2%的潤滑劑。
優選的助流劑包括(但不限於)滑石和膠體二氧化矽。本發明的組合物包括1-5%的助流劑。
優選的崩解劑包括(但不限於)澱粉，澱粉甘醇酸鈉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，croscarmelose鈉，和微晶纖維素。本發明的藥用組合物包括4-15%的崩解劑。
優選的粘合劑包括(但不限於)金合歡膠，黃蓍膠，羥丙基纖維素，預膠凝澱粉，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，糖溶液，如蔗糖和山梨醇，和乙基纖維素。本發明的組合物包括1-10%的粘合劑。
本文中所用的術語「mg P」指存在於本發明膦醯羧化物化合物量中的磷原子的重量。該單位用來使本發明藥用組合物和方法中所使用的本發明的膦醯羧化物化合物的量標準化。例如，2-羥基-2-膦醯-3-(3-吡啶基)丙酸分子量為247g/摩爾，其中12.5%(31g/摩爾)是該分子中存在的磷原子的量。因此計算出一毫克該化合物有0.125mg P。所以，為製備含0.125mg P這種化合物的藥用組合物，組合物需含1mg該化合物。並且對於一位50Kg體重的患者，如以0.125mg P/Kg該化合物的劑量給藥，則該患者需服用50mg該化合物。
治療或預防以鈣和磷酸鹽代謝異常為特徵的疾病的方法本發明的另一方面是治療或預防特徵為鈣和磷酸鹽代謝異常的疾病的方法，這種方法包含給需要這種治療的人或較低級動物施用安全有效量的本發明膦醯羧化物化合物。
優選的給藥方式是口服，但其它已知的給藥方法也同樣可行。例如，皮黏膜給藥(例如，真皮，直腸給藥等等)和非腸道給藥(例如，通過皮下注射，肌內注射，關節內注射，靜脈注射等等)。還包括吸入。因此，給藥的具體方式包括(但不限於)口服，經皮，黏膜，經舌，肌內，靜脈內，腹膜內和皮下給藥，以及外部施用。
本文中所用的術語「鈣和磷酸鹽代謝異常」指(1)以鈣和磷酸鹽活動導致總的或特異性骨損失，或者體液內鈣和磷酸鹽含量過高為特徵的症狀;和(2)由鈣和磷酸鹽在體內異常沉積引起或造成的症狀。第一類包括(但不限於)骨質疏鬆症，佩吉特病，副甲狀腺機能亢進，惡性高鈣血，異位骨化，和骨質溶解骨轉移。第二類包括(但不限於)進行性肌炎骨化症，全身性鈣質沉著以及諸如關節炎，骨關節炎，神經炎，粘液囊炎，腱炎和易於涉及鈣和磷酸鹽類沉積組織的其它炎症等這類病症。
本文中所用的術語「類風溼關節炎」指不知病因的慢性全身的和關節的炎症疾病。其特徵是關節軟骨，韌帶，腱，和骨的破壞。
本文中所用的術語「骨關節炎」指活動關節的非炎症疾病。其特徵是關節軟骨的退化或磨損，而新骨在關節表面形成。
本文中所用的術語「處於危險中的個體」和「需要這種治療的個體」指如果不治療，則將陷入明顯的鈣和磷酸鹽異常代謝危險之中的任何人或較低級的動物，和診斷出患有鈣和磷酸鹽異常代謝症的任何人或較低級動物。例如，絕經後婦女;經受某種類固醇治療的個體;服某種抗驚厥劑的個體;被診斷患佩吉特病，副甲狀腺機能亢進病，惡性高鈣血，或骨質溶解骨轉移的個體;被診斷患有一或多種類型的骨質疏鬆症的個體;屬於已知處於顯著高於群體患骨質疏鬆症平均機率的個體，例如，絕經後婦女，超過65歲的男性，和用已知會引起骨質疏鬆症付作用的藥治療的個體;被診斷患有進行性肌炎骨化症或全身性鈣質沉著症的個體，和患有關節炎，骨關節炎，神經炎，粘液囊炎，腱炎和易於涉及鈣磷酸鹽類沉積組織的其它炎症的患者。
本文中用的詞組「安全有效量」指，在合理的醫療評價範圍內，化合物或組合物的量高到足以對治療的症狀產生明顯的積極改善，但卻低到足以避免嚴重的付作用(以合理的效益/風險比率)。本發明膦醯羧化物化合物的安全有效量由於以下因素而有所變化被治療的具體症狀，被治療患者的年齡和身體狀況，症狀的嚴重程度，療程長短，合作治療的性質，所採用的特定的二膦酸類化合物，所採用的具體的醫藥上可接受的載體，以及類似的其它主治醫生知識和技能範圍內的因素。然而，單劑量的範圍可以是0.01mg P至3500mg P，或0.0002至70mg P/Kg體重(以50Kg體重為基準)。優選的單劑量是1mg P至600mg P，或0.02至12mg P/Kg體重(以50Kg體重為基準)。每天最多施用四個單劑量。日劑量大於500mg P/Kg對於產生所需的效果已無必要，但卻可能產生不良的付作用。當然，在口服時由於吸收有限，需要在此範圍內較高劑量。
下列實施例進一步描述和說明本發明範圍內的優選實施方案。所給實施例只作說明目的，而非構成對本發明的限制，因為在不偏離其精神和範圍內它的各種變化是可能的。
實施例14-(N，N-二甲基氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成
Ⅰ.2-氧代-3-丁烯酸乙酯的合成在氮氣氛下，-78°浴中，攪拌41g(.30摩爾)乙基草醯氯的500ml無水乙醚溶液。在1-2小時的時間裡於該溶液中滴加100ml(.10摩爾)的乙烯基溴化鎂(1.0molar，溶於四氫呋喃)溶液。將該反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘更長時間，然後在2小時內讓其升溫至0℃。將該反應混合物在真空下旋轉蒸發器中濃縮，以去除多餘的乙基草醯氯。用乙醚再懸浮殘留物，並將所得的混合物在冰浴中攪拌。於其中緩慢地加入2g(0.01摩爾)的三乙胺的10ml乙醇溶液。讓混合物升至室溫，並過濾之。濾餅用乙醚充分洗滌。蒸發濾液，並將殘留物在200ml乙醚和200ml水間分配。再用100ml乙醚萃取水層，將合併的乙醚層用100ml 1N乙酸水溶液洗滌兩次，用100ml 1NNaHCO3水溶液洗滌兩次，用100ml飽和NaCl溶液洗滌一次。用Na2SO4乾燥有機層並在旋轉蒸發器上蒸發乾燥得粗產品，在矽膠上以快速色譜純化，得2-氧代-3-丁烯酸乙酯，為油狀物。
Ⅱ.4-(N，N-二甲基氨基)-2-氧代-丁酸乙酯的合成在氮氣氛下(冰浴中)在1小時時間裡於攪拌的12.8g(0.10摩爾)2-氧代-3-丁烯酸乙酯的200ml無水乙醚溶液中，加入冷的4.5g(.10摩爾)二甲胺的200ml無水乙醚溶液。將該反應物在0°下攪拌幾小時，然後在20-25°攪拌1天。去除溶劑，並用氯仿/甲醇作洗脫液，在矽膠上以快速色譜純化所得的粗產品。
Ⅲ.2-二乙氧基氧膦基-4-(N，N-二甲基氨基)-2-羥基丁酸乙酯的合成在20-30°下，將8.05g(.05摩爾)的4-(N，N-二甲基氨基)-2-氧代丁酸乙酯於31g(.225摩爾)的亞磷酸二乙酯的混合物攪拌3-5天。在高真空，50-70°浴溫下，於旋轉蒸發器中去除多餘的亞磷酸二乙酯，得粘稠油狀粗產品。將其用氯仿/甲醇作洗脫液，在矽膠上色譜純化。
Ⅳ.4-(N，N-二甲基氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成將上述三乙基酯(3.2g)在6N HCl中回流18小時，完成對其水解反應。在真空下去除HCl水溶液，並將所得的殘留物溶於水中，用活性炭處理，並過濾。將濾液濃縮至幾毫升，並加入乙醇沉澱出產物，過濾收集之，並在乾燥器中乾燥，得4-(N，N-二甲基氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸。
實施例2碘化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)N，N，N-三甲基銨的合成
加入1N NaOH水溶液將2.27g(.01摩爾)4-(N，N-二甲基氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸(按實施例1所述製備)的20ml水和30ml乙醇溶液調至PH7.0。於其中加入7.1g(.05摩爾)碘代甲烷，並將該反應在30-50°攪拌1天。減壓下將反應物蒸發至幹。將所得的殘留物溶於蒸餾水，用H+型陽離子交換樹脂處理。過濾去除樹脂，將水溶液濃縮至幾毫升，並滴加入丙酮以沉澱該產品。用水/丙酮重結晶純化得碘化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)N，N，N-三甲基銨。
實施例3碘化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N，N-二甲基-N-乙基銨的合成
加入1N NaOH水溶液將2.27g(.01摩爾)4-(N，N-二甲基氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸(按實施例1所述製備)的20ml水和40ml乙醇溶液調至PH7.0。於其中加入6.24g(.04摩爾)碘代乙烷，並將該反應在30-50°攪拌一天。減壓下蒸發該反應物至幹。將所得到殘留物溶於蒸餾水，並用H+型陽離子交換樹脂處理。過濾去除樹脂，將水溶液濃縮至幾毫升，並滴加入丙酮以沉澱產物。用水/丙酮重結晶純化得碘化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)N，N-二甲基-N-乙基銨。
實施例4溴化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N，N-二甲基-N-(苯甲基)銨的合成
加入1N NaOH水溶液，將2.27g(.01摩爾)4-(N，N-二甲基氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸(按實施例1所述製備)的10ml水和40ml乙醇溶液調至PH7.0。於其中加入5.13g(.03摩爾)苄基溴，並將反應在約50°加熱一天。減壓下蒸發反應物至幹。將所得殘留物在水中形成淤漿，並用CHCl3萃取混合物幾次。將水溶液稍加蒸發以去除痕量氯仿，並用H+型陽離子交換樹脂處理。過濾去除樹脂，並將水溶液濃縮至幾毫升，並滴加入乙醇以沉澱該產物。用水/乙醇重結晶純化得溴化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N，N-二甲基-N-(苯甲基)銨。
實施例5溴化N-(2-(乙醯硫代)乙基)-N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基-N，N-二甲基銨的合成
加入1N NaOH水溶液將2.27g(.01摩爾)4-(N，N-二甲氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸(按實施例1所述製備)的20ml水和40ml乙醇溶液調至PH7.0。於其中加入9.16g(.05摩爾)S-乙醯基-2-溴乙硫醇，並將反應在40-80°加熱幾小時。減壓下蒸發反應物至幹。所得殘留物用丙酮研製幾次(棄去丙酮萃取物)。將所剩的固體溶於蒸餾水，並用H+型陽離子交換樹脂處理。過濾去除樹脂，將水溶液濃縮至幾毫升，並滴加丙酮以沉澱產物。用水/丙酮重結晶純化得溴化N-(2-(乙醯硫代)乙基-N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N，N-二甲基銨。
實施例6氯化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)N，N-二甲基-N-(2-硫代乙基)銨的合成
用氯仿中的陰離子交換樹脂處理1g溴化N-(2-(乙醯硫代)乙基)-N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N，N-二甲基銨的50ml水溶液。將該溶液濃縮至20ml，並加入20ml 12N HCl。在氮氣氛下，將溶液加熱回流12小時，然後蒸發至幹。將殘留物溶於50ml新鮮的6N HCl中，並再蒸發至幹。然後用幾毫升水吸收，並用乙醇再沉澱得氯化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N，N-二甲基-N-(2-硫代乙基)銨。
所有步驟都採用脫氧溶劑在N2氣氛下進行，以最大限度地減少二硫化物的形成。
實施例72-羥基-4-((N-甲基-N-戊基)氨基)-2-膦醯丁酸的合成
I.4-((N-甲基-N-戊基)氨基)-2-氧代丁酸乙酯的合成在氮氣氛，30-50°下，將10.1g(.10摩爾)N-甲基-N-戊基胺和12.8g(.10摩爾)2-氧代-3-丁酸乙酯(按實施例1所述製備)的50ml甲苯溶液攪拌幾小時。將溶劑去除，並將所得粗產物在矽膠上經快速色譜純化。
Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羥基-4-((N-甲基-N-戊基)氨基丁酸乙酯的合成將10.9g(.05摩爾)4-((N-甲基-N-戊基)氨基)-2-氧代丁酸乙酯的31g(.225摩爾)亞磷酸二乙酯的混合物在20-30°下攪拌5天。在高真空50-70°浴溫下，用旋轉蒸發器去除多餘的亞磷酸二乙酯，得油狀物粗產品。將其用氯仿/甲醇作洗脫液，在矽膠上色譜純化。
Ⅲ.2-羥基-4-((N-甲基-N-戊基)氨基)-2-膦醯丁酸的合成將上述三乙酯(3.2g)在6N HCl中回流18小時使其水解。真空去除HCl水溶液，並將所得殘留物溶於水，用活性炭處理，並過濾。將濾液濃縮至幾毫升，並加入乙醇以沉澱產物。過濾收集之，並在乾燥器中乾燥得2-羥基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦醯丁酸。
實施例8碘化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N，N-二甲基-N-戊基銨的合成
採用實施例2的方法，以2-羥基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦醯丁酸為原料製得此化合物。
實施例9碘化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N-乙基-N-甲基-N-戊基銨的合成
採用實施例3的方法，以2-羥基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦醯丁酸為原料，製得此化合物。
實施例10溴化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N-甲基-N-戊基-N-(苯甲基)銨的合成
採用實施例4的方法，以2-羥基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦醯丁酸為原料製得此化合物。
實施例11溴化N-(2-乙醯硫代乙基)-N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N-甲基-N-戊基銨的合成
採用實施例5的方法，以2-羥基-4-(N-甲基-N-戊基氨基)-2-膦醯丁酸為原料製得此化合物。
實施例12氯化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N-甲基-N-戊基-N-(2-硫代乙基)銨的合成
採用實施例6的方法，以溴化N-(2-(乙醯硫代)乙基)-N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N-甲基-N-戊基銨為原料製得此化合物。
實施例132-羥基-4-(1-咪唑基)-2-膦醯丁酸的合成
Ⅰ.4-(1-咪唑基)-2-氧代丁酸乙酯的合成將6.8g(.10摩爾)的咪唑和12.8g(.10摩爾)的2-氧代-3-丁酸乙酯(按實施例1製備的)的50ml四氫呋喃混合物，在氮氣氛50-80°下攪拌幾小時。去除溶劑，並將所得的粗產品在矽膠上經快速色譜純化。
Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羥基-4-(1-咪唑基)-丁酸乙酯的合成將9.81g(.05摩爾)4-(1-咪唑基)-2-氧代丁酸乙酯的31g亞磷酸二乙酯的混合物，在20-30°攪拌約4天。在高真空，浴溫50-70°下用旋轉蒸發器去除多餘的亞磷酸二乙酯得粗產品。用氯仿/甲醇作洗脫液在矽膠上色譜純化之。
Ⅲ.2-羥基-4-(1-咪唑基)-2-膦醯丁酸的合成將上述三乙酯(5g)在100ml 6N HCl中回流18小時，使其水解。真空下去除HCl水溶液，並將所得的殘留物溶於水，用活性炭處理，並過濾。將濾液濃縮至幾毫升，並加入丙酮以沉澱該產物，過濾收集之，用水/乙醇重結晶得純化產品，將其在乾燥器中乾燥得2-羥基-4-(1-咪唑基)-2-膦醯丁酸。
實施例142-羥基-2-膦醯-4-(1-吡咯烷基)丁酸的合成
Ⅰ.2-氧代-4-(1-吡咯烷基)丙酸乙酯的合成在氮氣氛，30-40°下，將7.1g(.10摩爾)吡咯烷和12.8g(.10摩爾)2-氧代-3-丁酸乙酯(以實施例1的方法製備)的50ml甲苯溶液攪拌一天。去除溶劑，並在矽膠上經快速色譜純化所得的粗產品。
Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羥基-4-(1-吡咯烷基)丁酸乙酯的合成將9.96g(.05摩爾)2-氧代-4-(1-吡咯烷基)丁酸乙酯的31g(.225摩爾)亞磷酸二乙酯混合物，在20-30°下攪拌3-6天。在高真空，浴溫50-70°下用旋轉蒸發器去除多餘的亞磷酸二乙酯，得粘稠油狀粗產品。用氯仿/甲醇作洗脫液，在矽膠上色譜純化之。
Ⅲ.2-羥基-2-膦醯-4-(1-吡咯烷基)丁酸的合成將上述三乙酯(3.2g)在6N HCl中回流18小時使其水解。真空下去除HCl水溶液，並將所得殘留物溶於水，用活性炭處理，並過濾。濃縮濾液至幾毫升，並且加入乙醇以沉澱該產物，過濾收集之，並在乾燥器中乾燥得2-羥基-2-膦醯-4-(1-吡咯烷基)丁酸。
實施例15碘化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N-甲基吡咯烷鎓的合成
採用實施例2的方法，以2-羥基-2-膦醯-4-(1-吡咯烷基)丁酸為原料製得此化合物。
實施例16碘化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N-乙基吡咯烷鎓的合成
採用實施例3的方法，以2-羥基-2-膦醯-4-(1-吡咯烷基)丁酸為原料製得此化合物。
實施例17溴化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-1-N-(戊基甲基)-吡咯烷鎓的合成
採用實施例4的方法，以2-羥基-2-膦醯-4-(1-吡咯烷基)丁酸為原料製得此化合物。
實施例18溴化N-(2-(乙醯硫代)乙基)-N-(3-羧基基-3-羥基-3-膦醯丙基)吡咯烷鎓的合成
採用實施例5中的方法，以2-羥基-2-膦醯-4-(1-吡咯烷基)丁酸為原料製得此化合物。
實施例19氯化N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)-N-(2-硫代乙基)-吡咯烷鎓
採用實施例6的方法，以溴化N-(2-(乙醯硫代)乙基)-N-(3-羧基-3-羥基-3-膦醯丙基)吡咯烷鎓為原料製得此化合物。
實施例204-氨基-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成
方法1Ⅰ.2-氧代-4-鄰苯二甲醯亞氨基丁酸乙酯的合成於12.8g(.10摩爾)2-氧代-3-丁烯酸乙酯(如實施例1所製備)的75ml無水乙醇溶液中，加入鄰苯二甲醯亞胺(14.7g，.10摩爾)和鄰苯二甲醯亞胺鉀(.92g，.005摩爾)。將該混合物在50-80°加熱約一天。將其在冰浴中冷卻，並用20ml.5N HCl猝止反應。真空下去除THF，並將殘留物於水和CH2Cl2中分配。將水層再用CH2Cl2萃取，並用5%NaHCO3水溶液洗滌合併的萃取液，並用MgSO4乾燥。將去除溶液後的粗產品在矽膠上色譜提純得所需的酯。
Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羥基-4-鄰苯二甲醯亞氨基丁酸乙酯的合成將13.76g(.05摩爾)2-氧代-4-鄰苯二甲醯亞氨基丁酸乙酯的31g(.225摩爾)的亞磷酸二乙酯混合物在20-30℃攪拌幾天。在真空，浴溫50-70°下，以旋轉蒸發器去除多餘的亞磷酸二乙酯，得粗產品。用氯仿/甲醇作洗脫液在矽膠上色譜純化之。
Ⅲ.4-氨基-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成將上述三乙酯(5.0g)懸浮於100ml 12N HCl中，並將該反應混合物加熱回流1-2天。將反應冷卻至室溫，過濾去除鄰苯二甲酸。真空中將濾液蒸發乾燥，並將殘留物再懸浮於水中，並用氯仿洗滌，以進一步去除鄰苯二甲酸。將水層濃縮至5-10ml，攪拌下，滴加入乙醇以沉澱所需產品，將其過濾收集。用水/乙醇重結晶該固體得純4-氨基-2-羥基-2-膦醯丁酸。
實施例215-氨基-2-羥基-2-膦醯戊酸的合成
方法1Ⅰ.2-二乙氧基氧膦基環氧乙烷羧酸乙酯的合成於2.36g(.01摩爾)2-二乙氧基氧膦基丙烯酸乙酯(J.Org.Chem.43，1259(1978))的150ml二氯甲烷溶液中加入50ml.5N NaHCO3水溶液。將該混合物在室溫下迅速攪拌，同時緩慢加入間-氯過苯甲酸(.01摩爾)。攪拌約長於6小時後，將二氯甲烷層分離出並用.5N NaOH溶液洗滌，接著再用水洗滌。用Na2SO4乾燥並蒸發至幹，得2-二乙氧基氧膦基環氧乙烷羧酸乙酯，為油狀物。
Ⅱ.4-氰基-2-二乙氧基氧膦基-2-羥基丁酸乙酯的合成在氮氣氛下，於乾燥玻璃器皿中，將4.1g(.10摩爾)乙腈的約30ml無水四氫呋喃溶液，在-78°的乾冰/丙酮浴中攪拌。經注射器緩慢加入冷的.10摩爾二異丙基醯胺鋰的四氫呋喃溶液。將該反應混合物在-78°下攪拌30-60分鐘，然後迅速加入2.52g(.10摩爾)2-二乙氧基氧膦基環氧乙烷羧酸乙酯。將該反應在-78°攪拌約30分鐘，然後加入.1N HCl乙醇溶液猝止反應。將混合物升至室溫，並真空去除溶劑。將所得殘留物在水和CH2Cl2中分配，並將水層用CH2Cl2進一步萃取。用NaHCO3溶液洗滌合併的有機層，然後用水洗滌，乾燥(MgSO4)並去除溶劑，得油狀的氰基三酯，將其經矽膠快速色譜純化之。
Ⅲ.4-氰基-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成用10.7g(.07摩爾)溴代三甲基甲矽烷處理2.77g(.01摩爾)4-氰基-2-二乙氧基氧膦基-2-羥基丁酸乙酯的30ml CHCl3溶液。將該溶液在50°攪拌約一天。將其冷卻至室溫，並加入水。將該混合物攪拌約30分鐘。將各層分開，並將水層用CHCl3洗滌幾次。真空蒸發水層至幹。並將殘留物用丙酮研製以將其轉化成固體(過濾收集之)，該固體物為4-氰基-2-羥基-2-膦醯丁酸。
Ⅳ.5-氨基-2-羥基-2-膦醯戊酸的合成採用Freifilder的加氫技術(J.Am.Chem.Soc.，82，2386(1960))將4-氰基-2-羥基-2-膦醯丁酸加氫。將該氰基化物(2.09g，.01摩爾)置於20ml 10%甲醇氨液中。加入氧化鋁載銠(5%)催化劑(.5g)，將混合物在40PSI，於Parr裝置中加氫幾小時(直至氫氣完全被吸收)。過濾去掉催化劑，並蒸發濾液至幹。用H+型陽離子交換樹脂處理殘留物，將其轉換成酸型。將含該酸的溶液在真空下蒸發至幹。將殘留物溶於水中，加入乙醇使沉澱出而純化該產品，過濾收集固體，用水/乙醇再次重結晶進一步純化之。
方法2Ⅰ.4-氰基-2-氧代-丁酸乙酯的合成於12.8g(.10摩爾)2-氧代-3-丁烯酸乙酯(如實施例1所製備的)的100ml乙醇和50ml水的溶液中，加入6.5g(.10摩爾)氰化鉀。將該混合物在30-50°攪拌約一小時，在此期間，緩慢滴加入6.0g(.10摩爾)乙酸的20ml乙醇溶液。添加完畢後，將混合物冷卻至室溫，並真空去除溶劑。將殘留物於水和CH2Cl2間分配，將各層分開，並再用CH2Cl2萃取水層。乾燥(Na2SO4)合併的有機層，並去除溶劑得粗產品。將其在矽膠上經快速色譜純化，得4-氰基-2-氧代-丁酸乙酯，為油狀物。
Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-4-氰基-2-羥基丁酸乙酯的合成將7.75g(.05摩爾)4-氰基-2-氧代丁酯乙酯的31g(.225摩爾)亞磷酸二乙酯混合物，在20-30°攪拌3-4小時。在真空，浴溫50-70°下經旋轉蒸發器去除多餘的亞磷酸二乙酯，得油狀粗產品。將其在矽膠上色譜純化。
Ⅲ.4-氰基-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成用10.7g(.07摩爾)溴代三甲基甲矽烷處理2.77g(.01摩爾)4-氰基-2-二乙氧基氧膦基-2-羥基丁酸乙酯的30ml CHCl3溶液。將該溶液在50°攪拌約一天。將其冷卻至室溫，並加入水。將該混合物攪拌約30分鐘。將各層分離，並將水層用CHCl3洗滌幾次。真空下將水層蒸發至幹，將將殘留物用丙酮研製至轉化成固體(過濾收集之)，該固體物為4-氰基-2-羥基-2-膦醯丁酸。
Ⅳ.5-氨基-2-羥基-2-膦醯戊酸的合成採用Freifelder的加氫技術(J.Am.Chem.Soc.，82，2386(1960))將4-氰基-2-羥基-2-膦醯丁酸加氫。將該氰基化物(2.09g，.01摩爾)置於20ml 10%甲醇氨溶液中。加入氧化鋁載銠(5%)催化劑(.5g)，並將混合物在40PSI於Parr裝置中，加氫幾小時(直至氫氣完全被吸收)。過濾去掉催化劑，並將濾液蒸發至幹。用H+型陽離子交換樹脂處理該殘留物將其轉換成酸型。在真空下將含該酸的溶液蒸發至幹。將殘留物溶於水，加入乙醇使沉澱而純化該產品，過濾收集固體物。用水/乙醇再次重結晶而進一步純化之。
實施例222-羥基-3-(1-咪唑基)-2-膦醯丙酸的合成
Ⅰ.2-氧代-3-(1-咪唑基)丙酸乙酯的合成將19.5g(.10摩爾)溴丙酮酸乙酯和13.8(.20摩爾)咪唑的約200ml無水四氫呋喃混合物加熱回流15小時。在旋轉蒸發器上去除溶劑，並用200ml 1N碳酸氫鈉水溶液處理殘留物。將該混合物用氯仿萃取幾次，並將萃取液合併，乾燥(MgSO4)，得粗產品。用二氯甲烷/乙醇混合物作洗脫液，在矽膠上經閃蒸色譜純化之。
Ⅱ.2-羥基-3-(1-咪唑基)-2-膦醯丙酸三乙酯的合成將14.62g(.10摩爾)-2-氧代-3-(1-咪唑基)丙酸乙酯的62g(.45摩爾)亞磷酸二乙酯懸浮液在20-30°下攪拌3-7天。於高真空浴溫50-70°，以旋轉蒸發器去除多餘的亞磷酸二乙酯。將所得的粘稠殘留物用氯仿/甲醇作洗脫液，在矽膠上色譜純化之。
Ⅲ.2-羥基-3-(1-咪唑基)-2-膦醯丙酸的合成將上述三乙酯(.02摩爾)在6N HCl(100ml)中回流18小時水解。真空下蒸發反應混合物至幹。所得的殘留物用活性炭處理，過濾，並將濾液蒸發至接近乾燥。加入乙醇使產物沉澱，過濾收集之。
實施例232-膦醯-3-(3-吡啶基)丙酸的合成
Ⅰ.2-二甲氧基氧膦基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯的合成緩慢加入2.00g(.050摩爾)NaH(礦物油中含60%)於8.09ml(.050摩爾)膦醯乙酸三甲酯的50ml無水二甲基亞碸(DMSO)溶液中儘量不使其發泡，以製備溶液A。該反應混合物為淡黃色溶液(上述操作均在氮氣氛室溫下，烘乾的玻璃器皿中進行)。
在氮氣下，緩慢地於8.20g(.050摩爾)3-吡啶甲基氯化物鹽酸鹽的50ml無水DMSO混合物中加入(超過5分鐘時間，儘量不使其發泡)2.0g(.050摩爾)NaH(礦物油中含60%)。將該反應攪拌75分鐘。然後於該混合物中在40分鐘時間裡加入溶液A。將所得溶液在室溫下攪拌18小時。真空下去除溶劑得粘稠紅棕色殘留物。將其用100ml飽和NH4Cl水溶液吸取，並用3×100ml CH2Cl2萃取。合併萃取液，用MgSO4乾燥並真空蒸發得11.3g油狀物。用3×100ml己烷從中萃取礦物油，剩下9.6g紅棕色物質。用丙酮作洗脫液，在矽膠柱上用製備型HPLC純化得2.5g 2-膦酸-3-(3-吡啶基)丙酸三甲酯。
Ⅱ.2-膦醯-3-(3-吡啶基)丙酸的合成用50ml 6N HCl一起回流3-6小時水解上述三酯(2.0g)。真空下去除水和HCl。將所得殘留物再溶於水並再蒸發至幹，以完全去除HCl。將其再一次溶於幾ml H2O中，並緩慢加入乙醇，使所需產品沉澱。
實施例24氯化3-(2-羧基-2-膦醯乙基)-1-甲基吡啶鎓的合成
將2.5g(.009摩爾)2-二甲氧基氧膦基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(如實施例23所製備的)和2.25ml(.020摩爾)碘代甲烷的5ml無水四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌18小時。在此期間形成膠狀物。傾出溶劑，並將其用每份10ml的乙醚洗滌兩次。
將該膠溶於25ml 6N HCl中水解其酯基，並將所得溶液回流3小時。將溶液冷卻，並用氯仿萃取幾次以去除Ⅰ2。將水層在真空下蒸發產生一種棕色膠。將其溶於20-25ml熱的無水乙醇中，將該溶液冷卻，並加入10-15ml無水丙酮。攪拌溶液幾小時，即有固體物形成。過濾收集，並用丙酮，然後用乙醚洗滌，得2.0g淡黃色固體物。將其與10ml無水乙醇一起攪拌2-3小時進一步純化，然後過濾，並用幾毫升乙醇，然後用丙酮，最後用乙醚洗滌。由此獲得1.82g(71%產率)氯化3-(2-羧基-2-膦醯乙基)-1-甲基吡啶鎓。
實施例25氯化3-(2-羧基-2-膦醯乙基)-1-乙基吡啶鎓的合成
將2.5g(.009摩爾)2-二甲氧基氧膦基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(如實施例23製備的)和3.12g(.020摩爾)碘代乙烷的5ml無水四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌18小時。在此期間形成一膠狀物。傾出溶劑，將膠用每份10ml的乙醚洗滌兩次。
將膠溶於25ml 6N HCl中水解其酯基，並將所得的溶液回流3小時。將溶液冷卻，並用氯仿萃取幾次以去除Ⅰ2。將水層真空下蒸發得到一種膠。將其溶於20-25ml熱的無水乙醇中，用活性炭處理並過濾。將濾液冷卻，並加入10-15ml無水丙酮。攪拌該溶液幾小時即有固體物形成。過濾收集之，並且用水/乙醇/丙酮再次重結晶得氯化3-(2-羧基-2-膦醯乙基)-1-乙基吡啶鎓。
實施例26氯化(2-羧基-2-膦醯乙基)-1-(2-硫代乙基)吡啶鎓的合成
將2.5g(.009摩爾)2-二甲氧基氧膦基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯(如實施例23製備的)和3.66g(.020摩爾)S-乙醯-2-溴乙硫醇的5ml無水四氫呋喃溶液在室溫下攪拌2-3天。在此期間形成一膠狀物。傾出溶劑，並將膠用每份10ml的乙醚洗滌兩次。
將膠溶於50ml 6N HCl中將其酯基水解，並將所得溶液在氮氣氛下回流24小時。將溶液冷卻，並用氯仿萃取幾次。在真空下蒸發水層，並將殘留物溶於20-50ml熱的無水乙醇中，用活性炭處理並過濾。將濾液濃縮，並加入幾毫升無水丙酮。攪拌該溶液幾小時即形成固體物。過濾收集之，並用水/乙醇/丙酮再次重結晶得氯化3-(2-羧基-2-膦醯乙基)-1-(2-硫代乙基)吡唑鎓。
實施例272-羥基-2-膦醯-3-(3-吡啶基)丙酸的合成
Ⅰ.2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯的合成將11.64g(.060摩爾)2-氧代-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯(如Liebig′s Annalen der Chemie，703，37-43(1967)中的方法合成)的30.13g(.274摩爾)亞磷酸二甲酯懸浮液，在20-30°下攪拌3小時。在高真空，浴溫約55°的旋轉蒸發器中去除多餘的亞磷酸二甲酯，得21.1g粘稠桔黃油狀物。用氯仿/甲醇(20/1)作洗脫液，在矽膠上閃蒸色譜純化，得約6-8g純油狀物產品。
Ⅱ.2-羥基-2-膦醯-3-(3-吡啶基)丙酸的合成將約6g上述酯溶於50ml 12N HCl中，並將該溶液加熱回流5小時。在旋轉蒸發器上濃縮該溶液得粘稠油狀物。將其溶於約5ml水中，並用玻璃棒磨擦燒瓶使固體物形成。過濾收集固體並用幾毫升水洗滌。在高真空76°下乾燥過夜後，得2.7g純的2-羥基-2-膦醯-3-(3-吡啶基)丙酸，為一種白色固體物。
實施例28氯化3-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)-1-甲基吡啶鎓的合成
根據實施例24中給出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯為原料製備此化合物。
實施例29氯化3-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)-1-乙基吡啶鎓的合成
根據實施例25中給出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯為原料製備此化合物。
實施例30氯化3-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)-1-(2-硫代乙基)-吡啶鎓的合成
根據實施例26中給出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(3-吡啶基)丙酸乙酯為原料製備此化合物。
實施例31二氫-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸的合成
在氮氣氛冰浴下，於70ml無水二甲基亞碸(DMSO)中攪拌下，加入1.60g的於礦物油中60%的NaH(.04摩爾)。當其溶解時，將膦醯乙酸三乙酯(4.48g，.02摩爾)的DMSO溶液滴加入該溶液(仍在0℃攪拌)中。將反應混合物在室溫下攪拌一小時。然後滴加入3.48g(.02摩爾)2，3-雙(氯甲基)吡啶(見D.Tsada，et al.，Chem.Pharm.Bull.1，142(1953)的15ml DMSO溶液。將該混合物在室溫下攪拌一小時，然後在80°攪拌1-3小時。真空下去除DMSO，並將殘留物用5-15%乙醇的二氯甲烷梯度液洗脫，在矽膠上閃蒸色譜純化之。
將其在6N HCl中回流20小時將上述酯水解。濃縮反應溶液並將其在冰中冷卻時，即形成沉澱物。將其用水重結晶得二氫-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸。
實施例32碘化二氫-6-羧基-1-甲基-6-膦醯-1-氮茚鎓的合成
通過實施例2的方法，以二氫-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸為原料製得此化合物。
實施例33碘化二氫-6-羧基-1-乙基-6-膦醯-1-氮茚鎓的合成
通過實施例3中的方法，以二氫-6-膦醯-1-氮茚-6-羧酸為原料製得此化合物。
實施例34溴化二氫-6-羧基-1-苯甲基-6-膦醯-1-氮茚鎓的合成
通過實施例4的方法，以二氫-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸為原料製得此化合物。
實施例35溴化二氫-1-(2-(乙醯硫代)乙基)-6-羧基-6-膦醯-1-氮茚的合成
用實施例5的方法，以二氫-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸為原料製備該化合物。
實施例36氯化二氫-6-羧基-6-膦醯-1-(2-硫代乙基)-1-氮茚鎓的合成
將3.0g溴化二氫-1-(2-乙醯硫代乙基)-6-羧基-6-膦醯-1-氮茚鎓(實施例35)的水溶液通過氯化型陰離子交換樹脂柱。將該洗脫液濃縮至10ml，並加入等體積12N HCl。將該溶液置於氮氣氛下，並加熱回流12小時，將溶液濃縮至幹，並將殘留物用水/乙醇重結晶(使用氮氣儘量不暴露於空氣)得氯化二氫-6-羧基-6-膦醯-1-(2-硫代乙基)-1-氮茚鎓。
實施例37八氫-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸的合成
將50ml的1.0g二氫-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸氫氯化物溶液與.5g PtO2，在40PSI和50°下於Parr裝置中加氫。過濾去除催化劑，並將濾液在真空下蒸乾。將殘留物用最小量的水吸收，並通過緩慢加入乙醇使沉澱得八氫-6-膦醯-1-氮茚-6-羧酸。
實施例38八氫-1-甲基-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸的合成
將2.0g碘化二氫-6-羧基-1-甲基-6-膦醯-1-氮茚鎓碘化物(實施例32)和1.0g PtO2的50ml水懸浮液，在40PSI和50°，於Parr裝置中加氫2天。去除催化劑後，將濾液蒸發至幹。將殘留物用水/丙酮重結晶得八氫-1-甲基-6-膦醯-1-氮茚-6-羧酸。
實施例39碘化八氫-6-羧基-1，1-二甲基-6-膦醯-1-氮茚鎓的合成
通過實施例2的方法，以八氫-1-甲基-6-膦醯-1-氮茚-6-羧酸為原料製得此化合物實施例40溴化八氫-6-羧基-1-甲基-6-膦醯-1-苯甲基-1-氮茚鎓的合成
通過實施例4的方法，以八氫-1-甲基-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸為原料製得此化合物實施例41溴化八氫-1-(2-(乙醯硫代)乙基)-6-羧基-1-甲基-6-膦醯-氮茚鎓的合成
通過實施例5的方法，以八氫-1-甲基-6-膦醯-1-氮茚-6-甲酸為原料製得此化合物。
實施例42氯化八氫-6-羧基-1-甲基-6-膦醯-1-(2-硫代乙基)-氮茚鎓的合成
通過實施例36的方法，以溴化八氫-1-(2-(乙醯硫代)乙基)-6-羧基-1-甲基-6-膦醯氮茚鎓為原料製得此化合物。
實施例432-膦醯-2-(2-吡啶基硫代)乙酸的合成
Ⅰ.2-(二乙氧基氧膦基)-2-(2-吡啶基硫代)乙酸乙酯的合成無水，氮氣氛下，將.24g(.01摩爾)氫化鈉的50ml無水甲苯懸浮液在冰浴中攪拌。在15分鐘的時間裡向其中滴加入2.24g(.01摩爾)膦醯乙酸三乙酯。將反應物從冰浴中取出，並在室溫下攪拌1小時。再在冰中冷卻，並迅速加入2，2′-二吡啶基二硫化物(2.20g，.01摩爾)的30ml甲苯溶液。將反應在0℃攪拌1小時，然後加入第二份NaH(.24g;.01摩爾)。讓反應升至室溫，並再攪拌18小時。將其過濾，並將濾液在真空下蒸發得油狀物，在矽膠上以快速色譜純化得三酯。
Ⅱ.2-膦醯-2-(2-吡啶基硫代)乙酸的合成將上述三酯(2.0g)在25ml 6N HCl中加熱回流12小時。然後在旋轉蒸發器中將溶液真空乾燥。將殘留物再溶於水中，並再次蒸發至幹以完全去除HCl。用水吸收殘留物並緩慢加入乙醇將其沉澱，得2-膦醯-2-(2-吡啶基硫代)乙酸。
實施例442-羥基-2-膦醯-4-(2-吡啶基氨基)丁酸的合成
Ⅰ.2-氧代-4-(2-吡啶基氨基)丁酸乙酯的合成將9.4g(.10摩爾)2-氨基吡啶和12.8g(.10摩爾)的2-氧代-3-丁酸乙酯(實施例1)的50ml無水四氫呋喃溶液，在30-60°下攪拌1天。真空去除溶液，並在矽膠上以快速色譜純化所得的粗產品。
Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羥基-4-(2-吡啶基氨基)丁酸乙酯的合成將3.36g(.01摩爾)2-氧代-4-(2-吡啶氨基)丁酸乙酯的6.9g(.05摩爾)亞磷酸二乙酯混合物在20-30°下攪拌4天。在旋轉蒸發器上真空去除多餘的亞磷酸二乙酸，交並用氯仿/乙醇作洗脫液，在矽膠上經快速色譜純化粗產品。
Ⅲ.2-羥基-2-膦醯-4-(2-吡啶基氨基)丁酸的合成將上述三酯在6N HCl中回流水解一天。真空去除HCl水溶液，並將殘留物溶於水，用活性炭處理，並過濾。再將濾液蒸乾。用幾毫升水溶解殘留物。進一步用水/乙醇重結晶得2-羥基-2-膦醯-4-(2-吡啶基氨基)丁酸。
實施例452-羥基-2-膦醯-4-((2-亞哌啶基)丁酸的合成
在40PSI於Pass裝置中，將2-羥基-2-膦醯-4-(2-吡啶氨基)丁酸(1.5g)，100ml蒸餾水，和.5g碳載鈀催化劑的混合物加氫2天。過濾去除催化劑，並真空蒸發濾液至幹。用水/乙醇重結晶純化該粗產品得2-羥基-2-膦醯-4-((2-亞哌啶基)氨基)丁酸。
實施例462-羥基-2-膦醯-4-(3-吡啶氨基)丁酸的合成
Ⅰ.2-氧代-4-(3-吡啶基氨基)丁酸乙酯的合成在30-50°下，將9.4g(.10摩爾)3-氨基吡啶和12.8g(.10摩爾)2-氧代-3-丁烯酸乙酸(來自實施例11)的50ml無水四氫呋喃溶液攪拌一天。真空去除溶劑，並將粗產品在矽膠上以快速色譜純化。
Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-2-羥基-4-(3-吡啶基氨基)丁酸乙酯的合成將3.36g(.01摩爾)2-氧代-4-(3-吡啶基氨基)丁酸乙酯的6.9g(.05摩爾)亞磷酸二乙酯混合物在20-30°下攪拌四天。真空下，以旋轉蒸發器去除多餘的亞磷酸二乙酯，並用氯仿/乙醇作洗脫液，在矽膠上以快速色譜純化該粗產品。
Ⅲ.2-羥基-2-膦醯-4-(3-吡啶基氨基)丁酸的合成將上述三酯在6N HCl中回流一天水解之。真空去除HCl水溶液，並將殘留物溶於水中，用活性炭處理，並過濾，再將濾液蒸乾。將殘留物再溶於幾毫升水，並加入乙醇沉澱產物。用水/乙醇進一步重結晶，得2-羥基-2-膦醯-4-(3-吡啶基氨基)丁酸。
實施例472-羥基-2-膦醯-3-(3-哌啶基氨基)丁酸的合成
在40PSI，於Parr裝置中，將1g 2-羥基-2-膦醯-4-(3-吡啶基氨基)丁酸和.5g 10% Pt/C催化劑的50ml蒸餾水混合物加氫2天。過濾去除催化劑，並將濾液濃縮至幾毫升。緩慢加入乙醇以沉澱出產物，將其用水/乙醇重結晶進一步純化。
實施例484-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成
Ⅰ.4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2-氧代-丁酸乙酯的合成將8.8g(.10摩爾)2-(N，N-二甲氨基)乙胺和12.8g(.10ml)2-氧代-3-丁烯酸乙酯(見實施例1)的50ml無水四氫呋喃溶液在室溫下攪拌一天。真空去除溶液，並將所得粗產品在矽膠上以快速色譜純化。
Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)2-羥基丁酸乙酯的合成將2.15g(.01摩爾)4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基-2-氧代丁酸乙酯的6.9g(.05摩爾)亞磷酸二乙酯混合物，在20-30°下攪拌4天。真空下於旋轉蒸發器中去除多餘的亞磷酸二乙酯，並將粗產品用氫仿/乙醇作洗脫液，在矽膠上以快速色譜純化。
Ⅲ.4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成在6N HCl中將上述三酯回流一天將其水解。真空去除HCl水溶液，並將殘留物溶於水中，用活性炭處理，並過濾。將濾液再蒸乾。用幾毫升水溶解殘留物，並加入乙醇沉澱該產物。用水/乙醇進一步重結晶，得4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2-羥基-2-膦醯丁酸。
實施例494-(2-(N，N-二甲氨基)乙基硫代)-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成
Ⅰ.4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代)-2-氧代丁酸乙酯的合成將10.5g(.10摩爾)2-(N，N-二甲基)乙硫醇和12.8g(.10摩爾)2-氧代-3-丁烯酸乙酯(見實施例1)的50ml無水四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌一天。真空去除溶劑，並將殘留物在矽膠上以快速色譜純化。
Ⅱ.2-二乙氧基氧膦基-4-2-(N，N-二甲基氨基)乙基硫代)-2-羥基丁酸乙酯的合成將2.33g(.01摩爾)4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基硫代)-2-氧代丁酸乙酯的6.9g(.05摩爾)亞磷酸二乙酯混合物，在20-30°下攪拌4天。真空下於旋轉蒸發器中去除多餘的亞磷酸二乙基，並將粗產品用氯仿/乙醇作洗脫液，在矽膠上以快速色譜純化。
Ⅲ.4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基硫代)-2-羥基-2-膦醯丁酸的合成在6N HCl中將上述三酯回流一天將其水解。真空去除HCl水溶液，將將殘留物溶於水中，用活性炭處理，過濾。將濾液再蒸乾，用幾毫升水溶解殘留物，並加入乙醇以沉澱該產物。用水/乙醇進一步重結晶得4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基硫代)-2-羥基-2-膦醯丁酸。
實施例502-羥基-3-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-2-膦醯丙酸的合成
Ⅰ.3-(咪唑並[1，2-a]吡啶)甲醛的合成在2-3小時的時間裡，將1.75g(.01摩爾)3-(N，N-二甲氨基甲基)咪唑並[1，2-a]吡啶(以Lombardino，J.Org.Chem.，30，2403(1965)中的方法製備)和1.40g(.01摩爾)六亞甲基四胺的15ml 60%丙酸溶液滴加入回流的1.4g六亞甲基四胺的10ml 66%丙酸溶液中。將反應再加熱回流2小時，然後冷卻到室溫。加入水，使得3-(咪唑並[1，2-a]吡啶)甲醛沉澱出來。
Ⅱ.2-氧代-3-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯的合成於3.6g(.15摩爾)NaH的約100ml無水乙醚懸浮液中，攪拌下並以冰冷卻加入12.85g(.088摩爾)3-(咪唑並[1，2-a]吡啶)甲醛和23.4g(.178摩爾)N，N-二甲基甘氨酸乙酯的50ml乙醚混合物，加入時間約一小時。將反應混合物攪拌18小時，同時升至室溫。然後在冰中冷卻，並加入約50ml飽和NH4Cl水溶液。將各層分離，並用乙醚萃取水層。將合併的有機層乾燥並在高真空下蒸餾，得2-(N，N-二甲氨基)-3-(咪唑並[1，2-a]吡啶)丙烯酸乙酯。將其用乙醚(20ml)和1N HCl(20ml)的混合物吸收並迅速攪拌。其中加入濃HCl直至PH為1或更低。將混合物攪拌10分鐘，並去除乙醚層(棄去)。用乙醚進一步萃取水層直至乙醚中不再有萃取物為止。用固體NaHCO3將水層調至約PH7。沉澱出固體，過濾收集之，用水洗滌，並乾燥得2-氧代-3-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯。
Ⅲ.2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯的合成將2-氧代-3-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯(2.32g，.01摩爾)的5.5g(.05摩爾)亞磷酸二甲酯懸浮液在室溫下攪拌3天。高真空下，浴溫約55°於旋轉蒸發器中去除多餘的亞磷酸二甲酯，得粗產品。在矽膠上以快速色譜純化，得2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)丙酸乙酯Ⅳ.2-羥基-3-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-2-膦醯丙酸的合成將上述酯(1.5g)溶於20ml 12N HCl中加熱回流6小時將酯水解。在旋轉蒸發器上將溶液蒸乾。加入蒸餾水(20ml)，並將溶液再蒸乾。用所需最水量的熱水重結晶殘留物，得2-羥基-3-(咪唑並[1，2-a]吡啶-3-基)-2-膦醯丙酸。
實施例512-羥基-2-膦醯-3-(2-吡啶基)丙酸的合成
Ⅰ.2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯的合成將11.64g(.060摩爾)2-氧代-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(由吡啶2-甲醛，通過相似於Liebig′s Annalen der Chemie，703，37-43(1967)所述的以吡啶3-甲醛合成的方法合成)的30.13g(.274摩爾)亞磷酸二甲酯懸浮液，在20-30°下攪拌3天。在高真空，浴溫約55°的旋轉蒸發器中去除多餘的亞磷酸二甲酯，得粗產品。用氫仿/甲醇(20/1)作洗脫液，在矽膠上以快速色譜純化。
Ⅱ.2-羥基-2-膦醯-3-(2-吡啶基)丙酸的合成將約6g上述酯溶於50ml 12N HCl，將溶液加熱回流5小時。在旋轉蒸發器上濃縮得粘性油狀物，將其溶於約5ml水，並用玻璃棒摩擦燒瓶以形成固體物。過濾收集固體物，以幾毫升水洗滌，在乾燥器中乾燥，得2-羥基-2-膦醯-3-(2-吡啶基)丙酸。
實施例52氯化2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)-1-甲基吡啶鎓的合成
根據實施例24中給出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(由例51得來)為原料製備此化合物。
實施例53氯化2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)-1-乙基吡啶鎓的合成
根據實施例25中給出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(來源於實施例51)為原料製備此化合物。
實施例54氯化2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)-1-(2-硫代乙基)-吡啶鎓的合成
根據實施例26中給出的方法，以2-二甲氧基氧膦基-2-羥基-3-(2-吡啶基)丙酸乙酯(來源於實施例51)為原料製備此化合物。
實施例552-羥基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦醯丙酸的合成
將1g碘化1-甲基-2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)吡啶鎓和.5g炭載鈀催化劑的50ml蒸餾水混合物，在40PSI下的Parr裝置中加氫約2天。過濾去除催化劑，並將濾液蒸發至幹。將殘留物用乙醇研製得固體物，過濾收集之。用水/乙醇重結晶得2-羥基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦醯丙酸。
實施例56碘化N，N-二甲基-2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)哌啶鎓的合成
採用實施例2的方法，以2-羥基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦醯丙酸為原料製備此化合物。
實施例57碘化N-乙基-N-甲基-2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)哌啶鎓的合成
採用實施例3中的方法，以2-羥基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦醯丙酸製備此化合物。
實施例58溴化N-[2-(乙醯硫代)乙基]-N-甲基-2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)哌啶鎓的合成
採用實施例5的方法，以2-羥基-3-(1-甲基-2-哌啶基)-2-膦醯丙酸為原料製備此化合物。
實施例59氯化N-甲基-N-(2-硫代乙基)-2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)哌啶鎓的合成
採用實施例6的方法，以溴化N-[2-(乙醯硫代)乙基]-N-甲基-2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)哌啶鎓為原料，製備此化合物。
實施例602-羥基-3-(2-哌啶基)-2-膦醯丙酸的合成
在40PSI下，Parr裝置中，將1g 2-羥基-2-膦醯-3-(2-吡啶基)丙酸和.5g炭載鈀催化劑的50ml蒸餾水混合物加氫2天。過濾去除催化劑，並將濾液濃縮至幾毫升。緩慢加入乙醇以沉澱出固體物，用水/乙醇重結晶得2-羥基-3-(2-哌啶基)-2-膦醯丙酸。
實施例612-羥基-3-(3-哌啶基)-2-膦醯丙酸的合成
通過實施例60的方法，以2-羥基-2-膦醯-3-(3-吡啶基)丙酸為原料，製備此化合物。
實施例622-羥基-3-(1-甲基-3-哌啶基)-2-膦醯丙酸的合成
用實施例55的方法，從氯化3-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)-1-甲基吡啶鎓為原料，製備化合物。
實施例63碘化N，N-二甲基-3-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)哌啶鎓的合成
採用實施例2的方法，以2-羥基-3-(1-甲基-3-哌啶基)-2-膦醯丙酸為原料，製備此化合物。
實施例64溴化N-(2-(乙醯基硫代)乙基)-N-甲基-3-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)哌啶鎓的合成
採用實施例5的方法，以2-羥基-3-(1-甲基-3-哌啶基)-2-膦醯丙酸為原料，製備此化合物。
實施例65氯化N-甲基-N-(2-硫代乙基)-2-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)哌啶鎓的合成
採用實施例6的方法，以溴化N-(2-(乙醯基硫代)乙基)-N-甲基-3-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)哌啶鎓為原料，製備此化合物。
實施例66製備下面組合物的膠囊活性成分 Mg每粒膠囊2-羥基-2-膦醯-3-(吡啶基)丙酸 350.0賦形劑乳糖 90.0單晶纖維素 60.0硬脂酸鎂 1.0上述組合物的膠囊採用下述的常規方法製備將活性成分與單晶纖維素在迴轉殼式摻合機中混合約10分鐘。
將所得的混合物通過帶80目篩的錘式粉碎機。
將混合物與乳糖一起放回雙殼摻合機，然後混合約15分鐘。
接著加入硬脂酸鈣，並再摻合5分鐘。然後將所得的混合物在活塞驅動膠囊灌裝機上壓制。
根據實施例1至65製備的任何化合物，都可以替代上述製備的膠囊中的活性成分。
實施例67製備下列組合物的片劑活性成分 Mg每片氯化3-(2-羧基-2-羥基-2-膦醯乙基)-1-(2-硫代乙基)-吡啶鎓 700.00賦形劑乳糖(噴霧乾燥過的) 200.00澱粉(1500) 100.0硬脂酸鎂 25.0採用如下描述的常規方法製備具有上述組合物的片劑在球磨機中將活性成分粉碎約30分鐘。然後在雙漿混合器中將研磨過的活性成分與噴霧乾燥的乳糖一起混合約20分鐘。
將澱粉加入混合物中，然後再混合15分鐘。將混合物在標準壓片機上壓製成片。
可用根據實施例1至65製備的任何化合物代替上述製備的片劑中的活性成分。
實施例68採用10.0ml生理鹽水溶液和實施例30的7.0mg P調至PH＝7.4，通過常規方法製備注射溶液。
一個注射療程(每日一次，注射4天)給體重約70公斤的惡性高鈣血患者帶來明顯的改善。
可用任何根據實施例1至65製備的化合物代替上述製備的注射劑中的活性成分。
實施例69一位體重約92Kg，年齡72歲的白人男性患者，右膝患有中度到重度痛疼，並時常腫脹，大約一年持續不斷的加重腫痛之後就醫，臨床診斷為右膝患有骨關節炎，隨後由X光診斷所證實。
經一段時間各種非類固醇抗炎藥物(包括阿斯匹林，萘普生(naprosen)，和酮洛芬)改善治療後，該患者症狀不斷加重並且病情明顯惡化。再去就醫時，醫生開具如實施例67中所製備的片劑，飯前或飯後兩小時服用每日兩次，服用三個月。3個月治療後，疼痛和腫脹臨床症狀，特別是伴隨大步行走的疼痛和腫脹，得到顯著改善。三個月的每日2片的劑量結束後，無限期地繼續以先前一半的劑量(即，每日一片)進行治療。
實施例70一位體重約65公斤，年齡55歲的黑人女性患者，雙手的指關節出現腫大和變形，手和手指的力氣和/或靈活性部分喪失。通過觀察和X光檢查及各種被美國風溼病學會(ARA)認可的適宜的臨床試驗，診斷患有風溼性關節炎。
在無效的止痛和消炎治療之後，醫生給其開具實施例67中製備的片劑，讓其飯前或飯後兩小時服用每日兩次連服四個月。一個月治療之後，她的指關節腫大症狀顯著改善，並且手指的活動範圍顯著增加;繼續治療四個月期所剩的時間之後，醫生繼續給其開具兩個月的藥劑。
實施例71一位體重約37公斤，年齡12歲的西班牙裔女性患者，就醫時患有特發性青少年類風溼關節炎。她的症狀包括多處關節明顯發炎，並發熱和發脆，而且表明關節功能迅速和病理惡化。
她的醫生將其交給一位風溼病醫生，該醫生馬上按Ⅳ施用如實施例68中所述製備的溶液，對其進行為期三天的積極治療，在此期間，每日注射一劑，注射給藥時間超過兩小時。靜脈療期(Ⅳ)結束後，該醫生開具如實施例67中所述製備的片劑，讓其服用二個月，在此期間，她的活動力增加，痛疼減輕，表現出明顯的改善。在以後的兩個月裡，該醫生將其服用藥量減至原口服藥量的3/4，讓其兩天服3片，即，頭一天2片，則第二天1片如此交替服用。此劑量治療結束後，再將劑量減至原劑量的1/4，每日服用1片如實施例67中所述製備的片劑，再服用四個月。
實施例72一位體重62Kg，患嚴重背痛的60歲的白人女性患者，在放射科醫生的協助下，她的醫生診斷其患有L1脊椎粉碎性骨折，推測由於骨質疏鬆症引起。該患者的處方是，每日服用一次根據實施例67中所述的方法製備的700mg片劑，服用三個月。可在任何一餐飯前或後兩小時服用該700mg藥片。三個月後，將劑量減至服用如實施例66中所述製備的350mg膠囊，每隔一天服一次，服用三個月。然後保持每天服用100mg膠囊，服用6個月。該劑量制6個月之後，病人不再背痛。接著的X光檢查證實不再有骨折。
實施例73一位體重73Kg，年齡75歲的東方女性患者，摔跤後髖部骨折，被送住院並被診斷患有骨質疏鬆症。擬採用注射鈣通寧治療方案，由於鈣通寧注射很痛苦，病人不能承受該種治療，於是轉而讓其口服膦酸類藥物治療方案，服用700mg根據實施例67中描述的方法製備的片劑，每日兩次，服一個月。一個月治療結束後，服用700mg片劑，一天一次，服用兩個月。二個月時間結束後，每天服用一粒100mg根據實施例66中描述的方法製備的膠囊，服用三月。再去就醫時，通過光吸收儀測定證實前臂的礦物質密度不再明顯下降。
實施例74一位體重65Kg的85歲美國男性患者，就醫時患有嚴重背痛。X光證實，由於骨質疏鬆症造成的明顯的骨損失，使多處小的脊椎體萎縮。給病人開具二個月的藥，每天服用一片700mg片劑和一粒350mg膠囊。兩種藥服用間隔8小時，該兩藥分別根據實施例67和66的方法製備。此治療方案進行二個月後，將其藥量減至350mg，每天服一次，服二個月。經X光發現有另一處粉碎性骨折。然後讓其保持服用根據實施例66描述的方法製備的100mg膠囊，一日一次服六個月。6個月過後觀察，骨質密度不再顯著降低。
權利要求
1.一種藥用組合物，包含醫藥上可接受的載體和安全有效量的，具有式(Ⅰ)結構式的膦醯羧化物，或其醫藥上可接受的鹽
其中(A)(1)A選自下組基團氫；滷素；SR1；R2SR1；氨基；羥基；和取代或未取代C1-C8烷基；(2)B為(a)NH2；(b)被一個或多個選自下組基團的取代基-R3N(R4)2；-R3[-N(R5)3]+；-R3N(R4)C(O)R4；-R3N(R4)C(S)R4；-R3N(R4)C(N)R4；和-R3C(O)N(R4)2取代的飽和或不飽和C1-C15烴基鏈；(c)具有2至15個鏈原子其中一個或多個鏈原子為氮的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴基鏈；(d)具有2至15個鏈原子其中一個或多個鏈原子選自S和O的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴鏈；且所述的雜烴鏈被一個或多個選自下組的取代基取代-R3N(R4)2；-R3[-N(R5)3]+；-R3N(R4)C(O)R4；-R3N(R4)C(S)R4；-R3N(R4)C(N)R4；和-R3C(O)N(R4)2；或(e)R6-L其中(ⅰ)L選自下組基團nil；N；-N(R5)3+；S；O；取代或未取代，飽和或不飽和C1-C15烴基鏈，和具有2至15個鏈原子其中一個或多個鏈原子為N，S或O的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴基鏈；和(ⅱ)R6選自下組基團飽和單環或多環碳環；不飽和單環或多環碳環；飽和單環或多環雜環；和不飽和單環或多環雜環；其中R6可以被一個或多個分別選自下組基團的取代基取代氫；-R3SR1；取代或未取代C1-C8烷基；-R3OR4；-R3CO2R4；-R3O2CR4；-R3N(R4)2；-R3[-N(R5)3]+；-R3N(R4)C(O)R4；-R3N(R4)C(S)R4；-R3N(R4)C(N)R4；-R3C(O)N(R4)2；滷素；-R3C(O)R4；芳烷基；硝基；取代或未取代芳基；和羥基；和(3)(a)R1分別選自下組基團氫；-C(O)R7；-C(S)R7；-C(O)N(R7)2；-C(O)OR7；-C(S)N(R7)2；和-C(S)OR7；其中R7為氫或取代或未取代C1-C8烷基；(b)R2為取代或未取代C1-C8烷基；(c)R3選自nil和取代或非取代C1-C8烷基組成的這組基團；(d)R4分別選自下組基團氫；取代或未取代C1-C8烷基；和-R2SR1；和(e)R5分別選自下組基團取代或未取代C1-C15烷基；取代或未取代苯基；苄基；和-R2SR1；或(B)A和B與C＊一起共價連接形成一種具有下列結構的單環或二環
其中(1)W為包含C＊，X，和X′的取代或未取代，飽和或不飽和碳環；所述的碳環具有總數為3至6個環碳原子；或包含C*，X，X′的取代或未取代，飽和或不飽和雜環，所述的雜環具有總數為4至6個環原子，其中一個或多個所述的環原子為N，O或S；(2)V為不存在；包含X和X′的取代或未取代，飽和或不飽和碳環，所述的碳環具有總數3至8個環碳原子；或包含X和X′的取代或未取代，飽和或不飽和雜環，所述的雜環具有總數3至8個環原子，其中一個或多個所述的環原子為N，O，或S；(3)X和X′分別為N或C；除了如果V或W都不是含氮雜環外，則V或W至少有一個被一個或多個選自下組的取代基取代-R3N(R4)2；-R3[-N(R5)3]+；-R3N(R4)C(O)R4；-R3N(R4)C(S)R4；-R3N(R4)C(N)R4；和-R3C(O)N(R4)2。
2.根據權利要求1的組合物，其中A為羥基，且其中B為取代或未取代，飽和或不飽和的具2至15個鏈原子，其中一或多個所述的鏈原子為氮的雜烴鏈或R6-L-。
3.根據權利要求2的組合物，其中B為R6-L-。
4.根據權利要求4的組合物，其中L為nil，N，N(R5)3+，C1-C15烷基鏈，或具有2至15個鏈原子的含氮雜烷鏈。
5.根據權利要求6的組合物，其中L為C1-C15烷基鏈。
6.根據權利要求5的組合物，其中所述的烷基鏈被一或多個選自下組取代基-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基，-R3OR4;和-R3CO2R4取代。
7.根據權利要求7的組合物，其中L為含氮的雜烷鏈。
8.根據權利要求7的組合物，其中所述的雜烷鏈被一個或多個選自下組的取代基取代-R3SR1;氫;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;和-R3N(R4)C(O)R4。
9.根據權利要求3的組合物，其中R6為單環雜環部分。
10.根據權利要求9的組合物，其中R6為選自下組的六元雜環部分吡啶，嘧啶，哌啶，吡啶鎓，嘧啶鎓，和哌啶鎓;或R6為選自下組的五元雜環部分咪唑，吡咯，吡咯烷，咪唑鎓，吡咯鎓，和吡咯烷鎓。
11.根據權利要求3的組合物，其中R6為多環雜環部分。
12.根據權利要求11的組合物，其中R6為選自下組的與五元環稠合的六元環吲哚，吲哚鎓，氮茚，咪唑-(1，2a)吡啶，咪唑-(1，2-a)吡啶鎓，和氮茚鎓;或與六元環稠合的六元環，所述的多環雜環選自喹啉，異喹啉，四氫喹啉，八氫喹啉，喹啉鎓，異喹啉鎓，四氫喹啉鎓，和八氫喹啉鎓。
13.根據權利要求3的組合物，其中R6為單環碳環部分。
14.根據權利要求13的組合物，其中R6為環庚基或環己基。
15.根據權利要求3的組合物，其中R6被一個或多個選自下組的取代基取代氫;-R3SR1;-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;和-R3N(R4)C(O)R4。
16.根據權利要求2的組合物，其中B為雜烷鏈，其中一或多個鏈原子為氮。
17.根據權利要求16的組合物，其中所述的雜烷鏈被一個或多個選自下組的取代基取代-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;和-R3N(R4)C(O)R4。
18.根據權利要求2的組合物，其中R4為氫。
19.根據權利要求2的組合物，其中R1為氫-C(O)R7;C(S)R7，或C(O)N(R7)2。
20.根據權利要求1的組合物，其中A和B與C＊一起形成二環，其中兩者和X和X′為碳原子。
21.根據權利要求20的組合物，其中W為包含C＊，X和X′的五元碳環。
22.根據權利要求21的組合物，其中Ⅴ為五元或六元環。
23.根據權利要求22的組合物，其中Ⅴ為含有至少一個環氮原子的雜環。
24.根據權利要求20的組合物，其中所述的二環被一個或多個選自下組的取代基取代-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。
25.根據權利要求24的組合物，其中所述的二環被一個或多個-R3SR1;氫;-R3N(R4)2;-R3CO2R4;-R3[N(R5)3]+;或-R3N(R4)C(O)R4而R4為R3SR1或氫取代。
26.根據權利要求25的組合物，其中R1為氫;-C(O)R7;-C(S)R7;或-C(O)N(R7)2。
27.一種藥用組合物，包含醫藥上可接受的載體和安全有效量的具有式(Ⅱ)結構式的膦醯羧化物，或其醫藥上可接受的鹽
其中(A)(1)A為羥基;且(2)B為
其中(a)m為0至10的整數;n為0至10的整數;且m+n為0至10的整數;(b)R8分別選自下組基團nil;-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;硝基;羥基;取代或未取代飽和單環或多環碳環;取代或未取代不飽和單環或多環碳環;取代或未取代飽和單環或多環雜環;取代或未取代不飽和單環或多環雜環;(c)R1分別選自下組基團氫;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7為氫或取代或未取代C1-C8烷基;(d)R3選自nil;和取代未取代的C1-C8烷基;(e)R4分別選自下組基團氫;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;(f)R5分別選自下組基團取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基，苯甲基;和-R2SR1;(g)L選自下組基團不存在;-N(R8)-;[-N(R5)2-]+;-S-，-O-;和-D-C(＝E)-S-，其中D選自由共價鍵，O或S組成的一組基團，和E為O或S;和其中(ⅰ)當L為-N(R8)-，或當L為[-N(R5)2-]+且m為1至10的整數時，R9分別選自下組基團nil;氫;取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;(ⅱ)當L為[-N(R5)2-]+且m＝0時，R9選自下組基團取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;或(ⅲ)當L為不存在，-S-，-O-，或-D-C(＝E)-S時，R9為R10;(h)R10為飽和，不飽和的，或芳族單環或多環碳環;或飽和，不飽和，或芳族單環或多環且含有一或多個雜原子的雜環;其中所述的碳環或雜環被一或多個R11取代基取代;和(i)各R11分別選自下組基團-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;羥基;取代或未取代芳烷基;硝基;和取代或未取代芳基;或(B)A和B與C＊共價相連形成具下列結構式的單環或二環
其中(a)A和B分別選自下組基團不存在;-O-，-S-，和-NR12-;(b)Q選自下組基團不存在;-NR12-;和[-N(R13)2-]+;(c)X和X′分別選自C或N;(d)R12分別選自下組基團nil;-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;羥基;取代或未取代芳烷基;硝基;和未取代或取代芳基;(e)R13選自下組基團不存在;取代或未取代C1-C35烷基;取代或未取代苯基;苯甲基;和-R2SR1;(f)當Q不是不存在時，k和j和k+j為0至5的整數;當Q為nil時，k和j和k+j為0至6的整數;和(g)p和q和p+q分別為0至3的整數;除Q為不存在外，則R11或R12至少有一者是選自下組基團-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。
28.一種治療或預防需要治療的人或哺乳動物中與鈣和磷酸鹽代謝異常有關的病理症狀的方法，它包括施用於人或其它哺乳動物安全有效量的權利要求1的含磷酸羧化物的組合物。
29.一種治療或預防需要治療的人或哺乳動物中與鈣和磷酸鹽代謝異常有關的病理症狀的方法，它包括施用於人或其它哺乳動物安全有效量的權利要求2的含磷酸羧化物的組合物。
30.一種治療或預防需要治療的人或哺乳動物中與鈣和磷酸鹽代謝異常有關的病理症狀的方法，它包括施用於人或其它哺乳動物安全有效量的權利要求20的含磷酸羧化物的組合物。
31.一種治療或預防需要治療的人或哺乳動物中與鈣和磷酸鹽代謝異常有關的病理症狀的方法，它包括施用於人或其它哺乳動物安全有效量的權利要求27的含磷酸羧化物的組合物。
32.具有式(Ⅰ)結構式的膦醯羧化物及其醫藥上可接受的鹽
其中(A)(1)B為(a)NH2;(b)被一個或多個選自下組基團的取代基-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2取代的飽和或不飽和C1-C15烴基鏈;(c)具有2至15個鏈原子其中一個或多個鏈原子為氮的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴基鏈;(d)具有2至15個鏈原子其中一個或多個鏈原子選自S和O的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴鏈;且所述的雜烴鏈被一個或多個選自下組的取代基取代-R3N(R4)2;R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2;或(e)R6-L其中(ⅰ)L選自下組基團nil;N;-N(R5)3+;S;O;取代或未取代，飽和或不飽和C1-C15烴基鏈，和具有2至15個鏈原子其中一個或多個鏈原子為N，S或O的取代或未取代，飽和或不飽和雜烴基鏈;和(ⅱ)R6選自下組基團飽和單環或多環碳環;不飽和單環或多環碳環;飽和單環或多環雜環;和不飽和單環或多環雜環;其中R6可以被一個或多個分別選自下組基團的取代基取代氫;-R3SR1;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;芳烷基;硝基;取代或未取代芳基;和羥基;和(2)(a)當B是含吡啶基部份，含季氮原子部份或含硫原子部分，則A選自由H、滷素;SR1;R2SR1;氨基;羥基和取代或未取代的C1-C8烷基組成的基團;或(b)當B不是含吡啶基部份，含季氮原子部份，含硫原子部份時，則A選自由滷素;SR1;R2SR1;氨基和羥基組成的一組基團;(3)(a)R1分別選自下組基團氫;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7為氫或取代或未取代C1-C8烷基;(b)R2為取代或未取代C1-C8烷基;(c)R3選自不存在和取代或非取代C1-C8烷基組成的這組基團;(d)R4分別選自下組基團氫;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;和(e)R5分別選自下組基團取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苄基;和-R2SR1;或(B)A和B與C＊一起共價連接形成一種具有下列結構的單環或二環
其中(1)W為包含C＊，X，和X′的取代或未取代，飽和或不飽和碳環;所述的碳環具有總數為3至6個環碳原子;或包含C＊，X，和X′的取代或未取代，飽和或不飽和雜環，所述的雜環具有總數為4至6個環原子，其中一個或多個所述的環原子為N，O或S;(2)V為不存在;包含X和X′的取代或未取代，飽和或不飽和碳環，所述的碳環具有總數為3至8環碳原子;或包含X和X′的取代或未取代，飽和或不飽和雜環，所述的雜環具有總數為3至8個環原子，其中一個或多個所述的環原子為N，O，或S;和(3)X和X′分別為N或C;除了如果V不是含氮雜環外，則V或W至少有一個被一個或多個選自下組的取代基取代-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。
33.具有式(Ⅰ)結構的膦酸羧化物及其醫藥上可接受的鹽
其中(A)(1)A為羥基;且(2)B為
其中(a)m為0至10的整數;n為0至10的整數;且m+n為0至10的整數;(b)R8分別選自下組基團nil;-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;硝基;羥基;取代或未取代飽和單環或多環碳環;取代或未取代不飽和單環或多環碳環;取代或未取代飽和單環或多環雜環;取代或未取代不飽和單環或多環雜環;(c)R1分別選自下組基團氫;-C(O)R7;-C(S)R7;-C(O)N(R7)2;-C(O)OR7;-C(S)N(R7)2;和-C(S)OR7;其中R7為氫或取代或未取代C1-C8烷基;(d)R3選自不存在;取代或未取代C1-C8烷基;(e)R4分別選自下組基團氫;取代或未取代C1-C8烷基;和-R2SR1;(f)R5分別選自下組基團取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基，苯甲基;和-R2SR1;(g)L選自下組基團不存在;-N(R8)-;[-N(R5)2-]+;-S-，-O-;和-D-C(＝E)-S-，其中D選自由共價鍵，O或S組成的一組基團，和E為O或S;和其中(ⅰ)當L為-N(R6)-，或當L為[-N(R5)2-]+且m為1至10的整數時，R9分別選自下組基團nil;氫;取代或未取代C1-C15烷基;R2SR1;和R10;(ⅱ)當L為[-N(R5)2-]+且m＝0時，R9選自下組基團取代或未取代C1-C35烷基;R2SR1;和R10;或(ⅲ)當L為nil，-S-，-O-，或-D-C(＝E)-S時，R9為R10;(h)R10為飽和，不飽和的，或芳族單環或多環碳環;或飽和，不飽和，或芳族單環或多環且含有一或多個雜原子的雜環;其中所述的碳環或雜環被一或多個R11取代基取代;和(i)各R11分別選自下組基團-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;羥基;取代或未取代芳烷基;硝基;和取代或未取代芳基;或(B)A和B與C＊共價相連形成具下列結構式的單環或二環
其中(a)A和B分別選自下組基團不存在;-O-，-S-，和-NR12-;(b)Q選自下組基團不存在;-NR12-;和[-N(R13)2-]+;(c)X和X′分別選自C或N;(d)R12分別選自下組基團不存在;-R3SR1;氫;取代或未取代C1-C8烷基;-R3OR4;-R3CO2R4;-R3O2CR4;-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3C(O)N(R4)2;滷素;-R3C(O)R4;羥基;取代或未取代芳烷基;硝基;和未取代或取代芳基;(e)R13選自下組基團不存在;取代或未取代C1-C15烷基;取代或未取代苯基;苯甲基;和-R2SR1;(f)當Q不是nil時，k和j和k+j為0至5的整數;當Q為nil時，k和j和k+j為0至6的整數;和(g)p和q和p+q分別為0至3的整數;除Q為nil外，則R11或R12至少有一者是選自下組基團-R3N(R4)2;-R3[-N(R5)3]+;-R3N(R4)C(O)R4;-R3N(R4)C(S)R4;-R3N(R4)C(N)R4;和-R3C(O)N(R4)2。
全文摘要
本發明涉及包含醫藥上可接受的載體和膦醯羧化物或其醫藥上可接受的鹽的組合物。所述的膦醯羧化物具有式(Ⅰ)的結構；本發明進一步涉及新的膦酸羧化物及其醫藥上可接受的鹽。最後，本發明涉及治療或預防人或其它哺乳動物中，特徵為鈣和磷酸鹽異常代謝的病理症狀的方法。該方法包含施於需要這種治療的人或其它哺乳動物安全且有效量的本發明的化合物或組合物。
文檔編號C07F9/38GK1089613SQ9310822
公開日1994年7月20日 申請日期1993年5月29日 優先權日1992年5月29日
發明者F·H·艾貝丁諾, S·M·丹澤羅-卡斯, A·V·貝列斯 申請人:普羅格特甘布爾藥品有限公司