吡唑並嘧啶化合物及其製備方法

2023-05-22 20:24:26 2

專利名稱：吡唑並嘧啶化合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種新的吡唑並嘧啶化合物及其製備方法，該吡唑並嘧啶化合物對小電導鉀通道(SK)具有阻斷活性並可用作藥物。
背景技術：
Ca2+激活的鉀(K)通道包括至少三種子類型大電導鉀通道(BK)、中電導鉀通道(IK)和小電導鉀通道。這些通道因細胞內Ca2+水平的升高而被激活。儘管BK和IK通道對膜電壓的變化和細胞內Ca2+水平的升高較敏感，但是SK通道對膜電壓的變化不太敏感。此外，SK通道的特徵在於，該通道對於單通道具有6至20pS的低電導率，而且對蜜蜂神經毒素具有較高的敏感性。SK通道不僅存在於例如神經細胞和肌細胞等可興奮細胞，並且還存在於例如肝細胞或血細胞等其它種類的細胞，它可以擔負包括趨化因子的釋放、肌肉收縮和分泌在內的多種細胞功能。
蜜蜂神經毒素是已知的選擇性SK通道阻斷劑，有報導稱該試劑激活了胃腸蠕動功能(S.A.Waterman和M.Costa，J.Physiology 477，459-468，1994；N.Spencer等，J.Physiology 517，889-898，1999)，改善了認知/習得缺陷(S.Ikonen等，Eur.J.Pharmacol.347，13-21，1998；C.Ghelardini等，Br.J.Pharmacol.123，1079-1084，1998)，並且在小鼠強制遊泳測試中減少了不動時間(N.Galeotti等，Br.J.Pharmacol.126，1653-1659，1999)。此外，據報導，蜜蜂神經毒素的特異性受體存在於骨骼肌細胞，並且該試劑的施用減輕了患有肌強直性肌肉營養不良的患者的症狀(J.F.Renaud等，Nature 319，678-680，1986；M.I.Behrens等，Muscle Nerve 17，1264-1270，1994)。此外，據報導，在SK子類型(SK3)的條件性過度表達下，小鼠顯示出對低氧症的反常呼吸反應(C.T.Bond等，Science 289，1942-1946，2000)。
作為具有SK通道阻斷活性的化合物，在國際專利出版物WO00/01676、WO97/48705、美國專利No.5866562和WO02/79189中分別公開了雙(苯並咪唑)化合物，例如1，1′-(α，α′-對二甲苯)-3，3′-(α，α′-間二甲苯)-雙(苯並咪唑鎓)；環芳(cyclophan)化合物，例如7，18-二氮雜-3，4(1，4)-二苯-1，6(1，4)-二喹啉-環十八芳(acyclooctadecaphan)3三氟乙酸酯水合物；交聯的雙喹啉化合物，例如1，4-雙(2-甲基-喹啉-4-基)-[1，4]-二氮雜卓(diazepane)和具有環己烷-1，1′(2′H)-螺異喹啉部分的化合物。

發明內容
本發明目的是提供一種新的吡唑並嘧啶化合物和其製備方法，該吡唑並嘧啶化合物可用作具有優異SK通道阻斷活性的藥物。
本發明涉及一種通式[I]的吡唑並嘧啶化合物或其可藥用鹽 其中R1是(A)具有取代基的芳基，(B)選擇性地具有取代基的含氮的脂族雜單環基，(C)具有取代基的環式低級烷基，(D)選擇性地具有取代基的氨基，或(E)具有取代基的雜芳基，R2是(a)選擇性地具有取代基的雜芳基或(b)選擇性地具有取代基的芳基，Y是單鍵、低級亞烷基或低級亞烯基，Z是以下化學式所示的基團-CO-、-CH2-、-SO2-或 Q是低級亞烷基，q是整數0或1。
在化合物[I]中的R1是(A)具有取代基的芳基的情況下，該取代基可以是相同或不同的1～3個基團，所述取代基選自
(i)羥基；(ii)滷素原子；(iii)低級烷基；(iv)氨基，該氨基選擇性地具有選自以下的基團的一個或兩個取代基選擇性地具有羥基取代基的低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨基低級烷醯基，該氨基低級烷醯基選擇性地具有低級烷基、低級烷氧羰基和以下通式所示的基團作為取代基 其中，R31是在所述氨基部分的低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨甲醯基、選擇性地具有羥基取代基的低級烷醯基、環式低級烷基羰基、低級烷氧基-低級烷醯基、低級烷氧基-低級烷氧羰基、環式低級烷基-低級烷基、低級烷基磺醯基、選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基作為取代基的芳基-低級烷基、低級烯醯基(alkenoyl)、選擇性地具有低級烷基作為取代基的硫代氨甲醯基、雜芳基羰基、具有含氮的脂族雜單環基作為取代基的低級烷基、具有含氮的脂族雜單環基作為取代基的低級烷醯基、在芳基部分選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基作為取代基的芳基磺醯基；以下通式所示的基團 其中，R32是低級烷氧基和選擇性地具有低級烷基作為取代基的含氮脂族雜單環基；(v)選擇性地具有選自以下基團的取代基的低級烷氧基選擇性地具有選自低級烷基和芳基-低級烷基的基團作為取代基的氨基、選擇性地具有低級烷基取代基的雜芳基和選擇性地具有低級烷基取代基的含氮脂族雜單環基；(vi)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基-低級烷基選擇性地具有羥基取代基的低級烷基、低級烷醯基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷氧羰基、低級烷氧基-低級烷醯基、(單或雙低級烷基)氨甲醯基、低級烷氧基-低級烷氧羰基、低級烷氧基-低級烷基、環式低級烷基羰基、芳基-低級烷基、環式低級烷基、環式低級烷基-低級烷基、具有含氮脂族雜單環基作為取代基的低級烷氧羰基和以下通式所示的基團 其中，R33是氨基、(單或雙低級烷基)氨基或(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基氨基；(vii)具有含氮脂族雜單環基作為取代基的低級烷基，所述低級烷基選擇性地具有選自以下基團的取代基羥基、選擇性地具有羥基取代基的低級烷基、低級烷氧基-低級烷基和氨甲醯基；(viii)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨甲醯基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、具有雜芳基取代基的低級烷基和具有含氮脂族雜單環基作為取代基的低級烷基；(ix)選擇性地具有低級烷基取代基的含氮脂族雜單環基(所述含氮脂族雜單環基可以通過氧原子鍵連至芳基部分)；(x)硝基；(xi)選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基取代基的環式低級烷氧基；(xii)選擇性地具有選自(單或雙低級烷基)氨基和含氮脂族雜單環基的基團作為取代基的低級亞烷基；(xiii)選擇性地具有選自(單或雙低級烷基)氨基和含氮脂族雜單環基的一個或多個基團作為取代基的低級炔基；(xiv)選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基取代基的低級烷基硫基；和(xv)在環式低級烷基部分選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基取代基的環式低級烷基-低級烷氧基。
在化合物[I]中的R1是(B)選擇性地具有取代基的含氮脂族雜單環基的情況下，所述取代基可以是選自以下基團的一個或多個基團低級烷基；具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷醯基；(單或雙低級烷基)氨基-低級烷醯基；低級烷氧基-低級烷基；(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基；環式低級烷基；雜芳基；含氮脂族雜單環基，該含氮脂族雜單環基的環中選擇性地包含一個或多個雙鍵且選擇性地具有選自以下基團的一個或多個取代基低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨甲醯基和低級烷醯基-氨基；以及選擇性地具有選自以下基團的一個或多個取代基的氨基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基、環式低級烷基-羰基、低級烯醯基、雜芳環基羰基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷醯基和含氮脂族雜單環基。
在化合物[I]中的R1是(C)具有取代基的環式低級烷基的情況下，該取代基可以選自以下基團中的一個或多個基團(i)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷醯基、具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷醯基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷醯基、環式低級烷基羰基、低級烯醯基、雜芳基羰基、選擇性地具有一個或多個滷素原子作為取代基的芳基羰基、低級烷基-硫代氨甲醯基、低級烷氧基羰基、環式低級烷基、以下通式所示的基團 其中，R34是(單或雙低級烷基)氨基、環式低級烷基-低級烷基和低級烷基磺醯基；(ii)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基-低級烷基選擇性地具有羥基取代基的低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷醯基、具有含氮脂肪族雜單環基取代基的低級烷醯基、具有含氮脂肪族雜單環基取代基的低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、具有雜芳基取代基的低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷醯基、雜芳基羰基(所述基團的雜芳基部分選擇性地具有低級烷基取代基)、環式低級烷基羰基、芳基-低級烷基、環式低級烷基、環式低級烷基-低級烷基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、單或雙低級烷基氨甲醯基、選擇性地具有選自滷素原子和低級烷氧基的基團作為取代基的芳基羰基、低級烷氧基-低級烷醯基和低級烷醯基；(iii)選擇性地具有選自以下基團的一個或多個取代基的含氮脂肪族雜單環基羥基、低級烷基、低級烷醯基和低級烷氧基-低級烷基；(iv)具有含氮脂肪族雜單環基取代基的低級烷基(所述含氮脂肪族雜單環基選擇性地與苯環稠合併選擇性地具有選自以下基團的取代基低級烷基、氨甲醯基(或硫代氨甲醯基)、羥基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷醯基和(單或雙低級烷基)氨基)；(v)單或雙低級烷基氨基-低級烷氧基；和(vi)選擇性地具有選自以下基團的一個或多個取代基的氨甲醯基具有含氮脂肪族雜單環基取代基的低級烷基，所述低級烷基選擇性地具有低級烷基取代基；(單或雙低級烷基)氨基；和低級烷基。
在化合物[I]中的R1是(D)選擇性地具有取代基的氨基的情況下，所述取代基可以是低級烷基。
在化合物[I]中的R1是(E)具有取代基的雜芳基的情況下，所述取代基可以是選自以下基團的基團(i)選擇性地具有選自低級烷基和低級烷氧基-低級烷基的一個或多個取代基的氨基-低級烷基；(ii)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基環式低級烷基羰基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷醯基、低級烯醯基、(單或雙低級烷基)硫代氨甲醯基、(單或雙低級烷基)氨甲醯基和低級烷基；(iii)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨甲醯基低級烷基、具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷基和(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基；(iv)選擇性地具有一個或多個滷素原子作為取代基的低級烷基；(v)(單或雙低級烷基)氨基-低級烷氧基；(vi)橋氧基；和(vii)以下通式所示的基團 其中，環A是含氮脂族雜單環基，該含氮脂族雜單環基選擇性地具有低級烷基取代基並選擇性地與苯環稠合，Ya是單鍵、低級亞烷基或低級亞烯基，p是整數0或1。
在化合物[I]中的R2是(a)選擇性地具有取代基的雜芳基的情況下，所述取代基可以是相同或不同的1～3個基團，所述基團選自低級烷基、低級烷氧基和(單或雙低級烷基)氨基。在化合物[I]中的R2是(b)選擇性地具有取代基的芳基的情況下，所述取代基可以是相同或不同的1～3個基團，所述基團選自低級烷基、滷素原子、滷代低級烷氧基、(單或雙低級烷基)氨基、低級烷氧基、硝基、低級烷氧基-低級烷基、羥基、低級烷醯基和低級烷氧基羰基。
R1和R2中的芳基的實例包括6元至10元的單環或雙環的芳基，例如苯基和萘基。
R1和R2中的含氮脂族雜單環基的實例包括4元至8元(優選5元或6元)的含氮脂族雜單環基(所述環基在環中選擇性地包含一個或多個雙鍵)，例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜卓基、二氮雜卓基、吖癸因(azeocinyl)、二吖癸因(diazeocinyl)、3-吡咯啉基或嗎啉基。
R1和R2中的雜芳基的實例包括具有選自氮原子、硫原子和氧原子中至少一個雜原子的5元至14元(優選5元至10元)的單或雙環雜芳基。該雜芳基可以是含氮的雜芳基，所述含氮雜芳基選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、二氫吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氫嘧啶基、呋嘧啶基(furopyrimidinyl)、噠嗪基、咪唑烷基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、1H-吲唑基、喹唑啉基、肉啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基和蝶啶基；或者含氧的雜芳基或含硫的雜芳基，所述含氧的雜芳基或含硫的雜芳基選自呋喃基、吡喃基、噻嗯基、苯並呋喃基和苯並噻嗯基。
Y中的低級亞烷基和低級亞烯基的實例分別包括具有1至8個碳原子的亞烷基(例如亞甲基、亞乙基或亞丙基)和具有2至8個碳原子的亞烯基(例如亞乙烯基或亞丙烯基)。
本發明的目標化合物[I]中，優選實例是以下化合物(1)或化合物(2)，在化合物(1)中，Y是單鍵、低級亞烷基或低級亞烯基，Z是-CO-，R2是具有選自低級烷基、低級烷氧基和滷素原子的基團作為取代基的苯基、具有低級烷氧基取代基的雜芳基或具有低級烷基取代基的雜芳基，且q是整數0；在化合物(2)中，Y是單鍵，Z是-CH2-，R2是低級烷氧基苯基，且q是整數0。
本發明目標化合物[I]中，更優選的實例是以下的化合物該化合物中，R1是(a)具有選自以下基團的取代基的苯基(i)低級烷氧基，該低級烷氧基具有選自(單或雙低級烷基)氨基和含氮脂族雜單環基的取代基，(ii)低級烷基，該低級烷基具有選自(單或雙低級烷基)氨基和含氮脂族雜單環基的取代基，和(iii)氨基，該氨基具有選自以下基團的取代基低級烷基、環式低級烷基羰基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基羰基、具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷基、低級烷醯基和低級烯醯基；(b)具有選自以下基團的取代基的環式低級烷基(i)氨基低級烷基，該氨基低級烷基選擇性地具有選自以下基團的取代基低級烷基、羥基-低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷醯基、環式低級烷基羰基和低級烷氧基-低級烷基；(ii)選擇性地具有羥基取代基的含氮脂族雜單環基；和(iii)氨基，該氨基具有選自以下基團的取代基低級烷基、環式低級烷基羰基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷醯基、雜芳基羰基、低級烷基磺醯基和低級烷基-硫代氨甲醯基；或(c)具有選自以下基團的取代基的含氮脂族雜單環基(i)低級烷基；(ii)氨基，該氨基選擇性地具有選自低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基和環式低級烷基羰基的取代基；和(iii)具有低級烷基取代基的含氮脂族雜單環基，R2是具有選自滷素原子和低級烷氧基的取代基的苯基、具有低級烷基取代基的雜芳基或具有低級烷氧基取代基的雜芳基，而且Q是亞甲基。
在上述更優選的化合物[I]中，進一步優選的化合物是以下的化合物該化合物中的通式R1-(O)q-Y-Z-是4-(單或雙低級烷基氨基-低級烷基)苯甲醯基；4-(吡咯烷基-低級烷基)苯甲醯基；4-(雙低級烷基氨基-低級烷氧基)苯甲醯基；3-(雙低級烷基氨基-低級烷氧基)-4-(雙低級烷基氨基-低級烷氧基)苯甲醯基；4-(哌啶子基-低級烷氧基)苯甲醯基；4-[N-低級烷基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)-氨基]苯甲醯基；4-[N-低級烷醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)-氨基]苯甲醯基；4-[N-低級烯醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)-氨基]苯甲醯基；4-[N-(環式低級烷基羰基)-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]苯甲醯基；4-[N-(低級烷氧基-低級烷氧基羰基)-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]苯甲醯基；4-[N-低級烷醯基-N-(吡咯烷基-低級烷基)氨基]苯甲醯基；[1-(低級烷基)哌啶-4-基]-羰基；4-[N-低級烷基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]-哌啶基羰基；4-[N-(環式低級烷基羰基)-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]-哌啶基羰基；4-[4-(雙低級烷基)哌啶子基]-哌啶子基羰基；[1-(低級烷基)哌啶-4-基]低級烷醯基；[1-(低級烷基)哌啶-4-基]低級烯醯基；4-(雙低級烷基氨基-低級烷基)環己基羰基；4-(單或雙低級烷基氨基)環己基-羰基；4-[N-低級烷醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]-環己基羰基；4-[N-低級烯醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)-氨基]環己基羰基；4-[N-雜芳基羰基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]環己基-羰基；4-[N-低級烷基硫代氨甲醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]環己基羰基；4-[N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)-N-(低級烷基磺醯基)氨基]環己基羰基；4-[[N-低級烷基-N-(羥基-低級烷基)氨基]低級烷基]環己基羰基；4-[[N-低級烷基-N-(低級烷氧基-低級烷基)氨基]低級烷基]環己基-羰基；4-[[N-低級烷醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]-低級烷基]環己基羰基；4-[[N-(環式低級烷基羰基)-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]低級烷基]環己基羰基；4-(吡咯烷基)-環己基羰基；4-(羥基吡咯烷基)環己基羰基；或4-(哌啶子基)環己基羰基，而且，R2是具有選自乙氧基和氟原子的一個或兩個取代基的苯基；乙氧基吡啶基；丙基吡啶基或丙基噻唑基。
本發明上述進一步優選的化合物[I]中，特別優選的實例是以下的化合物該化合物中，R2是3-乙氧苯基、6-丙基吡啶-2-基、6-乙氧吡啶-2-基、2-丙基-1，3-噻唑-4-基或3-乙氧基-2-氟苯基。
所述特別優選的化合物的具體實例包括以下的化合物或其可藥用鹽1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(二甲基氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(二乙基氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並-[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-(環丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-異丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(1-丙基哌啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(二甲基氨基甲基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(E)-3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙烯醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙醯基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(反4-哌啶子基環己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-((3S)-3-羥基-1-吡咯烷基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(2-呋喃甲醯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(巴豆醯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(甲基硫代氨甲醯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-[N-巴豆醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(二乙氨基甲基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-[2，2-二甲基-3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(二丙基氨基)環己基]羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-(二丙基氨基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(乙基氨基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]-4-[3-(二甲基氨基)-2，2-(二甲基)丙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-(環丙烷羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]哌啶子基羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(3，3-二甲基哌啶子基)哌啶子基羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]哌啶子基羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-乙基氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)-乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(羥基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(甲烷磺醯基)氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(甲烷磺醯基)氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(甲烷磺醯基)氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-新戊醯基氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(環丙烷羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-丙醯基氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[(反4-哌啶-1-基環己基)羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶。
當本發明化合物[I]在R1和/或R2上的取代基中具有不對稱碳原子時，由於該取代基中存在所述不對稱碳原子，因此該化合物可以以其立體異構體(非對映異構體、光學異構體)形式存在，本發明也包括這些立體異構體和其混合物。
本發明的化合物[I]或其可藥用鹽在競爭性結合試驗中顯示出顯著的對於蜜蜂神經毒素的拮抗活性，蜜蜂神經毒素被認為是有選擇性的SK通道阻斷劑。例如，以與WO02/079189(實驗1)中所述相同的方法進行試驗的結果表明，本發明的化合物之一1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-(環丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶顯示出優異的抑制蜜蜂神經毒素結合的活性(IC500.05μM)。因此，化合物[I]或其可藥用鹽可用作SK通道阻斷劑，其適用於治療和/或預防涉及SK通道的疾病，例如胃腸動力紊亂(例如便秘、過敏性腸症候群、胃食管反流病、術後腸梗阻)、中樞神經系統紊亂(例如記憶和學習障礙，其包括阿爾茨海默氏病(Arzheimer’s disease)、抑鬱症)、情緒障礙、強直性肌營養不良或睡眠呼吸暫停。
此外，本發明化合物作為藥物顯示出低毒性，並且是安全的。
本發明化合物[I]可以以游離形式或以其可藥用鹽形式在臨床上使用。化合物[I]的可藥用鹽包括與無機酸形成的無機酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽；或與有機酸形成的有機酸鹽，例如草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或馬來酸鹽。此外，當本發明化合物[I]在其分子中具有羧基等時，其可藥用鹽的實例包括與鹼形成的鹽，例如鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)或鹼土金屬鹽(例如鈣鹽)。
化合物[I]、其鹽或者其中間體或其中間體的鹽包括分子內鹽或其加合物和其溶劑化物或水合物。
可以以口服或非腸道的形式施用本發明的化合物[I]或其可藥用鹽，並且本發明的化合物[I]或其可藥用鹽可以配製成傳統藥物製劑，例如片劑、顆粒劑、微粒劑、膠囊劑、粉劑、注射劑或吸入劑。
本發明化合物[I]或其可藥用鹽的劑量可以隨給藥途徑以及病人的年齡、體重和狀態而改變。例如，當以注射製劑給藥時，通常為約0.0001至1mg/kg/天，優選約0.001至0.1mg/kg/天。例如，當以口服製劑給藥時，通常為約0.001至100mg/kg/天，優選0.01至10mg/kg/天。
具體實施例方式
可以用下列方法製備本發明的吡唑並嘧啶化合物[I]。
方法A本發明的化合物[I]中，以下的式[I-A]化合物可以通過使以下的式[II]化合物或其鹽與以下的式[III]化合物或其鹽反應而製得，所述式[I-A]化合物是
其中Za是化學式-CO-，-SO2-或＝C＝N-CN所示的基團，其它符號定義與上述相同，所述式[II]化合物是 其中的符號定義與上述相同，所述式[III]化合物是R1-(O)q-Y-Za-OR3[III]其中，R3是氫原子、低級烷基或苯甲基，其它符號與上述定義相同。
當R3是氫原子時，可以在溶劑中在縮合劑的存在下、存在或不存在活化劑和鹼的情況下進行上述反應。該溶劑的實例包括任何不幹擾該反應的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮和1，2-二甲氧基乙烷等。
所述縮合劑包括例如，二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC·HCl)、疊氮基磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、二異丙基碳二亞胺(DIPCI)、六氟磷酸苯並三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻鹽(PyBOP)、羰基雙三唑、N-環己基碳二亞胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯(PS-碳二亞胺)、N-乙氧基-羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、六氟磷酸2-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鹽(HATU)、六氟磷酸2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鹽(HBTU)、六氟磷酸溴三吡咯烷基鏻鹽(PyBroP)、四氟硼酸2-(1H-苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鹽(TBTU)、氯銻酸氯-1，1，3，3-四甲基脲鹽(ACTU)等。
所述活化劑的實例包括1-羥基苯並三唑(HOBt)、1-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(HOAt)、羥基鄰苯二甲醯亞胺(HOPht)、五氟苯酚(Pfp-OH)、1-羥基苯並三唑-6-亞磺醯氨基甲基聚苯乙烯(PS-HOBt)等。
所述鹼包括例如吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、4-甲基嗎啉、1，8-二氮雜雙環[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)等。
上述方法中，相對於每摩爾的化合物[III]，化合物[II]的使用量可以為0.3至10摩爾，優選0.5至2摩爾。相對於每1摩爾化合物[II]或[III]，縮合劑的使用量可以為1至10摩爾，優選1.5至4摩爾。相對於每1摩爾化合物[II]或[III]，所述鹼的使用量可以為1至10摩爾，優選2至4摩爾。相對於每1摩爾化合物[II]或[III]，所述活化劑的使用量可以為1至10摩爾，優選1.5至4摩爾。所述反應可以在-20至80℃進行，優選該溫度為0至30℃。
相應地，當化合物[III]中的R3為氫原子時，用以製備化合物[I-A]的反應方法A可以通過以下方法來進行將化合物[III]在其羧基等處轉化為反應性衍生物(例如醯滷、混合酸酐)，然後在所述溶劑中或在無溶劑的情況下，在鹼的存在下使該反應性衍生物與化合物[II]反應。
當化合物[III]中的R3為低級烷基或苯甲基時，該反應方法A也可以通過以下方法來進行以傳統方法例如水解、使用鹽酸、甲酸、三氟乙酸等的酸解或氫化，將該化合物[III]轉化為相應的羧酸(磺酸或亞胺基酸)化合物，並用上述方法使該羧酸化合物與化合物[II]反應。
此外，當化合物[III]中的R3為低級烷基或苯甲基時，該反應方法A也可以通過以下方法來進行在溶劑中或在無溶劑的情況下，在鹼的存在下使酯化合物[II]和化合物[III]直接反應。所述溶劑的實例包括任何不幹擾該反應的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二噁烷、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-2-吡咯烷酮、甲醇、乙醇和異丙醇等。所述鹼包括例如三乙胺、二異丙基乙基胺、4-甲基嗎啉、1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一碳烯(DBU)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
上述方法中，相對於每摩爾化合物[II]，化合物[III]的使用量可以為0.3至10摩爾，優選0.5至2摩爾。相對於每1摩爾化合物[II]或[III]，所述鹼的使用量可以為1至10摩爾，優選1至4摩爾。該反應可以在25至150℃進行，優選該溫度為60至100℃。
方法B本發明的化合物[I]中，以下的式[I-B]化合物(即化合物[I]中的Z是-CH2-時的化合物)可以通過在溶劑中、在還原劑的存在下使化合物[II]或其鹽與以下的式[IV]醛化合物(低級鏈烷醛或芳基-低級鏈烷醛)反應而製得，所述式[I-B]化合物是 其中符號定義與上述相同，所述式[IV]醛化合物是R1-(O)q-Y-CHO[IV]其中符號定義與上述相同。
所述溶劑的實例包括任何不幹擾該反應的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二噁烷、甲苯、苯、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸等。所述還原劑包括例如大孔性的三乙基銨甲基-聚苯乙烯氰基硼氫化物(MP-Cyanoborohydride)、氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉、氰基氫化硼鈉等。相對於每1摩爾化合物[II]，該還原劑的使用量可以為1至10摩爾，優選1至4摩爾。該反應可以在-20至100℃進行，優選該溫度為0至40℃。
方法C本發明化合物[I]中，以下的式[I-C]化合物可以通過使以下的式[V]羧酸化合物或其鹽與以下的式[VI]胺化合物或其鹽反應而製得，所述式[I-C]化合物是 其中，R11為選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基和具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷基，Za是化學式-CO-，-SO2-或＝C＝N-CN所示的基團，其它符號定義與上述相同，所述式[V]羧酸化合物是
其中符號定義與上述相同，所述式[VI]胺化合物是R11-H[VI]其中R11定義與上述相同。該反應可以在溶劑中在縮合劑的存在下、在存在或不存在活化劑和鹼的情況下進行。所述溶劑、縮合劑、活化劑和鹼的實例包括方法A中例舉的溶劑、縮合劑、活化劑和鹼。
相對於每1摩爾化合物[VI]，化合物[V]的使用量可以為0.5至3摩爾，優選1至2摩爾。相對於每1摩爾化合物[V]或[VI]，縮合劑的使用量可以為1至10摩爾，優選1.5至4摩爾。相對於每1摩爾化合物[V]或[VI]，所述鹼的使用量可以為1至10摩爾，優選2至4摩爾。相對於每1摩爾化合物[V]或[VI]，所述活化劑的使用量可以為1至10摩爾，優選1.5至4摩爾。該反應可以在-20至80℃進行，優選該溫度為0至30℃。
方法D本發明化合物[I]中，以下的式[I-D]化合物可以通過使以下的式[VII]化合物與以下的式[VIII]化合物或其鹽反應而製得，或者可以通過使以下的式[II]化合物或其鹽與以下的式[IX]化合物反應而製得，所述式[I-D]化合物是 其中，R12是選擇性地具有取代基的含氮脂族雜單環基或選擇性地具有取代基的氨基，其它符號定義與上述相同，所述式[VII]化合物是 其中，W2是反應性殘基，其它符號定義與上述相同，所述式[VIII]化合物是 其中，符號定義與上述相同，所述式[II]化合物是 其中，符號定義與上述相同，所述式[IX]化合物是 其中符號定義與上述相同。
可以在溶劑中在鹼的存在下進行從化合物[VII]和[VIII]或從化合物[II]和[IX]製備化合物[I-D]的反應。所述溶劑包括任何不幹擾該反應的溶劑，例如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亞碸、甲苯等。所述鹼包括例如三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、吡啶等。相對於每1摩爾化合物[VII]或[IX]，化合物[VIII]或[II]的使用量可以為0.8至3摩爾，優選1至1.5摩爾。相對於每1摩爾化合物[II]或[IX]，所述鹼的使用量可以為1至4摩爾，優選2至3摩爾。該反應可以在25至150℃進行，優選在60至120℃進行。
同時，化合物[IX]可以通過使化合物[II]與以下的式[X]化合物(光氣、光氣前體、光氣等效物等)反應而製得，所述式[X]化合物是 其中，W1和W2是反應性殘基。
此外，可以通過使化合物[VIII]與化合物[X]反應來製得化合物[IX]。化合物[X]中，W1或W2代表的反應性殘基可以是滷素原子、苯氧基、對硝基苯氧基、低級烷氧基或含氮芳香雜單環基(例如包含至少一個氮原子的5元或6元雜芳基，如吡啶基)。
可以在溶劑中在鹼的存在下進行製備化合物[VII]或[IX]的反應。所述溶劑和鹼包括從化合物[VII]和[VIII]或從化合物[II]和[IX]製備化合物[I-D]的反應中使用的溶劑和鹼。所述光氣前體是例如三光氣、雙光氣(光氣二聚物)等。所述光氣等效物包括例如氯甲酸對硝基苯酯、碳酸二乙酯、1，1′-羰基二咪唑、氯甲酸二苯酯、碳酸二乙酯、N，N′-二琥珀醯亞氨基碳酸酯、二吡啶-2-基碳酸酯等。
相對於每1摩爾化合物[II]或[VIII]，化合物[X]的使用量可以為0.2至4摩爾，優選0.4至2摩爾。相對於每1摩爾化合物[II]或[VIII]，所述鹼的使用量可以為3至6摩爾，優選3至4摩爾。該反應可以在-4至40℃進行，優選在0至30℃進行。
上述從化合物[V]經由化合物[VII]或[IX]來製備化合物[I-D]的反應還可以在不分離中間化合物[VII]或[IX]的情況下進行。
本發明的目標化合物[I]也可以通過在分子內將上述得到的化合物[I]的R1中的取代基轉化為本發明範圍內的其它所需的取代基而製得。可以根據目標取代基的種類來選擇分子內轉化法，例如可以用下列方法(a)至(e)來進行分子內轉化。
方法(a)對於本發明目標化合物[I]在R1中具有以下取代基的情況該取代基含有具有取代基的低級烷氧基，該目標化合物[I]可以通過以下方法製備在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀)的存在下，使在R1中具有含有羥基的取代基的化合物[I]與具有相應取代基的低級烷基滷化物反應；或在適當的溶劑中，在三苯基膦和異丙基偶氮二羧酸酯存在下，使在R1中具有含有羥基的取代基的化合物[I]與具有相應取代基的低級鏈烷醇反應。
方法(b)對於本發明目標化合物[I]在R1中具有以下取代基的情況該取代基含有低級烷基氨基，該目標化合物[I]可以通過以下方法製備在適當的溶劑中在鹼存在下，使具有含伯氨基或仲氨基的取代基的相應化合物[I]與相應的低級烷基滷化物反應。
方法(c)
對於本發明目標化合物[I]在R1中具有例如低級烷基醯氨基等含有醯氨基的取代基的情況，該目標化合物[I]可以通過以下方法製備通過與上述方法A所述的相同的方式，使在R1中具有含有伯氨基或仲氨基的取代基的相應化合物[I]與相應的羧酸或硫代羧酸化合物反應。
方法(d)對於在R1中具有以下取代基的本發明目標化合物[I]的情況該取代基含有以下通式所示的基團 其中，R13是氫原子或低級烷基，R14和R15是可以互相結合形成環基的低級烷基，n是整數1或2，該目標化合物[I]可以通過以下方法製備在適當的溶劑中在鹼存在下，使具有在R1中含有伯氨基或仲氨基的取代基的相應化合物[I]與以下的式[X′]化合物反應，然後使所得產物與式[XI]胺化合物反應，所述式[X′]化合物是 其中，X1和X2是滷素原子，其它符號定義與上述相同，所述式[XI]化合物是(R14)(R15)NH[XI]其中符號定義與上述相同。同時，也可以在不分離中間體的情況下在單個反應器中進行該反應。
方法(e)對於在R1中具有以下取代基的本發明目標化合物[I]的情況該取代基含有以下通式所示的基團 其中，m是整數5或6，該目標化合物[I]可以通過以下方法製備在適當溶劑中在鹼存在下，使具有含氨基的取代基的相應化合物[I]與以下的式[XII]化合物反應，所述式[XII]化合物為X3-(CH2)m-X4[XII]其中，X3和X4是滷素原子，其它符號定義與上述相同。
進行上述方法A至C和方法(a)至(e)時，當原料或中間化合物具有官能團時，必要時可以按照常規方法進行官能團的保護和隨後的脫保護。
用於製備本發明目標化合物[I]的中間化合物[II]可以通過以下方法獲得例如，按照WO02/79189所述的下列方法，使化合物[XIII]與化合物[XIV]反應以製備化合物[II-A]，使該產物與化合物[XV]反應以製備化合物[II-B]，並以傳統方法從所得產物中除去氨基保護基(G)。
上述示意圖中，G是氨基保護基，其它符號定義與上述相同。
用以製備化合物[II-A]的反應工序可以在有溶劑或沒有溶劑、存在或不存在活化劑和添加劑的情況下進行。所述溶劑包括任何不幹擾該反應的溶劑，例如二甲苯、氯仿等。所述活化劑的實例包括六甲基二矽氮烷、N，O-雙三甲基甲矽烷基乙醯胺、氯三甲基矽烷。所述添加劑包括硫酸銨、氯三甲基矽烷、鹽酸三乙胺鹽、鹽酸吡啶鹽、三乙胺等。
可以通過在適當溶劑中在脫水劑或鹼存在下使化合物[II-A]與低級鏈烷醇或具有式[XV]離去基團的化合物反應來製備化合物[II-B]R2-Q-X5[XV]其中，X5是羥基或離去基團，其它符號定義與上述相同。所述溶劑的實例包括任何不幹擾該反應的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、1-甲基-吡咯烷酮、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環、甲苯、苯等。用於其中X5是羥基的化合物的脫水劑包括例如偶氮二羧酸二酯和三取代的膦或正膦等的組合。用於其中X5是離去基團(例如滷素原子、低級烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基)的化合物的鹼包括例如鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰)、鹼金屬氫化物、鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬低級醇鹽、二異丙基醯胺鋰(LDA)等。
上述化合物[II-B]中，氨基保護基G包括例如苯甲基、低級烷氧基羰基，並且該保護基可以用常規方法除去。
可以通過使化合物[II]與以下的式[XVI]化合物或其反應性衍生物例如相應的醯滷(例如醯氯)反應，並按照常規方法從所得產物中除去保護基或酯殘基來製備本發明的中間化合物[V]，所述式[XVI]化合物為R16-COOH[XVI]其中，R16是具有被保護的或酯化的羧基作為取代基的苯基。
也可以通過在分子內將上述得到的化合物的R1和/或R2中的取代基轉化為本發明範圍內其它所需的取代基來製備本發明目標化合物[I]和本發明原料[III]或[IV]。所述轉化的方法可以根據所需取代基的種類來選擇，所述方法包括例如O-烷基化、還原性氨基化等。
如有必要，可以用常規方法將上述方法A至D或方法(a)至(e)中得到的本發明化合物[I]轉化為其可藥用鹽。
本說明書和權利要求全文中，″低級烷基″或″低級烷氧基″是指具有1至6個碳原子、優選1至4個碳原子的直鏈或支化鏈的烷基或烷氧基。″低級烷醯基″是指具有2至7個碳原子、優選2至5個碳原子的直鏈或支化鏈的烷醯基。″環式低級烷基″是指具有3至8個碳原子、優選3至6個碳原子的環烷基。″低級鏈烯基″是指具有2至8個碳原子、優選2至4個碳原子的直鏈或支化鏈的鏈烯基。″低級炔基″是指具有2至8個碳原子、優選2至4個碳原子的直鏈或支化鏈的炔基。″低級亞烷基″是指具有1至6個碳原子、優選1至5個碳原子的直鏈或支化鏈的亞烷基。″低級亞烯基″是指具有2至8個碳原子、優選2至4個碳原子的直鏈或支化鏈的亞烯基。此外，″滷素原子″是指氟、氯、溴或碘原子。″低級烯醯基″是指具有2至8個碳原子、優選3至6個碳原子的直鏈或支化鏈的烯醯基。″雜芳基″是指具有選自氮原子、硫原子或氧原子中的至少一個雜原子的5至14元雜芳基，特別是包含至少一個氮原子作為雜原子的5至10元的單環或雙環雜芳基。
通過下列實施例和參考例更詳細地說明本發明，但是不應該理解為本發明僅限於此。
實施例1向4-[N-(環丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(106mg；參考例11中得到的化合物)的乙醇(3mL)溶液中加入2N氫氧化鈉溶液(21μL)，並在室溫下攪拌混合物過夜。向反應混合物加入2NHCl(42μL)，並將該混合物濃縮以得到粗羧酸化合物。向該化合物依次加入二氯甲烷(2mL)、1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(105mg，描述於WO02/79189的化合物)、1-羥基苯並三唑(51.7mg)、三乙胺(124.5μL)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(73.4mg)，並在室溫下攪拌混合物19小時。用氯仿(5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(Chromatorex NH矽膠；Fuji SiliciaChemical Ltd.，溶劑乙酸乙酯∶氯仿＝1∶0→0∶1)上純化所得的粗產物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-(環丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(127mg，產率84％)無定形粉末。MS(APCI；大氣壓化學電離質譜)m/z597[M+H]+實施例2向反4-(1-吡咯烷基)環己烷羧酸鹽酸鹽(26mg；參考例87(2)中得到的化合物)依次加入二氯甲烷(3.5mL)、1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(30mg)、含0.5M 1-羥基苯並三唑的N，N-二甲基甲醯胺(219μL)溶液、三乙胺(35.6μL)和N-環己基碳二亞胺-N′-丙氧基甲基-聚苯乙烯(310.4mg，PS-Carbodiimide，0.94mmol/g；ArgonautTechnology)，並使用平行合成器(Quest 210；Argonaut Technology)在室溫攪拌混合物24小時。向反應混合物加入大孔性的三乙基銨甲基聚苯乙烯碳酸鹽(120mg，MP-Carbonate 3.04mmol/g；Argonaut Technology)，並在室溫攪拌混合物3小時。從反應混合物分離出液體層，並依次用氯仿和甲醇洗滌殘留樹脂。合併液體層和洗出液並用離心濃縮機濃縮。用高效液相色譜法(HPLC，XTerra PerpMS C18柱；Waters Inc.，溶劑10mM碳酸銨∶甲醇＝1∶1→5∶95)純化所得的粗產物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(27mg，產率71％)無定形粉末。
MS(APCI)m/z518[M+H]+IR(Nujol)cm-1；1634，1596，1555，1459實施例3向4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽(66mg，參考例78(2)中得到的化合物)依次加入二氯甲烷(2mL)、1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(100mg)、1-羥基苯並三唑(49.3mg)、三乙胺(118.6μL)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亞胺鹽酸鹽(70mg)，並在室溫攪拌混合物17小時。用氯仿(5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。攪拌後，分離並濃縮有機層。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑乙酸乙酯∶氯仿＝1∶0→0∶1)上純化得到的粗產物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(103mg，產率69％)無定形粉末。MS(APCI)m/z530[M+H]+實施例4(1)在冰冷卻下向1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(2g)和三乙胺(2.18mL)的二氯甲烷(20mL)懸浮液中滴加氯化對苯二甲酸單甲酯(970mg)的二氯甲烷(10mL)溶液，並在室溫攪拌混合物一天。用水稀釋反應混合物並攪拌30分鐘。分離出二氯甲烷層並用氯仿萃取水性層。合併氯仿層和二氯甲烷層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(Biotage Flush 40M；溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)上純化該粗產物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(甲氧基羰基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶(2.4g，產率98％)無定形粉末。MS(APCI)m/z501[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(2.4g)的乙醇/四氫呋喃(1∶1，25mL)懸浮液中滴加入10％氫氧化鈉水溶液(10mL)，並在室溫攪拌混合物19小時。用氯仿稀釋反應混合物，用10％檸檬酸水溶液中和，並用氯仿萃取(2次)。將該萃取物用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮。向得到的粗羧酸化合物(50mg)中依次加入N，N-二乙基乙二胺(35.8mg)、0.5M 1-羥基苯並三唑的N，N-二甲基甲醯胺(308μL)溶液、N-環己基碳二亞胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯(328mg，PS-Carbodiimide 0.94mmol/g)。使用平行合成器(Quest 210)在室溫下攪拌混合物24小時。向反應混合物加入大孔性三乙基銨甲基聚苯乙烯碳酸鹽(MP-碳酸鹽3.04mmol/g，120mg)，並在室溫攪拌混合物1小時。分離出液體層並依次用氯仿和甲醇洗滌該樹脂。合併洗出液和反應溶液並濃縮。用高效液相色譜法(XTerra PrepMS C18柱，溶劑10mM碳酸銨∶甲醇＝80∶20 5∶95)純化得到的粗產物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二乙氨基)乙基氨甲醯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(15.6mg，產率19％)無定形粉末。MS(APCI)m/z585[M+H]+(3)在乙醇(1mL)中溶解上述步驟(2)得到的化合物，並向其中加入2N鹽酸(16μL)。蒸發混合物以除去溶劑，並將殘餘物在水中溶解，冷凍乾燥，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二乙氨基)乙基氨甲醯基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽無定形粉末。MS(APCI)m/z585[M+H]+實施例5(1)以與實施例1中相同的方法處理參考例1(3)中得到的化合物，從而得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[3-(二甲基氨基)丙醯基]N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶無定形粉末。
(2)將上述步驟(1)中得到的化合物(131mg)和24.2mg富馬酸組成的混合物在水中溶解，並冷凍乾燥以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[3-(二甲基氨基)丙醯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶富馬酸鹽粉末。
MS(APCI)m/z628[M+H]+實施例6向4-[N-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醛(90mg，參考例97中得到的化合物)依次加入四氫呋喃(1.5mL)、1-(3-乙氧基苯甲基)-4-(1-哌嗪基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(100mg)、三乙胺(90μL)、乙酸(73μL)和大孔性三乙基銨甲基聚苯乙烯氰基硼氫化物(MP-Cyanoborohydride 2.04mmol/g，Argonaut Technology)。使用平行合成器(MiniBlock；Mettler Toledo)在室溫下振搖該混合物18小時。分離該反應混合物，並用四氫呋喃洗滌殘餘樹脂(3次)。合併洗出液和反應溶液並濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑乙酸乙酯∶氯仿＝1∶0 0∶1)上純化得到的粗產物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(159mg，產率38％)無定形粉末。MS(APCI)m/z617[M+H]+
實施例7至83以與實施例1或實施例1和4(2)中相同的方法處理相應原料以得到下列表1中所示的化合物。
表1(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基表1(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基表1(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表1(No.4) Me甲基，Et乙基表1(No.5) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表1(No.6) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表1(No.7) Me甲基，Et乙基表1(No.8) Me甲基，Et乙基表1(No.9) Me甲基，Et乙基表1(No.10) Me甲基，Et乙基表1(No.11) Me甲基，Et乙基表1(No.12) Me甲基，Et乙基表1(No.13) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，Boc叔丁氧基羰基表1(No.14) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例84至92以與實施例2中相同的方法處理相應原料，從而得到下列表2中所示的化合物。
表2 Me甲基，Et乙基實施例93至129以與實施例3或實施例3和5(2)中相同的方法處理相應原料，從而得到下列表3中所示的化合物。
表3(No.1) *富馬酸鹽Me甲基，Et乙基表3(No.2) *富馬酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表3(No.3) Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表3(No.4) *富馬酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表3(No.5) *富馬酸Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表3(No.6) Me甲基，Et乙基實施例130至133以與實施例4和5(2)中所述相同的方法處理相應原料，從而得到下列表4中所示的化合物。
表4 *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例134至139以與實施例6中所述相同的方法處理相應原料，從而得到下列表5中所示的化合物。
表5 Me甲基，Et乙基實施例140至181以與實施例1至6中任一個實施例所述相同的方法處理相應原料，從而得到下列表6中所示化合物。
表6(No.1)
表6(No.2)
表6(No.3)
表6(No.4) *鹽酸鹽表6(No.5)
表6(No.6)
表6(No.7)
表6(No.8)
實施例182至341以與實施例1或實施例1和4(3)中所述相同的方法處理相應原料，從而得到下列表7中所示的化合物。
表7(No.1) Me甲基，Et乙基表7(No.2) Me甲基，nPr正丙基表7(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.4) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.5) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.6) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.7) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.8) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.9) *鹽酸鹽，**二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.10) *鹽酸鹽，**二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.11) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，nBu正丁基表7(No.12) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nBu正丁基表7(No.13) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，Boc叔丁氧基羰基表7(No.14) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，nBu正丁基表7(No.15) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.16) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，nBu正丁基表7(No.17) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，nBu正丁基表7(No.18) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，nBu正丁基表7(No.19) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，nBu正丁基表7(No.20) *鹽酸鹽，**二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.21) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.22) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.23) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表7(No.24) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表7(No.25) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表7(No.26) *鹽酸鹽Me甲基實施例342以與實施例2中所述相同的方法處理相應原料，從而得到下列表8中所示的化合物。
表8 Me甲基，Et乙基實施例343至365以與實施例3或實施例3和4(3)中所述相同的方法處理相應原料，從而得到下列表9中所示的化合物。
表9(No.1) Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表9(No.2) Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表9(No.3) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表9(No.4) **二鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基表9(No.5) **二鹽酸鹽，Me甲基實施例366向4-[N-乙醯基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(37mg，參考例107中得到的化合物)的二氯甲烷(0.2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)，並在室溫下振搖該混合物一天。濃縮該反應混合物並將殘餘物依次與氯仿、4N HCl-二噁烷和氯仿共沸蒸餾，以得到4-[N-乙醯基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲酸鹽酸鹽。用與實施例3所述相同的方法處理產物和1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽，然後用與實施例4(3)所述相同的方法對所得的產物進行處理，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙醯基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(15mg，產率21％)無定形粉末。MS(APCI)m/z597[M+H]+實施例367至380以與實施例366中所述相同的方法處理相應原料，從而得到下列表9.1中所示的化合物。
表9.1(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表9.1(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表9.1(No.3) Me甲基，Et乙基實施例381(1)向4-羥基苯甲酸(1.06g)中依次加入二氯甲烷(30mL)、1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(3.02g)、1-羥基苯並三唑(1.25g)、三乙胺(3.7mL)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.78g)。在室溫攪拌混合物17小時。用氯仿稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌後，分離出有機層，並將該有機層蒸發以除去溶劑。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1)上純化得到的殘餘物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-(4-羥基苯甲醯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(2.70g，產率80％)無定形粉末。MS(APCI)m/z459[M+H]+(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(250mg)、3-二甲基氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(215mg)和三苯基膦(429mg)的四氫呋喃(4.0mL)溶液中滴加偶氮二羧酸二異丙酯(330mg)，並在室溫攪拌混合物過夜。用二氯甲烷(4mL)稀釋反應混合物，並用陽離子交換樹脂(ISOLUTE SCX；IST Ltd.，溶劑甲醇∶二氯甲烷＝1∶1 1N氨/甲醇)處理。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)上純化得到的粗產物，然後以與實施例4(3)相同的方法處理該產物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(257mg，產率78％)無定形粉末。MS(APCI)m/z572[M+H]+實施例382至403以與實施例381中所述相同的方法處理相應原料，從而得到下列表10中所示的化合物。
表10(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表10(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表10(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表10(No.4) *鹽酸鹽Me甲基，nPr正丙基實施例404(1)採用與實施例381所述相同的方法處理相應化合物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[1-(叔丁氧基羰基)哌嗪-4-基]氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(34mg，產率61％)無定形粉末。MS(APCI)m/z642[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(34mg)的甲醇(0.5mL)溶液中加入4NHCl-二噁烷(0.1mL)，並在室溫攪拌混合物過夜。蒸發該反應混合物以除去溶劑。將所得的殘餘物溶於水並冷凍乾燥，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(4-哌啶氧基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(27mg，產率79％)無定形粉末。MS(APCI)m/z542[M+H]+實施例405至406用和實施例404所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表11中所示的化合物。
表11 **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例407用和實施例1相同的方法處理4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)]氨基甲基]苯甲酸甲酯(230mg，參考例81中得到的化合物)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(330mg，2步產率70％)無定形粉末。MS(APCI)m/z600[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(330mg)的二噁烷(2mL)溶液中加入4N HCl-二噁烷(4mL)，並在室溫攪拌混合物6小時。向反應混合物加入二異丙基醚(6mL)，攪拌後，除去上層清液(再次重複該洗滌程序)。將沉澱物溶於水(2mL)並向其中加入飽和碳酸氫鈉(3mL)和氯仿(3mL)。靜置後，分離出有機層並將其濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(Purif 8Hi-flush/L，MORITEX Inc.；溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝65∶35→0∶100)上提純得到的粗產物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(乙基氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(121mg，產率44％)無定形粉末。MS(APCI)m/z500[M+H]+(3)向上述步驟(2)得到的化合物(110mg)的水(500μL)懸浮液中加入2N HCl(220μL)，並冷凍乾燥該混合物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(乙基氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶二鹽酸鹽無定形粉末。MS(APCI)m/z500[M+H]+
實施例408至415用和實施例407所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表12中所示的化合物。
表12 **二鹽酸鹽，***三鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例416向實施例415得到的化合物(50mg)和三乙胺(50mg)的二氯甲烷溶液中加入乙醯氯(10mg)，並在室溫攪拌混合物18小時。用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物並用氯仿萃取。蒸發該萃取物以除去溶劑，並用高效液相色譜法(溶劑10mM碳酸銨∶甲醇＝80∶20→5∶95)純化得到的粗產物，並用與實施例4(3)所述相同的方法處理所得的產物(1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(20mg，產率40％)無定形粉末。MS(APCI)m/z577[M+H]+實施例417至421用和實施例416所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表13中所示的化合物。
表13 **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例422向實施例410得到的化合物(40mg)的四氫呋喃(1mL)懸浮液中依次加入碳酸鉀(35mg)和乙基碘(9μL)，並在室溫攪拌混合物過夜。用氯仿(5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮。用高效液相色譜法(溶劑10mM碳酸銨∶甲醇＝80∶20→5∶95)純化得到的粗產物，然後以與實施例4(3)所述相同的方法處理得到的產物，從而得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(N-乙基-N-甲基氨基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(13mg，產率31％)。MS(APCI)m/z506[M+H]+實施例423至424用與實施例422所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表14中所示的化合物。
表14 **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，iPr異丙基實施例425(1)向實施例411中得到的化合物(50mg)的二氯甲烷(1mL)懸浮液中依次加入三乙胺(44μL)和氯乙醯氯(9μL)，在冰冷卻下攪拌混合物2小時。在冰冷卻下向混合物加入2M二甲基胺的四氫呋喃(0.3mL)溶液，並在室溫攪拌混合物過夜。用氯仿(3mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮。用高效液相色譜法(溶劑10mM碳酸銨∶甲醇＝80∶20 5∶95)純化得到的粗產物以得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N，N-(二甲基甘氨醯)氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(20.4mg，產率40％)。MS(ESI(電噴霧離子化質譜))m/z549[M+H]+(2)用與實施例4(3)所述相同的方法處理上述步驟(1)得到的化合物，以得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N，N-(二甲基-氨基乙醯基)氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(21.5mg，產率93％)。MS(APCI)m/z549[M+H]+實施例426至433用和實施例425所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表15中所示的化合物。
表15(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表15(No.2) Me甲基Et乙基實施例434(1)向實施例411得到的化合物(40mg)的四氫呋喃(1mL)懸浮液中依次加入二甲基乙醯胺(0.2mL)、1，5-二碘戊烷(16.6μL)和碳酸鈉(28mg)。在70℃攪拌混合物23小時。冷卻後，用氯仿(3mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮。用高效液相色譜法(溶劑10mM碳酸銨∶甲醇＝80∶20 5∶95)純化得到的粗產物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(12.9mg，產率34％)。MS(ESI)m/z532[M+H]+(2)用與實施例4(3)所述相同的方法處理上述步驟(1)得到的化合物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)4-[4-[[反4-(1-哌啶基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(15.4mg，產率定量)無定形粉末。MS(APCI)m/z532[M+H]+
實施例435用與實施例434所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表16中所示的化合物。
表16 *富馬酸鹽Et乙基實施例436至442用和實施例407所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表17中所示的化合物。
表17(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表17(No.2) **二鹽酸鹽，Et乙基，nPr正丙基，iPr異丙基實施例443至500用與實施例3所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表18中所示化合物。
表18(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，iPr異丙基表18(No.2) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表18(No.3) Et乙基表18(No.4) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表18(No.5) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表18(No.6) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表18(No.7) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表18(No.8) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表18(No.9) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，iPr異丙基表18(No.10) Me甲基，Et乙基，nPr正丙基表18(No.11) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例501至567用與實施例1所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表19中所示化合物。
表19(No.1) Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表19(No.2) Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表19(No.3) Me甲基，Et乙基表19(No.4) Me甲基，Et乙基表19(No.5) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表19(No.6) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表19(No.7) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表19(No.8) *鹽酸鹽Et乙基，n-Pr正丙基表19(No.9) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表19(No.10) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表19(No.11) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表19(No.12) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表19(No.13) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表19(No.14) Et乙基實施例568至577用與實施例381所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表20中所示的化合物。
表20(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表20(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表20(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例578至616用和實施例366相同的方法處理相應原料，以得到下列表21中所示化合物。
表21(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表21(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表21(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，i-Bu異丁基表21(No.4) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表21(No.5) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表21(No.6) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例617(1)用與實施例3所述相同的方法處理反4-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]環己烷羧酸(參考例239中得到的化合物)，以得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶。MS(APCI)m/z592[M+H]+(2)用與實施例404(2)所述相同的方法處理上述步驟(1)得到的化合物，以得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(甲基氨基甲基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽。MS(APCI)m/z492[M+H]+實施例618(1)用與實施例3所述相同的方法處理4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基苯甲酸鹽酸鹽(參考例251得到的化合物)，以得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-甲基-4-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶。MS(APCI)m/z543[M+H]+(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(50mg)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液依次加入乙醛(10μL)、乙酸(10μL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(29mg)。在室溫攪拌混合物過夜。向反應混合物進一步依次加入乙醛(10μL)、乙酸(10μL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(29mg)。在室溫攪拌混合物過夜。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並用氯仿萃取混合物。濃縮該萃取物並用高效液相色譜法(溶劑10mM碳酸銨∶甲醇＝80∶20→5∶95)提純殘餘物。用與實施例4(3)所述相同的方法處理得到的產物，以得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-甲基-4-[N-乙基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(22mg，產率37％)。MS(APCI)m/z571[M+H]+實施例619至629用與實施例618所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表22中所示的化合物。
表22(No.1) *鹽酸鹽，Et乙基，i-Pr異丙基，i-Bu異丁基表22(No.2) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，i-Bu異丁基實施例630(1)在0℃向1-(3-乙氧基苯甲基)-4-(1-哌啶基)-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(60mg)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙基胺(85μL)和氯甲酸4-硝基苯酯(49mg)，並在室溫攪拌混合物2.5小時。用氯仿(1mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(1.5mL)。攪拌後，分離出有機層並用氯仿萃取水層。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮該濾液並用柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1 0∶10)上提純殘餘物，以得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(4-硝基苯氧基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(72mg，產率100％)。MS(APCI)m/z504[M+H]+(2)在室溫向上述步驟(1)得到的化合物溶液(25mg)的N，N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(51μL)和4-(1-吡咯烷基)哌啶(65mg)，並在70℃攪拌混合物4小時。冷卻後，用氯仿(1mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(1.5mL)。攪拌後，分離出有機層並用氯仿萃取水層。合併有機層，用硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮該濾液並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝10∶0 85∶15)上提純殘餘物，以得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(19mg，產率73％)。MS(APCI)m/z519[M+H]+(3)用與實施例4(3)所述相同的方法處理上述步驟(2)得到的化合物(19mg)，以得到無定形粉末1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽。MS(APCI)m/z519[M+H]+實施例631至632用與實施例630所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表23中所示的化合物。
表23 **二鹽酸鹽Et乙基實施例633(1)用與實施例1所述相同的方法處理4-[[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-1-環丙基]甲氧基]苯甲酸甲酯(參考例235得到的化合物，245mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-1-環丙基]甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(380mg，產率98％)無色液體。MS(APCI)m/z642.5[M+H]+(2)用與實施例404(2)所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物(100mg)以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[1-(氨基甲基)-1-環丙基]甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(粗產物)，並用與實施例618(2)所述相同的方法處理產物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[1-(二甲氨基甲基)-1-環丙基]甲氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(33mg，產率34％)無定形粉末。MS(APCI)m/z570[M+H]+實施例634至636用與實施例633所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表24中所示的化合物。
表24 *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例637用與實施例416所述相同的方法處理1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-甲基-4-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(實施例618(1)中得到的化合物)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-甲基-4-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(26mg，產率42％)無定形粉末。MS(APCI)m/z585[M+H]+實施例638至650用和實施例637相同的方法處理相應原料，以得到下列表25中所示化合物。
表25(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表25(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表25(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例651(1)用與實施例1所述相同的方法處理反4-(甲氧基甲氧基)環己烷羧酸乙酯(參考例237得到的化合物，2.0g)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(甲氧基甲氧基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(2.88g，產率78％)無定形粉末。MS(APCI)m/z509[M+H]+(2)向上述步驟(1)中得到的化合物(2.8g)的乙醇(20mL)懸浮液中加入濃鹽酸(2.0mL)和水(0.2mL)，並在80℃攪拌混合物1小時。用乙醚稀釋反應混合物，並通過過濾收集得到的晶體，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(反4-羥基環己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(2.81g，產率99％)無色晶體。MS(APCI)m/z465[M+H]+(3)向上述步驟(2)中得到的化合物(50mg)的甲苯(0.5mL)懸浮液中加入2-(二甲基氨基)乙基氯化物鹽酸鹽(80mg)和氫化鈉(60％的礦物油分散液，50mg)，並在100℃攪拌混合物2天。向反應混合物加入水並用氯仿萃取混合物。真空濃縮萃取液，用快速柱色譜法在矽膠(溶劑乙酸乙酯)上提純殘餘物，然後用與實施例4(3)所述相同的方法處理得到的產物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(14mg，產率24％)無定形粉末。MS(APCI)m/z536[M+H]+實施例652用與實施例1所述相同的方法處理4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊氧基]苯甲酸甲酯(參考例285得到的化合物，256mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(400mg，產率99％)無色油狀物。MS(APCI)m/z659[M+H]+(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(50mg)的四氫呋喃(3mL)溶液加入氫化鈉(60％的礦物油分散液；10mg)，並攪拌混合物0.5小時。向混合物滴加甲基碘(55mg)，並在室溫攪拌混合物3小時。向反應混合物加入水並用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮萃取液並用快速柱色譜法在NH矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1 1∶9)上提純殘餘物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[(2S)-2-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]-4-甲基戊氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(35mg，產率67％)無色油狀物。MS(APCI)m/z672[M+H]+(3)用與實施例404(2)所述相同的方法處理上述步驟(2)中得到的化合物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[(2S)-2-(甲基氨基)-4-甲基戊氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(15mg，產率46％)無定形粉末。MS(APCI)m/z572[M+H]+實施例653用與實施例652所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表26中所示的化合物。
表26 **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例654(1)在-60℃用15分鐘的時間向草醯氯(4.48mL)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加二甲基亞碸(4.55g)的二氯甲烷(5mL)溶液。用30分鐘的時間向該混合物滴加反4-(羥基甲基)環己烷羧酸甲酯(參考例238得到的化合物；5.9g)的二氯甲烷(30mL)溶液。在相同的溫度攪拌混合物1小時，並在-60℃向其中滴加三乙胺(16.7mL)。在相同的溫度攪拌混合物30分鐘並在0℃攪拌1小時。用氯仿稀釋反應混合物，並依次用水、5％檸檬酸溶液、水和飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層並真空濃縮，以得到反4-甲醯基環己烷羧酸甲酯(5.32g，產率91％)油狀物。
(2)向上述步驟(1)得到的化合物(500mg)和3-二甲基氨基丙胺(600mg)的二氯甲烷(10mL)溶液依次加入三乙醯氧基硼氫化鈉(983mg)和乙酸(353mg)，並在室溫下攪拌混合物5天。小心地用飽和碳酸氫鈉溶液中和反應混合物，並用氯仿萃取混合物(2次)。真空濃縮該萃取液，並用快速柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇∶28％氨水溶液＝9∶1∶0.1)上提純殘餘物以得到反4-[3-(二甲基氨基)丙氨基甲基]環己烷羧酸甲酯(293mg，產率32％)油狀物。MS(APCI)m/z257[M+H]+(3)在冰冷卻下向上述步驟(2)中得到的化合物(92mg)的氯仿(0.5mL)溶液加入2-呋喃甲醯氯(68μL)的氯仿(0.5mL)溶液和吡啶(67μL)，並在室溫攪拌混合物一天。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並用氯仿萃取混合物(3次)。合併有機層並真空濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1 1∶1)上提純得到的粗產物以得到反4-[[N-(2-呋喃甲醯基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]甲基環己烷羧酸甲酯(102mg，產率75％)油狀物。MS(APCI)m/z373[M+H]+(4)用與實施例1所述相同的方法處理上述步驟(3)中得到的化合物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(2-呋喃甲醯基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽無定形粉末。MS(APCI)m/z657[M+H]+
實施例655至670用與實施例654所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27中所示的化合物。
表27(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表27(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表27(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表27(No.4) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例671至703用與上述實施例404、407、617和652中任一實施例所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.1中所示的化合物。
表27.1(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.1(No.2) *鹽酸鹽，**二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.1(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.1(No.4) *鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基實施例704至712用與實施例1所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.2中所示的化合物。
表27.2(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表27.2(No.2) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例713(1)用與實施例630(2)所述相同的方法處理實施例630(1)得到的化合物(730mg)和4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽(1.05g)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-氧代哌啶-1-基]羰基]哌啶-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(654mg，產率97％)無定形粉末。MS(APCI)m/z464[M+H]+(2)用與實施例6所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物(50mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(15.6mg，產率30％)無定形粉末。MS(APCI)m/z493[M+H]+(3)用與實施例4(3)相同的方法處理上述步驟(2)中得到的化合物(13.8mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(15.9mg，產率99.6％)無定形粉末。MS(APCI)m/z493[M+H]+實施例714用與實施例6所述相同的方法處理實施例441中得到的化合物(50mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(N-乙基-N-正丙基氨基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(59.3mg；產率64％)無定形粉末。MS(APCI)m/z534[M+H]+實施例715(1)在冰冷卻下向4-氟苯磺醯氯(2.1g)的二氯甲烷(20mL)溶液加入吡啶(6mL)和1-(3-乙氧基苯甲基)-4-哌嗪-1-基-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(3g)，並在室溫攪拌混合物16小時。用氯仿(20mL)稀釋反應混合物。向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌後，分離出有機層並用氯仿萃取水層。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮該濾液，並用色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1 1∶3)上提純殘餘物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-(4-氟苯磺醯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(3.2g，產率88％)無定形粉末。MS(APCI)m/z497[M+H]+(2)用與參考例1(1)所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物(100mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯磺醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(91mg，產率80％)無定形粉末。MS(APCI)m/z565[M+H]+實施例716用與實施例416和實施例4(3)所述相同的方法處理實施例715(2)中得到的化合物(57mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯磺醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(51mg，產率75％)無定形粉末。MS(APCI)m/z607[M+H]+實施例717用與實施例422(2)所述相同的方法處理實施例441中得到的化合物，然後用與實施例4(3)所述相同的方法處理得到的產物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(2-二甲基氨基)乙基-N-丙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(3.4mg，產率6.5％)無定形粉末。MS(ESI)m/z577[M+H]+實施例718用與實施例713所述相同的方法處理相應原料，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶。用與實施例416所述相同的方法處理產物(53mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[4-[N-(環丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]哌啶-1-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(23mg，產率34％)無定形粉末。MS(APCI)m/z604[M+H]+實施例719(1)向4-哌啶基哌啶(1.0g)的二氯甲烷(5mL)及異丙醇(15mL)溶液加入二苯基氰基碳亞胺(1.56g)，並在室溫攪拌混合物24小時。用乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)。攪拌後，分離出有機層並用氯仿萃取水層。合併有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮該濾液並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝9∶1 5∶1)上提純殘餘物以得到N-氰基-1，4-二哌啶-1′-羰基亞氨酸苯酯(2.5g，產率定量)無定形粉末。MS(APCI)m/z313[M+H]+(2)向上述步驟(1)中得到的化合物(70mg)的四氫呋喃(3mL)溶液中加入氫化鈉(14.4mg)和1-(2-氟-3-甲基苯甲基)-4-[4-(1-哌啶基)哌啶-1-基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(60mg)，並在100℃攪拌混合物24小時。用氯仿(3mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)。攪拌後，分離出有機層並用氯仿萃取水層。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。用柱色譜法在矽膠(Purif 8，Hi-flash/M，溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0 85∶15)上提純殘餘物以得到1-(2-氟-3-甲基苯甲基)-4-[4-[1，4′-雙哌啶-1′-基(氰基亞氨基)甲基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(77.4mg，產率95％)無定形粉末。MS(APCI)m/z545[M+H]+實施例720(1)用與實施例719(1)所述相同的方法處理實施例407得到的化合物(282mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[(氰基亞氨基)(苯氧基)甲基]-N-乙基]氨基]甲基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(221mg，產率69％)無定形粉末。MS(APCI)m/z644[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(64mg)的乙腈溶液加入二甲基胺水溶液(241μL)，並在100℃攪拌混合物16小時。冷卻後，濃縮該反應混合物並用柱色譜法在矽膠(Purif8，Hi-flash/M，溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0 90∶10)上提純殘餘物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[N-[(氰基亞氨基)(二甲基氨基)甲基]-N-乙基]氨基]甲基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(51mg，產率86％)無定形粉末。MS(APCI)m/z595[M+H]+(3)用與實施例4(3)所述相同的方法處理上述步驟(2)中得到的化合物(51mg)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[[N-[(氰基亞氨基)(二甲基氨基)甲基]-N-乙基]氨基]甲基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽(45.8mg，產率80％)無定形粉末。MS(APCI)m/z595[M+H]+實施例721用與實施例366所述相同的方法處理相應原料，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶。向所得產物(50mg)的氯甲烷/異丙醇(1∶1，1mL)溶液中加入氰基碳亞氨酸二苯酯(25mg)，並在50℃攪拌混合物6小時。用氯仿(2mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(2mL)。攪拌後，分離出有機層並用氯仿萃取水層。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。用柱色譜法在矽膠(Purif8，Hi-flash/M，溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0 90∶10)上提純殘餘物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(2-丙氧基)(氰基亞氨基)甲基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(44.3mg，產率69％)無定形粉末。MS(APCI)m/z639[M+H]+實施例722(1)用與實施例3所述相同的方法處理環己烷-1，4-二羧酸單甲基酯(1.0g)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(甲氧基羰基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(1.83g，產率81％)無定形粉末。MS(APCI)m/z507[M+H]+(2)用與實施例4(2)和(3)所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物和N，N，N′-三乙基-1，2-乙二胺，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-乙基-N-[2-(二乙氨基)乙基]氨甲醯基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽無定形粉末。MS(ESI)m/z619[M+H]+
實施例723用與實施例654(3)和(4)所述相同的方法處理4-(2-二甲氨基乙基氨基)環己烷羧酸乙酯，以得到1-(6-丙基-2-吡啶基甲基)-4-[4-[[4-[N-萘甲醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶無定形粉末。MS(ESI)m/z688[M+H]+實施例724(1)向6-氯噠嗪-3-羧酸乙酯(37mg)的四氫呋喃(1.5mL)溶液中加入N，N，N′-三甲基丙烷-1，3-二胺(46mg)，並在室溫攪拌混合物過夜。用四氫呋喃(1.5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入MP-Isocyanate(聚苯乙烯甲基異氰酸酯，1.43mmol/g，400mg)。在室溫下振搖混合物過夜。過濾反應混合物以除去樹脂，並用氯仿/甲醇萃取濾液。濃縮有機層以得到粗6-[N-(3-二甲基氨基丙基)-甲基氨基]-3-噠嗪羧酸乙酯。MS(ESI)m/z267[M+H]+(2)用與實施例1和實施例4(3)所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[6-[N-甲基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]噠嗪-3-基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽無定形粉末。MS(APCI)m/z559[M+H]+實施例725(1)向實施例22得到的化合物(500mg)及N-苯甲基氧基羰基-β-丙氨酸(291mg)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氰基膦酸二乙酯(230μL)，並在室溫攪拌混合物過夜。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並用氯仿萃取混合物。蒸發有機層以除去溶劑，並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿/甲醇＝10∶1)上提純殘餘物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[3-[N′-甲基-N′-(苯甲基氧基羰基)氨基]丙醯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(431mg，產率61％)黃色液體。MA(APCI)m/z748[M+H]+(2)對上述步驟(1)中得到的化合物(480mg)、甲酸銨(81mg)及10％鈀-炭(100mg)的甲醇(5mL)懸浮液加熱回流2小時。過濾反應混合物並真空濃縮濾液。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿/甲醇＝5∶1)上提純殘餘物，然後用與實施例4(3)所述相同的方法處理得到的產物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[3-(甲基氨基)丙醯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(390mg，產率99％)黃色液體。MA(APCI)m/z614[M+H]+實施例726(1)用與實施例1所述相同的方法處理4-[反4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-1-基]環己烷-羧酸甲酯(參考例310得到的化合物，1.29g)，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[4-[(2-硝基苯基)磺醯基]哌嗪-1-基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並-[3，4-d]嘧啶(1.91g，產率85％)黃色液體。MS(APCI)m/z718[M+H]+(2)在室溫下對上述步驟(1)中得到的化合物(1.71g)、碳酸鉀(658mg)及苯硫酚(270μL)的N，N-二甲基甲醯胺(10mL)懸浮液攪拌4小時。用水/乙酸乙酯稀釋反應混合物，並用陽離子交換樹脂(SCX-2，IST Ltd.，溶劑甲醇/水＝1∶1→1N氨/甲醇)處理混合物，以得到1-(3-乙氧基-苯甲基)-4-[反4-[[4-(1-哌嗪基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(1.09g，產率86％)無色固體。MS(APCI)m/z533[M+H]+(3)在冰冷卻下向上述步驟(2)中得到的化合物(50mg)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液依次加入甲醛溶液(15μL)、乙酸(11μL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(30mg)，並在室溫攪拌混合物過夜。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並用氯仿萃取混合物。蒸發有機層以除去溶劑，並用高效液相色譜法(溶劑10mM碳酸銨/甲醇)純化得到的粗產物以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(4-甲基哌嗪-1-基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶(47mg，產率92％)無色固體。MS(APCI)m/z547[M+H]+實施例727向實施例725得到的化合物(50mg)的二氯甲烷(3mL)溶液加入氯甲酸乙酯(10μL)和三乙胺(22μL)，並在室溫攪拌混合物過夜。用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋反應混合物並用氯仿萃取混合物。蒸發有機層以除去溶劑，並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿/甲醇＝10∶1)上提純殘餘物，用與實施例4(3)所述相同的方法處理得到的產物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[3-[N′-甲基-N′-(乙氧基羰基)氨基]丙醯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(17mg，產率30％)無定形粉末。MS(APCI)m/z686[M+H]+實施例728至738用與上述實施例416、714、715、716和717中任一實施例所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.3中所示的化合物。
表27.3(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.3(No.2) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例739至745用與實施例1、366和407中任一實施例所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.4中所示的化合物。
表27.4(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.4(No.2) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例746至749用與實施例3、407和434中任一實施例所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.5中所示的化合物。
表27.5 **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例750至770用與實施例713和718中任一實施例所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.6中所示的化合物。
表27.6(No.1) *鹽酸鹽，**二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基，n-Bu正丁基表27.6(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表27.6(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例771至798用與實施例720和724中任一實施例所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.7中所示的化合物。
表27.7(No.1) Me甲基，Et乙基表27.7(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基表27.7(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表27.7(No.4) *鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基實施例799至874用與實施例1所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.8中所示的化合物。
表27.8(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.8(No.2) Me甲基，n-Pr正丙基表27.8(No.3) Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.8(No.4) Me甲基，Et乙基表27.8(No.5) Me甲基，Et乙基表27.8(No.6) Me甲基，Et乙基表27.8(No.7) Me甲基，Et乙基表27.8(No.8) Me甲基，n-Pr正丙基表27.8(No.9) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例875用與實施例3所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.9中所示的化合物。
表27.9 Me甲基實施例876至891用與實施例723所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.10中所示的化合物。
表27.10(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基表27.10(No.2) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例892至900用與實施例633或726所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.11中所示的化合物。
表27.11 *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例901至908用與實施例366所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.12中所示的化合物。
表27.12 **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基實施例909至915用與實施例719所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.13中所示的化合物。
表27.13 **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例916用與實施例720所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.14中所示的化合物。
表27.14 **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例917至927用與實施例722所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.15中所示的化合物。
表27.15(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基表27.15(No.2) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例928至939用與實施例723所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.16中所示的化合物。
表27.16(No.1) **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基表27.16(No.2) **二鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基實施例940至941用與實施例727所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.17中所示的化合物。
表27.17 *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例942至947用與實施例630所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.18中所示的化合物。
表27.18 Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例948至967用與實施例723或725所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.19中所示的化合物。
表27.19(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.19(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例968至969用與實施例720或727所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.20中所示的化合物。
表27.20 **二鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例970至989用與實施例723或724所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.21中所示化合物。
表27.21(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.21(No.2) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.21(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.21(No.4) *鹽酸鹽Me甲基，n-Pr正丙基實施例990至994用與實施例713所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.22中所示的化合物。
表27.22 *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基實施例995至1018用與實施例713相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.23中所示的化合物。
表27.23(No.1) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基表27.23(No.2) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基表27.23(No.3) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例1019至1040用與實施例718所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.24中所示的化合物。
表27.24(No.1) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.24(No.2) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.24(No.3) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基實施例1041至1048用與實施例1所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.25中所示的化合物。
表27.25 Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例1049至1071用與實施例654所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.26中所示的化合物。
表27.26(No.1) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基表27.26(No.2) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，t-Bu叔丁基表27.26(No.3) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基表27.26(No.4) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基實施例1072至1074用與實施例416所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.27中所示的化合物。
表27.27 *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基實施例1075用與實施例416所述相同的方法處理實施例726(2)中得到的化合物(45mg)，以得到呈黃色油狀的1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[反4-[[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶。隨後，用與實施例4(3)所述相同的方法處理該化合物，以得到1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[反4-[[4-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶鹽酸鹽(39.8mg，產率78％)無定形粉末。
MS(APCI)575[M+H]+實施例1076用與實施例1075所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.28中所示的化合物。
表27.28 *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基實施例1077至1078用與實施例637所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.29中所示的化合物。
表27.29 *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基實施例1079至1081用與實施例407所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.30中所示的化合物。
表27.30 *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基實施例1082至1087用與實施例1或3所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.31中所示的化合物。
表27.31 *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基實施例1088至1092用與實施例637所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.32中所示的化合物。
表27.32 *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基實施例1093至1094用與實施例1所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.33中所示的化合物。
表27.33 **二鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基實施例1095至1102用與實施例1所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.34中所示的化合物。
表27.34(No.1) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基表27.34(No.2) **二鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基實施例1103至1123用與實施例1或637所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.35中所示的化合物。
表27.35(No.1) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.35(No.2) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基表27.35(No.3) *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基實施例1124至1125用與實施例723所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表27.36中所示的化合物。
表27.36 *鹽酸鹽，Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基參考例1(1)在80℃將4-氟苯甲酸乙酯(20g)、N，N-二甲基乙二胺(20g)和碳酸鉀(32.9g)的二甲基亞碸(200mL)溶液攪拌3天。在冷卻到室溫之後，向反應混合物加入乙酸乙酯和水，並攪拌混合物，用乙酸乙酯萃取(2次)。用10％HCl處理有機層，以轉移鹼性原料至水層。用乙酸乙酯洗滌水層，對該水層用10％氫氧化鈉溶液中和並用乙酸乙酯萃取(3次)。用無水硫酸鈉乾燥合併的萃取液並真空濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1 4∶1)上提純得到的粗產物以得到4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(12.45g，產率44％)油狀物。MS(APCI)m/z237[M+H]+(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(5g)及吡啶(10mL)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加丙烯醯氯(2.55mL)，並在室溫攪拌混合物3小時。向反應混合物依次加入水和飽和碳酸氫鈉溶液，並攪拌混合物，用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌該萃取液，將該萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝1∶0 50∶1)上純化得到的粗產物以得到呈紅色油狀的4-[N-丙烯醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(1.62g，產率26％)。
(3)在室溫下將上述步驟(2)中得到的化合物(1.62g)和50％二甲胺水溶液(5mL)在乙腈(20mL)中形成的混合物攪拌1.5小時，並真空濃縮反應混合物。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝1∶0→50∶1→氯仿∶甲醇∶氨水＝25∶1∶0.1)上純化得到的粗產物以得到呈紅色油狀的4-[N-[3-(二甲基氨基)丙醯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(1.78g，產率95％)。MS(APCI)m/z336[M+H]+
參考例2至10用與參考例1所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表28中所示的化合物。
表28 Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，Ph苯基參考例11在冰冷卻下向參考例1(1)得到的化合物(200mg)和環丙烷碳醯氯(115μL)的二氯甲烷(4mL)溶液滴加吡啶(137μL)，並在室溫攪拌混合物23小時。向反應混合物依次加入水和飽和碳酸氫鈉溶液，並攪拌混合物。用氯仿萃取混合物，並濃縮該萃取液。用快速柱色譜法在NH-矽膠(Hi-Flash柱；Yamazen，溶劑氯仿∶甲醇＝1∶0→89∶11)上提純所得的粗產物以得到呈黃色油狀的4-[N-(環丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(209mg，產率81％)。MS(APCI)m/z305[M+H]+參考例12至26用與參考例11所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表29中所示的化合物。
表29(No.1) Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基表29(No.2) Me甲基，Et乙基，tBu叔丁基參考例27在室溫下將參考例1(1)得到的化合物(200mg)和異氰酸正丁酯(143μL)的二氯甲烷(4mL)溶液攪拌23小時。向反應混合物進一步加入正丁基異氰酸酯(143μL)，並在50℃攪拌混合物17小時。濃縮反應混合物，並用凝膠滲透色譜法(JAI Gel-H柱，溶劑氯仿)提純得到的粗產物以得到呈黃色樹脂狀的4-[N-(丁基氨甲醯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(179mg，產率63％)。MS(APCI)m/z336[M+H]+參考例28至30
用與參考例27所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表30中所示的化合物。
表30 Me甲基，Et乙基參考例31在冰冷卻下向4-苯甲基氨基苯甲酸乙酯(1.5g)的二氯甲烷(15mL)溶液依次滴加氯乙醯氯(0.56mL)和N，N-二異丙基乙胺(1.54mL)，並攪拌混合物1小時。在相同溫度向反應混合物加入二乙胺(3mL)，並在室溫攪拌混合物12小時。向反應混合物加入水(10mL)，並分離有機層。用氯仿(5mL)萃取水層。合併有機層並濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→3∶1)上提純所得的粗產物以得到呈褐色油狀的4-[N-(N′，N′-二乙基甘醯基)-N-苯甲基氨基]苯甲酸乙酯(2.0g，產率92％)。MS(APCI)m/z369[M+H]+參考例32至35用與參考例31所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表31中所示的化合物。
表31 Me甲基，Et乙基，Ph苯基參考例36(1)向4-甲醯基苯甲酸甲酯(25g)的二氯甲烷(250mL)溶液依次加入N，N-二甲基乙二胺(67g)、乙酸(87mL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(50.6g)。在室溫攪拌混合物過夜。真空濃縮反應混合物，並向殘餘物加入飽和碳酸鉀溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，並用無水硫酸鈉乾燥有機層，再對其進行真空濃縮，以得到無色油狀的4-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(31.9g，產率89％)。MS(APCI)m/z237[M+H]+(2)向氯甲酸對硝基苯酯(18.1g)的二氯甲烷(300mL)溶液滴加3-(二甲基氨基)丙醇(14.2mL)，並在室溫攪拌混合物4小時。向混合物依次加入4-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(13.7g)和三乙胺(25mL)，並在室溫攪拌混合物一天。用飽和碳酸鉀溶液洗滌反應混合物，用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(Chromatorex NH矽膠，溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)上提純所得的粗產物以得到無色油狀的4-[[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[[3-(二甲基氨基)丙氧基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(7.97g，產率38％)。MS(APCI)m/z366[M+H]+參考例37向參考例36(1)得到的化合物(200mg)的二氯甲烷(4mL)溶液加入丙醯氯(110μL)並在冰冷卻下向其中滴加吡啶(137μL)。在室溫攪拌混合物4小時。用氯仿(5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提純得到的粗產物以得到4-[[N-丙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(191mg，產率78％)無定形粉末。MS(APCI)m/z293[M+H]+參考例38至42用與參考例37所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表32中所示的化合物。
表32 Me甲基參考例43向4-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(參考例36(1)得到的化合物，200mg)的二氯甲烷(4mL)溶液加入異氰酸正丁酯(143μL)，並在室溫攪拌混合物4小時。用氯仿(5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提純得到的粗產物以得到淺黃色油狀的4-[[N-(丁基氨甲醯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(261mg，產率92％)。MS(APCI)m/z336[M+H]+參考例44向4-甲醯基苯甲酸甲酯(300mg)的1，2-二氯乙烷(6mL)溶液加入二乙胺(113μL)，並在冰冷卻下向其中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(581mg)和乙酸(261μL)。在室溫攪拌混合物18小時。用氯仿(5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30→40∶60)上提純得到的粗產物以得到油狀的4-(二乙氨基甲基)苯甲酸甲酯(144mg，產率60％)。MS(APCI)m/z222[M+H]+
參考例45至59用與參考例44所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表33中所示的化合物。
表33(No.1) Me甲基，Et乙基表33(No.2) Me甲基參考例60向4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(參考例1(1)得到的化合物，200mg)的1，2-二氯乙烷(4mL)溶液加入異丁醛(384μL)並在冰冷卻下向其中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(448mg)和乙酸(145μL)。在室溫攪拌混合物24小時。用氯仿(5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮。用柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20→50∶50)上提純得到的粗產物以得到淺黃色油狀的4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-異丁基氨基]苯甲酸乙酯(239mg，產率97％)。MS(APCI)m/z293[M+H]+參考例61至66
用與參考例60所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表34中所示的化合物。
表34 Me甲基，Et乙基參考例67向4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(參考例1(1)得到的化合物，3.0g)的二氯甲烷(30mL)溶液加入N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(2.89g)，並在冰冷卻下向其中加入氰基膦酸二乙酯(2.89mL)。在室溫攪拌混合物24小時。用氯仿(20mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)。攪拌後，分離出有機層，用飽和鹽水對該有機層進行洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。依次用NH-矽膠上的快速柱色譜(溶劑氯仿∶甲醇∶28％氨水＝100∶10∶1)和凝膠滲透色譜法(Nippon BunsekiKogyo，溶劑氯仿)提純得到的粗產物，以得到4-[N-[N′-(叔丁氧基羰基)甘醯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲酸乙酯(4.2g，產率84％)淺黃色晶體。MS(APCI)m/z394[M+H]+參考例68(1)向4-溴甲基苯甲酸甲酯(22.8g)的N，N-二甲基甲醯胺(450mL)溶液滴加50％二甲基胺水溶液(27mL)，並在室溫攪拌混合物3小時。將反應混合物倒入冰水並用乙酸乙酯萃取。依次用水和飽和鹽水洗滌該萃取液，將該萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)上純化得到的粗產物以得到褐色油狀的4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(27.5g，產率99％)。MS(APCI)m/z194[M+H]+(2)向上述步驟(1)中得到的化合物(19.2g)加入濃鹽酸(66mL)和水(167mL)，並使混合物回流過夜。對反應混合物進行真空濃縮。用乙醚洗滌得到的粗晶體，以得到4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸鹽酸鹽(19.0g，產率88％)無色粉末。MS(APCI)m/z179[M+H]+參考例69(1)向6-甲基煙酸甲酯(6.3g)的四氯化碳(100mL)溶液依次加入N-溴琥珀醯亞胺(8.9g)和2，2′-偶氮二異丁腈(342mg)，加熱下回流混合物6小時。在冷卻到室溫之後，向反應混合物加入正己烷(300mL)，並通過過濾除去不溶性物質。真空濃縮濾液，並用柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)上提純得到的粗產物，並在正己烷中攪拌以得到6-(溴甲基)煙酸甲酯(3.4g，產率35％)無色晶體。
(2)向上述步驟(1)得到的化合物(350mg)的四氫呋喃(5mL)溶液加入50％二甲基胺水溶液(3mL)，並在室溫攪拌混合物10分鐘。向反應混合物加入乙酸乙酯。依次用水和飽和鹽水洗滌混合物，用無水硫酸鈉乾燥，並用柱色譜法在矽膠上(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶1)提純以得到無色油狀的6-(二甲基氨基甲基)煙酸甲酯(276mg，產率93％)。MS(APCI)m/z195[M+H]+參考例70至77用與參考例69所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表35中所示的化合物。
表35 Me甲基，Et乙基參考例78(1)向4-羥基苯甲酸乙酯(15.3g)的N，N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液依次加入2-二甲基氨基乙基氯化物鹽酸鹽(15.9g)和碳酸鉀(43.2g)，並在110℃攪拌混合物過夜。向反應混合物加入水並用乙酸乙酯萃取混合物。依次用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用快速柱色譜法在矽膠上(溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)提純得到的粗產物，以得到褐色油狀的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸乙酯(14.1g，產率65％)。MS(APCI)m/z238[M+H]+(2)向上述步驟(1)中得到的化合物(14.1g)加入濃鹽酸(40mL)和水(100mL)並使混合物回流過夜。真空濃縮該反應混合物並用甲醇/乙醚洗滌得到的晶體，以得到4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸鹽酸鹽(14.1g，產率56％)褐色粉末。MS(APCI)m/z210[M+H]+參考例79用與參考例78所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表36中所示的化合物。
表36 Me甲基參考例80(1)在冰冷卻下滴加亞硫醯氯(1.33mL)至甲醇(30mL)，並攪拌溶液10分鐘。向該溶液加入4-羥基肉桂酸(3.0g)，並在室溫攪拌混合物4天。濃縮反應混合物並用乙酸乙酯(50mL)稀釋殘餘物，依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。從乙酸乙酯/正己烷中再結晶殘餘物，以得到4-羥基肉桂酸甲酯(2.86g，產率88％)淺黃色晶體。
熔點136.5-137℃(2)向上述步驟(1)得到的化合物(1.53g)的N，N-二甲基甲醯胺(25mL)溶液依次加入鹽酸3-氯丙基二甲基胺鹽(1.69g)、碳酸鉀(3.12g)和四丁基碘化銨(105mg)。在80℃攪拌混合物17小時。冷卻後，向反應混合物加入水(100mL)，並用乙酸乙酯(150mL，2次)萃取。分離出有機層，對該有機層依次用水(150mL，2次)和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮以得到反3-[4-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基]丙烯酸甲酯(2.07g，產率92％)淺黃色油。MS(APCI)m/z264[M+H]+(3)向上述步驟(2)中得到的化合物(2.07g)的甲醇(15mL)溶液加入1N氫氧化鈉溶液(15mL)，並在室溫攪拌混合物15小時。濃縮反應混合物並用1N HCl中和(pH7)殘餘物，並向其中加入甲醇。攪拌該混合物並收集沉澱晶體，以得到反3-[4-[3-(二甲基氨基)丙醯基]苯基]丙烯酸(1.93g，產率98％)無色晶體。熔點191-193℃參考例81(1)在冰冷卻下向4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯(5.08g)的二氯甲烷(30mL)溶液加入二碳酸二叔丁酯(6.4g)，並在室溫攪拌混合物24小時。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應混合物，並向其中加入水(40mL)。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮，以得到4-[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]苯甲酸甲酯。
(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(1.5g)的四氫呋喃(15mL)溶液加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，407mg)。在室溫攪拌混合物30分鐘。在冰冷卻下向反應混合物滴加乙基碘(2.26mL)，並在60℃攪拌混合物1小時。在冷卻到室溫之後，用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應混合物，並向其中加入水。靜置後，分離出有機層並將其濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)上提純得到的產物以得到4-[[N-乙基-N-(叔丁氧基羰基)]氨基甲基]苯甲酸甲酯(929mg，產率56％)無定形粉末。MS(APCI)m/z294[M+H]+參考例82(1)向4-羥基苯甲醛(610mg)的N，N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中依次加入2-二甲基氨基乙基氯鹽酸鹽(1.08g)和碳酸鉀(2.0g)，並在室溫攪拌混合物18小時。向反應混合物加入乙酸乙酯，並用水和飽和鹽水洗滌混合物，用無水硫酸鈉乾燥。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1 10∶1)中提純得到的粗產物以得到淺黃色油狀的4-[2-(二甲基氨基)-乙氧基]苯甲醛(640mg，產率66％)。MS(APCI)m/z194[M+H]+(2)在冰冷卻下向二甲基膦醯基乙酸叔丁酯(807mg)的四氫呋喃(20mL)溶液加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，144mg)，並攪拌混合物30分鐘。向反應混合物加入上述步驟(1)中得到的化合物(580mg)的四氫呋喃(10mL)溶液，並在室溫攪拌混合物1小時。向反應混合物加入冰水。用乙酸乙酯萃取混合物，並用飽和鹽水洗滌有機層，再用無水硫酸鈉乾燥。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)上提純得到的粗產物以得到反3-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]丙烯酸叔丁酯(920mg，產率定量)無色晶體。MS(APCI)m/z292[M+H]+(3)在室溫攪拌上述步驟(2)得到的化合物(880mg)的4N HCl-二噁烷(10mL)溶液6小時。用乙醚稀釋反應混合物，並過濾收集沉澱晶體，並用乙醚洗滌該晶體，以得到反3-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]丙烯酸鹽酸鹽(750mg，產率91％)無色晶體。MS(APCI)m/z236[M+H]+參考例83(1)在-30℃氬氣氣氛下在15分鐘的時間內向甲醇(90mL)滴加亞硫醯氯(8.7mL)，並在-20℃攪拌混合物30分鐘。向混合物加入3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g)，並在相同溫度攪拌溶液15分鐘，在室溫下攪拌3天。真空濃縮反應混合物並用甲醇/乙醚洗滌得到的晶體，以得到3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯鹽酸鹽(6.25g，產率96％)無色晶體。熔點213-215℃，MS(APCI)m/z182[M+H]+(2)向上述步驟(1)中得到的化合物(1.08g)的四氫呋喃(10mL)懸浮液加入吡啶(2.4mL)和甲烷磺醯氯(0.56mL)，並在室溫攪拌混合物30分鐘。向反應混合物加入水，並攪拌混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用柱色譜法在硅藻土上處理該萃取液並將其真空濃縮。將所得的殘餘物從乙醚/己烷中再結晶，以得到3-甲烷磺醯氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.08g，產率69％)晶體。MS(APCI)m/z258[M+H]+(3)對上述步驟(2)中得到的化合物(260mg)、碳酸鉀(222mg)及2-氯乙基二乙胺鹽酸鹽(414mg)的二甲基亞碸(2mL)溶液進行劇烈攪拌。向反應混合物加入水。攪拌後，用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和鹽水洗滌該萃取液，通過NH-矽膠柱過濾並真空濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(HI-Flash柱，溶劑氯仿∶甲醇＝1∶0 95∶5)上提純得到的殘餘物並用HCl/乙酸乙酯處理，以得到無色樹脂狀的3-[N-[2-(二乙氨基)乙基]-N-(甲烷磺醯基)氨基]-4-甲氧基苯甲酸鹽酸鹽(228mg，產率93％)。MS(APCI)m/z359[M+H]+參考例84(1)向香草醛(76.1g)的N，N-二甲基甲醯胺(500mL)溶液依次加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(130g)、碘化鈉(7.5g)和碳酸鉀(207g)。在80℃攪拌混合物15小時。對反應混合物進行真空濃縮。用乙酸乙酯稀釋殘餘物，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。向殘餘物加入二異丙基醚並過濾收集得到的晶體，以得到3-甲氧基-4-(2-嗎啉乙氧基)苯甲醛(112.6g，產率85％)桔黃色晶體。MS(APCI)m/z266[M+H]+(2)在冰冷卻下向三乙基膦醯基乙酸酯(37.0g)的四氫呋喃(150mL)溶液加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，6.4g)，並攪拌混合物0.5小時。在冰冷卻下向該混合物滴加上述步驟(1)中得到的化合物(40.0g)的四氫呋喃(140mL)溶液，並在相同溫度攪拌混合物2小時。用乙酸乙酯(500mL)稀釋反應混合物，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。向沉澱產物加入二異丙基醚並過濾收集得到的晶體，以得到反3-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉乙氧基)苯基]丙烯酸乙酯(46.2g，產率91％)桔黃色晶體。MS(APCI)m/z336[M+H]+(3)向上述步驟(2)中得到的化合物(43.3g)的甲醇(250mL)溶液加入2N氫氧化鈉溶液(100mL)，並在室溫攪拌混合物過夜。真空濃縮反應混合物並中和。過濾收集沉澱晶體並將其溶於乙醇。過濾除去不溶性物質並對所得到的晶體進行再結晶，以得到反3-[3-甲氧基-4-(2-嗎啉乙氧基)苯基]丙烯酸(34.8g，產率88％)黃色晶體。MS(APCI)m/z308[M+H]+參考例85(1)在-30℃在1小時的時間內向甲醇(1500mL)滴加亞硫醯氯(254mL)，並在室溫攪拌混合物0.5小時。向該混合物加入反式環己烷-1，4-二羧酸(500.0g)，並在室溫攪拌混合物17小時。真空濃縮反應混合物並用氯仿稀釋殘餘物，用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。從正己烷結晶殘餘物，過濾收集，並乾燥以得到反式環己烷-1，4-二羧酸二甲酯(545.0g)。MS(APCI)m/z201[M+H]+
(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(150.0g)的四氫呋喃(1500mL)溶液滴加由28％甲醇鈉-甲醇(149g)溶液和水(13.2g)組成的混合物。在室溫攪拌混合物3.5小時，並向其中加入正己烷(150mL)。過濾收集得到的沉澱物，並加入濃鹽酸(50mL)、水(450mL)和氯仿(1000mL)的混合物。在室溫攪拌混合物20分鐘。分離出氯仿層並用氯仿萃取水層。合併有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。從正己烷中結晶殘餘物，過濾收集，並乾燥，以得到反式環己烷-1，4-二羧酸單甲酯(106.0g)。MS(ESI)m/z185[M-H]-(3)向上述步驟(2)中得到的化合物(100.0g)的叔丁醇(1000mL)溶液加入疊氮基磷酸二苯酯(155g)和三乙胺(78.6mL)。在60℃攪拌混合物1小時並在加熱下回流17小時。冷卻後，將冰冷水倒入反應混合物並用乙酸乙酯萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。將殘餘物溶於甲醇(250mL)，並向其中加入水(750mL)。在冰冷卻下攪拌混合物0.5小時。過濾收集得到的沉澱物，用水/甲醇(3∶1，1000mL)和正己烷洗滌該沉澱物，並用無水硫酸鈉乾燥，以得到反4-(叔丁氧基羰基氨基)環己烷羧酸甲酯(117.0g)。MS(APCI)m/z275[M+NH4]+參考例86(1)向參考例85得到的化合物(234.0g)的二噁烷(500mL)溶液加入4NHCl-二噁烷(500mL)，並在室溫下攪拌混合物19小時。真空濃縮反應混合物並將殘餘物懸浮在乙醚中。過濾收集沉澱物，以得到反4-氨基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(121.9g)。MS(APCI)m/z158[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(93.0g)的甲醇(1000mL)溶液加入35％甲醛溶液(95.4mL)、乙酸鈉(39.4g)和10％鈀-炭(10g)，並在室溫攪拌混合物，在常壓氫氣下於室溫攪拌混合物3.5小時。通過硅藻土(Celite)除去不溶性物質，並真空濃縮濾液。向殘餘物加入20％碳酸鉀溶液(500mL)並用氯仿萃取混合物。用無水硫酸鈉和碳酸鉀乾燥有機層，並真空濃縮。用柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)上提純殘餘物以得到反4-(二甲基氨基)環己烷羧酸甲酯(87.3g)。MS(APCI)m/z186[M+H]+
(3)向上述步驟(2)中得到的化合物(27.6g)的二噁烷(300mL)及水(100mL)溶液加入6N HCl(50mL)，並在加熱下回流混合物4小時。向反應混合物加入6N HCl(50mL)並進一步回流混合物1小時。真空濃縮反應混合物，並將殘餘物與甲苯一起共沸蒸餾。將殘餘物懸浮在二異丙基醚中，並過濾收集得到的沉澱物，用二異丙醚洗滌，並乾燥以得到反4-(二甲基氨基)環己烷羧酸(27.5g)。MS(APCI)m/z172[M+H]+參考例87(1)在70℃對參考例86(1)得到的化合物(10g)、1，4-二碘丁烷(19.2g)和碳酸鈉(16.4g)的四氫呋喃(300mL)及N，N-二甲基乙醯胺(60mL)懸浮液攪拌20小時。真空濃縮反應混合物並將其溶於乙酸乙酯/水。分離有機層，用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用柱色譜法在NH-矽膠(溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶5)上提純殘餘物以得到反4-(1-吡咯烷基)環己烷羧酸甲酯(10.9g)。MS(APCI)m/z212[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(10.9g)的二噁烷(150mL)溶液加入2N鹽酸水溶液(80mL)，並在110℃攪拌混合物3小時，同時蒸發以除去甲醇。對反應混合物進行真空濃縮。將殘餘物與乙醚一起研磨並過濾收集，以得到反4-(1-吡咯烷基)環己烷羧酸鹽酸鹽(11.1g)。MS(APCI)m/z198[M+H]+參考例88(1)將參考例86(1)得到的化合物(47.5g)、雙(2-氯乙基)醚(34.5mL)、碳酸鈉(77.9g)和碘化鈉(88g)的四氫呋喃(1400mL)及N，N-二甲基乙醯胺(280mL)懸浮液回流18小時。向反應混合物加入雙(2-氯乙基)醚(23mL)和碘化鈉(22g)，並回流混合物6小時。真空濃縮反應混合物並將其溶於乙酸乙酯/水。分離出有機層，對該有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用柱色譜法在NH-矽膠(溶劑乙酸乙酯∶正己烷＝1∶30→1∶5→1∶3)上提純殘餘物以得到反4-嗎啉環己烷羧酸甲酯(53.9g)。MS(APCI)m/z228[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(53.8g)的二噁烷(750mL)溶液加入2N鹽酸水溶液(400mL)，並在110℃攪拌混合物4小時同時蒸發以除去甲醇。對反應混合物進行真空濃縮。將殘餘物懸浮在乙醚中並過濾收集，以得到反4-嗎啉環己烷羧酸鹽酸鹽(54.8g)。MS(APCI)m/z214[M+H]+參考例89(1)在冰冷卻下向反4-(氨基甲基)環己烷羧酸(6.29g)的甲醇(32mL)懸浮液滴加亞硫醯氯(6mL)，並在室溫攪拌混合物過夜。對反應混合物進行真空濃縮，以得到反4-(氨基甲基)環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(8.69g)。MS(APCI)m/z172[M+H]+(2)向上述步驟(1)中得到的化合物(8.69g)的二氯甲烷(400mL)懸浮液加入三乙胺(11.2mL)。在室溫下攪拌幾分鐘後，向反應混合物加入35％甲醛溶液(15.9mL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(25.43g)，然後在室溫攪拌混合物2小時。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並用氯仿萃取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮以得到反4-(二甲氨基甲基)環己烷羧酸甲酯(7.42g)。MS(APCI)m/z200[M+H]+(3)向上述步驟(2)中得到的化合物(7.41g)的二噁烷(140mL)溶液中加入2N鹽酸水溶液(70mL)，在加熱下使混合物回流3小時。冷卻後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物和甲苯一起共沸蒸餾並乾燥以得到反4-(二甲氨基甲基)環己烷羧酸鹽酸鹽(8.45g)無定形粉末。MS(APCI)m/z186[M+H]+參考例90(1)在冰冷卻下向氫化鈉(60％的礦物油分散液，33.6g)的四氫呋喃(600mL)懸浮液滴加膦醯基乙酸三乙酯(188.4g)的四氫呋喃(100mL)溶液。在相同溫度攪拌混合物0.5小時，並向其中滴加吡啶4-甲醛(75.00g)的四氫呋喃(100mL)溶液。攪拌混合物1小時。向反應混合物加入冰水(1000mL)並用乙酸乙酯萃取該混合物。用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。在冰冷卻下將殘餘物懸浮在少量二異丙醚中。過濾收集得到的沉澱物，用二異丙醚和正己烷洗滌，並將其乾燥以得到3-(4-吡啶基)丙烯酸乙酯(77.53g)。MS(APCI)m/z178[M+H]+
(2)向上述步驟(1)得到的化合物(28.00g)的乙酸(280mL)溶液中加入氧化鉑(1.80g)，並在氫氣氣氛下於室溫攪拌混合物24小時。過濾反應混合物以除去不溶性物質並真空濃縮濾液。將得到的殘餘物溶於二噁烷(200mL)，並向其中加入4N HCl-二噁烷(200mL)。真空濃縮混合物並將殘餘物懸浮在乙醚/二異丙醚中。過濾收集得到的沉澱物，用二異丙醚洗滌，並將其乾燥以得到3-(4-哌啶基)丙酸乙酯鹽酸鹽(33.50g)。MS(APCI)m/z186[M+H]+參考例91向(4-吡啶基)乙酸乙酯(50.00g)的乙酸(500mL)溶液加入氧化鉑(3.44g)，並在氫氣氣氛下於室溫振搖混合物20小時。過濾反應混合物以除去不溶性物質並真空濃縮濾液。將得到的殘餘物溶於二噁烷(200mL)，並向其中加入4N HCl-二噁烷(400mL)。真空濃縮混合物並將殘餘物懸浮在乙醚/二異丙醚中。過濾收集得到的沉澱物，用二異丙醚洗滌，並將其乾燥以得到(4-哌啶基)乙酸乙酯鹽酸鹽(61.80g)。MS(APCI)m/z172[M+H]+參考例92(1)向參考例90得到的化合物(70.83g)的乙醇(700mL)溶液加入2-碘丙烷(38.2mL)和碳酸鉀(132.3g)，並在加熱下使混合物回流6小時。過濾反應混合物以除去不溶性物質並真空濃縮濾液。用乙酸乙酯(800mL)稀釋殘餘物，對該殘餘物用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→9∶1)上提純殘餘物以得到3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙酸乙酯(57.13g)。MS(APCI)m/z228[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(57.12g)的二噁烷(1200mL)溶液加入2N HCl(600mL)，在加熱下使混合物回流3小時。真空濃縮反應混合物並將其與二噁烷共沸蒸餾。將所得殘餘物與乙醚/二異丙醚(1∶1，500mL)一起研磨。過濾收集得到的沉澱物，用二異丙醚洗滌，並乾燥以得到3-(異丙基哌啶-4-基)丙酸鹽酸鹽(55.36g)。MS(APCI)m/z200[M+H]+參考例93至94
用與參考例92(1)和(2)所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表37中所示的化合物。
表37 參考例95(1)使參考例91得到的化合物(5.00g)、4-氯吡啶鹽酸鹽(3.62g)和三乙胺(10.01mL)的二甲苯(130mL)懸浮液在加熱下回流20小時。冷卻後，過濾該反應混合物以除去不溶性物質並真空濃縮濾液。用氯仿稀釋殘餘物，對該殘餘物用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用柱色譜法在NH-矽膠(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)上提純殘餘物以得到[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙酸乙酯(4.15g)。MS(APCI)m/z249[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(4.15g)的二噁烷(200mL)溶液加入1N鹽酸水溶液(70mL)，並在加熱下使混合物回流4小時。真空濃縮反應混合物並冷凍乾燥殘餘物，以得到[1-(4-吡啶基)哌啶-4-基]乙酸鹽酸鹽(3.90g)。MS(APCI)m/z221[M+H]+參考例96(1)在氫氣氣氛下於室溫將異煙酸乙酯(1.57g)、丙醛(1.0g)和10％鈀-炭(500mg)在甲醇(20mL)中形成的混合物劇烈攪拌2小時。用氬氣置換氫氣後，過濾收集鈀-炭並用甲醇(100mL)洗滌該鈀-炭。合併洗出液和濾液並真空濃縮。將殘餘物溶於乙醇(20mL)，並向其中加入4N HCl-二噁烷(20mL)。真空濃縮混合物並使殘餘物從乙醇/乙醚中結晶以得到1-丙基哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽(1.81g，產率77％)無色晶體。熔點114-117℃(2)在加熱下使上述步驟(1)中得到的化合物(1.79g)和濃鹽酸(20mL)組成的混合物回流2小時。冷卻後，真空濃縮反應混合物並將乙醚加入至殘餘物。攪拌混合物並分離出上層清液。除去上層清液中的乙醚層，並使殘餘物從乙醇/乙醚中結晶，以得到1-丙基哌啶-4-羧酸鹽酸鹽(1.11g，產率70％)無色晶體。熔點222-224℃參考例97向4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醛(300mg)的二氯甲烷(4mL)溶液加入氯甲酸2-甲氧基乙酯(234μL)，並在冰冷卻下向其中滴加吡啶(252μL)。在50℃攪拌混合物2天。用氯仿(5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)。攪拌後，分離出有機層並將其濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0 90∶10)上提純殘餘物以得到4-[N-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醛(290mg，產率63％)無定形粉末。MS(APCI)m/z294[M+H]+參考例98在室溫下將單甲基對苯二醯氯(500mg)、N，N-二甲基乙二胺(178mg)和二異丙基乙胺(650mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌後，分離出有機層並將該有機層真空濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)上提純殘餘物以得到4-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(355mg，產率70％)黃色晶體。MS(APCI)m/z251[M+H]+參考例99在氬氣氣氛下，在四氫呋喃(50mL)中懸浮氫化鋰鋁(1.19g)，並在冰冷卻下在15分鐘的時間內向其中滴加(1-異丙基哌啶-4-基)乙酸乙酯(參考例93(1)得到的化合物，6.43g)的四氫呋喃(50mL)溶液。在室溫攪拌混合物1.5小時。在冰冷卻下向反應混合物依次加入水(1.2mL)、2N氫氧化鈉溶液(2.4mL)和水(2.4mL)。在室溫攪拌混合物2小時。加入硫酸鎂後，攪拌反應混合物10分鐘並過濾。真空濃縮濾液，並用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上提純殘餘物以得到無色油狀的2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙醇(5.09g，產率99％)。MS(APCI)m/z172[M+H]+參考例100在氬氣氣氛下，在四氫呋喃(160mL)中懸浮氫化鋰鋁(3.29g)，並在冰冷卻下向其中加入1-異丙基哌啶-4-羧酸乙酯(參考例94(1)得到的化合物，5.00g)。在室溫攪拌混合物14小時。在冰冷卻下向反應混合物依次加入水(3.3mL)、2N氫氧化鈉溶液(6.6mL)和水(6.6mL)。在室溫攪拌混合物1小時。加入硫酸鎂後，攪拌反應混合物10分鐘並過濾。真空濃縮濾液，並用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上提純殘餘物以得到無色油狀的(1-異丙基哌啶-4-基)甲醇(3.75g，產率99％)。MS(APCI)m/z158[M+H]+參考例101在冰冷卻下向1-甲基-2-咪唑甲醛(10g)的乙醇(80mL)及四氫呋喃(80mL)混合物溶液中加入硼氫化鈉(4.2g)，並在室溫攪拌混合物2小時。真空濃縮反應混合物並將殘餘物溶於氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並真空濃縮。向殘餘物加入二異丙醚並過濾收集得到的晶體，以得到(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(9.9g，產率98％)無色晶體。MS(APCI)m/z113[M+H]+參考例102(1)在冰冷卻下向4-[[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯(參考例81(1)得到的化合物，2.0g)的四氫呋喃(20mL)溶液中加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，0.9g)。在室溫攪拌混合物30分鐘，然後向反應混合物滴加甲基碘(2.3mL)。在室溫攪拌混合物3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌，並將其真空濃縮以得到黃色油狀的4-[[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯(1.9g，產率94％)。MS(APCI)m/z280[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(1.5g)的甲醇(5.0mL)溶液中加入4NHCl-二噁烷(10.0mL)，並在室溫攪拌混合物1小時。用乙醚稀釋反應混合物，並通過過濾收集沉澱晶體，以得到4-[(甲基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(0.89g，產率78％)無色晶體。MS(APCI)m/z180[M+H]+(3)在80℃將上述步驟(2)中得到的化合物(100mg)、2-(二乙氨基)乙基氯化物鹽酸鹽(160mg)和碳酸鉀(260mg)的N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)懸浮液攪拌3小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。真空濃縮該萃取液，並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)上提純殘餘物以得到黃色油狀的4-[[N-甲基-N-[[2-(二乙氨基)乙氧基]羰基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯(94mg，產率64％)。MS(APCI)m/z323[M+H]+參考例103(1)在冰冷卻下向5-氨基呋喃-2-羧酸甲酯(1.0g)和吡啶(1.2mL)的二氯甲烷(6.0mL)溶液滴加環丙烷碳醯氯(0.78mL)，並在室溫攪拌混合物2小時。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並用氯仿萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥萃取液並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)上提純殘餘物以得到5-[(環丙基羰基)氨基]呋喃-2-羧酸甲酯(0.82g，產率56％)無色晶體。MS(APCI)m/z210[M+H]+(2)在80℃將上述步驟(1)中得到的化合物(200mg)、2-(二甲基氨基)乙基氯化物鹽酸鹽(275mg)和碳酸鉀(530mg)的N，N-二甲基甲醯胺(3.0mL)懸浮液攪拌3小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。真空濃縮該萃取液，並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)上提純殘餘物以得到無色油狀的5-[N-(環丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]呋喃-2-羧酸甲酯(196mg，產率73％)。MS(APCI)m/z281[M+H]+參考例104(1)在冰冷卻下向2-硝基噻吩(nitorthiophen)-4-羧酸(10g)的乙醇(50mL)溶液中加入亞硫醯氯(5.0mL)，並在室溫攪拌混合物過夜。真空濃縮反應混合物，並向殘餘物加入飽和碳酸氫鈉溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，並用無水硫酸鈉乾燥該萃取液並真空濃縮，向殘餘物加入鐵粉(16g)、氯化銨(16g)、乙醇(100mL)和水(100mL)，並在加熱下使混合物回流2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並過濾以除去不溶性物質。用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水洗滌濾液，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮，以得到褐色油狀的5-氨基噻吩-3-羧酸乙酯(6.34g，產率65％)。MS(APCI)m/z172[M+H]+(2)在室溫將上述步驟(1)中得到的化合物(5.62g)、二碳酸二叔丁酯(15.8g)、吡啶(6.4mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.4g)的二氯甲烷(50mL)溶液攪拌3小時。用水洗滌反應混合物，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。向殘餘物加入碳酸銫(22g)和乙醇(50mL)，並在80℃攪拌混合物過夜。過濾反應混合物以除去不溶性物質並用水稀釋濾液。過濾收集得到的晶體，以得到5-[(叔丁氧基羰基)氨基]噻吩-3-羧酸乙酯(6.07g，產率68％)褐色晶體。MS(APCI)m/z272[M+H]+(3)在80℃將上述步驟(2)中得到的化合物(1.5g)、2-(二甲基氨基)乙基氯化物鹽酸鹽(1.5g)和碳酸鉀(3.0g)的N，N-二甲基甲醯胺(15mL)懸浮液攪拌3小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。真空濃縮萃取液，並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝50∶1)上提純殘餘物以得到褐色油狀的5-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]噻吩-3-羧酸乙酯(1.53g，產率81％)。MS(APCI)m/z343[M+H]+(4)向上述步驟(3)中得到的化合物加入甲醇(5.0mL)和4N HCl-二噁烷(10.0mL)，並在室溫攪拌混合物3小時。真空濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，並用氯仿萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取液並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝10∶1)上提純殘餘物以得到褐色油狀的5-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]噻吩-3-羧酸乙酯(0.75g，產率56％)。MS(APCI)m/z243[M+H]+(5)在冰冷卻下向上述步驟(4)中得到的化合物(50mg)和吡啶(33mg)的二氯甲烷溶液滴加乙醯氯(24mg)，並在室溫攪拌混合物過夜。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並用氯仿萃取混合物。用無水硫酸鈉乾燥萃取液並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上提純殘餘物以得到黃色油狀的5-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]噻吩-3-羧酸乙酯(46mg，產率79％)。MS(APCI)m/z285[M+H]+參考例105在60將參考例104(4)得到的化合物(50mg)和正丁基異氰酸酯(31mg)的氯仿(3mL)溶液攪拌過夜。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並用氯仿萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取液並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上提純殘餘物以得到黃色油狀的5-[N-(丁基氨甲醯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]噻吩-3-羧酸乙酯(58mg，產率82％)。MS(APCI)m/z342[M+H]+參考例106向5-(乙氧基羰基)噻吩-2-羧酸(250mg)依次加入二氯甲烷(3.0mL)、N，N-二甲基乙二胺(100mg)、1-羥基苯並三唑(205mg)、三乙胺(610mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(290mg)。在室溫攪拌混合物過夜。用氯仿稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌後，分離出有機層並將該有機層真空濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑乙酸乙酯)上提純殘餘物以得到5-[[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]羰基]噻吩-2-羧酸乙酯(160mg，產率53％)褐色晶體。MS(APCI)m/z271[M+H]+參考例107(1)在120℃將4-氟苯甲酸叔丁酯(2.14g)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(1mL)組成的混合物攪拌一天。冷卻後，向反應混合物加入水，並用乙酸乙酯萃取混合物(2次)。用離心濃縮機濃縮萃取液並用快速柱色譜法在NH矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1 4∶1)上提純殘餘物以得到油狀的4-[[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(1.62g，產率51％)。MS(APCI)m/z291[M+H]+(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(96mg)和吡啶(67μL)的氯仿(1mL)溶液加入乙醯氯(47μL)，並在室溫攪拌混合物一天。用氯仿稀釋反應混合物，並用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物。用氯仿萃取該洗出液(2次)，合併萃取液並通過離心進行濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1 2∶3)上提純得到的殘餘物以得到無色油狀的4-[N-乙醯基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲酸叔丁酯(37mg，產率33％)。MS(APCI)m/z333[M+H]+參考例108(1)在乾冰-丙酮浴冷卻下向草醯氯(2.0mL)的二氯甲烷(120mL)溶液滴加二甲基亞碸(3.3mL)的二氯甲烷(15mL)溶液，並在相同溫度攪拌混合物10分鐘。用15分鐘向反應混合物滴加參考例100得到的化合物((1-異丙基哌嗪-4-基)甲醇)(3.00g)的二氯甲烷(30mL)溶液。在相同溫度攪拌混合物2小時，並用10分鐘向其中滴加三乙胺(13.3mL)。在室溫攪拌混合物1小時，將其倒入飽和碳酸氫鈉溶液並用二氯甲烷萃取。真空濃縮萃取液並用乙酸乙酯萃取水層。合併萃取液和二氯甲烷層，用水和飽和鹽水洗液，用無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮以得到粗1-異丙基哌啶-4-甲醛(1.96g)。MS(APCI)m/z156[M+H]+(2)在冰冷卻下向膦醯基乙酸三乙酯(7.96g)的四氫呋喃(50mL)溶液逐份加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，1.45g)，並在相同溫度攪拌混合物20分鐘。向該混合物加入上述步驟(1)中得到的化合物(5.03g)的四氫呋喃(25mL)溶液。在相同溫度攪拌混合物3小時並用乙醚稀釋。加入水後，用乙酸乙酯萃取反應混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)上提純得到的殘餘物以得到3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙烯酸乙酯(6.87g)。MS(APCI)m/z226[M+H]+(3)向上述步驟(2)中得到的化合物(1.01g)的乙醇(20mL)溶液加入2N氫氧化鈉溶液(4.5mL)，並在室溫攪拌混合物24小時。向反應混合物加入2N HCl(9mL)，並真空濃縮混合物。冷凍乾燥殘餘物以得到3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙烯酸鹽酸鹽(1.43g)。MS(APCI)m/z198[M+H]+參考例109在加熱下使對氨基苯甲酸乙酯(25.2g)、原甲酸三乙酯(80g)和三氟乙酸(0.2mL)組成的混合物回流3小時。冷卻後，真空濃縮反應混合物，並將殘餘物和乙醇共沸蒸餾。在乙醇(400mL)中懸浮殘餘物，並向其中加入硼氫化鈉(23g)，並在加熱下使混合物回流3小時。冷卻後，向反應混合物加入乙酸乙酯和水。在室溫攪拌混合物一天。分離出有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)上提純殘餘物以得到4-(甲基氨基)苯甲酸乙酯(12.7g，產率46％)淺黃色無定形粉末。MS(APCI)m/z180[M+H]+
參考例110向反4-(氨基甲基)環己烷羧酸(8.35g)的二噁烷(100mL)懸浮液加入水(50mL)和1N氫氧化鈉溶液(50mL)，然後在冰冷卻下滴加二碳酸二叔丁酯(12.7g)。在室溫攪拌混合物4小時。真空濃縮反應混合物並用乙酸乙酯稀釋殘餘物，並向其中加入檸檬酸水溶液以酸化該溶液(pH3-4)。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和飽和鹽水洗滌有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。將該殘餘物與正己烷一起研磨，過濾收集，並乾燥以得到反4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環己烷羧酸(13.30g，產率97％)晶體。MS(APCI)m/z256[M-H]-參考例111(1)在冰冷卻下向參考例85得到的化合物(30.0g)的N，N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，5.60g)。在相同溫度攪拌混合物0.5小時，並向其中依次加入甲基碘(14.5mL)和甲醇(0.15mL)。在室溫攪拌混合物4小時。向反應混合物加入飽和氯化銨溶液和冰水，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和飽和鹽水洗滌有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→7∶1)上提純殘餘物以得到反4-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]環己烷羧酸甲酯(26.3g，產率83％)無定形粉末。MS(APCI)m/z272[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(44.78g)的甲醇(300mL)溶液加入2N氫氧化鈉溶液(100mL)，並在室溫攪拌混合物6小時。真空濃縮反應混合物並向殘餘物加入冰水、乙酸乙酯和10％HCl。用乙酸乙酯萃取混合物，用水和飽和鹽水洗滌有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。將殘餘物懸浮於少量乙酸乙酯，並向其中加入正己烷。過濾收集析出的晶體，用正己烷-二異丙醚洗滌幾次，並將其乾燥以得到反4-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基]環己烷羧酸(39.20g，產率92％)晶體。MS(APCI)m/z256[M-H]-參考例112(1)用與參考例69所述相同的方法處理3-甲氧基-4-甲基苯甲酸(1g)以得到油狀的3-甲氧基-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(792mg，產率64％)。MS(APCI)m/z224[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(792mg)的乙醇(10mL)溶液加入2N氫氧化鈉溶液(2.1mL)，並在60℃攪拌混合物2小時。冷卻後，向反應混合物加入2N HCl(4.3mL)。真空濃縮混合物並向殘餘物加入甲醇。過濾混合物以除去不溶性物質並真空濃縮濾液，以得到3-甲氧基-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸鹽酸鹽(890mg，產率定量)無定形粉末。MS(APCI)m/z210[M+H]+參考例113向參考例156得到的化合物(200mg)的二甲基甲醯胺(2mL)溶液依次加入甲基硼酸(132mg)、[1，1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷的絡合物(60mg)和碳酸鉀(305mg)。在115℃在氬氣氣氛下攪拌混合物3小時。用乙酸乙酯(10mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌後，分離出有機層並用離心濃縮機將該有機層濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提純殘餘物以得到3-甲基-4-[(二甲基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(65mg，產率43％)無定形粉末。MS(APCI)m/z208[M+H]+參考例114向氫氧化銫(24.5g)的二甲基甲醯胺(500mL)懸浮液依次加入分子篩4A(44.5g)和參考例86(1)得到的化合物(7.7g)，並在室溫攪拌混合物30分鐘。向反應混合物加入二甲基氨基乙基氯化物鹽酸鹽(11g)，並攪拌混合物22小時。通過硅藻土過濾該反應混合物以除去不溶性物質，並用乙酸乙酯洗滌。合併洗出液和濾液並真空濃縮。將殘餘物溶於氯仿(100mL)。在冰冷卻下向該溶液加入二碳酸二叔丁酯(16g)的氯仿(10mL)溶液，並在室溫下攪拌混合物1.5小時。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應混合物，用無硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0→50∶1)上提純殘餘物以得到反4-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己烷羧酸甲酯(1.7g，產率11％)無定形粉末。MS(APCI)m/z329[M+H]+參考例115
在冰冷卻下向參考例90得到的化合物(500mg)的二氯甲烷(10mL)溶液加入二乙酮(388μL)、三乙胺(471μL)和三乙醯氧基硼氫化鈉(956mg)，並在室溫攪拌混合物過夜。用氯仿稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌後，分離出有機層並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提純殘餘物以得到3-[1-(3-戊基)哌啶-4-基]丙酸乙酯(130mg)。MS(APCI)m/z256[M+H]+
參考例116至234用與上述參考例1～115中任一參考例所述相同的方法處理相應原料，從而得到下列表38中所示的化合物。
表38(No.1) Me甲基，Et乙基表38(No.2) Me甲基，Et乙基表38(No.3) Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基c-Pr環丙基，n-Bu正丁基表38(No.4) Me甲基表38(No.5) Me甲基表38(No.6) Me甲基表38(No.7) Me甲基表38(No.8) Me甲基，Ph苯基表38(No.9) Me甲基表38(No.10) Me甲基表38(No.11) Me甲基表38(No.12) Et乙基，i-Pr異丙基，n-Pr正丙基n-Bu正丁基表38(No.13) Me甲基，n-Bu正丁基表38(No.14) Me甲基表38(No.15) Me甲基表38(No.16) Me甲基，Et乙基表38(No.17) Me甲基，Et乙基表38(No.18) Me甲基，Et乙基表38(No.19)
表38(No.20) 表38(No.21)
表38(No.22) 表38(No.23)
表38(No.24) 表38(No.25) 參考例235(1)向1-(氨甲醯基)-1-環丙烷羧酸(500mg)的四氫呋喃(2.0mL)溶液滴加2M硼烷-二甲基硫醚絡合物的四氫呋喃(7.5mL)溶液，並在加熱下使混合物回流4小時。向反應混合物加入10％HCl並在加熱下使混合物回流30分鐘。冷卻後，用飽和碳酸氫鈉溶液中和反應混合物，並向其中加入二噁烷(10mL)和二碳酸二叔丁酯(1.3g)。在室溫攪拌混合物3小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物並真空濃縮萃取液。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)上提純殘餘物以得到黃色油狀的1-羥基甲基-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環丙烷(337mg，產率45％)。MS(APCI)m/z202[M+H]+(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(337mg)、4-羥基苯甲酸甲酯(280mg)和三苯基膦(650mg)的四氫呋喃(3.0mL)溶液滴加偶氮二羧酸二異丙酯(510mg)，並在室溫攪拌混合物過夜。真空濃縮反應混合物，並用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)上提純殘餘物以得到黃色油狀的4-[[1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)環丙基]甲氧基]苯甲酸甲酯(515mg，產率92％)。MS(APCI)m/z353[M+H]+參考例236在80將4-氟苯甲酸叔丁酯(300mg)、2-(二甲基氨基)乙烷硫醇鹽酸鹽(420mg)和碳酸鉀(620mg)的二甲基亞碸(3.0mL)懸浮液攪拌4小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。真空濃縮萃取液並向殘餘物加入4N HCl-二噁烷(1.5mL)。在室溫攪拌混合物過夜。用乙醚稀釋反應混合物，並通過過濾收集沉澱晶體，以得到4-[2-(二甲基氨基)乙硫基]苯甲酸(380mg，產率99％)無色晶體。MS(APCI)m/z226[M+H]+參考例237在-78℃向4-環己酮羧酸乙酯(24g)的甲醇(200mL)溶液加入硼氫化鈉(2.67g)，並在相同溫度攪拌混合物1小時。向反應混合物加入水，並蒸發混合物以除去甲醇，再用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。在冰冷卻下向殘餘物(20g)的二氯甲烷(200mL)溶液滴加二異丙基乙胺(50mL)和氯甲基甲醚(16mL)，並在室溫攪拌混合物過夜。向反應混合物加入水，並用乙酸乙酯萃取混合物。濃縮該萃取液，用快速柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)上提純殘餘物以得到無色油狀的反4-(甲氧基甲氧基)環己烷羧酸乙酯(12.3g，產率40％)。MS(APCI)m/z234[M+H]+
參考例238在四氫呋喃(78mL)中溶解參考例85(2)得到的化合物(反式環己烷-1，4-二羧酸單甲酯，14.3g)，並在-50℃氬氣氣氛下，在1小時的時間內向其中滴加1.0M硼烷-四氫呋喃絡合物的四氫呋喃(100mL)溶液。在-10℃攪拌混合物1小時。在冰冷卻下向反應混合物加入水(160mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(160mL)，並用乙酸乙酯萃取混合物(4次)。用飽和鹽水洗滌萃取液，將該萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝20∶1)上提純殘餘物以得到油狀的反4-(羥基甲基)環己烷羧酸甲酯(13.25g，產率定量)。MS(APCI)m/z173[M+H]+參考例239(1)在冰冷卻下向反4-(氨基甲基)環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽(5.86g)和三乙胺(12mL)的氯仿(100mL)溶液滴加乙醯氯(2.69g)，並在室溫攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入水，並用氯仿萃取該混合物(2次)。依次用10％HCl、飽和鹽水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水對合併的萃取液進行洗滌，將該萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)上提純殘餘物以得到反4-(乙醯氨基甲基)環己烷羧酸甲酯(5.92g，產率98％)無定形粉末。MS(APCI)m/z214[M+H]+(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(4.32g)的二甲基甲醯胺(50mL)溶液依次加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，1.0g)、甲基碘(5.91g)和甲醇(5滴)，並在室溫攪拌混合物8小時。加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，430mg)、甲基碘(1.5mL)和甲醇(2滴)後，攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入水並用乙酸乙酯萃取(3)次。用水洗滌該萃取液(2次)，將該萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)上提純殘餘物以得到油狀的反4-(N-甲基-N-乙醯基氨基甲基)環己烷羧酸甲酯(3.04g，產率66％)。MS(APCI)m/z228[M+H]+(3)用2N氫氧化鈉的甲醇/四氫呋喃溶液(14mL)水解上述步驟(2)中得到的化合物(3.03g)，真空濃縮反應混合物並用稀鹽酸溶液中和。用氯仿萃取混合物，並用無水硫酸鈉乾燥萃取液，再將其真空濃縮以得到粗羧酸化合物(2.67g，94％)。將該化合物(500mg)在5N HCl中在加熱下回流2天，並濃縮反應混合物以得到粗胺基酸化合物。向該化合物加入1N氫氧化鈉溶液(6mL)和二噁烷(4mL)和二碳酸二叔丁酯(1.0g)組成的混合物。在室溫攪拌混合物12小時。用水稀釋反應混合物並用乙醚洗滌。用10％檸檬酸溶液中和水層後，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和飽和鹽水洗滌萃取液，將該萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮，以得到油狀的反4-[N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]環己烷羧酸(680mg，產率90％)。MS(ESI)m/z270[M-H]-參考例240用與實施例654(1)和(2)所述相同的方法處理參考例238得到的化合物(500mg)和異丙基-(2-甲氧基乙基)胺(689mg)，以得到油狀的反4-[N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]環己烷羧酸甲酯(445mg，產率56％)。MS(APCI)m/z272[M+H]+參考例241(1)在冰冷卻下向4-苯甲基氨基苯甲酸乙酯(6.0g)的二氯甲烷(60mL)溶液滴加氯丁醯氯(3.95mL)和N，N-二異丙基乙胺(6.14mL)，並攪拌混合物12小時。用氯仿稀釋反應混合物，並向其中加入10％HCl。分離出有機層，依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌該有機層，用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)上提純殘餘物以得到油狀的4-[N-苯甲基-N-(4-氯丁醯基)氨基]苯甲酸乙酯(8.27g，產率定量)。MS(APCI)m/z360/362[M+H]+(2)在100℃氬氣氣氛下將上述步驟(1)中得到的化合物(1.0g)、二乙胺(287μL)和碘化鈉(417mg)的二甲基亞碸(2.5mL)溶液攪拌一天。冷卻後，向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並用氯仿萃取混合物(2次)。真空濃縮萃取液，並用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)上提純殘餘物以得到油狀的4-[N-苯甲基-N-[4-(二乙氨基)丁醯基]氨基]苯甲酸乙酯(280mg，產率25％)。MS(APCI)m/z397[M+H]+
參考例242在氬氣氣氛和冰冷卻下向3，4-二羥基苯甲酸乙酯(500mg)、N，N-二甲基乙醇胺(565μL)和三苯基膦(1.51g)的二氯甲烷(20mL)溶液滴加偶氮二羧酸二異丙酯(1.37mL)。在室溫攪拌混合物一天。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌並用10％HCl處理以將乙酸乙酯層中的鹼性原料轉移至水層。用飽和碳酸氫鈉溶液中和水層並用氯仿/甲醇/四氫呋喃(4∶1∶1，2次)萃取。用無水硫酸鈉乾燥萃取液並真空濃縮。用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝19∶1)上提純殘餘物以得到油狀的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-羥基苯甲酸乙酯(240mg，產率35％)。MS(APCI)m/z254[M+H]+參考例243在冰冷卻下向4-氨基苯甲酸乙酯(10g)和4-(二甲基氨基)苯甲醛(9.0g)的二氯甲烷(200mL)溶液加入三乙醯氧基硼氫化鈉(18.9g)和乙酸(3.47mL)，並在室溫攪拌混合物2天。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液，並萃取用氯仿萃取(2次)。真空濃縮萃取液，並在正己烷/乙酸乙酯中研磨殘餘物，以得到4-[4-(二甲基氨基)苯甲基氨基]苯甲酸乙酯(11.6g，產率64％)粉末。MS(APCI)m/z299[M+H]+參考例244(1)在加熱下使4-(溴甲基)苯甲醛(15.9g)和(1-乙氧基羰基乙叉基)三苯基正膦(29g)的氯仿(290mL)溶液回流12小時。冷卻後，濃縮反應混合物，並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿)上提純殘餘物以得到油狀的3-[4-(溴甲基)苯基]-2-甲基丙烯酸乙酯(18mg，產率79％)。
(2)向吡咯烷(0.89g)和碳酸鉀(1.38g)的水(10mL)溶液滴加上述步驟(1)中得到的化合物(2.83g)的四氫呋喃(5mL)溶液，並在室溫攪拌混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水洗滌，將該萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。將殘餘物溶於乙醚，並過濾除去不溶性物質。向濾液加入草酸(0.9g)，並過濾收集得到的沉澱物，以得到2-甲基-3-[4-[(1-吡咯烷基)甲基]苯基]丙烯酸乙酯半草酸鹽(2.67g，產率83％)無定形粉末。
(3)用乙酸乙酯/10％碳酸鉀溶液處理上述步驟(2)中得到的化合物(2.2g)，並真空濃縮乙酸乙酯層。將殘餘物(2-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)甲基苯基]丙烯酸)溶於甲醇(10mL)，並向其中加入氫氧化鉀(1.38g)。在50℃攪拌混合物5小時。冷卻後，向反應混合物加入乙醇(5mL)並過濾收集得到的晶體，以得到2-甲基-3-[4-[(1-吡咯烷基)甲基]苯基]丙烯酸鉀(1.65g，產率83％)粉末。熔點268℃(dec.(分解))參考例245(1)向4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(500mg)的四氫呋喃(5mL)溶液加入環戊胺(929mg)，並在室溫攪拌混合物3小時。用氯仿(5mL)稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌後，分離出有機層，將該有機層用無水硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮濾液並用柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1→5∶5)上提純殘餘物以得到無色油狀的4-(環戊基氨基甲基)苯甲酸甲酯(469mg，產率92％)。MS(APCI)m/z234[M+H]+(2)用與參考例89(2)所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物(480mg)，以得到無色油狀的4-[(N-環戊基-N-甲基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(420mg，產率83％)。MS(APCI)m/z248[M+H]+參考例246(1)用與參考例107(1)所述相同的方法處理相應原料，以得到4-[[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基-丙基]氨基]苯甲酸叔丁酯。
(2)用與參考例89(2)所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物(500mg)，以得到無色油狀的4-[N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-N-乙基氨基]苯甲酸叔丁酯(468mg，產率85％)。MS(APCI)m/z335[M+H]+參考例247用與參考例89(2)所述相同的方法處理參考例86(1)得到的化合物(1.00g)，並用與參考例81(1)所述相同的方法處理得到的產物，以得到無色油狀的反4-[N-(叔丁氧基羰基)-N-乙基氨基]環己烷羧酸甲酯(258.4mg，產率14％)。MS(APCI)m/z303[M+NH4]+參考例248(1)向丙二腈(28.2g)的甲醇(30mL)溶液加入乙偶姻(25g)的甲醇(30mL)懸浮液，並在冰冷卻下(內部溫度10℃)向其中滴加二乙胺(11mL)。在室溫攪拌混合物3小時。將反應混合物倒入冰水(300mL)，並過濾收集析出的晶體，以得到2-氨基-4，5-二甲基-3-糠腈(28.91g，產率75％)無色晶體。
(2)向上述步驟(1)得到的化合物(13.6g)的二氯甲烷(200mL)溶液加入哌啶(18.9g)，並在冰冷卻下向其中滴加氯乙醛酸乙酯(16.3g)的二氯甲烷(200mL)溶液。在0℃攪拌混合物1.5小時。用氯仿(100mL)稀釋反應混合物，並向其中加入水(300mL)。攪拌後，分離有機層並用氯仿萃取水層。合併有機層並用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮濾液並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)上提純殘餘物以得到[(3-氰基-4，5-二甲基呋喃-2-基)氨基](氧代)乙酸乙酯(17g，產率72％)無色粉末。在60℃氬氣氣氛下攪拌甲酸(30mL)和乙酸酐(30mL)混合物2小時，並向其中加入[(3-氰基-4，5-二甲基呋喃-2-基)氨基](氧代)乙酸乙酯(7.07g)。使混合物回流14小時。濃縮反應混合物，並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1→氯仿∶甲醇＝19∶1)上提純殘餘物以得到5，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氫呋喃並[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(4.30g，產率61％)無色粉末.熔點180-182℃(3)將上述步驟(2)中得到的化合物(2.36g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(60mL)，並向其中加入二甲氨基乙基氯化物鹽酸鹽(2.16g)和碳酸鉀(4.14g)。在60℃攪拌混合物14小時。用氯仿(50mL)稀釋反應混合物，並向其中加入水(70mL)。攪拌後，分離出有機層並用氯仿萃取水層。合併有機層並用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮濾液並用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶乙酸乙酯∶甲醇＝6∶2∶1)上提純殘餘物。用和實施例5(2)所述相同的方法處理得到的產物，以得到4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5，6-二甲基呋喃並[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯富馬酸鹽(780mg，產率18％)無色粉末。熔點173-174℃(4)將上述步驟(3)中得到的化合物(1.44g)溶於乙醇(20mL)，並向其中加入2N氫氧化鈉溶液(2.34mL)。在室溫攪拌混合物2小時。真空濃縮反應混合物並向殘餘物加入乙醚。過濾收集得到的晶體，並用反相柱色譜法(HP-20柱，溶劑水∶甲醇＝1∶0→1∶1)提純以得到4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5，6-二甲基呋喃並[2，3-d]嘧啶-2-羧酸(970mg，產率74％)無色粉末.熔點179-180℃參考例249(1)向5-羥基2-(羥基甲基)-4H-吡喃酮(1g)的N，N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液加入碳酸鉀(1.95g)和溴乙酸叔丁酯(1.37g)，並在室溫攪拌混合物16小時。用四氫呋喃(10mL)稀釋反應混合物，並向其中加入水和飽和鹽水。攪拌後，分離出有機層並用四氫呋喃萃取水層。合併有機層並用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，並過濾。濃縮濾液並用乙醚洗滌殘餘物，過濾收集以得到[[6-(羥基甲基)-4-氧代-4H-吡喃-3-基]氧基]乙酸叔丁酯(1.49g，產率88％)無色粉末。MS(ESI)m/z257[M+H]+，熔點90-92℃。
(2)向上述步驟(1)得到的化合物(50g)的二氯甲烷(600mL)溶液中加入Dess-Martin periodinate(1，1，1-三(乙醯氧基)-1，1-二氫-1，2-苯並碘內醯-3(1H)-酮，1，1，1-Tris(acetyloxy)-1，1-dihydro-1，2-benziodoxol-3-(1H)-one91.04g)，並在室溫攪拌混合物5天。通過硅藻土過濾反應混合物，用乙酸乙酯萃取濾液並濃縮。用乙醚洗滌殘餘物並過濾收集，以得到[(6-甲醯基-4-氧代-4H-吡喃-3-基)-氧基]乙酸叔丁酯(17.1g，34.5％)褐色粉末。
(3)用和實施例6所述相同的方法處理上述步驟(2)得到的化合物(2.0g)，以得到[[4-氧代-6-[(1-吡咯烷基)甲基]-4H-吡喃-3-基]氧基]乙酸叔丁酯(1.06g，產率44％)黃色粉末。MS(ESI)m/z310[M+H]+，熔點93-94℃(4)在0℃向上述步驟(3)中得到的化合物(700mg)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三氟乙酸(2.5mL)，並在室溫攪拌混合物24小時。濃縮反應混合物，並向其中加入乙酸乙酯和水。攪拌後，分離出水層並再次用乙酸乙酯洗滌。冷凍乾燥水層以得到[[4-氧代-6-[(1-吡咯烷基)甲基]-4H-吡喃-3-基]氧基]乙酸(820mg，產率99％)無色粉末。MS(ESI)m/z254[M+H]+參考例250(1)向[[4-氧代-6-[(1-吡咯烷基)甲基]-4H-吡喃-3-基]氧基]乙酸叔丁酯(參考例249(2)得到的化合物，12g)的甲苯溶液加入(1-甲氧基羰基亞甲基)三苯基正膦(17.36g)，並在60℃攪拌混合物3小時。濃縮反應混合物，並用快速柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)上提純殘餘物以得到[2-[(1E)-2-(甲氧基羰基)乙烯基]-4-氧代-4H-吡喃-3-基]氧乙酸叔丁酯(10.99g，產率75％)無色晶體。MS(ESI)m/z311[M+H]+，熔點115-116℃(2)向上述步驟(1)得到的化合物(8.83g)的四氫呋喃(100mL)溶液中加入水(100mL)和2N氫氧化鈉溶液(20.1mL)，並在室溫攪拌混合物4小時。加入HCl(23mL)後，濃縮反應混合物並將殘餘物(1.0g)溶於N，N-二甲基甲醯胺(7mL)。向該溶液加入N-甲基嗎啉(3mL)和多磷酸(3.9mL)，並在室溫攪拌混合物4天。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液和飽和鹽水。攪拌後，分離出有機層並用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，並過濾。濃縮濾液，並用快速柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝19∶1)上提純殘餘物以得到[2-[(1E)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]乙烯基]-4-氧代-4E-吡喃-3-基]氧乙酸叔丁酯(450mg，產率35％)黃色晶體。MS(ESI)m/z379[M+H]+，熔點124-125℃(3)在0℃向上述步驟(2)中得到的化合物(390mg)的二氯甲烷(5mL)溶液加入三氟乙酸(2mL)，並在室溫攪拌混合物5小時。濃縮反應混合物並向其中加入水。冷凍乾燥溶液，以得到[2-[(1E)-2-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]乙烯基]-4-氧代-4H-吡喃-3-基]氧乙酸(330mg，產率73％)無色粉末。MS(ESI)m/z323[M+H]+參考例251(1)用與參考例1(1)所述相同的方法處理4-氟-3-甲基苯甲酸叔丁酯(4g)，以得到油狀的4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基苯甲酸叔丁酯(1.3g，產率24％)。MS(APCI)m/z279[M+H]+(2)向上述步驟(1)得到的化合物(1.3g)的二噁烷(5mL)溶液中加入4NHCl-二噁烷(5mL)和5N HCl(3mL)，並在60℃攪拌混合物10分鐘。冷卻後，真空濃縮反應混合物，並將殘餘物溶於水，將其冷凍乾燥，以得到4-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-甲基苯甲酸二鹽酸鹽(1.35g，產率98％)無定形粉末。MS(APCI)m/z223[M+H]+參考例252
(1)在130℃氬氣氣氛下將4，4，4-三氟乙醯乙酸乙酯(23.1g)、脲(7.54g)和原甲酸乙酯(18.6g)混合物攪拌1.5小時。向反應混合物加入二甲苯(100mL)，並在140℃攪拌混合物17小時。蒸發反應混合物以除去溶劑，並用甲醇稀釋殘餘物。用活性炭粉末處理溶液，真空濃縮，並在二異丙醚中研磨以得到2-羥基4-三氟甲基-5-嘧啶羧酸乙酯(20.3g，產率69％)晶體。MS(ESI)m/z235[M-H]-(2)在加熱下使上述步驟(1)中得到的化合物(5.0g)的三氯氧化磷(30mL)溶液回流2小時。將反應混合物倒入冰水並用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌萃取液，將該萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)上提純殘餘物以得到油狀的2-氯-4-三氟甲基-5-嘧啶羧酸乙酯(4.3g，產率80％)。MS(GC-EI(氣相色譜-電子轟擊質譜))m/z254[M+](3)在氬氣氣氛下向上述步驟(2)中得到的化合物(500mg)的四氫呋喃(3mL)溶液加入N，N，N′-三甲基乙二胺(421mg)的四氫呋喃(2mL)溶液，並在室溫攪拌混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和鹽水洗滌。用無水硫酸鈉乾燥有機層並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑氯仿∶甲醇＝100∶0 50∶1)上提純殘餘物以得到油狀的2-[N-甲基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-4-三氟甲基-5-嘧啶羧酸乙酯(540mg，產率77％)。MS(APCI)m/z321[M+H]+參考例253在冰冷卻下向參考例86(1)得到的化合物(500mg)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入三乙胺(665μL)、丙醛(688μL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.68g)和乙酸(546μL)。在室溫攪拌混合物3天。用氯仿稀釋反應混合物，並向其中加入飽和碳酸氫鈉溶液。用氯仿萃取混合物，並真空濃縮萃取液。將殘餘物溶於氯仿(6mL)，並在冰冷卻下向其中加入二碳酸二叔丁酯(690mg)的氯仿(2mL)溶液，並在室溫攪拌混合物2小時。真空濃縮反應混合物，並用柱色譜法在矽膠(溶劑；氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提純殘餘物以得到油狀的反4-(二丙基氨基)環己烷羧酸甲酯(600mg，產率78％)。MS(APCI)m/z242[M+H]+
參考例254(1)向4-(3-羥基1-丙炔基)苯甲酸甲酯(2g)的甲醇(32mL)溶液加入林德拉(Lindlar)催化劑(238mg)，並在室溫氫氣氣氛下攪拌混合物18小時。向反應混合物加入林德拉催化劑(90mg)，並攪拌混合物1小時。通過硅藻土過濾反應混合物以除去不溶性物質。真空濃縮濾液，並用柱色譜法在矽膠(溶劑；正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0→50∶50)上提純殘餘物以得到4-(3-羥基-1-丙烯基)苯甲酸甲酯(1.5g，產率75％)無定形粉末。MS(APCI)m/z175[M+H-H2O]+(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(200mg)的四氫呋喃(4mL)溶液加入三乙胺(218μL)和甲烷磺醯氯(105μL)，並攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，並向其中加入10％檸檬酸溶液。用乙酸乙酯萃取混合物，依次用水和飽和鹽水洗滌萃取液，將該萃取液用無水硫酸鈉乾燥，並真空濃縮。將殘餘物溶於二甲基甲醯胺(2mL)，並向其中加入2M二甲基胺/四氫呋喃(2mL)。在室溫攪拌混合物2天。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑；氯仿∶甲醇＝100∶0→90∶10)上提純殘餘物以得到油狀的4-[3-(二甲基氨基)-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(198mg，產率87％)。MS(APCI)m/z220[M+H]+參考例255向4-(3甲苯磺醯氧基丙基)苯甲酸甲酯(500mg)的二甲基甲醯胺(3mL)溶液加入2M二甲基胺的四氫呋喃(2.2mL)溶液，並在50℃攪拌混合物15小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，並真空濃縮。用柱色譜法在矽膠(溶劑；氯仿∶甲醇＝100∶0 90∶10)上提純殘餘物以得到油狀的4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯甲酸甲酯(357mg，產率定量)。MS(APCI)m/z222[M+H]+參考例256用與參考例254(2)所述相同的方法處理4-(3-羥基1-丙炔基)苯甲酸甲酯，以得到油狀的4-[3-(1-吡咯烷基)-1-丙炔基]苯甲酸甲酯(463mg，產率91％)。MS(APCI)m/z244[M+H]+
參考例257用與參考例251所述相同的方法處理4-氟苯甲酸叔丁酯，以得到4-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基苯甲酸二鹽酸鹽無定形粉末。MS(APCI)m/z209[M+H]+參考例258至303用與上述參考例中任一參考例所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表39中所示的化合物。
表39(No.1) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，n-Pr正丙基，Boc叔丁氧基羰基表39(No.2) Me甲基表39(No.3) *鹽酸鹽Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基表39(No.4) Me甲基，n-Pr正丙基，i-Bu異丁基，t-Bu叔丁基表39(No.5) Me甲基，Et乙基，Bzl苯甲基，Boc叔丁氧基羰基表39(No.6) Me甲基，Et乙基表39(No.7) Me甲基，Et乙基表39(No.8) Me甲基，Et乙基表39(No.9) Me甲基，Et乙基參考例304(1)向6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-羧酸(20g)的乙酸(50mL)溶液加入25％氫溴酸/乙酸(200mL)，並在室溫下向其中滴加二甲基亞碸(22.0g)。在室溫下攪拌混合物3天。過濾收集得到的沉澱物，依次用乙酸和水洗滌並在40℃乾燥過夜，以得到6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸(10.55g，產率54％)無色晶體。MS(ESI)m/z139[M-H]-(2)在冰冷卻下向上述步驟(1)得到的化合物(1.0g)的甲苯(5mL)溶液中加入亞硫醯氯(3mL)和兩滴二甲基甲醯胺，並在80℃攪拌混合物3小時。冷卻後，真空濃縮反應混合物並向殘餘物加入乙醚。過濾收集得到的晶體，用乙醚洗滌並乾燥以得到6-氯-1，6-二氫噠嗪-3-羧酸乙酯(813mg，產率61％)無色粉末。MS(APCI)m/z187/189[M+H]+參考例305在冰冷卻下向4-環己酮羧酸乙酯(5g)、N，N-二甲基亞乙基-1，2-二胺(6.45mL)和乙酸(3.36mL)的氯仿(50mL)溶液加入三乙醯氧基硼氫化鈉(9.8g)，並在室溫攪拌混合物過夜。向反應混合物加入飽和碳酸氫鈉溶液。攪拌後，用碳酸鉀鹼化混合物並用氯仿萃取(2次)。乾燥萃取液並真空濃縮。用快速柱色譜法在矽膠(Biotage，Flash 75M，溶劑氯仿/甲醇/氨水＝19∶1∶0.3)上純化得到的粗產物以得到油狀的4-(2-二甲基氨基乙基氨基)環己烷羧酸乙酯(順反異構體混合物，6.63g，產率94％)。MS(APCI)m/z243[M+H]+參考例306用與參考例242所述相同的方法處理相應化合物，以得到4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-3-羥基苯甲酸乙酯(MS(APCI)m/z296[M+H]+)。在該化合物(80mg)的二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液中加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，22.7mg)，並攪拌混合物20分鐘。向該混合物加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(55.4mg)，並在室溫攪拌混合物一天。用水稀釋反應混合物並用氯仿萃取(3次)。真空濃縮萃取液，並用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑乙酸乙酯/正己烷＝5∶95→25∶75)上提純得到的產物以得到油狀的4-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙氧基)-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯甲酸乙酯(53mg，產率70％)。MS(APCI)m/z409[M+H]+參考例307向6-氯煙酸甲酯(10g)的N，N-二甲基亞碸(15mL)溶液中加入N，N-二甲基乙二胺(10mL)，並在75℃攪拌混合物過夜。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。真空濃縮萃取液，並用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)上提純得到的產物以得到6-[(2-二甲氨基)乙基]氨基煙酸甲酯(4.09g，產率31％)黃色液體。MS(APCI)m/z224[M+H]+參考例308(1)向1-氨基-2-甲基-2-丙烷硫醇鹽酸鹽(75mg)的N，N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液加入氫化鈉(60％的礦物油分散液，50mg)，並在室溫攪拌混合物30分鐘。向該混合物加入4-氟苯甲酸叔丁酯(50mg)，並在70℃攪拌混合物4小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。真空濃縮萃取液，並用快速柱色譜法在NH-矽膠(溶劑乙酸乙酯)上提純得到的產物以得到無色油狀的4-[(2-氨基-1，1-二甲基乙基)硫基]苯甲酸叔丁酯(54mg，產率75％)。MS(APCI)m/z282[M+H]+(2)用與實施例618(1)所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物(59mg)，以得到黃色油狀的4-[(2-二甲基氨基-1，1-二甲基乙基)硫基]苯甲酸叔丁酯(40mg，產率62％)。MS(APCI)m/z310[M+H]+參考例309(1)向4-巰基苯甲酸(1.5g)的甲醇(20mL)溶液加入濃硫酸(0.5mL)並在加熱下使混合物回流過夜。蒸發反應混合物以除去溶劑，用飽和碳酸氫鈉溶液中和殘餘物。用乙酸乙酯萃取混合物，並真空濃縮萃取液，以得到無色油狀的4-巰基苯甲酸甲酯(1.6g，產率99％)。MS(APCI)m/z167[M-H]-(2)用與實施例381所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物(50mg)，以得到褐色油狀的4-[(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基)硫基]苯甲酸甲酯(58mg，產率69％)。MS(APCI)m/z282[M+H]+參考例310(1)在65℃向二乙醇胺(5.0g)和碳酸鈉(5.5g)的水(25mL)溶液逐份加入2-硝基苯磺醯氯(10.5g)，並在90℃攪拌混合物3小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。真空濃縮萃取液並向殘餘物加入亞硫醯氯(10mL)。在90℃攪拌混合物2小時。將反應混合物倒入水中並用氯仿萃取混合物。真空濃縮萃取液，並用快速柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷/乙酸乙酯＝4∶1)上提純殘餘物以得到N，N-二(2-氯乙基)-2-硝基苯磺醯胺(7.1g，產率46％)黃色液體。MS(APCI)m/z327/329[M+H]+(2)用與實施例434(1)所述相同的方法處理上述步驟(1)中得到的化合物(2.0g)和反4-氨基環己烷羧酸甲酯(1.0g)，以得到黃色油狀的反4-[4-(2-硝基苯磺醯基)哌嗪-1-基]環己烷羧酸甲酯(1.29g，產率61％)。MS(APCI)m/z412[M+H]+參考例311用與實施例404(2)所述相同的方法處理反4-[N-(叔丁氧基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己烷羧酸甲酯(參考例114得到的化合物，2.0g)以得到反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己烷羧酸甲酯(1.5g，產率82％)無色晶體。MS(APCI)m/z229[M+H]+參考例312用與參考例256所述相同的方法處理相應化合物，以得到4-[3-(甲基氨基)-1-丙炔基]苯甲酸甲酯。在冰冷卻下向該化合物(227mg)的氯仿(4mL)溶液加入二碳酸二叔丁酯，並在室溫攪拌混合物過夜。真空濃縮反應混合物並用柱色譜法在矽膠(溶劑正己烷/乙酸乙酯＝8∶1)上提純得到的產物以得到4-[3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙炔基]苯甲酸甲酯(225mg，產率86％)無色晶體。MS(APCI)m/z321[M+NH4]+參考例313用與參考例254所述相同的方法處理相應化合物，以得到4-[3-(甲基氨基)-順1-丙烯基]苯甲酸甲酯，然後用與參考例312所述相同的方法處理該化合物(135mg)，以得到4-[3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)-1-丙烯基]苯甲酸甲酯(135mg，產率86％)無色晶體。MS(APCI)m/z323[M+NH4]+
參考例314用與參考例255所述相同的方法處理相應化合物，以得到4-[3-(甲基氨基)丙基]苯甲酸甲酯，然後用與參考例312所述相同的方法處理該化合物(117mg)以得到4-[3-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基)丙基]苯甲酸甲酯(123mg，產率90％)無色晶體。MS(APCI)m/z325[M+NH4]+參考例315至355用與上述參考例中任一參考例所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表40中所示的化合物。
表40(No.1) Me甲基，Boc叔丁氧基羰基表40(No.2) Me甲基表40(No.3) Me甲基，Et乙基表40(No.4) Me甲基，Et乙基表40(No.5) Me甲基表40(No.6) Me甲基，Et乙基表40(No.7) Me甲基，t-Bu叔丁基參考例356至357用與上述參考例中任一參考例所述相同的方法處理相應原料，以得到下列表41中所示的化合物。
表41 Me甲基，Et乙基，t-Bu叔丁基
權利要求
1.式[I]化合物或其可藥用鹽 其中，R1是(A)具有取代基的芳基，(B)選擇性地具有取代基的含氮的脂族雜單環基，(C)具有取代基的環式低級烷基，(D)選擇性地具有取代基的氨基，或(E)具有取代基的雜芳基，R2是(a)選擇性地具有取代基的雜芳基或(b)選擇性地具有取代基的芳基，Y是單鍵、低級亞烷基或低級亞烯基，Z是以下化學式所示的基團-CO-、-CH2-、-SO2-或 Q是低級亞烷基，而且，q是整數0或1。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R1是(A)具有選自以下基團的1～3個取代基的芳基(i)羥基；(ii)滷素原子；(iii)低級烷基；(iv)氨基，該氨基選擇性地具有選自以下的基團的一個或兩個取代基選擇性地具有羥基取代基的低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨基低級烷醯基，該氨基低級烷醯基選擇性地具有選自低級烷基、低級烷氧羰基和以下通式所示的基團作為取代基 其中，R31是在所述氨基部分的低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨甲醯基、選擇性地具有羥基取代基的低級烷醯基、環式低級烷基羰基、低級烷氧基-低級烷醯基、低級烷氧基-低級烷氧羰基、環式低級烷基-低級烷基、低級烷基磺醯基、選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基作為取代基的芳基-低級烷基、低級烯醯基、選擇性地具有低級烷基作為取代基的硫代氨甲醯基、雜芳基羰基、具有含氮的脂族雜單環基作為取代基的低級烷基、具有含氮的脂族雜單環基作為取代基的低級烷醯基、在芳基部分選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基作為取代基的芳基磺醯基；以下通式所示的基團 其中，R32是低級烷氧基和選擇性地具有低級烷基作為取代基的含氮脂族雜單環基；(v)選擇性地具有選自以下基團的取代基的低級烷氧基氨基，所述氨基選擇性地具有選自低級烷基和芳基-低級烷基的基團作為取代基；選擇性地具有低級烷基取代基的雜芳基；以及選擇性地具有低級烷基取代基的含氮脂族雜單環基；(vi)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基-低級烷基選擇性地具有羥基取代基的低級烷基、低級烷醯基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷氧羰基、低級烷氧基-低級烷醯基、(單或雙低級烷基)氨甲醯基、低級烷氧基-低級烷氧羰基、低級烷氧基-低級烷基、環式低級烷基羰基、芳基-低級烷基、環式低級烷基、環式低級烷基-低級烷基、具有含氮脂族雜單環基作為取代基的低級烷氧羰基和以下通式所示的基團 其中，R33是氨基、(單或雙低級烷基)氨基或(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基氨基；(vii)具有含氮脂族雜單環基作為取代基的低級烷基，所述低級烷基選擇性地具有選自以下基團的取代基羥基、選擇性地具有羥基取代基的低級烷基、低級烷氧基-低級烷基和氨甲醯基；(viii)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨甲醯基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、具有雜芳基取代基的低級烷基和具有含氮脂族雜單環基作為取代基的低級烷基；(ix)選擇性地具有低級烷基取代基的含氮脂族雜單環基，所述含氮脂族雜單環基可以通過氧原子鍵連至芳基部分；(x)硝基；(xi)選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基取代基的環式低級烷氧基；(xii)選擇性地具有選自(單或雙低級烷基)氨基和含氮脂族雜單環基的基團作為取代基的低級亞烷基；(xiii)選擇性地具有選自(單或雙低級烷基)氨基和含氮脂族雜單環基的一個或多個基團作為取代基的低級炔基；(xiv)選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基取代基的低級烷基硫基；和(xv)在環式低級烷基部分選擇性地具有(單或雙低級烷基)氨基取代基的環式低級烷基-低級烷氧基，(B)選擇性地具有取代基的含氮脂族雜單環基，所述取代基選自低級烷基；具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷醯基；(單或雙低級烷基)氨基-低級烷醯基；低級烷氧基-低級烷基；(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基；環式低級烷基；雜芳基；含氮脂族雜單環基，該含氮脂族雜單環基的環中選擇性地包含一個或多個雙鍵且選擇性地具有選自以下基團的一個或多個取代基低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、氨甲醯基和低級烷醯基-氨基；以及選擇性地具有選自以下基團的一個或多個取代基的氨基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基、環式低級烷基-羰基、低級烯醯基、雜芳基羰基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷醯基和含氮脂族雜單環基，(C)具有取代基的環式低級烷基，該取代基選自(i)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷醯基、具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷醯基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷醯基、環式低級烷基羰基、低級烯醯基、雜芳基羰基、選擇性地具有一個或多個滷素原子作為取代基的芳基羰基、低級烷基-硫代氨甲醯基、低級烷氧基羰基、環式低級烷基、以下通式所示的基團 其中，R34是(單或雙低級烷基)氨基、環式低級烷基-低級烷基和低級烷基磺醯基；(ii)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基-低級烷基選擇性地具有羥基取代基的低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷醯基、具有含氮脂肪族雜單環基取代基的低級烷醯基、具有含氮脂肪族雜單環基取代基的低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、具有雜芳基取代基的低級烷基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷醯基、雜芳基部分選擇性地具有低級烷基取代基的雜芳基羰基、環式低級烷基羰基、芳基-低級烷基、環式低級烷基、環式低級烷基-低級烷基、低級烷基磺醯基、低級烷氧基羰基、單或雙低級烷基氨甲醯基和選擇性地具有選自滷素原子和低級烷氧基中的一個或多個基團作為取代基的芳基羰基、低級烷氧基-低級烷醯基和低級烷醯基；(iii)選擇性地具有選自以下基團的一個或多個取代基的含氮脂肪族雜單環基羥基、低級烷基、低級烷醯基和低級烷氧基-低級烷基；(iv)具有含氮脂肪族雜單環基取代基的低級烷基，所述含氮脂肪族雜單環基選擇性地與苯環稠合併選擇性地具有選自以下基團的取代基低級烷基、氨甲醯基或硫代氨甲醯基、羥基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷醯基和(單或雙低級烷基)氨基；(v)單或雙低級烷基氨基-低級烷氧基；和(vi)選擇性地具有選自以下基團的一個或多個取代基的氨甲醯基具有含氮脂肪族雜單環基取代基的低級烷基，所述低級烷基選擇性地具有低級烷基取代基；(單或雙低級烷基)氨基；和低級烷基，(D)選擇性地具有低級烷基取代基的氨基，或(E)選擇性地具有取代基的雜芳基，所述取代基選自(i)選擇性地具有選自低級烷基和低級烷氧基-低級烷基中的一個或多個取代基的氨基-低級烷基；(ii)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基環式低級烷基羰基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷醯基、低級烯醯基、(單或雙低級烷基)硫代氨甲醯基、(單或雙低級烷基)氨甲醯基和低級烷基；(iii)選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨甲醯基低級烷基、具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷基和(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基；(iv)選擇性地具有一個或多個滷素原子作為取代基的低級烷基；(v)(單或雙低級烷基)氨基-低級烷氧基；(vi)橋氧基；和(vii)以下通式所示的基團 其中，環A是含氮脂族雜單環基，該含氮脂族雜單環基選擇性地具有低級烷基取代基並選擇性地與苯環稠合，Ya是單鍵、低級亞烷基或低級亞烯基，p是整數0或1，而且R2是(a)選擇性地具有相同或不同的1～3個取代基的雜芳基，所述取代基選自低級烷基、低級烷氧基和(單或雙低級烷基)氨基；或(b)選擇性地具有相同或不同的1～3個取代基的芳基，所述取代基選自低級烷基、滷素原子、滷代低級烷氧基、(單或雙低級烷基)氨基、低級烷氧基、硝基、低級烷氧基-低級烷基、羥基、低級烷醯基和低級烷氧基羰基。
3.如權利要求2所述的化合物，其中，R1和R2中的芳基是苯基或萘基。
4.如權利要求2所述的化合物，其中，R1和R2中的含氮脂肪族雜單環基是4元至8元的含氮脂肪族雜單環基。
5.如權利要求4所述的化合物，其中，所述含氮脂族雜單環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜卓基、二氮雜卓基、吖癸因、二吖癸因、3-吡咯啉基或嗎啉基。
6.如權利要求2所述的化合物，其中，R1和R2中的雜芳基是5元至10元的單或雙環雜芳基。
7.如權利要求6所述的化合物，其中，所述雜芳基是含氮的雜芳基，所述含氮雜芳基選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、二氫吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、四氫嘧啶基、呋嘧啶基、噠嗪基、咪唑烷基、引哚基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、1H-吲唑基、喹唑啉基、肉啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基和蝶啶基；或者含氧的雜芳基或含硫的雜芳基，所述含氧的雜芳基或含硫的雜芳基選自呋喃基、吡喃基、噻嗯基、苯並呋喃基和苯並噻嗯基。
8.如權利要求2至7中任一項所述的化合物，其中Y是單鍵、低級亞烷基或低級亞烯基，Z是-CO-，R2是具有選自低級烷氧基、低級烷基和滷素原子的基團作為取代基的苯基、具有低級烷氧基取代基的雜芳基或具有低級烷基取代基的雜芳基，且q是整數0。
9.如權利要求2至7中任一項所述的化合物，其中Y是單鍵，Z是-CH2-，R2是低級烷氧基苯基，且q是整數0。
10.如權利要求8或9所述的化合物，其中R1是(a)具有選自以下基團的取代基的苯基(i)低級烷氧基，該低級烷氧基具有選自(單或雙低級烷基)氨基和含氮脂族雜單環基的取代基，(ii)低級烷基，該低級烷基具有選自(單或雙低級烷基)氨基和含氮脂族雜單環基的取代基，和(iii)氨基，該氨基具有選自以下基團的取代基低級烷基、環式低級烷基羰基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基羰基、具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷基、低級烷醯基和低級烯醯基，(b)具有選自以下基團的取代基的環式低級烷基(i)氨基低級烷基，該氨基低級烷基選擇性地具有選自以下基團中的一個或多個取代基低級烷基、羥基-低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷醯基、環式低級烷基羰基和低級烷氧基-低級烷基；(ii)選擇性地具有羥基取代基的含氮脂族雜單環基；和(iii)氨基，該氨基具有選自以下基團的取代基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基、低級烷醯基、雜芳基羰基、低級烷基磺醯基和低級烷基-硫代氨甲醯基，或(c)具有選自以下基團的取代基的含氮脂族雜單環基(i)低級烷基；(ii)氨基，該氨基選擇性地具有選自低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基和環式低級烷基羰基的取代基；和(iii)具有低級烷基取代基的含氮脂族雜單環基，R2是具有選自滷素原子和低級烷氧基的取代基的苯基、具有低級烷基取代基的雜芳基或具有低級烷氧基取代基的雜芳基，而且Q是亞甲基。
11.如權利要求8所述的化合物，其中，通式基團R1-(O)q-Y-Z-是4-(單或雙低級烷基氨基-低級烷基)苯甲醯基；4-(吡咯烷基-低級烷基)苯甲醯基；4-(雙低級烷基氨基-低級烷氧基)苯甲醯基；3-(雙低級烷基氨基-低級烷氧基)-4-(雙低級烷基氨基-低級烷氧基)苯甲醯基；4-(哌啶子基-低級烷氧基)苯甲醯基；4-[N-低級烷基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]苯甲醯基；4-[N-低級烷醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]苯甲醯基；4-[N-低級烯醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]苯甲醯基；4-[N-(環式低級烷基羰基)-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]苯甲醯基；4-[N-(低級烷氧基-低級烷氧基羰基)-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]苯甲醯基；4-[N-低級烷醯基-N-(吡咯烷基-低級烷基)氨基]苯甲醯基；[1-(低級烷基)哌啶-4-基]羰基；4-[N-低級烷基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]哌啶子基羰基；4-[N-(環式低級烷基羰基)-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]哌啶子基羰基；4-[4-(雙低級烷基)哌啶子基]哌啶子基羰基；[1-(低級烷基)哌啶-4-基]低級烷醯基；[1-(低級烷基)哌啶-4-基]低級烯醯基；4-(雙低級烷基氨基-低級烷基)環己基羰基；4-(單或雙低級烷基氨基)環己基羰基；4-[N-低級烷醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]環己基羰基；4-[N-低級烯醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]環己基羰基；4-[N-雜芳基羰基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]環己基-羰基；4-[N-低級烷基硫代氨甲醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]環己基羰基；4-[N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)-N-(低級烷基磺醯基)氨基]環己基羰基；4-[[N-低級烷基-N-(羥基-低級烷基)氨基]低級烷基]環己基羰基；4-[[N-低級烷基-N-(低級烷氧基-低級烷基)氨基]低級烷基]環己基羰基；4-[[N-低級烷醯基-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]低級烷基]環己基羰基；4-[[N-(環式低級烷基羰基)-N-(雙低級烷基氨基-低級烷基)氨基]低級烷基]環己基羰基；4-(吡咯烷基)環己基羰基；4-(羥基吡咯烷基)環己基羰基；或4-(哌啶子基)環己基羰基，而且，R2是具有選自乙氧基和氟原子的一個或兩個取代基的苯基；乙氧基吡啶基；丙基吡啶基或丙基噻唑基。
12.如權利要求10或11所述的化合物，其中，R2是3-乙氧基苯基、6-丙基吡啶-2-基、6-乙氧基吡啶-2-基、2-丙基-1，3-噻唑-4-基或3-乙氧基-2-氟苯基。
13.一種化合物或其可藥用鹽，該化合物為1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(二甲基氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(二乙基氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並-[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(1-吡咯烷基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-(環丙基羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-[(2-甲氧基乙氧基)羰基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-異丁基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(1-丙基哌啶-4-基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(二甲基氨基甲基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(E)-3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙烯醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[4-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙醯基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[(反4-哌啶子基環己基)羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-((3S)-3-羥基-1-吡咯烷基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(2-呋喃甲醯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(巴豆醯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-(甲基硫代氨甲醯基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-[N-巴豆醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-吡咯烷基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(二乙氨基甲基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[N-異丙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[4-[2，2-二甲基-3-(二甲基氨基)丙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(二丙基氨基)環己基]羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-(二丙基氨基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-(1-哌啶基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-(乙基氨基)環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[3-[2-(二異丙基氨基)乙氧基]-4-[3-(二甲基氨基)-2，2-(二甲基)丙氧基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-(環丙烷羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]哌啶子基羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-(3，3-二甲基哌啶子基)哌啶子基羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]哌啶子基羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-乙基氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)-乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(羥基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(甲烷磺醯基)氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶；1-[(6-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(甲烷磺醯基)氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-[(2-丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-4-[4-[[反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(甲烷磺醯基)氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-新戊醯基氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]-嘧啶；1-[(6-丙基吡啶-2-基)甲基]-4-[4-[[反4-[[N-(環丙烷羰基)-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基苯甲基)-4-[4-[[反4-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-丙醯基氨基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[(反4-哌啶-1-基環己基)羰基]-哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[[反4-[[N-(叔丁基)-N-[2-(甲氧基)乙基]氨基]甲基]環己基]羰基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[4-(乙氨基甲基)苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶；1-(3-乙氧基-2-氟苯甲基)-4-[4-[4-[N-乙醯基-N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]苯甲醯基]哌嗪-1-基]-1H-吡唑並[3，4-d]嘧啶。
14.一種製備以下的式[I-A]化合物的方法，所述式[I-A]化合物為 其中，R1是(A)具有取代基的芳基，(B)選擇性地具有取代基的含氮的脂族雜單環基，(C)具有取代基的環式低級烷基，(D)選擇性地具有取代基的氨基，或(E)具有取代基的雜芳基，R2是(a)選擇性地具有取代基的雜芳基或(b)選擇性地具有取代基的芳基，Y是單鍵、低級亞烷基或低級亞烯基，Za是化學式-CO-，-SO2-或＝C＝N-CN所示的基團，Q是低級亞烷基，q是整數0或1，所述製備方法包括使以下的式[II]化合物或其鹽與以下的式[III]化合物或其鹽反應，所述式[II]化合物為 其中符號定義與上述相同，所述式[III]化合物為R1-(O)q-Y-Za-OR3[III]其中，R3是氫原子、低級烷基或苯甲基，其它符號與上述定義相同。
15.一種製備以下的式[I-B]化合物的方法，所述式[I-B]化合物為 其中R1是(A)具有取代基的芳基，(B)選擇性地具有取代基的含氮的脂族雜單環基，(C)具有取代基的環式低級烷基，(D)選擇性地具有取代基的氨基，或(E)具有取代基的雜芳基，R2是(a)選擇性地具有取代基的雜芳基或(b)選擇性地具有取代基的芳基，Y是單鍵、低級亞烷基或低級亞烯基，Q是低級亞烷基，q是整數0或1，所述方法包括使以下的式[II]化合物或其鹽與以下的式[IV]醛化合物反應，所述式[II]化合物是 其中符號定義與上述相同，所述式[IV]醛化合物為R1-(O)q-Y-CHO [IV]其中符號定義與上述相同。
16.一種製備以下的式[I-C]化合物的方法，所述式[I-C]化合物為 其中，R11為選擇性地具有選自以下基團的取代基的氨基低級烷基、(單或雙低級烷基)氨基-低級烷基和具有含氮脂族雜單環基取代基的低級烷基，Za是化學式-CO-、-SO2-或＝C＝N-CN所示的基團，R2是(a)選擇性地具有取代基的雜芳基或(b)選擇性地具有取代基的芳基，而且Q是低級亞烷基，所述製備方法包括使以下的式[V]羧酸化合物或其鹽與以下的式[VI]化合物或其鹽反應，所述式[V]羧酸化合物是 其中符號定義與上述相同，所述式[VI]化合物為R11-H [VI]其中R11定義與上述相同。
17.一種製備以下的式[I-D]化合物的方法，所述 其中，R12是選擇性地具有取代基的含氮脂族雜單環基或選擇性地具有取代基的氨基，R2是(a)選擇性地具有取代基的雜芳基或(b)選擇性地具有取代基的芳基，而且Q是低級亞烷基，所述製備方法包括使以下的式[VII]化合物與以下的式[VIII]化合物或其鹽反應，或者使以下的式[II]化合物或其鹽與以下的式[IX]化合物反應，所述式[VII]化合物為 其中，W2是反應性殘基，其它符號定義與上述相同，所述式[VIII]化合物是 其中符號定義與上述相同，所述式[II]化合物是 其中符號定義與上述相同，所述式[IX]化合物是 其中符號定義與上述相同。
18.一種藥物組合物，該組合物包括作為活性成分的權利要求1～13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽；以及用於所述活性成分的可藥用載體。
19.一種預防和/或治療與小電導鉀通道(SK通道)相關的疾病的方法，該方法包括對需要預防和/或治療該疾病的患者施用權利要求1～13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽。
20.如權利要求19所述的方法，其中，所述與小電導鉀通道相關的疾病選自胃腸動力紊亂、中樞神經系統紊亂、情緒障礙、強直性肌營養不良或睡眠呼吸暫停。
21.如權利要求20所述的方法，其中，所述胃腸動力紊亂是便秘、過敏性腸症候群、胃食管反流病或術後腸梗阻。
22.如權利要求20所述的方法，其中，所述中樞神經系統紊亂是記憶和學習障礙，所述記憶和學習障礙包括阿爾茨海默氏病和抑鬱症。
全文摘要
本發明提供了一種新的式[I]吡唑並嘧啶化合物或其可藥用鹽及它們的製備方法，在式[I]中，R
文檔編號C07D231/00GK1742013SQ20048000260
公開日2006年3月1日 申請日期2004年1月23日 優先權日2003年1月24日
發明者高室嚴, 關根康雄, 坪井康範, 能城廣司, 谷口弘之 申請人:田邊製藥株式會社