高pH耐受性色譜填料及製備方法
2023-05-03 16:41:36 1
專利名稱：高pH耐受性色譜填料及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種功能性化學材料及其製備方法，尤其涉及一種在醫藥、食品、化工、環保等領域中用於組份分離純化和含量分析測定的高性能色譜填料及其製備方法。
背景技術：
當今超過80%的小分子藥物有一個或多個易離子化的基團。離子態存在的藥物分子，與原先中性狀態相比，在溶解性和疏水性上相差較大，在普通的反相色譜條件下 (PH2-7)，色譜分離效果很差。調節流動相pH比弱鹼pKa大2個單位或比弱酸pKa小2個單位，可有效抑制離子化的發生而使藥物分子絕大部分處於中性分子狀態，從而取得很好的色譜峰形和分離效果。因此改善色譜填料的PH穩定性，可大大拓寬色譜應用方法的選擇性和靈活性。矽膠基質填料是骨架為Si-O鍵的比表面積很大的多孔材料，有機械強度高、柱效高和保留行為可預測的優點，但PH穩定性表現差。對於矽膠基質的反相色譜柱，其可耐受的流動相PH範圍是2-8，pH超過8的流動相條件，Si-O鍵易斷裂，造成矽膠基體的溶解流失，產生柱床空洞或塌陷而導致色譜峰形變差，分離度下降，色譜柱壽命短等不良後果；流動相酸性過強，鍵合相則易水解，同樣會造成色譜性能的下降。色譜柱生產商和研究者為提高矽膠基質填料的pH穩定性已做出了很多努力。許多的諸如高密度鍵合、塗覆和封尾等對矽膠表面「屏蔽」以避免高PH下的不良後果的技術， 取得了一定的效果。採用聚合物基質填料，也是一種解決方案。儘管聚合物基質在PH1-14 的全範圍都能保持穩定，但其孔徑分布寬、微孔眾多、機械強度和結構強度差所導致的耐壓性能遠不如矽膠基質，以及溶劑變化會導致聚合物溶脹或收縮等缺點，限制了在高效液相色譜領域中的使用。無機/有機雜化填料，是複合材料的一種，目的是將無機和有機組分結合，產生一種兩者單獨存在所不具備的優良特性。美國專利6686035的發明就屬於此類，是基於第一代甲基雜化顆粒技術的產品，雜化顆粒骨架中矽碳有機結構分布於整個結構網絡，不僅僅是在顆粒表面。這樣雖有極好的PH穩定性(pHl-12)，但聚合物基質的一些缺點也帶了過來，如柱效低、柱壓高、拖尾過大、分離選擇性難以預測以及機械強度低等問題，這些缺點至少部分是因為孔徑分布範圍過大造成的。實際上，只有表面一層含的有機質才起到耐高PH 流動相侵蝕的作用，等到流動相開始接觸到內層基體時，色譜性能早已因表面層被侵蝕所造成的柱床塌陷和吸著在表面層的固定相流失而完全或幾乎完全喪失了，因此內層的有機雜化是浪費的、不必要的。綜上所述，研製一種既能保持矽膠基質的高柱效等優點，又能像聚合物基質一樣有極高PH耐受性的色譜填料，非常必要。
發明內容
本發明的目的，在於提供一種高性能的色譜填料，既保持矽膠基質填料的高柱效、高機械強度等優良的色譜應用特性，又具有很高的PH耐受性，滿足更廣泛的色譜應用條件的需要。為了實現上述目的，本發明採用了以下技術方案選用多孔矽膠，最優選擇是選用超高純全多孔球形矽膠作基質，在其表面進行一次或多次的和有機矽烷化合物反應而進行的化學修飾。先進行的化學修飾是在矽膠表面形成具有高PH耐受性的無機/有機雜化層。矽膠基質表面所進行的化學修飾除了塗覆反應形成雜化層外，還有色譜固定相的鍵合反應修飾和封端處理修飾。雜化層塗覆選用兩種有機矽烷做反應試劑，其中一種可用分子式R1aSi^Va表示，另一種用分子式R(R2bSiX3Jn表示。這裡的R是碳原子數1-8個的飽和脂族烷基；R1和R2是碳原子數1-4個的飽和脂族烷基；X是反應活性基團；a、b是可選範圍是0，1，2三個正整數； η是2-8之間的正整數。R含有的碳原子數優選範圍是1-3 ；R1和R2含有的碳原子數優選範圍是1_2個；X 反應基優選範圍有C1、0CH3、0C2H5、(CH3)2N、(CH3CH2)2N、I、Br、CN、00CH3、0(CO) CH3 和 03SCF3。最佳方案是選a = 0，n = 3，b為0和1。製備該種塗覆無機/有機雜化層的高性能色譜填料的方法，包括以下步驟1)用兩種有機矽烷，R1aSiXh和R(R\SiX3_b)n預製無機/有機雜化聚合物。這裡的R是碳原子數1-8個的飽和脂族烷基；R1和R2是碳原子數1-4個的飽和脂族烷基；X是反應活性基團；a、b分別為整數0、1或2 ;n是2-8的整數；2)用預製好的無機/有機雜化聚合物和無水的矽膠基體反應，進行表面化學修飾，形成雜化層；3):使未反應的反應活性基團全部水解；4)將產物進行脫水烘乾。1)、2)、3)和4)四個步驟各自進行的總次數為1-5次，最優選擇範圍是各自進行的總次數為1-2次。雜化層塗覆後，需要進一步的特定色譜性能的固定相的鍵合，鍵合修飾所用有機矽烷有！^迅義！^迅或R1R22SiX,這裡Rl和R2代表的是不同的有機基團。最後，還需用成熟的封尾工藝對填料進行封尾處理，進一步減少表面殘留的矽醇基的不良色譜效應。本發明的高pH耐受性色譜填料具有以下的特點和優點1、矽膠基體本身還保持在原先狀態，沒有被雜化；在矽膠基質表面塗覆的雜化層厚度嚴格控制在2nm左右，不會堵塞和破壞原矽膠基體的多孔結構，使填料保持了普通矽膠基質填料所具有的所有優良特性，特別是高柱效、低柱壓和高機械強度；通過控制無機 /有機雜化層中有機成分所佔的比例在較高的程度，使2nm厚的雜化層足夠可以耐受最高 PH12. 5的流動相條件使用，具有很大範圍的pH穩定性。2、由於有機成分的引入，雜化層表面的矽醇基的密度比純矽膠基體表面的小，使得本發明填料因矽醇基次級吸附引起的拖尾效應大大減弱。在中性條件下，測定鹼性物質時，可獲得更好更對稱的色譜峰形。3、雜化層表面矽醇基密度的減少，使本發明填料鍵合相發生相塌陷的可能性大大降低，可以在100%純水相條件下應用。
4、矽膠基體本身特性在本發明的工藝中沒有發生改變，可以通過選擇不同特性的矽膠基體來賦予本發明填料的所需要的特性，如可選擇不同粒徑、粒徑分布、孔徑、孔徑分布、比表面積和孔容量的矽膠基體來進行表面雜化層的塗覆處理，使本發明填料的產品設計具有很大的靈活性，容易滿足一些特定應用條件下的需要。
具體實施例方式實施例1第一步將10克TEOS (濃度95%四乙氧基矽)溶解在20ml正己烷中，並和18克 tris (dimethylamino) ethylsilane混勻，加入0. 2ml的5% HCl溶液作催化劑，在室溫下攪拌10分鐘後放置待用。第二步將109. 5克粒徑5um、孔徑120埃、比表面積為320m2/g的裸矽膠，在120 攝氏度下真空乾燥2小時以上，準確稱量乾燥後的矽膠重為100. 1克；加入到容量1升的園底燒瓶中；然後加入500. 5ml色譜級甲苯試劑，與矽膠攪拌混勻後，將第一步反應的產物全部加入此園底燒瓶中，繼續攪拌並加熱回流12小時以上。第三步冷卻後，過濾，並用甲苯、甲醇、熱水和丙酮分別對產物進行洗滌，以除去未反應的過量試劑，特別是必須使具有反應活性的基團完全水解，洗滌除去。第四步洗滌過濾完成後，將製得的填料通風處晾乾3小時，然後放入真空乾燥箱，在80攝氏度下，乾燥4小時。四步完成後，產物測得的載碳量為4. 35% .目前產物是經雜化層塗覆處理的矽膠，在此基礎上，然後進行C18固定相的鍵合衍生化反應和用三甲基氯矽烷(TMQ封尾等常規矽膠基質填料所必須的化學修飾。在矽膠基質表面上的一些成熟的常規修飾工藝也都適用於雜化層表面。實施例2第一步將10克TEOS (濃度95%四乙氧基矽)溶解在20ml正己烷中，並和22克 tris (dimethylamino) ethylsilane混勻，加入0. 2ml的5% HCl溶液作催化劑，在室溫下攪拌10分鐘後放置待用。第二步將110. 3克粒徑5um、孔徑120埃、比表面積為320m2/g的裸矽膠，在120 攝氏度下真空乾燥2小時以上，準確稱量乾燥後的矽膠重為100. 3克；加入到容量1升的園底燒瓶中；然後加入501. 5ml色譜級甲苯試劑，與矽膠攪拌混勻後，將第一步反應的產物全部加入此園底燒瓶中，繼續攪拌並加熱回流12小時以上。第三步冷卻後，過濾，並用甲苯、甲醇、熱水和丙酮分別對產物進行洗滌，以除去未反應的過量試劑，特別是必須使具有反應活性的基團完全水解，洗滌除去。第四步洗滌過濾完成後，將製得的填料通風處晾乾3小時，然後放入真空乾燥箱，在80攝氏度下，乾燥4小時。四步完成後，產物測得的載碳量為4. 67% .目前產物是經雜化層塗覆處理的矽膠，在此基礎上，然後進行C18固定相的鍵合衍生化反應和用三甲基氯矽烷(TMQ封尾等常規矽膠基質填料所必須的化學修飾。在矽膠基質表面上的一些成熟的常規修飾工藝也都適用於雜化層表面。實施例3
第一步將10克TEOS (濃度95%四乙氧基矽)溶解在20ml正己烷中，並和22克 tris (dimethylamino) ethylsilane混勻，加入0. 2ml的5% HCl溶液作催化劑，在室溫下攪拌10分鐘後放置待用。第二步將109. 8克粒徑5um、孔徑120埃、比表面積為320m2/g的裸矽膠，在120 攝氏度下真空乾燥2小時以上，準確稱量乾燥後的矽膠重為100克；加入到容量1升的園底燒瓶中；然後加入500ml色譜級甲苯試劑，與矽膠攪拌混勻後，將第一步反應的產物全部加入此園底燒瓶中，再加入50克吡啶，繼續攪拌並加熱回流12小時以上。第三步冷卻後，過濾，並用甲苯、甲醇、熱水和丙酮分別對產物進行洗滌，以除去未反應的過量試劑，特別是必須使具有反應活性的基團完全水解，洗滌除去。第四步洗滌過濾完成後，將製得的填料通風處晾乾3小時，然後放入真空乾燥箱，在80攝氏度下，乾燥4小時。四步完成後，產物測得的載碳量為5. 56% .目前產物是經雜化層塗覆處理的矽膠，在此基礎上，然後進行C18固定相的鍵合衍生化反應和用三甲基氯矽烷(TMQ封尾等常規矽膠基質填料所必須的化學修飾。在矽膠基質表面上的一些成熟的常規修飾工藝也都適用於雜化層表面。實施例4第一步將10克TEOS (濃度95%四乙氧基矽)溶解在20ml正己烷中，並和20克 bistris (dimethylamino) silylethane 混勻，加入 0. 2ml 的 5% HCl 溶液作催化劑，在室溫下攪拌10分鐘後放置待用。第二步將109. 1克粒徑5um、孔徑120埃、比表面積為320m2/g的裸矽膠，在120 攝氏度下真空乾燥2小時以上，準確稱量乾燥後的矽膠重為99. 1克；加入到容量1升的園底燒瓶中；然後加入495. 5ml色譜級甲苯試劑，與矽膠攪拌混勻後，將第一步反應的產物全部加入此園底燒瓶中，繼續攪拌並加熱回流12小時以上。第三步冷卻後，過濾，並用甲苯、甲醇、熱水和丙酮分別對產物進行洗滌，以除去未反應的過量試劑，特別是必須使具有反應活性的基團完全水解，洗滌除去。第四步洗滌過濾完成後，將製得的填料通風處晾乾3小時，然後放入真空乾燥箱，在80攝氏度下，乾燥4小時。四步完成後，產物測得的載碳量為3.95% .目前產物是經雜化層塗覆處理的矽膠，在此基礎上，然後進行C18固定相的鍵合衍生化反應和用三甲基氯矽烷(TMQ封尾等常規矽膠基質填料所必須的化學修飾。在矽膠基質表面上的一些成熟的常規修飾工藝也都適用於雜化層表面。實施例5第一步將5克TEOS (濃度95%四乙氧基矽)溶解在20ml正己烷中，並和10克 tris (dimethylamino) ethylsilane混勻，加入0. Iml的5% HCl溶液作催化劑，在室溫下攪拌10分鐘後放置待用。第二步將109. 9克粒徑5um、孔徑120埃、比表面積為320m2/g的裸矽膠，在120 攝氏度下真空乾燥2小時以上，準確稱量乾燥後的矽膠重為100. 3克；加入到容量1升的園底燒瓶中；然後加入501. 5ml色譜級甲苯試劑，與矽膠攪拌混勻後，將第一步反應的產物全部加入此園底燒瓶中，繼續攪拌並加熱回流12小時以上。
第三步冷卻後，過濾，並用甲苯、甲醇、熱水和丙酮分別對產物進行洗滌，以除去未反應的過量試劑，特別是必須使具有反應活性的基團完全水解，洗滌除去。第四步洗滌過濾完成後，將製得的填料通風處晾乾3小時，然後放入真空乾燥箱，在80攝氏度下，乾燥4小時。用最後一部得到的產物替代裸矽膠，重複進行以上四個步驟各一次，完成後，產物最終測得的載碳量為4. 16%。目前產物是經雜化層塗覆處理的矽膠，在此基礎上，然後進行 C18固定相的鍵合衍生化反應和用三甲基氯矽烷(TMQ封尾等常規矽膠基質填料所必須的化學修飾。在矽膠基質表面上的一些成熟的常規修飾工藝也都適用於雜化層表面。
權利要求
1.一種矽膠基質的色譜填料，其特徵在於矽膠基質表面進行過一次或多次的和有機矽烷化合物反應而進行的化學修飾，先進行的化學修飾是在矽膠表面形成具有高PH耐受性的無機/有機雜化層。
2.根據權利要求1所述的色譜填料，其特徵在於矽膠基質選擇範圍是多孔矽膠，最優選擇是超高純全多孔球形矽膠顆粒。
3.根據權利要求1所述的色譜填料，其特徵在於矽膠基質表面所進行的化學修飾除了塗覆反應形成雜化層外，還有色譜固定相的鍵合反應修飾和封端處理修飾。
4.根據權利要求1所述的色譜填料，其特徵在於雜化層塗覆選用兩種有機矽烷做反應試劑，其中一種可用分子式R1aSiXh表示，另一種用分子式R(R2bSiX3_b)n表示，這裡的R是碳原子數1-8個的飽和脂族烷基；R1和R2是碳原子數1-4個的飽和脂族烷基；X是反應活性基團；a、b是可選範圍是0，1，2三個正整數；η是2_8之間的正整數。
5.根據權利要求4所述的色譜填料，其特徵在於R含有的碳原子數範圍是1-3；R1和 R2含有的碳原子數範圍是1-2個；X反應基選自C1、OCH3、OC2H5、(CH3)2N, (CH3CH2)2N、I、Br、 CN、OOCH3、0 (CO) CH3 和 O3SCF3。
6.根據權利要求4所述的色譜填料，其特徵在於a= 0，η = 3，b為0或1。
7.權利要求1所述的色譜填料，雜化層塗覆後，需要做進一步的色譜固定相鍵合反應修飾，鍵合修飾所用有機矽烷為=R1SiX3. R1R2SiX2或R1R22SiX,其中R1和R2代表的是不同的有機基團。
8.一種塗覆無機/有機雜化層的高性能色譜填料的製備方法，包括以下步驟1)用兩種有機矽烷，R1aSiX4^a和R(R2bSiX3_b)n預製無機/有機雜化聚合物，其中R是碳原子數為1-8的飽和脂族烷基；R1和R2是碳原子數1-4個的飽和脂族烷基；X是反應活性基團；a、b分別為整數0，1或2 ;n是2-8的整數；2)用預製好的無機/有機雜化聚合物和無水的矽膠基體反應，進行表面化學修飾，矽膠基體表面形成無機/有機雜化層；3)使未反應的過量反應活性基團全部水解；及4)將產物進行脫水烘乾。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於1)、2)、；3)和4)四個步驟各自進行的總次數為1-5次。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於1)、幻、3)和4)四個步驟各自進行的總次數為1-2次。
全文摘要
本發明提供了一種高性能色譜填料及其製備方法。該填料以超高純全多孔球形矽膠為基體，預先通過反應塗覆一層厚度幾個nm的具有高pH耐受性的無機/有機雜化層的方式進行表面修飾。該填料在保持了其它矽膠基質填料所具有的優點的同時，克服了傳統矽膠填料pH使用範圍相對狹窄的局限性，將pH使用範圍拓寬到1-12.5。該填料製備時，採用了無機/有機雜化聚合物預製後，再和矽膠基體反應，將雜化層塗覆到矽膠基體上的工藝方法。
文檔編號B01J20/30GK102247821SQ201010178559
公開日2011年11月23日 申請日期2010年5月21日 優先權日2010年5月21日
發明者任興發, 夏微微, 姚立新, 張新華, 李崟, 鄒樂冰 申請人:月旭材料科技(上海)有限公司