四氫苯並咪唑衍生物的製作方法

2023-05-03 19:00:46 3

專利名稱：四氫苯並咪唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及由下式(Ⅰ)表示的四氫苯並咪唑衍生物或其藥學上可接受的鹽，它們可用作為5-HT3受體的拮抗物
式中Het表示可以被選自下述基團的1至3個取代基取代的雜環，所述基團包括低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，環烷基-低級烷基，芳烷基，低級烷氧基，硝基，羥基，低級烷氧基羰基，滷原子;X表示單鍵或-NH-，連結在雜環基的碳原子或氮原子。
對於5-HT3受體，一般已知的拮抗物包括如在英國專利2125398，2166726，2166727和2126728(相應於JP-A-59-36675和JP-A-59-67284，術語JP-A-在此是指未審查的已公開的日本專利申請)中公開的氮雜雙環化合物，如在英國專利2153821(相應於JP-A-60-214784)中公開的四氫咔唑化合物，以及如在歐洲專利200444(相應於JP-A-61-275276)中公開的氮雜雙環化合物。
本發明人對顯示出對5-HT3受體有拮抗性的化合物進行了廣泛的調查研究，結果發現，由一般式(Ⅰ)表示的化合物是一種顯示出高5-HT3受體拮抗活性的新穎化合物，並由此產生了本發明。本發明的化合物與上述任何一種已知的5-HT3受體的拮抗物在結構上是完全不同的。
在一般式(Ⅰ)中，用Het表示的雜環基團包括單環殘基或稠環的雜環殘基。雜環特殊例子有吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，噁唑，噻唑，吡唑，異噁唑，異噻唑，三唑，噻二唑噁二唑，吡啶，噠嗪，嘧啶，吡嗪，4H-環戊噻唑，吲哚，異吲哚，2，3-二氫吲哚(二氫吲哚)，異二氫吲哚，羥基吲哚，吲唑，中氮茚，苯並噻吩苯並呋喃，苯並噻唑，苯並咪唑，苯並噁唑，4，5，6，7-四氫苯並噻吩，2，3-二氫苯並咪唑-2-酮，喹啉，異喹啉，1，2，3，4-四氫喹啉，1，2，3，4-四氫異喹啉，1，4-苯並噁嗪，吩噻嗪，咔唑，β-咔唑，等等。
雜環基團可以在合適的位置有取代基，比如低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，環烷基低級烷基，芳烷基，低級烷氧基，硝基，羥基，低級烷氧基羰基，滷原子，等等。
除非特別指定，術語「低級烷基」在此的意義是指直鏈的或帶支鏈的具有1至6個碳原子的烷基。低級烷基的特別例子有甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，異丙基，異丁基，叔-丁基，異戊基，叔-戊基，異己基，等等。
「低級鏈烯基」的例子包括乙烯，烯丙基，1-丙烯基，2-丁烯基，異丙烯基，等等。「低級炔基」的例子包括乙炔，2-丙炔基等等。「環烷基-低級烷基」的例子包括環丙基甲基，環戊基甲基，環己基甲基，環己基乙基，環庚基甲基，等等。「芳烷基」的例子包括苄基，苯乙基，等等。「低級烷氧基」的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔-丁氧基，異戊氧基，叔-戊氧基，異己氧基，2-乙基丁氧基，等等「低級烷氧基羰基」的例子包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔-丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基，等等。
滷原子包括氯，溴，碘和氟原子。
由一般式(Ⅰ)表示的化合物中，較好的是其中的Het由下式表示
式中R1表示氫原子，低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，環烷基-低級烷基，或低級炔基，環烷基-低級烷基，或芳烷基;R2表示氫原子，低級烷基，或芳烷基;R3表示氫原子，低級烷氧基，硝基，羥基，低級烷氧基羰基，或滷原子;
以及X是表示單鍵的，且其中的Het代表了含氮的雜環;以及X是連結於含氮雜環的氮原子的單鍵。
本發明還包括了一般式(Ⅰ)化合物的一些鹽，作為例子的鹽有與無機鹼成的鹽，如，鈉鹽和鉀鹽;與有機鹼成的鹽，如乙胺，丙胺，二乙胺，三乙胺，嗎啉，哌啶，N-乙基哌啶，二乙醇胺，和環己胺;與胺基酸成的鹽，如賴氨酸，鳥氨酸，銨鹽;與無機酸成的鹽，如鹽酸，硫酸，磷酸，和氫溴酸，和有機酸所成的鹽如醋酸，草酸，琥珀酸，檸檬酸，馬來酸，蘋果酸，富馬酸，二苯甲醯基酒石酸，酒石酸，及甲磺酸;與酸性胺基酸成的鹽，如穀氨酸和天門冬氨酸。
儘管本發明化合物是由一般式(Ⅰ)表示的，本發明還進一步包括了這些化合物的互變異構體
另外，本發明化合物在分子中帶有不對稱碳原子，以及所有賦予這些不對稱碳原子的異構體，比如，光學活性化合物，外消旋物，非對映體，等等，都被包括在本發明的化合物中。
下面描述製備本發明化合物的方法。
方法1(醯胺化)
式中Het如上所述;X1表示連結於雜環的氮原子的單鍵，或者X1表示連結於雜環的碳原子的-NH-。
本發明的一般式(Ⅰa)化合物可以通過由一般式(Ⅲ)表示的胺、醯胺、或尿素與由一般式(Ⅱ)表示的4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸或其反應性衍生物反應而製得。
所述反應是通過各種任意已知的製備醯胺鍵的連結方法而進行的，要用的溶劑是無特殊限定的，包括二噁烷，二乙醚，四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，以及二甲基甲醯胺。
將一般式(Ⅱ)化合物與一般式(Ⅲ)化合物進行反應，或者是以游離酸的形式或者是以其反應性衍生物的形式，例如，醯基滷，酸酐，醯基疊氮，以及各種通常用在肽類合成中的活性酯。在前種情形中，形成醯胺連結可以通過使用任意常用的縮合劑來實現，比如N，N-二環己基碳化二亞胺。
在某些情形中，根據一般式(Ⅱ)化合物的活性衍生物種類，反應較好地是在鹼存在下進行，比如無機鹼，有碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，和碳酸鉀;以及有機鹼，有三乙基胺，二異丙基乙基胺、二甲基苯胺和吡啶。
化合物(Ⅲ)通常是以其本身使用，或者如果需要，在被轉化成相應的鹼金屬鹽後使用。
化合物(Ⅲ)要求以相對於化合物(Ⅱ)或其活性衍生物是等摩爾或過量的量使用。
反應可以在室溫下冷卻，或在加熱下進行，根據各種醯胺連結反應模式而選擇，一般在室溫下或冷卻下進行。
方式2
式中Het如上所述;X2代表連結於如Het所表示的雜環的碳原子的單鍵。
化合物(Ⅰb)可以通過將一般式(Ⅲa)代表的雜環化合物與一般式(Ⅱ)代表的羧酸化合物或其反應性衍生物反應而得到。
所述反應可以由任意的各種已知的用羧酸或其衍生物合成羰基化合物的方法進行。
當使用一般式(Ⅱ)的羧酸時，與一般式(Ⅲa)化合物的反應是使用多磷酸，例如，作為縮合劑的脫水縮合反應。反應可以用溶劑也可以不用溶劑。可以用的溶劑無限定，只要對反應是惰性的，但一般地，選擇溶劑具有一適當的沸點，考慮到反應溫度。合適溶劑的例子有，萘烷，四氫化萘，二甘油二甲醚，等等。反應在室溫，或較好地在加熱下進行。
當使用一般式(Ⅱ)的羧酸的醯基滷時，所述反應是Friedel-Crafts反應，可以通過已知的使用路易斯酸的方法或其各種改變的方法來進行，路易酸有氯化鋁，氯化鐵，氯化錫，乙醚合三氟化硼，和四氯化鈦。可以使用對反應是惰性的溶劑，較好地根據所用的各種路易斯酸來選擇。合適溶劑的例子有乙腈和二硫化碳。反應在室溫下，通常在加熱下進行。
在使用一般式(Ⅱ)羧酸的醯胺時，所述反應為Vilsmeyer反應，這是個經常用來合成雜環羰基化合物的已知反應模式。將醯胺轉化成Vilsmeyer複合物的試劑包括通常的滷化劑，比如五氯化磷和磷醯氯。反應可以用溶劑，也可以不用溶劑。在用溶劑時，可用各種溶劑，只要對反應是惰性的。合適溶劑的例子有，1，2-二氯乙烷。反應在室溫下或在加熱下進行，較好地在加熱下進行。
方法3(N-烷基化反應)
式中X如上所述;Het1表示在其環中具有-NH-的雜環基團;Het2表示在Het1中的-NH-部分被轉化成
的雜環基團，其中的R4代表低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，環烷基-低級烷基，或芳烷基。
所述反應是N-烷基化反應。術語「烷基化」在此用來表示引入低級烷基，低級鏈烯基，低級炔基，環烷基-低級烷基或芳烷基。可以使用各種已知的烷基化技術。例如，烷基化可通過使用烷基化試劑直接進行N-烷基化，反應在冷卻下、在室溫下、或在加熱下進行，較好地是反應在冷卻或室溫下進行。可以使用各種對反應是惰性的溶劑，比如，二噁烷和二甲基甲醯胺。反應在鹼存在下生效或使用化合物(Ⅰd)在其氨基基團的鹼金屬鹽生效。合適的烷基化試劑的例子包括烷基滷和烷基硫酸鹽。合適的鹼的例子包括無機鹼，比如氫化鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，和碳酸鉀;以及有機鹼，比如三乙基胺，二異丙基胺，二甲基苯胺和吡啶。
由此而得到本發明化合物通過常用的化學手段被分離和純化成為要麼是游離態形式要麼是鹽的形式，化學手段有比如抽提，結晶，重結晶，及各種層析技術製得。
作為外消旋形式得到的化合物，可以通過合適的起始化合物或通過一般的拆分技術被引變成立體化學上純的異構體(所述技術比如是，一種包含括中途用一般的光學活性酸，比如二苯甲醯酒石酸，得到非對映異構體鹽然後進行光學拆分的方法)。
本發明化合物及其鹽特別地抑制在被麻醉的鼠子中由5-羥色胺引起的瞬變心搏徐緩，如在後面描述的試驗實施例1中所證實的，並由此而相信它們具有對5-HT3-受體的拮抗性。因此，本發明化合物及其鹽被認為可抑制由於抗癌物，比如順鉑，引起的嘔吐，或者由輻照引起的嘔吐，並在防止和處理周期性偏頭痛，clustr頭痛，三叉神經痛，憂慮症，胃腸紊亂，胃潰瘍，過敏性腸綜合症等方面是有用的。
含有至少一種本發明化合物或其鹽作為活性成分的藥物組合物是以各種劑型形式製備的，例如，片劑，粉劑，粒劑，膠囊，丸劑，液劑，注射劑，栓劑，軟膏，糊劑以及類似形式，使用通常在藥物中使用的載體、賦形劑和其他在藥物中的添加劑。製劑可以口服，包括舌下服用，或不經腸道的。
用於藥物組合物的載體或賦形劑包括固體或液體，是藥學上可接受的無毒性材料，比如乳糖，硬脂酸鎂，澱粉，滑石，明膠，瓊脂，果膠，阿拉伯膠，橄欖油，芝麻油，椰子油，乙二醇，以及類似物。
本發明化合物的臨床劑量是大致確定的，考慮到病人各種條件，體重，年齡，性別，等等。常用的是靜脈注射的為0.1至10毫克/天的範圍，口服的為0.5至50毫克/天，對於成年人的一次或分開幾次服用的劑量。
本發明化合物的藥理作用由試驗實施例來證實。
試驗實施例1對於5-HT3-受體的拮抗性靜脈注射1克/公斤劑量的尿烷麻醉九周齡大的Wistar雄性鼠，在人工呼吸下測量血壓和心率。將靜脈施用對5-HT3-是選擇性拮抗的5-羥色胺或2-甲基5-羥色胺引起的心率和血壓的瞬間下降作為對5-HT3-受體反應的指數[Bezold-Jarish reflex;Paintal，A.S.Pysiolo.Rev.vol.53，p.159(1973)]。
當在施用5-羥色胺(或2-甲基5-羥色胺)前10分鐘或60分鐘靜脈注入(0.03至3微克/千克)或口服(1至30微克/千克)本發明化合物或其鹽時，由5-羥色胺或2-甲基5-羥色胺引起心率和血壓下降是可依據劑量而被抑制。
本發明化合物對5-羥色胺引起的老鼠中的Bezold-Jarish(BJ)反射的抑制活性顯示在下列表1中表1試驗化合物的BJ反射抑制活性樣品編號 (ED50;微克/千克，i.v.)20.2940.04490.80360.063試驗實施例2對抗癌藥物引起的嘔吐的抑制當對體重1至1.5公斤的雄性雪貂皮下注射或口服0.01至0.3毫克/公斤本發明化合物時，由腹膜內施用10毫克/千克的順鉑引起的嘔吐被抑制。
試驗實施例3應激反應性的排糞的抑制將九周齡大的雄性Wistar鼠關在籠子裡以限制其應激反應，測定排糞量。靜脈注射本發明的化合物和其鹽(1至100微克/千克)可依劑量地抑制由限制應激反應而引起的加速排糞量。
試驗實施例4毒性本發明化合物在雄性小鼠中的急性毒性是100至150毫克/千克(靜脈)i.v.，按由上而下的方法測定的，由此顯示出本發明化合物是低毒性的。
本發明化合物更詳細地用參考實施例，實施和配方實施例來描述，應說明的本發明不被這些實施例所限制。
參考實施例1
在1升容積的壓熱鍋中，在600毫升乙酸中溶解40.0克5-苯並咪唑羧酸甲酯硫酸鹽，往其中加入11克10%鈀碳作為催化劑進行80℃、60大氣壓下的氫化反應5小時。過濾去掉催化劑，減壓濃縮母液，得41.0克4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸甲酯硫酸鹽，為油狀物。
將由上得到的油狀脂硫酸鹽41.0克溶解在350毫升水和340毫升濃鹽酸的混合物中，在100℃攪拌混合物3小時。濃縮後，生成結晶用丙酮洗滌所得的晶體，得到29.6克(76.8%，以苯並咪唑酯為基礎)的4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸硫酸鹽。
物理化學性能熔點145-148℃NMR(d6-DMSO)δ1.60-3.00(7H，m)，8.84(1H，s)質譜(EI)m/z;166(M+，游離態化合物)(CI)m/z;167(M+，游離態化合物)參考實施例2
往含有氯化鈉的0.30克4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸氯化氫中加入5毫升亞硫醯氯，在90℃攪拌2小時，減壓蒸餾去除過量的亞硫醯氯。往剩餘物中加入10毫升二氯甲烷，在5℃下再往其中加入2毫升二乙基胺，接著室溫攪拌16小時。往所得混合物中加入40毫升二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，再用無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸餾去除溶劑，得到0.22克N，N-二乙基-4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羰醯胺NMR(TMS，CDCl3)δ1.15(t，6H)，2.0-3.5(m，7H)，3.10(q，4H)，8.15(s，1H)，9.50(s，1H)，質譜(FAB，PDS)m/z;222(M++1)
往上述所得化合物中加入1毫升4N溶於乙酸乙酯的鹽酸溶液，減壓蒸餾去除溶劑，得到0.27克N，N-二乙基-4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羰醯氯。
實施例1
在0.7毫升的亞硫醯氯中，回流0.13克4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸氫氯化物(含有氯化鈉)30分鐘，減壓蒸餾去除揮發性物質。在冰冷浴中往剩餘物中加入0.15克3，3-二甲基二氫吲哚和0.15毫升三乙基胺在2毫升二氯甲烷中的溶液。在於室溫下攪拌混合物過夜後，往其中加入5毫升碳酸鈉水溶液，用氯仿抽提混合物。乾燥有機層，減壓蒸餾去除溶劑，將剩餘物進行矽膠柱層析，用氯仿/甲醇作為洗脫劑，得到0.11克5[(2，3-二氫-3，3-二甲基吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑，為油狀物。然後用甲醇/乙腈中的富馬酸溶液處理油狀物，得到0.09克5-[(2，3-二氫-3，3-二甲基吲哚-1-基)羰基-4，5，6，7-四氫苯並咪唑富馬酸鹽。
物理化學性質熔點119-123℃元素分析 C18H21N3O·C4H4O·H2O0.3CH3CN計算值(%)C61.44H6.36N10.46實驗值(%)C61.60H6.03N10.46質譜(EI)m/z;295(M+，為游離態化合物)以與實施1相同的方式合成下列化合物實施例2
5-[(2，3-二氫吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑富馬酸鹽
物理化學性質熔點206-208℃(甲醇/乙腈)元素分析 C16H17N3O·C4H4O4·0.3H2O計算值(%)C61.78H5.60N10.81實驗值(%)C61.92H5.53N10.68質譜(EI)m/z;267(M+，為游離態化合物)實施例35-[(2-甲基-2，3-二氫吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑
物理化學性質熔點230-234℃(dec.)(從乙酸乙酯/己烷中重結晶)元素分析 C17H19N3O計算值(%)C72.57H6.81N14.93實驗值(%)C72.76H6.78N14.62質譜m/z;281(M+)實施例4
在80℃邊攪拌邊加熱0.27克(1.05毫摩爾)的N，N-二乙基4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羰醯胺氫氯化物，0.16毫升(1.25毫摩爾)的1-甲基吲哚，和0.15毫升(1.65毫摩爾的磷醯氯混合物1使在80℃反應2小時。往其中加入30毫升水，用1N氫氧化鈉水溶液使混合物呈鹼性，然後用乙酸乙酯抽提。用無水硫酸鎂乾燥乙酸乙酯層並過濾，減壓蒸餾濾液，矽膠柱層析殘留物(洗脫劑∶二氯甲烷/甲醇/氨水＝10∶1∶0.1的體積比)並用製備型薄層層析(展開劑∶二氯甲烷/甲醇/氨水＝10∶1∶10.1體積比)，得到20毫克泡沫狀物。往所得產品中加入富馬酸使其轉化成富馬酸鹽，從乙酸乙酯/甲醇(10∶1體積比)中重結晶，給出10毫克5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑富馬酸鹽。
物理化學性質熔點97-102℃質譜(EI)m/z;279(M+，游離態化合物)NMR(CDCl3)δ(游離態化合物)1.90-3.00(7H，m，CH，CH)，3.80(3H，s，N-Me)，7.20(2H，m，ArH)，7.50-8.00(4H，m，ArH)，8.30(1H，m，NH)。
例5
在53毫升的乙腈中加入5.3克的4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸硫酸鹽和2.9毫升的亞硫醯氯，而且在53-55℃對該混合物攪拌1.5小時。在減壓下蒸餾上述混合物以便除去溶劑10至15毫升。隨後，把15毫升的乙腈加入其中，在減壓下再對該混合物進行蒸餾以便除去溶劑10到15毫升。在2℃或2℃以下把殘留液滴加入14.2克的吡咯烷溶解在50毫升乙腈的溶液中。滴加結束後，把溫度回升到室溫，並對該混合物攪拌1小時，接著在減壓下濃縮，對殘留物加入30毫升的飽和的氯化鈉水溶液，而且用氯仿(50ml×3)萃取該混合物。上述氯仿層用無水硫酸鎂進行乾燥，在減壓下濃縮，在乙醇中用鹽酸來處理，從乙醇/乙酸乙酯中進行重結晶從而可得4.25克(82.9%)的N-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基)羰基]吡咯烷氫氯化物。
物理化學性質熔點234-236℃C12H18N3OCl·0.2H2O的元素分析計算值(%)C55.57;H7.15;N16.20;C113.67測得值(%)C55.64;H6.99;N16.18;C113.79質譜(EI)m/z;291(M+，作為一種單體化合物)以下化合物是按照例5的相同方法進行合成的。
例64-(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基羰基)-2，3-二氫-1，4-苯並噁嗪富馬酸鹽
物理化學性質熔點176-178℃(甲醇/乙腈)質譜(EI)m/z283(M+，作為一種游離化合物)C16H17N3O2·C4H4O4的元素分析計算值(%)C60.14;H5.30;N10.52;
測得值(%)C59.95;H5.28;N10.55例7
在5毫升的亞硫醯氯中加入具有純度34.5%(含氯化鈉)的0.58克(0.98mmol)4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸氫氯化物，並把該混合物在90℃攪拌4小時。冷卻以後，在減壓下把這溶液進行蒸餾以便除去亞硫醯氯。對殘留物加入10毫升二氯甲烷，並把0.20毫升(1.59mmol)1，2，3，4-四氫喹啉和0.35毫升(2.53mmol)三乙胺加入其中，接著在室溫下攪拌48小時。對上述反應混合物加入40毫升二氯甲烷，並用1N的氫氧化鈉水溶液這混合物進行洗滌，然後用無水硫酸鎂進行乾燥。在減壓下通過蒸餾以除去溶劑，並採用二氯甲烷/甲醇/氨水(按體積比為10∶1∶0.1)作為洗脫劑把殘留物經過矽膠柱色譜法純化以便得到100毫克的泡沫狀物質，然後用乙醇中的富馬酸40毫克來處理以便轉換成富馬酸酯。從乙酸乙酯/甲醇(體積比10∶1)重結晶可得90毫克(33.3%)的1-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氫喹啉富馬酸酯。
物理化學性質熔點98-100℃C17H19N3O·C4H4O4·2H2O的元素分析計算值(%)C58.19;H6.27;N9.69測得值(%)C58.43;H5.73;N9.53NMR(DMSO-d6)δppm1.90(4H，q，7Hz，喹啉CH2×2)2.00-3.00(7H，m，苯並咪唑CH2×3，CH)，3.70(2H，t，J＝7Hz，CH2N)，6.60(2H，s，富馬酸CHXZ)，7.16(5H，m，ArH，NH)，7.55(1H，s，咪唑CH)質譜(EI)m/z;281(M+，作為一種游離化合物)例8
對5毫升亞硫醯氯中加入具有純度34.5%(含氯化鈉)的0.58克(0.98mmol)4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸氫氯化物，隨後在90℃攪拌4小時。冷卻後，在減壓下把上述反應混合物進行蒸餾以便除去亞硫醯氯。對殘留物加入10毫升二氯甲烷、0.20毫升(1.57mmol)1，2，3，4-四氫異喹啉和0.35毫升(2.53mmol)三乙胺，並在室溫下把該混合物攪拌48小時。對該反應混合物加入40毫升二氯甲烷，並用1N氫氯化鈉水溶液洗滌這混合物，而且把它用無水硫酸鎂進行乾燥。在減壓下通過蒸餾從殘留物中除去溶劑。接著採用二氯甲烷/甲醇/氨水(體積比10∶1∶0.1)作為洗脫劑把上述殘留物經過矽膠柱色譜法純化以便獲得0.15克的白色泡沫狀物質，然後讓它從二乙醚/乙酸乙酯中重結晶以便獲得40毫克(14.8%)2-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基)羰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉。
物理化學性質熔點128-130℃NMR(DMSO-d6)δppm2.00-3.00(7H，m，CH2×3，CH苯並咪唑)3.00(2H，t，J＝5Hz，CH2)，3.40(2H，t，J＝5Hz，-CH2-)，4.24(2H，s，CH2N)，7.22(6H，m，ArH，NH)質譜(EI)m/z;281(M+)例9
把0.78克的4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸硫酸鹽和3毫升的亞硫醯氯的混合物在50℃時加熱20分鐘，接著，在減壓下通過濃縮來除去過量的亞硫醯氯從而得到一種羧酸的氯化物。在冰冷卻下把在3毫升的二甲基甲醯胺中的上述反應結果所得的溶液加入到1.61克的2-羥基苯並咪唑和0.50克的60%油狀氫化鈉的二甲基甲醯胺溶液(30毫升)中，然後，在室溫下攪拌該反應混合物1小時，接著，在減壓下濃縮，用0.5N鹽酸把殘留物進行酸化，並過濾去任何不溶物質。濾液用碳酸鉀進行鹼化，然後用過濾方法來收集生成的晶體，用水來洗滌晶體並在丙酮中攪拌過夜。再通過過濾來收集生成的晶體從而獲得0.20克(24%)的1-[(4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-基)羰基]-2，3-二氫化苯並咪唑-2-酮。
物理化學性質熔點271-274℃(分解)C15H14N4O2·0.4H2O的元素分析計算值(%)C62.23;H5.15;N19.35測得值(%)C62.41;H5.02;N19.06質譜(EI)m/z;282(M+)以下化合物的合成以例9的相同方式進行。
例105-甲氧基-1-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基)-羰基]-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮富馬酸鹽
物理化學性質熔點215-218℃(分解)(從甲醇中重結晶的)質譜(EI)m/z;312(M+，作為一種游離化合物)NMR(DMSO-d6)δppm1.57-2.34(2H，m)2.34-3.10(4H，m)，3.76(3H，s)，3.90-4.28(1H，m)，6.58(2H，s)，6.32-6.84(2H，m)，7.62(1H，s)，7.89(1H，d，J＝8Hz)例111-甲基-3-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基)-羰基]-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮富馬酸鹽
物理化學性質熔點145-147℃(從甲醇/乙腈中重結晶的)質譜(EI)m/z;296(M+，作為一種游離化合物)C16H16N4O2·C4H4O4·0.5H2O的元素分析計算值(%)C57.00;H5.02;N13.30測得值(%)C56.91;H5.06;N13.31例12
在10毫升的1，2-二氯乙烷中把1.32克的4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羰酸硫酸鹽和1.78克亞硫醯氯進行加熱回流30分鐘。在減壓下通過蒸餾把過量的亞硫醯氯和溶劑除去。殘留物溶解在4毫升的幹二甲基甲醯胺中。在冰冷卻下把上述溶液加入在幹的10毫升二甲基甲醯胺的2.7克2-氨基苯並噻唑的溶液中，接著在室溫下攪拌1小時。在減壓下通過蒸餾除去溶劑，並用矽膠柱色譜法使用二氯甲烷/甲醇混合溶劑作為展開溶劑來提純剩餘液，接著從甲醇中來重結晶從而獲得0.8克(53.7%)的N-(2-苯並噻唑基)-4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基甲酸醯胺物理化學性質熔點165-167℃C15H14N4OS·0.25H2O的元素分析計算值(%)C59.49;H4.82;N18.50;S10.59測得值(%)C59.30;H4.73;N18.49;S10.68質譜(EI)m/z;298(M+)以下化合物按照例12相同的方式進行合成的。
例13N-(2-苯並咪唑基)-4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基甲醯胺
物理化學性質熔點182-185℃C15H15N5O·0.6H2O的元素分析計算值(%)C61.67;H5.58;N23.97測得值(%)C61.63;H5.44;N23.97質譜(EI)m/z;281(M+)例14N-(喹啉並-3-基)-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-基甲醯胺
物理化學性質熔點296-297℃C17H16N4O·0.25H2O的元素分析計算值(%)C68.79;H5.60;N18.87測得值(%)C68.69;H5.66;N18.75質譜(EI)m/z;292(M+)例15N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-甲酸醯胺
物理化學性質熔點＞300℃C11H13N5OS·0.2H2O的元素分析計算值(%)C49.50;H5.06;N26.24;S12.01測得值(%)C49.86;H4.97;N26.40;S11.68質譜(EI)m/z;263(M+)例16N-(9-乙基咔唑-3-基)-4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-甲醯胺
物理化學性質熔點168-170℃C22H22N4O·0.5H2O的元素分析計算值(%)C71.91;H6.31;N15.25測得值(%)C71.77;H6.13;N15.13質譜(EI)m/z;358(M+)例17N-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基)羰基]吩噻嗪氯化氫
物理化學性質熔點268-270℃C20H17N3OS·HCl·0.5H2O的元素分析計算值(%)C61.14;H4.87;N10.69;C19.02測得值(%)C61.15;H4.64;N10.60;C18.59質譜(EI)m/z;347(M+，作為一種游離化合物)例18N-(5，6-二氫)-4H-環五噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-甲酸醯胺
物理化學性質熔點164-165℃核磁共振δppm1.70-3.00(13H)，7.426(1H)質譜(EI)m/z;288(M+)，255例19N-(嘧啶-2-基)-4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-甲酸醯胺二氫氯化物鹽
物理化學性質熔點287-289℃C12H13N5O·2HCl·1.4H2O的元素分析計算值(%)C42.22;H5.25;N20.51;Cl20.77測得值(%)C42.35;H5.00;N20.69;Cl20.45質譜(EI)m/z;243(M+，作為一種游離化合物)例20N-(吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-甲醯胺二氫氯化物鹽
物理化學性質熔點285-287℃C13H14N4O·2HCl的元素分析計算值(%)C49.54;H5.12;N17.77測得值(%)C49.74;H5.26;N17.53質譜(EI)m/z;242(M+，作為一種游離化合物)例21N-(3-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氫化苯並[b]噻吩-2-基)-4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-甲醯胺
物理化學性質熔點159-161℃C19H23N3O3S的元素分析計算值(%)C61.10;H6.21;N11.25;S8.59測得值(%)C60.87;H6.16;N11.05;S8.62質譜(EI)m/z;373(M+)例22N-(吲唑-6-基)-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-甲醯胺
物理化學性質熔點＞300℃C15H15N5O的元素分析計算值(%)C64.04;H5.37;N24.89測得值(%)C63.79;H5.42;N24.75質譜(EI)m/z;281(M+)例23
把例5所得的4克N-[(4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-基)-羰基]吡咯烷氫氯化物加入到40毫升的二氯乙烷中，而且把2.74克的吲哚和4.4毫升的磷醯氯加入其中，把該混合物在80℃至85℃攪拌7小時，然後在室溫時過夜。對上述混合物加入40毫升冷的碳酸鉀水溶液，接著用氯仿萃取。用無水硫酸鎂乾燥萃取物，並在減壓下通過蒸餾除去溶劑。使用氯仿/甲醇作為洗脫劑把上述殘留物經過柱式色譜法純化以便獲得作為一種泡沫狀物質的1.82克5-[(吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑。以1毫升的甲醇溶解0.16克上述結果產物和0.06克的富馬酸而且把5毫升的乙腈加入到上述溶液。通過過濾來收集生成的晶體以便獲得0.13克的5-[(吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑富馬酸鹽物理化學性質熔點153-154℃C16H15N30·C4H4O4·0.15CH3CN·0.65H2O的元素分析計算值(%)C61.07;H5.24;N11.05測得值(%)C61.11;H5.01N11.04質譜(FAB)m/z;266(M++1作一種游離化合物)以下的化合物是以例23的相同方法進行合成的。
例245-[(1，2-二甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑3/4富馬酸鹽
物理化學性質熔點220-223℃C18H19N3O·3/4C4H4O4的元素分析計算值(%)C66.30;H5.83;N11.05測得值(%)C66.50;H5.83N11.13質譜(EI)m/z;293(M+作為一種游離化合物)例255-[(2-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑1/2富馬酸鹽
物理化學性質熔點221-223℃C17H17N3O·1/2C4H4O4·0.25H2O的元素分析計算值(%)C66.75;H5.75;N12.29測得值(%)C66.73;H5.75N12.29質譜(EI)m/z;279(M+，作為一種游離化合物)
例265-[(2-苄基吲哚-3-基)-羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑富馬酸鹽
物理化學性質熔點183-186℃C23H21N3O·C4H4O4·0.1H2O的元素分析計算值(%)C68.52;H5.37;N8.88測得值(%)C68.38;H5.50;N8.87質譜(EI)m/z;355(M+，作為一種游離化合物)例275-[(5-甲氧基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑3/4富馬酸鹽
物理化學性質熔點162-164℃C17H17N3O2·3/4C4H4O4·0.2CH3CN·0.85H2O的元素分析
計算值(%)C60.36;H5.54;N11.04測得值(%)C60.33;H5.25;N10.93質譜(EI)m/z;295(M+，作為一種游離化合物)例285-[5-氯代-2-甲基吲哚-3-基)-羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑富馬酸鹽
物理化學性質熔點212-213℃C17H16N3OCl·C4H4O4的元素分析計算值(%)C58.68;H4.67;N9.78;C18.25測得值(%)C58.43;H4.91;N9.67;C18.24質譜(FAB，Pos)m/z;314(M++1，作為一種游離化合物)例295-[(5-硝基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑
物理化學性質
熔點227-229℃NMR(DMSO-d6)100Mδ2.00(2H，m)，2.70(4H，m)，6.63(1H，m);7.44(1H，s)7.64(1H，d，J6.7＝12Hz)，8.10(1H，dd，J6.7＝12Hz，J4.6＝4Hz)8.72(1H，S)，9.07(1H，d，J4.6＝4Hz)，12.56(1H，br)質譜(EI)m/z;310(M+)例305-[(5-甲氧基羰基吲哚-3-基)-羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑
物理化學性質熔點205-209℃NMR(DMSO-d6)100Mδ1.90-2.15(2H，m)，2.83(4H，br);
3.75(1H，br)，7.56(1H，d，J6.7＝(2Hz)，7.84(1H，dd，J6.7＝12Hz，J4.6＝3Hz)，8.62(1H，d，J2，NH＝4Hz)，8.90(2H，s)，12.60(1H，d，J2，NH＝4Hz)
質譜(EI)m/z;323(M+)例315-[(5-羥基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑1/2富馬酸鹽
物理化學性質熔點282-286℃NMR(DMSO-d6)100Mδ1.90(2H，br)，2.85(4H，br)，3.74(1H，br)，6.76(1H，S)，6.84(1H，dd，J6.7＝12Hz，J4.6＝4Hz)7.41(1H，d，J6.7＝12Hz)7.74(1H，d，J4.6＝4Hz)，8.50(1H，d，J2.NH＝5Hz)9.07(1H，S)，11.95(1H，d，J2，NH)質譜(EI)m/z;281(M+，作為一種游離化合物)例32
以5毫升幹的二甲基甲醯胺中加入0.04克的60%油狀氫化鈉，並且把按例23所獲得的0.51克5-[(吲哚-3-基)-羰基]-4，5，6，7-四氫化-1H-苯並咪唑慢慢地在室溫下加入其中。30分鐘後，把0.07克的苄基溴在0℃時慢慢地加入其中，接著在室溫下攪拌過夜。對上述反應的混合物加入20毫升水和20毫升氯仿來作液-液分離。上述有機層用水洗滌並用無水硫酸鎂乾燥。通過蒸餾來除去溶劑。使用氯仿/甲醇作為洗脫劑把殘留物經過色譜法。產生來的泡沫狀物質(0.12克)與0.04克富馬酸一起從乙醇/乙酸乙酯中進行重結晶從而可得0.10克的5-[(1-苄基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑富馬酸鹽物理化學性質熔點117-118℃C23H21N3O·C4H4O4·0.75H2O的元素分析計算值(%)C66.86;H5.51;N8.66測得值(%)C66.83;H5.48N8.88質譜(EI)m/z;321(M+，作為一種游離化合物)以下化合物按照例32相同的方法進行合成的。
例335-[(1-環己基甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑富馬酸鹽
物理化學性質熔點95-100℃(乙醇/乙醇乙酯)C23H21N3O·C4H4O4·0.5AcOEt的元素分析計算值(%)C62.46;H7.05;N7.54測得值(%)C62.59;H6.69;N7.19質譜(EI)m/z;361(M+，作為一種游離化合物)例345-[(1-烯丙基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑富馬酸鹽
物理化學性質熔點144-145℃(甲醇/乙酸乙酯)C19H19N3O·C4H4O4·0.35AcOEt·0.3H2O的元素分析計算值(%)C64.03;H5.81;N9.18測得值(%)C64.00;H5.74;N9.17質譜(EI)m/z;305(M+，作為一種游離化合物)例355-[(1-n-丁基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑富馬酸鹽
物理化學性質熔點104-106℃(乙醇/乙腈)C26H23N3O·C4H4O4·0.8H2O的元素分析計算值(%)C63.78;H6.38;N9.30測得值(%)C63.82;H6.14N9.33質譜(EI)m/z;321(M+，作為一種游離化合物)例365-｛[1-(2-丙炔基)吲哚-3-基]羰基｝-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑富馬酸鹽
物理化學性質熔點130-131℃(乙醇/乙腈)C19H11N3O·C4H4O4·1.3H2O的元素分析計算值(%)C62.38;H5.37;N9.49測得值(%)C62.38;H5.19N9.21質譜(EI)m/z;303(M+，作為一種游離化合物)例37
在5毫升的乙腈中懸浮著0.53克的4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-羧酸硫酸鹽，接著，把0.29毫升的亞硫醯氯加入到上述懸浮液中。在55至60℃攪拌該懸浮液1小時。在減壓下通過蒸餾來除去溶劑。對殘留物加4.6毫升的苯並噻吩，然後把0.4克的氯化鋁加入其中。在60℃攪拌3小時以後，把反應的混合物注入冷的碳酸鉀水溶液。調節該溶液的pH值到8-9隨後用氯仿萃取。有機層用無水硫酸鎂進行乾燥，並通過蒸餾來除去溶劑。殘留物採用矽膠柱色譜法使用氯仿/甲醇作為洗脫劑進行提純，從而獲得5-[(苯並噻吩-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑。該產品用等摩爾量的富馬酸按照通常的方法進行處理。再從乙醇/乙腈中進行重結晶就可以獲得0.04克的5-[(苯並噻吩-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑富馬酸鹽物理化學性質熔點135-137℃C16H14N2OS·C4H4O4·0.3EtOH·0.2H2O的元素分析計算值(%)C59.50;H4.90;N6.74;S7.71測得值(%)C59.41;H5.07N6.53;S7.91質譜(EI)m/z;282(M+，作為一種游離化合物)例38
把2克的多磷酸、5毫升的噻吩和2.91克的4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-羧酸硫酸鹽的混合物在100℃攪拌8小時。冷卻以後，把20毫升冷水加入其中，並用甲苯(20ml×2)洗滌該反應混合物。用碳酸鉀調節水層的pH為8到9，再用氯仿進行萃取。把有機層用無水硫酸鎂進行乾燥，然後通過蒸餾除去溶劑，殘留物用4N的在乙酸乙酯中的氯化氫溶液進行處理，然後在甲醇/乙腈中重結晶從而獲得0.12克的5-[(噻吩-2-基)羰基]4，5，6，7-四氫化苯並咪唑氫氯化物。
物理化學性質熔點218-220℃C12H12N2OS·Cl的元素分析計算值(%)C53.63;H4.88;N10.42;S11.93測得值(%)C53.25;H4.98;N10.62;S11.70質譜(EI)m/z;232(M+，作為一種游離化合物)例39
對在5毫升1，2-二氯乙烷中的0.50克的N-[(4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-基)羰基]吡咯烷氫氯化物和0.39克的2-甲基中氮茚的溶液滴加0.90克的磷醯氯。把該反應混合物在85℃回流過夜。在冷卻到室溫以後，加5毫升水到其中，移出有機層，並加10毫升氯仿到水溶液層。再用20%的氫氧化鈉水溶液來調節上述溶液的pH到9隨後用氯仿萃取。有機相用無水硫酸鎂乾燥，並通過蒸留除去溶劑。再把殘留物通過矽膠柱色譜法使用氯仿/甲醇作為洗脫劑來進行提純從而獲得0.21克的5-[(2-甲基中氮茚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑。
物理化學性質熔點260-264℃C17H17N3O·0.15C2H5OH·0.2H2O的元素分析計算值(%)C71.68;H6.36;N14.50測得值(%)C71.71;H6.16;N14.46質譜(EI)m/z;279(M+)例40除採用吡咯代替2-甲基中氮茚以外根據例39相同的方法來進行如下所示結構式的5-[(2-咯吡基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑的合成。
物理化學性質熔點225-226℃C12H13N3O的元素分析計算值(%)C66.96;H6.09;N19.52測得值(%)C66.74;H6.23N19.41
質譜(EI)m/z;215(M+)例41
在7.0克N-[(4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-基)羰基]吡咯烷氫氯化物和5.4克的N-甲基吲哚溶在70毫升的氯化乙烯的懸浮中加入12.6克磷醯氯，並把該混合物在80到85℃攪拌7小時。然後讓該混合物冷卻，把該混合物冷卻到0-5℃，接著，慢慢加70毫升冷水到該反應混合物中同時要保持該混合物的溫度低於室溫以便分解過量的磷醯氯。除去有機層，並用20%的氫氧化鈉溶液在冷卻下調節水溶液層的pH值為9，隨後用氯仿萃取。對氯仿層加70毫升水，而且在冰冷卻下把6N鹽酸加入其中同時攪拌直調到pH從2.4至2.8。再移去氯仿層。用氯仿洗滌水溶液層，並把40毫升甲醇加入其中。在冷卻時用20%的氫氧化鈉溶液使該溶液成為鹼性。通過過濾來收集生成的晶體，並用冷卻的甲醇和水(按體積比)1∶1來洗滌該晶體從而可得6.87克(89.9%)的5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]4，5，6，7-四氫化苯並咪唑。
物理化學性質熔點139-141℃質譜(EI)m/z;279(M+)1H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)1.80-2.32(m，2H)，2.56-3.04(m，4H)，3.32-3.60(m，1H)，3.90(s，3H)，7.12-7.20(m，3H)，7.40(s，1H)，7.92(s，1H)，
8.20-8.40(m，1H)C17H17N3O·0.2EtOH·0.35H2O的元素分析計算值(%)C70.88;H6.46;N14.25測得值(%)C70.83;H6.50;N14.23例42
使用一半摩爾量的富馬酸乙醇溶液以已知的方法來處理5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑從而獲得5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑1/2富馬酸鹽。
物理化學性質熔點224-225℃C19H19N3O3的元素分析計算值(%)C67.64;H5.68;N12.45測得值(%)C67.56;H5.66;N12.35質譜(FAB)m/z;280(M++1，作為一種單體化合物)例435-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑的光學性析分(1)(a)在60毫升的甲醇中加入例41所製得的5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑5.87克，而且把7.52克(+)-二苯甲醯基酒石酸溶於240毫升甲醇中的溶液也加入其中從而立刻就得到一種清澈的溶液。讓該溶液在室溫下放置一夜，就有沉澱的晶體存在，通過過濾來收集晶體，並且從二甲基甲醯胺/水中重結晶三次從而獲得2.30克(R)-(-)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑(+)-二苯甲醯基酒石酸鹽物理化學性質[d]20D＝+30.6°(C＝1.10，二甲基甲醯胺)熔點169.0-170.0℃C11H11N3O·C18H14O8·H2O的元素分析計算值(%)C64.12;H5.07;N6.41測得值(%)C64.13;H5.03;N6.55質譜(FAB)m/z;280(M++1，作為一種單體化合物)(b)在2N的鹽酸溶液中加入以上(a)所獲得的化合物2.2克，接著用乙酸乙酯洗滌上述溶液，然後用碳酸鈉調節pH至大約為9。該水溶液層用氯仿/甲醇(按體積比4∶1)來萃取。把萃取物用無水硫酸鎂乾燥，再通過蒸餾除去溶劑從而獲得0.94克的(R)-(-)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑作為一種泡沫狀物質[d]20D＝-16.5°(C＝1.13，甲醇)(c)用0.21克的富馬酸溶於甲醇/乙腈的溶液來處理以上(b)所獲得的(R)-(-)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑(0.56克)從而獲得(R)-(-)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑富馬酸鹽[d]20D＝-28.1°(C＝1.22，一甲醇)熔點150.5-151.5℃C17H17N3O·C4H4O4·0.35CH3CN·0.25H2O的元素分析
計算值(%)C62.91;H5.49;N11.33測得值(%)C62.94;H5.41;N11.35質譜(FI)m/z;279(M+，作為一種單體化合物)例44在乙醇/乙酸乙酯中溶解例43(b)所得的100毫克(R)-(-)-5-[(1-甲基-3-吲哚基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑，而且把一種乙酸乙酯的氯化氫溶液也加入其中，然後收集生成的晶體並把晶體從乙醇中重結晶從而獲得70毫克的(R)-(-)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑氫氯化物。D＝-42.9°(C＝1.02，甲醇)熔點215-230℃C17H17N3O·HCl的元素分析計算值(%)C64.66;H5.75;N13.31;Cl11.23測得值(%)C64.37;H5.80;N13.12;Cl11.17質譜(EI)m/z;279(M+，作為一種單體化合物)例455-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑的光學拆分(2)(a)除使用(-)-二苯甲醯基酒石酸以外，以與例43(a)的相同方法來獲得(S)-(+)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑(-)-二苯甲醯基酒石酸鹽[d]20D＝-30.3°(C＝1.07，二甲基甲醯胺)熔點168.5-169.5℃C17H17N3O·C18H14O8·H2O的元素分析計算值(%)C64.12;H5.07;N6.41測得值(%)C64.13;H5.13;N6.71
質譜(FAB)m/z;280(M+，作為一種單體化合物)(b)除掉使用上述(a)所得的鹽類不同以外，以與例43(b)相同的方法來獲得(S)-(+)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑作為一種泡沫狀物質。20D＝+16.7°(C＝0.35，甲醇)(c)除了使用以上(b)所獲得的(S)-(+)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑以外，以與例43(c)相同的方法來獲得(S)-(+)-5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑富馬酸鹽的一種晶體。20D＝+28.3°(C＝1.14，甲醇)熔點151.0-152.0℃C17H17N3O·C4H4O4·0.35CH3CN·0.25H2O的元素分析計算值(%)C62.91;H5.49;N11.33測得值(%)C62.96;H5.39;N11.37質譜(EI)m/z;279(M+，作為一種單體化合物)例46
把4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-羧酸硫酸鹽(1.32克)在10毫升1，2-二氯乙烷中與1.78克亞硫醯氯一起回流30分鐘，接著，在減壓下通過蒸餾除去過量的亞硫醯氯和溶劑。對殘留物加10毫升1，2-二氯乙烷，然後在攪拌的同時在30℃或30℃以下把1.6毫升的二氫吲哚滴加入其中，隨後在室溫下攪拌2小時。接著依次地用30毫升水把該反應混合物萃取一次，用20毫升水把該反應混合物萃取二次。用10%的氫氧化鈉水溶液把合併的水相調節pH為9到10，然後用二氯甲烷萃取。用水洗滌合併的二氯甲烷相併用無水硫酸鎂進行乾燥。在減壓下通過蒸餾除去溶劑。再把殘留物從乙酸乙酯中重結晶從而可獲得1.1克(82.7%)的5-[(2，3-二氫吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑。
熔點175-178℃質譜(EI)m/z;267(M+)′H核磁共振′H-NMR(CDCl3-DMSO-d6)1.80-2.36(m，2H)，2.48-3.12(m，5H)，3.24(t，2H)，4.20(t，2H)，6.84-7.30(m，3H)，7.50(s，1H)，8.20(dd，1H)C16H17N3O·0.25H2O的元素分析計算值(%)C70.70;H6.49;N15.46測得值(%)C70.79;H6.37;N15.19例47用在乙醇中的鹽酸按常規方法來處理如例46所獲得的5-[(2，3-二氫吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑從而獲得5-[(2，3-二氫吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑氫氯化物，分子式
物理化學性質熔點＞250℃C16H18N3OCl的元素分析計算值(%)C63.26;H5.97;N13.83;Cl11.67測得值(%)C63.15;H5.97;N13.80;Cl11.78質譜(EI)m/z267(M1，作為一種游離化合物)例485-[(2，3-二氫吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑的光學性的拆分(1)(a)把如例46所獲得的5-[(2，3-二氫吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑4克溶解於50毫升的甲醇中，而且把2.70克的(-)-二苯甲醯基酒石酸的一種甲醇溶液也加入其中。通過過濾收集如此生成的晶體。再把這晶體從二甲基甲醯胺/水中重結晶二次從而獲得2.88克的(-)-二苯甲醯基酒石酸鹽顯示旋光度為-34.0°(20℃鈉D-線C＝0.63g/dl二甲基甲醯胺)。
物理化學性質熔點163.5-165.0℃C16H17N3O·C18H14O8·0.7DMF·2.2H2O的元素分析計算值(%)C60.59;H5.66;N7.22測得值(%)C60.53;H5.28;N7.26質譜(EI)m/z267(M+，作為一種游離化合物)(b)把上述製備的鹽(2.65克)加入2N鹽酸中，而且把該溶液用乙酸乙酯洗滌。然後用碳酸鈉來調節該溶液的pH為9。用氯仿/甲醇(按體積比4∶1)來萃取該水溶液層，並把萃取物用無水硫酸鎂乾燥。通過蒸餾除去溶劑從而獲得0.95克顯示旋光度為-6.3°(20℃NaD-線，C＝1.05g/dl，甲醇)的一種鹼作為一種泡沫狀物質。
物理化學性質熔點100-106℃C16H17N3O·0.2AcoEt·0.5H2O的元素分析計算值(%)C68.64;H6.72;N14.29;
測得值(%)C68.62;H6.53;N14.30;
質譜(EI)m/z267(M+)(c)把上述獲得的泡沫狀的游離鹼溶解於乙醇/乙酸乙酯中，並用在乙酸乙酯中的氯化氫溶液來處理上述溶液從而獲得0.94克的一種氫氯化物晶體顯示旋光度為+19.1°(20℃，NaD-線，C＝1.06g/dl，甲醇)。
物理化學性質熔點241-244℃(分解)C16H11N3O·HCl的元素分析計算值(%)C63.26;H5.97;N13.83;Cl11.67測得值(%)C63.18;H6.04;N13.78;Cl11.45質譜(EI)m/z267(M1，作為一種游離化合物)例495-[(2，3-二氫吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑的光學拆分。
(a)除了使用(+)-二苯甲醯酒石酸以外，以與例48(a)的相同方法來獲得(+)-二苯甲醯酒石酸鹽的一種晶體顯示旋光度為+33.4°(20℃，NaD-線，C＝0.60，二甲基甲醯胺)物理化學性質熔點165.0-166.5℃C16H17N3O·C18H14O8·0.7DMF·1.85H2O的元素分析計算值(%)C61.13;H5.61;N7.28測得值(%)C61.12;H5.28;N7.28質譜(EI)m/z267(M+，作為一種游離化合物)(b)除使用上述(a)所得鹽以外，以與例48(b)相同的方法來獲得顯示光旋為+7.9°(20℃，NaD-線;C·1.06，甲醇)的一種鹼作為一種泡沫狀物質。
物理化學性質熔點98-103℃C16H17N3O·0.15AcoEt·0.5H2O的元素分析計算值(%)C68.86;H6.68;N14.51測得值(%)C68.65;H6.66;N14.45質譜(EI)m/z267(M+)(c)除使用上述(b)所得的泡沫狀鹼以外，以與例48(c)相同的方法來獲得具有旋光為-19.2°(20℃，NaD-線，C＝1.07;甲醇)氫氯化物的一種晶體。
物理化學性質熔點239-242℃(分解)C16H11N3O·HCl的元素分析計算值(%)C63.26;H5.97;N13.83;Cl11.67測得值(%)C63.07;H5.99;N13.76;Cl11.58質譜(EI)m/z;267(M+，作為一種游離化合物)例50
在40毫升乙腈中懸浮著5.00克的4，5，6，7-四氫化苯並咪唑-5-羧酸硫酸鹽，再把2.75毫升的亞硫醯氯加入其懸浮液中。在55℃攪拌該懸浮液1小時。在減壓下蒸出溶劑，對殘留物加20毫升硝基苯和1.80毫升2-甲基苯並呋喃，然後把2.20毫升的四氯化錫也加入其中。在85℃攪拌一夜以後，把40毫升的1M鹽酸溶液和40毫升乙酸乙酯加入其中。除去有機層。加40毫升氯仿並用10%的氫氧化鈉溶液把上述溶液的pH調到9。通過硅藻土過濾反應溶液，再用含10%甲醇的氯仿來萃取。收集有機相蒸去溶劑。使用氯仿/甲醇矽膠柱色譜法來處理上述殘留物就可以獲得本產品的游離鹼，對該鹼加入計算量的富馬酸把它轉變成一種富馬酸鹽，再從乙醇中重結晶便獲得0.14克的5-[(2，甲基苯並呋喃-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑富馬酸鹽物理化學性質熔點188-189℃C17H16N2O2-C4H4O4的元素分析計算值(%)C63.63;H5.09;N7.07測得值(%)C63.47;H5.06;N7.01質譜(EI)m/z280(M+，作為一種游離化合物)例515-[(中氮茚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑
除用中氮茚代替2-甲基中氮茚以外，以與例39相同的方法來獲得上述的化合物。
物理化學性質熔點210-212℃C16H15N3O·0.1H2O的元素分析計算值(%)C71.94;H5.74;N15.73;
測得值(%)C72.08;H5.79;N15.67;
質譜(EI)m/z265(M+)例525-[(1-甲基中氮茚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫化苯並咪唑
除掉用1-甲基中氮茚代替2-甲基中氮茚以外，以與例39相同的方法來獲得上述化合物。
物理化學性質熔點122-123℃C17H17N3O·0.25C4H10O·0.4H2O的元素分析計算值(%)C70.87;H6.71;N13.77;
測得值(%)C70.88;H6.68;N13.66;
質譜(EI)m/z279(M+)配方例1(片劑)例44的化合物(以後稱為化合物A)0.2mg
乳糖106.4mg玉米澱粉48.0mg羥基丙基纖維素4.8mg硬脂酸鎂0.6mg總重160.0毫克/片把化合物A(200毫克)，乳糖(106.4克)和玉米澱粉(48克)均勻混合，再把10%羥基丙基纖維素水溶液48毫升加入其中。通過制顆粒機把該混合物進行制顆粒劑化。對著顆粒劑加0.6g的硬脂酸鎂，最後衝成每片重160毫克的1000片的片劑。
配方例2(粉劑)化合物A0.4mg甘露糖醇770.0mg玉米澱粉199.6mg聚乙烯吡咯烷酮30.0mg總重1，000.0mg把化合物A(0.4g)，甘露糖醇(770g)和玉米澱粉(199.6g)均勻混合，再把10%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液300ml加入其中，接著用成粒機進行粒劑化作用以便製備1kg的粉劑配方例3(膠囊劑)化合物A0.2mg玉米澱粉198.8mg硬脂酸鈣1.0mg總重200mg
把化合物A(0.2g)，玉米澱粉(198.8g)和硬脂酸鈣(1g)均勻混合，接著把該混合物按200mg重裝入No.3膠囊以製備1000個膠囊劑。
配方例4(糖漿劑)化合物A0.2mg蔗糖8.0mg以純水加至5ml把化合物A(0.2g)和蔗糖(8g)溶解於蒸餾水以便製備5毫升糖漿。
配方例5(針劑)化合物A0.3mg氯化鈉9mg製備作為針劑的蒸餾水1.0mg把化合物A(300mg)和氯化鈉(9g)溶解於針劑用的蒸餾水中來制1000ml的溶液。過濾上述溶液並把該溶液裝入安培瓶內(該安培瓶用氮氣衝入以置換其中的空氣)將上述安培瓶通過壓熱器處理消毒使用。
儘管本發明結合了它的專門的實施例已作了詳細的闡明，但是很明顯，對於本技術領域的熟練人員仍能作出各種各樣的變化和改進都不會偏離本發明的精神實質和保護範圍。
權利要求
1.一種由結構式(Ⅰ)
代表的四氫苯並咪唑衍生物或其在藥學上可被接受的鹽，其中Het表示可由選自由低級烷基基團、低級鏈烯基基團、低級炔基基團、環烷基-低級烷基基團、芳烷基基團、低級烷氧基基團、硝基基團、羥基基團、低級烷氧基羰基基團和滷素原子構成的組的1至3個取代基取代的雜環基團；X表示結合到雜環的碳原子或氮原子上的單鍵或-NH-。
2.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於Het是由結構式
表示的，其中 R1代表氫原子、低級烷基基團、低級鏈烯基基團、低級炔基基團、環烷基-低級烷基基團或芳烷基基團;R2表示氫原子、低級烷基基團或芳烷基基團;R3代表氫原子、低級烷氧基基團、硝基基團、羥基基團、低級烷氧基羰基基團或滷素原子;並且X表示單鍵。
3.如權利要求1所述的化合物，其特徵在於Het表示含氮雜環基團;X為連接到含氮雜環的氮原子上的單鍵。
4.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於所述化合物是5-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑。
5.如權利要求4所述的化合物，其特徵在於所述化合物是(R)-化合物。
6.如權利要求4所述的化合物，其特徵在於所述化合物是(S)-化合物。
7.如權利要求2所述的化合物，其特徵在於所述化合物是5-[[1-(2-丙炔基)吲哚-3-基]羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑。
8.如權利要求3所述的化合物，其特徵在於所述化合物是5-[(2，3-二氫吲哚-1-基)羰基]-4，5，6，7-四氫苯並咪唑。
9.如權利要求3所述的化合物，其特徵在於所述化合物是1-[(4，5，6，7-四氫苯並咪唑-5-基)羰基]-2，3-二氫苯並咪唑-2-酮。
10.一種包含由下列結構式(Ⅰ)表示的四氫苯並咪唑衍生物或其藥學上可接受的鹽以及和藥學上可接受的載體的藥物組合物和
其中Het表示可由選自由低級烷基基團、低級鏈烯基基團、低級炔基基團、環烷基低級烷基基團、芳烷基基團、低級烷氧基基團、硝基基團、羥基基團、低級烷氧基羰基基團和滷素原子構成的組的1至3個取代基取代的雜環基團;X表示結合到雜環的碳原子或氮原子上的單鍵或-NH-。
11.如權利要求10所述的藥物組合物，其特徵在於所述組合物是5HT3-拮抗物。
12.如權利要求11所述的藥物組合物，其特徵在於所述組成物是一種胃腸功能絮亂治療劑。
13.如權利要求12所述的藥物組合物，其特徵在於所述胃腸功能絮亂是過敏性腸道症候群。
14.如權利要求11所述的藥物組合物，其特徵在於所述組合物是一種治療由化療或輻射引起的噁心和/或嘔吐的藥劑。
15.如權利要求11所述的藥物組合物，其特徵在於所述組成物是用於治療偏頭痛、偏頭痛(Clusterheadache和三叉神經痛的藥劑。
16.如權利要求11所述的藥物組成物，其特徵在於所述組成物是一種焦慮和精神病治療劑。
17.如權利要求10所述的藥物組成物，其特徵在於Het由結構式
表示，其中R1代表氫原子、低級烷基基團、低級鏈烯基基團、低級炔基基團、環烷基低級烷基基團或芳烷基基團;R2代表氫原子、低級烷基基團或芳烷基基團;R3代表氫原子、低級烷氧基基團、硝基基團、羥基基團、低級烷氧基羰基基團或滷素原子;X代表單鍵。
18.如權利要求10所述的藥物組合物，其特徵在於Het代表含氮雜環基團;X代表結合到所述含氮雜環的氮原子上的單鍵。
19.一種製備由結構式(Ⅰa)
表示的四氫苯並咪唑衍生物的方法，其中Het代表可由選自由低級烷基基團、低級鏈烯基基團、低級炔基基團、環烷基低級烷基基團、芳烷基基團、低級烷氧基基團、硝基基團、羥基基團、低級烷氧基羰基基團和滷素原子構成的組的1至3個取代基取代的雜環基團;X1代表連接到雜環的氮原子上的單鍵或連接到雜環的碳原子上的-NH-，該方法包括使由下式(Ⅲ)(其中Het和X1如上所定義)表示的胺、醯胺或脲與由式(Ⅱ)
表示的羧酸或其活性衍生物進行反應。
20.一種製備由結構式(Ⅰb)表示的四氫苯並咪唑衍生物的方法，
其中Het代表可由選自由低級烷基基團、低級鏈烯基基團、低級炔基基團、環烷基低級烷基基團、芳烷基基團、低級烷氧基基團、硝基基團、羥基基團、低級烷氧基羰基基團和滷素原子構成的組的1至3個取代基取代的雜環基團;X2代表連接到由Het表示的雜環的碳原子上的單鍵，該方法包括使由下式(Ⅲa)(其中Het和X2如上所定義)代表的雜環化合物與由下式(Ⅱ)
代表的羧酸或其活性衍生物進行反應。
21.一種製備由結構式(Ⅰc)表示的四氫苯並咪唑衍生物的方法
其中Het2表示由Het1衍生而來的雜環基團，Het1表示可由選自低級烷基基團、低級鏈烯基基團、低級炔基基團、環烷基低級烷基基團、芳烷基基團、低級烷氧基基團、硝基基團、羥基基團、低級烷氧基羰基基團和滷素原子構成的組的1至3個取代基取代的，且在其環中有-NH-的雜環基團，所述Het1中的-NH-被轉變成Het2中的
，其中R表示低級烷基基團、低級鏈烯基基團、低級炔基基團、環烷基低級烷基基團或芳烷基基團;X代表結合到雜環的碳原子或氮原子上的單鍵或-NH-，該方法包括將由結構式(Ⅰd)表示的化合物的N烷基化，(即氮原子烷基地)
其中Het1和X如上所定義。
22.如權利要求19所述的方法，其特徵在於Het是含氮雜環基團，X1是單鍵。
23.如權利要求20所述的方法，其特徵在於Het是由結構式
表示的雜環基團，其中R1代表氫原子、低級烷基基團、低級鏈烯基基團、低級炔基基團、環烷基低級烷基基團或芳烷基基團;R2代表氫原子、低級烷基基團、或芳烷基基團;R3代表氫原子、低級烷氧基基團、硝基基團、羥基基團、低級烷氧基羰基基團或滷素原子。
24.如權利要求22所述的方法，其特徵在於所述含氮雜環基團是
25.如權利要求22所述的方法，其特徵在於所述含氮雜環基團是
26.如權利要求23所述的方法，其特徵在於R1是甲基基團，R2和R3各是氫原子。
27.如權利要求23所述的方法，其特徵在於R1是2-丙炔基基團，R2和R3各是氫原子。
全文摘要
本發明涉及一種由結構式(I)
文檔編號C07D405/12GK1045583SQ9010054
公開日1990年9月26日 申請日期1990年2月2日 優先權日1989年2月2日
發明者太田光昭, 小出德雄, 鈴木健師, 松久彰, 宮田桂司, 大森淳彌, 柳沢勳 申請人:山之內製藥株式會社