替馬西泮的口腔崩解片組合物的製作方法

2023-05-04 05:06:36 2

專利名稱：替馬西泮的口腔崩解片組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及口腔崩解片組合物，以及製造此類組合物的改進的方法。本發明的組 合物包括一種藥物、0. 5-3%的一種ODT粘合劑聚合物、一種糖醇和/或糖類化合物、以及一 種崩解劑。
背景技術：
吞咽困難或歸因於害怕窒息的在吞咽中的困難在所有年齡組中都是常見的。例 如，觀察到在約35%的一般人群、連同另外30-40%的上年紀的被送至專門機構的患者以 及18-22%的長期護理場所中的所有的人中，其中有很多要求定期使用藥物來維持他們的 生活質量。這就導致對於這種治療的欠佳的依從性或甚至不依從，因此對這種治療的療效 具有消極影響。常規的膠囊或片劑劑型對於「處於移動狀態的人」也是不便的，這些人經常 不能喝到水或流體。此外，一些小兒科的、老人的、以及精神病的患者人群表現出「厚臉皮」 行為(即將口服劑型保持在口頰中)以避免吞咽藥物。因此，ODT配製品對改進患者的依 從性將是令人希望的，特別是在上年紀的和被送至專門機構的患者之中，這是因為ODT配 製品是容易吞咽的並且避免了 「厚臉皮」。然而，為了是藥理學上可接受的，ODT配製品必須是適口的，例如具有可接受的感 官特性(如良好的味道和口感)，這是因為ODT片被設計為在患者的口中崩解。對於苦味 的藥物，ODT配製品可能需要一種掩味聚合物以改進配製品的味道特徵並且提供一種「奶油 的」口感。此外，ODT配製品還必須提供可接受的藥物代謝動力學和生物利用率以提供所希 望的治療效果。ODT配製品的這些所希望的特性可以是相矛盾的，在於掩味可以抑制或延 遲藥物釋放，由此提供不可接受的藥物代謝動力學特性。相反，配製品的促進快速釋放的組 分可以導致不希望的味道或口感特性。最後，具有適當的感官的和藥物代謝動力學的特性 的任何ODT組合物還必須是以商業上有用的速度和產率製造的。因此，為了提供一種具有可接受的藥物代謝動力學的適口的(例如掩味)、快速崩 解的組合物，一種可接受的ODT配製品必須平衡這些矛盾的特徵。

發明內容
本發明針對多種口腔崩解片組合物，這些組合物包括一個治療有效量的至少一種 藥物(例如替馬西泮)、0. 5-3%的一種ODT粘合劑聚合物、一種糖醇和/或糖類化合物、以 及一種崩解劑。在另一個實施方案中，本發明的包括藥物顆粒以及快速分散的微粒料的口腔崩解 片組合物，其中這些快速分散的微粒料包括糖醇和/或糖類化合物與該崩解劑的組合，並且這些藥物顆粒包括該藥物以及一種ODT粘合劑聚合物。在另一個實施方案中，本發明的口腔崩解片組合物包括包被藥物的珠粒以及快速 分散的微粒料，其中這些快速分散的微粒料包括該糖醇和/或糖類化合物與該崩解劑的組 合，並且這些包被藥物的珠粒包括包被有至少一種藥物以及一種ODT粘合劑聚合物的惰性 內芯。在另一個實施方案中，本發明針對製備一種口腔崩解片組合物的一種方法，該方 法包括將至少一種藥物、0. 5-3%的ODT粘合劑聚合物、一種糖醇和/或糖類化合物、以及崩 解劑進行混合，並且將所述混合物壓制，由此形成一種口腔崩解片。在另一個實施方案中，本發明的方法包括將包括至少一種藥物和ODT粘合劑聚合 物的一個混合物造粒，由此形成藥物微粒料；將包括一種糖醇和/或糖類化合物與一種崩 解劑的組合的一種崩解劑混合物在一種ODT粘合劑的存在下造粒，由此形成快速分散的微 粒料；將藥物微粒料和快速分散的微粒料進行共混；並且將藥物微粒料、快速分散的微顆 粒、以及可任選地其他藥學上可接受的賦形劑(例如，一種調味料、一種增甜劑、一種壓制 助劑等)的共混物進行壓制，由此形成一種口腔崩解片。在另一個實施方案中，本發明的方法包括將至少一種藥物和一種藥物成層的粘合 劑聚合物溶解或懸浮在一種溶劑中；將藥物的溶液或懸浮液包被在一個惰性內芯上以形成 藥物成層的珠粒；將包括一種糖醇和/或糖類化合物與一種崩解劑的組合的一種崩解劑混 合物造粒，由此形成快速分散的微粒料，並且將藥物成層的珠粒、快速分散的微顆粒、以及 可任選地其他藥學上可接受的賦形劑(例如，一種調味料、一種增甜劑、一種壓制助劑等) 的共混物進行壓制，由此形成一種0DT。在另一個實施方案中，本發明針對改進患者對給予一種藥物(例如替馬西泮)的 依從性的方法，該方法包括給予一位有需要的患者一種口腔崩解片組合物，該組合物包括 治療有效量的一種藥物(例如替馬西泮)、0. 5-3%的一種ODT粘合劑聚合物、一種糖醇和/ 或糖類化合物、以及一種崩解劑。


圖1表示一臺IOft3 V-摻混機的共混均勻性抽樣位置，以及使用一種有效分析方 法測定的對應的測定值。圖2A表示7. 5mg實例3的替馬西泮ODT劑型的片重差異。圖2B表示30mg實例3的替馬西泮ODT劑型的片重差異。圖3表示30mg替馬西泮ODT劑型對30mg Restoril 膠囊的多介質溶出曲線， USP official media、pH 4. 5 (頂部)；0. IN HCl、pH 6. 8 (中間)以及 30mg、22. 5mg、15mg & 7. 5mg 劑量的 ODT 或 Restori 1 膠囊在 USP official media 中(底部)。圖4A比較了 30mg替馬西泮0DT(不用水(A)或用水(B)給藥)對30mg Restoril 膠囊在正常人類受試者中在禁食條件下的平均血漿濃度_時間曲線。圖4B比較了 30mg替馬西泮0DT(不用水(A)或用水(B)給藥)對30mg Restoril 膠囊在正常人類受試者中在禁食條件下的平均AUC (帶有標準偏差)。圖4C比較了 30mg替馬西泮0DT(不用水(A)或用水⑶給藥)對30mg Restoril 膠囊在正常人類受試者中在禁食條件下的平均Cmax(帶有標準偏差)。
圖5比較了 30mg替馬西泮ODT對30mg Restoril 膠囊在正常人類受試者中在進 食條件下的平均血漿濃度_時間曲線。
具體實施例方式在此引用的所有申請、專利以及其他文獻都是處於所有目的通過引用以其全文進
行結合。本發明針對含有藥物的ODT組合物、以及製備如在此所述的此類組合物的改進的 方法。本發明的ODT組合物具有良好的感官特性，而仍保留了藥物釋放特性，它們與常規的 口服劑型是生物等價的或優於(即更快)常規的口服劑型。此外，本發明的ODT組合物表 現出足夠的硬度和足夠低的脆性以允許包裝在HDPE瓶、以及推過式薄膜背面支撐的或剝 離紙背面支撐的氣泡包裝中，從而使用常規設備來保存、運輸和商業分配。術語「 口腔崩解片」、「 口腔分散片」、「速溶片」、或「0DT」是指一種固體劑型，該固體 劑型在給藥之後在患者的口腔中快速崩解。術語「實質性地崩解」是指片劑大部分崩解為 組分顆粒，這些組分顆粒之前被壓製成整體的片。術語「實質性地溶出」是指釋放或溶出的藥物的百分比，即至少約50%、至少約 60%、至少約70%、至少約80 %、至少約90%、或約100 %的藥物從該ODT組合物溶出或釋放。術語「替馬西泮」包括替馬西泮(7-氯-1，3-二氫-3-羥基-1-甲基_5_苯 基-2H-1，4-苯並二氮雜罩-2-酮)的藥物前體、鹽類、溶劑化物、和/或酯類。術語「單位劑量」是指一種藥物組合物，該藥物組合物包含的藥物的量旨在以單一
劑量給予一位患者。如在此所使用，術語「藥物」、「活性」或「活性藥物成分」包括一種藥學上可接受的 並且治療有效的適於治療疾病、疾病的症狀、以及醫學狀況的化合物、連同藥學上可接受的 鹽類、立體異構體、以及立體異構體的混合物、溶劑化物(包括水合物)、和/或它們的酯類。合適的藥物活性成分的種類的非限制性的例子包括但不局限於苯並二氮雜罩 類、鎮痛藥類、抗高血壓藥類、抗焦慮劑類、抗凝劑類、抗驚厥藥類、抗糖尿病劑類、降血糖劑 類、減充血藥類、抗組胺藥類、抗炎劑類、鎮咳藥類、抗腫瘤藥類、β阻滯劑類、抗風溼劑類、 消炎藥類、抗緊張劑類、認知增強劑類、抗動脈粥樣硬化劑類、減肥劑類、抗陽痿藥物類、抗 感染劑類、抗感染劑類、催眠劑類、抗帕金森氏症候群劑類、抗阿耳茨海默病劑類、抗抑鬱藥 類、以及抗病毒劑類、糖原磷酸化酶抑制劑類、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑類、CNS(中樞神經 系統)興奮劑類、多巴胺受體激動劑類、止吐劑類、胃腸道藥物類、精神治療劑類、阿片樣物 質激動劑類、阿片樣物質拮抗劑、抗癲癇藥物類、組胺H2拮抗劑類、止喘劑類、平滑肌鬆弛劑 類、以及骨骼肌鬆弛劑類。在一個具體的實施方案中，適合用在本發明的ODT組合物中的藥 物活性成分包括對加工條件敏感(例如，熱敏感、具有一個低的爆炸閾值、剪切敏感、或另 外在加工過程中具有降解的趨勢)的藥物。苯並二氮雜罩類的具體的例子包括阿普唑侖、溴西泮、地西泮、蘿拉西泮 (lorez印am)、氯硝西泮(clonez印am)、替馬西泮、奧沙西泮、氟硝基安定、三唑侖、氯地庚 波、氟西泮、艾司唑侖、氯甲西泮、咪達唑侖、硝西泮、以及美沙唑侖；鎮痛藥類包括撲熱 息痛、羅非考昔、塞來考昔、嗎啡、可待因、羥考酮、氫可酮、二醋嗎啡、哌替啶、曲馬多、丁丙諾啡；抗高血壓藥類包括哌唑嗪、硝苯地平、樂卡地平、苯磺酸氨氯地平、曲馬唑嗪以及 多沙唑嗪；抗焦慮劑類的具體的例子包括鹽酸羥嗪、蘿拉西泮、鹽酸丁螺環酮、普拉西泮 (pazepam)、氯地庚波、安寧、奧沙西泮、鹽酸三氟拉嗪、二鉀氯氮罩、地西泮；抗凝劑類的具 體的例子包括阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、拉米非班、氯吡格雷、噻氯匹定、雙香豆素、 肝素、以及華法林；抗驚厥藥類的具體的例子包括苯巴比妥、甲苯比妥、氯巴佔、氯硝西 泮、氯氮罩、地西泮、咪達唑侖、蘿拉西泮、非氨酯、卡馬西平(carbamezepine)、奧卡西平、 氨己烯酸、普羅加比、噻加賓、託吡酯、加巴噴丁、普瑞巴林、乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英、磷 苯妥英、甲乙雙酮、三甲雙酮、依沙雙酮、貝克拉胺、撲米酮、brivaracetam、左乙拉西坦、塞 曲西坦、乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺、乙醯唑胺、磺斯安、醋甲唑胺、唑尼沙胺、拉莫三嗪、苯丁醯 脲、苯乙醯脲、丙戊醯胺、以及戊諾醯胺；抗糖尿病劑類的具體的例子包括瑞格列奈、納格 列奈、二甲雙胍、苯乙雙胍、羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮、米格列醇、阿卡波糖、艾塞那肽 (exanatide)、維格列汀、以及西格列汀；降血糖劑類的具體的例子包括甲苯磺丁脲、醋酸 己脲、妥拉磺脲、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪以及氯磺丙脲；減充血藥類的具 體的例子包括假麻黃鹼、去氧腎上腺素、以及氧甲唑啉；抗組胺藥類的具體的例子包括 美吡拉敏、安他唑啉、苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯馬斯汀、茶苯海明、非尼拉敏、氯苯 那敏、右氯苯那敏、溴苯那敏、曲普利啶、賽克力嗪、氯環力嗪、羥嗪、氯苯甲嗪、普魯米近、 三甲潑拉嗪、賽庚啶、阿扎他定、以及酮替芬；鎮咳藥類的具體的例子包括右美沙芬、那可 丁、乙基嗎啡、以及可待因；抗腫瘤藥類的具體的例子包括苯丁酸氮芥、洛莫司汀、妥布氯 唑以及棘黴素；抗炎劑類的具體的例子包括倍他米松、潑尼松龍、阿司匹林、吡羅昔康、伐 地考昔、卡洛芬、塞來考昔、氟比洛芬以及(+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基)苯氧基]-2-環戊 烯-1-基}-N-羥基脲；β阻滯劑類的具體的例子包括噻嗎洛爾以及納多洛爾；鎮咳藥 類的具體的例子包括右美沙芬、那可丁、乙基嗎啡、可可鹼、以及可待因；抗腫瘤藥類的 具體的例子包括放線菌素、更生黴素、阿黴素、柔紅黴素、表柔比星、博來黴素、普卡黴素、 以及絲裂黴素；β阻滯劑類的具體的例子包括阿普洛爾、卡替洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛 爾、美替洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、噻嗎洛爾、 醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、艾司洛爾、美託洛爾、奈必洛爾、卡維地洛、塞利 洛爾、拉貝洛爾、以及布他沙明；抗風溼劑類的具體的例子包括阿達木單抗、硫唑嘌呤、氯 喹、羥氯喹、環孢黴素、D-青黴胺、依那西普、金硫丁二鈉、金諾芬、英利昔單抗、來氟米特、 甲氨蝶呤、米諾環素、柳氮磺吡啶；消炎藥類的具體的例子包括留體類以及非留體類消炎 藥，如氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松、倍他米松、曲安西龍、丙酸倍氯 米松、醛甾酮、撲熱息痛、amoxiprin、貝諾酯、二氟尼柳、faislamine、雙氯芬酸、醋氯芬酸、 阿西美辛、溴芬酸、依託度酸、吲哚美辛、萘丁美酮、舒林酸、託美丁、卡洛芬、酮咯酸、甲芬那 酸、保泰松、氮雜消炎藥、普魯帕宗(propazone)、安乃近(matamizole)、羥布宗、磺吡酮、吡 羅昔康、氯諾昔康、美洛昔康、替諾昔康、塞來考昔、艾託考昔、蘆米考昔、帕瑞考昔、羅非考 昔、伐地考昔、以及尼美舒利(numesulide)；抗緊張劑類的具體的例子包括伊潘立酮、齊 拉西酮、奧氮平、鹽酸替沃噻噸、氟司必林、利哌利酮以及五氟利多；認知增強劑類的一個 具體的例子包括安帕金；抗動脈粥樣硬化劑、心血管的和/或膽固醇降低劑類的具體的例 子包括阿託伐他汀鈣、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、 羅蘇伐他汀、以及辛伐他汀；減肥劑類的具體的例子包括右旋苯丙胺(dexadrine)、右旋酚氟拉明、芬氟拉明、芬特明、奧利司他、阿卡波糖、以及利莫納班；抗陽痿藥物類的具體的 例子包括西地那非以及枸櫞酸西地那非；抗感染劑類如抗細菌的、抗病毒的、抗原生動物 的、驅蠕蟲藥和抗真菌劑類的具體的例子包括苄茚西林鈉、鹽酸巴氨西林、醋竹桃黴素、 多西環素水合物、氨比西林、青黴素G、阿奇毒素、土黴素、米諾環素、紅黴素、克拉仙黴素、 螺旋黴素、阿昔洛韋、奈非那韋、病毒唑、苄烷銨氯化物、氯己定、益康唑、特康唑、氟康唑、 伏立康唑、灰黃黴素、甲硝唑、噻苯達唑、奧芬達唑、莫侖太爾、複方新諾明；催眠劑類的具 體的例子包括阿法沙龍以及依託咪酯；抗帕金森氏症候群劑類的具體的例子包括左旋 多巴、溴隱亭、普拉克索、羅匹尼羅、培高利特、以及司來吉蘭；抗膽鹼能藥類如苯海索、苯 扎託品甲磺酸酯、丙環定、比哌立登、以及普羅吩胺；抗組胺藥如苯海拉明以及奧芬那君 (dorphenadrine)；以及金剛烷胺；抗阿耳茨海默病劑類的具體的例子包括多奈哌齊、利 凡斯的明、加蘭他敏、他克林；抗生素類的具體的例子包括米諾環素、利福平、紅黴素、萘 夫西林、頭孢唑林、亞胺培南、氨曲南、慶大黴素、磺胺甲噁唑、萬古黴素、環丙沙星、甲氧苄 啶、甲硝唑、克林黴素、替考拉寧、莫匹羅星、阿奇毒素、克拉仙黴素、氧氟沙星、洛美沙星、諾 氟沙星、萘啶酸、司帕沙星、培氟沙星、氨氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、ternafloxacin、託 氟沙星、克林沙星、舒巴坦、克拉維酸、兩性黴素B、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、制黴菌素；抗 抑鬱藥類的具體的例子包括異卡波胼；苯乙胼；反苯環丙胺；抗病毒劑類的具體的例子包 括齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(雙脫氧肌苷，ddl)、d4T、扎西他濱(雙脫氧胞嘧啶，ddC)、 奈韋拉平、拉米夫定(益平維，3TC)、沙奎那韋(甲磺酸沙喹那韋)、利託那韋(諾韋)、茚 地那韋(佳息患)、地拉韋啶(地拉夫定)；糖原磷酸化酶抑制劑類的具體的例子包括 [R- (R*S*) ] -5-氯-N- [2-羥基-3- {甲氧基甲氨基} -3-氧代-1-(苯基甲基)丙基-IH-吲 哚-2-甲醯胺以及5-氯-IH-吲哚-2-羧酸[(IS)-苄基-(2R)-羥基-3- ((3R，4S) - 二羥 基_吡咯烷-1-基-)_3-氧化丙烯]醯胺；膽固醇酯轉運蛋白抑制劑類的具體的例子包 括[2R，4S] 4- [ (3，5-雙-三氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基_3， 4- 二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯、[2R，4S]4-[乙醯基_(3，5_雙-三氟甲基-苄基)_氨 基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4- 二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丙酯、[2R，4S] 4-[ (3，5-雙-三 氟甲基-苄基)-甲氧羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4- 二氫-2H-喹啉-1-羧酸 異丙酯；CNS興奮劑類的具體的例子包括咖啡因以及哌甲酯；多巴胺受體激動劑類的具體 的例子包括卡麥角林以及普拉克索；止吐劑類的具體的例子包括多拉司瓊、格拉司瓊、 昂丹司瓊、託烷司瓊、帕洛諾司瓊、多潘立酮、氟哌利多、茶苯海明、氟派啶醇、冬眠靈、普魯 米近、丙氯拉嗪、甲氧氯普胺、以及阿立必利；胃腸道藥物類的具體的例子包括洛哌丁胺 以及西沙必利；精神治療劑類的具體的例子包括冬眠靈、甲硫達嗪、丙氯拉嗪、氟派啶醇、 阿普唑侖、阿米替林、安非他酮、丁螺環酮、氯地庚波、西酞普蘭、氯氮平、地西泮、氟西汀、氟 奮乃靜、氟伏沙明、羥嗪、蘿拉西泮、克塞平、米氮平、嗎茚酮、奈法唑酮、去甲替林、奧氮平、 帕羅西汀、苯乙胼、喹硫平、利哌利酮、舍曲林、替沃噻噸、反苯環丙胺、曲唑酮、文拉法辛、以 及齊拉西酮；阿片樣物質激動劑類的具體的例子包括氫嗎啡酮、芬太尼、美沙酮、嗎啡、羥 考酮、以及羥嗎啡酮；阿片樣物質拮抗劑的具體的例子包括納曲酮；抗癲癇藥物類的具體 的例子包括丙戊酸鈉、硝西泮、苯妥英；組胺H2拮抗劑類的具體的例子包括法莫替丁、尼 扎替丁、西眯替丁、雷尼替丁 ；止喘劑類的具體的例子包括沙丁胺醇、孟魯司特鈉；平滑肌 鬆弛劑類的具體的例子包括尼可地爾、伊潘立酮、以及氯硝西泮；並且骨骼肌鬆弛劑類的具體的例子包括地西泮、蘿拉西泮、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、環苯扎林、硝苯呋海因、 美他沙酮、奧芬那君、泮庫溴銨、替扎尼定、雙環維林、可樂定、以及加巴噴丁。每個藥物名應 理解為包括該藥物的中性形式、連同它的藥學上可接受的鹽類、溶劑化物、酯類、以及藥物 前體。在一個實施方案中，本發明的組合物是口腔崩解片(ODT)組合物，這些組合物包 括一個治療有效量的一種藥物(例如替馬西泮)、0. 5-3%的一種ODT粘合劑聚合物、一種糖 醇和/或糖類化合物、以及一種崩解劑。在另一個實施方案中，本發明的ODT組合物包括一個治療有效量的替馬西泮(即 7-氯-1，3- 二氫-3-羥基-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-苯並二氮雜罩_2_酮)。治療有效 量的替馬西泮的範圍是從5-50mg的替馬西泮/單位劑量，例如5、7. 5、10、12. 5、15、17. 5、 20,22. 5,25,27. 5,30,32. 5,35,37. 5,40,42. 5,45,47. 5、或 50mg 替馬西泮 / 單位劑量。在 一個實施方案中，每單位劑量的替馬西泮的量是7. 5,15,22. 5、或30mg替馬西泮。在另外的實施方案中，本發明的ODT組合物包括一個治療有效量的至少一種藥 物。術語「治療有效量」是指為獲得一種或多種所希望的藥理學效果而要求的藥物的量。一 種藥物的治療有效量常規地是通過給藥試驗等使用藥學領域中熟知的方法來測定的。本發明的組合物包括至少一種藥物的任何合適形態的顆粒(例如，結晶的或無定 形的)，在加工和保存條件下保持穩定的形態是優選的。在一個實施方案中，藥物是以結 晶的形式存在的。藥物晶體可以具有的平均粒度的範圍是從約Iym到約200μπι，例如約 1-25 μ m、約 1-50 μ m、約 1-100 μ m、約 1-150 μ m、約 25-50 μ m、約 25-150 μ m、約 50-100 μ m、 約 50-150 μ m、約 100-150 μ m、或約 100-200 μ m。適合用在本發明的組合物中的ODT粘合劑聚合物包括藥學上可接受的可溶於水 的、可溶於醇的、或可溶於丙酮/水的聚合物。此類聚合物的一個非限制性的清單包括例 如聚乙烯基吡咯烷酮(聚維酮或PVP)、澱粉類如玉米澱粉、聚乙二醇、聚氧化乙烯、羥丙基 甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)等、以及它們的混合物。在一個實施 方案中，ODT粘合劑聚合物是HPC，例如Klucel LF或EF。如在此所述，ODT粘合劑聚合物 是在含有藥物的顆粒與其他賦形劑(如一種填充劑、一種稀釋劑和/或一種崩解劑)的造 粒過程中加入造粒流體中的藥學上可接受的可溶於水的、可溶於醇的、或可溶於丙酮/水 的聚合物，由此減小或消除在造粒過程中顆粒到造粒裝置側面的粘著、減小或消除了替馬 西泮細粉的水平、減小或消除了延長的壓片運行過程中的ODT片的劃痕，並且改進了該過 程的可重現性和產率，而沒有折衷該組合物的藥物代謝動力學屬性。在本發明的組合物中所使用的ODT粘合劑聚合物的選擇和它的量是至關重要 的。在本發明的組合物中，ODT粘合劑聚合物的量的範圍是含有粘合劑的顆粒的總重量的 0. 5-3%。在一個實施方案中，ODT粘合劑聚合物的量按重量計是相對於含有粘合劑的組合 物的總重量的小於約2%。在另一個實施方案中，在含有粘合劑的組合物中ODT粘合劑聚 合物的量是約 0. 5-2%,0. 5-1. 5%,0. 5-1%、小於約 1%、1_3%、約 1-2. 5%、約 1-2%、或約 1.5-2%，包括其間所有的值、範圍、以及子範圍。當ODT粘合劑聚合物在含有粘合劑的組合物中的總量低於0.5%時，口腔崩解片 組合物的均勻性(即在一個單位劑量中的藥物的量)和總產率變得難以控制，這是因為口 腔崩解片組合物中的多種成分粘著到製造設備的壁(即一個流化床包衣裝置的壁)上。此外，當ODT粘合劑聚合物在含有粘合劑的組合物中的水平低於0. 5%時，造粒作用導致了不 希望的雙峰的粒度分布以及過量的「細粉」(即非常小的顆粒)的生產，這導致了不穩定的 流動特性等，並且在長的壓片運行後(即大於一小時)由「細粉」的引起片劑的「劃痕」或 條紋。當ODT粘合劑聚合物在含有粘合劑的組合物中的量超過3%時，造粒作用導致了更大 的和/或更硬的不適合用於口服劑型的團聚體，例如因為在口腔崩解片(ODT)配製品中大 的團聚體具有一種不適口的「口感」，並且因為更大的團聚體趨於減小藥物的釋放速率。然 而，增加一個另外的研磨步驟以減小此類團聚體的粒度並且獲得商業上可接受的產率對於 含有如替馬西泮的藥物的組合物是危險的，這些組合物具有高的爆炸可能性。具有範圍是 0. 5-3%的ODT粘合劑聚合物的根據本發明的組合物具有顯著改進的加工特性並且避免了 丟棄或研磨大的團聚體的需要。一種ODT劑型與其他口服劑型(例如常規的片劑、膠囊等)的不同之處在於ODT 劑型在給藥後以一個顯著更快的速率崩解。本發明的ODT組合物含有多種藥學上可接受的 成分，這些成分膨脹、溶出、或以其他方式促進ODT組合物在口腔中的崩解。這些成分可以 包括藥物崩解劑、填充劑/稀釋劑、可溶於水的粘合劑、可熔融的固體(例如蠟)，這些成分 進入胃後可以釋放替馬西泮，等等。本發明的ODT組合物在給藥後約60秒或更短、約50秒或更短、約40秒或更短、約 30秒或更短、約20秒或更短、或約10秒或更短內實質上完全地崩解。在一個實施方案中， 當使用USP官方方法(USP裝置2 ；槳法@75rpm，在900mL的具有0. 05%的聚山梨醇酯80 的乙酸鈉緩衝液(pH 4. 0)中；檢測在310nm處的UV吸收)測試溶出時，本發明的ODT組 合物在30分鐘或更短內釋放80%的或更多的藥物(例如替馬西泮)。在另一個實施方案 中，當使用USP官方方法(USP裝置2 ；槳法@75rpm，在900mL的具有0. 05%的聚山梨醇酯 80的乙酸鈉緩衝液(pH 4. 0)中；檢測在310nm處的UV吸收)測試溶出時，本發明的ODT 組合物在30分鐘或更短內釋放70%的或更多的藥物(例如替馬西泮)。除了藥物(例如替馬西泮)和ODT粘合劑聚合物外，本發明的ODT組合物進一步 包括至少一種崩解劑、以及至少一種糖醇和/或糖類化合物以促進該ODT在口腔中的快速 崩解。適合用在本發明的口腔崩解片組合物中的崩解劑包括任何藥學上可接受的崩解 劑或「超級崩解劑」。合適的崩解劑的一個非限制性清單包括交聚維酮(交聯的PVP)、澱粉 乙醇酸鈉、交聯的羧甲基纖維素鈉、以及低取代的羥丙基纖維素。適合用在本發明的口腔崩解片組合物中的糖醇包括任何藥學上可接受的糖醇。合 適的糖醇的一個非限制性清單包括例如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤蘚 糖醇、異麥芽糖、氫化的澱粉水解產物、以及麥芽酚。適合用在本發明的口腔崩解片組合物中的糖類化合物包括任何藥學上可接受的 糖類化合物。合適的糖類化合物的一個非限制性清單包括例如乳糖、蔗糖、以及麥芽糖。崩解劑和糖醇和/或糖類化合物可以與藥物(例如替馬西泮)和ODT粘合劑聚 合物進行混合(例如造粒)，或者崩解劑和糖醇和/或糖類化合物可以一起造粒以形成 快速分散的微粒料，例如在美國專利申請序列號10/827，106,09/147, 374、10/356，641、 10/469,915以及10/506，349、以及EP 0914 818中所述，它們各自出於所有目的通過引用 以其全文結合在此。在一個實施方案中，快速分散的微粒料包括至少一種崩解劑與至少一種糖醇的組合。在另一個實施方案中，快速分散的微粒料包括至少一種崩解劑與至少一種 糖類化合物的組合。在仍然另一個實施方案中，快速分散的微粒料包括至少一種崩解劑與 至少一種糖醇以及至少一種糖類化合物的組合。糖醇和/或糖類化合物在快速分散的微粒 料中的量的範圍是快速分散的微粒料的總重量的約90-99%、或約95-99%。可替代地表達 為，一種崩解劑在快速分散的微粒料中的量的範圍是從約1_10%、或約1-5%。糖醇和/或糖類化合物連同快速分散的微粒料的平均粒度應該是使得在口腔中 的崩解時該組合物提供一種平滑的口感(沒有餘味或沙礫或粉樣的味道或質地)。在快速 分散的微粒料中的糖醇和/或糖類化合物的平均粒度是30 μ m或更小、例如約1-30 μ m、 ^ 1-25 μ m、^ 1-20 μ m、^ 1-15 μ m、^ 1-10 μ m、^ 1-5 μ m、^ 5-30 μ m、^ 5-25 μ m、^ 5-20 μ m、約 5-15 μ m、約 5-10 μ m、約 10-30 μ m、約 10-25 μ m、約 10-20 μ m、約 10-15 μ m、約 15-30 μ m、約15-25 μ m、或約15-20 μ m、約20-30 μ m、或約20-25 μ m,包括其間所有的值、範 圍和子範圍。在一個實施方案中，快速分散的微粒料具有範圍約100-400 μ m的平均粒度。 在另外的實施方案中，快速分散的微粒料的平均粒度是300 μ m或更小。在一個具體實施方 案中，快速分散的微粒料包括甘露醇和/或乳糖以及交聚維酮XL-10，其中在快速分散的微 粒料中甘露醇和/或乳糖與交聚維酮XL-10之比的範圍是從約99 1到約90 10。在另 一個實施方案中，如在美國專利公開號2005/0232988中所述，快速分散的微粒料是通過將 D-甘露醇(具有約15 μ m的平均粒度)與交聚維酮XL- ο以約95/5的比例在一臺高剪切 造粒機中使用淨化水作為造粒流體進行溼造粒、並且通過將成粒的混合物分散在一個加熱 的對流烘箱中的託盤中使粒料乾燥來製備的。在本發明的仍然另一個的實施方案中，該ODT組合物進一步包括至少一種崩解劑 與至少一種糖醇和/或糖類化合物的混合物，可任選地與一種ODT粘合劑聚合物的水溶液 進行造粒，其範圍是含有粘合劑的組合物的總重量的約0. 5-3%。本發明的藥物組合物可以進一步包括另外的藥學上可接受的成分或賦形劑。適合 用在本發明的組合物或劑型中的賦形劑的例子包括填充劑類、稀釋劑類、助流劑類、崩解劑 類、粘合劑類、潤滑劑類等。其他藥學上可接受的賦形劑包括酸化劑類、鹼化劑類、防腐劑 類、抗氧化劑類、緩衝劑類、螯合劑類、著色劑類、絡合劑類、乳化和/或增溶劑類、調味劑類 和香料類、保溼劑類、增甜劑類、溼潤劑類等。合適的填充劑、稀釋劑和/或粘合劑的例子包括乳糖(例如，噴霧乾燥的乳糖、 α -乳糖、β -乳糖、Tabletose 、不同等級的 Pharmatose 、Microtose 或 Fast-Floe )、
微晶纖維素(不同等級的 Avicel 、Elcema 、Vivacel 、Ming Tai 或 Solka-Floc )、羥 丙基纖維素、L-羥丙基纖維素(低取代的)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(例如Shin-Etsu， Ltd 的 Methocel E、F 和 K、Metolose SH，例如像 4，OOOcps 級的 Methocel E 以及 Metolose 60SH、4, OOOcps 級的 Methocel F 以及 Metolose 65SH、4, 000、15，000 和 100，OOOcps 級的 MethocelK ；以及 4，000、15，000,39, 000 和 100，000 級的 Metolose 90SH)、甲基纖維素聚合 物(例如像Methocel A,Methocel A4C、Methocel A15C、MethocelA4M)、羥乙基纖維素、羧甲 基纖維素鈉、羧甲基羥乙基纖維素、以及其他纖維素衍生物、蔗糖、瓊脂糖、山梨糖醇、甘露 醇、糊精、麥芽糊精、澱粉、或改性澱粉(包括馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、以及米澱粉)、磷酸鈣 (例如，鹼式磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸二鈣水合物)、硫酸鈣、碳酸鈣、海藻酸鈉、膠原、等等。稀釋劑的具體的例子包括例如碳酸鈣、二鹼式磷酸鈣、三鹼式磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、粉末纖維素、葡聚糖、糊精、右旋糖、果糖、白陶土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、澱粉、 預凝膠澱粉、蔗糖、糖、等等。崩解劑的具體的例子包括例如海藻酸或藻酸鹽、微晶纖維素、羥丙基纖維素以及 其他纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、波爾阿克裡林(polacrillin)鉀鹽、 澱粉乙醇酸鈉、澱粉、預凝膠澱粉、羧甲基澱粉(例如Primogel 和Explotab )等等。粘 合劑的具體的例子包括例如阿拉伯膠、海藻酸、瓊脂、角叉菜膠鈣、羧甲基纖維素鈉、微晶纖 維素、糊精、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、果膠、 PEG、聚維酮、預膠凝澱粉等等。助流劑類和潤滑劑類的具體例子包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、或其他金屬硬 脂酸鹽類、滑石、蠟類以及甘油酯類、輕質礦物油、PEG、山嵛酸甘油酯、膠體二氧化矽、氫化 植物油、玉米澱粉、硬脂醯醇富馬酸鈉、聚乙二醇類、烷基硫酸鹽類、苯甲酸鈉、乙酸鈉等等。其他賦形劑包括例如調味劑類、著色劑類、掩味劑類、pH-調節劑類、緩衝劑類、防 腐劑類、穩定劑類、抗氧化劑類、溼潤劑類、溼度調節劑類、表面活性劑類、懸浮劑類、吸收增 強劑類、用於改進釋放的試劑類等等。調味劑類的非限制性的例子包括例如櫻桃、桔子、或其他可接受的果實香料；或櫻 桃、桔子、以及其他可接受的果實調味劑的混合物，基於片劑重量高達約3%。此外，本發明 的組合物還可以包括一種或多種增甜劑，如天冬甜素、三氯蔗糖、或其他藥學上可接受的增 甜劑、或這些增甜劑的混合物，基於片劑重量按重量計高達約2%。此外，本發明的組合物包 括一種或多種FD&C著色劑，基於片劑重量按重量計高達0. 5%。抗氧化劑類包括例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、 單硫代甘油、偏亞硫酸氫鉀、沒食子酸丙酯、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、二 氧化硫、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚半琥珠酸酯、TPGS或其他生育酚衍生物、等等。在一個具體實施方案中，除了在快速分散粒料中的崩解劑之外，包含快速分散微 粒料的本發明的ODT組合物還可以包括一種另外的崩解劑。該另外的崩解劑可以與用在快 速分散粒料中的崩解劑相同或不同。該另外的崩解劑可以按基於總片劑重量的高達約10% 存在於本發明的ODT組合物中。可任選的藥學上可接受的賦形劑類可以被摻入含有替馬西泮的顆粒、含有替馬西 泮的微粒料、替馬西泮分層的珠粒、快速分散的微粒料，或可以被另外加入到含有替馬西泮 的顆粒、含有替馬西泮的微粒料、替馬西泮分層的珠粒、或快速分散的微粒料中。在一些情 況下，這些可任選的藥學上可接受的賦形劑可以包括還存在於含有替馬西泮的顆粒、含有 替馬西泮的微粒料、替馬西泮分層的珠粒、或快速分散的微粒料中的成分。例如，可以將含 有替馬西泮的微粒料和快速分散的微粒料(包括一種崩解劑)與一種崩解劑進行共混，該 崩解劑可以與存在於快速分散的微粒料中的崩解劑相同或不同。在一個實施方案中，除了藥物(例如替馬西泮)、粘合劑、糖醇和/或糖類化合物、 以及崩解劑外，本發明的組合物還包括微晶纖維素(例如Avicel PHlOUAvicel PH102、 Ceolus KG-802 或 KG-1000、Prosolv SMCC 50、SMCC90、或它們的混合物)。在含有藥物的微粒料中可任選的藥學上可接受的成分(例如填充劑類或稀釋 劑類以及崩解劑類)的量的範圍可以從約5% -80%，包括約5% -70%、約5% -60%, 約 5 % -50 %、約 5 % -40 %、約 5 % -30 %、約 5 % -20 %、約 5 % -15 %、約 5 % -10 %、約10% -70%、約 10% -60%、約 10% -50%、約 10% -40%、約 10% -30%、約 10% -20%、約 10% -15%、約 20% -70%、約 20% -60%、約 20% -50%、約 20% -40%、約 20% -30%、約 20% -25%、約 30% -70%、約 30% -60%、約 30% -50%、約 30% -40%、約 30% -35%、約 40% -70%、約 40% -60%、約 40% -50%、約 40% -45%、約 50% -70%、約 50% -60%、約 50% -55%、約 60% -70%、或約 60% -65%。本發明的組合物可以包括至少一種藥物(例如替馬西泮)、一種或多種ODT粘合劑 聚合物、一種或多種崩解劑、以及一種或多種糖醇；至少一種藥物(例如替馬西泮)、一種或 多種ODT粘合劑聚合物、一種或多種崩解劑、以及一種或多種糖類化合物；或至少一種藥物 (例如替馬西泮)、一種或多種ODT粘合劑聚合物、一種或多種崩解劑、一種或多種糖醇、以 及一種或多種糖類化合物。在一個實施方案中，本發明的組合物包括至少一種藥物(例如 替馬西泮)、一種ODT粘合劑聚合物、崩解劑、一種糖醇。在另一個實施方案中，本發明的組 合物包括至少一種藥物(例如替馬西泮)、羥丙基纖維素、交聚維酮、以及甘露醇。例如，本發明的組合物可以包括藥物顆粒與快速分散的微粒料的一個混合物，該 混合物被壓製成一種口腔崩解片的形式。這些藥物顆粒可以是例如藥物晶體、通過將藥物 在一種或多種ODT粘合劑聚合物的存在下造粒(溼法或幹法)來製備的藥物微粒料、以及 可任選的另外的藥學上可接受的賦形劑。或者，這些藥物顆粒可以是藥物成層的珠粒，這 些珠粒是通過將藥物溶解或懸浮在一種或多種使藥物成層的粘合劑的溶液中、將生成的溶 液或懸浮液包被在惰性內芯顆粒(例如糖球，如50-100篩目或150-300 μ m的Celphere CP-203、纖維素球、二氧化矽球、等等)上、並且將溶劑去除來製備的。合適的使藥物成層的粘合劑包括任何在此披露的ODT粘合劑聚合物，例如澱粉、 改性的纖維素(例如羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮(聚維 酮)、以及它們的混合物。在藥物層中的藥物的量、以及藥物層的厚度是可以更進的，以提供 一種治療有效劑量的藥物。含有藥物的層包括約90%到約99%的藥物、以及約10%到約
的粘合劑，並且含有藥物的層是藥物成層的珠粒總重量的約10%到約30%。本發明的ODT組合物的藥物(例如替馬西泮)顆粒(例如晶體、微粒料或藥物成 層的珠粒)具有的平均粒度為1-400 μ m。通過在此所述的流化床包衣法或凝聚法，將平均 粒度的範圍是約1-200 μ m、在一些實施方案中為約50-150 μ m的藥物晶體用一個掩味層包 被。在其他實施方案中，將具有約5-50 μ m的平均粒度的藥物晶體通過在此所述的溶劑凝 聚法進行掩味。如在此所述，藥物顆粒可以包含另外的賦形劑。當藥物顆粒包含另外的賦形劑 (例如填充劑類或稀釋劑類以及崩解劑類)時，這些另外的賦形劑在藥物顆粒中的量的 範圍可以從約5 % -80 %，包括約5 % -70 %、約5 % -60 %、約5 % -50 %、約5 % -40 %、 約 5% -30%、約 5% -20%、約 5% -15%、約 5% -10%、約 10% -70%、約 10% -60%、約 10% -50%、約 10% -40%、約 10% -30%、約 10% -20%、約 10% -15%、約 20% -70%、約 20% -60%、約 20% -50%、約 20% -40%、約 20% -30%、約 20% -25%、約 30% -70%、約 30% -60%、約 30% -50%、約 30% -40%、約 30% -35%、約 40% -70%、約 40% -60%、約 40% -50%、約 40% -45%、約 50% -70%、約 50% -60%、約 50% -55%、約 60% -70%、或 約 60% -65%。在一個實施方案中，本發明的ODT組合物包括藥物(例如替馬西泮)顆粒與一種ODT粘合劑聚合物以及快速分散的粒料的組合。快速分散的粒料在本發明的ODT組合物中 的量可以取決於所希望的崩解時間、感官特性和所希望的藥物劑量而變化，並且其範圍可 以從約 50%到約 90%，包括約 50% -80%、約 50% -70%、約 50% -60%、約 60% -80%、約 60% -70%、或約70% -80%，包括其間所有的值、範圍、和子範圍。同樣，本發明的ODT組合物應包含足量的藥物顆粒以提供一個治療有效劑量的藥 物。藥物在藥物顆粒中的量的範圍可以從約5 %到約50 %，包括約5-40 %、約5-30 %、約 5-20%、約 5-10%、約 10-40%、約 10-30%、約 10-20%、約 20-40%、以及約 20-30%，包括 其間所有的值、範圍、和子範圍。本發明的組合物可以是通過將藥物、一種或多種ODT粘合劑聚合物、以及快速分 散的微粒料(如以上所述)的混合物進行造粒來製備的，或是通過將藥物、一種或多種ODT 粘合劑聚合物、一種或多種崩解劑、以及一種或多種糖醇和/或糖類化合物的混合物進行 造粒來製備的。然後將成粒的混合物進行壓制。當本發明的組合物包括藥物顆粒(例如替馬西泮微粒料或替馬西泮成層的珠 粒)時，這些藥物顆粒可以包被有一個掩味層，例如在美國專利公開號2006/0105038、 2006/0078614、以及2006/0105039中所述的那些，出於所有目的將其通過引用以其全文結 合在此。當該掩味層存在時，它包括一種或多種不溶於水的聚合物。合適的不溶於水的聚合 物的非限制性例子包括例如乙基纖維素(例如來自Dow的ETHOCEL Standard Premium)、聚 乙酸乙烯酯(PVA)、醋酸纖維素(CA)、纖維素醋酸丁酸酯(CAB)、以及以商標名「EUDRAGIT」 可得的甲基丙烯酸酯共聚物(如Eudragit RL, Eudragit RS, Eudragit NE30D、等等)。在 一個具體實施方案中，不溶於水的聚合物是乙基纖維素，它具有在7-lOOcps範圍內的粘度 (作為5%的溶液在80/20甲苯/乙醇中、在25°C下、在一個烏氏粘度計中測量)。在其他實施方案中，掩味層包括一種或多種不溶於水的聚合物與一種成孔物的組 合的混合物，該混合物不溶於水和唾液，但是在酸性條件下(例如在胃中)容易溶解。合適 的成孔物包括例如可溶於胃的氧化物類、氫氧化物類、以及有機和無機酸的鹽類、連同可溶 於胃的成孔聚合物。合適的成孔物的一個非限制性的清單包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖化鈣、琥 珀酸鈣、酒石酸鈣、醋酸鐵、氫氧化鐵、磷酸鐵、碳酸鎂、檸檬酸鎂、氫氧化鎂、磷酸鎂、及其類 似物、EUDRAGIT E系列的聚合物(例如EUDRAGIT ElOO或EUDRAGIT EP0)或一種聚 (聚乙烯醇縮乙醛二乙氨基乙酸)，例如從Sankyo Company Limited, Tokyo (Japan)可得的 AEA 、以及它們的混合物。不溶於水的聚合物與成孔物之比典型地從約95/5到約50/50而 變化，或在一些實施方案中從約85/15到65/35而變化。由於用一種不溶於水的聚合物對含有藥物的顆粒(例如替馬西泮細晶粒 (crystallites)、微粒料、或藥物成層的珠粒)進行包被可能降低藥物的釋放速率，掩味包 衣也可以包括一種成孔物。成孔物包括可溶於胃的成孔物(此類成孔物不溶於水和唾液， 但是在酸性條件下容易溶解，例如在胃中發現的那些)、以及可溶於水的成孔物。合適的可 溶於胃的成孔物的非限制性例子包括例如碳酸鈣、檸檬酸鎂、以及氫氧化鎂。合適的可溶於 水的成孔物的非限制性例子包括例如氯化鈉、蔗糖、以及聚維酮。在掩味層中不溶於水的聚 合物與成孔物之比的範圍是從約95/5到約50/50。掩味層的範圍是掩味的含有替馬西泮的 顆粒的總重量的約5%到約30%，或掩味的含有替馬西泮的顆粒的總重量的約5% -25%, 約 5% -20%、約 5% -15%、約 5% -10%、約 10% -30%、約 10% -25%、約 10% -20%、約10% -15%、約 15% -30%、約 50% -25%、約 15% -20%、約 20% -30%、約 20% -25%、或 約 25% -30%。在一個實施方案中，本發明的ODT組合物是通過以下步驟來製備的(a)形成藥 物顆粒(例如含有替馬西泮的粒料、微囊化的替馬西泮晶體、替馬西泮成層的珠粒、等等)； (b)將藥物顆粒與一種崩解劑、一種糖醇和/或糖類化合物、以及0. 5-3%的一種ODT粘合 劑(基於ODT組合物的總重量)進行共混；並且(c)將共混物壓製成一種0DT。在一個實施方案中，形成藥物顆粒的以上步驟(a)是將藥物與其他賦形劑(例如 一種糖醇，如甘露醇)進行造粒。造粒步驟可以在幹的或溼的條件(取決於所使用的賦形 劑)下在常規的造粒設備(例如從Glatt和Fluid Air可得的流化床造粒機)中進行。在 一個具體實施方案中，藥物顆粒是通過將藥物和甘露醇進行溼法造粒來製備的。在另一個 實施方案中，步驟(a)是通過流化床包衣或凝聚法將藥物晶體微膠囊化，例如用一種掩味 或密封包衣組合物包被。在仍然另一個實施方案中，步驟(a)是通過用藥物和一種使藥物 成層的粘合劑(如PVP)的溶液或分散體包被一個惰性內芯(如糖球)而形成藥物成層的 珠粒。在以上步驟(b)中的崩解劑以及糖醇和/或糖類化合物可以被單獨地加入藥物 (例如替馬西泮)顆粒中、然後進行混合；或可替代地進行合併以形成快速崩解的粒料，然 後將該粒料與藥物顆粒進行混合。在一個實施方案中，步驟(b)是將藥物顆粒與快速崩解 的粒料進行共混，快速崩解的粒料是通過將至少一種崩解劑與至少一種糖醇和/或糖類化 合物在一臺流化床造粒機中進行溼法造粒(例如使用水作為造粒流體)或幹法造粒來製備 的。在一個具體的實施方案中，快速崩解的粒料包括交聚維酮以及甘露醇。在其他實施方案 中，將藥物(例如替馬西泮)顆粒、崩解劑、以及糖醇和/或糖類化合物一起與可任選地另 外的賦形劑如壓制助劑(例如微晶纖維素)或潤滑劑(例如硬脂酸鎂)進行造粒。在一個 實施方案中，將結晶的替馬西泮、一種糖醇、一種崩解劑、以及一種壓制助劑與一種可溶於 水的ODT粘合劑的一個溶液進行造粒。在另一個實施方案中，將結晶的替馬西泮、甘露醇、 交聚維酮以及微晶纖維素與羥丙基纖維素的一個水溶液進行造粒。以上的壓制步驟(C)可以使用常規方法來進行，例如用一臺旋轉式壓片機或一臺 外部潤滑的壓片機。省略ODT粘合劑(在藥物、崩解劑、糖醇和/或糖類化合物、以及任選的另外的賦 形劑的造粒過程中)的替代方法不能以可接受的產率提供商業上可接受的0DT。例如，在 其中將D-甘露醇(具有不大於35 μ m的平均粒徑)、交聚維酮、以及替馬西泮與包括甘露 醇和交聚維酮的快速分散的微粒料以及其他賦形劑(薄荷調味劑、一種增甜劑以及另外的 崩解劑)進行造粒的一種方法中，在流化床造粒機的側面上發生了成粒的材料的顯著粘著 (這導致了低的產率)以及包含顯著細粉部分細粉的微粒料的一個雙峰分布。粘著問題還 導致了以下ODT產品的生產，這些產品具有色斑外觀(由於多種成分在片劑中的不一致的 分布)、不一致的藥物(例如替馬西泮)水平、以及在壓制過程中由高水平的細粉引起的在 片劑上的劃痕(條紋)。出人意料地，ODT粘合劑向本發明組合物中的加入顯著減少了造成所觀察到的劃 痕的細粉，並且降低了粘著到流化床造粒機的側面上的材料的量，由此增加了產品產率以 及ODT的總的構成均勻性，特別是在長的生產運行中。此外，ODT粘合劑的選擇和濃度是至關重要的以避免產生更大的和/或更硬的團聚體(這些團聚體要求研磨以實現更高的可用 的產率(增加的生產率))並且維持在體外/體內條件下的溶出速率，這提供了與常規口服 劑型的生物等效性(例如將本發明的含有替馬西泮的ODT組合物的溶出速率與參比列出的 藥物產品Restoril (替馬西泮立即釋放膠囊)進行對比)。如在此所述，已經發現，暴露的藥物顆粒、特別是細粉造成了在長的壓片運行(典 型的商業生產條件)過程中觀察到的ODT片劑的所觀察到的劃痕和條紋。通過在造粒流 體中使用少量的ODT粘合劑聚合物，出人意料地發現，粘著到流化床造粒機側面上的材料 的量可以被實質性地減少，並且在壓制過程中在片劑上觀察到的劃痕也可以被實質性地減 少。此外，鑑於一些藥物對加工條件的敏感性(例如替馬西泮的高的爆炸可能性)， 發現ODT粘合劑聚合物的選擇和濃度是至關重要的，這是為了避免產生更大的和/或更硬 的團聚體，這些團聚體將要求研磨以實現更高的可用的產率並且將降低藥物的生物利用率 (由於更大的團聚體的更慢的溶解)。因此，在一個具體實施方案中，本發明的ODT組合物是通過將包括按重量計約 10-15%的替馬西泮、一種糖醇(例如甘露醇)、以及一種崩解劑(例如交聚維酮)的一個組 合物在相對低濃度(例如按重量計相對於ODT的重量小於約2% )的親水ODT粘合劑聚合 物溶液的存在下進行造粒、並且將此組合物壓製成口腔崩解片來製備的。所生成的ODT是 足夠堅牢的以包裝成用於保存、運輸和商業化的泡殼或瓶子，經給藥後具有良好的感官特 性、快速的體外崩解、以及快速的溶出/藥物釋放。在另一個實施方案中，本發明的ODT組合物是通過以下步驟來製備的(a)通過將 結晶的藥物(具有約1-50 μ m的平均粒度)和一種或多種稀釋劑/填充劑(如乳糖、甘露 醇、微晶纖維素以及它們的混合物)與一種聚合物粘合劑在一臺高剪切造粒機或一個流化 床包衣機中進行造粒來製備含有藥物的微粒劑；(b)將一種或多種糖醇、糖類化合物、或它 們的混合物(各自具有不大於約30 μ m的平均粒徑)與一種崩解劑(如交聚維酮)使用水 或一種醇水混合物在一臺常規的造粒機中進行造粒，並且將粒料在一個流化床設備或一個 常規的烘箱中進行乾燥以產生具有不大於約400 μ m的平均粒度的「快速分散的微粒料」； (c)將步驟(a)的藥物微粒料與一種或多種調味劑、一種增甜劑、微晶纖維素、另外的崩解 劑、以及步驟(b)的快速分散的微粒料進行共混；並且(d)使用例如一臺常規的旋轉式壓片 機將步驟(c)的共混物壓製成片劑，該壓片基配備一個外部潤滑系統以將壓模和衝頭預潤 滑。在另一個實施方案中，本發明的ODT組合物是通過以下步驟來製備的(a)通過將 藥物和一種或多種稀釋劑/填充劑(如乳糖、甘露醇、微晶纖維素以及它們的混合物)與一 種ODT粘合劑聚合物在一臺高剪切造粒機或一個流化床包衣機中進行造粒來製備一種含 有藥物內芯的顆粒(例如替馬西泮細晶粒、藥物成層的珠粒、或含有替馬西泮的微粒料)， 或者在一個流化床包衣機中將來自包括一種聚合物粘合劑以及藥物的一個溶液/懸浮液 在一種惰性顆粒(60-100篩目的糖球或纖維素球，例如，Celphere CP-203)上使藥物成層 並且可任選地施用一個密封包衣(例如Opadry Clear) ； (b)通過微包囊技術將內芯顆粒 進行掩味(例如通過溶劑凝聚法、或通過流化床包被一種不溶於水的聚合物(如乙基纖維 素)、或包被一種不溶於水的功能化聚合物與溶於水的/可溶於胃的成孔物的一個混合物(例如乙基纖維素與氯化鈉或碳酸鈣，其比例範圍是從約50/50到95/5))以產生具有所希 望的粒度分布(例如不大於約400 μ m的平均粒度、或不大於約300 μ m的平均粒度)的愉 悅味道的微顆粒；(c)將一種或多種糖醇、糖類化合物或它們的混合物(各自具有不大於約 30 μ m的平均粒徑)與一種崩解劑(例如交聚維酮)進行造粒，如在此所披露的；(d)將步 驟(b)的掩味的微顆粒與一種或多種調味劑、一種增甜劑、微晶纖維素、另外的崩解劑、以 及步驟(c)的快速分散的微粒料進行共混；並且使用例如一個常規的旋轉式壓片機將步驟 (d)的共混物壓製成片劑，該壓片基配備一個外部潤滑系統以預潤滑壓模和衝頭。體外崩解時間/溶出試驗崩解時間是使用USP崩解試驗程序來測量的。掩味的微顆粒和口腔崩解片 的掩味特性可以通過將掩味的微顆粒或口腔崩解片放在一位試驗受試者的舌部、在該受試 者的口腔中來回移動掩味的微顆粒(在口腔崩解片崩解後)、並且記錄所感知的藥物的味 道或餘味(若有體驗的話)進行評價。此外，掩味的微顆粒和口腔崩解片在胃中的快速釋 放特性可以通過測定藥物釋放的百分比來評價，該釋放百分比是當通過USP官方方法(USP 裝置2 ；槳法@75rpm，在900mL的具有0. 05%的聚山梨醇酯80的乙酸鈉緩衝液(pH4. 0)中； 檢測在310nm處的UV吸收)時測試的(在約30分鐘內不小於約劑量的75%的釋放被認 為是可接受的)。ODT組合物在病人的口腔中的崩解速率可以是約60秒或更短、約50秒或更短、約 40秒或更短、約30秒或更短、約20秒或更短、或約10秒或更短內的級別。可替代地，崩解速率可以是使用不同的在體外的試驗方法來測試的，例如 USP崩解試驗，而ODT的溶出是使用美國藥典官方方法(USP裝置2 ；槳法@75rpm，在 900mL的具有0.05%的聚山梨醇酯80的乙酸鈉緩衝液(pH 4.0)中；檢測在310nm處的UV 吸收)來測試的。當使用USP崩解試驗時，ODT組合物的崩解速率比常規的非ODT組 合物的崩解速率更快，例如60秒或更短、30秒或更短、20秒或更短、或10秒或更短。當使用 美國藥典官方方法時，藥物(例如替馬西泮)的釋放速率是可比的，它可以比常規的非ODT 組合物的釋放速率稍快或稍慢，例如在30分鐘內釋放約70%、約75%、約80%、約85%、約 90%、約95%、或約100%的替馬西泮。如以上所討論的，因為ODT組合物是在患者口中崩解的，所以ODT組合物必須是適 口的，即具有可接受的感官屬性如味道、餘味、「口感」(在體外崩解時間(DT)、口中或體內 DT)、以及調味劑-增甜劑平衡(FSB)。味道和餘味屬性是使用1到10的苦味級別來定義 的，即1 (極苦；需要掩味)、5 (可接受的)、以及10 (愉悅的味道)。口感級別的範圍是從 1 (非常沙礫，不能接受的)、5 (沒有沙礫)、以及10 (奶油的，平滑)。FSB級別的範圍是從 4 (低，需要增加)、7 (最適宜)、以及10 (過度，需要減小)。本發明的ODT組合物具有至少約5、至少約6、至少約7、至少約8、至少約9、或約 10的味道和餘味屬性。本發明的ODT組合物具有至少約5、至少約6、至少約7、至少約8、 至少約9、或約10的口感屬性。本發明的ODT組合物具有約5到約9、或約6到約8、或約7 的FSB屬性。從ODT組合物放入口腔中的時刻直到吞咽為止，本發明的ODT組合物提供了可接 受的掩味。當使用USP崩解試驗進行評價時，本發明的ODT組合物在約60秒或更短 內崩解，並且此類組合物在口腔中與唾液接觸約60秒內典型地崩解，從而形成掩味的微顆粒的一種平滑的、容易吞咽的懸浮體，具有一種可接受的餘味。經進入胃後，掩味的微顆 粒提供了替馬西泮劑量的實質上完全的釋放，例如當用USP官方溶出方法(USP裝置2 ；槳 法@75rpm，在900mL的具有0. 05%的聚山梨醇酯80的乙酸鈉緩衝液(ρΗ4· 0)中；檢測在 3IOnm處的UV吸收)測試溶出時，在約30分鐘內釋放不小於約60%、更特別地不小於約 70%的總劑量。根據一個實施方案的包括含有藥物(例如替馬西泮)的微粒料的本發明的組合物 (例如ODT組合物)顯示出以下特性適於在瓶和泡殼包裝中包裝、保存、運輸和商業分配的可接受的硬度和脆性；在口腔中與唾液接觸約60秒內崩解，形成一種平滑的、容易吞咽的懸浮體，具有 愉悅的味道(沒有沙礫或餘味)，在崩解試驗中符合不大於60秒、更特別地不大 於30秒的規格；並且經進入胃後，實質上完全釋放了替馬西泮，如以下所表明在官方溶出介質(USP 裝置2 ；槳法@75rpm，在900mL的具有0. 05%的聚山梨醇酯80的乙酸鈉緩衝液(pH 4. 0) 中；檢測在310nm處的UV吸收)中在約30分鐘內釋放不小於約75%的劑量。在一個實施方案中，本發明的組合物包含一個治療有效量的替馬西泮，本發明的 組合物可以根據醫師容易確定的任何合適的劑量安排來給予，並且適用於治療失眠。在一 個實施方案中，本發明涉及一種治療患有睡眠障礙的患者的方法，包括在此所述的口腔崩 解片組合物。在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療患有吞咽困難和睡眠障礙的患者 的方法，包括在此所述的口腔崩解片組合物。以下的非限制性實例闡述了本發明的ODT組合物、以及製備此類組合物的方法。實例實例1實例IA-快速分散的微粒料通過將D-甘露醇(具有約15 μ m的平均粒度)與交聚維酮XL-10以約95/5的比 例在一臺高剪切造粒機中使用淨化水作為造粒流體進行混合而製備了快速分散的微粒料。 通過將成粒的混合物分散在一個加熱的對流烘箱的託盤中將生成的快速分散的微粒料進 行乾燥。乾燥的快速分散的微粒料的平均粒度是小於約400 μ m。實例lB_30mg替馬西泮ODT將三氯蔗糖、櫻桃或薄荷調味劑、交聚維酮XL-10以及微晶纖維素預共混，然後 與結晶的替馬西泮共混、並且壓製成30mg的片劑，使用一臺Hata壓片機和11mm、圓形、標 準的、凹形工具加工、一個真空傳輸系統、藥片除塵器、一個金屬檢測器、以及一個Matsui ExLub系統。ExLub系統以一個預選定的速率將潤滑劑(例如硬脂酸鎂)噴霧到壓模空腔中 和衝頭表面上，並且然後在壓制之前真空抽出過量的潤滑劑。將衝頭和壓模表面用硬脂酸 鎂進行外部潤滑，從而因此使潤滑劑只以痕量存在於片劑中。通過從約8kN到約16kN改變 壓制力來調節壓片裝置以提供具有小於的脆性和約30N的硬度的片劑。片劑重量(目 標重量500mg)的相對標準偏差(RSD)非常低，範圍是從0. 24%到1. 22%。取決於壓制 力，片劑硬度的範圍是從約34N到約129N，並且取決於片劑硬度，脆性的範圍是從0.6%到 1. 5%。片劑崩解時間是小於30秒，並且溶出值是在30分鐘內都> 90%，使用了 USP官方 溶出方法(USP裝置2 ；槳法@75rpm，在900mL的具有0. 05%的聚山梨醇酯80的乙酸鈉緩衝液(pH 4. 0)中；檢測在310nm處的UV吸收)。儘管嚴格的片劑重量控制，替馬西泮的 測定值是低的，並且觀察到高度可變的含量均一性值。低的替馬西泮測定值似乎是由Hata 壓機的真空傳輸系統引起的，該系統在壓制過程中真空抽出了細的藥物顆粒。由於低的替 馬西泮測定以及高度可變的含量均一性值，此方法不被認為是商業上可行的。
實例 2 實例2A-替馬西泮微粒料通過向一臺Glatt GPCG 5流化床造粒機中裝入替馬西泮、甘露醇、以及交聚維酮， 並且使用淨化水作為一種造粒流體(批次大小為6kg)將混合物進行造粒而製備了替馬西 泮微粒料。製造具有約6. 3% w/wU5. 0% w/w以及30. 0% w/w的藥物濃度的批次，以評價 增加替馬西泮的濃度對所生成的粒料質量的影響。在這些批次的製造過程中觀察到了粘 著到流化床處理器的側面上的甘露醇，這導致了一個雙峰的粒度分布和顯著的細粉部分細 粉，這進而又弓I起了不穩定的流動特性。實例2B-替馬西泮ODT (7. 5、15、22. 5和30mg替馬西泮藥量)評價了不同的ODT組合物以測定配製品的「牢固性」(例如以下各項對ODT特性 如硬度、脆性(目標:< 0. 6% )的影響填充劑、崩解劑、增甜劑、調味劑、以及快速分散的 微粒料的量、潤滑劑噴霧條件、以及壓片參數，如壓制力、填充深度、片劑重量、轉盤速度等 等)。替馬西泮壓制批次是通過首先將三氯蔗糖、櫻桃或薄荷調味劑、交聚維酮XL-10、以及 微晶纖維素進行預共混、然後將此混合物與如在實例IA中所述而製備的快速分散的微粒 料、以及如以上在實例2A中所述而製備的替馬西泮微粒料(具有的藥物含量為按重量計約 6. 3%或約30%，細節參見表1)進行共混而製備的，以0. 5kg、2kg、或5kg的批次大小提供 替馬西泮組合物，在表2中具有6. 0% w/w的理論替馬西泮共混物測定值。表1 替馬西泮粒料的構成
成分替馬西泮粒料 (1136-JMC-029)替馬西泮粒料 (1136-JMC-034)替馬西泮30. 00%6. 375%甘露醇2565. 00%88. 625%交聚維酮XL-105. 00%5. 00%造粒流體(水)85. 3%50. 0%
表2 替馬西泮ODT配製品的構成
替馬西泮 ODT1136-JMC-0431136-JMC-041
20 將如上所述而製備的一個壓制批次(1136-JMC-041)在配備了一個ExLub外部潤 滑系統的一臺Hata壓片機上以15rpm的轉盤速度壓製成7. 5mg和30mg的片劑(細節參見 表2)。還使用壓制共混物(1136-JMC-043)壓制了 7. 5_mg、15_mg、22· 5、以及30-mg強度的 替馬西泮ODT片劑，這些片劑與30mg ODT片劑成劑量比例(細節參見表3)。在這些短的壓 制運行過程中沒有觀察到與流動相關的問題或壓制問題。就相對標準偏差(RSD)而言所測 量的片重差異從0. 21%到2. 35%變化，並且獲得了可接受的硬度和脆性值。崩解時間的範 圍是從低值13秒到高值41秒。關於含量均一性的相對標準偏差從約1. 5%到4. 5%變化。 所觀察到的特性似乎指示，製作中間產物連同最終組合物的方法是足夠堅牢地以至少以此 製造規模生產ODT。
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實例2C-商業規模的加工通過在一臺Fluid Air FA 0300流化床造粒機中製備替馬西泮粒料將使用一個如在實例2B中所述的Glatt gPCG 5而形成的替馬西泮造粒配製品進行比例放大，該流化床 造粒機配備了一個32」頂噴產品罩(批次大小160kg)、100篩目底(產品支架)篩網、三 個噴嘴(噴嘴尖直徑為0. 085」)、6. 4mm的兩個泵頭/噴嘴蠕動泵設置、以及專用的10 μ m 孔徑的濾袋。將10. Ikg替馬西泮、140. Okg甘露醇、以及8kg交聚維酮裝入Fluid Air產品 罩中。將這些成分造粒，同時噴霧一種三氯蔗糖和FD & C Blue #1水溶液(總計120kg 0.56kg三氯蔗糖、0. 144kg FD & C Blue #1、餘量為水)。使用了以下工藝參數入口空氣溫 度60-90°C、風量1300cfm(立方英尺每分鐘)、噴霧率設定為25%、產品溫度為< 50°C。 觀察到細粉末在流化床處理器的內表面上的顯著粘著。將Fluid Air處理過的替馬西泮微粒料、如在實例IA中所述而製備的快速分散 的微粒料、以及其他賦形劑(三氯蔗糖、櫻桃或薄荷調味劑、交聚維酮XL-10以及微晶纖維 素)在一臺lOcu-ft V-摻混機中進行共混(批次大小150kg)，並且在配備有ExLub外部 潤滑系統的一臺Hata壓片機上進行壓制。Hata壓片機配備有Ilmm的圓形的、扁平面、半 圓邊緣「商品裝潢」的工具，其中在一側具有一個「R」單字母(monograph)。轉盤速度設定 在25rpm，並且將硬脂酸鎂噴霧速度設定在大約1伏特到2伏特(中間噴霧速度)。幾乎立 即在「R」的島中注意到了嚴重的殘孔(picking)(即由於細粉對壓模的汙染引起的缺陷)。 在操作約一小時後，還觀察到了沿片劑側面的劃痕。還在片劑的外觀上觀察到了一些色斑， 這表示了混合物的這些組分的不均勻混合。在中試規模批次的短的壓制運行中沒有觀察到 這些問題。為了消除在比例放大過程中所識別出的問題，對加工條件和ODT配製品作了一些 變更，這些變更包括加入額外的崩解劑、改變轉盤速度、改變工具加工配置、改變外部潤滑 噴霧速度、向ODT配製品中加入一種內部潤滑劑。然而，這些工藝的變化都沒有解決殘孔、 劃痕、以及色斑問題。在FA 300流化床造粒機中還製備了一個大規模的空白對照劑批次 (即甘露醇和交聚維酮，但是沒有替馬西泮)，並且與剩餘的賦形劑(三氯蔗糖、櫻桃或薄荷 調味劑、交聚維酮XL-10以及微晶纖維素)進行共混並且在一臺Hata壓片機上使用商業外 觀半圓邊緣工具加工進行壓制，但是沒有觀察到劃痕。因此，在壓制過程中觀察到的劃痕歸 因於暴露的藥物顆粒的存在，特別是在加工過程中產生的藥物顆粒細粉的存在。實例3實例3A-含有一種ODT粘合劑的替馬西泮粒料在一臺Glatt 5流化床造粒機中在少量羥丙基纖維素NF的存在下將一系列的6 個小規模批次(替馬西泮粒料的組成參見表4，批次大小6kg)進行造粒，遵循了以上在實 例2中使用的相同的操作參數。
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實例3B-替馬西泮粒料的比例放大 表5中示出了替馬西泮粒料的組成，並且在表5中表示了壓制共混物的組成。 表5 替馬西泮造粒和ODT壓制共混物的組成 *基於按重量計12%的替馬西泮的理論效能**95/5甘露醇/交聚維酮XL-10實例3C-替馬西泮微粒料通過將混合物穿過一臺Comil 研磨機，將甘露醇25(122. 4kg)和交聚維酮 XL-10 (8. Okg)分別進行共研磨。將甘露醇、交聚維酮、連同前階段的微晶纖維素(Avicel PH 101 ；8kg)以及結晶的替馬西泮(Mailinckrodt, 19. 2kg)共混約3_5分鐘。通過向不鏽鋼 容器中的113kg淨化水USP中在攪拌下緩慢加入羥丙基纖維素(Klucel LF, 2. 4kg)直到溶 解而製備了 ODT粘合劑溶液。將一個Fluid Air FA 300單元預先加熱，同時將其放空以減 小粘合到該單元壁上的材料的量。將甘露醇、交聚維酮、微晶纖維素、以及結晶的替馬西泮 的預先共混的混合物加入到Fluid Air單元並且預先加熱。將上述羥丙基纖維素水溶液噴
26霧到共混物上並且進行造粒。造粒過程是在具有不同空氣流動量和濾袋振動時間的3個回 路中進行的，以使在最終造粒中的細粉的量最小化。在噴霧後，將溼粒料乾燥以將造粒過程 中的溼度降到低於2. 00%。使用一個Kason 30」篩具使乾燥的粒料通過一個20篩目的市 場級篩網，進入用一個內部防靜電的聚乙烯袋雙層加襯的纖維滾筒中。超尺寸的粒料沒有 進行研磨而是被丟棄，這是因為替馬西泮API和粒料的爆炸可能性。如上所述，還製備個另 了兩外批次(各160kg)的粒料。該方法生產了具有非常均勻的粒度分布以及非常高的產 量(範圍從96.0%到98. 8%)的替馬西泮微粒料，超尺寸的材料的量的範圍是從0. 到 0.9%。替馬西泮測定值的範圍是從11. 8%到12. 1%。這些結果顯示了減少的粘著和細粉 水平，並且在任何與微晶纖維素(關於ODT配製品構成的細節參見表6)，NF共混的片上沒 有觀察到劃痕。所有其他的片劑特性與先前觀察到的那些相似(0DT配製品的壓片特性參 見表7，(批次大小6kg))。這些7.5、15、22.5以及30-!1^強度的片劑在30分鐘的單獨的 溶出值是在98-101 %的範圍內。表6 小規模的重新配製的共混物的組成 在造粒過程中使用1. 5%的羥丙基纖維素NF (Klucel LF)將該過程進行比例放 大，以提供包含12. 濃度的替馬西泮的替馬西泮粒料。使用一臺Fluid Air造粒機 如下製造兩個批次(造粒的組成參見表4/5)將替馬西泮微粒料與快速分散微粒料以及其 他包括微晶纖維素的賦形劑(三氯蔗糖、櫻桃或薄荷調味劑、交聚維酮XL-10以及微晶纖維 素)進行共混以製成最終的壓制共混物，其效能為按重量計6.0%的替馬西泮(0DT共混物的構成參見表5)。然後使用一臺配備了 Matsui ExLub系統的Hata壓片機將這些共混物 壓製成ODT (壓片特性參見表8)。使外部潤滑劑(硬脂酸鎂)的噴霧速度從1. 80g/min到 3. 17g/min變化以確定潤滑劑噴霧速度對片劑溶出的影響。溶出數據顯示出，在替馬西泮造粒過程中加入的ODT粘合劑或外部施用的潤滑劑 都對生成的片劑的溶出沒有任何影響(對於所有配製品，在30分鐘時溶出的替馬西泮的量 是大於99%)。此外，在短或長的壓制運行中，沒有遇到與流動相關的問題。以上的研究證 實，解決了在先前的替馬西泮造粒(沒有一種ODT粘合劑聚合物)和包括此類粒料的替馬 西泮ODT片的壓片過程中觀察到的技術問題。實例3D-替馬西泮ODT壓制共混物如以上所述而製備的組合物(表5)的壓制共混包括兩個共混步驟1)將三氯蔗 糖、薄荷調味劑、交聚維酮XL-10、以及微晶纖維素在一臺2cu-ft V-摻混機中進行預共混， 並且2)將預共混的混合物與實例IA的快速分散的微粒料以及實例3C(表4)的替馬西 泮微粒料在一臺V-摻混機中進行最終共混。在預共混步驟中，將微晶纖維素、交聚維酮、 Nor-Cap天然薄荷調味劑、以及三氯蔗糖首先在一臺2cu-ft V-摻混機中共混，然後使其通 過一個Comil 研磨機以打碎任何的塊並且確保三氯蔗糖以及薄荷調味劑與其他賦形劑充 分混合。在與其他賦形劑共混前，將薄荷調味劑通過一個40篩目的標準手把篩網以打碎任 何的塊。然後將這種共混的材料與如上所述而製備的替馬西泮微粒料(實例3C)以及快速 分散的微粒料(實例1A) —起放入lOcu-ft V-摻混機中，並且在排入用防靜電袋雙層加襯 的纖維滾筒中之前進一步共混。為了證實最終共混物的均質性，對6個共混批次中的其中 3個進行了單位劑量共混研究，並且從10個不同的位置收集樣品用於替馬西泮測定(抽樣 位置和測定值參見圖1)。實例3E-替馬西泮ODT壓制將壓制共混物批次在配備了一個Exlub外部潤滑系統的一臺Hata壓片機上進行 壓制。在表8中給出了起始操作參數，這些參數隨需要而變化以維持片劑重量、硬度、厚度 以及脆性在商業容許量之內。片劑的重量範圍典型地維持在目標片劑重量的士4%。啟動 ExLub系統，以確保當壓片運行時潤滑劑適當地噴霧。為了生產符合如在表9中所表示的 規格的7. 5mg片劑，在壓機上調節壓片參數，如填充深度(mm)、預壓制位置(mm或kN)以及 主要壓制位置(mm或kN)。在成功設定後，使壓機在「自動模式」下運行，直到壓制運行完為 止。在運行過程中，周期性地對片劑抽樣以確保所生產的片劑符合規格。以15RPM的轉盤 速度，將一個共混物批次(批次大小實例3D的140kg)壓製成7. 5mg和30mg的片劑，而將 另一個共混物批次壓製成15mg和30mg的片劑。取決於批次大小，各批次運行大約6到8 小時。每30分鐘對一個五片的樣品測試片劑重量、硬度以及厚度。每60分鐘，還抽取一個 足夠的樣品進行脆性試驗。在任何的運行過程中不要求調節操作參數以將片劑特性保持在 以下表9中給出的規格內。表9 替馬西泮ODT的操作參數 圖2表示出了 7. 5mg和30mg的替馬西泮ODT在每次運行中自始至終的重量變化。 在所有12個壓片運行(批次)中的片劑重量與相應的目標值保持非常接近。在表10中給 出了平均片劑重量、厚度、硬度以及脆性連同平均相對標準偏差(RSD)的範圍。在這些壓片 運行過程中沒有觀察到與流動相關的加工問題或劃痕。此外，與在沒有ODT粘合劑時製備 的0DT(即實例1&2)相比，所加入的粘合劑沒有降低替馬西泮的溶出速率(表10)。表10 替馬西泮ODT的註冊的穩定性批次的特性 實例4實例4A-研究科學試驗計劃在以下的表11中連同圖3中呈現了 7. 5mg、15mg、22. 5mg、或30mg的在實例3E中 製備的替馬西泮ODT以及Restoril 膠囊的溶出特性。表11 替馬西泮ODT和Restoril膠囊的溶出對比數據 對正常人類受試者在禁食和進食條件下進行了兩項臨床研究。第一項臨床研究 是用於在正常人類受試者中在禁食條件下評價與30mg替馬西泮膠囊(引用的藥物產品 Restoril )相比的30mg替馬西泮ODT (用水和不用水)的生物等效性的一個開放標記的、 隨機的、三階段的、交叉式研究。第二項臨床研究是在進食條件下一個兩階段的交叉式研 究。兩個研究都使用了替馬西泮ODT (批次大小570，000片，測定值102. 3% ；含量均一性 (平均99. 7% ；CV 1. 0% ))和Restoril (膠囊批號9917J50709 (批次大小1. 9百萬單 元；測定值99· 2% ；CU(平均100· 7% ；CV 1. 5% ))。在禁食研究中，54位健康受試者(47位完成)在三個指定階段中接受了三次單獨 的藥物給予，每階段一個單一的30mg劑量。在10小時的禁食之後，在研究的第1天的O時 刻給予藥物。所給予的藥物是在口腔片崩解後立即用240mL(8液量盎司)室溫自來水的 替馬西泮ODT配製品、不用水的替馬西泮0DT、或用240mL(8液量盎司)室溫自來水的一種 Restoril 膠囊。在給藥後禁止食物另外4小時。在進食研究中，50位健康受試者接受一個30mg劑量的替馬西泮ODT (在口腔片崩 解後立即給予240mL(8液量盎司)室溫自來水)、或一個單一的30mg的Restoril 膠囊(在 10小時過夜禁食並且消耗高脂肪的標準早餐後用240mL(8液量盎司)室溫自來水)。使用以下參數監測了替馬西泮的臨床安全性不良事件、生命體徵(坐位血壓、脈搏、以及呼吸頻率)、健康狀態調查、身體檢查、醫療史、臨床實驗驗值(血液學、化學、尿分 析法)、以及受損害判斷的評估值。在各研究階段，在給藥之前(在給藥達1小時前)、並且 在給藥後 0. 25,0. 50,0. 75、1、1. 25,1, 50,1. 75,2,2. 50、3、4、6、8、12、16、24、30、36、48、60、 以及72小時獲得了多個6mL的血液樣品。從所有血液樣品中分離出血漿並且使用一種有 效的LC-MS/MS分析方法(校準範圍20-1200ng/mL)分析替馬西泮。通過不良事件、生命 體徵、健康狀態調查、身體檢查、臨床實驗值、以及受損害判斷的評估值監測了臨床安全性。 在藥物代謝動力學(PK)參數變化的分析中使用了參數化普通線性模式方法(即非房室方 法)。從log-轉化的數據的ANOVA結果可見，對於AUCcwnf (ng*hr/mL)和Cmax (ng/mL)計算 了 90%置信區間、以及物內變異係數。分別在表12和13中出示了在禁食和進食研究中得 到的結果，在圖4和圖5中出示了血漿濃度-時間曲線、平均AUC和Cmax、以及它們的標準偏 差。此外，得到了未轉化的參數Tmax(到最大血漿水平的時間，小時)、t1/2以及kel的ANOVA 結果。基於這些數據，在禁食或進食狀態下，發現30mg替馬西泮ODT劑型(用水或不用水 給藥)與30mg Restoril 膠囊(用水給藥)是生物等價的。發現替馬西泮的兩種30mg劑 型都是安全並且耐受性很好的。表12 在禁食條件下替馬西泮ODT對Restoril 膠囊的PK參數 實例 5 實例5A-替馬西泮微膠囊，6%的包衣 將IOkg環己烷、以及850g替馬西泮結晶材料裝入一個5-加侖的凝聚罐(配備6」 的攪拌器葉片+4」的高剪切、3-葉片的插件)，將150g乙基纖維素(Ethocel Standard 100 Premium)、IOOg聚乙烯(Epoline C-10)裝入罐中。將罐加熱到大約80°C，同時在約200rpm 下進行攪拌以溶解乙基纖維素。此後，使罐經歷受控的冷卻以引起相分離。一旦冷卻至環 境溫度，將微膠囊過濾、用新鮮的環己烷漂洗、並且將過濾的材料轉移到一個通風櫥中以允 許殘留的環己烷蒸發，由此提供微囊化的替馬西泮，具有一個6wt. %的乙基纖維素包衣。實例5B-替馬西泮ODT將三氯蔗糖(0. 35% )、櫻桃調味劑(0. 50% )、微晶纖維素(來自日本東京Asahi Kasei 的 Ceolus KG_1000 ；5% )以及交聚維酮(4. 15% )在一臺 0. 25cu_ftV_ 摻混機中 進行預共混，並且然後將其與如上所述而製備的替馬西泮掩味的微顆粒(40% )、以及快速 分散的微粒料(50% )進一步共混，並且壓製成7. 5mg、15mg、22. 5mg、以及30mg的替馬西泮 ODT。
權利要求
一種口腔崩解片組合物，包括治療有效量的至少一種藥物；0.5 3％的ODT粘合劑聚合物；糖醇和/或糖類化合物；以及崩解劑。
2.如權利要求1所述的口腔崩解片組合物，其中該至少一種藥物是選自下組，其構成 為苯並二氮雜罩類、鎮痛藥類、抗高血壓藥類、抗焦慮劑類、抗凝劑類、抗驚厥藥類、抗糖 尿病劑類、降血糖劑類、減充血藥類、抗組胺藥類、抗炎劑類、鎮咳藥類、抗腫瘤藥類、β阻滯 劑類、抗風溼劑類、消炎藥類、抗緊張劑類、認知增強劑類、抗動脈粥樣硬化劑類、減肥劑類、 抗陽痿藥物類、抗感染劑類、抗感染劑類、催眠劑類、抗帕金森氏症候群劑類、抗阿耳茨海默 病劑類、抗抑鬱藥類、以及抗病毒劑類、糖原磷酸化酶抑制劑類、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑 類、CNS(中樞神經系統)興奮劑類、多巴胺受體激動劑類、止吐劑類、胃腸道藥物類、精神治 療劑類、阿片樣物質激動劑類、阿片樣物質拮抗劑、抗癲癇藥物類、組胺H2拮抗劑類、止喘劑 類、平滑肌鬆弛劑類、以及骨骼肌鬆弛劑類。
3.如權利要求1所述的口腔崩解片組合物，其中該至少一種藥物是替馬西泮。
4.如權利要求1所述的口腔崩解片組合物，該組合物是通過將至少一種藥物、該糖醇 和/或糖類化合物、以及該崩解劑在該ODT粘合劑聚合物的存在下造粒而製備的。
5.如權利要求1所述的口腔崩解片組合物，其中該組合物包括藥物顆粒以及快速分散 的微粒料；這些快速分散的微粒料包括該糖醇和/或糖類化合物與該崩解劑的組合；並且這些藥物顆粒包括至少一種藥物、一種糖醇和/或糖類化合物、以及該ODT粘合劑聚合物。
6.如權利要求5所述的口腔崩解片組合物，其中，在口腔中與唾液接觸後或當通過 崩解試驗進行測試時，該組合物在約30秒之內實質性地崩解。
7.如權利要求5所述的口腔崩解片組合物，其中，在口腔中與唾液接觸後或當通過 崩解試驗進行測試時，該組合物在約60秒之內實質性地崩解。
8.如權利要求5所述的口腔崩解片組合物，其中，當使用US藥典裝置2(槳法，在75rpm 下，在900mL的具有0.05%的聚山梨醇酯的乙酸鈉緩衝液(pH 4. 0)中)測試溶出性時，該 組合物在30分鐘內釋放約70%的或更多的替馬西泮。
9.如權利要求5所述的口腔崩解片組合物，其中這些快速分散的微粒料具有約 100-400 μ m的平均粒度。
10.如權利要求6所述的口腔崩解片組合物，其中這些快速分散的粒料的糖醇和/或糖 類化合物以及崩解劑的平均粒度各自獨立地是約1-30 μ m。
11.如權利要求5所述的口腔崩解片組合物，其中在這些快速分散的微粒料中崩解劑 的量是約1-10%。
12.如權利要求11所述的口腔崩解片組合物，其中該崩解劑是選自下組，其構成為交 聚維酮、澱粉乙醇酸鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代的羥丙基纖維素、以及它們的混合物。
13.如權利要求11所述的口腔崩解片組合物，其中該糖醇是選自下組，其構成為甘露 醇、烷基木糖醇、山梨糖醇、麥芽酚、麥芽糖醇、以及它們的混合物，並且該糖類化合物是選自下組，其構成為乳糖、蔗糖、麥芽糖、以及它們的混合物。
14.如權利要求11所述的口腔崩解片組合物，其中這些快速分散的微粒料包括甘露醇 以及交聚維酮。
15.如權利要求5所述的口腔崩解片組合物，其中快速分散的微粒料的量是該口腔崩 解片組合物的總重量的約50-90%。
16.如權利要求5所述的口腔崩解片組合物，其中這些藥物顆粒具有約100-400μπι的 平均粒度。
17.如權利要求16所述的口腔崩解片組合物，其中這些藥物顆粒包括該藥物的細晶 粒，這些藥物細晶粒具有約1-200 μ m的平均粒度。
18.如權利要求10所述的口腔崩解片組合物，進一步包括一種或多種藥學上可接受的 賦形劑，其中這些藥物顆粒具有約100-400 μ m的平均粒度，這些藥物顆粒包括藥物的細晶 粒，這些藥物細晶粒具有約1-50 μ m的平均粒度，並且這些藥學上可接受的賦形劑各自具 有約1-30 μ m的平均粒度。
19.如權利要求5所述的口腔崩解片組合物，進一步包括一個包被這些藥物顆粒的掩 味層。
20.如權利要求19所述的口腔崩解片組合物，其中該掩味層按重量計是替馬西泮顆粒 總重量的約3-10%。
21.如權利要求19所述的口腔崩解片組合物，其中該掩味層包括一種不溶於水的聚合 物以及一種任選的成孔物。
22.如權利要求21所述的口腔崩解片組合物，其中該掩味層包括一種不溶於水的聚合 物以及一種成孔物，並且該成孔物是該掩味層總重量的約10-50%。
23.如權利要求20所述的口腔崩解片組合物，其中該不溶於水的聚合物是具有約 7-100cps的粘度的乙基纖維素。
24.一種製備如權利要求1所述的組合物的方法，包括將至少一種藥物、0. 5-3%的一種ODT粘合劑聚合物、一種糖醇和/或糖類化合物、以及 一種崩解劑進行混合；並且將所述混合物壓制，由此形成一種口腔崩解片。
25.如權利要求24所述的方法，其中所述混合包括將包括至少一種藥物、一種糖醇和/或糖類化合物、以及該ODT粘合劑聚合物的一種藥 物混合物造粒，由此形成藥物微粒料；將包括一種糖醇和/或糖類化合物與一種崩解劑的組合的一種崩解劑混合物造粒，由 此形成快速分散的微粒料；並且將這些藥物微粒料與快速分散的微粒料進行共混。
26.如權利要求25所述的方法，進一步包括將這些藥物微粒料和快速分散的微粒料與 另外的多種藥學上可接受的賦形劑進行共混。
27.如權利要求25所述的方法，進一步包括將這些藥物微粒料用一個掩味層進行包被。
28.如權利要求24所述的方法，其中所述壓制是用一臺壓片機來進行的，該壓片機具 有一個外部潤滑系統，由此該壓片機的壓模和衝頭被預潤滑。
29.如權利要求24所述的方法，其中所述壓制是用一臺旋轉式壓片機來進行的。
30.治療患有一種疾病或病症的患者的一種方法，包括給予一個有效量的如權利要求 2所述的口腔崩解片組合物。
31.如權利要求30所述的方法，其中該疾病或病症是一種睡眠障礙，並且該至少一種 藥物是替馬西泮。
32.如權利要求31所述的方法，其中所述患有一種睡眠障礙的患者有吞咽困難。
全文摘要
本發明的組合物是口腔崩解片組合物，這些組合物包括一個治療有效量的至少一種藥物例如替馬西泮、0.5-3％的一種ODT粘合劑聚合物、一種糖醇和/或糖類化合物、以及一種崩解劑。
文檔編號A61K9/20GK101925349SQ200880125246
公開日2010年12月22日 申請日期2008年12月19日 優先權日2007年12月21日
發明者戈皮·文卡特什, 維韋克·普羅希特, 詹姆斯·克萊文杰, 賴金旺 申請人:歐蘭德股份有限公司