含全氟烷基的金屬配合物、其製備方法和在nmr診斷中的用途的製作方法

2023-05-19 20:44:11 3

專利名稱：含全氟烷基的金屬配合物、其製備方法和在nmr診斷中的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及在權利要求書中限定的內容，也就是說本發明涉及一種新的、單體的、全氟烷基取代的、順磁金屬配合物和配合物的鹽、包含這種金屬配合物的藥物組合物以及其製備方法和作為造影劑在1H-NMR-診斷和1H-NMR-頻譜學、X線診斷、放射診斷中的用途以及作為放射治療劑的用途。
今天，核磁共振(NMR)已經是一種被廣泛使用的、用於體內成象的醫學診斷方法，藉助於該方法，通過測量體液中質子的磁性能可以反映出體血管和體組織(包括腫瘤在內)。對此，例如使用一種造影劑，該造影劑通過影響體質子的某種NMR參數(例如弛豫時間T1和T2)來增強所產生的圖象的對比度或者使圖象清晰可讀。特別是基於順磁離子對縮短弛豫時間的作用而使用順磁離子的配合物，例如含釓配合物(例如Magnevist)。衡量弛豫時間縮短的尺度是用mM-1.sec-1表示的弛豫率。
因為其高的毒性，所以順磁離子如Gd3+、Mn2+、Cr3+、Fe3-和Cu2+不能以游離形式作為溶液給藥。為了使這些離子適合於在體內使用，一般使它們成為配合物，這點最初描述在EP0071564A1中(與氨基多元羧酸配合，例如與二亞乙基三胺戊乙酸[DTPA]配合)。已知的有商品名為Magnevist的Gd-DTPA配合物的二-N-甲基葡糖胺鹽，它可以用於診斷人腦和腎臟中的腫瘤。
在法國專利申請2539996中描述的Gd-DOTA(1,4,7,10-四羧基甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物)葡甲胺鹽是另一種造影劑，已證明其在核自旋斷層照像術(MRT)中是非常有效的，其註冊商標是「Dotarem」。
然而，該造影劑不能令人滿意地用於所有病例中。所以，目前在臨床中用於最新成象方法即核自旋斷層照像術(MRT)和計算機斷層照像術(CT)中的造影劑例如Magnevist、Pro Hance、Ultravist和Omniscan分布在體內所有的細胞外空間(在脈管內和間質中)。
然而，為了表現血管，特別希望造影劑在靜脈空間(血管空間)給藥時僅僅分布在靜脈空間中，並且因此將靜脈空間標出(所謂的血容劑)。
已經試圖通過使用結合在大分子或者生物分子上的配合物形成劑來解決該問題。迄今為止只是取得非常有限的成功。
所以，例如在EP0088695A1和EP0150844A1中描述的配合物的順磁中心的數目對於得到滿意的圖象來說是不夠充分的。
如果通過在高分子量的生物分子中多次加入可配合單元來提高所需的金屬離子數目，那麼對該生物分子的親和性和/或特異性產生不可接受的消極影響[「J.Nucl.Med.」24,1158(1983)]。
用於血管造影術的高分子量造影劑，例如白蛋白-Gd-DTPA被描述在《放射學》「Radiology」1987；162～205中。然而，白蛋白-Gd-DTPA在鼠靜脈注射之後24小時聚集在肝組織中，其共計幾乎是注射劑量的30％。此外，在24小時中劑量的僅20％消失。
同樣，大分子的多賴氨酸-Gd-DTPA(EP0233619A1)可以作為血容劑使用。然而，受製備條件限制該化合物由大小不同的分子混合物組成。鼠的排洩物分析表明，該分子在經腎臟時通過腎小球的過濾無任何改變地被排出。但是，受合成條件的限制，所得到的多賴氨酸-Gd-DTPA含含有大分子，該分子太大以致於在腎小球過濾時不能通過腎臟的毛細血管，並因此滯留在體內。
基於碳水化合物例如葡聚糖的高分子量造影劑(EP0326226A1)同樣已公知。這種化合物的缺陷在於，一般它的順磁陽離子的信號放大僅僅是約5％。
因此，本發明的目的是提供新的1H-NMR造影劑，其不具有上述缺陷，並且特別是具有較高的質子弛豫率和因此可使用減小的劑量得到增高的信號強度。此外，該造影劑是穩定的，易消化的和特別是具有器官特異性的，其中，一方面其在欲檢查器官中的滯留量應該是足夠的，以便在降低劑量時可以得到肯定無疑地進行診斷所需的圖象數目，但是，另一方面應該保證該金屬儘可能快地和完全徹底地從體內排出。
本發明的目的是通過權利要求1通式Ⅰ的單體的含全氟烷基的化合物而實現的，該化合物具有令人驚奇的高達20～50[mM-1.sec-1,39℃,0.47T]的質子弛豫率。與此相比，商業上可得到的1H-NMR造影劑Magnevist、Dotarem、Omniscan和Pro Hance的質子馳豫率在3.5-4.9[mM-1.sec-1,39℃,0.47T]之間。
此外，本發明的化合物特別地適合於脈管病的確診和定位，因為在血管內給藥時該化合物同樣只分布在血管中。本發明的化合物藉助於核自旋斷層照像術可以劃清血液流通好的和不好的組織的界限，並且因此診斷局部缺血。同樣，使用本發明的造影劑，可以基於其貧血症狀從周圍健康的或者局部貧血組織中確定出梗塞的組織。例如，本發明對涉及到從局部缺血中區分心肌梗塞具有特別的意義。
與迄今為止作為血容劑使用的大分子化合物相比，例如與Gd-DTPA-多賴氨酸相比，本發明的化合物還具有較高的T1-弛豫率(見表3)，並且因此在NMR成象時表現出信號強度的明顯升高。因為本發明的化合物在血管空間中的滯留時間延長，所以同樣可以施用相對低的劑量(例如≤50微摩爾GD/千克體重)。但是，本發明化合物(非聚合化合物)卻可以快速和儘可能完全地從體內排洩出。
此外，還表明本發明的化合物不僅適合於作為血容劑使用，而且還可以以突出的方式作為專門用於淋巴的MRT造影劑(淋巴造影劑)使用。
淋巴結的描述對於早期診斷癌症患者的轉移感染具有重要意義。本發明的造影劑可以將無惡性傳染的淋巴結增生與在無擴大淋巴結(＜2釐米)中的輕微轉移區分開。在這種情況下，可以在血管內或者間質/皮內施用該造影劑。間質/皮內給藥具有如下優點，通過相應的淋巴道將該物質從分散的病灶(例如早期腫瘤)輸送到可能傳染的、區域性淋巴結部位。同樣，通過小的劑量可以在淋巴結中得到高濃度的造影劑。
本發明的化合物滿足在間接MRT-淋巴造影術中希望造影劑具有的好的局部耐受性、在注射部位的快速消失、快速和儘可能完全地從所有器官中排洩。此外，它還表現出在多個淋巴結位置上的高度聚集性，並且因此是意義重大的診斷證明。所以，在豚鼠模型的情況下，在皮下給藥(2.5-10微摩爾/千克體重，在後爪的足趾間注射)之後表現出在多個淋巴結部位(膕窩、腹股溝、髂窩)上的高度聚集性。在特別合適的情況下，在第二(腹股溝)和第三(髂窩)部位仍然可以分別得到≥200或≥300毫摩爾/升的釓濃度。通常本發明的化合物在淋巴結中的濃度在100～1000微摩爾/升的範圍中。
在豚鼠的MR-成象研究中，證實本發明的化合物是特別適合的。所以，在皮下給藥10微摩爾/千克體重含全氟的釓配合物(豚鼠，後爪，足趾間)之後120分鐘，在T1-加權的自旋-回波成像(TR400ms，TE15ms)中可以觀察到膕窩淋巴結的明顯增多(270％)以及腹股溝淋巴結的明顯增多(104％)(參見

圖1)。
在人體中可以局部注射(皮下或者經皮注射到想了解的組織中)本發明的化合物。圍繞著想了解的區域(例如腫瘤)在多個各自具有0.2～1毫升的注射體積的注射部位(皮丘)進行注射也是可能的。因此，在任何情況下，注射的總體積不應該超過5毫升。這意味著在製劑中金屬的濃度必須是75～100毫摩爾/升，因此，就該體積來說，可能的臨床給藥劑量是5～10微摩爾/千克體重。給藥方式取決於，由分布在其中的組織組成的某一淋巴經流區域是否應該經過特殊染色(例如在婦科腫瘤或者直腸腫瘤的情況下)，或者某一病變的未知經流區域(例如在黑素瘤或者癌性乳腺炎的情況下可能介入治療的區域)是否應該描述出。
對於MR-成象，在正常的淋巴結組織(在這裡出現化合物的聚集)中釓濃度至少是50微摩爾/升和最高是2500微摩爾/升。在注射本發明的化合物之後的30分鐘後或者直至4～6小時(根據注射方式和組織)可以出現圖象。因為本發明的釓配合物的化合物主要影響淋巴結組織的水質子的T1-弛豫時間，所以T-測量序列最好能夠表明淋巴結部位的MRT增強。因為淋巴結經常嵌入脂肪組織中，並且其在這樣的序列上具有非常高的信號強度，所以建議使用脂肪壓迫的測量方法。在具有脂肪壓迫的、T1加權序列的化合物中順磁釓配合物與超順磁氧化鐵顆粒相比具有很大的優點，即其可以使MRT圖象具有更高的空間解析度、微量的失真矯作物(以敏感性矯作物計)和縮短的吸收時間。
因為可以順利地標出淋巴結(也就是說信號增強)，所以為了進行比較的無造影劑的MRT吸收不再是絕對必要的。並且可以縮短每個患者的總的檢查時間。
根據權利要求1通式Ⅰ的本發明新的含全氟烷基的化合物不僅包括配合物形成劑而且包括金屬配合物。其中Z1表示氫原子的通式Ⅰ的化合物被認為是配合物形成劑，而至少一個可能的取代基Z1為金屬離子等價物的化合物被認為是金屬配合物。
本發明通式Ⅰ的化合物包括作為優選的L基團的下列基團-CH2--CH2CH2--(CH2)s- s=3-15-CH2-O-CH2CH2--CH2-(O-CH2-CH2-)tt=2-6-CH2-NH-CO--CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2--CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2--CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2--CH2NHCOCH2-O-CH2CH2--CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2--CH2-C6H4-O-CH2CH2--CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-
-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2--(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2--(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2--CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-
-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2--NHCO-CH2-CH2--NHCO-CH2-O-CH2CH2--NH-CO--NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2--NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2--NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2--NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2--NH-CO-CH2--CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2--CH2-C6H4-O-CH2-CH2--N(C2H5)-SO2--N(C6H5)-SO2--N(C10H21)-SO2--N(C6H13)-SO2--N(C2H4OH-)-SO2--N(CH2COOH)-SO2--N(CH2C6H5)-SO2--N-[CH(CH2OH)2]-SO2--N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2-根據本發明，最優選的是在本發明說明書的實施例中提及的化合物的基團L。
其它優選的化合物是那些其中化學式-CnF2nX中的X是氟和n是4～15的數的化合物。
其中A表示通式Ⅸ的通式Ⅰ的化合物，其中L至少包含一個-NHCO基團，可以通過通式14的化合物與通式15的化合物反應而得到。
在通式14中，R3具有上述含義，Z1是序數為21-29,39,42,44或者57-83的金屬離子等價物和M1的含義與L的含義相同。
在通式15中，RF具有上述含義，M2的含義與L的含義相同和Nu表示親核試劑。
親核試劑優選是下列基團
該反應在水和有機溶劑如異丙醇、乙醇、甲醇、丁醇、二惡烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、甲醯胺或者二氯甲烷的混合物中進行。優選的是由水、異丙醇和二氯甲烷組成的三元混合物。
該反應在-10℃～100℃、優選0℃～30℃的溫度下進行。
酸捕集劑是無機和有機鹼，例如三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、二甲基氨基吡啶、鹼金屬和鹼土金屬的氫氧化物、其碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
通式15的化合物可以按照專業人員已知的酸活化方法由通式16的化合物(其中RF、M2具有上述含義)得到，HO2C-M2-RF(16)例如按照在下列文獻中描述的方法通過酸與二環己基碳化二醯亞胺、N-羥基琥珀醯亞胺/二環己基碳化二醯亞胺、羰基二咪唑、二-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉、二氯化草酸或者氯甲酸異丁酯反應得到◆「碳酸的活化作用」(Aktivierung von Carbonsauren)。Houben-Weyl，《有機化學方法》「Methoden der Organischen Chemie」，第ⅩⅤ/2卷，Georg Thieme Verlag Stuttgart,19。
◆「採用碳化二醯亞胺進行活化」(Aktivierung mit Carbodiimiden)。R.Schwyzer u.H.Kappeler,Helv.46:1550(1963)。
◆E.Wunsch等B.100:173(1967)。
◆「採用碳化二醯亞胺/羥基琥珀醯亞胺進行活化」(Aktivierung mitCarbodiimiden/Hydroxysuccinimid)《美國化學協會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)86:1839(1964)以及《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)53:3583(1988)。《合成》(Synthesis)453(1972)。
◆酸酐法，二-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉B.Belleau等，《美國化學協會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.),90:1651(1986),H.Kunz等，Int.J.Pept.Prot.Res.,26:493(1985)和J.R.Voughn,Am.Soc.73:3547(1951)。
◆咪唑烷法B.F.Gisin,R.B.Menifield,D.C.Tosteon,Am.Soc.91:2691(1969)。
◆醯氯法，亞硫醯氯Helv.,42:1653(1959)。
◆草醯氯《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)29:843(1964)。
通式16的化合物是商品(Fluorochem,ABCR)或者通過通式17的化合物與通式18的化合物反應而得到。H-Q-M3-RF(17)其中，M3的含義與L的相同，Q是氧、硫、通過氮原子鍵合在氫原子上的＞CO、＞N-R3、R3-N-SO2-基團。其中，Hal是氯、溴、碘，和R4是H、甲基、乙基、叔丁基、苄基、異丙基，該化合物例如是按照C.F.Ward,Soc.121,1161(1922)的方法，根據專業人員已知的方法如醇類與烷基滷的烷基化反應[Houben-Weyl，《有機化學方法》(Methoden der Organischen Chemie)，「含氧化合物Ⅰ」(SauerstoffverbingungenⅠ)第3部分，「醚的製備和轉化方法」(Methoden Zur Herstellung und Umwandlung yon Ethem),GeorgThieme Verlag,Stuttgart 1965，「醇類與烷基滷的烷基化反應」(Alkylierung von Alkoholen mit Alkylhalogeniden)第24頁，「醇類與烷基硫酸鹽的烷基化反應」(Alkylierung von Alkoholen mitAlkylsulfaten)第33頁]或者磺醯胺與烷基硫酸鹽的烷基化反應[Houben-Weyl，《有機化學方法》(Methoden der Organischen Chemie),「Ⅺ/2含氧化合物」(Ⅺ/2 Sauerstoffverbingungen),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart1957，第680頁；J.E.Rickman和T.Atkins，《美國化學協會》(Am.Chem.Soc.),96:2268,1974；F.Chavez和A.D.Sherry，《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)54:2990(1989)]得到。
對於Q表示＞CO-基團的情況，該反應通過結構如下的維悌希試劑進行，
這裡，r表示0～16的數。
因此而產生的-CH=CH-雙鍵可以作為結構組分而保留，或者通過催化氫化反應(Pd5％/C)轉化為-CH2-CH2-基團。通式18的化合物是購買的商品(Fluorochem,ABCR)。
另外，其中A表示通式Ⅸ的通式Ⅰ的化合物可以由通式19的化合物得到，即，如果需要的話，斷開存在的保護基團，並且按照專業人員已知的方法(EP250358、EP255471)，在室溫或者升溫下，使這樣得到的配合物形成劑與金屬氧化物或者金屬鹽反應，接著，如果需要，通過無機和/或有機鹼、胺基酸或者胺基酸醯胺的陽離子取代存在的酸性氫原子。
在通式19中，RF、R3和R4的含義與上述含義相同，L′與L定義相同，必要時帶有被保護的羥基或者羧基官能團。
通式19的化合物是通過通式20的化合物(D03A或者酯)與通式21的化合物反應而得到的。該反應在-10℃～180℃、優選20℃～100℃的溫度下，在醇類如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇，醚類如二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙醚中，或者在水中，或者在水和上述有機溶劑以及乙腈、丙酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或者二甲基亞碸、二氯甲烷、二氯乙烷氯仿的混合物中進行。證實有利的是加入有機或者無機鹼如三乙胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、N-甲基嗎啉、二異丙基胺、鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或者其碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。在低沸點環氧乙烷的情況下，該反應在高壓釜中進行。
在通式20中，R4的含義同上。
在通式21中，R3表示R1，必要時以被保護的形式存在，或者表示-(CH2)m-L'-RF，其中m是0、1或2，L』-和RF的含義同上。
通式21的化合物是購買的商品(Fluorochem,ABCR)或者按照專業人員已知的方法，由通式22的化合物通過環氧化反應得到，例如根據Payne的鎢酸鹽催化的H2O2氧化反應、滷代醇的環化反應或者在腈存在下鹼性H2O2-氧化反應。R3-CH=CH-L′-RF(22)特別適合於該反應的是在室溫下於二氯甲烷中的3-氯過苯甲酸。Houben-Wey，《有機化學方法》(Methoden der Organischen Chemie)，「含氧化合物Ⅰ」(SauerstoffverbingungenⅠ)，第3部分，「三元環狀醚(1,2-Epoxide)的製備和轉化方法」(Methoden Zur Herstellung undUmwandlung von Dreigliedriger Cyclische Ethem(1,2-環氧乙烷)),GeorgThieme Verlag,Stuttgart,1965；G.B.Payne和P.H.Williams，《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.),159,24:54；Y.Ogata和Y.Samaki,Tetrehedron1964,20:2065；K.B.Sharpless等，Pure Appl.Chem.55,589(1983)。
通式22的化合物優選是通過維悌希反應或通過根據Homer,Schlosser或Bestmann,Houben-Weyl，《有機化學方法Ⅻ/1》(Methoden der Organischen ChemieⅫ/1)，「有機磷化合物」(Organische Phosphorverbingungen)，第1部分，Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1963，鏻鹽第79頁，內磷鎓鹽第112頁，維悌希反應第121頁；A.W.Johnson，磷的內鎓鹽和亞胺，John WileySons,Inc.,NewYork,Chichester,Brisbane,Toronto,Singapore,1993，維悌希反應第221頁；維悌希反應的Schlosser Modifikation第240頁；Wadsworth-Emmons-反應第313頁；Horner反應第362頁，由三芳基磷內鎓鹽(23)與通過可購得的方法(Merck,Fluka)或者按照專業人員已知的方法例如伯醇與三氧化鉻/吡啶的氧化反應(Houben-Weyl，《有機化學方法》(Methoden der Organischen Chemie)，「含氧化合物Ⅱ」(SauerstoffverbingungenⅡ)，第1部分，「醛」，Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1954)製備的通式24的醛反應而得到的。
OHC-R3(24)在通式23中，L′和RF的含義同上，Ar表示芳基，特別是苯基。在通式24中，R3同樣可以是H。
三芳基磷內鎓鹽23是按照專業人員已知的方法，例如通過三芳基膦與烷基滷加熱反應(Houben-Weyl，《有機化學方法Ⅻ/1》(Methodender Organischen ChemieⅫ/1)，「有機磷化合物」(OrganischePhosphorverbingungen)，第1部分，Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1963，或者A.W.Johnson，「磷的內鎓鹽和亞胺」，John WileySons,Inc.,New York、Chichester、Brisbane、Toronto、Singapore,1993)，由相應的通式25的滷化物製備的。通式25的化合物是購買的商品(Fluorochem,ABCR,3M)Hal-CH2-L′-RF(25)在通式25中，Hal、L′和RF的含義同上。
其中R3=H的通式21的化合物優選按照專業人員已知的醚化或者磺醯胺烷基化方式由通式17的化合物與通式26的表滷代醇反應(Houben-Weyl，《有機化學方法》(Methoden der Organischen Chemie)，「含氧化合物Ⅰ」(SauerstoffverbingungenⅠ)，第3部分，「醚的製備和轉化方法」(Methoden Zur Herstellung und Umwandlung vonEthern),Georg Thieme Verlag,Stuttgart,1965，醇類的烷基化反應(Alkylierung von Alkoholen)，第24,33頁；Houben-Weyl，《有機化學方法》(Methoden der Organischen Chemie),「Ⅺ/2含氮化合物」(Ⅺ/2 Stickstoffverbingungen),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1957,第680頁；J.E.Rickman和T.J.J.Atkins,《美國化學協會》「Am.Chem.Soc.」,1974,96:2268;F.Chavez和A.D.Sherry,1989,54:2990)而得到。H-Q′-M3-RF(17)
在通式26中，Hal′表示Hal、F、-OTs、OMs。
在低沸點環氧乙烷的情況下，在高壓釜中進行該反應。
其中A表示通式Ⅷ的通式Ⅰ化合物可以以專業人員已知的方式，通過必要時存在的保護基團和配合體的斷裂，由通式27的化合物得到。
在通式27中，R2、R3、R4、L』和RF的含義同上。
通式27的化合物可以以本領域已知的方式，例如在EP0232751B1(Squibb)中描述的方法，通過通式20化合物和通式28化合物的烷基化反應而得到。
在通式28中，R2、R3、L』和RF的含義同上。
通式28的化合物可以按照專業人員已知的在活化羧酸上的醯胺形成反應(參見Lit.第11頁)由通式29化合物和通式30的活化滷代羧酸得到。
在通式29中，R3、L』和RF的含義同上。
在通式30中，Nu、R2和Hal的含義同上。
通式30的化合物可以按照C.Hell.B.14:891(1981)；J.Volhard,A242,141(1887)；N.Zelinsky.B.20:2026,(1887)由酸得到，或者按照烷基化方法如在通式15下描述的方法由滷代酸得到。
通式29的化合物可以簡單地以專業人員已知的胺合成方式[Houben-Weyl，《有機化學方法》(Methoden der Organischen Chemie)，「含氮化合物Ⅱ」(StickstoffverbingungenⅡ)，氨基，1.製備，GeorgThieme Verlag,Stuttgart,1957]由商業上可購得的通式31或32的化合物(Fluorochem,ABCR)而得到，例如通過化合物31和胺PhCH2NHR3的烷基化反應，並接著通過催化氫化反應通過化合物32與鄰苯二甲醯亞胺鉀的Mitsunobu反應[H.Loibner和E.Zbiral,Helv.59,2100(1979),A.K.Bose和B.Lal,Tetrahedron Lett.3973(1973)]進行氨基去保護和用水合肼進行去保護。Hal-CH2CH2-L′-RF(31)HO-CH2CH2-L′-RF(32)其中A表示通式Ⅶ的通式Ⅰ化合物可以以專業人員已知的方法(「有機合成中的保護基團」(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John WileySons,Inc.,NewYork,1991；EP0130934,EP0250358)通過必要時存在的保護基團和配合體的斷裂由通式33的化合物得到。
在通式30中，L』、RF和R4含義同上，Y』表示Y，並可能表示帶有保護基團的Y。
通式33的化合物可以以本身已知的方式，例如在EP0232751B1、EP0292689A2(兩者均為Squibb)或者EP0255471A1(Schering)中描述的方法由通式20的化合物和通式34的化合物得到。
在通式34中，Hal』、L』、RF的含義同上，和Y』表示-OH、
通式34的化合物按已知的方法例如Hell-Vollhard-Zelinsky法由市售前體(ABCR)製備。
其中A表示通式Ⅵ的通式Ⅰ化合物可以以本領域已知的方法[「有機合成中的保護基團」(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John WileySons,Inc.,New York,1991(EP0130934,EP0250358)]通過保護基團和配合體的適當的斷裂由通式35的化合物得到。
在通式35中，L』、R4和RF的含義同上。
通式35的化合物可以按照專業人員已知的方法，例如在EP02550471或者US 4,885,363中描述的方法，通過通式18的α-滷代羧酸酯或者α-滷代羧酸與通式36的化合物的反應而得到。
在通式36中，L』和RF的含義同上。
通式36的化合物可以按照已知的方法，通過可能存在的保護基團的斷裂和接著用乙硼烷還原，由通式37化合物得到。
在通式37中，L』、RF、o、q的含義同上，K表示保護基團。通式37的化合物可以通過縮合反應由活化的、N-端保護的亞氨基二乙酸38和胺39得到。親核試劑是N-羥基琥珀醯亞胺，保護基團是苄氧基羰基-、三氟乙醯基或者叔丁基氧基羰基基團。
在通式38中，L』、RF、o、q、Nu和K的含義同上。
通式38的化合物可以按照專業人員已知的氨基基團保護和羧酸活化的方法[保護基團，羧基基團的活化，第11頁]由被保護的亞氨基二乙酸40得到。
在通式40中，K表示來自於亞氨基二乙酸41的保護基團
另外，通式36的化合物可以按照在37中描述的方法通過保護基團的適當斷裂和用二乙硼烷進行還原反應而由通式42的化合物得到。
通式42的化合物可以按照標準方法，通過斷環(Secco)化合物43的關環作用得到；
在通式43中，L』和RF含義同上。例如通過與Mukaiyama試劑2-氟-1-甲基甲苯磺酸吡啶鎓(《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1994,59,415；(Synthetic Commununications)1995,25,1401)
或者與磷酸二苯基酯-疊氮化物[《美國化學協會雜誌》(J.Am.Chem.Soc.)1993,115,3420；WO94/15925]
反應而得到。
通式43的化合物可以按照所述方法通過活化酸44與通式45化合物的縮合反應來得到。
在通式44中，Nu和K的含義同上。
在通式45中，L』、R4和RF的含義同上。
通式44的化合物可以按照專業人員已知的胺保護和羧酸活化的方法(Lit.第12頁)，通過氨基基團保護和隨後的酸官能活化，由可購得的三甘氨酸(Bachem,Fluka)46得到。
通式45的化合物可以按照專業人員已知的方法——例如亞硫酸酯的酯化反應——通過保護基團R4的引入由通式62的化合物很容易地得到。
其中A表示通式Ⅱ的通式Ⅰ化合物可以以專業人員已知的方式(保護基團，EP0250358,EP0130934)，通過保護基團和配位體的適當斷裂，由通式47的化合物得到。
在通式47中，L』、R3、R4、RF和Y』的含義同上。
對於通式47中Y』表示OH-基團的情況，通過在上述條件下根據DE3633243製備的化合物48與通式29胺的反應並接著通過保護基團的斷裂而得到該化合物。
在通式48中，R4的含義同上。如果式47中的Y』表示基團
那麼在類似的條件下，通過DTPA-雙酐(商品，Merck)49進行該反應。
其中A表示通式Ⅲ的通式Ⅰ化合物可以以專業人員已知的方式[保護基團，EP0071564、EP0130934、DE-OS3401052]，通過保護基團和配位體的適當斷裂，由通式50化合物得到。
在通式50中，L』、R2、R3、R4和RF的含義同上。
通式50的化合物是根據在《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.1993,58:1151)中描述的方法，由通式51的化合物和式52的滷代羧酸衍生物得到。通式51的化合物可以通過通式29的胺與通式53活化的N-端保護的胺基酸的醯基化反應並接著使保護基團斷裂來製備。

在通式52中，R4和Hal和含義同上。
在通式53中，Nu的含義同上，K表示保護基團如Z、-BOC、FMOC、-COCF3。
其中A表示通式Ⅳ的通式Ⅰ化合物可以按照專業人員已知的方法，例如已經被描述的方法[保護基團，EP0071564、EP0130934、DE-OS3401052]，通過保護基團和配位體的適當斷裂，由通式54的化合物得到。
在通式30中，L』、RF和R4含義同上，Y』表示Y，並可能表示帶有保護基團的Y。
通式33的化合物可以以本身已知的方式，例如在EP0232751B1、EP0292689A2(兩者均為Squibb)或者EP0255471A1(Schering)中描述的方法由通式20的化合物和通式34的化合物得到。
在通式34中，Hal』、L』、RF的含義同上，和Y』表示-OH、
通式34的化合物按已知的方法例如Hell-Vollhard-Zelinsky法由市售前體(ABCR)製備。
其中A表示通式Ⅵ的通式Ⅰ化合物可以以本領域已知的方法[「有機合成中的保護基團」(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John WileySons,Inc.,New York,1991(EP0130934,EP0250358)]通過保護基團和配合體的適當的斷裂由通式35的化合物得到。保護基團，EP0071564、EP0130934、DE-OS3401052]，通過保護基團和配位體的適當斷裂，由通式59的化合物得到。
在通式59中，L』、o、q、R4和RF的含義同上。
通式59的化合物可以以已知的方式，例如按照《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.),58,1151(1993)，通過滷代羧酸酯18和通式39化合物反應而得到。Hal-CH2CO2R4(18)
在通式18中，Hal和R4的含義同上。在通式39中，L』、o、q和RF的含義同上。
通式39的化合物，在q=0的情況下，以本領域已知的方式[Helv.Chim.Acta,77:23(1994)]，通過用乙硼烷還原和保護基團的斷裂，由通式60的化合物得到。通式60的化合物通過活化的通式61化合物與乙二胺的氨基分解反應得到。
RF-L』-CH-NH-K
在通式60中，L』、RF和K的含義同上。在通式61中，L』、Nu、RF和K的含義同上。
通式61的化合物按照保護基團化學已知的方法(《保護基團》(Protective Groups)).由通式62的未保護酸製備，並且在第一階段保護氨基基團，在第二階段進行酸基團的活化。
通式62的化合物可以按照胺基酸合成方法[Houben-Weyl，《有機化學方法》(Methoden der Organischen Chemie),「Ⅺ/2含氮化合物Ⅱ和Ⅲ」(Ⅺ/2 StickstoffverbingungenⅡ和Ⅲ)，Ⅱ胺基酸；GeorgThieme Verlag,Stuttgart,1958,Strecker反應，第305頁；Erlenmeyer反應，第306頁；α-滷代羧酸的氨解(Aminolyse von α-Halogencarbonsauren)，第309頁]，由可購得的通式63的醛製備，例如根據Strecker方法，通過吖內酯上或者氰醇製備。HOC-L』-RF(63)通式39的化合物，對於o=0的情況，可以以本領域已知的方式，通過保護基團的斷裂和二乙硼烷的還原，由通式64化合物得到。
在通式64中，RF、L』和K的含義同上。
通式64的化合物可以通過N-端保護的、活化的甘氨酸53和通式65化合物的氨解反應而得到。
在通式65中，RF和L』的含義同上。
通式65化合物可以以簡單的方式，通過與氨的醯胺化反應並接著通過保護基團的斷裂，由通式61的化合物得到。
通式ⅩⅢ的化合物可以按照類似於通式Ⅲ化合物方法來製備，即使通式52的滷代羧酸衍生物與通式66的化合物反應。
在通式66中，RF、L』和R2的含義同上。
類似於胺29與化合物53的反應，通式66的化合物可以通過通式67化合物與活化的、N端保護的通式53的胺基酸反應來製備。
通式67的化合物可以通過哌嗪(無保護或者必要時部分保護)與全氟烷基磺醯氟或者磺醯氯反應而得到。(由胺和氟硫化物生成磺醯胺描述在DOS2118190、DOS2153270，兩者均為BayerAG)。
其中q表示數字0或1的通式Ⅺ的化合物可以類似於通式Ⅷ化合物而得到，即使通式20化合物與通式68化合物或與通式68a化合物反應。
P34
在通式68中，RF、L』、R2和Hal具有上述相同含義。
在通式68a中，RF、L』、R2、p和Hal具有上述相同含義。
通式68的化合物可以以本領域已知的方式，由通式30的化合物和通式67的哌嗪衍生物得到。
通式68a的化合物可以通過通式67的化合物與通式68b化合物的醯胺偶合得到。HOOC-CH2-(CH2)p-NH-CO-CHR2-Hal(68b)通式Ⅻ化合物可以類似於通式Ⅱ化合物而製備，例如，通過式49化合物與通式67的哌嗪衍生物反應而製備。
其中A表示通式Ⅹ的通式Ⅰ化合物可以以本領域已知的方式[「有機合成中的保護基團」(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John WileySons,Inc.,New York,1991(EP0130934,EP0250358)]，通過保護基團和配位體的適當斷裂，由通式69的化合物得到。
在通式69中，L』、R3、R4和RF具有上述相同含義，Sg表示保護基團。
通式69的化合物可以按照專業人員已知的方法，例如在EP0255471或者US4,885,363中描述的方法，通過通式18的α-滷代羧酸酯或者α-滷代羧酸與通式70化合物反應來得到。
在通式70中，L』、RF、R3和Sg具有上述相同含義。
通式70化合物可以以已知的方式，通過存在的保護基團的適當斷裂和接著用二乙硼烷進行還原而由通式71的化合物得到。
在通式71中，L』、RF、R3和Sg具有上述相同含義。通式71的化合物可以通過通式72的活化亞氨基二乙酸衍生物和式73的二亞乙基三胺的縮合反應得到。
在通式73中，L』、RF、R3、Sg和Nu具有上述相同含義。
親核試劑優選是N-羥基琥珀醯亞胺。
通式72的化合物可以如在第11頁描述通過羧酸的活化的方法，由通式74的化合物得到。
在通式74中，L』、RF和Sg具有上述相同含義。
通式74的化合物可以通過通式18的α-滷代羧酸酯或者α-滷代羧酸與通式75化合物反應來得到，其中必要時皂化存在的酯基團。
在通式75中，L』、RF、R3和Sg具有上述相同含義。
通式75的化合物可以根據已知的方法，通過保護基團K的斷裂，由通式76的化合物組成。
在通式76中，L』、RF、R3、Sg和K具有上述相同含義。
通式76的化合物可以以專業人員已知的方式，通過保護基團Sg的引入，由通式77的化合物得到。
在通式77中，L』、RF、R3和K具有上述相同含義。
通式77的化合物可以按照專業人員已知的方法[Houben-Weyl，《有機化學方法》(Methoden der Organischen Chemie),ⅩⅢ2a,「有機金屬化合物」(Metallorganische verbingungen),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1973，第285頁等，「有機鎂化合物與醛的反應」(Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden)；第809頁等，「有機鋅化合物與醛的反應」(Umsetzung zinkorganischerVerbindungen mit Aldehyden)；Houben-Weyl，《有機化學方法ⅩⅢ/1》(Methoden der Organischen ChemieⅩⅢ/1)，「有機金屬化合物」(Metallorganische Verbingungen),Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,1970，第175頁等，「有機鋰化合物與醛的反應」(Umsetzung magnesiumorganischer Verbindungen mit Aldehyden)；]，通過通式78的化合物與由通式79化合物得到的有機金屬化合物如鎂化合物、鋰化合物或鋅化合物反應而製備。
Hal-R3(79)在通式78中，L』、RF和K具有上述相同含義。
在通式79中，Hal和R3具有上述相同含義。
通式79的化合物是可購得的商品(ABCR,Fluka)。
通式78的化合物可以通過通式80的化合物與二異丁基氫化鋁的還原反應(Tett.Lett.,1962,619；Tett.Lett.,1969,1779；《合成》(Sythesis),1975,617)而得到。
在通式80中，L』、RF和K具有上述相同含義。
通式80的化合物可以以專業人員已知的方式，通過引入保護基團K，由通式45的化合物得到。
在通式45中，L』和RF具有上述相同含義。
藉助於例如鈉、鉀、鋰、鎂或鈣的無機鹼(例如氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)和/或有機鹼例如特別是伯、仲和叔胺，如乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N-甲基-和N,N-二甲基葡糖胺，以及鹼性胺基酸如賴氨酸、精氨酸或鳥氨酸或者天然中性或酸性胺基酸的醯胺中和可能尚存在的游離羧基基團。
為了製備中性的配合物化合物，向酸性配合物的水溶液或懸浮液中加入足夠量的理想的鹼，以達到中和點。接著，在真空中濃縮所得到的溶液至乾燥。通常有利的是，通過加入與水混溶的溶劑例如低級醇類(甲醇、乙醇、異丙醇和其它)、低級酮(丙酮和其它)、極性醚(四氫呋喃、二惡烷、1,2-二甲氧基乙烷和其它)使所產生的中性鹽沉澱出，從而得到特別易於分離和提純的晶體。證實特別有利的是，在反應混合物形成配合物期間就加入所希望的鹼，並由此省略一個工序。
此外，本發明的內容還包括藥物組合物，其至少包括一種通式Ⅰ的生理上易接受的化合物和，如果需要，製藥學中的常規添加劑。
本發明藥物組合物的製備以本領域已知的方式進行，即將本發明的配合物化合物(必要時加入製藥學中的常規添加劑)懸浮或溶解在含水介質中，需要時對該懸浮液或溶液進行滅菌。合適的添加劑例如是生理上可接受的緩衝液(例如三甲醇氨基甲烷)、配合物形成劑或者弱的配合物添加物(例如二亞乙基三胺戊乙酸或符合本發明金屬配合物的Ca配合物)或者一如果需要的話一電解質如氯化鈉或者一如果需要的話一抗氧化劑如抗壞血酸。
如果為了經腸或腸外給藥或者其它目的希望本發明的組合物懸浮或溶解在水或者生理鹽溶液中，那麼使其與一種或多種製藥學中的常規助劑(例如甲基纖維素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性劑(例如卵磷脂、吐溫、Myrj)和/或用於校正味道的芳香物質(例如精油)混合。
原則上，同樣可以製備本發明的藥物組合物而無需分離配合物。在這種情況下，必須特別小心地形成螯合物，使得本發明配合物從根本上沒有未配合的有毒的活性金屬離子。
在製備過程中，這一點，例如可以藉助於顏色指示劑如二甲苯酚橙通過對照滴定來保證。因此，本發明還涉及製備配合物化合物和其鹽的方法。為最終安全起見，本發明還涉及對分離的配合物的提純。
本發明的藥物組合物優選包括0.1微摩爾～1摩爾/升配合物，並且一般和給藥劑量是0.0001～5毫摩爾/千克。該藥物組合物可以經腸或腸外給藥。本發明的配合物可以1、以其與原子序數為21～29、39、42、44和57～83元素的離子的配合物形式用於NMR和X射線診斷；2、以其與序數為27、29、31、32、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的放射同位素的配合物形式用於放射診斷和放射治療。
本發明的組合物滿足作為適合於核自旋斷層照像術的造影劑的各種先決條件。所以，本發明的組合物特別適合於在口服或者腸外給藥之後，通過提高信號強度來改善藉助於核自旋斷層照像術所得到的圖象的診斷價值。此外，它表現出所必須的高的活性，以便使身體承受儘可能少的雜質，和所必需的好的耐受性，以便保持診斷的非侵入特徵。
本發明組合物的好的水溶性和低的重量克分子滲透壓濃度可允許製備高濃度的溶液，因此可以保持循環系統的體積負荷在合理的限度內，並彌補由於體液所造成的稀釋。另外，本發明的化合物不僅具有高的體外穩定性，而且具有非常高的體內穩定性，這樣在配合物中結合的本身有毒的離子的釋放或交換在即該新的造影劑被完全排洩的時間內只是十分緩慢地進行。
一般，本發明的組合物在NMR診斷中的使用劑量是0.0001～5毫摩爾/千克，優選是0.005～0.5毫摩爾/千克。例如為了檢查腫瘤和心肌梗塞形成可以使用特別低的特定器官NMR診斷劑量(低於1mg/kg體重)。
此外，本發明的配合物化合物有利地作為體內NMR頻譜學的敏感性試劑和移位試劑。
本發明的組合物基於其有利的放射性能和其中所包含的配合物化合物的好的穩定性同樣適合於放射診斷。例如這樣的應用和劑量被詳細地描述在《醫療應用中的放射指示劑》「Radiotracers for MedicalApplication」,CRC-PressmBoca Raton,Florida。本發明的化合物和組合物也可以用於使用正電子放射同位素如43Sc、44Sc、52Fe、55Co和68Ge的正電子發射X射線斷層照相術中(Heiss,W.D.；Phelps,M.E.；Posieron Emisson Tomoyraphy of Brain,Springer Verlag Berlin,Heidelberg,New York1983)。
令人驚奇地，本發明的化合物同樣適用於在無血腦屏障的區域中區分惡性和良性腫瘤。
它的突出特徵還在於能夠從體內完全消失，並因此具有好的耐受性。
因為本發明的物質富集在惡性腫瘤中(沒有在所檢查的組織中擴散，但是具有高的血管透射性)，所以也可以有助於惡性腫瘤的放射治療。這不同於僅僅使用不同量和不同種類的同位素進行的相應診斷。因此目的是通過具有儘可能低射程的高能短波放射來破壞腫瘤細胞。對此，通過電子輻射(例如X射線)或者通過中子輻射來利用配合物中所含的金屬(例如鐵和釓)的相互作用。通過這種作用可以顯著提高發現金屬配合物之處(例如在腫瘤中)的局部輻射劑量。為了在惡性腫瘤中產生相同的輻射劑量，在使用這種金屬配合物時，可以明顯降低所檢查組織的照射量，並因此避免患者所承受的副作用。因此本發明的金屬配合物-共軛物適合在惡性腫瘤的輻射治療(例如使用穆斯鮑爾(Mossbauer)-效應或在中子吸收治療時)時作為放射性敏感物質。合適的β放射離子例如是46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。合適的具有低半衰期的α放射離子例如是211Bi、212Bi、213Bi和214Bi，其中優選212Bi。合適的質子和電子放射離子是158Gd，其可以通過中子吸收由157Gd得到。
如果將本發明的組合物用於R.L.Mills等(Nature第336期，(1988)，第787頁)建議的輻射治療方案中，那麼必須由穆斯鮑爾同位素例如57Fe或151Eu產生中心離子。
在體內使用本發明的組合物時，可以與合適的載體例如血清或生理鹽水一起使用或者與其它的蛋白質例如人血清白蛋白一起給藥。劑量取決於細胞的紊亂方式、所使用的金屬離子和成像方法。
本發明的組合物通常以腸胃外方法給藥優選體內給藥。它同樣可以如已計論過的那樣經血管內或者間質內/皮內施用，視是否應該檢查體血管或者體組織而定。
本發明的組合物適合作為X射線造影劑，其中需特別強調的是，在生物化學-藥理試驗中沒有觀察到已知的含碘造影劑引起的過敏類反應的徵兆。由於其在高導管應力區域的有利吸收性能，它在數字扣除技術(Substrationstechniken)中是特別有價值的。
一般，本發明的組合物，例如類似於泛影葡胺，在作為X射線造影劑使用時，劑量是0.1～5毫摩爾/千克，優選是0.25～1毫摩爾/千克。
總之，成功地合成了一種新的配合物形成劑、金屬配合物和金屬配合物鹽，其在診斷和治療用藥物中展現出新的可能性。
下面的實施例用於詳細地說明本發明的內容實施例1a)、N-乙基-N-(全氟辛基磺醯基)-氨基-乙酸-叔丁基酯將20克(37.94毫摩爾)的N-乙基全氟辛基磺醯胺和15.73克(113.8毫摩爾)碳酸鉀懸浮在200毫升的丙酮中，在60℃下，逐滴加入14.80克(75.87毫摩爾)溴乙酸叔丁基酯。在60℃下攪拌3小時。過濾出鹽並在真空中蒸發濾液至乾燥。用矽膠柱色譜(流動相己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析該殘餘物。在含產物的餾分被蒸發濃縮之後，將殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率21.66克(理論值的89％)蠟狀的無色固體元素分析計算值C29.96H2.51F50.36N2.18S5.00實測值C29.81H2.70F50.15N2.30S4.83b)、N-乙基-N-(全氟辛基磺醯基)-氨基-乙酸將20克(31.18毫摩爾)的實施例1a)的標題化合物溶解在200毫升三氟乙酸中，並在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥。使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率17.34克(理論值95％)無色結晶固體元素分析計算值C24.63H1.38F55.19N2.39S5.48實測值C24.48H1.50F55.01N2.17S5.59c)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)-壬基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10克(17.09毫摩爾)的實施例1b)的標題化合物和1.97克(18.79毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在50毫升二甲基甲醯胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入5.19克(51.27毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入10.78克(18.79毫摩爾)溶解學在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(WO95/17451)，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率16.37克(理論值78％)無色的玻璃狀固體含水量7.1％在20MHz、37℃下的T1-弛豫率(L/毫摩爾.秒)41(水)49(人血漿)元素分析(以無水的物質計)計算值C30.58 H3.18 F28.31 Gd13.78 N7.37 S2.81實測值C30.40 H3.29 F28.14 Gd13.55 N7.28 S2.65d)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷將10克(8.76毫摩爾)的實施例1c)的標題化合物溶解在100毫升水/100毫升乙醇的混合物中，並加入1.73克(13.71毫摩爾)的草酸二水合物。8小時加熱至80℃。冷卻至0℃，並過濾出沉澱的草酸釓。蒸發濾液至乾燥，並在RP-18上純化殘餘物(RP-18/；流動相由水/異丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率8.96克(理論值94％)的玻璃狀固體水含量9.3％元素分析(以無水物質計)計算值C35.30H3.98F32.73N8.52S3.25
實測值C35.10H4.15F32.51N8.35S3.15e)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)-壬基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的錳配合物(作為鈉鹽)將5克(5.07毫摩爾)實施例1d)的標題化合物溶解在100毫升水中，並加入0.58克(5.07毫摩爾)碳酸錳(Ⅱ)。在80℃下攪拌3小時。過濾溶液和用1N氫氧化鈉溶液調節濾液的pH至7.2，接著凍幹。
產率5.87克(定量的)無色的無定形粉末含水量8.4％在20MHz,37℃下，T1-弛豫率(升/毫摩爾.秒)2.7(水)4.2(人血漿)元素分析(以無水物質計)計算值C32.81 H3.42 F30.42 Mn5.17 N7.92 Na2.17 S3.02實測值C32.62 H3.57 F30.21 Mn5.06 N7.80 Na2.01 S2.90f)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的鐿配合物向5克(5.07毫摩爾)於100毫升水/30毫升乙醇中的實施例1d)的標題化合物中加入1.33克(2.53毫摩爾)碳酸鐿並在80℃下攪拌3小時。過濾溶液，並在真空中蒸發濾液至乾燥。
產率6.36克(定量的)的玻璃狀固體。
含水量7.8％。
元素分析(以無水物質計)計算值C30.11 H3.14 F27.92 N7.27 S2.77 Yb14.96實測值C30.02 H3.27 F27.80 N7.10 S2.68 Yb14.75g)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的鏑配合物向5克(5.07毫摩爾)於100毫升水/30毫升乙醇中的實施例1d)的標題化合物中加入0.95克(2.53毫摩爾)氧化鏑並在80℃下攪拌3小時。過濾溶液，並在真空中蒸發濾液至乾燥。
產率6.35克(定量的)的無色玻璃狀固體。
含水量8.5％。
元素分析(以無水物質計)計算值C30.39 H3.17 F28.18 N7.33 S2.80 Dy14.18實測值C30.17 H3.25 F28.03 N7.21 S2.65 Dy14.00實施例2a)、13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-十七氟-3-氧雜-十三烷酸叔丁酯在0℃、劇烈攪拌下，向10克(21.55毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟癸-1-醇和0.73克(2.15毫摩爾)四丁基硫酸氫銨於100毫升60％的氫氧化鉀溶液/50毫升甲苯的混合物中滴加10.51克(53.9毫摩爾)的溴乙酸叔丁基酯。在0℃下攪拌1小時。加入200毫升甲苯，分離水相，並各用50毫升甲苯萃取2次。用硫酸鎂乾燥合併的有機相併在真空中蒸發。用矽膠柱色譜純化殘餘物(流動相己烷/二氯甲烷/丙酮=20/10/1)。
產率9.72克(理論值的78％)無色粘性油狀物元素分析計算值C33.23H2.61F55.85實測值C33.09H2.78F55.71b)、13,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7,6,6-十七氟-3-氧雜-十三烷酸將9.0克(15.56毫摩爾)的實施例2a)的標題化合物溶解在180毫升的三氟乙酸中,在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥。使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率7.80克(理論值的96％)無色固體元素分析計算值C27.60H1.35F61.85實測值C27.48H1.49F61.66c)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-十七氟十七烷基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將7.0克(13.41毫摩爾)的實施例2b)的標題化合物和1.70克(14.75毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在30毫升二甲基甲醯胺/20毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.04克(14.75毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入4.48克(44.25毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入8.46克(14.75毫摩爾)溶解在40毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入100毫升甲醇/30毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率11.8克(理論值的75％)無色的玻璃狀固體含水量8.2％在20MHz、37℃下的T1-弛豫率(L/毫摩爾.秒)19(水)33(人血漿)元素分析計算值C32.32 H3.27 F29.96 Gd14.59 N6.50實測值C32.16 H3.42 F29.78 Gd14.39 N6.40實施例3a)、1,2-環氧-4-氧雜-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十四烷在10℃、劇烈攪拌下，向20克(43.09毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟癸-1-醇和0.79克(2.32毫摩爾)四丁基硫酸氫銨於200毫升60％的氫氧化鉀溶液/100毫升甲苯中的混合物中滴加7.97克(86.18毫摩爾)的表氯醇，並且注意反應溶液的溫度不能高於20℃。在15℃下攪拌2小時，接著逐滴加入3.99克(43.09毫摩爾)的上述表氯醇。然後，在室溫下攪拌過夜。加入100毫升甲基叔丁基醚，並分離含水相。各用50毫升甲苯萃取2次。合併有機相，經硫酸鎂乾燥並在真空中蒸發。用矽膠柱色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/己烷/丙酮=20/10/1)。
產率19.05克(85％d.Th)無色油狀物元素分析計算值C30.02H1.74F62.09實測值C29.87H1.95F61.81b)、10-[2-羥基-4-氮雜-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十四烷基)]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向12.0克(34.60毫摩爾)於50毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷中加入8.3克(207.6毫摩爾)的氫氧化鈉。逐滴加入18.0克(34.60毫摩爾)溶解在60毫升正丁醇/60毫升2-丙醇的實施例3a)的標題化合物，並加熱該溶液至70℃過夜。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入300毫升的水中，用3N的鹽酸調節pH為3。然後，用200毫升的正丁醇萃取2次。在真空中濃縮合併的丁醇相至乾燥，通過RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率26.61克(理論值的79％)含水量11.0％元素分析(以無水物質計)計算值C37.42H4.07F37.27N6.47實測值C37.25H4.19F37.08N6.30c)、10-[2-羥基-4-氮雜-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十四烷基)]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10克(11.54毫摩爾)的實施例3b)的標題化合物溶解在100毫升水/50毫升2-丙醇的混合物中，加入2.09克(5.77毫摩爾)的氧化釓。在80℃下攪拌3小時。過濾溶液，並在真空下蒸發至乾燥。
產率12.48克(定量的)玻璃狀固體含水量5.6％在20MHz、37℃下的T1-弛豫率(L/毫摩爾.秒)15.2(水)27.5(人血漿)元素分析(以無水物質計)計算值C31.77 H3.16 F31.64 Gd15.40 N5.49實測值C31.55 H3.30 F31.49 Gd15.28 N5.35實施例4a)、1,2-環氧基-4-氧雜-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十二烷在10℃、劇烈攪拌下，向20克(54.93毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇和1.87克(5.5毫摩爾)四丁基硫酸氫銨於200毫升60％的氫氧化鉀水溶液/100毫升甲苯的混合物中滴加10.17克(109.9毫摩爾)的表氯醇並且注意反應溶液的溫度不能高於20℃。在15℃下攪拌2小時，接著逐滴加入5.08克(54.93毫摩爾)的上述表氯醇。然後，在室溫下攪拌過夜。加入100毫升甲苯和100毫升甲基叔丁基醚，並分離含水相。各用50毫升甲苯萃取2次。合併有機相,用硫酸鎂乾燥並在真空中蒸發。用矽膠柱色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/己烷/丙酮=20/10/1)。
產率19.15克(理論值的83％)無色油狀物元素分析計算值C31.44H2.16F58.78實測值C31.40H2.29F58.55b)、10-[2-羥基-4-氮雜-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十二烷基)]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向14.84克(42.84毫摩爾)於70毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DO3A)中加入10.3克(257毫摩爾)的氫氧化鈉。逐滴加入18克(42.84毫摩爾)溶解在80毫升正丁醇/60毫升2-丙醇中的實施例4a)的標題化合物，並加熱該溶液至70℃過夜。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入300毫升的水中，用3N的鹽酸調節pH為3。然後，用200毫升的正丁醇萃取2次。在真空中濃縮合併的丁醇相至乾燥，通過RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/正丁醇/7腈梯度洗脫)。
產率27.4克(理論值的75％)玻璃狀固體含水量10.1％元素分析(以無水物質計)計算值C39.17H4.60F32.22N7.31實測值C39.05H4.85F32.05N7.19c)、10-[2-羥基-4-氮雜-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十二烷基)]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10克(13.04毫摩爾)的實施例4b)的標題化合物溶解在100毫升水/50毫升2-丙醇的混合物中，加入2.36克(6.52毫摩爾)的氧化釓。在80℃下攪拌3小時。過濾溶液，並在真空下蒸發至乾燥。
產率12.77克(定量的)玻璃狀固體含水量6.1％元素分析(以無水物質計)計算值C31.61 H3.50 F26.82 Gd17.08 N6.08實測值C32.43 H3.69 F26.67 Gd16.85 N5.91實施例5a)、9,9,9,8,8,7,7,6,6-九氟-3-氧雜-壬酸叔丁基酯在0℃、劇烈攪拌下，向20克(75.73毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟己-1-醇和2.57克(7.57毫摩爾)四丁基硫酸氫銨於300毫升60％的氫氧化鉀水溶液/200毫升甲苯的混合物中滴加29.54克(151.5毫摩爾)的溴乙酸叔丁基酯。在0℃下攪拌1小時。加入100毫升甲苯，並分離含水相，並各用50毫升甲苯萃取2次。用硫酸鎂乾燥合併的有機相併在真空中蒸發。用矽膠柱色譜純化殘餘物(流動相己烷/二氯甲烷/丙酮=20/10/1)。
產率21.48克(75％d.Th)無色油狀物元素分析計算值C38.11 H4.00 F45.21實測值C37.95 H4.18 F45.03b)、9,9,9,8,8,7,7,6,6-九氟-3-氧雜-壬酸將20克(52.88毫摩爾)的實施例5a)的標題化合物溶解在300毫升的三氟乙酸中，並在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥。使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率14.82克(理論值的87％)無色結晶固體元素分析計算值C29.83H2.19F53.08實測值C29.71H2.40F52.90c)10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-10,10,11,11,12,12,13,13,13-九氟-十三烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將7.41克(23.01毫摩爾)的實施例5b)的標題化合物和2.91克(25.31毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在40毫升二甲基甲醯胺/20毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入5.22克(25.31毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入6.98克(69毫摩爾)的三乙胺/30毫升2-丙醇。接著，加入13.2克(23.01毫摩爾)溶解在40毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/50毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過Rp-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率15.20克(理論值的71％)無色的玻璃狀固體含水量5.7％元素分析(以無水物質計)計算值C34.21 H4.02 F19.48 Gd17.91 N7.98
實測值C34.09 H4.18 F19.31 Gd17.74 N7.87實施例6a)、N-乙基-N-(全氟辛基磺醯基)-氨基-乙酸-N-(2-氨基乙基)-醯胺將15克(25.63毫摩爾)的實施例1b)的標題化合物和3.24克(28.19毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在80毫升二甲基甲醯胺中，在0℃下，加入5.82克(28.19毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺。在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌2小時。過濾出沉澱的過二環己基脲，並在30分鐘內將濾液滴加入46.21克(768.9毫摩爾)乙二胺於300毫升二氯甲烷中的溶液。在室溫下攪拌5小時。加入1000毫升水並分離有機相。各用500毫升的水洗滌二次，然後，硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮至乾燥。用矽膠色譜進行純化。(流動相二氯甲烷/2-丙醇=15/1)。
產率11.79克(理論值的75％)無色的蠟狀固體元素分析計算值C27.42 H2.30 F52.66 N4.57 S5.23實測值C27.20 H2.41 F52.48 N4.38 S5.10b)、N-乙基-N-(全氟辛基磺醯基)-氨基-乙酸-N-[2-(溴乙醯基)-氨基乙基)-醯胺將10克(16.3毫摩爾)的實施例6a)的標題化合物和2.02克(20毫摩爾)的三乙胺溶解在40毫升二氯甲烷中。在-10℃下，在30分鐘內，滴加3.29克(16.3毫摩爾)溴代乙醯溴，並在0℃下攪拌2小時。將該溶液倒入300毫升1N的鹽酸中，並充分攪拌。分離有機相，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。用矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/丙酮=20/1)。
產率11.1克(理論值的91％)淺黃色蠟狀固體元素分析計算值C25.68 H2.02 Br10.68 F43.16 N5.62 S4.29實測值C25.47 H2.18 Br10.45 F43.29 N5.47 S4.10c)、10-[2-氧代-3-氮雜-6-氮雜-7-氧代-9-氮雜-9-(全氟辛基磺醯基)-十一烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向10克(13.36毫摩爾)於180毫升甲醇中的實施例6b)的標題化合物中加入4.63克(13.36毫摩爾)1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DO3A)和18.5克(133.6毫摩爾)碳酸鉀。在回流中蒸煮12小時。過濾無機鹽並蒸發濾液至乾燥。將殘餘物倒入100毫升的水中，並用5N的鹽酸調節pH值為3。使用150毫升的正丁醇萃取二次。在真空中濃縮聚集的有機相至乾燥，並通過RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相=由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率10.43克(理論值的67％)無色固體含水量13.0％元素分析(以無水物質機)計算值C35.55 H3.98 F31.86 N9.67 S3.16實測值C35.37 H3.75 F31.64 N9.78 S3.25d)、10-[2-氧代-3-氮雜-6-氮雜-7-氧代-9-氮雜-9-(全氟辛基磺醯基)-十一烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10克(9.86毫摩爾)的實施例6c)的標題化合物溶解在50毫升水/20毫升乙醇中，並加入1.79克(4.93毫摩爾)的氧化釓。在80℃下攪拌4小時。過濾該溶液，並在真空中蒸發至於燥。
產率12.4克(定量的)含水量7.1％元素分析(以無水物質計)計算值C30.85 H3.19 F27.65 Gd13.46 N8.39 S2.75實測值C30.64 H3.35 F27.58 Gd13.29 N8.28 S2.65實施例7a)、1H,1H,2H,2H-全氟癸-1-醇-對-甲苯磺酸酯在0℃下，向30克(64.64毫摩爾)於300毫升二氯甲烷中的1H,1H,2H,2H-全氟癸-1-醇和10.12克(100毫升)三乙胺中加入12.57克(65.93毫摩爾)對-甲苯磺醯氯。在0℃下攪拌2小時，接著在室溫下攪拌2小時。將該溶液倒入500毫升冷卻的2N鹽酸中，並劇烈攪拌。分離有機相，用硫酸鎂乾燥，並濃縮至乾燥。從少量的甲醇中結晶殘餘物。
產率39.97(理論值的95％)無色結晶粉末元素分析計算值C33.02 H1.79 F52.23 S5.19實測值C32.81 H1.93 F52.04 S5.05
b)、10-[(1-羥甲基-1-羧基)-甲基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向於100毫升二四基甲醯胺中的20克(57.78毫摩爾)1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DO3A)、31.21克(780毫摩爾)氫氧化鈉和2克(12毫摩爾)碘化鉀組成的溶液中加入37.2克(173.4毫摩爾)2-氯-3-苄氧基-丙酸，並在60℃下攪拌3天。蒸發至乾燥，並將殘餘物溶解在300毫升水中。然後，用3N鹽酸調節pH值為3並用250毫升的二氯甲烷萃取2次。向1水相中加入4克鈀催化劑(10％Pd/C)並在60℃下氫化5小時。過濾出催化劑並濃縮濾液至乾燥。通過RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相=水/2-丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率5.92克(理論值的21％，以DO3A計)無色玻璃狀固體含水量11.1％元素分析(以無水物質計)計算值C47.00H6.96N12.90實測值C46.81H6.78N12.99c)、10-[1-羥甲基-1-(甲氧羰基)-甲基]-1,4,7-三(甲氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷在0℃下，向200毫升的甲醇中滴加9.53克(80毫摩爾)的亞硫醯二氯。然後，加入5.89克(13.35毫摩爾)的實施例7b)的標題化合物，在0℃下攪拌1小時。然後加熱6小時至60℃。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入150毫升的二氯甲烷中，各用200毫升8％的蘇打水溶液萃取3次，用硫酸鎂乾燥有機相，並蒸發至乾燥。得到6.09克(93％d.Th)的標題化合物，其是淺黃色油狀物。
元素分析計算值C51.42H7.81N11.42實測值C51.20H7.95N11.28d)、10-[1-(甲氧羰基)-3-氧雜-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-全氟十三烷基]-1,4,7-三(甲氧基羰基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向6克於40毫升二甲基甲醯胺中的實施例7c)的標題化合物中加入0.44克(14.68毫摩爾)的氫化鈉(在礦物油中的懸浮液80％)，並在-10℃下攪拌30分鐘。然後，加入8.32克(13.45毫摩爾)的實施例7a)的標題化合物，並在室溫下攪拌8小時。小心翼翼地倒入400毫升冰水，各用300毫升的乙酸乙酯萃取2次。使用飽和的氯化鈉水溶液洗滌合併的乙酸乙酯相，並用硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發至乾燥，用矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/甲醇=20/1).
產率7.68克(理論值的67％)稠的黃色油狀物元素分析計算值C39.75H4.41F34.48N5.98實測值C39.58H4.60F34.27N5.75e)、10-[1-羧基-3-氧雜-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-全氟十三烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷將7.5克(8.01毫摩爾)的實施例7d)的標題化合物懸浮在50毫升水/30毫升乙醇的混合物中，接著加入3.84(96毫摩爾)的氫氧化鈉。在回流中蒸煮過夜。冷卻至室溫，使用3N的鹽酸調節pH至3。在真空中蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相=由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率6.84克(理論值的87％)玻璃狀固體含水量10.3％元素分析(以無水物質計)計算值C36.83H3.78F36.68N6.36實測值C36.67H3.90F36.49N6.25f)、10-[1-羧基-3-氧雜-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-全氟十三烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(鈉鹽)將6克(6.81毫摩爾)的實施例7e)的標題化合物懸浮在80毫升的水中，並加入1.23克(3.4毫摩爾)的氧化釓。加熱3小時至90℃。冷卻至室溫，並用2N氫氧化鈉溶液調節pH至7.2。過濾溶液，並接著冷凍乾燥。
產率7.83克(定量的)無色的、成團的粉末含水量8.1％元素分析(以無水物質計)計算值C30.69 H2.77 F30.56 Gd14.88 N5.30 Na2.18實測值C30.48 H2.85 F30.37 Gd14.69 N5.17 Na1.95實施例8a)、2H,2H-全氟辛醛將30克(82.4毫摩爾)的1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇溶解在500毫升的二氯甲烷中，加入17.76克(82.4毫摩爾)的氯鉻酸吡啶鎓。在室溫下攪拌過夜。經一由氧化鋁(中性)填充的短柱過濾溶液，蒸發濾液至乾燥，用矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/己烷/丙酮=10/10/1)。
產率26.55克(理論值的89％)的蠟狀固體元素分析計算值C26.54H0.84F68.21實測值C26.47H1.05F68.10b)、2-氨基-2H,3H,3H-全氟壬酸(作為氫氯化物)將7.04克(143.6毫摩爾)的氰化鈉和8.45克(158毫摩爾)氯化銨溶解在30毫升的水中。在該溶液中加入40毫升乙醇和26克(71.8毫摩爾)的實施例8a)的標題化合物。加熱2小時至45℃。加入300毫升水，各用200毫升苯萃取3次。各用200毫升的水洗滌合併的苯相3次，在真空中蒸發有機相至乾燥。將殘餘物倒入100毫升6N的鹽酸水溶液/50毫升的甲醇中，在回流下加熱2小時。在真空中蒸發至乾燥。使殘餘物從少量的2-丙醇/甲基叔丁醚中結晶出。
產率11.15克(理論值的35％)結晶固體元素分析計算值C24.37 H1.59 C17.99 F55.68 N3.16實測值C24.15 H1.72 C17.65 F55.51 N3.05c)、2-[(N-苄氧基羰基)-三縮水甘油基]-氨基-2H,3H,3H-全氟壬酸將8.37克(24.8毫摩爾)的N-苄氧基羰基-三甘氨酸和3.14克(27.28毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在80毫升的二甲基甲醯胺中，在0℃下加入5.63克(27.28毫摩爾)二環己基碳化二醯亞胺。在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌2小時。冷卻至0℃，加入7.53克(74.4毫摩爾)的三乙胺和11克(24.8毫摩爾)的實施例8b的標題化合物，接著在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入300毫升5％的含水檸檬酸中，各用200毫升的乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鎂乾燥合併的有機相，並在真空中蒸發至乾燥。用矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/正丙醇=20/1)。
產率11.83％(理論值的67％)無色、鱗片狀固體元素分析計算值C38.78H2.97F34.67N7.86實測值C38.59H2.85F34.48N7.91d)、2-[三縮水甘油基]-氨基-2H,3H,3H-全氟壬酸將11.5克(16.14毫摩爾)的實施例8c)的標題化合物溶解在200毫升的2-丙醇中，並加入3克鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化過夜。過濾出催化劑，蒸發濾液至乾燥。
產率9.33克(定量的)的無色固體元素分析計算值C31.15H2.61F42.71N9.69實測值C31.29H2.80F42.53N9.48e)、2-[1H,1H-全氟庚基]-1,4,7,10-四氮雜-3,6,9,12-四氧代-環十二烷將9.2克(15.91毫摩爾)的實施例8d)的標題化合物溶解在1000毫升的二甲基甲醯胺中,並加入3.93克(15.91毫摩爾)的2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫醌。在室溫下攪拌3天。蒸發至於燥，在矽膠上色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/2-丙醇=20/1)。
產率4.54克(理論值的51％)蠟狀固體元素分析計算值C32.16H2.34F44.08N10.00實測值C32.05H2.47F43.87N9.89f)、2-[1H,1H-全氟庚基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(作為四氫氯化物)向4.4克(7.85毫摩爾)的實施例8e)的標題化合物中加入200毫升的1M硼烷-四氫呋喃配合物溶液，在回流下蒸煮2天。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入50毫升的濃鹽酸中。加入100毫升乙醇，在回流下蒸煮8小時。在真空中蒸發至乾燥，並從乙醇中結晶出殘餘物。
產率4.75克(理論值的93％)無色結晶粉末元素分析計算值C27.71H3.88C121.81F37.99N8.62實測值C27.65H3.95C121.40F37.69N8.41g)、2-[1H,1H-全氟庚基]-1,4,7,10-四(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷將4.6克(7.07毫摩爾)的實施例8f)的標題化合物和4.0克(42.4毫摩爾)的氯代乙酸溶解在40毫升的水中，通過加入30％的氫氧化鉀水溶液調節pH值為10。加熱8小時至70℃，並使pH值保持在8和10之間(通過加入30％的氫氧化鉀水溶液)。將該溶液冷卻至室溫，用濃鹽酸調節pH值為2，並蒸發至乾燥。將殘餘物倒入150毫升的甲醇中，過濾鹽，在真空中蒸發濾液至乾燥。通過RP-18色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/2-丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率5.03克(理論值的87％)玻璃狀固體含水量10.1％元素分析(以無水物質計)計算值C37.51H3.97F33.53N7.61實測值C37.35H4.12F33.40N7.45h)、2-[1H,1H-全氟庚基]-1,4,7,10-四(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(作為鈉鹽)將4.5克(6.11毫摩爾)的實施例8g)的標題化合物懸浮在100毫升水中，並加入1.107克(3.05毫摩爾)氧化釓。加熱3小時至90℃。冷卻至室溫，用2N的氫氧化鈉溶液調節pH值為7.2。過濾溶液，並接著冷凍乾燥。
產率6.03克(定量的)無色粉末含水量7.5％元素分析(以無水物質計)計算值C30.23 H2.87 F27.03 Gd17.21 N6.13 Na2.52實測值C30.10 H3.05 F26.81 Gd17.15 N5.95 Na2.30實施例9a)、10-[2-羥基-1H,1H,2H,3H,3H-全氟壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向15克(43.3毫摩爾)於50毫升水中的1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷中加入27.68克(64.95毫摩爾)氫氧化鈉。然後，滴加由27.68克(64.95毫摩爾)的1,2-環氧-1H,1H,2H,3H,3H-全氟壬烷溶解在50毫升的正丁醇/50毫升2-丙醇中而組成的溶液，加熱該溶液過夜至80℃。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升的水中，用3N鹽酸調節pH值為3。然後，使用200毫升的正丁醇萃取2次。在真空中濃縮合併的丁醇相，通過RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率30.34克(理論值的78％)玻璃狀固體含水量13.7％元素分析(以無水物質計)；計算值C37.32H4.04F36.89N7.25實測值C37.15H4.21F36.70N7.19b)、10-[2-羥基-1H,1H,2H,3H,3H-全氟壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10克(12.94毫摩爾)的實施例9a)的標題化合物溶解在100毫升的水/50毫升乙醇中，並加入2.34克(6.47毫摩爾)的氧化釓。在80℃下攪拌3小時。過濾溶液，並在真空中蒸發至乾燥。
產率13.16克(定量的)無色玻璃狀固體含水量9.1％元素分析(以無水物質計)計算值C31.11 H3.05 F30.75 Gd16.97 N6.05
實測值C31.01 H3.19 F30.55 Gd16.71 N5.88實施例10a)、9H,9H,10H,11H,12H,12H-全氟二十碳-10-烯在攪拌下，將24.77克(52.26毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟癸基-1-碘和13.71克(52.26毫摩爾)的三苯基膦在500毫升丙酮中加熱至70℃。最初透明的溶液快速變成乳白色混濁液，並沉澱出無色的鏻鹽。過濾出鏻鹽，並在40℃下真空乾燥。
產率38.9克(理論值的89％)無需純化直接將該鏻鹽用於下述反應中在上述製備的鏻鹽(38.9克(46.5毫摩爾)於250毫升二氯甲烷中)中加入5.22克(46.5毫摩爾)的叔丁酸鉀、0.20克(0.75毫摩爾)的18-冠-6和19.54克(42.28毫摩爾)的2H,2H-全氟癸醇，並在室溫下攪拌10小時。蒸發至乾燥，用矽膠色譜純化殘餘物(流動相；二氯甲烷/正己烷/二乙醚=10/20/1)。
產率30.3克(理論值的65％，以所使用的碘化物計)無色、蠟狀固體。
元素分析計算值C26.92H0.68F72.40實測值C26.81H0.79F72.20b)、10,11-環氧-9H,9H,10H,11H,12H,12H-全氟二十碳烷在0℃下，向25克(28.02毫摩爾)溶解於250毫升的二氯甲烷的實施例10a)的標題化合物中加入10.47克(36.42毫摩爾)的3-氯過苯甲酸(約60％)，並在室溫下攪拌過夜。加入300毫升5％的碳酸鈉水溶液並充分攪拌。分離有機相，用硫酸鎂乾燥，並在真空中蒸發至乾燥。用矽膠色譜純化殘餘物(流動相正己烷/二氯甲烷/二乙醚=10/20/1)。
產率24.17克(理論值的95％)無色固體。
元素分析計算值C26.45H0.67F71.12實測值C26.25H0.88F71.35c)、10-[1-(1H,1H-全氟壬基)-2-羥基-1H,2H,3H,3H-全氟十一烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向7.63克(22.02毫摩爾)於35毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷中加入7.04克(0.176毫摩爾)的氫氧化鈉。再滴加由20克(22.02毫摩爾)實施例10b)的標題化合物溶解於50毫升的正丁醇/40毫升的2-丙醇而組成的溶液，在高壓釜中加熱該溶液過夜至120℃。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升的水中，並用3N鹽酸調節pH值至3。然後用300毫升的正丁醇萃取2次。在真空中濃縮聚集的丁醇相至乾燥，經RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率9.79克(理論值的31％)無色、玻璃狀固體含水量12.5％元素分析(以無水物質計)；計算值C32.55H2.57F51.49N4.47實測值C32.38H2.75F51.29N4.28
d)、10-[1-(1H,1H-全氟壬基)-2-羥基-1H,2H,3H,3H-全氟十一烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將8克(6.38毫摩爾)的實施例10c)的標題化合物溶解在50毫升水/40毫升乙醇/20毫升氯仿中，並加入1.16克(3.19毫摩爾)的氧化釓。在高壓釜中，在90℃下，攪拌4小時。過濾溶液，並在真空中蒸發至乾燥。
產率9.47克(定量的)無色玻璃狀固體含水量5.2％元素分析(以無水物質計)計算值C28.99 H2.07 F45.85 Gd11.16 N3.98實測值C28.81 H2.19 F45.71 Gd11.03 N4.12實施例11a)、7H,7H,8H,9H,10H,10H-全氟十六碳-8-烯在攪拌下，將18.7克(50毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟辛基-1-碘和13.11克(50毫摩爾)的三苯基膦在400毫升丙酮中加熱至70℃。最初透明的溶液快速變成乳白色混濁的，並沉澱出無色的鏻鹽。過濾出鏻鹽，並在40℃下在真空中乾燥。
產率28.95克(理論值的91％)無需純化直接將該鏻鹽用於下述反應中在上述製備的鏻鹽(28.95克(45.5毫摩爾)於200毫升二氯甲烷中)中加入5.05克(45.5毫摩爾)的叔丁酸鉀、0.20克(0.75毫摩爾)的18-冠-6和14.98克(41.36毫摩爾)實施例8a)的標題化合物，並在室溫下攪拌10小時。蒸發至乾燥，用矽膠色譜純化殘餘物(流動相；二氯甲烷/正己烷二乙醚=10/20/1)。
產率19.65克(理論值的61％)無色、蠟狀固體。
元素分析計算值C22.38H0.94F76.69實測值C22.20H0.99F76.51b)、8,9-環氧-7H,7H,8H,9H,10H,10H-全氟十六碳烷在0℃下，向19克(29.5毫摩爾)溶解於200毫升的二氯甲烷的實施例11a)的標題化合物中加入11.03克(38.35毫摩爾)的3-氯過苯甲酸(約60％)，並在室溫下攪拌過夜。加入300毫升5％的碳酸鈉水溶液並充分攪拌。分離有機相，用硫酸鎂乾燥，並在真空中蒸發至乾燥。用矽膠色譜純化殘餘物(流動相正己烷/二氯甲烷/二乙醚=10/10/1)。
產率19.43克(理論值的93％)無色固體。
元素分析計算值C27.14H0.85F69.75實測值C27.01H0.97F69.60c)、10-[1-(1H,1H-全氟庚基)-2-羥基-1H,2H,3H,3H-全氟壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向9.3克(26.83毫摩爾)於50毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷中加入8.59克(214.6毫摩爾)的氫氧化鈉。再滴加由19克(26.83毫摩爾)實施例11b)的標題化合物溶解於70毫升的正丁醇/60毫升的2-丙醇而組成的溶液，在高壓釜中加熱該溶液過夜至120℃。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升的水中，並用3N鹽酸調節pH值至3。然後用300毫升的正丁醇萃取2次。在真空中濃縮合併的丁醇相至乾燥，經RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率9.4克(理論值的29％)玻璃狀固體含水量12.7％元素分析(以無水物質計)；計算值C34.17H3.06F46.84N5.31實測值C33.98H3.18F46.65N5.20d)、10-[1-(1H,1H-全氟庚基)-2-羥基-1H,2H,3H,3H-全氟壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將9克(8.53毫摩爾)的實施例11c)的標題化合物溶解在60毫升水/40毫升乙醇/30毫升氯仿中，並加入1.54克(4.27毫摩爾)的氧化釓。在高壓釜中，在90℃下攪拌4小時。過濾溶液，並在真空中蒸發至乾燥。
產率11.45克(定量的)無色玻璃狀固體含水量10.2％元素分析(以無水物質計)計算值C29.80 H2.42 F40.86 Gd13.01 N4.63實測值C29.60 H2.60 F40.63 Gd12.84 N4.51實施例12
a)、7，12-二氧雜-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,10H,11H,11H,13H,13H,14H,14H-全氟十八碳-9-烯將30克(91.74毫摩爾)的1H,1H,2H,2H-全氟己基-1-溴溶解在100毫升甲苯中，然後加入3.23克(36.7毫摩爾)的順-1,4-丁-二醇和1克(2.95毫摩爾)的四丁基硫酸氫銨。冷卻至0℃，並添加16克(400毫摩爾)的細粉狀氫氧化鈉。然後，在0℃下攪拌1小時，並在室溫下攪拌過夜。過濾出固體，並各用200毫升的水洗滌濾液二次，用硫酸鎂乾燥有機相，在真空中蒸發至乾燥。用矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/正己烷/丙酮=15/15/1)。
產率11.71克(理論值的55％，以二元醇計)蠟狀固體元素分析計算值C33.12H2.43F58.93實測值C33.05H2.61F58.73b)、9,10-環氧-7,12-二氧雜-5H,5H,6H,6H,8H,8H,9H,10H,11H,11H,13H,13H,14H,14H-全氟十八碳烷在0℃下，向11克(18.96毫摩爾)溶解於100毫升的二氯甲烷的實施例12a)的標題化合物中加入7.08克(24.64毫摩爾)的3-氯過苯甲酸(約60％)，並在室溫下攪拌過夜。加入150毫升5％的碳酸鈉水溶液並充分攪拌。分離有機相，用硫酸鎂乾燥，並在真空中蒸發至乾燥。用矽膠色譜純化殘餘物(流動相正己烷/二氯甲烷/二乙醚=10/10/1)。
產率10.74克(理論值的95％)無色固體。
元素分析計算值C32.23H2.37F57.35
實測值C32.13H2.51F57.20c)、10-[1-(2-氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟辛基)-2-羥基-4-氧雜-1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟癸基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向6.1克(17.61毫摩爾)於40毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷中加入5.63克(141毫摩爾)的氫氧化鈉。再滴加由10.5克(17.61毫摩爾)實施例12b)的標題化合物溶解於50毫升的正丁醇/40毫升的2-丙醇而組成的溶液，在高壓釜中加熱該溶液過夜至120℃。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升的水中，並用3N鹽酸調節pH值至3。然後用300毫升的正丁醇萃取2次。在真空中濃縮合併的丁醇相至乾燥，經RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率4.96克(理論值的27％)無色、玻璃狀固體含水量9.7％元素分析(以無水物質計)；計算值C38.27H4.17F36.32N5.95實測值C38.12H4.20F36.20N5.81d)、10-[1-(2-氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟辛基)-2-羥基-4-氧雜-1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟癸基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將4.7克(5毫摩爾)的實施例12c)的標題化合物溶解在30毫升水/30毫升乙醇/20毫升氯仿中，並加入0.90克(2.5毫摩爾)的氧化釓。在高壓釜中，在90℃下，攪拌3.5小時。過濾溶液，並在真空中蒸發至乾燥。
產率5.89克(定量的)無色玻璃狀固體含水量7.1％元素分析(以無水物質計)計算值C32.88 H3.11 F31.21 Gd14.35 N5.11實測值C32.67 H3.45 F31.04 Gd14.18 N5.02實施例13a)、1-苯基-2,6-二氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-全氟十六烷-4-醇向於100毫升甲苯中的7.14克(39.2毫摩爾)的丙三醇-1-單苄基醚和25克(43.55毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟癸基-1-碘中加入1克(2.94毫摩爾)四丁基硫酸氫銨和15.6克(390毫摩爾)細粉狀的氫氧化鈉。在室溫下攪拌24小時。從固體中分離出有機相，並各用5％的鹽酸水溶液洗滌二次。用硫酸鎂乾燥有機相，並在真空中蒸發至乾燥。用矽膠色譜純化殘餘物(流動相正己烷/丙酮=15/1)。
產率19.95克(理論值的81％)無色油狀物元素分析計算值C38.23H2.73F51.40實測值C38.10H2.89F51.25b)、1-苯基-4-(癸氧基)-2,6-二氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,5H,5H,7H,7H,8H,8H-全氟十六烷向19.5克(31.03毫摩爾)溶解於100毫升的二甲基甲醯胺的實施例13a)的標題化合物中分批地加入1.12克(37.24毫摩爾)的氫化鈉(於礦物油中的80％的懸浮液)，並在室溫下攪拌2小時。接著，加入8.24克(37.24毫摩爾)正癸基溴，並在50℃下攪拌過夜。加入150毫升冰水和各用150毫升的乙酸乙酯萃取2次。各用150毫升的水洗滌合併的有機相2次，經硫酸鎂乾燥，蒸發至乾燥。用矽膠色譜純化殘餘物(流動相正己烷/丙酮=20∶1)。
產率22.66克(理論值的95％)蠟狀固體。
元素分析計算值C46.88H4.85F42.02實測值C46.64H4.91F41.87c)、2-(癸氧基)-4-氧雜-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-全氟十四烷-1-醇將20克(26.02毫摩爾)的實施例13b)的標題化合物溶解在200毫升異丙醇中，並加入3克鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化過夜。過濾出催化劑和在真空中濃縮至乾燥。
產率17.65克(定量的)無色固體元素分析(以無水物質計)；計算值C40.72H4.61F47.60實測值C40.55H4.76F47.43d)、1,2-環氧基-4-氧雜-6-(癸氧基)-8-氧雜-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10H-全氟十八烷在10℃下，在劇烈攪拌下，向17克(25.06毫摩爾)實施例13c)的標題化合物和2克(5.89毫摩爾)四丁基硫酸氫銨於300毫升60％的氫氧化鉀水溶液/100毫升甲苯的混合物中滴加9.25克(100毫摩爾)的表氯醇並且注意反應溶液的溫度不能高於20℃。在15℃下攪拌2小時，接著逐滴加入4.63克(50毫摩爾)的上述表氯醇。然後，在室溫下攪拌過夜。加入100毫升甲苯和甲基叔丁基醚，並分離含水相。各用100毫升甲苯萃取2次。合併有機相，經硫酸鎂乾燥和在真空中蒸發。用矽膠柱色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/己烷/丙酮=20/10/1)。
產率14.91克(理論值的81％)無色固體元素分析計算值C42.51 H4.80 F43.97實測值C42.37H4.96F43.68e)、10-[2-羥基-4,8-二氧雜-6-(癸氧基)-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10H-全氟十八烷基)]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向6.6克(19.06毫摩爾)於60毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷中加入6.11克(152.8毫摩爾)的氫氧化鈉。再逐滴加入由14克(19.06毫摩爾)實施例13d)的標題化合物溶解在80毫升正丁醇/40毫升2-丙醇中而形成的溶液，並加熱該溶液過夜至80℃。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升的水中，用3N的鹽酸調節pH為3。然後，用300毫升正丁醇萃取2次。在真空中濃縮合併的丁醇相至乾燥，並通過RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率17.88克(理論值的76％)玻璃狀固體含水量12.5％
元素分析(以無水物質計)計算值C44.49H5.60F29.91N5.19實測值C44.31H5.75F29.70N5.03f)、10-[2-羥基-4,8-二氧雜-6-(癸氧基)-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,7H,7H,9H,9H,10H,10H-全氟十八烷基)]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10克(9.26毫摩爾)的實施例13e)的標題化合物溶解在30毫升水/100毫升乙醇/30毫升氯仿中，並加入1.68克(4.63毫摩爾)的氧化釓。在高壓釜中，在90℃下，攪拌3.5小時。過濾溶液，並在真空下蒸發至乾燥。
產率12.39克(定量的)無色的玻璃狀固體含水量7.8％元素分析(以無水物質計)計算值C38.93 H4.66 F26.17 Gd12.74 N4.54實測值C38.71 H4.82 F26.01 Gd12.55 N4.38實施例14a)、1-苯基-2-氧雜-4,4,4-三(2-氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-丁烷向於150毫升甲苯中的4.24克(18.74毫摩爾)的季戊四醇-1-單苄基醚和40克(93.7毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟辛基-1-溴中加入2克(5.89毫摩爾)四丁基硫酸氫銨和22.48克(562毫摩爾)細粉狀的氫氧化鈉。在室溫下攪拌24小時。從固體中分離出有機相，並各用5％的鹽酸水溶液洗滌二次。經硫酸鎂乾燥有機相，和真空中蒸發至乾燥。矽膠色譜純化殘餘物(流動相正己烷/丙酮=25/1)。
產率14.45克(理論值的61％，以苄基醚計)無色的、蠟狀固體元素分析計算值C34.19H2.15F58.59實測值C38.10H2.89F58.41b)、2,2,2-三(2-氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-乙-1-醇將14克(11.07毫摩爾)的實施例14a)的標題化合物溶解在100毫升異丙醇/100毫升四氫呋喃中，並加入3克鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化過夜。過濾出催化劑和在真空中濃縮至乾燥。
產率13克(定量的)無色固體。
元素分析計算值C29.66H1.80F63.09實測值C29.45H1.97F62.91c)、1,2-環氧基-4-氧雜-6,6,6-三(2-氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-己烷在10℃下，在劇烈攪拌下，向12.5克(10.64毫摩爾)實施例14b)的標題化合物和1克(2.95毫摩爾)四丁基硫酸氫銨於150毫升60％的氫氧化鉀水溶液/50毫升甲苯的混合物中滴加3.94克(42.57毫摩爾)的表氯醇並且注意反應溶液的溫度不能高於20℃。在15℃下攪拌2小時，接著逐滴加入1.97克(21.29毫摩爾)的上述表氯醇。然後，在室溫下攪拌過夜。加入100毫升甲苯和100毫升甲基叔丁基醚，並分離含水相。各用100毫升甲苯萃取2次。合併有機相，經硫酸鎂乾燥和在真空中蒸發。矽膠柱色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/己烷/丙酮=20/10/1)。
產率8.12克(理論值的62％)無色固體元素分析計算值C31.24H2.05F60.22實測值C31.09H2.19F60.10d)、10-[2-羥基-4-氧雜-6,6,6-三(2-氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-己基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷在2.25克(6.50毫摩爾)於30毫升水中的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷中加入2.08克(52毫摩爾)的氫氧化鈉。再逐滴加入由8.0克(6.50毫摩爾)實施例14c)的標題化合物溶解在50毫升正丁醇/30毫升2-丙醇中而形成的溶液，並加熱該溶液過夜至100℃。在真空中蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升的水中，用3N的鹽酸調節pH為3。然後，用100毫升正丁醇萃取2次。在真空中濃縮聚集的丁醇相至乾燥，並通過RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率7.79克(理論值的67％)無色的玻璃狀固體含水量11.9％元素分析(以無水物質計)計算值C35.06H3.20F47.02N3.56實測值C34.90H3.38F46.86N3.47
e)、10-[2-羥基-4-氧雜-6,6,6-三(2-氧雜-1H,1H,3H,3H,4H,4H-全氟癸基)-己基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將7克(4.44毫摩爾)的實施例14d)的標題化合物溶解在30毫升水/50毫升乙醇/50毫升氯仿中，並加入0.80克(2.22毫摩爾)的氧化釓。在高壓釜中，在90℃下，攪拌5小時。過濾溶液，並在真空下蒸發至乾燥。
產率8.34克(定量的)無色的玻璃狀固體含水量8.1％元素分析(以無水物質計)計算值C31.94 H2.74 F42.83 Gd9.09 N3.24實測值C31.74 H2.91 F42.67 Gd8.85 N3.15實施例15a)、1,7-雙[乙醯基-(2-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基氨基))]-1,4,7-三氮雜庚烷將20克(34.17毫摩爾)的實施例1b)的標題化合物和4.33克(37.59毫摩爾)N-羥基琥珀醯亞胺溶解在150毫升的二甲基甲醯胺中。在0℃下加入7.76克(37.59毫摩爾)二環己基碳化醯亞胺，並在室溫下攪拌3小時。從二環己基脲中過濾出，並在室溫下將濾液滴加到由1.76克(17.09毫摩爾)的二亞乙基三胺和13.83克(136.7毫摩爾)三乙胺於200毫升二甲基甲醯胺中而形成的溶液中。在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥，和將殘餘物倒入200毫升5％的蘇打水溶液中。各用150毫升的二氯甲烷萃取2次。經硫酸鎂乾燥合併的有機相，並在真空中蒸發至於燥。矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/正丙醇=20/1)。
產率16.5克(理論值的78％)的蠟狀固體元素分析計算值C27.17 H2.04 F52.19 N5.66 S5.18實測值C27.03 H2.17 F52.04 N5.49 S5.07b)、4-(3-羧基-丙醯基)-1,7-雙{乙醯基-[2-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基氨基)]}-1,4,7-三氮雜庚烷向16克(12.93毫摩爾)於100毫升二氯甲烷中的實施例15a)的標題化合物中加入3.92克(38.78毫摩爾)的三乙胺，並將該溶液冷卻至0℃。然後，加入2.59克(25.86毫摩爾)的琥珀酸酐，並在0℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌過夜。加入200毫升5％的鹽酸水溶液，並搖均勻。分離出有機相併經硫酸鎂乾燥。在真空中蒸發至乾燥並用在矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷/2-丙醇=15/1)。
產率15.74克(理論值的91％)無色固體元素分析計算值C28.73 H2.19 F49.29 N5.24 S4.79實測值C28.58 H2.40 F48.17 N5.17 S4.65c)、10-[7-羥基-5-氮雜-4-氧代-辛酸-N,N-雙(3-氮雜-4-氧代-6-氮雜-6-(全氟辛磺醯基)-辛基)-醯胺]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷將15克(11.21毫摩爾)實施例15b)的標題化合物和1.42克(12.33毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在由80毫升的二甲基甲醯胺/30毫升氯仿組成的混合物中。在0℃下加入2.54克(12.33毫摩爾)二環己基碳化醯亞胺，和在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌3小時。冷卻至0℃，加入4.05克(40毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著加入7.07克(12.33毫摩爾)溶解在30毫升水中的10-[2-羥基-3-氨基-丙基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入100毫升甲醇/50毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。蒸發濾液至乾燥，RP一色譜純化殘餘物(RP-18/流動相由水/正丁醇/乙腈梯度洗脫)。
產率17.76％(理論值的78％)無色、玻璃狀固體含水量；6.8％元素分析計算值C31.08 H3.03 F34.12 Gd8.31 N7.40 S3.39實測值C30.89 H3.15 F34.01 Gd8.14 N7.25 S3.24實施例161,4,7-三(羧酸甲基carboxylatomethyl)-10-(2-羥基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧雜-二十六烷)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷a)、16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-十七氟-3,6,9,12-四-氧雜-十二烷-1-醇在約5℃下，將由20克(32.35毫摩爾)1-對-甲苯磺醯氧基-1H,1H,2H,2H-全氟癸烷(實施例7a)、1克四丁基硫酸氫銨、62.83克(323.5毫摩爾)四乙二醇、300毫升二氯甲烷和100毫升50％的氫氧化鈉溶液組成的混合物劇烈攪拌24小時。用200毫升的二氯甲烷稀釋，進行相分離並用水洗滌二氯甲烷相。硫酸鎂乾燥有機相和在真空中蒸發。得到18.5克所希望的標題化合物，其是淺黃色油狀物。
b)、1,2-環氧基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧雜-二十六烷在室溫下，將由17克(26.5毫摩爾)16,16,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-十七氟-3,6,9,12-四-氧雜-十二烷-1-醇、0.5克四丁基硫酸氫銨、2.94克表氯醇、200毫升二氯甲烷和100毫升50％的氫氧化鈉溶液組成的混合物劇烈攪拌8小時。進行相分離，將含水相與100毫升的二氯甲烷一起搖動，合併有機相，與50毫升的水一起搖動，經硫酸鎂乾燥和在真空中蒸發。用己烷/5～50％的乙酸乙酯矽膠色譜純化殘餘物，得到12.92克油狀標題化合物。
元素分析計算值C36.22H3.62F46.38實測值C36.00H3.78F46.20c)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-(2-羥基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧雜-二十六烷)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向6克(17.3毫摩爾)的1,4,7-三(羧酸甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷和4克氫氧化鈉於30毫升水中的溶液中加入12.05克(17.3毫摩爾)的1,2-環氧基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧雜-二十六烷於50毫升四氫呋喃中的溶液。在70℃(下攪拌過夜，在真空中進一步蒸發，將殘餘物倒入150毫升的水中，用6N的鹽酸調節pH值為3，和用正丁醇萃取多次。在真空中蒸發濃縮的萃取物，用RP-色譜藉助於水/正丁醇/乙腈梯度洗脫而純化殘餘物。得到13.71克標題化合物，其是黃色粘性油狀物。
元素分析計算值C40.31H4.93F30.97N5.37實測值C40.08H5.21F30.77N5.29d)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-(2-羥基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧雜-二十六烷)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物向由5克(4.79毫摩爾)1,4,7-三(羧基甲基)-10-(2-羥基-19,19,20,20,21,21,22,22,23,23,24,24,25,25,26,26,26-十七氟-4,7,10,13,16-戊-氧雜-二十六烷)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷、50毫升水和30毫升乙醇組成的混合物中摻入869毫克(2.397毫摩爾)的氧化釓,並在回流下加熱5小時。過濾熱溶液和在真空下蒸發。得到5.60克標題化合物，其是玻璃狀固體，含水量是4.1％。
元素分析(以無水物質計)計算值C35.12 H4.04 F26.98 Gd13.14 N4.68實測值C34.90 H4.38 F26.70 Gd13.10 N4.62實施例171,4,7-三(羧酸甲基)-10-(4-氮雜-2-羥基-26,26,26,25,25,24,2423,23,22,22,21,21,20,20,19,19-十七氟-5-氧代-16-硫雜-二十六烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物a)、22,22,22,21,21,20,20,19,19,18,18,18,17,17,16,16,15,15-十七氟-12-硫雜-二十二烷酸在10克(37.71毫摩爾)的11-溴十一酸於150毫升二氯甲烷的溶液中摻入11.43克三乙胺和18.11克(37.71毫摩爾)的1H,1H,2H,2H-全氟癸基硫醇，並在室溫下攪拌過夜。用2N的鹽酸萃取該溶液多次，用氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥和在真空中蒸發。得到21.5克標題化合物，其是黃色油狀物。
元素分析計算值C37.96H3.79F48.61S4.83實測值C38.30H4.01F48.40S5.20b)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-(4-氮雜-2-羥基-26,26,26,25,25,24,2423,23,22,22,21,21,20,20,19,19-十七氟-5-氧代-16-硫雜-二十六烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將5克(7.52毫摩爾)的實施例17a)的標題化合物和0.95克N-羥基琥珀醯亞胺溶解在由25毫升二甲基聚醯胺和15毫升氯仿組成的混合物中。在0℃下，加入1.71克二環己基碳化醯亞胺和在0℃下攪拌1小時，然後在室溫下攪拌3小時。重新冷卻到0℃，和摻入3毫升三乙胺和20毫升正丙醇。接著，加入4.75克(8.27毫摩爾)溶解在25毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧酸甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物，並在20℃下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入由55毫升甲醇和20毫升氯仿組成的混合物中和過濾出二環己基脲。蒸發濾液至乾燥並用RP-色譜P藉助於水/正丁醇/乙腈梯度洗脫而純化殘餘物。得到6.15克標題化合物，其是玻璃狀固體，含水量是2.3％。
元素分析(以無水物質計)計算值C37.41 H4.38 F26.47 Gd12.89 N5.74 S2.63實測值C37.08 H4.60 F26.30 Gd12.68 N5.91 S2.49實施例181,4,7-三(羧酸甲基)-10-[1-(1,2-二羥基-乙基)-3-氧雜-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物a)、1-對-甲苯磺醯氧基-1H,1H,2H,2H-全氟辛烷在0℃下，向25克(68.7毫摩爾)於300毫升二氯甲烷中的1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇中加入20毫升吡啶和在攪拌下分批加入13.49克(70.76毫升)對-甲苯磺醯氯。在0℃下攪拌3小時，在室溫下，在真空中，蒸餾出二氯甲烷。在殘留的吡啶溶液中摻入冰水，同時沉澱出所希望的產物。潷析並將殘餘物和溶解在二氯甲烷中，用水洗滌該溶液，經硫酸鎂乾燥和在真空中蒸發。藉助於己烷/5～40％的乙酸乙酯矽酸色譜純化殘餘物。得到29.2克標題化合物，其是粘性泡沫。
元素分析計算值C34.76H2.14F47.65S6.19
實測值C34.98H2.38F47.39S6.42b)、1,4,7-三(苄氧基羰基)-10-[1-(2，2-二甲基-1,3-二氧戊-4-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟-3-氧雜]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向7.33克(10毫摩爾)溶解於100毫升二氯甲烷的1,4,7-三(苄氧基羰基)-10-[2-羥基-1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊4-基)]-乙基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷[J.Mag.Res.Imag.5:7-10(1995)]中依次加入20毫升50％的氫氧化鈉溶液、0.5克四丁基硫酸氫銨和5.18克(10毫摩爾)的1-對-甲苯磺醯氧基-1H,1H,2H,2H-全氟辛烷[實施例18a]，並在室溫下強烈攪拌該混合物過夜。相分離，用水洗滌有機相多次，經硫酸鎂乾燥和在真空中蒸發。藉助於二氯甲烷/1～10％的乙醇矽膠色譜純化殘餘物。得到8.02克標題化合物，其是粘性油狀物。
元素分析計算值C53.01H5.02F23.19N5.26實測值C53.30H5.39F23.01N5.40c)、1-[1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊-4-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟-3-氧雜]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向由7克(6.57毫摩爾)於100毫升異丙醇中的1,4,7-三(苄氧基羰基)-10-[1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊-4-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟-3-氧雜]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷形成的溶液中摻入0.7克載於碳上的鈀(10％)，並在氫氣氣氛下搖動3小時。過濾出催化劑和在真空中蒸發溶液。得到4.20克標題化合物，其是玻璃狀泡沫。
元素分析計算值C41.70H5.32F37.28N8.46實測值C41.61H5.57F37.10N8.59d)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-[1-(1,2-二羥基-乙基)-3-氧雜-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷將3.36克(24.15毫摩爾)的溴乙酸溶解在50毫升水中，並摻入6N氫氧化鈉溶液直至pH值為7。在40℃下，在同時攪拌下，滴加4克(6.04毫摩爾)溶解在20毫升異丙醇中的1-[1-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊-4-基)-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟-3-氧雜]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷以及6N氫氧化鈉，使得pH值為9～10。接著，摻入半濃縮鹽酸直至pH值為1，在60℃下繼續攪拌3小時。冷卻至室溫，用正丁醇萃取多次。蒸發有機萃取物和藉助於水/正丁醇/乙腈梯度洗脫RP-色譜純化殘餘物。得到3.85克標題化合物，其是黃色油狀物，含水量為3.9％。
元素分析(以無水物質計)計算值；C39.20H4.68F31.00N7.03實測值C39.08H4.98F30.72N7.29e)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-[1-(1,2-二羥基-乙基)-3-氧雜-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物向1.59克(2毫摩爾)1,4,7-三(羧酸甲基)-10-[1-(1,2-二羥基-乙基)-3-氧雜-6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-十三氟]-十一烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷、25毫升水和15毫升乙醇的混合物中摻入363毫克(1毫摩爾)的氧化釓，並在回流下加熱5小時。過濾熱溶液，在真空中蒸發，並得到1.85克標題化合物，其是玻璃狀固體，含水量是4.2％。
元素分析(以無水物質計)計算值C32.84 H3.60 F25.98 Gd16.54 N5.89實測值C32.53 H3.71 F25.72 Gd16.39 N5.93實施例191,4,7-三(羧酸甲基)-10-{2-羥基4-氧雜4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-氧雜-全氟十一-1-基)]-苯基}-丁-1-基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物a)1-羥基-4-(2H,2H,3H,3H-1-氧雜-倉氟+-1-基)-苯在5克(45.41毫摩爾)的氫醌中摻入100毫升丙酮，並在攪拌下依次摻入13.8克碳酸鉀和14.04克(22.7毫摩爾)的1-對-甲苯磺醯氧基-1H,1H,2H,2H-全氟癸烷(實施例7a))。在回流下加熱6小時，然後在真空下進一步濃縮，使用200毫升水稀釋，用檸檬酸調節pH值為3和用二氯甲烷萃取多次。硫酸鎂乾燥有機相和在真空中蒸發。藉助於己烷/5～30％乙酸乙酯矽膠色譜純化殘餘物。得到8.20克所希望的標題化合物，其是粘性油狀物。
元素分析
計算值C34.55H1.63F58.07實測值C34.31H1.79F58.01b)、1-(3,4-環氧基-1-氧雜-丁-1-基)-4-(2H,2H,3H,3H-1-氧雜-全氟十一-1-基)-苯將8克(14.38毫摩爾)的1-羥基-4-(2H,2H,3H,3H-1-氧雜-全氟十一-1-基)-苯、0.4克四丁基硫酸氫銨、1.60克(17.26毫摩爾)的表氯醇、150毫升的二氯甲烷和30毫升50％的氫氧化鈉溶液的混合物在冰浴中劇烈攪拌30分鐘，然後在室溫下劇烈攪拌5小時。相分離，用水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥和在真空中蒸發。藉助於己烷/5～30％乙酸乙酯矽膠色譜純化殘餘物。得到6.60克標題化合物，其是粘性油狀物。
元素分析計算值C37.27H2.41F52.75實測值C37.10H2.66F52.80c)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-{2-羥基-4-氧雜-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-氧雜-全氟十一-1-基)]-苯基}-丁-1-基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向3.46克(10毫摩爾)1,4,7-三(羧酸甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷和2.5克氫氧化鈉於25毫升水中的溶液中加入6.12克(10毫摩爾)1-(3,4-環氧基-1-氧雜-丁-1-基)-4-(2H,2H,3H,3H-1-氧雜-全氟十一-1-基)-苯於25毫升四氫呋喃中的溶液，並在回流下加熱24小時，在真空中進一步蒸發，將殘餘物溶解在100毫升水中，用6N鹽酸調節pH值為3和用正丁醇萃取多次。在真空中蒸發合併的萃取物。藉助於水/正丁醇/乙腈梯度洗脫RP-色譜純化殘餘物。得到6.71克標題化合物，其是粘性油狀物。
元素分析計算值C41.35H4.10F33.69N5.84實測值C41.58H4.38F33.50N5.91d)、1,4,7-三(羧酸甲基)-10-{2-羥基4-氧雜-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-氧雜-全氟十一-1-基)]-苯基}-丁-1-基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物向4.79克(5毫摩爾)1,4,7-三(羧酸甲基)-10-{2-羥基4-氧雜-4-[4-(2H,2H,3H,3H-1-氧雜-全氟十一-1-基)]-苯基}-丁-1-基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷、50毫升水和30毫升乙醇的混合物中摻入906毫克(2.5毫摩爾)的氧化釓，並在回流下加熱5小時。過濾熱溶液，在真空中蒸發，並得到5.05克標題化合物，其是玻璃狀固體，含水量是4.9％。
元素分析(以無水物質計)計算值C35.62 H3.26 F29.02 Gd14.13 N5.03實測值C35.40 H3.50 F28.81 Gd14.01 N5.18實施例203,9-(羧基甲基)-6-[(1-羧基)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-氧雜-全氟十三烷基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸釓配合物、二鈉鹽a)、N-叔丁氧基羰基-絲氨酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-醚-苄基酯向2.953克(10毫摩爾)的N-叔丁氧基羰基-絲氨酸苄基酯(商品，Bachem)於30毫升無水的二甲基聚醯胺的溶液中分批加入300毫克(10毫摩爾)的氫化鈉(80％，在油中)。在溶解之後，摻入6.072克(10毫摩爾)在7a)中製備的甲苯磺酸酯。在室溫下攪拌12小時。然後，倒入500毫升冰水中，將產物倒入二氯甲烷中，用水洗滌有機相，硫酸鎂乾燥和濃縮至乾燥。矽膠色譜純化殘餘物。洗脫劑是二氯甲烷和其中含量不斷增加的甲醇的混合物。所得到的標題化合物是狀物漿。
產率5.902克(理論值的79.6％)元素分析計算值C40.50H3.26F43.56N1.89實測值C40.64H3.37F43.49N1.83b)、絲氨酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-醚-苄基酯(作為三氟乙酸的鹽)將7.414克(10毫摩爾)的20a)中製備的N一端保護的化合物溶解在50毫升由三氟乙酸和二氯甲烷(比例是2∶1)組成的混合物中，並在室溫下攪拌過夜。濃縮至乾燥和藉助於乙醇通過共蒸餾除去剩餘的三氟乙酸。分離出標題化合物，其是三氟乙酸的鹽。
產率7.418克(理論值的98.2％)元素分析計算值C34.98H2.27F50.30N1.85實測值C34.89H2.31F50.39N1.80
c)、3,9-雙(叔丁氧基羰基甲基)-6-[(1-苄氧基羰基)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-氧雜-全氟十三烷基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸二叔丁基酯向由10毫升乙腈和20毫升磷酸鹽緩衝液(pH值8.0)組成的混合物中加入3.777克(5毫摩爾)20b)中製備的胺-三氟乙酸酯和3.523克(10毫摩爾)的N,N-雙(叔丁氧基羰基甲基)-2-(溴乙基)-胺，在室溫下劇烈攪拌2小時。然後，分離緩衝液相，用10毫升乙腈萃取，將其加入有機相中。在加入20毫升新的緩衝液之後，在室溫下攪拌20小時。分離有機相，並濃縮，將殘餘物在100毫升磷酸鹽(pH值8.0)緩衝液和100毫升乙酸乙酯之間分配。使用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並濃縮。矽膠色譜純化殘餘物。流動相是二氯甲烷和含量不斷增加的甲醇。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率3.162克(理論值的53.4％)元素分析計算值C48.69H5.62F27.28N3.55實測值；C48.82H5.72F27.37N3.50d)、3,9-雙(羧基甲基)-6-[(1-羧基)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-氧雜-全氟十三烷基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸向25毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入5.920克(5毫摩爾)20c)中製備的化合物。在室溫下攪拌過夜，然後濃縮至乾燥，將殘餘物倒入100毫升3N鹽酸中，在回流下加熱3小時，在真空中濃縮至乾燥並倒入160毫升由水、乙醇和氯仿(10∶5∶1)組成的混合物中。通過添加離子交換劑IRA 67(OH--形式)調節pH值為一穩定值(約3)。快速抽吸、濃縮和得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率3.080克(理論值的71.3％)含水量11.3％元素分析(以無水物質計)計算值C34.53H3.25F37.15N4.83實測值C34.41H3.32F37.29N4.90e)、3,9-雙(羧基甲基)-6-[(1-羧基)-1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-氧雜-全氟十三烷基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸釓配合物、二鈉鹽向60毫升蒸餾水和30毫升乙醇的混合物中加入2.941克(3.0毫摩爾，以11.3％的含水量計)20d)中製備的酸。在攪拌和加熱至50℃下，分批地加入543.8毫克(1.5毫摩爾)的氧化釓。在完成添加之後，攪拌直至形成溶液。然後通過加入氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為7.2。然後濃縮溶液，這裡可以觀察到很多泡沫。藉助於蒸餾水共蒸餾殘餘物。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率；3.489克(定量的)含水量8.2％元素分析(以無水物質計)計算值C28.12 H2.17 F30.25 Gd14.73 N3.94 Na4.31實測值C28.25 H2.26 F30.40 Gd14.85 N3.99 Na4.38實施例213,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-單-N-{乙基-2-氨基-[羰基甲基-氨基-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基)]}醯胺的釓配合物、單鈉鹽
a)、3,6,9-三(羧酸甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-單-1-N-{乙基-2-氨基-[羰基甲基-氨基-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基)]}醯胺將17.87克(50毫摩爾)的二亞乙基三胺戊乙酸雙酐懸浮在200毫升由二甲基甲醯胺和二氯甲烷(比例4∶1)組成的混合物中，並在劇烈攪拌下分批地摻入3.137克(5毫摩爾)的[N-(2-氨基乙基)-N-全氟辛基磺醯基]-氨基乙酸-N-(2-氨基乙基)-醯胺和6.50克(64.2毫摩爾)的三乙胺。攪拌5小時，濃縮至乾燥，加入300毫升冰水和使用3N鹽酸調節沉積物的pH值為約3。各用200毫升的正丁醇萃取2次，合併有機相併濃縮。RP-18矽膠色譜純化產物。水和四氫呋喃作為洗脫劑。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率2.722克(理論值的54.3％)含水量9.7％元素分析(以無水物質計)計算值C33.54H3.52F32.21N8.38S3.20實測值C33.65H3.60F32.14N8.51S3.29b)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-單-N-{乙基-2-氨基-[羰基甲基-氨基-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基)]醯胺的釓配合物、單鈉鹽向90毫升由蒸餾水和乙醇(2∶1)組成的混合物中加入3.259克(3毫摩爾，以9.7％的含水量計)21a)製備的化合物。在攪拌下，分批加入543.8毫克(1.5毫摩爾)的氧化釓。攪拌直至溶解，然後通過加入氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為7.2並濃縮溶液，這裡可以觀察到很多泡沫。藉助於蒸餾水共蒸餾殘餘物。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率；3.861克(定量的)含水量8.4％元素分析(以無水物質計)計算值C28.53 H2.65 F27.40 Gd13.34 N7.13 Na1.99S2.72實測值C28.61 H2.68 F27.48 Gd13.40 N7.08 Na1.99 S2.76實施例223,9-雙(羧基甲基)-6-1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-二氧代-3,6-二氮雜-9-氧雜-全氟單(癸基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸釓配合物、單鈉鹽a)、乙醇酸-(1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-全氟癸基)-醚-N-(2-氨基乙基)-醯胺將10.44克(20毫摩爾)的化合物2b)溶解在80毫升的二氯甲烷中，並加入2.30克(20毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺以及4.13克(20毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺。攪拌過夜，過濾出二環己基脲過濾和液攪拌到60.1克(1000毫摩爾)亞乙基二胺於100毫升二氯甲烷的溶液中。攪拌過夜，加入1.5升水和分離有機相。用水洗滌二氯甲烷溶液，經硫酸鎂乾燥，濃縮至乾燥，矽膠色譜法純化殘餘物。流動相是二氯甲烷和含量不斷增加的異丙醇的混合物。
產率9.615克(理論值的85.2％)元素分析
計算值C29.80H2.32F57.24N4.96實測值C29.96H2.37F57.12N5.01b)、乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-醚-N-[乙基-2-(苄氧基羰基氨基甲基羰基氨基)]-醯胺將2.092克(10毫升)苄氧基羰基甘氨酸溶解在15毫升的二氯甲烷中，並加入1.151克(10毫升)N-羥基琥珀醯亞胺以及2.063克(10毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺。攪拌過夜，過濾出二環己基脲並濃縮至乾燥。矽膠柱色譜純化殘餘物。流動相是二氯甲烷和乙醇的混合物。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率6.905克(理論值的91.4％)元素分析計算值C38.16H2.94F42.75N5.56實測值C38.28H2.98F42.82N5.50c)、乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-醚-N-[乙基-2-(氨基甲基羧基氨基)]-醯胺在0.2克Pearlman催化劑的存在下，在100毫升四氫呋喃和乙醇(比例2∶1)組成的混合物中氫化3.777克(5毫摩爾)22b)中製備的化合物直至吸收112毫升的氫。抽濾出催化劑，使用乙醇充分地洗滌和濃縮至乾燥。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率3.097克(理論值的99.7％)元素分析計算值C30.93H2.60F51.98N6.76
實測值C30.87H2.64F52.11N6.82d)、3,9-雙(丁氧基羰基甲基)-6-1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-二氧代-3,6-二氮雜-9-氧雜-全氟十九基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙(叔丁基酯)向由10毫升乙腈和20毫升磷酸鹽緩衝液(pH值8.0)組成的混合物中加入3.107克(5毫摩爾)22c)中製備的胺和3.523克(10毫摩爾)的N,N-雙(叔丁氧基羰基甲基)-2-(澳乙基)-胺，和在室溫下劇烈攪拌2小時。然後，分離緩衝液相，用10毫升乙腈萃取，和將其加入有機相中。在加入20毫升新的緩衝液之後，在室溫下攪拌20小時。分離有機相，並濃縮，將殘餘物在100毫升磷酸鹽(pH值8.0)緩衝液和100毫升乙酸乙酯之間分配。使用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並濃縮。矽膠色譜純化殘餘物。流動相是二氯甲烷和含量不斷增加的甲醇。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率3.044克(理論值的52.3％)元素分析計算值C45.40H5.71F27.75N6.02實測值；C45.47H5.78F27.68N6.10e)、3,9-雙(羧基甲基)-6-1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-二氧基-3,6-二氮雜-9-氧雜-全氟十九基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸向120毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入5.820克(5毫摩爾)的22d)中製備的化合物。在室溫下攪拌過夜，然後濃縮至乾燥，藉助於乙醇通過共蒸餾除去剩餘的三氟乙酸並倒入240毫升由水、乙醇和氯仿組成的混合物中。通過添加離子交換劑IRA67(OH--形式)調節pH值為一穩定值(約3)。快速抽吸、濃縮和得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率3.214克(理論值的68.4％)含水量10.3％元素分析(以無水物質計)計算值C35.79H3.65F34.37N7.45實測值C35.90H3.72F34.31N7.51f)、3,9-雙(羧基甲基)-6-1H,1H,4H,4H,5H,5H,8H,8H,10H,10H,11H,11H-2,7-二氧基-3,6-二氮雜-9-氧雜-全氟十九基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸的釓配合物、單鈉鹽向60毫升蒸餾水和30毫升乙醇的混合物中加入3.143克(3.0毫摩爾，以10.3％的含水量計)22e)中製備的酸。在攪拌和加熱至50℃下，分批地加入543.8毫克(1.5毫摩爾)的氧化釓。在完成添加之後，攪拌直至形成溶液。然後通過加入氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為7.2。然後濃縮溶液，這裡可以觀察到很多泡沫。藉助於蒸餾水共蒸餾殘餘物。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率；3.635克(定量的)含水量7.9％元素分析(以無水物質計)計算值C30.14 H2.71 F28.95 Gd14.09 N6.28 Na2.06實測值C30.21 H2.78 F29.03 Gd14.16 N6.22 Na2.11實施例23
3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙{N-[2-氨基乙基-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基)]}醯胺的釓配合物a)、N-乙基-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-全氟辛基磺醯胺將5.272克(10毫摩爾)的全氟辛基磺酸-N-乙醯胺溶解在30毫升二甲基甲醯胺中。在除去溼氣下，加入330毫克(11毫摩爾)的氫化鈉(80％，在油中)。在氣體產生完成之後，滴加2.093克(10毫摩爾)的N-苄氧基羰基氮丙啶溶液。倒入300毫升冰水中，用二氯甲烷萃取，用水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥和濃縮至乾燥。藉助於二氯甲烷/甲醇矽膠色譜純化殘餘物。標題化合物是一種玻璃狀固體。
產率6.149(理論值的87.3％)元素分析計算值C34.10H2.43F45.85N3.98S4.55實測值C34.00H2.49F45.97N4.06S4.49b)、N-乙基-N-2-(氨基乙基)-全氟辛基磺醯胺在0.2克Pearlman催化劑(Pd20％/C)的存在下，在100毫升四氫呋喃和乙醇(比例2∶1)組成的混合物中氫化3.522克(5毫摩爾)23a)中製備的化合物直至吸收112毫升的氫。吸濾出催化劑，使用乙醇充分地洗滌和濃縮至乾燥。得到無定形固體的標題化合物。
產率2.814克(理論值的98.7％)元素分析；計算值C25.27H1.94F56.64N4.91S5.62
實測值C25.39H1.99F56.57N4.96S5.53c)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙{N-[2-氨基乙基-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基)]-醯胺}將5.703克(10毫摩爾)的23b)中製備的化合物以及1.518克(15毫摩爾)的三乙胺溶解在30毫升的無水二甲基甲醯胺中，和在攪拌下和去除溼氣下，分批地加入1.787克(5毫摩爾)的二亞乙基三胺戊乙酸-雙酸酐。攪拌過夜，然後濃縮，加入水，用3N的鹽酸調節pH值為約3和各用100毫升的正丁醇萃取2次。合併有機相和進行RP-18矽膠色譜分析。流動相是水和四氫呋喃。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率6.172克(理論值的82.4％)含水量9.8％元素分析(以無水物質計)計算值C30.47H2.76F43.12N6.55S4.28實測值C30.59H2.81F43.00N6.61S4.33d)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙{N-[2-氨基乙基-(N-乙基-N-全氟辛基磺醯基)]醯胺}的釓配合物向由120毫升蒸餾水、60毫升乙醇和20毫升氯仿組成的混合物中加入6.570克(4毫摩爾，以9.8％的含水量計)在23c)中製備的化合物。在攪拌和加熱至50℃下分批加入725毫克(82.0毫摩爾)的氧化釓。攪拌至溶解，然後濃縮，其中產生大量泡沫和用蒸餾水共蒸餾殘餘物。重複進行二次共蒸餾。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率7.191克(定量的)含水量8.1％
元素分析(以無水物質計)計1算值C27.63 H2.32 F39.10 Gd9.52 N5.93 S3.88實測值C27.50 H2.37 F39.22 Gd9.61 N5.85 S3.95實施例243,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙{N-＜2-氨基乙基-[-乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基-醚)-醯胺]＞醯胺}的釓配合物a)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙{N-＜2-氨基乙基-[-乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基-醚)-醯胺]＞醯胺}將6.771克(12毫摩爾)實施例22a)中製備的化合物以及1.821克(18毫摩爾)的三乙胺溶解在40毫升無水二甲基甲醯胺中，在攪拌下和去除溼氣下，分批地加入2.144克(6毫摩爾)的二亞乙基三胺戊乙酸-雙酸酐。攪拌過夜，然後濃縮，加入20毫升水，用3N的鹽酸調節pH值為約3和各用150毫升的丁醇萃取2次。聚集有機相併濃縮，進行RP-18矽膠色譜分析。流動相是水和四氫呋喃。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率6.989克(理論值的78.4％)含水量7.1％元素分析(以無水物質計)計算值C33.95H3.05F43.47N6.60實測值C34.06H3.11F43.40N6.67b)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙{N-＜2-氨基乙基-[-乙醇酸-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基-醚)-醯胺1＞醯胺}的釓配合物向由100毫升蒸餾水、50毫升乙醇和20毫升氯仿組成的混合物中加入4.798克(3毫摩爾，以7.1％的含水量計)在24a)中製備的化合物。在攪拌和加熱至50℃下分批加入543.8毫克(1.5毫摩爾)的氧化釓。攪拌至溶解，然後濃縮，其中產生大量泡沫。用蒸餾水共蒸餾殘餘物。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率5.285克(定量的)含水量6.9％元素分析(以無水物質計)計算值C30.76 H2.58 F39.39 Gd9.59 N5.98實測值C30.87 H2.65 F39.51 Gd9.69 N6.11實施例253,9-(羧基甲基)-6-[N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-氨基羰基甲基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸的釓配合物、鈉鹽a)、N-苄氧基羰基甘氨酸-N-(1H,1 H,2H,2H-全氟癸基)-醯胺將7.877克(15毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟癸基胺(J.Fluor.Chem.55,85(1991))溶解在70毫升的二氯甲烷中，並加入1.726克(15毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺、3.095克(15毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺和3.138克(15毫摩爾)的N-苄氧基羰基甘氨酸(商品，Bachem)。攪拌過夜，過濾出二環己基脲，濃縮並用矽膠柱色譜純化殘餘物。流動相是二氯甲烷和1乙醇的混合物。得到固體的標題化合物。
產率8.951克(理論值的91.2％)元素分析計算值C36.71H2.31F49.36N4.28實測值C36.87H2.39F49.51N4.37b)、甘氨酸-N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-醯胺將7.594克(10毫升)28a)中製備的化合物溶解在150毫升由四氫呋喃和乙醇(比例2∶1)組成的混合物中，和在0.25克Pearlman催化劑(Pd20％/C)的存在下進行氫化直至吸收224毫升的氫。吸濾出催化劑，用乙醇充分地洗滌和濃縮至乾燥。得到無定形固體的標題化合物。
產率6.21克(理論值的99.3％)元素分析計算值C25.37H1.60F56.84N4.93實測值C25.28H1.65F56.92N4.99c)、3,9-雙(叔丁氧基羰基甲基)-6-N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-氨基羰基甲基-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙(叔丁基酯)乙由10毫升乙腈和20毫升磷酸鹽緩衝液(pH值8.0)組成的混合物中加入2.841克(5毫摩爾)25b)中製備的胺和3.875克(11毫摩爾)的N,N-雙(叔丁氧基羰基甲基)-2-(溴乙基)-胺，和在室溫下劇烈攪拌2小時。然後，分離出緩衝液相，用10毫升乙腈萃取，和將其加入有機相中。在加入20毫升新的緩衝液之後，在室溫下攪拌20小時。分離有機相，並濃縮，將殘餘物在100毫升磷酸鹽緩衝液(pH值8.0)緩衝液和100毫升乙酸乙酯之間分配。使用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並濃縮。矽膠色譜純化殘餘物。流動相是二氯甲烷和含量不斷增加的甲醇。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率4.161克(理論值的78.3％)元素分析計算值C45.20H5.59F30.39N5.27實測值；C45.35H5.67F30.47N5.34d)、3,9-雙(羧基甲基)-6-N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-氨基羰基甲基-3,6,9-三氮雜十一烷二酸向100毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入4.783克(4.5毫摩爾)的25c)中製備的化合物。在室溫下攪拌過夜，然後濃縮至乾燥，藉助於乙醇通過共蒸餾除去剩餘的三氟乙酸並倒入1600毫升由水、乙醇和氯仿(10∶5∶1)組成的混合物中。通過添加離子交換劑IRA-67(OH--形式)調節pH值為約3(pH-恆定)。快速抽吸、濃縮和得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率3.007克(理論值的97.7％)含水量10.9％元素分析(以無水物質計)計算值C34.38H3.25F38.52N6.68實測值C34.29H3.33F38.65N6.77e)、3,9-雙(羧基甲基)-6-[N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸基)-氨基羰基甲基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸的釓配合物、單鈉鹽向60毫升蒸餾水和30毫升乙醇的混合物中加入2.823克(3.0毫摩爾，以10.9％的含水量計)25d)中製備的酸。在攪拌和加熱至50℃下，分批地加入543.8毫克(1.5毫摩爾)的氧化釓。在完成添加之後，攪拌直至溶解。然後通過加入氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為7.2。然後濃縮溶液。因此產生很多泡沫。藉助於蒸餾水共蒸餾殘餘物。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率3.353克(定量的)含水量9.2％元素分析(以無水物質計)計算值C28.41 H2.28 F31.83 Gd15.50 N5.52 Na2.27實測值C28.51 H2.33 F31.76 Gd15.57 N5.46 Na2.35實施例263,6,9-三(羧基甲基)-4-[N-(1H,1H,2H,2H-全氟癸氧基)-苄基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸的釓配合物、二鈉鹽a)、3,6,9-三(丁叔氧基羰基甲基)-4-[4-(1H,1H,2H,2H-全氟癸氧基)-苄基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-二(叔丁基酯)將6.131克(5毫摩爾)根據PCT WO88/07521製備的3,6,9-三(叔丁氧基羰基甲基)-4-(4-羥基苄基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-二(叔丁基酯)溶解在50毫升無水二甲基甲醯胺中，在攪拌下和去除溼氣下，分批地加入150克(5毫摩爾)氫化鈉(80％，在油中)。在溶解之後，加入3.092克(5毫摩爾)的實施例7a)中製備的甲苯磺醯酯。在40℃下攪拌12小時。然後倒入500毫升的冰水中，將產物倒入二氯甲烷中，用水洗滌有機溶液，經硫酸鎂乾燥和濃縮至乾燥。矽膠色譜純化殘餘物。流動相是由二氯甲烷、異丙醇、己烷組成的混合物(20∶1∶5)。得到無定形固體的標題化合物。
產率5.015克(理論值的81.8％)元素分析計算值C49.96H5.92F26.34N3.43實測值C50.11H6.00F26.43N3.38b)、3,6,9-三(羧基甲基)-4-[4-(1H,1H,2H,2H-全氟癸氧基)-苄基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸向100毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入3.678克(3毫摩爾)的26a)中制各的化合物，在室溫下攪拌過夜。然後濃縮至乾燥，藉助於乙醇通過共蒸餾除去剩餘的三氟乙酸。將殘餘物倒入160毫升由水、乙醇和氯仿(10∶5∶1)組成的混合物中。通過添加離子交換劑IRA-67(OH--形式)調節pH值為約3(pH恆定)。快速抽吸、濃縮和得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率2.357克(理論值的83.1％)含水量11.3％元素分析(以無水物質計)計算值C39.38H3.41F34.16N4.44實測值C39.52H3.47F34.32N4.36c)、3,6,9-三(羧基甲基)-4-[4-(1H,1H,2H,2H-全氟癸氧基)-苄基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸的釓配合物、二鈉鹽向由60毫升蒸餾水和30毫升乙醇組成的混合物中加入3.145克(3.0毫摩爾，以11.3％的含水量計)在26b)中製備的酸。在攪拌和加熱至50℃下分批加入543.8毫克(1.5毫摩爾)的氧化釓。在添加結束之後，攪拌至溶解。然後通過加入氫氧化鈉溶液調節該溶液pH值為7.2，並濃縮。因此產生大量泡沫。用蒸餾水共蒸餾殘餘物二次。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率3.804克(定量的)含水量9.8％元素分析(以無水物質計)計算值C32.55 H2.38 F28.24 Gd13.75 N3.67 Na4.02實測值C32.44 H2.43 F28.30 Gd13.66 N3.71 Na4.10實施例2710-[(-全氟辛基-磺醯基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物a)、1-全氟辛基磺醯基-哌嗪將34.39克(398.3毫摩爾)的哌嗪、50克(99.6毫摩爾)的全氟辛基磺醯氟和10.12克(100毫摩爾)的三乙胺加熱24小時至85℃。加入500毫升水和各用200毫升二氯己烷萃取二次。經硫酸鎂乾燥有機相和在真空中蒸發至乾燥。矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯己烷/2-丙醇=25∶1)。
產率17.55克(理論值的31％)無色無定形固體元素分析
計算值C25.36H1.60F56.84N4.93S5.64實測值C25.15H1.80F56.65N4.81S5.70b)、1-(2-溴乙醯基)-4-全氟辛基磺醯基-哌嗪將17克(29.9毫摩爾)實施例27a)中製備的標題化合物和5.1克(50毫摩爾)的三乙胺溶解在100毫升二氯甲烷中。在-10℃下，在30分鐘內滴加9.1克(44.9毫摩爾)的溴代乙醯溴和在0℃下攪拌2小時。將該溶液倒入200毫升2N的鹽酸中並充分攪拌。分離有機相，經硫酸鎂乾燥和在真空中濃縮。矽膠色譜分析殘餘物(流動相二氯甲烷/丙酮=20/1)。
產率18.55克(理論值的90％)淺黃色蠟狀固體元素分析計算值C24.40 H1.46 F46.86 N4.06 S4.65 Br11.59實測值C24.22 H1.60 F46.75 N3.97 S4.48 Br11.41c)、10-[(-全氟辛基-磺醯基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向17.78克(20毫摩爾)於180毫升甲醇中的實施例27b)的化合物中加入4.63克(13.36毫摩爾)的1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(≌DO3A)和18.5(133.6毫摩爾)的碳酸鉀。在回流下蒸煮12小時。過濾出有機鹽和蒸發濾液至乾燥。將殘餘物倒入100毫升水中和用5N鹽酸調節pH值為3。用150毫升正丁醇萃取2次。在真空中濃縮合併的有機相至乾燥和通過RP-色譜純化殘餘物(RP-18/流動相=由水/正丁醇/乙腈組成)。
產率12.79克(理論值的67％)無色固體含水量8.5％元素分析(以無水物質計)計算值C35.23 H3.70 F33.83 N8.80 S3.36實測值C35.17 H3.81 F33.67 N8.65 S3.18d)、10-[(-全氟辛基-磺醯基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10克(10.47毫摩爾)的實施例27c)的標題化合物溶解在由50毫升水/20毫升乙醇組成的混合物中，和加入1.90克(5.23毫摩爾)的氧化釓。在80℃下攪拌4小時。過濾溶液和在真空下蒸發至乾燥。
產率12.2克(定量的)含水量5.1％元素分析(以無水物質計)計算值C30.33 H2.91 F29.13 Gd14.18 S2.89實測值C30.39 H2.81 F29.02 Gd14.01 S2.78實施例283,9-雙(羧基甲基)-6-[(4-全氟辛基磺醯基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸的釓配合物、單鈉鹽a)、1-(2-苄氧基羰基氨基)-甲基-羰基-4-(全氟辛基磺醯基)-哌嗪將8.524克(15毫摩爾)27a)中製備的哌嗪衍生物溶解在80毫升的二氯甲烷中，並加入1.726克(15毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺、3.095克(15毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺和3.138克(15毫摩爾)的N-苄氧基羰基甘氨酸(商品，Bachem)。攪拌過夜，過濾出二環己基脲，濃縮並用矽膠柱色譜純化殘餘物。流動相是二氯甲烷和乙醇的混合物。得到固體的標題化合物。
產率10.16克(理論值的89.2％)元素分析計算值C34.79H2.39F42.53N5.53S4.22實測值C34.60H2.43F42.65N5.66S4.17b)、1-(2-氨基)-乙醯基-4-(全氟辛基)-磺醯基-哌嗪將7.594克(10毫升)28a)中製備的化合物溶解在150毫升由四氫呋喃和乙醇(比例2∶1)組成的混合物中，和在0.25克Pearlman催化劑(Pd20％/C)的存在下進行氫化直至吸收224毫升的氫。吸濾出催化劑，使用乙醇充分地洗滌和濃縮至乾燥。得到無定形固體的標題化合物。
產率6.21克(理論值的99.3％)元素分析計算值C26.89H1.93F51.65N6.72S5.13實測值C27.03H1.97F51.77N6.58S5.20c)、3,9-雙(叔丁氧基羰基甲基)-6-[(4-全氟辛基磺醯基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙(叔丁基酯)向由10毫升乙腈和20毫升磷酸鹽緩衝液(pH值8.0)組成的混合物中加入3.127克(5毫摩爾)28b)中製備的胺和3.875克(11毫摩爾)的N,N-雙(叔丁氧基羰基甲基)-2-(溴乙基)-胺，和在室溫下劇烈攪拌2小時。然後，分離緩衝液相，用10毫升乙腈萃取，和將其加入有機相中。在加入20毫升新的緩衝液之後，在室溫下攪拌20小時。分離有機相，並濃縮，將殘餘物在100毫升磷酸鹽緩衝液(pH值8.0)緩衝液和100毫升乙酸乙酯之間分配。使用飽和氯化鈉溶液洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥並濃縮。矽膠色譜純化殘餘物。流動相是二氯甲烷和其含量不斷增加的甲醇。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率4.481克(理論值的76.3％)元素分析計算值C43.71H5.42F27.99N4.85S2.78實測值；C43.84H5.47F28.10N5.00S2.69d)、3,9-雙(羧基甲基)-6-[(4-全氟辛基磺醯基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸向100毫升的三氟乙酸/二氯甲烷(比例是2∶1)的混合物中加入5.193克(4.5毫摩爾)的28c)中製備的化合物。在室溫下攪拌過夜，然後濃縮至乾燥，藉助於乙醇通過共蒸餾除去剩餘的三氟乙酸並倒入160毫升由水、乙醇和氯仿(10∶5∶1)組成的混合物中。通過添加離子交換劑IRA-67(OH--形式)調節pH值為約3(pH-恆定)。快速抽吸、濃縮和得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率3.718克(理論值的79.2％)含水量10.9％元素分析(以無水物質計)
計算值C33.59H3.25F34.74N6.03S3.45實測值C33.69H3.36F34.82N6.10S3.38e)、3,9-雙(羧基甲基)-6-[(4-全氟辛基磺醯基)-哌嗪-1-基-羰基甲基]-3,6,9-三氮雜十一烷二酸的釓配合物、單鈉鹽向60毫升蒸餾水和30毫升乙醇的混合物中加入3.13克(3.0毫摩爾，以10.9％的含水量計)28d)中製備的酸。在攪拌和加熱至50℃下，分批地加入543.8毫克(1.5毫摩爾)的氧化釓。在完成添加之後，攪拌直至溶解。然後通過加入氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值為7.2並濃縮溶液。因此產生很多泡沫。藉助於蒸餾水共蒸餾殘餘物。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率；3.678克(定量的)含水量9.2％元素分析(以無水物質計)計算值C28.24 H2.37 F29.21 Gd14.22 N5.07 Na2.08S2.90實測值C28.36 H2.41 F29.14 Gd14.30 N5.15 Na2.12S2.83實施例293,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙[(4-全氟辛基磺醯基)-哌嗪]-醯胺的釓配合物a)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙[(4-全氟辛基磺醯基)-哌嗪]-醯胺將5.683克(10毫摩爾)實施例27a)中製備的化合物以及1.518克(15毫摩爾)的三乙胺溶解在30毫升無水二甲基甲醯胺中，在攪拌下和去除溼氣下，分批地加入1.787克(5毫摩爾)的二亞乙基三胺戊乙酸-雙酸酐。攪拌過夜，然後濃縮，加入水，用3N的鹽酸調節pH值為約3和各用100毫升的正丁醇萃取2次。合併有機相併濃縮，進行矽膠RP-18色譜分析。流動相是水和四氫呋喃。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率6.741克(理論值的81.4％)含水量9.8％元素分析(以無水物質計)計算值C30.55H2.50F43.24N6.56S4.29實測值C30.67H2.55F43.33N6.49S4.21b)、3,6,9-三(羧基甲基)-3,6,9-三氮雜十一烷二酸-雙[(4-全氟辛基磺醯基)-哌嗪]-醯胺的釓配合物向由120毫升蒸餾水、60毫升乙醇和20毫升氯仿組成的混合物中加入6.570克(4毫摩爾，以9.8％的含水量計)在23c)中製備的化合物。在攪拌和加熱至50℃下分批加入725毫克(82.0毫摩爾)的氧化釓。攪拌至溶解，然後濃縮，其中產生大量泡沫。用蒸餾水共蒸餾殘餘物。重複共蒸餾二次。得到玻璃狀固體的標題化合物。
產率7.191克(定量的)含水量8.1％元素分析(以無水物質計)計算值C27.69 H2.08 F39.19 Gd9.54 N5.95 S3.89
實測值C27.83 H2.15 F39.10 Gd6.91 N6.03 S3.88實施例30a)、11-[N-乙基-N-(全氟辛基磺醯基)-氨基]十一酸苄基酯將20克(37.94毫摩爾)的N-乙基-N-全氟辛基磺醯胺和15.73克(113.8毫摩爾)碳酸鉀懸浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入26.96克(75.87毫摩爾)11-溴十一酸苄基酯。在60℃下攪拌3小時。過濾出鹽並在真空中蒸發濾液至乾燥。矽膠色譜(流動相己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析該殘餘物。在含產物的餾分蒸發之後，使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率26.46克(理論值的87％)無色的結晶粉末元素分析計算值C41.95H4.02N1.75F40.29 S4.00實測值C41.78H4.17N1.68F40.12 S3.88b)、11-[N-乙基-N-(全氟辛基磺醯基)-氨基]十一酸將20克(24.95毫摩爾)實施例30a)的標題化合物溶解在300毫升異丙醇/200毫升二氯甲烷，和加入3克鈀催化劑(10％Pd/C)。並在室溫下氫化過夜。過濾出催化劑和在真空中蒸發至乾燥。使殘餘物乙從醚/己烷中結晶出。
產率16.69克(理論值的94％)無色結晶固體元素分析計算值C35.45H3.68F45.39N1.97S4.51
實測值C35.31H3.81F55.01N1.85S4.42c)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-16-氮雜-16-(全氟辛基磺醯基)-十八烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將12.16克(17.09毫摩爾)實施例30b)的標題化合物和1.97克(18.79毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在50毫升二甲基甲醯胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入5.19克(51.27毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入10.78克(18.79毫摩爾)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(WO95/17451)，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率16.82克(理論值的71％)無色的玻璃狀固體含水量8.6％元素分析(以無水的物質計)計算值C36.02 H4.30 F25.49 Gd12.41 N6.63 S2.53實測值C35.87 H4.45 F25.28 Gd12.29 N6.50 S2.41d)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-16-氮雜-16-(全氟辛基磺醯基)-十八烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷將11.1克(8.76毫摩爾)的實施例30c)的標題化合物溶解在100毫升水/100毫升乙醇的混合物中，並加入1.73克(13.71毫摩爾)的草酸二水合物。加熱8小時至80℃。冷卻至0℃，並過濾出沉澱的草酸釓。蒸發濾液至乾燥，和在RP-18上純化殘餘物(RP-18/流動相由水/異丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率9.80克(理論值的92％)的玻璃狀固體水含量8.5％元素分析(以無水物質計)計算值C41.01H5.16F29.02N7.55S2.88實測值C40.87H5.31F28.85N7.40S2.73e)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-16-氮雜-16-(全氟辛基磺醯基)-十八烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釔配合物將5.64克(5.07毫摩爾)實施例30d)的標題化合物溶解在100毫升水/50毫升乙醇中，並加入1.33克(2.53毫摩爾)碳酸釔。在80℃下攪拌3小時。過濾溶液和在真空下蒸發濾液至乾燥。
產率7.08克(定量的)玻璃狀粉末含水量8.1％元素分析(以無水物質計)計算值C35.58 H4.24 F25.17 N6.55 S2.50 Yb13.49實測值C35.43 H4.37 F25.05 N6.48 S2.39 Yb13.35f)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-16-氮雜-16-(全氟辛基磺醯基)-十八烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的鏑配合物向5.64克(5.07毫摩爾)於100毫升水/50毫升乙醇中的實施例30d)的標題化合物中加入0.95克(2.53毫摩爾)氧化鏑和在80℃下攪拌3小時。過濾溶液，並在真空中蒸發濾液至乾燥。
產率7.10克(定量的)的無色玻璃狀固體。
含水量9.1％。
元素分析(以無水物質計)計算值C35.87 H4.28 F25.38 N6.60 S2.52 Dy12.77實測值C35.69 H4.39 F25.18 N6.49 S2.43 Dy12.70實施例31a)、11,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-十三氟-3-氧雜-十二烷酸叔丁酯在0℃下，在劇烈攪拌下，向27.57克(75.73毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇和2.57克(7.57毫摩爾)四丁基硫酸氫銨於300毫升60％的氫氧化鉀水溶液/200毫升甲苯中滴加19.51克(100.0毫摩爾)的溴乙酸叔丁基酯。在0℃下攪拌1小時。分離有機相，並用50毫升甲苯萃取2次含水相。經硫酸鎂乾燥合併的有機萃取物和在真空中蒸發。矽膠柱色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷)。
產率28.97克(理論值的80％)無色油狀物元素分析計算值C35.16H3.16F51.64實測值C35.08H3.20F51.70b)、11,11,10,10.9,9,8,8,7,7-十三氟-3-氧雜-十一烷酸將25.29克(52.88毫摩爾)的實施例1a)的標題化合物溶解在300毫升的三氟乙酸中,在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥和使殘餘物從己烷/二乙醚中結晶出。
產率20.54克(理論值的92％)無色結晶固體元素分析計算值C28.45H1.67F58.51實測值C28.36H1.60F58.62c)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氧雜-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,15-十三氟十五烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將7.21克(17.09毫摩爾)的實施例31b)的標題化合物和1.97克(18.79毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在50毫升二甲基甲醯胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入5.19克(51.27毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入10.78克(18.79毫摩爾)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(WO95/17451)並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率12.68克(理論值的71％)無色的玻璃狀固體含水量6.4％元素分析(以無水物質計)計算值C33.16 H3.61 F25.26 Gd16.08 N7.16
實測值C32.85 H3.84 F25.01 Gd15.87 N7.03實施例32a)、15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-二十一氟-3-氧雜-十五烷酸叔丁酯在0℃下，在劇烈攪拌下，向42.72克(75.73毫摩爾)1H,1H,2H,2H-全氟辛-1-醇和2.57克(7.57毫摩爾)四丁基硫酸氫銨於300毫升60％的氫氧化鉀水溶液/200毫升甲苯混合物中滴加19.51克(100.0毫摩爾)的溴乙酸叔丁基酯。在0℃下攪拌1小時。分離有機相，並用50毫升甲苯萃取2次含水相。經硫酸鎂乾燥合併的有機萃取物和在真空中蒸發。矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯甲烷)。
產率42.12克(理論值的82％)無色油狀物元素分析計算值C31.87H2.23F58.82實測值C31.73H2.20F58.90b)、15,15,15,14,14,13,13,12,12,11,11,10,10,9,9,8,8,7,7-二十一氟-3-氧雜-十五烷酸叔丁酯將35.87克(52.88毫摩爾)的實施例1a)的標題化合物溶解在300毫升的三氟乙酸中，在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥和使殘餘物從己烷/二乙醚中結晶出。
產率30.60克(理論值的93％)無色結晶固體元素分析
計算值C27.03H1.13F64.12實測值C26.91H1.20F64.02c)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氧雜-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,18,18,19,19,19-二十一氟十九烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10.63克(17.09毫摩爾)的實施例32b)的標題化合物和1.97克(18.79毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在50毫升二甲基甲醯胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入5.19克(51.27毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入10.78克(18.79毫摩爾)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(WO95/17451)，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率14.73克(理論值的69％)無色的玻璃狀固體含水量5.7％元素分析(以無水物質計)計算值C31.61 H2.99 F33.87 Gd13.35 N5.95實測值C31.49 H3.15 F33.68 Gd13.21 N6.01實施例33
a)、N-(2-溴丙醯)甘氨酸-苄基酯在0℃下，向400毫升二氯甲烷中的100克(296.4毫摩爾)甘氨酸苄基酯-對-甲苯磺酸鹽和33.0克(326.1毫升)三乙胺中加入55.9克(326.1毫摩爾)2-溴丙酸氯。使溫度不高於5℃。在完成添加之後，在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌2小時。加入500毫升的冰水和用10％的鹽酸水溶液調節水相的pH值為2。分離有機相，分別用300毫升5％的蘇打水溶液和400毫升的水洗滌一次。經硫酸鎂乾燥有機相，並在真空中蒸發至乾燥。從二異丙醚中結晶殘餘物。
產率68.51克(理論值的75％)無色結晶粉末熔點69-70℃元素分析計算值C48.02H4.70N4.67Br26.62實測值C47.91H4.82N4.51Br26.47b)、1-[4-(苄氧基羰基)-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷向溶解於600毫升氯仿中的55.8克(324.4毫摩爾)1,4,7,10-四氮雜環十二烷中加入50克(162.2毫摩爾)實施例1a)中的標題化合物，並在室溫下攪拌過夜。加入500毫升水，分離有機相，和各用400毫升的水洗滌2次。經硫酸鎂乾燥有機相和在真空中蒸發至乾燥。矽膠色譜純化殘餘物(流動相氯仿/甲醇/25％的含水氨)。
產率40.0克(理論值的63％，以所使用的1a)計)淺黃色、粘性油狀物元素分析
計算值C61.36H8.50N17.89實測值C61.54H8.68N17.68c)、10-[4-(苄氧基羰基)-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基]-1,4,7-三(叔丁氧基羰基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(溴化鈉配合物)向於300毫升乙腈中的20克(51.08毫摩爾)的實施例1b)的標題化合物和17.91(169毫摩爾)的碳酸鈉中加入33克(169毫摩爾)的溴乙酸叔丁基酯和在60℃下攪拌24小時。冷卻至0℃，過濾出鹽和將濾液蒸發至乾燥。矽膠色譜純化殘餘物(流動相乙酸乙酯/乙醇15/1)。蒸發包含產物的餾分，殘留物從二異丙醚中結晶出。
產率34.62克(理論值的81％)無水結晶粉末熔點116-117℃元素分析計算值C54.54 H7.59 N8.37 Na2.74 Br9.56實測值C54.70 H7.65 N8.24 Na2.60 Br9.37d)、10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1,4,7-三(叔丁氧基羰基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(溴化鈉配合物)將30克(35.85毫摩爾)的實施例1c)的標題化合物溶解在500毫升異丙醇中，和加入3克鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化過夜。過濾出催化劑，在真空中蒸發濾液至乾燥，並從丙酮中結晶出。
產率22.75克(理論值的85％)無色結晶粉末熔點225℃(分解)元素分析
計算值C49.86 H7.69 N9.38 Na3.07 Br10.71實測值C49.75 H7.81 N9.25 Na2.94 Br10.58e)、10-[1-甲基-2-氧代-3-氧雜-5-氧代-5-{4-全氟辛基磺醯基哌嗪-1-基}-戊基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷將10克(13.39毫摩爾)的實施例33d)的標題化合物和7.61克(13.39毫摩爾)實施例27a)的標題化合物溶解在150毫升的四氫呋喃中。在0℃下，加入3.97克(16.07毫摩爾)的N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)，在0℃下攪拌3小時，接著在室溫下攪拌12小時。在真空中蒸發至乾燥。將殘餘物倒入150毫升的三氟乙酸中和在室溫下攪拌12小時。蒸發至乾燥，將殘餘物溶解在水中和使用10％氫氧化鈉水溶液酸調節pH至3.2。通過RP-18色譜純化殘餘物(由水/乙腈/四氫呋喃梯度洗脫)。
產率9.67克(理論值的63％)吸溼的固體含水量10.5％元素分析(以無水物質計)計算值C36.30H3.93N9.56F31.49S3.13實測值C36.14H3.98N9.40F31.67S3.02f)、10-[1-甲基-2-氧代-3-氧雜-5-氧代-5-{4-全氟辛基磺醯基哌嗪-1-基}-戊基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將5克(4.87毫摩爾)的實施例33e)的標題化合物溶解在60毫升的水中，並加入0.883克(2.44毫摩爾)的氧化釓。在90℃下攪拌3小時。過濾溶液，並接著冷凍乾燥。
產率6.47克(定量的)體積龐大的無定形的粉末含水量11.3％元素分析(以無水物質計)計算值C31.56 H3.16 N8.31 F27.37 S2.72 Gd13.33實測值C31.37 H3.35 N8.18 F27.19 S2.92 Gd13.05實施例34a)、4-全氟辛烷磺醯基哌嗪-1-基戊二酸在0℃下，在用力攪拌下，向11.41克(100.0毫摩爾)的穀氨酸酐於100毫升四氫呋喃的懸浮液中滴加10.62克(105.0毫摩爾)的三乙胺和59.67克(105.0毫摩爾)的實施例27a)標題化合物於50毫升四氫呋喃中的溶液和在室溫下放置過夜。使用100毫升2N鹽酸使反應混合物酸化，並用100毫升四氫呋喃萃取3次。用硫酸鎂乾燥合併的有機萃取物，過濾和濃縮。使殘餘物從2-丙醇/乙酸乙酯中結晶出。
產率52.30克(理論值的73％)無色結晶固體。
元素分析計算值C29.92 H2.22 N4.11 F47.33 S4.70實測值C29.90 H2.18 N4.07 F47.42 S4.79b)、10-[2-羥基-4-氮雜-5,9-二氧代-9-{4-全氟辛基-哌嗪-1-基}-壬基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將11.66克(17.09毫摩爾)的實施例34a)的標題化合物和1.97克(18.79毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在50毫升二甲基甲醯胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入5.19克(51.27毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入10.78克(18.79毫摩爾)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(WO95/17451)，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率16.7克(理論值的73％)無色的玻璃狀固體含水量7.5％元素分析(以無水物質計)計算值C32.99 H3.50 F26.09 Gd12.70 N7.92 S2.59實測值C32.75 H3.68 F25.88 Gd12.55 N7.84 S2.63實施例35a)、N-苄基全氟辛烷磺醯胺在80℃下，在用力攪拌下，向10.62克(105.0毫摩爾)的三乙胺和10.72克(100.0毫摩爾)的苄基胺的混合物中滴加50.21克(100.0毫摩爾)的全氟辛烷磺醯氟。在80℃下攪拌2天，向反應混合物中加入300毫升水和用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鎂乾燥聚集的有機萃取物，過濾和濃縮。矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯己烷/甲醇=4/1)。
產率45.96克(理論值的78％)無色液體元素分析計算值C30.57 H1.37 N2.38 S5.44 F54.81實測值C30.49 H1.30 N2.42 S5.50 F54.90b)、N-苄基-N-(全氟辛烷磺醯基)-氨基乙酸-叔丁基酯將22.4克(37.94毫摩爾)的實施例35a)的標題化合物和15.73克(113.8毫摩爾)碳酸鉀懸浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入14.80克(75.87毫摩爾)溴乙酸叔丁基酯。在60℃下攪拌3小時。過濾出鹽並在真空中蒸發濾液至乾燥。矽膠色譜(流動相己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析該殘餘物。在含產物的餾分蒸發之後，使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率24.02克(理論值的90％)蠟狀無色固體元素分析計算值C35.86H2.58N1.99S4.56F45.91實測值C35.67H2.71N2.13S4.45F45.83c)、N-苄基-N-(全氟辛基磺醯基)-氨基乙酸將20克(28.43毫摩爾)實施例35b)的標題化合物溶解在200毫升三氟乙酸中，並在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥。使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率17.48克(理論值的95％)無色結晶固體元素分析計算值C31.54H1.56N2.16S4.95F49.89實測值C31.38H1.70N2.05S4.87F49.71
d)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)-8-苯基-辛基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將11.06克(17.09毫摩爾)的實施例35c)的標題化合物和1.97克(18.79毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在50毫升二甲基甲醯胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入5.19克(51.27毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入10.78克(18.79毫摩爾)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(WO95/17451)，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率16.49克(理論值的75％)無色的玻璃狀固體含水量6.5％元素分析計算值C33.95 H3.18 N6.99 S2.67 F26.85 Gd13.07實測值C33.81 H3.24 N6.82 S2.54 F26.64 Gd12.91實施例36a)、N-癸基全氟辛烷磺醯胺在80℃下，在用力攪拌下，向10.62克(105.0毫摩爾)的三乙胺和15.73克(100.0毫摩爾)的癸基胺的混合物中滴加50.21克(100.0毫摩爾)的全氟辛烷磺醯氟。在80℃下攪拌2天，向反應混合物中加入300毫升水並用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鎂乾燥合併的有機萃取物，過濾和濃縮。矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯己烷/甲醇=4/1)。
產率43.48克(理論值的68％)無色粘性液體元素分析計算值C33.81 H3.47 N2.19 S5.02 F50.51實測值C33.71 H3.39 N2.15 S4.93 F50.31b)、N-癸基-N-(全氟辛烷磺醯基)-氨基乙酸-叔丁基酯將24.26克(37.94毫摩爾)的實施例36a)的標題化合物和15.73克(113.8毫摩爾)碳酸鉀懸浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入14.80克(75.87毫摩爾)溴乙酸叔丁基酯。在60℃下攪拌3小時。過濾出鹽並在真空中蒸發濾液至乾燥。矽膠色譜(流動相己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析該殘餘物。在含產物的餾分蒸發之後，使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率24.87克(理論值870％)蠟狀無色固體元素分析計算值C38.25H4.28N1.86S4.26F42.86實測值C38.09H4.41N1.74S4.10F42.67c)、N-癸基-N-(全氟辛基磺醯基)-氨基乙酸將20克(26.54毫摩爾)實施例36b)的標題化合物溶解在200毫升三氟乙酸中，並在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥。使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率17.22克(理論值的93％)無色結晶固體元素分析計算值C34.44H3.47N2.01S4.60F46.31實測值C34.28H3.30N1.95S4.65F46.28d)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)-十七烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將11.92克(17.09毫摩爾)的實施例36c)的標題化合物和1.97克(18.79毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在50毫升二甲基甲醯胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入5.19克(51.27毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入10.78克(18.79毫摩爾)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(WO95/17451)，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率16.76克(理論值的71％)無色的玻璃狀固體含水量6.5％元素分析計算值C35.46 H4.18 N6.71 S2.56 F25.77 Gd12.55實測值C35.28 H4.33 N6.80 S2.61 F25.65 Gd12.41
實施例37a)、N-己基全氟辛烷磺醯胺在80℃下，在用力攪拌下，在10.62克(105.0毫摩爾)的三乙胺和10.12克(100.0毫摩爾)的苄基胺的混合物中滴加50.21克(100.0毫摩爾)的全氟辛烷磺醯氟。在80℃下攪拌2天，在反應混合物中加入300毫升水和用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸鎂乾燥聚集的有機萃取物，過濾和濃縮。矽膠色譜純化殘餘物(流動相二氯己烷/甲醇=4/1)。
產率45.50克(理論值的78％)無色液體元素分析計算值C28.83 H2.42 N2.40 S5.50 F55.37實測值C28.29 H2.39 N2.44 S5.55 F55.50b)、N-己基-N-(全氟辛烷磺醯基)-氨基乙酸-叔丁基酯將22.13克(37.94毫摩爾)的實施例37a)的標題化合物和15.73克(113.8毫摩爾)碳酸鉀懸浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入14.80克(75.87毫摩爾)溴乙酸叔丁基酯。在60℃下攪拌3小時。過濾出鹽並在真空中蒸發濾液至乾燥。在矽膠上色譜(流動相己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析該殘餘物。在含產物的餾分蒸發之後，使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率23.02克(理論值的87％)蠟狀無色固體元素分析計算值C34.44H3.47N2.01S4.60F46.31
實測值C34.31H3.61N1.97S4.65F46.25c)、N-己基-N-(全氟辛基磺醯基)-氨基乙酸將20克(28.43毫摩爾)實施例37b)的標題化合物溶解在200毫升三氟乙酸中，並在室溫下攪拌過夜。在真空中蒸發至乾燥。使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率16.74克(理論值的91％)無色結晶固體元素分析計算值C29.96H2.51N2.18S5.00F50.36實測值C29.87H2.70N2.05S4.84F50.17d)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)-十三烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10.96克(17.09毫摩爾)的實施例37c)的標題化合物和1.97克(18.79毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在50毫升二甲基甲醯胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入5.19克(51.27毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入10.78克(18.79毫摩爾)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(WO95/17451)，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率16.46克(理論值的75％)無色的玻璃狀固體含水量6.8％元素分析計算值C33.11 H3.70 N7.02 S2.68 F26.98 Gd13.14實測值C33.01 H3.84 N6.95 S2.57 F26.85 Gd13.03實施例38a)、11-[N-乙基-N-(全氟辛烷磺醯基)-氨基]-己酸-苄基酯將20克(37.94毫摩爾)N-乙基-N-全氟辛烷磺醯胺和15.73克(113.8毫摩爾)碳酸鉀懸浮在200毫升丙酮中，在60℃下，滴加入21.64克(75.87毫摩爾)6-溴己酸苄基酯。在60℃下攪拌3小時。過濾出鹽並在真空中蒸發濾液至乾燥。矽膠色譜(流動相己烷/二氯甲烷/丙酮=10/10/1)分析該殘餘物。在含產物的餾分蒸發之後，使殘餘物從甲醇/醚中結晶出。
產率25.26克(理論值的91％)無色結晶粉末元素分析計算值C37.77H3.03N1.91S4.38F44.15實測值C37.61H3.18N1.84S4.27F44.01b)、11-[N-乙基-N-(全氟辛烷磺醯基)-氨基]-己酸將20克(27.34毫摩爾)實施例38b)的標題化合物溶解在300毫升異丙醇/200毫升二氯甲烷中，和加入3克鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化過夜。過濾出催化劑，並在真空中蒸發至乾燥。使殘餘物從醚/己烷中結晶出。
產率16.13克(理論值的92％)無色結晶固體元素分析計算值C29.96H2.51N2.18S5.00F50.36實測值C29.81H2.70N2.09S4.93F50.14d)、10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-11-氮雜-11-(全氟辛基磺醯基)-十三烷基]-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物將10.96克(17.09毫摩爾)的實施例38b)的標題化合物和1.97克(18.79毫摩爾)的N-羥基琥珀醯亞胺溶解在50毫升二甲基甲醯胺/50毫升氯仿的混合物中。在0℃下，加入3.88克(18.79毫摩爾)的二環己基碳化二醯亞胺，並在0℃下攪拌1小時，接著在室溫下攪拌3小時。重新冷卻至0℃，並加入5.19克(51.27毫摩爾)的三乙胺/50毫升2-丙醇。接著，加入10.78克(18.79毫摩爾)溶解在50毫升水中的10-(3-氨基-2-羥基-丙基)-1,4,7-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物(WO95/17451)，並在室溫下攪拌3小時。蒸發至乾燥，將殘餘物倒入200毫升甲醇/100毫升氯仿的混合物中，並過濾出二環己基脲。將濾液蒸發至乾燥，並通過RP-色譜純化(RP-18/流動相由水/正丙醇/乙腈梯度洗脫)。
產率15.0克(理論值的69％)無色的玻璃狀固體含水量5.9％元素分析計算值C33.11 H3.70 N7.02 S2.68 F26.98 Gd13.14實測值C33.01 H3.83 N6.91 S2.49 F26.83 Gd13.05實施例39
造影劑的血液濾出動力學用鼠(Han.Wistar,Schering SPT,≌250克體重)進行造影劑的血液濾出動力學試驗。對此，該物質(劑量50～100微摩爾Me/千克體重)靜脈一次給藥之後，在直至300分鐘的一段時間內，藉助於ICP-AES測定該物質在血液中的濃度。藉助於特殊的電腦程式(TOPFIT2.0；Thomae,Schering,Godecke)計算藥物動力學參數分配體積(Vss)、總清除率(Cltot)和放射半衰期(tβ)，其中以一或二個室的分配模型為基礎。
與Dy-DTPA(Magnevist@的鏑類似物)相比，本發明的氟化合物(例如實施例1c)明顯緩慢地從血液中濾出並且具有小的分配體積(參見附圖1和表1)。
可以斷定，該化合物在血液空間中具有的較長滯留期，因此適合於以相對低的劑量(≤50微摩爾Gd/kg體重)作為「血容造影劑」-例如採用合適的技術用於描述血管。
附圖1鼠(Han.Wistar,Schering SPT,≌250克體重)靜脈內一次給藥之後，Dy-DTPA(劑量100微摩爾Dy/千克重量，n=3)和本發明的實施例1c的氟化合物(劑量50微摩爾Gd/千克重量，n=2)從血液中的濾出(以％注射劑量表示)。
藉助於ICP-AES測定血液中Gd和Dy的含量。
表1藥物動力學參數Dy-DTPA和本發明的實施例1c的氟化合物的分配體積(Vss)、總清除率(Cltot)和放射半衰期(tβ)。(藉助於TOPFIT 2.0計算；一或二室模型)表1
其它細節參見附圖1的說明實施例40豚鼠上的淋巴結聚集鑑於其淋巴結聚集在三個相繼的淋巴結部位(膕窩、腹股溝、髂窩)，給受刺激的豚鼠(全套弗羅因德氏佐劑；在右和左大腿和小腿肌內中各0.1毫升；在試驗物質給藥之前2周)經皮下給藥(2.5～10微摩爾/千克體重，後爪皮下)之後90分鐘至24小時化驗不同的含氟釓和錳配合物。這裡得到在表2中列舉的結果(藉助於ICP-AES測定釓的濃度)
表2
表2表明，造影劑高度地聚集在三個相繼淋巴結部位上。
實施例41在造影劑間質內給藥之後的淋巴結描述(MRT)圖1不僅表示膕窩、腹股溝淋巴結的MR吸收(左側早期造影)，而且表示在實施例2c的釓配合物(在該圖中用Gd-DO3A-g-氨基醯胺-全氟辛基醚表示)(10微摩爾Gd/千克體重)皮下給藥(豚鼠，後爪，足趾間)之後120分鐘膕窩、腹股溝淋巴結的MR吸收(右側)。T加權的自旋-回波-吸收(TR400ms,TE15ms)說明與未注射(彎曲的箭頭)的體側或早期造影圖相比注射的膕窩、腹股溝淋巴結(直箭頭)中的信號顯著增強。
實施例42
在腹腔給藥之後造影劑的排洩在鼠的腹腔中施用本發明的全氟釓配合物(100微摩爾釓/千克體重)之後，在給藥之後14天，化驗金屬在肝臟中的滯留量和體內其它部分的滯留量。在該試驗中，使用2c)的含氟化合物。在14天之後，在肝臟中釓的濃度是所施用劑量的0.22％，和在體內其它部分是1.1％。
與此相比，作為聚合物材料的Gd-DPTA-多賴氨酸不能完全排洩。在14天之後，仍然在體內保留初始劑量的7％。
實施例43所選化合物的T1-弛豫率的測定在37℃下，在水和人血漿中，藉助於Minispec pc20(20MHz,0.47T)測定下列化合物的弛豫率，並且與作為參照物的Gd-DPTA-多賴氨酸和Magnevist@相比較。
表權利要求
1.通式Ⅰ含全氟烷基的化合物RF-L-AⅠ其中RF是全氟化的、直鏈或支鏈的式-CnF2nX的烴鏈，這裡X是終端的氟、氯、溴、碘或氫原子，n是4～30的數，L是直接的鍵、亞甲基基團、-NHCO-基團、或基團
這裡，p是0～10的數，q和u相互獨立的是數0或1和R1是氫原子、甲基基團、-CH2-OH基團、-CH2-CO2H基團或者C2-C15鏈，其需要時可被1～3個氧原子、1～2個＞CO基團或者一個取代或未取代的芳基基團中斷，和/或被1～4個羥基基團、1～2個C1-C4-烷氧基基團、1～2個羧基基團或基團-SO3H取代，或者L是直鏈、支鏈、飽和或者不飽和的C2-C30烴鏈，其需要時可包含1～10個氧原子、1～3個-NR1基團、1～2個硫原子、哌嗪、-CONR1基團、-NR1CO基團、-SO2基團、-NR1-CO2基團、1～2個-CO基團、基團
或1～2個取代或未取代的芳基和/或被這些基團中斷，和/或如果需要，被1～3個-OR1基團、1～2個氧基、1～2個-NH-COR1基團、1～2個-CONHR1基團、1～2個-(CH2)p-CO2H基團、1～2個基團-(CH2)p-(O)q-CH2CH2-RF取代，這裡，R1、RF和p和q含義同上和T表示C2-C10鏈，其需要時可被1～2個氧原子或1～2個-NHCO基團中斷，A代表配合物形成劑或金屬配合物或它們的有機和/或無機鹼或胺基酸或胺基酸醯胺的鹽，特別是代表通式Ⅱ的配合物形成劑或配合物
在該通式中，R3、Z1和Y是相互獨立的，且R3與R1含義相同，或者表示-(CH2)m-L-RF，這裡m是0、1或2，L和RF含義同上，Z1相互獨立的是氫原子或原子序數為21～29、39、42、44或57-83的金屬離子等價物，Y是-OZ1或
這裡Z1、L、RF和R3含義同上，或者A代表通式Ⅲ的配合物形成劑或配合物
其中R3和Z1含義同上，R2的含義與R1相同或者A代表通式Ⅳ的配合物形成劑或配合物
其中Z1含義同上或者A代表通式Ⅴ的配合物形成劑或配合物
其中Z1含義同上，且0q表示數字0和1，並且o+q=1或者A代表是通式Ⅵ的配合物形成劑或配合物
其中Z1含義同上，或者A代表通式Ⅶ的配合物形成劑或配合物
其中Z1和Y含義同上，或者A代表通式Ⅷ的配合物形成劑或配合物
其中R3和Z1含義同上，且R2的含義與R1的含義相同，或者A代表通式Ⅸ的配合物形成劑或配合物
其中R3和Z1含義同上，或者A代表通式Ⅹ的配合物形成劑或配合物
其中R3和Z1含義同上，或者A代表通式Ⅺ的配合物形成劑或配合物
其中Z1、p和q含義同上，且R2的含義與R1的含義相同，或者A代表通式Ⅻ的配合物形成劑或配合物
其中L、RF和Z1含義同上，或者A代表通式ⅩⅢ的配合物形成劑或配合物
其中Z1含義同上。
2.根據權利要求1的化合物，其特徵在於，Z1表示氫原子。
3.根據權利要求1或2的化合物，其特徵在於，式-CnF2nX中的n表示4～15的數。
4.根據權利要求1～3之一的化合物，其特徵在於，式-CnF2nX中的X表示氟原子，
5.根據權利要求1～4之一的化合物，其特徵在於，L表示-CH2--CH2CH2--(CH2)s- s=3-15-CH2-O-CH2CH2--CH2-(O-CH2-CH2-)tt=2-6-CH2-NH-CO--CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2--CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2--CH2-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2--CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2--CH2NHCOCH2-O-CH2CH2--CH2NH-CO(CH2)10-O-CH2CH2--CH2-C6H4-O-CH2CH2--CH2-O-CH2-C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-
-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2--(CH2NHCO)4-CH2O-CH2CH2--(CH2NHCO)3-CH2O-CH2CH2--CH2-OCH2C(CH2OH)2-CH2-O-CH2CH2-
-CH2NHCOCH2N(C6H5)-SO2--NHCO-CH2-CH2--NHCO-CH2-O-CH2CH2--NH-CO--NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-SO2--NH-CO-CH2-N(C2H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(C10H21)-SO2--NH-CO-CH2-N(C6H13)-SO2--NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-SO2--NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)SO2--NH-CO-CH2--CH2-O-C6H4-O-CH2-CH2--CH2-C6H4-O-CH2-CH2--N(C2H5)-SO2--N(C6H5)-SO2--N(C10H21)-SO2--N(C6H13)-SO2--N(C2H4OH)-SO2--N(CH2COOH)-SO2--N(CH2C6H5)-SO2--N-[CH(CH2OH)2]-SO2--N-[CH(CH2OH)CH(CH2OH)]-SO2-。
6.根據權利要求1的化合物，其是10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氮雜-7-(全氟辛基磺醯基)-壬基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物，10-[2-羥基-4-氮雜-5-氧代-7-氧雜-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,17,17-十七氟-十七烷基]-1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷的釓配合物。
7.製備通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特徵在於，a)其中A表示通式Ⅸ的通式Ⅰ的化合物是這樣得到的，即在-10℃～180℃的溫度，在添加無機和/或有機鹼的情況下，於醇類、醚類、水或在水和有機溶劑的混合物中，通過通式20的化合物與通式21的環氧化物反應，接著，必要時斷開存在的保護基團，在室溫或升溫下，使這樣得到的配合物形成劑與至少一種原子序數是21～29、39、42、44或57～83的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應，並接著-如果需要-通過無機和/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺的陽離子取代存在的酸性氫原子，
在通式20中，R4是氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基或苄基，在通式21中，R3與R1意義相同，必要時以被保護的形式存在，或者表示-(CH2)m-L-RF，其中m是0、1或2,L′的含義與L的相同，必要時以被保護的形式存在，並且RF為全氟化的烴鏈，b)其中A表示通式Ⅷ的通式Ⅰ的化合物是這樣製備的，即以本領域已知的方式，使通式20的化合物與通式28的化合物反應，接著必要時斷開存在的保護基團，並按照a)中同樣的方法處理這樣得到的配合物形成劑，
在通式28中，R2的含義與R1的相同，Hal表示氯、溴和碘，並且RF、L＇和R3含義同上，c)、其中A表示通式Ⅶ的通式Ⅰ的化合物是這樣製備的，即以本領域已知的方式，使通式20的化合物與通式34的化合物反應，接著必要時斷開存在的保護基團，並按照a)中同樣的方法處理這樣得到的配合物形成劑，
在通式34中，Hal′的含義與Hal、F、OTs、-OMs的含義相同，Y′表示-OH和
基團，並且RF和L＇含義同上，d)、其中A表示通式Ⅺ、q是0的通式Ⅰ的化合物是這樣製備的，即在升溫下，在有機溶劑中，使通式20的化合物與通式68的化合物反應多個小時，接著需要時斷開存在的保護基團，並按照a)中同樣的方法處理這樣得到的配合物形成劑，
在通式68中，RF、L′、R2和Hal含義同上，e)、其中A表示通式Ⅺ、q是1的通式Ⅰ的化合物是這樣製備的，即在升溫下，在有機溶劑中，使通式20的化合物與通式68a的化合物反應多個小時，接著需要時斷開存在的保護基團，並按照a)中同樣的方法處理這樣得到的配合物形成劑，
在通式68中，RF、L′、R3、p和Hal含義同上。
8.製備通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特徵在於，a)其中A表示通式Ⅱ的通式Ⅰ的化合物是這樣得到的，即，對於通式Ⅱ中的Y表示OH-基團的情況，在升溫下，在需要時添加無機和/有機鹼的情況下，在有機溶劑中，使通式48的化合物與通式29的胺反應，接著，需要時斷開存在的保護基團，在室溫或升溫下，使這樣得到的配合物形成劑與至少一種原子序數是21～29、39、42、44或57～83的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應，然後-如果需要-通過無機和/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺的陽離子取代存在的酸性氫原子，
在通式48中，R4含義同上，在通式29中，R3、L1和RF含義同上，或，對於通式Ⅱ中的Y表示基團
的情況，在類似上述條件下，使通式49的二亞乙基三胺-戊乙酸的雙酸酐(Merck)與式29的胺反應，並進一步進行同第一種情況下的處理，
b)其中A表示通式Ⅻ的通式Ⅰ的化合物是這樣製備的，即在與a)相同的條件下，使雙酸酐49與通式67的哌嗪衍生物反應，接著需要時斷開存在的保護基團，並進行a)中同樣的步驟，
在通式28中，RF和L′含義同上。
9.製備通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特徵在於，a)其中A表示通式Ⅲ的通式Ⅰ的化合物是這樣得到的，即，以本領域已知的方式，使通式52的滷代羧酸衍生物與通式51的化合物反應，接著，需要時斷開存在的保護基團，在室溫或升溫下，使這樣得到的配合物形成劑與至少一種原子序數是21～29、39、42、44或57～83的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應，然後--如果需要--通過無機和/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺的陽離子取代存在的酸性氫原子，
在通式52中，Hal和R4含義同上，在通式51中，RF、L′、R2和R3含義同上，b)其中A表示通式ⅩⅢ的通式Ⅰ的化合物是這樣製備的，即在與a)相同的條件下，使通式52的滷代羧酸衍生物與通式66的哌嗪衍生物反應，接著需要時斷開存在的保護基團，並進行a)中同樣的步驟，
在通式66中，RF、L′和R2含義同上。
10.製備通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特徵在於，其中A表示通式Ⅳ的通式Ⅰ化合物是這樣製備的，即在室溫下，在弱鹼性pH值下，在有機溶劑和緩衝液的混合物中，使通式56的羥基酸或羥基酯與通式55的滷代化合物反應多個小時，接著需要時斷開存在的保護基團，在室溫或升溫下，使這樣得到的配合物形成劑與至少一種原子序數是21～29、39、42、44或57～83的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應，然後-如果需要-通過無機和/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺的陽離子取代存在的酸性氫原子，Hal-L′-RF(55)
在通式56中，R4含義同上，在通式55中，RF、L′和Hal含義同上。
11.製備通式Ⅰ的含全氟烷基化合物的方法，其特徵在於，a)其中A表示通式Ⅴ的通式Ⅰ的化合物是這樣得到的，即，以本領域已知的方式，使通式18的α-滷代羧酸酯或α-滷代羧酸與通式39的胺反應，接著，需要時斷開存在的保護基團，在室溫或升溫下，使這樣得到的配合物形成劑與至少一種原子序數是21～29、39、42、44或57～83的元素的金屬氧化物或金屬鹽反應，然後-如果需要-通過無機和/或有機鹼、胺基酸或胺基酸醯胺的陽離子取代存在的酸性氫原子，Hal-CH2CO2RF(18)
在通式18中，Hal和R4含義同上，在通式39中，RF、L′、o和q含義同上，b)其中A表示通式Ⅵ的通式Ⅰ的化合物是這樣製備的，即以已知的方式，使通式18的α-滷代羧酸酯或α-滷代羧酸與通式36的化合物反應，並進行a)中同樣的步驟，
在通式36中，RF和L＇含義同上，c)其中A表示通式Ⅹ的通式Ⅰ的化合物是這樣製備的，即以已知的方式，使通式18的α-滷代羧酸酯或α-滷代羧酸與通式70的化合物反應，並進行a)中同樣的步驟，
在通式70中，RF、L′和R3含義同上，Sg表示保護基團。
12.一種藥物組合物，其包含至少一種生理上可接受的權利要求1的化合物，如果需要，和藥劑中的常規添加劑。
13.權利要求1的生理上可接受化合物的至少之一或者權利要求10的藥物組合物的至少之一的用途，其作為造影劑用於1H-NMR-診斷和1H-NMR-頻譜學。
14.權利要求1的生理上可接受化合物的至少之一或者權利要求10的藥物組合物的至少之一的，用途其作為X射線診斷中的造影劑。
15.權利要求1的生理上可接受化合物的至少之一或者權利要求10的藥物組合物的至少之一的用途，其作為造影劑用於放射診斷和放射治療中。
16.根據權利要求13或14的用途，其作為血容劑使用。
17.根據權利要求13和14的用途，其作為淋巴系造影劑作用。
全文摘要
本發明涉及一種新的、單體的、全氟烷基取代的金屬配合物,其製備方法和在診斷和治療中的應用。本發明的化合物特別適合於在核自旋斷層照像術(MRT)中作為體內造影劑。優選可以作為血容劑和淋巴系造影劑。
文檔編號B65D83/00GK1209754SQ97191770
公開日1999年3月3日 申請日期1997年1月16日 優先權日1996年1月19日
發明者約翰內斯·普拉策克, 烏爾裡希·尼德巴拉, 貝恩德·拉杜切爾, 沃爾夫岡·施萊克, 漢斯-約阿希姆·魏因曼, 託馬斯·弗倫策爾, 貝恩德·米塞爾維茨, 沃爾夫岡·埃伯特 申請人:舍林股份公司