耐醇型製劑的製作方法

2023-05-20 00:30:16 2

專利名稱：耐醇型製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及高水溶性高劑量藥物的基於非脂質基質的耐醇型延長釋放劑型。
背景技術：
口服施用的藥物典型地被配製成片劑或膠囊。對於大多數藥物來說，為了保持體內藥物水平超過最低的治療有效水平，要頻繁施用這些劑型(每4小時、6小時、8小時等)。這樣的給藥方案可能導致患者的不依從性和由於反覆發生劑量遺漏而引起的治療併發症， 尤其是當所述患者被施用多種藥物時。為了解決這個問題，藥物被配製成延長釋放劑型，其中多個劑量被合併成在延長的時間期限中釋放的劑型，從而將給藥頻率減少到每日一或兩次。雖然有幾種方法可用於延長藥物從口服施用劑型的釋放，但它們通常可以被歸類為儲庫系統或基質系統(Colombo等，2008，可溶脹的硬質基質具有纖維素釀的受:控釋放基質(Swellable and Rigid Matrices:Controlled Release Matrices with CelluloseEthers).在Augsburger, L.和Hoag, S.(主編)的《藥物劑型片劑》的第二卷「合理的設計和製劑，，第三版(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume2: Rational Design andFormulation. Third Edition)中，Informa Healthcare, New York, London)。儲庫系統是基於用藥物緩慢擴散通過的水不溶性聚合物或脂質來包被載藥芯。基質系統是基於使用塑性材料或膠凝材料分別形成曲折的或高度粘稠的基質。曲折度或粘度增加，導致藥物擴散減慢，並由此導致藥物更緩慢地從所述劑型中釋放。對於這兩種系統而言，所使用的延長釋放的賦形劑的量由幾個因素決定，最值得注意的是藥物的溶解度、劑量和預期釋放速率。對於高水溶性藥物而言，除了形成堅固的片劑所需要的其他賦形劑例如粘合劑和潤滑劑之夕卜，還需要高水平的延長釋放的賦形劑。對於高賦形劑荷載量的需要使得配製高劑量藥物特別富有挑戰，因為難以將最終的劑型尺寸保持在適合吞咽的範圍內，例如I克以下。配製高劑量和高水溶性藥物的延長釋放劑型的另一個挑戰是延長釋放的要素對醇的敏感性引起的劑量傾卸，這可能是致命的。例如,在2005年，FDA要求每日一劑氫嗎啡酮延長釋放膠囊的製造商中止它的產品銷售，理由就是當該產品與醇一起服用時，出現嚴重的和有可能致命的不良反應。幾種用來控制藥物釋放的藥用級賦形劑是溶於醇的，這使得相應的劑型容易受到醇引起的劑量傾卸。這些賦形劑包括但不限於乙基纖維素、聚乙二醇、聚(氧乙烯，氧丙烯)、聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)、聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯醯氧乙基三甲基氯化銨)、聚(甲基丙烯酸丁酯，2- 二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)、鯨蠟硬脂醇、鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯和蟲膠。
由於許多藥用級賦形劑的醇敏感性，配製者採取使用脂質基質來延長藥物釋放並由於大多數脂質不溶於醇或水醇溶劑而賦予耐醇性。然而，使用脂質基質來延長藥物釋放具有幾個缺點，所述缺點包括I.脂質的物理和化學不穩定性。大多數脂質在儲存時通過複雜的自由基反應易於
酸敗(Craig, D. Q. M.，2004.用於持續釋放的脂質基質-學術綜述(Lipid Matrices for
Sustained Release-An AcademicReview). Bulletin Technique Gattefosse No97).
2.幾乎所有脂質還容易發生物理狀態變換(多晶型轉變，結晶和/或無定形化)，這可能影響劑型特性和性能(Souto, E. B. , Menhert, ff. , Muller, R.H.，2006. CompritoΓ( 888ΑΤ0作為填充脂質以及作為SLN和NLC的多晶型行為(Polymorphic behavior of Compritol'' 888AT0 as bulklipid and as SLN and NLC).J. Microencaps. 23 (4), 417-433 ；Hamadani, J. , Moes, A. J. , Amighi, K. , 2003. Precirol 和Compriton乍為用於製備受控釋放基質丸粒的親脂性甘油酯的物理和熱特徵鑑定(Physical andthermal characterization of precjro]K and Compritol v aslipophilicglycerides used for the preparation of controlled release matrixpellets) . Int. J. Pharm. , 260, 47-57)。3.基於脂質的延長釋放劑型在老化時有體外溶出曲線改變的傾向(Khan，N和Craig, D. Q. Μ. , 2004.起霜在確定基於脂質的劑型的儲存穩定性中的作用(The role ofblooming in determining the storagestabiIity oflipid based dosage forms).J. Pharm. Sci. , 93, 2962-2971 ；Choy, Y. ff. , Nurzaline Khan, Yuen, K. H. , 2005.脂質基質老化對體外釋放和體內生物利用度的意義(Significance of lipid matrix agingon in vitrorelease and in vivo bioavailability) . Int. J. Pharm. , 299, 55-64 ；SanVicente, A. , Hernandez, R. M. , Gascon, A. R. , Calvo, M. B. , Pedraz, J. L. , 2000.老化對硫酸沙丁胺醇從脂質基質中釋放的影響(Effect of agingon the release of salbutamolsulfate from lipid matrices). Int.J.Pharm, 208, 13-21)。4.簡單的劑型製造方法例如片劑和膠囊填充不容易適用於許多脂質系統
(Craig, D. Q. Μ. , 2004.用於持續釋放的脂質基質-學術綜述(Lipid Matrices for
Sustained Release-An Academic Review) . BulletinTechnique Gattefosse No97)。5.基於脂質基質的延長釋放劑型與其他劑型相比更容易受食物影響，因為食物提高了影響劑型完整性的消化酶的分泌。6.劑型完整性和由此引起的釋放特性對胃腸酶影響的依賴性導致基於脂質的劑型顯示出更多的個體間和個體內變異性(Crai g，D. Q. M.，2004.用於持續釋放的脂質
基質-學術綜述(Lipid Matrices for Sustained Release-An Academic Review).
Bulletin Technique GattefosseNo97)本發明旨在通過不藉助於脂質的使用，將高水溶性高劑量藥物配製成耐醇型延長釋放劑型，來解決上述挑戰。

發明內容
本發明提供了高水溶性高劑量藥物的基於非脂質基質的耐醇型延長釋放劑型。更具體地，本發明涉及高水溶性高劑量藥物的耐醇型延長釋放劑型，所述劑型包括含有粘度改性劑(但不含脂質組分)的基質和包含以高劑量存在的高水溶性藥物的包衣顆粒。在本文中描述時，延長釋放的劑量，例如每天一劑或每天兩劑的劑量，通常含有較大濃度的藥物活性成分。這種較大濃度的藥物活性成分使得劑型更危險，尤其是如果該劑型在它們被壓碎、與醇一起服用和/或與食物一起服用時容易產生藥物活性成分傾卸(活性成分在短時間內以不希望的高濃度釋放)的話。因此，對一種或多種劑量傾卸原因有抵抗性的劑型是理想的。這對高劑量藥物來說尤為如此。「基於非脂質基質」描述了一種耐醇型延長釋放劑型，其在 所述劑型的基質組分內不含脂質。在一些製劑中，基質中沒有脂質的劑型對食物影響有抵抗性。對食物影響有抵抗性的劑型是指，當與食物一起攝入時，與不與食物一起攝入時相比，所述劑型的Cmax的變化不會超過50%、45%、40%、或35%。本技術領域的普通技術人員將理解，對食物影響有抵抗性的製劑通常更安全，因為它們的安全性不那麼依賴於患者的依從性。「高水溶性藥物」在本文中被定義為在25° C下的水溶解度為33mg/ml或更高的藥物。「高劑量藥物」和「以高劑量存在的藥物」在本文中被定義為最高日劑量為80mg或更高的藥物，其中所述最高日劑量是按照所允許的劑型數量/天乘以所施用的劑型濃度來計算的。如果這種信息在批准的藥物標籤中可得到的話，也可以直接確定最高日劑量。例如，2010年4月8日批准的Effexor (鹽酸文拉法辛)US標籤推薦的最高日劑量是225mg。在本文中描述時，提到的「脂質」是指一般具有約6或更小的親水/親脂平衡值(HLB)並還具有30° C或更高的熔點的疏水性化合物。該術語可以與脂肪或蠟互換使用，如果它們符合相同規格的話。脂質可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯或蠟。脂肪酸可以是取代或未取代的、飽和或不飽和的。然而，它們通常具有至少約14個碳原子的鏈長。脂肪酯可以包括脂肪酸與醇、二醇或甘油結合形成的單、二和三脂肪取代的酯。實例包括甘油脂肪酯、脂肪甘油酯衍生物、和脂肪醇例如山嵛酸甘油酯(COMPRITOL )、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(PRECIROL )、硬脂醯宏甘油酯(stearoyl macroglyceride) (GELUCIHE )、昆蟲和動物蠟、植物蠟、礦物蠟、石油蠟和合成蠟。在一種實施方式中，本文所述劑型具有在500ml0. IN鹽酸中6小時後釋放的藥物小於約80%這樣的釋放曲線。另外，本文所述劑型具有耐醇性並可以具有抗壓碎性。因此，在另一種實施方式中，在O. IN鹽酸和40%醇的溶液中2小時後釋放的藥物百分數比在沒有醇的O. IN鹽酸溶液中釋放的同樣藥物的百分數高出不超過10個百分點。在一些實施方式中，在模擬口腔搗碎後30分鐘，從所述劑型釋放的藥物小於約50%。所述劑型還可以對食物影響有抵抗性。通常，對食物影響的抵抗性是通過比較禁食受試者與食用標準飲食的受試者的藥代動力學參數來鑑定的。在一些情況下，標準飲食可以是高脂肪(即約50%的卡路裡來自於脂肪)、高糖或任何其他標準飲食。對食物影響(即禁食與進食狀態相比，藥代動力學參數的變化％)有抵抗性的劑型將顯示出當與其他劑型相比時，各個時間點的藥代動力學參數例如Cmax、Tmax或Auc的變化％較小。例如，製劑可以在進食與禁食數據之間顯示出Tmax的變化為0%，並因此被歸類為對食物影響有抵抗性。然而，不同的製劑可以在進食與禁食數據之間顯示出Tmax變化為60%。因此，顯示出Tmax變化60%的製劑對食物影響的抵抗性低於表現出變化0%的製劑。在有些情況下，取決於製劑和它對食物影響的抵抗性，Tmax的變化百分數將小於50%、45%、40%、35%、30%、20%、15%。在一些實施方式中，當在至少五個禁食健康人的組中測試並與至少5個進食健康人的組相比時，如本文中所述，Cmax平均值的變化％將小於約50%、45%、40%、30%、25%、20%或15%。可以使用本技術領域已知的任何方法來測量人血漿樣品中活性藥物成分的濃度，例如當測試類阿片物質時，可以使用經驗證的帶有串聯質譜檢測的高效液相色譜法(LC-MS/MS)。在本發明的一種具體實施方式
中，我們在此提供了高水溶性高劑量藥物的耐醇型延長釋放劑型，其包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約I重量％至約60重量％的量的粘度改性劑；和包含所述高水溶性高劑量藥物的包衣顆粒；並且其中所述基質不含脂質。在另一種實施方式中，我們提供了高水溶性高劑量藥物的每天施用一次的耐醇型延長釋放劑型，其包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約I重量％至約60重量％的·量的粘度改性劑；和包含所述高水溶性高劑量藥物的包衣顆粒；並且其中所述基質不含脂質。在另一種實施方式中，我們提供了高水溶性高劑量藥物的每天施用兩次的耐醇型延長釋放劑型，其包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約I重量％至約60重量％的量的粘度改性劑；和包含所述高水溶性高劑量藥物的包衣顆粒；並且其中所述基質不含脂質。本發明的高水溶性高劑量藥物的實例包括喹那普利、雷貝拉唑、雙環維林、克林黴素、維拉帕米、氯沙坦、曲唑酮、強力環素、文拉法辛、阿米替林、二甲雙胍、普萘洛爾、西他列汀、左乙拉西坦、左氧氟沙星、美託洛爾、呋喃妥因、加巴噴丁、異丙嗪、普伐他汀、奧美拉唑、賴諾普利、託莫西汀、四環素、奧司他韋、萘普生/舒馬曲坦、伐昔洛韋、雙氯芬酸、丁氨苯丙酮、雷尼替丁、肼苯噠嗪以及它們的可藥用鹽和溶劑化物(例如水合物)及其混合物，以及本發明的高水溶性高劑量藥物的適合的組合。在本文中使用時，可藥用鹽可以是由活性化合物的酸或鹼性基團(例如氮原子)分別與適合的鹼或酸相結合形成的任何鹽。在本文中使用時，可藥用的溶劑化物包括將溶劑嵌在晶體結構內的任何活性化合物晶體，所述溶劑通常被稱為結晶溶劑。如果所述溶劑是水，則形成的結晶材料被稱為水合物；對於其他溶劑來說，所形成的結晶材料被稱為溶劑化物。其他溶劑包括但不限於醇、酮、酯、醚、烴和氟代烴。本發明的高水溶性高劑量藥物的其它實例包括阿坎酸鈣、乙醯谷醯胺鋁、乙酸唑胺鈉、乙醯氧肟酸、富馬酸阿利吉侖、氨基己酸、氨茶鹼、鹽酸阿米替林、鹽酸阿米替林、脫水巴柳氮二鈉、鹽酸苄非他明、鹽酸丁咯地爾、無水乙酸鈣、鹽酸塞利洛爾、磷酸氯喹、鹽酸地爾硫卓、二羥丙茶鹼、磷酸雙異丙吡胺、雙丙戊酸鈉、甲磺酸多拉司瓊一水合物、恩曲他濱、鹽酸乙哌立松、無水雌莫司汀磷酸鈉、乙琥胺、依替膦酸二鈉、泛昔洛韋、氟氯西林鈉水合物、福多司坦、加巴噴丁、甲磺酸吉米沙星、硫酸羥氯喹、羥基脲、鹽酸羥嗪、鹽酸左旋咪唑、左卡尼汀、氯沙坦鉀、鹽酸二甲雙胍、馬尿酸烏洛託品、琥珀酸美託洛爾、鹽酸美西律、美格魯特、鹽酸米那普侖、鹽酸嗎啉吲酮、草酸萘呋胺、鹽酸納曲酮、鹽酸鄰甲基苯海拉明、磷酸奧司他韋、磷酸奧司他韋、鹽酸氧烯洛爾、泮託拉唑鈉、青黴胺、硫酸苯乙肼、吡乙醯胺、碳酸氫鉀、氯化鉀、普瑞巴林、鹽酸偽麻黃鹼、溴吡斯的明、鹽酸喹那普利、鹽酸金剛乙胺、鹽酸索他洛爾、鹽酸他克林、鹽酸甲硫噠嗪、鹽酸噻氯匹定、鹽酸噻氯匹定、無水託美丁鈉、氨甲環酸、曲匹地爾、鹽酸曲恩汀、鹽酸曲吡那敏、文拉法辛、乙酸鋅、硫酸阿巴卡韋、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸巴氨西林、鹽酸貝那普利、β -丙氨酸、氫溴酸丁氨苯丙酮、羧苄西林茚滿鈉、鹽酸氯氮卓、丹曲林鈉、鹽酸地昔帕明、琥珀酸去甲文拉法辛、鹽酸雙環維林、乙酸氟卡胺、海曲司明、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸拉貝洛爾、拉米夫定、I-穀氨醯胺、二甲磺酸賴右苯丙胺、脫水賴諾普利、琥珀酸洛沙平、米格列醇、鹽酸莫雷西嗪、鹽酸莫西賽利、鹽酸去甲替林、奧沙拉嗪鈉、鹽酸奧扎格雷、己酮可可鹼、丙卡巴肼、鹽酸丙卡巴肼、雷特格韋鉀、磷酸西他列汀、司他生坦鈉、司他夫定、雷奈酸鍶、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、曲奧舒凡、鹽酸三甲氧苯醯胺、鹽酸伐昔洛韋、鹽酸纈更昔洛韋、鹽酸維拉帕米、維格列汀、萘二磺酸乙乳膽銨、甜菜鹼、鹽酸西維美林水合物、鹽酸氯丙嗪、灑石酸氫半胱胺、去羥肌苷、琥珀酸多西拉敏、磷黴素氨丁三醇、硫酸茚地那韋、鹽酸伊託必利、左乙拉西坦、賴甲環素、馬拉威若、鹽酸美貝維林、鹽酸美哌隆、鹽酸哌替啶、鹽酸美普他酚、扁桃酸烏洛託品、酒石酸美託洛爾、硫酸巴龍黴素、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸雷尼替丁、羥丁酸鈉、丙戊酸鈉、鹽酸硫必利、鹽酸文拉法辛、維格列汀、鹽酸普魯卡因、司他生坦鈉和氨己烯酸。 本發明的粘度改性劑例如可以選自藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚丙烯酸、明膠、果膠、樹膠、聚氧化乙烯、魔芋粉、角叉菜膠、黃原膠、或其混合物。例如，粘度改性劑可以是膠凝聚合物，例如天然澱粉和合成澱粉、天然纖維素和合成纖維素、丙烯酸酯、以及聚氧化烯烴。在一些實施方式中，所述膠凝聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、和羧甲基纖維素。例如，在有些情況下，膠凝聚合物可以是羥丙基甲基纖維素。在一些實施方式中，用於基質中的粘度改性劑(在下文中稱為「第一粘度改性劑」)的存在量為所述劑型的約5重量％至約45重量％。在一些實施方式中，第一粘度改性劑的存在量是所述劑型的約25重量％至約45重量％。在一些實施方式中，第一粘度改性劑的存在量是所述劑型的約30重量％。如本文中所述，包衣顆粒可以包含顆粒，所述顆粒包含所述顆粒的約10重量％至約90重量％的量的高水溶性高劑量藥物、所述顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第一強成膜劑、所述顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第二粘度改性劑、和所述顆粒的約O重量％至約40重量％的量的脂肪/蠟；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約5重量％至約70重量％，並且其中所述包衣包含所述包衣顆粒的約I重量％至約50重量％的量的第二強成膜劑、和所述包衣顆粒的約O重量％至約30重量％的量的抗粘附劑。第一和第二強成膜劑可以獨立地選自例如天然澱粉和合成澱粉、天然纖維素和合成纖維素、丙烯酸類、乙烯基類、樹脂、甲基丙烯酸酯或蟲膠。例如，第一和第二強成膜劑可以獨立地選自乙基纖維素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、和蟲膠。在一些實施方式中，第一強成膜劑和第二強成膜劑是相同的。在一些實施方式中，第一和第二強成膜劑是乙基纖維素。
在一些實施方式中，第一強成膜劑的存在量為所述顆粒的約5重量％至約40重量％。例如，第一強成膜劑的存在量可以是所述顆粒的約10重量％至約30重量％。第二粘度改性劑例如可以選自上面為第一粘度改性劑所限定的相同的組。例如，第二粘度改性劑可以選自藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚丙烯酸、明膠、果膠、樹膠、聚氧化乙烯、魔芋粉、角叉菜膠、黃原膠、或其混合物。在一些實施方式中，第二粘度改性劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、和羧甲基纖維素。例如，第二粘度改性劑可以是羥丙基甲基纖維素。在一些實施方式中，第二粘度改性劑的存在量為所述顆粒的約I重量％至約60重量％。例如，第二粘度改性劑的存在量可以是所述顆粒的約5重量％至約40重量％。脂肪/蠟可以選自熔點遠高於室溫和典型的儲藏條件(15-30° C)的脂質。最優選地，脂肪/蠟可以選自熔點超過60° C的脂質。高熔點的脂質具有提高的穩定性並且對 胃脂肪酶的敏感性較低，從而允許它們避開一些上面描述的使用脂質的缺點。例如，脂肪/蠟可以獨立地選自山嵛酸甘油酯、巴西棕櫚蠟和蜂蠟。在一些實施方式中，脂肪/蠟是山嵛酸甘油酯。在一些實施方式中，脂肪/蠟的存在量為所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％。在一些實施方式中，所述顆粒不含脂肪/蠟。在一些實施方式中，所述包衣含有所述包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的第二強成膜劑。抗粘附劑可以是如上定義的脂肪/蠟或者是能夠在包衣期間防止粒子通過附聚而增大的其他試劑。在一種實施方式中，適合的抗粘附劑可以選自硬脂酸鹽、滑石、和澱粉。在一些實施方式中，抗粘附劑是硬脂酸鎂。在一些實施方式中，高水溶性高劑量藥物的存在量為所述顆粒的約30重量％至約90重量％。例如，高水溶性高劑量藥物的存在量為所述顆粒的約40重量％至約80重量％。將所述顆粒包衣，並且在一些實施方式中，所述包衣的存在量為包衣顆粒的約30重量％至約70重量％。例如,所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約35重量％至約55重量％。本文中還提供了一種耐醇型延長釋放口服劑型，其包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約5重量％至約45重量％的量的第一粘度改性劑；和包衣顆粒,其中所述包衣顆粒包含顆粒,所述顆粒包含所述顆粒的約10重量％至約90重量％的量的高水溶性高劑量藥物、所述顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第一強成膜劑、所述顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第二粘度改性劑、和所述顆粒的約O重量％至約40重量％的量的脂肪/蠟；和在顆粒上的包衣,其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約5重量％至約70重量％，並且其中所述包衣包含所述包衣顆粒的約I重量％至約50重量％的量的第二強成膜劑、和所述包衣顆粒的約O重量％至約30重量％的量的抗粘附劑；並且其中所述基質不包含脂質。在有些情況下，所述劑型可以包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約25重量％至約45重量％的量的第一粘度改性劑；和包衣顆粒，其中所述包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成所述顆粒的約30重量％至約90重量％的量的高水溶性高劑量藥物、所述顆粒的約5重量％至約40重量％的量的第一強成膜劑、所述顆粒的約I重量％至約60重量％的量的第二粘度改性劑；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約30重量％至約70重量％，並且其中所述包衣包含所述包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的第二強成膜劑、和所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的抗粘附劑；並且其中所述基質不包含脂質。在有些情況下，所述劑型可以包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約25重量％至約45重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中所述包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成所述顆粒的約40重量％至約80重量％的量的高水溶性高劑量藥物、所述顆粒的約10重量％至約30重量％的量的乙基纖維素、所述顆粒的約5重量％至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約30重量％至約55重量％，並且其中所述包衣包含所述包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的乙基纖維素、和所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且其中所述基質不包含脂質。本文中還提供了一種劑型，其包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約30重 量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中所述包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成所述顆粒的約40重量％至約50重量％的量的鹽酸文拉法辛、所述顆粒的約10重量％至約20重量％的量的乙基纖維素、和所述顆粒的約30重量％至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約30重量％至約55重量％，並且其中所述包衣基本上由以下組分構成所述包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的乙基纖維素、和所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且其中所述基質不包含脂質。本文中還提供了一種劑型，其包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中所述包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成所述顆粒的約70重量％至約80重量％的量的琥珀酸美託洛爾、所述顆粒的約10重量％至約20重量％的量的乙基纖維素、和所述顆粒的約5重量％至約15重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約30重量％至約55重量％，並且其中所述包衣基本上由以下組分構成所述包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的乙基纖維素、和所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且其中所述基質不包含脂質。在一些實施方式中，當使用USP溶出裝置在500ml0. I鹽酸中測試時，在6小時後從所述劑型釋放的高水溶性高劑量藥物小於約80%。在一些實施方式中，在O. IN鹽酸和40%醇的溶液中2小時後釋放的高水溶性高劑量藥物的百分數比在沒有醇的O. IN鹽酸溶液中釋放的高水溶性高劑量藥物的百分數高出不超過10個百分點。在一些實施方式中，在模擬口腔搗碎後30分鐘，從所述劑型釋放的高水溶性高劑量藥物小於約50%。在下面的附圖和描述中闡述了本發明的一種或多種實施方式的詳情。本發明的其他特徵、目的和優點將根據所述描述和附圖以及權利要求書而變得顯而易見。


圖I是顯示實施例I的製劑產品在不存在和存在40%乙醇的條件下經過12小時時間的比較性溶出結果圖。圖2是顯示實施例2的製劑產品在不存在和存在40%乙醇的條件下經過12小時時間的比較性溶出結果圖。圖3是顯示市售Effexor XR在不存在和存在40%乙醇的條件下經過6小時時間的比較性溶出結果圖。圖3是顯示市售Toprol XL在不存在和存在40%乙醇的條件下經過6小時時間的比較性溶出結果圖。 具體描述本發明提供了高水溶性高劑量藥物的基於非脂質基質的耐醇型延長釋放劑型。齊IJ型可以包括具有粘度改性劑的基質和包含高水溶性高劑量藥物的包衣顆粒。在有些情況下，本文所述劑型具有在500ml0. IN鹽酸中6小時後釋放的高水溶性高劑量藥物小於約80%這樣的釋放曲線。另外，劑型可以具有抗壓碎性。術語「基質」是指包含被分散和夾帶在賦形劑連續體、即「形成基質的」物質中的含活性物質的粒子(例如包衣顆粒)的整體式系統；參見，例如，Colombo, P. , Santi, P.
,Siepmann, J. , Colombo, G. , Sonvico, F. , Rossi, A. , Luca Strusi, 0. , 2008.可溶脹的硬質基質具有纖維素醚的受控釋放基質(Swellable and Rigid Matrices:ControlledRelelase Matrices with Cellulose Ethers).在 Augsburger, L.和 Hoag, S.(主編)的《藥物劑型片劑》的第二卷「合理的設計和製劑」第三版(Pharmaceutical DosageForms: Tablets, Volume2:Rational Design and Formulation. Third Edition)中，InformaHealthcare, New York, London。如本文中進一步說明的，包含高水溶性高劑量藥物的包衣顆粒被分散在所述基質內。本文中提供了一種包括基質和包衣顆粒的延長釋放口服劑型，所述基質包含所述劑型的約5重量％至約45重量％ (例如約25重量％至約45重量％，包括約30重量％)的量的第一粘度改性劑，所述包衣顆粒包含高水溶性高劑量藥物；並且其中所述基質不包含脂質。本文中描述的劑型可以具有在6小時之後從所述劑型釋放的高水溶性高劑量藥物小於約80%這樣的釋放曲線。在一些實施方式中，10小時之後從所述劑型釋放的高水溶性高劑量藥物小於約85%。使用2號USP溶出裝置和500ml0. IN鹽酸溶液作為溶出介質來測量高水溶性高劑量藥物的釋放。所述劑型是耐醇的。使用2號USP溶出裝置和500ml0. IN鹽酸溶液(正常溶出)或者0. IN鹽酸和40%乙醇溶液(醇濃度是40%v/v ;劑量傾卸溶出)作為溶出介質，來測量耐醇性。對於本文中所述的耐醇型製劑來說,在0. IN鹽酸和40%乙醇的溶液中2小時後釋放的高水溶性高劑量藥物的百分數比在沒有醇的0. IN鹽酸溶液中釋放的高水溶性高劑量藥物的百分數高出不超過10個百分點。例如，如果所述劑型在沒有醇的0. IN鹽酸溶液中2小時之後釋放了 20%的高水溶性高劑量藥物，那麼本文中所述的耐醇劑型在具有0. IN鹽酸和40%乙醇的溶液中不會釋放任何超過30%的高水溶性高劑量藥物。在一些實施方式中，本文中所述的劑型可以具有抗壓碎性。使用被設計成能模擬口腔搗碎的技術來測量抗壓碎性。這樣的方法包括將所述劑型的片劑放在陶瓷研缽(13cm外徑)中。然後使用研杵向所述片劑上垂直向下施加力，直至它破裂。使用360°圓周運動來進一步壓碎破裂的片劑，在整個過程中始終向下施加力。圓周壓碎運動重複十一次(總共12程)。將由此產生的粉末轉移到溶出容器中以測量體外藥物釋放。在500ml0. IN鹽酸溶出介質中獲得壓碎的片劑樣品的體外釋放曲線。使用2號USP裝置(槳葉)在37° C下以50rpm攪拌所述樣品。本文中所述的粘度改性劑是這樣的材料，即以2%w/w (基於乾燥材料)的濃度溶解或分散在水溶液或分散體(例如水)中後，使用USP33專論中描述的用於羥丙甲纖維素的分析方法(併入本文作為參考)在20° C (±0.2° C)下測量時，產生粘度為約IOOmPa *s至約200, OOOmPa · s (例如，4，OOOmPa · s 至 175, OOOmPa · s 和 75, OOOmPa · s 至 140, OOOmPa · s)
的溶液/分散體。粘度改性劑的實例包括藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、交聯聚丙烯酸(例如卡波姆)、明膠、果膠、樹膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、黃原膠和瓜爾膠)、聚氧化乙烯、魔芋粉、角叉菜膠、 或其混合物。在一些實施方式中，所述粘度改性劑是天然纖維素或合成纖維素，例如羥丙基甲基纖維素。在一些實施方式中，所述粘度改性劑是膠凝聚合物。膠凝聚合物可以包括天然澱粉和合成澱粉、天然纖維素和合成纖維素、丙烯酸酯和聚氧化烯烴。實例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素。在一些實施方式中，所述膠凝聚合物是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。當在所述劑型中使用HPMC時，所述HPMC可以具有不同的甲基與羥丙基的取代百分數比率，A型中為30:0，E型中為29:8. 5，F型中為28:5，K型中為22:8，它們都可得自DOW Chemical Company, Midland, Mich.，或者可得自其他供應商例如Aqualon的任何其他HPMC聚合物。本文中描述的劑型的包衣顆粒包括包含高水溶性高劑量藥物的顆粒和在顆粒上的包衣。在一些實施方式中，包衣顆粒可以包含顆粒，所述顆粒包含所述顆粒的約10重量％至約90重量％的量的高水溶性高劑量藥物、所述顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第一強成膜劑、所述顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第二粘度改性劑、和所述顆粒的約O重量％至約40重量％的量的脂肪/蠟；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約5重量％至約70重量％，並且其中所述包衣包含所述包衣顆粒的約I重量％至約50重量％的量的第二強成膜劑、和所述包衣顆粒的約O重量％至約30重量％的量的抗粘附劑。在本文中使用時，所提到的高水溶性高劑量藥物是指水溶解度為33mg/ml或更高並且一般以80mg或更高的最高日劑量施用的藥物，其中最高日劑量是按照允許的劑型數量/天乘以所施用的劑型濃度來計算。本發明的高水溶性高劑量藥物的實例包括喹那普利、雷貝拉唑、雙環維林、克林黴素、維拉帕米、氯沙坦、曲唑酮、強力環素、文拉法辛、阿米替林、二甲雙胍、普萘洛爾、西他列汀、左乙拉西坦、左氧氟沙星、美託洛爾、呋喃妥因、加巴噴丁、異丙嗪、普伐他汀、奧美拉唑、賴諾普利、託莫西汀、四環素、奧司他韋、萘普生/舒馬曲坦、伐昔洛韋、雙氯芬酸、丁氨苯丙酮、雷尼替丁，以及它們的可藥用鹽和溶劑化物。其它實例包括阿坎酸鈣、乙醯谷醯胺鋁、乙酸唑胺鈉、乙醯氧肟酸、富馬酸阿利吉侖、氨基己酸、氨茶鹼、鹽酸阿米替林、鹽酸阿米替林、脫水巴柳氮二鈉、鹽酸苄非他明、鹽酸丁咯地爾、無水乙酸鈣、鹽酸塞利洛爾、磷酸氯喹、鹽酸地爾硫卓、二羥丙茶鹼、磷酸雙異丙吡胺、雙丙戊酸鈉、甲磺酸多拉司瓊一水合物、恩曲他濱、鹽酸乙哌立松、無水雌莫司汀磷酸鈉、乙琥胺、依替膦酸二鈉、泛昔洛韋、氟氯西林鈉水合物、福多司坦、加巴噴丁、甲磺酸吉米沙星、硫酸羥氯喹、羥基脲、鹽酸羥嗪、鹽酸左旋咪唑、左卡尼汀、氯沙坦鉀、鹽酸二甲雙胍、馬尿酸烏洛託品、琥珀酸美託洛爾、鹽酸美西律、美格魯特、鹽酸米那普侖、鹽酸嗎啉吲酮、草酸萘呋胺、鹽酸納曲酮、鹽酸鄰甲基苯海拉明、磷酸奧司他韋、磷酸奧司他韋、鹽酸氧烯洛爾、泮託拉唑鈉、青黴胺、硫酸苯乙肼、吡乙醯胺、碳酸氫鉀、氯化鉀、普瑞巴林、鹽酸偽麻黃鹼、溴吡斯的明、鹽酸喹那普利、鹽酸金剛乙胺、鹽酸索他洛爾、鹽酸他克林、鹽酸甲硫噠嗪、鹽酸噻氯匹定、鹽酸噻氯匹定、無水託美丁鈉、氨甲環酸、曲匹地爾、鹽酸曲恩汀、鹽酸曲吡那敏、文拉法辛、乙酸鋅、硫酸阿巴卡韋、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸巴氨西林、鹽酸貝那普利、β-丙氨酸、氫溴酸丁氨苯丙酮、羧苄西林茚滿鈉、鹽酸氯氮卓、丹曲林鈉、鹽酸地昔帕明、琥珀酸去甲文拉法辛、鹽酸雙環維林、乙酸氟卡胺、海曲司明、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸拉貝洛爾、拉米夫定、I-穀氨醯胺、二甲磺酸賴右苯丙胺、脫水賴諾普利、琥珀酸洛沙平、米格列醇、鹽酸莫雷西嗪、鹽酸莫西賽利、鹽酸去甲替林、奧沙拉嗪鈉、鹽酸奧扎格雷、己酮可可鹼、丙卡巴肼、鹽酸丙卡巴肼、雷特格韋鉀、磷酸西他列汀、司他生坦鈉、司他夫定、雷奈酸鍶、富馬酸替諾福韋二吡呋酯、曲奧舒凡、鹽酸三甲氧苯醯胺、鹽酸伐昔洛韋、鹽酸纈更昔洛韋、鹽酸維拉帕米、維格列汀、萘二磺酸乙乳膽銨、甜菜鹼、鹽酸西維美林水合物、鹽酸氯丙嗪、灑石 酸氫半胱胺、去羥肌苷、琥珀酸多西拉敏、磷黴素氨丁三醇、硫酸茚地那韋、鹽酸伊託必利、左乙拉西坦、賴甲環素、馬拉威若、鹽酸美貝維林、鹽酸美哌隆、鹽酸哌替啶、鹽酸美普他酚、扁桃酸烏洛託品、酒石酸美託洛爾、硫酸巴龍黴素、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸雷尼替丁、羥丁酸鈉、丙戊酸鈉、鹽酸硫必利、鹽酸文拉法辛、維格列汀、鹽酸普魯卡因、司他生坦鈉和氨己烯酸。高水溶性高劑量藥物的一個具體的實例是文拉法辛和它的可藥用鹽，例如鹽酸鹽。高水溶性高劑量藥物的另一個具體的實例是美託洛爾和它的可藥用鹽，例如酒石酸鹽、富馬酸鹽和琥珀酸鹽。在一些實施方式中，高水溶性高劑量藥物的存在量為所述顆粒的約30重量％至約90重量％。在一些實施方式中，高水溶性高劑量藥物的存在量為所述顆粒的約40重量％至約80重量％。在一些實施方式中，鹽酸文拉法辛的存在量為所述顆粒的約40重量％至約50重量％。在一些實施方式中，琥珀酸美託洛爾的存在量為所述顆粒的約70重量％至約80
重量％。強成膜劑是聚合物，其至少微溶、優選可溶於醇並最多微溶於水，並形成3-密耳乾燥膜，當通過適當的抗張強度測量設備例如由Texture Technologies、Brookfield、Lloyd Instruments等製造的質構分析儀測量時,所述膜的抗張強度不小於10001b/in2。例如，強成膜劑可以選自天然澱粉和合成澱粉、天然纖維素和合成纖維素、丙烯酸類、乙烯基類和樹脂。在一些實施方式中，強成膜劑選自乙基纖維素；聚乙酸乙烯酯；(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型(Eudragit RS);季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型(Eudragit RL);氨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit E);丙烯酸乙酯與甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體(Eudragit NE);甲基丙烯酸共聚物A型(Eudragit L);甲基丙烯酸共聚物B型(Eudragit S);和蟲膠。在有些情況下，第一和第二強成膜劑是相同的。
在一些實施方式中，強成膜劑是天然纖維素或合成纖維素，例如乙基纖維素(EC)。乙基纖維素是一種惰性、疏水性聚合物，並且基本上是無味、無臭、無色、無熱量和生理惰性的。有許多類型的乙基纖維素可以使用，只要它們符合本文中論述的其他要求例如醇溶解度即可。所使用的乙基纖維素可以具有不同的乙氧基含量，例如被描述為N型的為48. 0-49. 5% ;被描述為T型的為49. 6-51. 5% ;被描述為X型的為50. 5-52. 5% ;它們全部可得自 Aqualon, Hercules Research Center, Wilmington, Del.。所使用的乙基纖維素可以具有不同的分子量，例如包括N型的EC聚合物，N型的EC聚合物在甲苯乙醇(80:20)中形成5%w/w溶液時具有的粘度範圍為被描述為N7的為5. 6-8. O釐泊(cps);被描述為NlO的為8. O-Ilcps ;被描述為N14的為12_16cps ;被描述為N22的為18-24cps ;被描述為N50的為40_52cps ;被描述為NlOO的為80_105cps。所使用的乙基纖維素還可以包含每個脫水葡萄糖單位不同程度的乙氧基取代，例如X型為2.65-2.81。N 型具有 2. 46-2. 58.的值。在一些實施方式中，第一強成膜劑的存在量為所述顆粒的約I重量％至約90重·量％。例如，第一強成膜劑的存在量可以是所述顆粒的約5重量％至約40重量％ (例如所述顆粒的約10重量％至約30重量％)。在有些情況下，第二強成膜劑的存在量為所述包衣顆粒的約10重量％至約50重量％。在有些情況下，第二強成膜劑的存在量為所述包衣顆粒的約10重量％至約40重量％。在一些實施方式中，第二粘度改性劑與劑型的基質中使用的粘度改性劑相同。在有些情況下，第二粘度改性劑是羥丙基甲基纖維素。在一些實施方式中，第二粘度改性劑的存在量為所述顆粒的約I重量％至約90重量％。在一些實施方式中，第二粘度改性劑的存在量為所述顆粒的約I重量％至約60重量％，例如所述顆粒的約5重量％至約40重量％。在本文中描述時，脂質或脂肪/蠟是指一般具有約6或更小的親水/親脂平衡值(HLB)並還具有30° C或更高的熔點的疏水性化合物。該術語可以與脂肪或蠟互換使用，如果它們符合相同規格的話。脂質可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯或蠟。脂肪酸可以是取代或未取代的、飽和或不飽和的。然而，它們通常具有至少約14的鏈長。脂肪酯可以包括脂肪酸與醇、二醇或甘油結合形成的單、二和三脂肪取代的酯。實例包括甘油脂肪酯、月旨肪甘油酯衍生物、和脂肪醇例如山嵛酸甘油酯(.COMPRITOL )、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(PRECIR0L )、硬脂醯宏甘油酯(GELUCIRE )、昆蟲和動物蠟、植物蠟、礦物蠟、石油蠟和合成蠟。在本文中使用時，顆粒中的脂肪/蠟可以獨立地選自熔點遠高於室溫和典型的儲藏條件(15-30° C)的脂質。最優選地，脂肪/蠟可以選自熔點超過60° C的脂質。高熔點的脂質具有提高的穩定性並且對胃脂肪酶的敏感性較低，從而允許它們避開上面描述的使用脂質的缺點。例如，脂肪/蠟可以獨立地選自山嵛酸甘油酯、巴西棕櫚蠟和蜂蠟。在一些實施方式中，脂肪/蠟是山嵛酸甘油酯。在有些情況下，所述脂肪/蠟的存在量可以是所述顆粒的約O重量％至約30重量％。所述包衣可以包含用來防止粒子在包衣期間通過附聚而增大的抗粘附劑。抗粘附劑可以選自在上文中定義的脂肪/蠟或選自硬脂酸鹽、滑石和澱粉。在一些實施方式中，抗粘附劑是硬脂酸鎂。在一些實施方式中，抗粘附劑的存在量是所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％。術語「包衣」意在涵蓋基本上包圍著顆粒並提供一些附加功能的材料，所述功能例如但不限於掩味、儲存穩定性、降低反應性、受控釋放和/或抗濫用性。在一些實施方式中，所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約30重量％至約70重量％。例如，所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約30重量％至約55重量％,包括約35重量％至約50重量％,例如約40
重量％至約50重量％。在一些實施方式中，本文中描述的延長釋放口服劑型包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約5重量％至約45重量％、例如所述劑型的約25重量％至約45重量％、包括約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中所述包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒包含所述顆粒的約30重量％至約90重量％、例如所述顆粒的約40重量％至約80重量％的量的高水溶性高劑量藥物，所述顆粒的約5重量％至約40重量％、例如所述顆粒的約10重量％至約30重量％的量的乙基纖維素，所述顆粒的約I重量％至約60重量％、例如所述顆粒的約5重量％至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素，和所述顆粒的約O重量％至約 20重量％的量的脂肪/蠟(例如山嵛酸甘油酯)；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約5重量％至約70重量％,例如其量為所述包衣顆粒的約30重量％至約70重量％,包括約30重量％至約55重量％,例如約40重量％,並且其中所述包衣包含所述包衣顆粒的約I重量％至約50重量％或所述包衣顆粒的約10重量％至約40重量％的量的乙基纖維素、和所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且其中所述基質不包含脂質。在一些實施方式中，本文中描述的延長釋放口服劑型包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約5重量％至約45重量％、例如所述劑型的約25重量％至約45重量％、包括約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中所述包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成所述顆粒的約30重量％至約90重量％、例如所述顆粒的約40重量％至約80重量％的量的高水溶性高劑量藥物，所述顆粒的約5重量％至約40重量％、例如所述顆粒的約10重量％至約30重量％的量的乙基纖維素，所述顆粒的約I重量％至約60重量％、例如所述顆粒的約5重量％至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素，和所述顆粒的約O重量％至約20重量％的量的脂肪/蠟(例如山嵛酸甘油酯)；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約5重量％至約70重量％,例如其量為所述包衣顆粒的約30重量％至約70重量％，包括約30重量％至約55重量％，例如約40重量％，並且其中所述包衣包含所述包衣顆粒的約I重量％至約50重量％或所述包衣顆粒的約10重量％至約40重量％的量的乙基纖維素、和所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且所述基質不包含脂質。在一些實施方式中，本文中描述的延長釋放口服劑型包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約5重量％至約45重量％、例如所述劑型的約25重量％至約45重量％、包括約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中所述包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成所述顆粒的約30重量％至約90重量％、例如所述顆粒的約40重量％至約80重量％的量的高水溶性高劑量藥物，所述顆粒的約5重量％至約40重量％、例如所述顆粒的約10重量％至約30重量％的量的乙基纖維素，所述顆粒的約I重量％至約60重量％、例如所述顆粒的約5重量％至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素，和所述顆粒的約O重量％至約20重量％的量的脂肪/蠟(例如山嵛酸甘油酯)；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為所述包衣顆粒的約5重量％至約70重量％,例如其量為所述包衣顆粒的約30重量％至約70重量％，包括約30重量％至約55重量％，例如約40重量％，並且其中所述包衣基本上由以下組分構成所述包衣顆粒的約I重量％至約50重量％或所述包衣顆粒的約10重量％至約40重量％的量的乙基纖維素、和所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且所述基質不包含脂質。在一些實施方式中，本文中描述的延長釋放口服劑型包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中 所述包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成所述顆粒的約40重量％至約50重量％的量的鹽酸文拉法辛,所述顆粒的約10重量％至約20重量％的量的乙基纖維素，所述顆粒的約30重量％至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為約30%至約55%，例如約50%，並且其中所述包衣基本上由以下組分構成所述包衣顆粒的約10重量％至約40重量％的量的乙基纖維素、和所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且所述基質不包含脂質。在一些實施方式中，本文中描述的延長釋放口服劑型包含基質，其中所述基質包含所述劑型的約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中所述包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成所述顆粒的約70重量％至約80重量％的量的琥珀酸美託洛爾，所述顆粒的約10重量％至約20重量％的量的乙基纖維素，所述顆粒的約5重量％至約15重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和在顆粒上的包衣，其中所述包衣的存在量為約30%至約55%，例如約40%，並且其中所述包衣基本上由以下組分構成所述包衣顆粒的約10重量％至約40重量％的量的乙基纖維素、和所述包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且所述基質不包含脂質。本文中所述的包衣顆粒和劑型可以使用本技術領域人員已知的方法來製備，參見例如，美國公布No. 2008/0311205，所述公布併入本文作為參考。一般說來，所述高水溶性高劑量藥物被配製到富含聚合物的顆粒中，在所述顆粒上施加聚合物包衣。然後將包衣顆粒與粘度改性劑混合。在一些實施方式中，除了包衣粒子和基質中的粘度改性劑之外，所述劑型還可以包含至少一種其他成分或賦形劑。所述其他成分或賦形劑可以包括但是不限於掩味劑、粘合劑、填充劑、糖、人造甜味劑、聚合物、調味劑、著色劑、潤滑劑、助流劑、生物或黏膜附著齊U、表面活性劑、緩衝劑和崩解劑。這些成分中的任何一種或多種的量將隨著包衣的量、顆粒的大小、劑型的形狀、劑型的形式、使用的成分數量、使用的成分的具體混合物、用於配製劑量的劑型數量、每劑藥量等等而變化。所設想的任何組合或量都足以產生具有所描述的釋放曲線和/或所提供的抗搗碎性的劑型。「掩味劑」包括本技術領域中已知被用作掩味劑的任何物質。實例包括EudragitE-100，乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，蟲膠，玉米蛋白，卡波姆，泊洛沙姆，改性殼聚糖，角叉菜膠，乙酸纖維素偏苯三酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，甲基丙烯酸共聚物包括EudragitLlOO、S100、L30D-55，鄰苯二甲酸聚乙酸乙烯酯(PVAP)。使用的掩味劑可以是常規量，例如總劑型的約O重量％至約50重量％的量(例如，總劑型的約5重量％至約40重量％ ;總劑型的約10重量％至約30重量％)。粘合劑可用於向粉末增加內聚性，並提供必要的粘合以形成顆粒，所述顆粒可以被壓縮成具有可接受的機械強度以經得起後續加工或運輸和操作的硬片劑。粘合劑的實例包括阿拉伯膠，黃蓍膠，明膠，澱粉(改性或未改性的兩者)，纖維素材料例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉，藻酸和其鹽，矽酸鎂鋁，聚乙二醇，瓜爾膠，多糖酸，膨潤土，糖，轉化糖等，聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯及其他基於丙烯酸和乙烯基的聚合物。使用的粘合劑可以是常規量，例如總劑型的約O重量％至約50重量％的量(例如，總劑型的約2重量％至約10重量％)。填充劑可以包括甘露糖醇、右旋糖、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、和碳酸鈣。使用的填充劑可以是常規量，例如總劑型的約O重量％至約90重量％的量(例如，總劑型的約10重量％至約50重量％)。在一些實施方式中，填充劑可以是糖。例如，糖、糖醇、酮糖、糖類、多糖、低聚糖等等，以及纖維素和改性纖維素。

糖還可以包括直接壓縮糖和/或非直接壓縮糖。非直接壓縮糖包括但不限於右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、乳糖和蔗糖。這些糖通常作為下述兩種糖之一存在直接壓縮糖，即已被改性以增加它的可壓縮性和/或流動性的糖，或者非直接壓縮糖，即在沒有某些種類的添加物例如但不限於增加流動的助流劑、增加流動和/或可壓縮性的造粒劑等的情況下就不具有足夠的可流動性和/或可壓縮性來允許它用於高速加工和多片劑壓制。雖然不確定，但有時非直接壓縮糖的粒子中有至少約90%小於約200微米，更優選80%小於約150微米。總糖量可以在總劑型的約O重量％至約90重量％(例如約5重量％至約75重量％ ；約10重量％和50重量％)範圍內。其他可以使用的非碳水化合物稀釋劑和填充劑包括例如二水合或無水磷酸氫二鈣、磷酸三鈣、碳酸鈣、無水或水合硫酸鈣、和乳酸鈣三水合物。非碳水化合物稀釋劑和填充劑可以使用的量為總劑型的約O重量％至約90重量％ (例如約5重量％至約75重量％ ;約10重量％至約50重量％)。人造甜味劑可以包括糖精、阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、紐甜、和乙醯磺胺酸鉀。使用的人造甜味劑可以是常規量，例如總劑型的約O. I重量％至約2重量％的量。調味劑可以包括合成調味油和調味芳香劑和/或天然油，來自植物、葉、花、果實等的提取物，及其組合。例如，肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉樹油、百裡香油、雪松葉油、肉豆蘧油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。香草精，柑橘屬油，包括檸檬、橙、香蕉、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括蘋果、梨、桃、草莓、覆盆子、樓桃、李子、菠蘿、杏等等，也可用作調味劑。使用的調味劑可以是常規量，例如在劑型的約O. 01重量％至約3重量％範圍內的量(例如，劑型的約O. I重量％至約2. 5重量％ ;劑型的約O. 25重量％至約2重量％)。著色劑可以包括二氧化鈦,氧化鐵例如紅色或黃色氧化鐵,和適用於食品的染料例如被稱為FD&C染料的那些染料，以及天然著色劑例如葡萄皮提取物、甜菜紅粉末、β -胡蘿蔔素、胭脂樹紅、胭脂紅、薑黃和辣椒紅。使用的著色劑可以是常規量，例如在總劑型的約
O.001重量％至約I重量％範圍內的量。潤滑劑可以包括固有或外來的潤滑劑。固有的潤滑劑可以包括硬脂酸的鎂、鈣、鋅鹽，氫化和部分氫化的植物油，動物脂肪，聚乙二醇，聚氧乙烯單硬脂酸酯，滑石，輕質礦物油，苯甲酸鈉，十二烷基硫酸鈉，氧化鎂等等。使用的潤滑劑可以是常規量，例如劑型的約O. I重量％至約5重量％的量(例如，約O. 25重量％至約2. 5重量％ ;約O. 5重量％至約2重量％)。表面活性劑可以包括但不限於各種等級的以下商品Arlacel 、Tween > CapmuK Cremoplior 、Labrafac 、Labrafi.l .、
Labrasol 、Myverol 、Tagat 、和任何無毒的短鏈醇和中鏈醇。使用的表面活性劑可
以是常規量，例如劑型的約O. 01重量％至約5重量％的量(例如，約O. I重量％至約2重
量%的量)。緩衝劑可以包括任 何弱酸或弱鹼，或優選對胃腸黏膜無害的任何緩衝系統。它們包括但是不限於碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、和等效的鉀鹽。使用的緩衝劑可以是常規量，例如劑型的約O. I重量％至約10重量％的量(例如，約I重量％至約
5重量％)。所述劑型還可以包含少量的無毒物質，例如潤溼劑或乳化劑、pH緩衝劑等等，例如乙酸鈉、失水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺、乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯、十二烷基硫酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉、聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在本文中使用時，「劑型」是片劑、膠囊、囊片、袋劑、粉末或已知用於藥物口服施用的其他固體。所述劑型通常由本文中限定的混合物製成，並且通常被形成為(如在片劑中)供醫生或患者為施用所使用的形式。所提供的劑型可以是多種形狀和尺寸。在一些實施方式中，劑型是能夠口服施用的尺寸，並提供治療量的藥物。通常，這樣的劑型在任何一個方向上都將小於1.5英寸，更優選小於I英寸並最優選小於0. 75英寸。形狀包括但不限於具有兩個平坦或凸起面的圓形、囊狀(囊片)、菱形、三角形、長方形、六角形、五角形、心形、動物形狀的片劑如兔子、大象等等。劑型可以是任何尺寸與形狀，但是優選為使耐醇性最大化的尺寸與形狀。劑型，尤其是片劑，還可以被包衣以改善所述劑型的外觀，並且還使耐醇性最大化。劑型被配製成通常適合於每天施用一次或每天施用兩次。存在於所述劑型中的藥物量可以在約20mg至I. 5g、更優選40mg至Ig並最優選80mg至800mg之間變動。可以通過直接壓縮、溼法成粒、幹法成粒然後包衣和壓片或者任何其他片劑製造技術來製造片劑。參見，例如美國專利No. 5，178,878,5, 223，264和6，024，981，它們在此通過參考併入。
實施例實施例l~85mR鹽酸文拉法辛制齊 !(等於75mR文拉法辛鹼)表I.
權利要求
1.延長釋放口服劑型，其包含 基質，其中基質包含劑型的約I重量％至約60重量％的量的粘度改性劑；和 包含高水溶性高劑量藥物的包衣顆粒； 其中基質不包含脂質。
2.延長釋放口服劑型，其包含 基質，其中基質包含劑型的約I重量％至約60重量％的量的粘度改性劑；和 包含高水溶性高劑量藥物的包衣顆粒； 其中基質不包含脂質； 其中在O. IN鹽酸和40%醇的溶液中2小時後釋放的所述高水溶性高劑量藥物的百分數比在沒有醇的O. IN鹽酸溶液中釋放的所述高水溶性高劑量藥物的百分數高出不超過10個百分點。
3.延長釋放口服劑型，其包含 基質，其中基質包含劑型的約I重量％至約60重量％的量的粘度改性劑；和 包含高水溶性高劑量藥物的包衣顆粒； 其中基質不包含脂質； 其中當使用USP溶出裝置在500ml0. IN鹽酸溶液中測試時，在測試後6小時從劑型釋放的所述高水溶性高劑量藥物小於約80%。
4.權利要求I或2或3的劑型，其中粘度改性劑選自藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚丙烯酸、明膠、果膠、樹膠、聚氧化乙烯、魔芋粉、角叉菜膠、黃原膠、或其混合物。
5.權利要求I或2或3的劑型，其中粘度改性劑是膠凝聚合物。
6.權利要求5的劑型，其中膠凝聚合物選自天然澱粉和合成澱粉、天然纖維素和合成纖維素、丙烯酸酯、和聚氧化烯烴。
7.權利要求6的劑型，其中膠凝聚合物選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、和羧甲基纖維素。
8.權利要求7的劑型，其中膠凝聚合物是羥丙基甲基纖維素。
9.權利要求I或2或3的劑型，其中粘度改性劑的存在量為劑型的約25重量％至約45重量％。
10.權利要求I或2或3的劑型，其中包衣顆粒包含 顆粒，其包含顆粒的約10重量％至約90重量％的量的高水溶性高劑量藥物、顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第一強成膜劑、顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第二粘度改性劑、和顆粒的約O重量％至約40重量％的量的脂肪/蠟；和 在顆粒上的包衣，其中包衣的存在量為包衣顆粒的約5重量％至約70重量％，並且其中包衣包含包衣顆粒的約I重量％至約50重量％的量的第二強成膜劑、和包衣顆粒的約O重量％至約30重量％的量的抗粘附劑。
11.權利要求10的劑型，其中包衣的存在量為包衣顆粒的約30重量％至約70重量％。
12.權利要求11的劑型，其中包衣的存在量為包衣顆粒的約35重量％至約55重量％。
13.權利要求10的劑型，其中第一強成膜劑和第二強成膜劑是相同的。
14.權利要求10的劑型，其中第一強成膜劑和第二強成膜劑獨立地選自天然澱粉和合成澱粉、天然纖維素和合成纖維素、丙烯酸類、乙烯基類、樹脂、甲基丙烯酸酯或蟲膠。
15.權利要求14的劑型，其中第一強成膜劑和第二強成膜劑獨立地選自乙基纖維素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散體、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、和蟲膠。
16.權利要求15的劑型，其中第一強成膜劑和第二強成膜劑是乙基纖維素。
17.權利要求10的劑型，其中第一強成膜劑的存在量是顆粒的約5重量％至約40重量％。
18.權利要求10的劑型，其中第一強成膜劑的存在量是顆粒的約10重量％至約30重量％。
19.權利要求10的劑型，其中第二粘度改性劑選自藻酸鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯聚丙烯酸、明膠、果膠、樹膠、聚氧化乙烯、魔芋粉、角叉菜膠、黃原膠、或其混合物。
20.權利要求19的劑型，其中第二粘度改性劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、和羧甲基纖維素。
21.權利要求20的劑型，其中第二粘度改性劑是羥丙基甲基纖維素。
22.權利要求10的劑型，其中第二粘度改性劑的存在量是顆粒的約I重量％至約60重量％。
23.權利要求10的劑型，其中第二粘度改性劑的存在量是顆粒的約5重量％至約40重量％。
24.權利要求10的劑型，其中脂肪/蠟選自甘油脂肪酯和蠟。
25.權利要求24的劑型，其中脂肪/蠟選自山嵛酸甘油酯、巴西棕櫚蠟和蜂蠟。
26.權利要求25的劑型，其中脂肪/蠟是山嵛酸甘油酯。
27.權利要求I或2或3的劑型，其中包衣顆粒包含 顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成顆粒的約10重量％至約90重量％的量的高水溶性高劑量藥物、顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第一強成膜劑、和顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第二粘度改性劑； 和 在顆粒上的包衣，其中包衣的存在量為包衣顆粒的約5重量％至約70重量％，並且其中包衣包含包衣顆粒的約I重量％至約50重量％的量的第二強成膜劑、和包衣顆粒的約O重量％至約30重量％的量的抗粘附劑。
28.權利要求27的劑型，其中抗粘附劑的存在量為包衣顆粒的約10重量％至約25重量％。
29.權利要求27的劑型，其中抗粘附劑是硬脂酸鎂，所述硬脂酸鎂的存在量為包衣顆粒的約10重量％至約25重量％。
30.權利要求27的劑型，其中高水溶性高劑量藥物的存在量為顆粒的約30重量％至約90重量％。
31.權利要求27的劑型，其中高水溶性高劑量藥物的存在量為顆粒的約40重量％至約80重量％。
32.耐醇型延長釋放口服劑型，其包含基質，其中基質包含劑型的約5重量％至約45重量％的量的第一粘度改性劑；和包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒包含顆粒的約10重量％至約90重量％的量的高水溶性高劑量藥物、顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第一強成膜劑、顆粒的約I重量％至約90重量％的量的第二粘度改性劑、和顆粒的約O重量％至約40重量％的量的脂肪/蠟；和在顆粒上的包衣，其中包衣的存在量為包衣顆粒的約5重量％至約70重量％，並且其中包衣包含包衣顆粒的約I重量％至約50重量％的量的第二強成膜劑、和包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的抗粘附劑；並且其中基質不包含脂質。
33.耐醇型延長釋放口服劑型，其包含基質，其中基質包含劑型的約25重量％至約45重量％的量的第一粘度改性劑；和包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成顆粒的約30重量％至約90重量％的量的高水溶性高劑量藥物、顆粒的約5重量％至約40重量％的量的第一強成膜劑、顆粒的約I重量％至約60重量％的量的第二粘度改性劑；和在顆粒上的包衣，其中包衣的存在量為包衣顆粒的約30重量％至約70重量％，並且其中包衣包含包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的第二強成膜劑、和包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的抗粘附劑；並且其中基質不包含脂質。
34.耐醇型延長釋放口服劑型，其包含基質，其中基質包含劑型的約25重量％至約45重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成顆粒的約40重量％至約80重量％的量的高水溶性高劑量藥物、顆粒的約.10重量％至約30重量％的量的乙基纖維素、顆粒的約5重量％至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和在顆粒上的包衣，其中包衣的存在量為包衣顆粒的約30重量％至約55重量％，並且其中包衣包含包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的乙基纖維素、和包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且其中基質不包含脂質。
35.耐醇型延長釋放口服劑型，其包含基質，其中基質包含劑型的約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成顆粒的約40重量％至約50重量％的量的鹽酸文拉法辛、顆粒的約10重量％至約20重量％的量的乙基纖維素、和顆粒的約30重量％至約40重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和在顆粒上的包衣，其中包衣的存在量為包衣顆粒的約30重量％至約55重量％，並且其中包衣基本上由以下組分構成包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的乙基纖維素、和包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且其中基質不包含脂質。
36.耐醇型延長釋放口服劑型，其包含基質，其中基質包含劑型的約30重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和包衣顆粒，其中包衣顆粒包含顆粒，所述顆粒基本上由以下組分構成顆粒的約70重量％至約80重量％的量的琥珀酸美託洛爾、顆粒的約10重量％至約20重量％的量的乙基纖維素、和顆粒的約5重量％至約15重量％的量的羥丙基甲基纖維素；和在顆粒上的包衣，其中包衣的存在量為包衣顆粒的約30重量％至約55重量％，並且其中包衣基本上由以下組分構成包衣顆粒的約10重量％至約50重量％的量的乙基纖維素、和包衣顆粒的約10重量％至約25重量％的量的硬脂酸鎂；並且其中基質不包含脂質。
37.生產上述權利要求I至36任一項的片劑劑型的方法，其包括 (1)在成粒機中在醇(例如乙醇)存在下將高水溶性高劑量藥物、第一強成膜劑、第二粘度改性劑和任選的脂肪/蠟造粒，然後碾磨和乾燥；(2)在流化床中使用在醇(例如乙醇)溶劑中的第二強成膜劑和抗粘附劑將上面步驟(I)中形成的顆粒包衣； (3)將上面步驟(2)中形成的包衣顆粒與第一粘度改性劑和任何賦形劑如填充劑、潤滑劑、著色劑或調味劑混合形成摻合物；和 (4)利用常規壓片機將步驟(3)中形成的摻合混合物壓縮形成片劑。
38.生產上述權利要求I至35任一項的片劑劑型的方法，其包括 (1)在成粒機中在醇(例如乙醇)存在下將高劑量藥物或其可藥用鹽或溶劑化物、第一強成膜劑、第二粘度改性劑和任選的脂肪/蠟造粒，然後碾磨和乾燥； (2)在流化床中使用在醇(例如乙醇)溶劑中的第二強成膜劑和抗粘附劑將上面步驟 (I)中形成的顆粒包衣； (3)將上面步驟(2)中形成的包衣顆粒與第一粘度改性劑和任何賦形劑如填充劑、潤滑劑、著色劑或調味劑混合形成摻合物；和 (4)利用常規壓片機將步驟(3)中形成的摻合混合物壓縮形成片劑。
39.用於每天施用兩次的持續釋放口服劑型，其包含 基質，其中基質包含劑型的約20重量％至約60重量％的量的粘度改性劑，並且其中當食物與劑型一起攝入時，與食物不與劑型一起攝入時相比，Cmax變化小於約50% ;和 包含高劑量藥物或其鹽形式的包衣顆粒。
40.權利要求39的持續釋放口服劑型，其中包衣顆粒包括含有脂肪酸酯的包衣，並且其中劑型是抗壓碎的。
41.權利要求39的持續釋放口服劑型，其中基質包含以重量計小於1%的脂肪/蠟。
全文摘要
本公開涉及延長釋放口服劑型，所述劑型包括含有粘度改性劑(但不含脂質)的基質和含有高水溶性高劑量藥物的包衣顆粒。所述劑型具有耐醇性，並且還可以具有抗壓碎性。
文檔編號A61K9/20GK102883713SQ201180023415
公開日2013年1月16日 申請日期2011年5月9日 優先權日2010年5月11日
發明者伊哈勃·哈米德 申請人:思瑪化驗室公司