作為嘌呤能受體拮抗劑的嘌呤衍生物的製作方法

2023-05-20 03:50:36

專利名稱：作為嘌呤能受體拮抗劑的嘌呤衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及嘌呤衍生物及其在治療中的用途。具體而言，本發明涉及其中嘌呤能神經傳導的減少可能具有有益作用的疾病的治療。本發明特別涉及腺苷受體和具體是腺苷A2A受體的阻滯，以及運動障礙如帕金森氏病的治療。
運動障礙帶來嚴重的健康問題，尤其是在老齡人群中。這些運動疾病常常導致腦損傷。涉及基底神經節導致的運動障礙的病症包括帕金森氏病，杭廷頓氏舞蹈病和威爾遜氏病。此外，運動障礙經常引起腦部缺血的後遺症和其它神經障礙。
目前存在四類帕金森氏病的症狀震顫，僵化，運動不能和體位改變。該疾病一般還與抑鬱、痴呆和全面認知力衰退有關。帕金森氏病在總人口中的流行是每1,000人中有1人。在60歲以上的人群中發生率增加到每100人中為1人。
黑質中的多巴胺能神經元的變性和隨後紋狀體中多巴胺間質濃度的降低決定了帕金森氏病的惡化。黑質中細胞的約80％一定是在帕金森氏病的臨床症狀表現之前就已被破壞。
目前用於治療帕金森氏病的方案基於神經遞質替代療法(L-二羥基苯基乙酸(L-DOPA))，單胺氧化酶的抑制(例如Deprenyl_；)，多巴胺受體激動劑(例如溴隱亭和阿樸嗎啡)和抗膽鹼能藥(例如苯扎託品，鄰甲苯海拉明)。神經遞質替代療法尤其無法提供鞏固的臨床效益，特別是在長時間治療後當症狀繼繼續續惡化時，而且這種治療也與指痙病和舞蹈病的不隨意運動，噁心和嘔吐有關聯。此外現有療法無法治療導致患者持續認知力衰退的進行性神經變性疾病。儘管有新藥物批准，醫學上仍然需要用於運動障礙，尤其是帕金森氏病的改進療法。特別是，需要不必經常給藥的有效療法，與減少嚴重副作用有關的有效療法，和控制或逆轉進行性神經變性疾病的有效療法。
最近A2腺苷受體的阻滯已經參與運動障礙例如帕金森氏病的治療(Richardson，P.J.等，Trends Pharmacol.Sci.1997，18，338-344)和腦部缺血的治療(Gao，Y.和Phillis，J.W.，Life Sci.1994，55，61-65)。腺苷A2A受體拮抗劑在運動障礙如帕金森氏病中的潛在實用性目前已經被評述(Mally，J.和Stone，T.W.，CNS Drugs，1998，10，311-320)。
腺苷是一種天然存在的嘌呤核苷，它具有多種充分證實的調節功能和生理作用。在藥物發現中這種內源性核苷的中樞神經系統(CNS)作用特別引入注目，因為嘌呤能藥物在CNS障礙中具有的治療功效(Jacobson，K.A.等，J.Med.Chem.1992，35，407-422)。這種治療功效使腺苷受體激動劑和拮抗劑的領域中產生大量最新的研究努力(Bhagwhat，S.S.；Williams，M.Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5，547-558).
腺苷受體代表嘌呤核苷酸和核苷受體組的亞類(P1)，稱作嘌呤受體。主要的在藥理學上不同的腺苷受體亞型稱作A1，A2A，A2B(高和低親合力的)和A3(Fredholm，B.B.，等，Pharmacol.Rev.1994，46，143-156)。腺苷受體存在於CNS(Fredholm，B.B.，NewsPhysio.Sci.，1995，10，122-128)中。
P1受體介導藥物的設計已被評述過(Jacobson，K.A.，Suzuki，F.，Drug Dev.Res.，1997，39，289-300；Baraldi，P.G.等，Curr.Med.Chem.1995，2，707-722)，並且這些化合物據稱適用於腦部缺血或神經變性性疾病，例如帕金森氏病的治療(Williams，M.和Burnstock，G.Purinergic Approaches Exp.Ther.(1997)，3-26.EditorJacobson，Kenneth A.；Jarvis，Michael F.PublisherWiley-Liss，New York，N.Y.)。
已經推測過，黃嘌呤衍生物例如咖啡因可以提供一種注意力缺陷多動障礙(ADHD)的治療方式。大量研究證明咖啡因對控制ADHD的症狀具有有益效果(Garfinkel，B.D.等，Psychiatry，1981，26，395-401)。腺苷受體的拮抗作用被認為解釋了咖啡因在人體中的重要行為效應，並且因此腺苷A2A受體的阻滯可以解釋在ADHD患者中觀察到的咖啡因的作用。所以選擇性A2A受體拮抗劑可以為ADHD提供有效的治療而沒有目前療法中有關的不良副作用。
人們認識到腺苷受體在調節睡眠模式中起重要作用，並且實際上腺苷拮抗劑例如咖啡因具有有效興奮作用並可以用來延長清醒(Porkka-Heiskanen，T.等，Science，1997，276，1265-1268)。目前的證據提示腺苷在調節睡眠中的作用的實質作用是通過腺苷A2A受體介導的(Satoh，S.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1996)。因此，選擇性A2A受體拮抗劑可能有利於抵消睡眠障礙例如睡眠過度或發作性睡眠中的過度睡意。
最新觀察到患有重性抑鬱的患者表現出對血小板中腺苷激動劑誘發的刺激反應遲鈍，提示了A2A受體功能的調節異常可能存在於抑鬱過程中(Berk，M.等，2001，Eur.Neuropsychopharmacol.11，183-186)。動物模型中的實驗證據證實A2A受體功能的阻滯帶來抗抑鬱活性(E1 Yacoubi，M等Br.J.Pharmacol.2001，134，68-77)。因此，A2A受體拮抗劑可以為患者中重性抑鬱和其它情感障礙的治療提供一種新的療法。
腺苷A2A受體的藥理學已經過評述(Ongini，E.；Fredholm，B.B.Trends Pharzacol.Sci.1996，17(10)，364-372)。在上述通過阻滯A2腺苷受體對運動障礙的治療中一種可能的優先機理是腺苷A2A受體與CNS中多巴胺D2受體之間功能聯接的跡象。一些早期的研究(例如Ferre，S.等，Stimulation of high-affinity adenosine A2receptor decreases the affinity of多巴胺D2receptor in ratstriatal membranes.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88，7238-41)已經概括在兩篇最新的文章中(Fuxe，K.等，Adenosine Adenine nucleotides Mol.Biol.Iitegr.Physiol.，[Proc.Int.Symp.]，5th(1995)，499-507.EditorsBelardinelli，Luiz；Pelleg，Amir.PublisherKluwer，Boston，Mass.；Ferre，S.等，Trends Neurosci.1997，20，482-487)。
隨著這些研究的結果深入到腺苷A2A受體在CNS中的功能作用，尤其是A2受體與強直性昏厥之間有關的體內研究(Ferre等，Neurosci.Lett.1991，130，162-4；Mandhane，S.N.等.，Eur.J.Pharmacol1997，328，135-141)現已對選擇性結合腺苷A2A受體的藥物成為帕金森氏病的可能性有效治療進行了研究。
雖然許多用於帕金森氏病治療中的的潛在藥物已經被證明有益於運動障礙的治療，但腺苷A2A拮抗劑療法的一個優點在於也可以治療進行性神經變性障礙。腺苷A2A拮抗劑的神經保護作用已經過評述(Ongini，E.；Adami，M.；Ferri，C.；Bertorelli，R.，Ann.N.Y.Acad.Sci.1997，825(Neuroprotective Agents)，30-48)。特別是，令人感興趣的最新證據提示，A2A受體功能的阻滯在小鼠中帶來抗MPTP誘發的神經毒性的神經保護作用(Chen，J-F.，J.Neurosci.2001，21，RC143)。此外，若干最新研究證明已知腺苷A2A受體拮抗劑的飲食咖啡因的消耗與男子帕金森氏病危險性的減小有關(Ascherio，A.等，AnnNeurol.，2001，50，56-63；Ross G W，等，JAMA，2000，283，2674-9)。所以，A2A受體拮抗劑可以在神經變性疾病例如帕金森氏病中提供新的具有神經保護作用的治療。
已經公開過黃嘌呤衍生物作為腺苷A2受體拮抗劑可以有效治療多種腺苷A2受體的機能亢進引起的疾病，例如帕金森氏病(參見，例如，EP-A-565377)。
一種卓越的黃嘌呤衍生腺苷A2A選擇性拮抗劑是CSC[8-(3-氯苯乙烯基)咖啡因](Jacobson等，FEBS Lett.，1993，323，141-144)。
茶鹼(1，3-二甲基黃嘌呤)，一種支氣管擴張藥是腺苷A1和A2A受體的混合拮抗劑，已經進行臨床實驗。為了測定這種腺苷受體拮抗劑的製劑是否在帕金森氏病中有價值，在15名帕金森氏病患者中進行了開放式試驗，用緩釋口服茶鹼製劑(150mg/天)治療長達12周，1周後血清茶鹼水平達到4.44mg/L。表現出明顯改善的患者為平均客觀無能評分且11人報告中度或顯著主觀改善(Mally，J.，Stone，T.W.JPharm.Pharmacol.1994，46，515-517)。
KF 17837[(E)-8-(3，4-二甲氧基苯乙烯基)-1，3-二丙基-7-甲基黃嘌呤]是選擇性腺苷A2A受體拮抗劑，其在口服給藥時明顯緩解腺苷A2A受體激動劑CGS 21680腦室內給藥引起的全身僵硬反應。KF 17837也減輕氟哌啶醇和利血平誘發的強直性昏厥。此外，KF 17837加強L-DOPA加羥苄絲肼的亞閾劑量的抗全身僵硬症效果，提示了KF 17837是中樞活性腺苷A2A受體拮抗劑和黑色紋狀體(nigrostriatal)途徑的多巴胺能功能被腺苷A2A受體拮抗劑加強(Kanda，T.等，Eur.J.Pharniacol.1994，256，263-268)。KF 17837的結構活性關係(SAR)已經公開(Shimada，J.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，2349-2352)。提供了關於A2A受體拮抗劑KW-6002的最新數據(Kuwana，Y等，Soc.Neurosci.Abstr.1997，23，119.14；和Kanda，T.等，Ann.Neurol.1998，43(4)，507-513)。
新的同樣具有這些藥理學性質的非黃嘌呤結構包括SCH 58261及其衍生物(Baraldi，P.G.等，吡唑並[4，3-e]-1，2，4-三唑[1，5-c]嘧啶衍生物Potent and Selective A2AAdenosine Antagonists.J.Med.Chem.1996，39，1164-71)。SCH 58261(7-(2-苯乙基)-5-氨基-2-(2-呋喃基)-吡唑並-[4，3-e]-1，2，4-三唑並[1，5-c]嘧啶)據報導在運動障礙的治療中有效(Ongini，E.Drug Dev.Res.1997，42(2)，63-70)並且引發了隨後一系列的化合物(Baraldi，P.G.等，J.Med.Chem.1998，41(12)，2126-2133)。
上述討論表明人體中運動障礙的潛在有效治療應包括對腺苷A2A受體起拮抗劑作用的藥物。
目前發現，嘌呤衍生物，其結構上與已知的腺苷受體拮抗劑無關，對腺苷(P1)受體具有意外的拮抗劑結合親合力，並且特別是對腺苷A2A受體。所述的化合物因此可以用於治療疾病，其中嘌呤受體，特別是腺苷受體且更特別是腺苷A2A受體的阻斷，可以具有有益作用。具體地所述的化合物可以適用於運動障礙的治療，例如導致運動障礙的基底神經節的疾病。本發明特別感興趣的疾病包括帕金森氏病，阿耳茨海默氏病，強直，杭廷頓氏舞蹈病和威爾遜氏病。
所述的化合物還可以特別適用於抑鬱、認知和記憶損傷(包括阿耳茨海默氏病)、急性或慢性疼痛、ADHD、發作性睡眠的治療或用於神經保護。
按照本發明提供式(I)的化合物 其中R1選自烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，硫代烷基，硫代芳基，CN，滷素，NR5R6，NR4COR5，NR4CONR5R6，NR4CO2R7和NR4SO2R7；R2選自含N，O或S的雜芳基，其中該雜芳基通過與一個或兩個N、O或S雜原子相鄰的不飽和碳原子連接，不是鄰，鄰-二取代的雜芳基；R3選自H，烷基，COR8，CONR9R10，CONR8NR9R10，CO2R11和SO2R11；R4，R5和R6獨立地選自H，烷基和芳基或者當R5和R6在(NR5R6)基團中時則R5和R6可以連接形成雜環基；R7選自烷基和芳基；R8，R9和R10獨立地選自H，烷基和芳基，或R9和R10可以連接形成雜環基，或當R8，R9和R10在(CONR8NR9R10)基團中時，R8和R9可以連接形成雜環基，和R11選自烷基和芳基，或其藥學可接受鹽或其前體藥物，在製備用於治療或預防可以受益於嘌呤受體，特別是腺苷受體和更特別是A2A受體的阻滯的疾病的藥物中的用途。
在此使用的術語″烷基″是指支鏈或直鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和(例如鏈烯基或炔基)烴基，其可以是取代的或未取代的。當是環狀時，所述的烷基優選是C3-C12，更優選C5-C10，更優選C5，C6或C7。當是非環狀時，所述的烷基優選是C1-C10，更優選C1-C6，更優選甲基，乙基，丙基(正丙基或異丙基)，丁基(正丁基，異丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和異戊基)，更優選甲基。所以應理解在此使用的術語″烷基″包括烷基(支鏈或直鏈)，鏈烯基(支鏈或直鏈)，炔基(支鏈或直鏈)，環烷基，環烯基和環炔基。
在此使用的術語″低級烷基″是指甲基，乙基，丙基(正丙基或異丙基)或丁基(正丁基，異丁基或叔丁基)。
在此使用的術語″芳基″是指芳族基團，例如苯基或萘基(優選苯基)，或含有一個或多個優選選自N，O和S的雜原子的雜芳基，例如吡啶基，吡咯基，喹啉基，呋喃基，噻吩基，噁二唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，三唑基，咪唑基，嘧啶基，吲哚基，吡嗪基或吲唑基。
在此使用的術語″雜芳基″是指含有一個或多個優選自N，O和S的雜原子的芳族基團，例如吡啶基，吡咯基，喹啉基，呋喃基，噻吩基，噁二唑基，噻二唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡唑基，三唑基，咪唑基，嘧啶基，吲哚基，吡嗪基或吲唑基。
在此使用的術語″非芳族雜環基″是指含有一個或多個優選自N，O和S的雜原子的非芳族環狀基團，例如環氨基(包括氮雜環丙烷基，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基)或環醚(包括四氫呋喃基)。
在此使用的術語″烷氧基″是指烷基-O-。在此使用的術語″芳氧基″是指芳基-O-。
在此使用的術語″滷素″是指氟，氯，溴或碘基。
在此使用的術語″鄰，鄰-二取代的雜芳基″是指雜芳基，其中雜芳基的連接點相對於嘌呤環而言取代均位於該雜芳基的兩個鄰位。
在此使用的術語″前體藥物″是指本發明的化合物的任何藥學可接受前體藥物。
當任何的R1-R20選自烷基、烷氧基和硫代烷基時，按照如上定義的式(I)，則該烷基，或所述烷氧基或硫代烷基的烷基，可以是取代的或未取代的。當任何的R1-R20選自芳基、芳氧基和硫代芳基時，按照定義如上的式(I)，則該芳基，或所述芳氧基或硫代芳基的芳基，可以是取代的或未取代的。當R5和R6，或R9和R10，或R8和R9，或R14和R15，按照定義如上的式(I)連接形成雜環基時，則該雜環可以是取代的或未取代的。當被取代時，一般存在1-3個取代基，優選1個取代基。取代基可以包括含碳基團例如烷基，芳基，(例如取代的和未取代的苯基，包括(烷基)苯基，(烷氧基)苯基和滷代苯基)，芳基烷基，(例如取代的和未取代的苄基，包括烷基苄基)；滷素原子和含滷素的基團例如滷代烷基(例如三氟甲基)，滷代芳基(例如氯代苯基)；含氧基團例如醇(例如羥基，羥基烷基，羥基芳基，(芳基)(羥基)烷基)，醚(例如烷氧基，芳氧基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，烷氧基芳基，芳氧基芳基)，醛(例如甲醛)，
酮(例如烷基羰基，芳基羰基，烷基羰基烷基，烷基羰基芳基，芳基羰基烷基，芳基羰基芳基，芳基烷基羰基，芳基烷基羰基烷基，芳基烷基羰基芳基)酸(例如羧基，羧基烷基，羧基芳基)，酸衍生物例如酯(例如烷氧基羰基，芳氧基羰基，烷氧基羰基烷基，芳氧基羰基烷基，烷氧基羰基芳基，芳氧基羰基芳基，烷基羰基氧基，烷基羰基氧基烷基)，醯胺(例如氨基羰基，一-或二-烷基氨基羰基，環氨基羰基，氨基羰基烷基，一-或二烷基氨基羰基烷基，芳基氨基羰基或芳基烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，烷基羰基氨基烷基，芳基羰基氨基烷基或芳基烷基羰基氨基烷基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧基羰基氨基，芳基烷氧基羰基氨基，氨基羰基氧基，一或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基或芳基烷基氨基羰基氧基)和脲(例如一-或二-烷基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基或芳基烷基氨基羰基氨基)-，含氮基團例如胺(例如氨基，一-或二烷基氨基，環氨基，芳基氨基，氨基烷基，一-或二烷基氨基烷基)，疊氮化物，腈(例如氰基，氰基烷基)，硝基；氨磺醯(例如氨基磺醯基，一-或二-烷基氨基磺醯基，一-或二-芳基氨基磺醯基，烷基-或芳基磺醯基氨基，烷基-或芳基-磺醯基(烷基)氨基，烷基-或芳基-磺醯基(芳基)氨基)含硫基團例如硫醇，硫醚，亞碸，和碸(例如烷硫基，烷基亞磺醯基，烷基磺醯基，烷基硫代烷基，烷基亞磺醯基烷基，烷基磺醯基烷基，芳硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳基硫代烷基，芳基亞磺醯基烷基，芳基磺醯基烷基)；含一個或多個、優選一個雜原子的雜環基，(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，氮雜環丙烷基，氮雜環丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃基，吡喃基，吡喃酮基(pyronyl)，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫氮雜_基，哌嗪基，嗎啉基，硫萘基，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，吲哚基，羥吲哚基，異吲哚基，吲唑基，吲哚啉基，7-氮雜吲哚基，苯並吡喃基，香豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，naphthridinyl，噌啉基，喹唑啉基，吡啶並吡啶基，苯並噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，色滿基，異色滿基，酞嗪基和咔啉基)；和含矽基團例如矽烷(例如三烷基甲矽烷基)。
當任何的R1-R20選自芳基或選自含芳基基團例如芳氧基或芳硫基時，優選的取代基選自滷素，烷基(取代的或未取代的；和其中具體取代自烷氧基烷基，羥基烷基；氨基烷基和滷代烷基)，羥基，烷氧基，CN，NO2，胺(包括氨基，一-和二烷基氨基)，烷氧基羰基，氨基羰基，甲醯氨基，磺醯氨基，烷氧基羰基氨基和芳基，和特別選自未取代的烷基，取代的烷基(包括烷氧基烷基和氨基烷基)，滷素和胺。
在一個實施方式中，當任何的R1-R20直接被烷基取代基，或被含烷基的取代基(例如烷氧基或烷基羰基氨基)取代時，則該取代基直接與任何的R1-R20相連的烷基部分可以進一步被上述取代基取代並且具體被滷素，羥基，烷氧基，CN，胺(包括氨基，一-和二-烷基氨基)和芳基取代。
在另一實施方式中，當任何的R1-R20直接被芳基取代基，或被含芳基取代基(例如芳氧基或芳基氨基羰基氨基)取代時，則該取代基直接與任何的R1-R20相連的芳基部分可以進一步被上述取代基取代並且具體被滷素，烷基(取代的或未取代的；和其中特別取代自烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基和滷代烷基)，羥基，烷氧基，CN，NO2，胺(包括氨基，一-和二-烷基氨基)，烷氧基羰基，氨基羰基，甲醯氨基，亞磺醯氨基，烷氧基羰基氨基和芳基取代。在另一實施方式中，該芳基部分被滷素，烷基(包括CF3)，羥基，烷氧基，CN，胺(包括氨基，一-和二-烷基氨基)和NO2取代。在另一實施方式中，該芳基部分被未取代的烷基，取代的烷基(具體是烷氧基烷基和氨基烷基)，滷素和胺取代。
在此使用的術語″直接取代″和″直接相連″，是指所述的取代基直接連接任意的R1-R20而無需任何中間二價原子或基團。
在式(I)的化合物中，R1選自烷基(包括滷代烷基(例如CF3)，支鏈烷基，環烷基和芳基烷基)，芳基(包括雜芳基)，烷氧基，芳氧基，硫代烷基，硫代芳基，滷素，CN，NR5R6(包括NH2)，NR4COR5，NR4CONR5R6，NR4CO2R7和NR4SO2R7。
在一個優選實施方式中，R1選自NR5R6(包括NH2)，烷氧基，硫代烷基和烷基。
在一個特別優選的實施方式中，R1選自NR5R6(包括NH2)，並且優選是NH2。
當R1選自烷基時，優選R1選自C1-6烷基，更優選選自飽和C1-6烷基和更優選選自低級烷基。
當R1選自烷氧基和硫代烷基時，優選該硫代烷基或烷氧基的烷基部分選自C1-6烷基，更優選選自飽和C1-6烷基和更優選選自低級烷基。
當R1選自滷素時，優選R1選自氯。
當R1選自NR5R6時，優選R5和R6的至少一個並更優選兩者為氫。
在一個實施方式中，R1選自NR4COR5，NR4CONR5R6，NR4CO2R7和NR4SO2R7，和R4選自H和烷基，和更優選氫。
在一個優選實施方式中，R2選自呋喃基(包括2-呋喃基)，噻吩基(包括2-噻吩基)，吡啶基(包括2-吡啶基)，噻唑基(包括2-和5-噻唑基)，吡唑基(包括3-吡唑基)，三唑基(包括4-三唑基)，吡咯基(包括2-吡咯基)和噁唑基(包括5-噁唑基)。在另一實施方式中，R2選自2-呋喃基，2-噻吩基，2-噻唑基，2-吡啶基，3-吡唑基，2-吡咯基，4-三唑基和5-噁唑基。在另一優選實施方式中，R2選自呋喃基，噻吩基，吡啶基，噻唑基和吡唑基，並且特別選自2-呋喃基，2-噻吩基，2-噻唑基，2-吡啶基和3-吡唑基。在另一實施方式中，R2選自呋喃基，噻吩基和吡啶基，優選2-呋喃基，2-噻吩基和2-吡啶基，和更優選選自2-呋喃基。
在式(I)的化合物中，當R2是取代的雜芳基時，優選該取代基不存在於該雜芳基與嘌呤部分的連接點的鄰位。在此使用的，有關R2基團的鄰位取代是指相對於R2與式(I)的嘧啶部分的連接點來說的鄰位。
在一個優選實施方式中，R2是取代的雜芳基。
在式(I)的化合物中，R3選自H，取代的和未取代的烷基(包括飽和烷基，鏈烯基，炔基，支鏈和直鏈烷基，和環狀和非環狀烷基)，COR8，CONR9R10，CONR8NR9R10，CO2R11和SO2R11。
在一個優選實施方式中，R3選自H，烷基和CONR9R10。
在一個特別優選的實施方式中，R3選自H，取代的烷基和CONR9R10。在另一實施方式中，R3選自烷基(取代的或未取代的)和CONR9R10，優選取代的烷基和CONR9R10。其中R3是取代的烷基，該取代的烷基優選選自芳基烷基(包括雜芳基烷基)和被CONR9R10取代的烷基，和更優選選自芳基烷基(包括雜芳基烷基)，和更優選選自芳基甲基(包括雜芳基甲基)。
當R3選自COR8時，R8優選選自烷基(包括環烷基)和芳基(包括雜芳基)，優選選自飽和C1-6烷基(包括環烷基)和芳基。
當R3選自CONR9R10時，優選R9和R10選自H，C1-6烷基和芳基，並且優選自H，C1-6飽和烷基(包括環烷基)和芳基，並且更優選自H，低級烷基和芳基。優選R9和R10之一是氫。
當R9或R10是芳基時，優選該芳基是取代的或未取代的苯基。
當R9或R10是低級烷基時，該低級烷基可以被羥基，滷素，烷氧基，二烷基氨基，取代的或未取代的芳基取代，優選被取代的或未取代的芳基(包括雜芳基)取代，更優選被取代的和未取代的苯基，噻吩基，呋喃基和吡啶基取代，並且更優選被苯基，噻吩基，呋喃基和吡啶基取代。
在一個優選實施方式中，R3是CONR9R10，R9是H和R10選自C1-6飽和烷基，優選飽和低級烷基並優選甲基，優選被取代的或未取代的芳基(包括雜芳基)取代，更優選被苯基，噻吩基，呋喃基和吡啶基取代。
當R3選自CO2R11時，優選R11選自C1-6烷基，優選飽和C1-6烷基，和更優選低級烷基選擇性地被一個或多個(優選一個)優選自芳基的取代基取代。
當R3選自SO2R11時，優選R11選自C1-6烷基(包括環烷基和鏈烯基)和芳基(包括雜芳基)。當R3是SO2R11和R11是芳基時，該芳基可以是取代的或未取代的，優選是取代的，並且優選被低級烷基或滷素基團取代。
當R3選自烷基時，在一個實施方式中R3選自非環狀烷基(取代的或未取代的)。在另一實施方式中，R3選自取代的或未取代的C1-6烷基(優選非環狀，和包括鏈烯基和炔基)，優選自取代的或未取代的C1-6飽和烷基和鏈烯基(優選非環狀)，更優選自取代的或未取代的C1-6飽和烷基(優選非環狀)，優選取代的或未取代的低級烷基，更優選自取代的或未取代的甲基，乙基和丙基(正丙基或異丙基)，和更優選自取代的或未取代的甲基。
在一個優選實施方式中，R3選自取代的烷基，優選一取代的烷基，其中該取代基表示為R12。優選地，R12選自羥基，烷氧基，二烷基氨基，NH2，芳氧基，CN，滷素，環烷基，芳基(包括雜芳基)，非芳族雜環基，CO2R13，CONR14R15，CONR8NR9R10，C(＝NR13)NR14R15，NR13COR14，NR13CO2R11，三烷基甲矽烷基和苯二甲醯亞氨基，其中R13，R14和R15選自氫，烷基和芳基，或當R14和R15是在一個(NR14R15)基團中，R14和R15可以連接形成雜環。優選地，R12選自芳基(包括雜芳基)和CONR14R15，和優選自芳基(包括雜芳基)。
當R12是CONR14R15時，優選R14和R15選自H，C1-6烷基和芳基，優選自H，C1-6飽和烷基(包括環烷基和芳基烷基(包括雜芳基))和芳基(包括雜芳基)和更優選自H，低級烷基和芳基。
優選R14和R15之一是氫。
在一個實施方式中，R12是CONR14R15並且R14和/或R15選自被一個或多個，優選被一個選自羥基、烷氧基和二烷基氨基的取代基取代。
當R12選自芳基(包括雜芳基)時，該芳基可以未被取代或被取代，並且優選被取代。在一個優選實施方式中，R12選自一-，二-或三-取代的芳基(包括雜芳基)。當R12是雜芳基時，R12優選選自單或二環雜芳基，更優選自吡啶基(包括2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基，優選2-吡啶基)，吲哚基(包括2-吲哚基，3-吲哚基，4-吲哚基，5-吲哚基，6-吲哚基和7-吲哚基)，呋喃基(包括2-呋喃基和3呋喃基，優選2-呋喃基)，噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基，優選2-噻吩基)，異吲哚基，吲哚啉基，異噁唑基，噁唑基，噻唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，苯並噁二唑基，苯並噻二唑基，苯並三唑基，吲唑基，苯並二氧雜環戊烯基和二氫苯並呋喃基，更優選自吡啶基(優選2-吡啶基)，吲哚基，呋喃基(優選2-呋喃基)和噻吩基(優選2-噻吩基)，和首選自吡啶基(優選2-吡啶基)，呋喃基(優選2-呋喃基)和噻吩基(優選2-噻吩基)。優選地，R12選自苯基，噻吩基，呋喃基和吡啶基，更優選自苯基，2-噻吩基，2-呋喃基和2-吡啶基。在一個優選實施方式中，R12是苯基。
在一個實施方式中，R12選自式Ar(R18)a(R19)b(R20)c表示的一-、二-或三-取代的芳基(包括雜芳基)，其中Ar是芳基(包括雜芳基)，優選選自上文對於R12優選的芳基；其中R18、R19和R20是相同或不同的取代基；和其中a、b和c是0或1以使a+b+c≥1。
取代基R18、R19和R20可以選自任何上述的取代基。
在一個優選實施方式中，R18、R19和R20選自NR5R6(包括NH2，和NHR5)，烷基(取代的或未取代的；優選C1-6非環狀烷基)，烷氧基(包括氟代烷氧基)，滷素(包括F，Cl，Br和I)，NO2，CN，羥基，NHOH，CHO，CONR5R6，CO2R5，NR4COR5(優選NHCOR5)，NR4CO2R7(優選NHCO2R7)，NR4SO2R7(優選NHSO2R7)，OCO2R7和芳基(包括雜芳基)。
在一個更優選的實施方式中，R18、R19和R20選自NR5R6(包括NH2和NHR5)，烷基(取代的或未取代的；和優選C1-6非環狀飽和烷基)和滷素(優選F或Cl，特別是F)。
在一個特別優選的實施方式中，R18、R19和R20選自NR5R6(包括NH2和NHR5，優選NH2)和烷基(取代的或未取代的；優選C1-6非環狀飽和烷基)。
當R18、R19和R20選自取代的烷基時，該烷基優選自烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基(包括NH2-烷基，一-烷基氨基烷基和二-烷基氨基烷基)，滷代烷基(特別是氟代烷基(包括CF3))，氰基烷基，烷基硫代烷基，烷基羧基氨基烷基，烷氧基羰基氨基烷基和烷基磺醯基氨基，更優選自烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基和滷代烷基(特別是氟代烷基(包括CF3))和首選自烷氧基烷基和氨基烷基。
在一個實施方式中，特別當R12是芳基，優選苯基時，取代基R18、R19和R20選自低級烷基，羥基，低級烷氧基，氨基(包括NH2，一-和二-烷基氨基)，NO2，CN，醯氨基，氨基羰基(包括一-和二烷基氨基羰基)，磺醯氨基或滷素基團。在另一實施方式中R12是芳基，優選苯基時，被NR16SO2R17取代，其中R16選自H，烷基和芳基和優選H，和R17選自烷基和芳基，優選自C1-6飽和烷基和芳基(包括雜芳基)。R17可以未被取代或被取代，例如被烷基或羥基取代。
在式(I)的化合物中R4，R5，R6，R8，R9，R10，R13，R14和R15獨立地選自H，取代的和未取代的烷基(包括飽和烷基，鏈烯基，炔基，支鏈和直鏈烷基，與環狀和非環狀烷基)和取代的和未取代的芳基(包括雜芳基)，或其中R5和R6是在(NR5R6)基團中時則R5和R6可以連接形成雜環基，或當R9和R10是在(NR9R10)基團中時則R9和R10可以連接形成雜環基，或當R8，R9和R10是在(CONR8NR9R10)中時，R8和R9可以連接形成雜環基，或當R14和R15是在(NR14R15)基團中時，R14和R15可以連接形成雜環基。優選地，R4，R13和R16獨立地選自H和烷基。
在式(I)的化合物中，R7，R11和R17獨立地選自取代的和未取代的烷基(包括飽和烷基，鏈烯基，炔基，支鏈和直鏈烷基與環狀和非環狀烷基)和取代的和未取代的芳基(包括雜芳基)。
當R4，R5，R6，R7，R13和R16獨立地選自烷基(取代的或未取代的)時，所述的烷基優選自C1-6烷基，和優選自C1-6飽和烷基和C1-6鏈烯基。在一個實施方式中，R4-R7，R13和R16選自C1-6飽和烷基，優選低級烷基。
當R4，R5，R6，R7，R13和R16獨立地選自取代的烷基(包括飽和烷基，鏈烯基和炔基)時，一個或多個取代基優選自環烷基，取代的和未取代的芳基(包括雜芳基)，非芳族雜環基，羥基，烷氧基和二烷基氨基。
當R5和R6，或R9和R10，或R8和R9，或R14和R15，按照本文的定義，連接形成雜環環時，該雜環環可以是飽和、部分不飽和或芳香族的，並且優選是飽和的。該雜環優選是5，6或7-元環，優選5或6-元環，並且可以含有一個或多個優選自N、O和S雜原子的其它雜原子。
在一個本發明特別優選的實施方式中，式(I)的化合物選自那些其中R1是NH2，R2是2-呋喃基和R3是芳基烷基(包括雜芳基烷基)，特別是芳基甲基(包括雜芳基甲基)的化合物。
在一個本發明特別優選的實施方式中，本發明的化合物選自N，N-二甲基-6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-2-甲硫基-1H-嘌呤；
2-氨基-N-苄基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-正丁基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(4-甲基苄基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-(2-氯苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；(1S)-2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(1-苯基乙基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(3-甲基苄基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-正戊基-9H-嘌呤-9-甲醯胺；6-(2-呋喃基)-9-(1-苯基-1-丙烯-3-基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(3-苯基丙基)-9H-嘌呤-2-胺；2-氨基-N-(4-氟苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-(3，4-二氯苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；6-(2-呋喃基)-9-(4-異丙基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(2-苯基乙基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-(2，4-二氯苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲酸苄酯；苄基2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；N-苄基-2-甲氧基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-苄基-6-(2-呋喃基)-N-甲基-9H-嘌呤-9-甲醯胺；9-(3-氯苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺6-(2-呋喃基)-9-(3-甲基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(4-甲基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；2-氨基-N-(3-氯苯基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙醯胺；9-(2-氟苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(4-三氟甲基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(4-溴苯基)磺醯基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(2-苯基乙烯基)磺醯基-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(3-(3-吡啶基)丙基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(3-氨基苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(3-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(2-呋喃基甲基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；
2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(2-噻吩基甲基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；9-(4-甲基苄基)-6-(5-甲基-2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(2，6-二氟苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(6-甲基-2-吡啶基)甲基-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基氨基)苄基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(5-氯-2-噻吩基甲基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(2-氟苄基)-6-(4-甲基-2-噻唑基)-9H-嘌呤-2-胺；和9-(2-氟-5-硝基苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺。
式(I)的手性化合物可以是成對對映異構體的外消旋混合物的形式或對映異構體純形式。
本發明可以用於人體或動物對象，更優選哺乳動物，更優選人體對象。
按照本發明的另一方面，提供一種治療或預防可以受益於嘌呤受體，特別是腺苷受體和特別是腺苷A2A受體的阻滯的疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的對象施用有效劑量的式(I)化合物或藥學可接受鹽或其前體藥物。
所述的疾病可以是由嘌呤受體的機能亢進引起的。
特別令人感興趣的疾病是可以受益於嘌呤受體，尤其是腺苷受體和更具體是腺苷A2A受體的阻滯的那些疾病。這些可以包括運動障礙例如帕金森氏病，藥物引起的帕金森氏症候群，腦炎後帕金森氏症候群，中毒(例如MPTP，錳，一氧化羰)後誘發的帕金森氏症候群和創傷後帕金森氏病(腦部受拳擊而昏沉的症候群)。
其中可以受益於嘌呤受體的阻滯的其它運動障礙包括進行性超核麻痺，杭廷頓氏舞蹈病，多發性系統萎縮症，皮質基底變性，威爾遜氏病，Hallerrorden-Spatz氏病，進行性蒼白球萎縮，多巴應答性張力障礙-帕金森氏症候群，導致運動或體位異常的基底神經節的強直或其它障礙。本發明還可以有效治療具有時斷時續現象的帕金森氏病；具有凍結的帕金森氏病(劑量痕退的結束)；和具有突出運動障礙的帕金森氏病。
式(I)的化合物可以與一種或多種其它有效治療運動障礙的藥物聯合使用或給藥，例如L-DOPA或多巴胺激動劑，這些組分存在於同一製劑中或在分開的製劑中同時或順序給藥。
其它可以受益於嘌呤受體，特別是腺苷受體和更具體是腺苷A2A受體的阻滯的疾病包括急性和慢性疼痛；例如神經性疼痛，癌性疼痛，三叉神經痛，偏頭痛和其它與頭痛有關的症狀，原發性和繼發性痛覺過敏，炎性頭痛，感受傷害性頭痛，脊髓癆，幻肢痛，脊髓損傷性疼痛，中樞性痛，皰疹後疼痛和HIV疼痛；情感障礙包括心境障礙例如雙極情感障礙，季節性(seasonal)情感障礙，抑鬱，躁狂性抑鬱，非典型性抑鬱和單純抑鬱性疾病；中樞和外周神經系統變性疾病包括皮質基底變性，脫髓鞘病(多發性硬化症，播散性腦硬化)，Freidrich氏共濟失調，運動神經元疾病(肌萎縮性側索硬化，進行性延髓萎縮)，多發性系統萎縮症，脊髓病，神經根病，外周神經病(糖尿病性神經病，脊髓癆，藥物誘發的神經病，維生素缺乏)，系統性紅斑狼瘡，肉芽腫疾病，橄欖體腦橋小腦萎縮，進行性蒼白球萎縮，進行性核上麻痺，強直；精神分裂症和有關的pyshoses；認知力障礙包括痴呆，阿耳茨海默氏病，額顳痴呆，多梗塞性痴呆，AIDS痴呆，與杭廷頓氏舞蹈病有關的痴呆，Lewy體痴呆，老年性痴呆，老化有關的記憶損傷，與痴呆有關的認知力損傷，科爾薩科夫氏症候群，痴呆pugilans；注意力障礙例如注意力缺陷多動障礙(ADHD)，注意力缺陷障礙，最低度腦功能障礙，腦損傷兒童症候群，運動機能亢進反應兒童期，和兒童多動症候群；中樞神經系統損傷包括創傷性腦損傷，神經外科(手術創傷)，腦損傷的神經保護，上升顱內壓，腦水腫，腦積水，脊髓損傷；腦部缺血包括暫時性缺血發作，中風(血栓性中風，缺血性中風，栓塞性中風，出血性中風，腔隙中風)，蛛網膜下出血，腦血管痙攣，中風的神經保護，圍產期窒息，淹溺，心臟停搏，硬膜下血腫；心肌缺血；肌肉缺血；睡眠障礙例如睡眠過度和發作性睡眠；眼部疾病例如視網膜缺血-再灌注損傷和糖尿病性神經病；心血管疾病例如跛行和低血壓；和糖尿病及其併發症。
按照本發明的另一方面提供式(I)的化合物或其藥學可接受鹽或前體藥物在製備用於治療或預防對象中的運動障礙的藥物中的用途。
按照本發明的另一方面提供一種治療或預防運動障礙的方法，該方法包括給需要所述治療的對象施用有效劑量的式(I)的化合物或其藥學可接受鹽或前體藥物。
按照本發明的另一方面提供式(I)的化合物或其藥學可接受鹽或前體藥物在製備用於對象中神經保護的藥物中的用途。
按照本發明的另一方面提供一種神經保護的方法，該方法包括給需要所述治療的對象施用有效劑量的式(I)的化合物或其藥學可接受鹽或前體藥物。
用於神經保護的藥物或方法可以用於治療患有或存在神經變性障礙，例如運動障礙危險性的對象。
按照本發明的另一方面，提供在治療中應用式(I)的化合物，或其藥學可接受鹽或前體藥物，它們不是(i)其中R1是滷素或芳基和R3是苄基的化合物，並且優選不是其中R1是滷素或芳基的化合物；和(ii)其中R3是H、R1是NH2和R2是噻吩基的化合物，優選不是其中R3是H和R1是NH2的化合物，並且優選不是其中R3是H的化合物。
按照本發明的另一方面，提供在治療中應用式(I)的化合物，或其藥學可接受鹽或前體藥物，它們不是(i)其中R1是滷素或芳基和R3是苄基的化合物，和優選不是其中R1是滷素或芳基的化合物；和(ii)其中R3是H，R1是NH2和R2是噻吩基，優選不是其中R3是H和R2是噻吩基的化合物，和優選不是其中R2是噻吩基的化合物。
在另一實施方式中，提供在治療中應用式(I)的化合物，或其藥學可接受鹽或前體藥物，其中R1選自NR5R6(包括NH2)，烷氧基，硫代烷基和烷基，優選其中R1選自NR5R6，和更優選其中R1是NH2，和R3選自烷基-和CONR9R10，優選其中R3選自被取代的烷基和CONR9R10，更優選其中R3選自取代的烷基和CONR9R10，其中該取代的烷基選自芳基烷基(包括雜芳基烷基)和被CONR9R10取代的烷基。
按照本發明的另一方面提供式(I)的化合物或其藥學可接受鹽或前體藥物本身，它們不是(i)其中R1是滷素或芳基和R3是苄基的化合物，和優選不是其中R1是滷素或芳基的化合物；和(ii)其中R3是H，R1是NH2和R2是噻吩基的化合物，優選不是其中R3是H和R1是NH2的化合物，和優選不是其中R3是H的化合物。
按照本發明的另一方面，提供式(I)的化合物，或其藥學可接受鹽或前體藥物本身，它們不是(i)其中R1是滷素或芳基和R3是苄基的化合物，並且優選不是其中R1是滷素或芳基的化合物；和(ii)其中R3是H，R1是NH2和R2是噻吩基的化合物，優選不是其中R3是H和R2是噻吩基的化合物，和優選不是其中R2是噻吩基的化合物。
在另一實施方式中，提供式(I)的化合物，或其藥學可接受鹽或前體藥物，其中R1選自NR5R6(包括NH2)，烷氧基，硫代烷基和烷基，優選其中R1選自NR5R6，和更優選其中R1是NH2，和R3選自烷基和CONR9R10，優選其中R3選自取代的烷基和CONR9R10，更優選其中R3選自取代的烷基和CONR9R10其中該取代的烷基選自芳基烷基(包括雜芳基烷基)和被CONR9R10取代的烷基。
按照本發明的另一方面，提供一種製備本發明的新化合物的方法。式(I)的化合物可以按照常規合成方法製備，例如如反應路線1所示。
反應路線1 其中R3是烷基(包括芳基烷基，雜芳基烷基和其它取代的烷基)的式(1)的化合物可以由式(2)的化合物、通過標準方法例如與適當烷基滷或取代的烷基滷在適當鹼(例如氫化鈉)的存在下反應來製得。
其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是CONR14R15或CONR8NR9R10的式(1)化合物可以由其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是CO2R13的式(1)化合物、通過標準方法製備，例如與適當胺或肼直接反應或通過酯基CO2R13首先水解為羧酸隨後與適當胺或肼在標準偶聯劑如DCC的存在下反應。
其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是C(＝NR13)NR14R15的式(1)的化合物可以由其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是CN的式(1)的化合物通過標準方法製備，例如用適宜的胺在三甲基鋁的存在下處理。
其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是CO2R13或CN的式(1)的化合物可以由式(2)的化合物通過標準方法製備，例如用適宜的取代的烷基滷在適當鹼如氫化鈉的存在下處理。
其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是NR13COR14、NR13CO2R17或NR13SO2R17的式(1)的化合物可以由其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是NHR13的式(1)的化合物通過標準方法製備，例如用適宜的醯氯(R14COCl)、氯甲酸酯(ClCO2R17)或磺醯氯(R17SO2Cl)在適當鹼例如三乙胺的存在下處理。
其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是NR13CONR14R15的式(1)的化合物可以由其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是NHR13的式(1)的化合物通過標準方法製備，例如用適宜的異氰酸酯(R14NCO或R15NCO)或氨基甲醯氯(R14R15NCOCl)處理。
其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是NHR13的式(1)的化合物可以由其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是NH2的式(1)的化合物通過標準方法製備，例如烷基化或還原烷基化。其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是NH2的式(1)的化合物可以由其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是鄰苯二甲醯亞胺的式(1)的化合物通過標準方法製備，例如用肼處理。其中R3是被R12取代的烷基且其中R12是鄰苯二甲醯亞胺的式(1)的化合物可以由式(2)的化合物通過標準方法製備，例如用適當取代的烷基滷在適當鹼例如氫化鈉的存在下處理。
其中R3是位於β-位的乙基具有吸電子基(例如酯、醯胺、酮或腈基)的式(1)的化合物可以由式(2)的化合物通過標準方法製備，例如與適當的α，β-不飽和酯、醯胺、酮或腈的Michael加成。本領域技術人員應理解，含有附加取代基的α，β-不飽和酯、醯胺、酮或腈的選用將以類似方式製得其中R3是在β-位取代的乙基具有酯、醯胺、酮或腈和其它附加取代的式(1)的化合物。
其中R3是CONR9R10或CONR8NR9R10的式(1)的化合物可以由式(2)的化合物通過標準方法製備，例如用適當異氰酸酯(R9NCO或R10NCO)或氨基甲醯氯(R9R10NCOCl，或R8R9NR10NCOCl)處理。
其中R3是COR8、CO2R11或SO2R11的式(1)的化合物可以由式(2)的化合物通過標準方法製備，例如用適當醯氯(R8COCl)、氯甲酸酯(ClCO2R11)或磺醯氯(R11SO2Cl)在適當鹼例如三乙胺的存在下處理。
其中R1是烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、CN或NR5R6的式(2)的化合物可以由式(3)的化合物通過標準方法製備，例如用適當的親核試劑例如醇、硫醇、氰化物或胺(HNR5R6)如果需要在適當鹼的存在下進行親核置換。
式(3)的化合物可以由商購的式(4)的氯化合物通過標準方法製備，例如芳基或雜芳基偶聯反應。適宜的芳基或雜芳基偶聯反應應包括與適當芳基或雜芳基三烷基錫烷衍生物、芳基或雜芳基硼酸或硼酸酯衍生物，或芳基或雜芳基滷化鋅衍生物在適當催化劑例如鈀複合物的存在下反應。
其中R1是NR4CONR5R6，其中R4是H的式(1)的化合物可以由其中R1是NH2的式(1)的化合物通過標準方法製備，例如用適當異氰酸酯(R5NCO或R6NCO)或氨基甲醯氯(R5R6NCOCl)處理。
其中R1是NR4CONR5R6，其中R4是烷基或芳基的式(1)的化合物可以由其中R1是NR5R6，其中R5和R6之一是烷基或芳基且另一為H的式(1)的化合物通過上述標準方法製備。
其中R1是NR4COR5、NR4CO2R7或NR4SO2R7，其中R4是H的式(1)的化合物可以由其中R1是NH2的式(1)的化合物通過標準方法製備，例如用適當醯氯(R5COCl)、氯甲酸酯(ClCO2R7)或磺醯氯(R7SO2Cl)在適當鹼的存在下處理。其中R1是NR4COR5、NR4CO2R7或NR4SO2R7，其中R4是烷基或芳基的式(1)的化合物可以由其中R1是NR5R6，其中R5和R6之一是烷基或芳基且另一為H的式(1)的化合物按照上述製備。
其中R1是NH2的式(1)的化合物可以由其中R1是NR5R6，其中R5和R6之一是保護基且另一為H的式(1)的化合物通過標準方法製備，例如用TFA或Amberlyst-15處理。適當的保護基可包括3，4-二甲氧基苄基和THP。
或者可以可取地由式(5)的化合物通過標準方法製備式(1)的化合物，例如上述親核置換反應。式(5)的化合物或者由式(3)的化合物或由式(6)的化合物通過上述標準方法製備。
式(6)的化合物是由式(4)的化合物通過上述標準方法製備的。
其中R1是烷基的式(1)的化合物可以由式(5)的化合物通過標準方法製備，例如與適當試劑例如三烷基鋁試劑、優選在適當催化劑如鈀催化劑的存在下反應。
其中R1是芳基的式(1)的化合物可以由式(5)的化合物通過標準方法製備，例如上述芳基偶聯反應。
或者，其中R1是NH2的式(1)的化合物可以通過標準方法製備，例如反應路線2中所示的那些。
反應路線2 式(7)的化合物由式(8)的化合物通過標準方法製備，例如上述那些。或者式(7)的化合物是由式(10)的化合物通過標準方法製備，例如上述那些。式(8)和式(10)的化合物是由商購的式(9)的化合物通過標準方法製備，例如上述那些。在某些情況中可以適宜地由其中P是保護基，例如THP的式(11)化合物製備式(8)的化合物。式(11)的化合物可以通過標準方法轉化為式(8)的化合物，例如上述芳基偶聯反應、隨後通過標準方法脫去保護基，例如用Amberlyst-15處理。式(11)的化合物或者在文獻中公開或者可以通過文獻報導的相似方法製備。
或者其中R1是烷基或芳基的式(1)的化合物是通過標準方法製備，例如那些反應路線3中所述的方法。
反應路線3 其中R1是烷基或芳基的式(1)的化合物由其中R1是烷基或芳基的式(2)的化合物通過標準方法製備，例如上述那些方法。或者，其中R1是烷基或芳基的式(1)的化合物由其中R1是烷基或芳基的式(12)的化合物通過標準方法製備，例如上述那些。其中R1是烷基或芳基的式(2)的化合物和其中R1是烷基或芳基的式(12)的化合物是由式(13)的化合物通過標準方法製備，例如上述那些方法。其中R1是烷基或芳基的式(13)的化合物或者在文獻中公開或者可以通過文獻報導的類似方法製備。
在本發明的化合物中，當R1-R11的任何基團是烷基或芳基或其中R1-R11的任何基團含有烷基或芳基取代基時，該烷基或芳基還可以被取代。本領域技術人員會理解，上述烷基或芳基上的某些取代基可以通過上述合成方法作為取代基R1-R11的組成部分直接引入。在其它情況中可以可取地通過其它取代基的化學轉化反應在上述烷基或芳基上引入某些取代基。例如當上述烷基或芳基含有氨基取代基時，這可以通過標準方法轉化為烷基氨基或二烷基氨基，例如烷基化或還原烷基化，或通過標準方法轉化為醯胺、氨基甲酸酯、脲或磺醯胺，例如上述那些方法。另外，例如，當上述烷基或芳基含有羧酸酯取代基時這可以通過標準方法轉化為醯胺或醯肼衍生物，例如與胺或肼直接或者如果需要在催化劑例如Me3Al的存在下反應。本領域技術人員會理解，取代基例如氨基或羧酸酯基還可以通過標準方法轉化為多種另外的取代基。
按照本發明的另一方面，提供含有式(I)的化合物和藥學可接受載體或賦形劑的藥物組合物和一種通過混合本發明的化合物與藥學可接受載體或賦形劑製備該組合物的方法。。
本發明所用的藥物組合物包含式(I)的化合物，或其藥學可接受鹽或前體藥物，並且還可以含有藥學可接受載體和選擇性的本領域技術人員已知的其它治療成分。術語″藥學可接受鹽″，是指由藥學可接受無毒酸包括無機酸和有機酸製備的鹽。
當式(I)的化合物是鹼性時，鹽可以由藥學可接受無毒酸包括無機和有機酸製備。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、亞乙基二磺酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸等。特別優選鹽酸、氫溴酸、磷酸和硫酸，並且最優選鹽酸鹽。
任何適合給藥的途徑都可以用來給患者提供有效劑量的式(I)的化合物。例如，可以採用口服、直腸、非腸道(靜脈內、肌肉內)、透皮、皮下等。劑型包括片劑、錠劑、分散體、混懸劑、溶液、膠囊、貼劑等。最適合的途徑在任何指定情況中將取決於被治療病症的嚴重性。最優選的給藥途徑是口服途徑。所述的組合物一般可以以單位劑型存在並且通過任何藥學領域公知的方法製備。
在實踐應用中，式(I)的化合物可以作為活性成分與藥學載體按照常規藥學混合技術結合為緊密混合物。所述的載體可以是多種不同的形式，這取決於所需給藥製劑的形式，例如口服或非腸道(例如靜脈內)。為了製備口服劑型的組合物，可以利用任何常規藥學介質作為載體，例如，在口服液體製劑(例如混懸劑、溶液和酏劑)或氣霧劑的情況下水，二醇，油，醇，調味劑，防腐劑，著色劑等；或載體，例如澱粉，糖，微晶纖維素，稀釋劑，制粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等可以在口服固體製劑的情況下使用，例如，粉劑，膠囊和片劑，並且固體口服製劑比液體製劑更優選。最優選的固體製劑是片劑。
由於其給藥便利，片劑和膠囊是最適宜的口服劑量單位形式，在這種情況中使用固體藥學載體。如果需要，片劑可以通過標準水或非水技術包衣。
除了上述常規劑型以外，式(I)的化合物還可以通過控釋方式和/或給藥裝置施用，例如美國專利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,630,200；4,008,719；4,687,660；和4,769,027中所述，其內容特此引入作為參考。
適合口服給藥的藥物組合物可以呈離散單位例如膠囊、扁囊劑或片劑，或各自含有預定量的呈粉末或顆粒的活性成分的氣溶膠噴霧劑，在含水液體中的溶液或混懸劑，水包油乳劑，或油包水液體乳劑。
所述的組合物可以通過任何藥學方法製備，但所有方法包括使活性成分與構成一種或多種必要成分的載體結合的步驟。通常，所述的組合物是通過將活性成分與液體載體或微粉固體載體或兩者均勻且緊密混合來製備，並且隨後，如果必要，將產品成形為預期形式。
譬如，通過壓縮或模製可製備片劑，選擇性地使用一種或多種輔助成分。壓縮片劑可以通過在適當機器中壓縮自由流動形式(例如粉末或顆粒)的活性成分來製備，選擇性地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑或崩解劑混合。模製片劑可以通過在適當機器中模製用惰性液體稀釋劑溼潤的粉狀化合物的混合物來製備。
本發明通過參考下列實施例來進一步明確。本領域技術人員應理解許多對材料和方法的改進可以實施而不脫離本發明的目的和內容。
實施例合成實施例本發明根據表1所示的實施例舉例說明。實施例的合成是利用此後所述的通用合成方法進行。給定實施例所用的方法在表1的1欄的括號內註明。表2包括化合物的分析數據。
表1

























方法A2-氯-6-(2-呋喃基)-9-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-9H-嘌呤(實施例1)將2，6-二氯-9-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-9H-嘌呤(957mg，3mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液用PdCl2(PPh3)2(105mg，0.15mmol)和2-(三丁基錫基)呋喃(944μL，3mmol)處理，室溫下攪拌16小時，用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥(MgSO4)並真空濃縮，通過色譜法純化[SiO2；EtOAc∶庚烷，(1∶2)]且所得膏狀固體重結晶(庚烷)得到標題化合物(738mg，70％)，其為白色固體。
方法BN，N-二甲基-6-(2-呋喃基)-9-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例2)2-氯-6-(2-呋喃基)-9-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-9H-嘌呤(488mg，1.4mmol)在異丙醇(5mL)中的溶液用存在於水(1mL)中的40％二甲基胺處理，回流2小時，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；EtOAc∶庚烷(1∶1)]得到標題化合物(431mg，86％)，其為白色固體。
方法CN，N-二甲基-6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(實施例3)N，N-二甲基-6-(2-呋喃基)-9-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-9H-嘌呤-2-胺(200mg，0.56mmol)在THF(5mL)中的溶液用四正丁基氟化銨(1-M在THF中，0.67mL，0.67mmol)處理，回流4小時，冷卻，傾入水中並用EtOAc萃取。將合併的有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化(SiO2；EtOAc)得到標題化合物(98mg，76％)，其為淺黃色固體。
方法D6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(實施例11)N-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(194mg，0.55mmol)在TFA(1mL)中的溶液在60℃下加熱30分鐘，傾入水中，用EtOAc萃取且將合併的有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化(SiO2；含5％MeOH的EtOAc)。將所得黃色固體溶解在MeOH中，用HCl(1-M在Et2O中)並過濾得到標題化合物(75mg，57％)，其為黃色固體。
方法E6-(2-呋喃基)-2-硫代甲氧基-9H-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(實施例12)2-氯-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(320mg，1mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的溶液用NaSMe(140mg，2mmol)處理，在110℃下加熱48小時，冷卻，傾入水中，用CHCl3萃取且將合併的有機相干燥(MgSO4)並真空濃縮。將所得的粗中間體溶解在THF(2mL)中，用二碳酸二叔丁酯(218mg，1mmol)、Et3N(139μL，1mmol)和催化量的DMAP處理，攪拌1小時，傾入水中，用CHCl3萃取並將合併的有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；庚烷∶EtOAc(4∶1)]得到標題化合物(106mg，32％)，其為膏狀固體。
方法F6-(2-呋喃基)-2-硫代甲氧基-1H-嘌呤(實施例13)6-(2-呋喃基)-2-硫代甲氧基-9H-嘌呤-9-甲酸叔丁酯(75mg，0.23mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液用存在於二噁烷中的HCl(4-M，0.5mL，2mmol)處理，室溫下攪拌30分鐘，傾入飽和NaHCO3中，用EtOAc萃取且將合併的有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮且所得的膏狀固體用EtOAc研製並過濾得到標題化合物(46mg，86％)，其為膏狀固體。
方法G2-氨基-N-正丁基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺(實施例36)6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(0.050g，0.25mmol)和DMAP(5mg，0.03mmol)在無水DMF(1mL)中的溶液用正丁基異氰酸酯(0.029g，0.30mmol)處理，在65℃下振搖1小時，傾入冰冷的水(10mL)中，在0℃下冷卻15分鐘且過濾得到的沉澱且在P2O5上真空乾燥，得到標題化合物(74mg，100％)，其為白色固體。
方法H9-(4-叔丁基苯基磺醯基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例27)6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(100mg，0.5mmol)在THF(2mL)和DMF(0.5mL)中的溶液用4-叔丁基苯磺醯氯(116mg，0.5mmol)和Et3N(69μL，0.6mmol)處理，在60℃下加熱2小時，冷卻，用水稀釋且過濾所得的固體並用EtOAc洗滌，得到標題化合物(106mg，53％)，其為膏狀固體。
方法I6-(2-呋喃基)-9-(1-吡咯烷基羰基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例29)吡咯烷(50mL，0.6mmol)在甲苯(2mL)中的溶液用光氣在甲苯中的溶液(0.31mL，1.93-M，0.6mmol)處理，在80℃下加熱30分鐘，冷卻並真空濃縮。將殘餘物溶解在THF(2mL)中並加入6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(100mg，0.5mmol)和Et3N(83mL，0.6mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液內，在60℃下攪拌16小時，傾入水中且用EtOAc萃取。將合併的有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮和所得的固體用EtOAc/庚烷研製並過濾得到標題化合物(92mg，62％)，其為膏狀固體。
方法K9-(2-環己基乙基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例54)6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(25mg，0.12mmol)在無水DMF(0.5mL)和無水THE(2mL)中的溶液用三苯基膦聚苯乙烯(65mg，0.25mmol)和2-環己基乙醇(35mg，0.25mmol)處理，室溫下搖動10分鐘，用偶氮二甲酸二叔丁酯(0.058g，0.25mmol)處理，室溫下搖動16小時，過濾並真空濃縮。將所得的油狀物溶解在CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)中，搖動2小時並真空濃縮。將所得的油狀物溶解在CH2Cl2(3mL)，與1-M HCl(1mL)水溶液一起搖動15分鐘且有機相真空濃縮並通過色譜法純化(SiO2；EtOAc)得到標題化合物(22mg，57％)，其為黃色固體。
方法L2-二甲基氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙酸異丙酯(實施例70)2-氯-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙酸乙酯(100mg，0.33mol)在異丙醇(1mL)中的溶液用存在於水中的40％二甲基胺處理，回流2小時，冷卻，傾入水中，用EtOAc萃取且將合併的有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；庚烷∶EtOAc，(1∶1)]得到標題化合物(20mg，19％)，其為白色固體。
方法M2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙酸(實施例73)2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙酸乙酯(200mg，0.69mmol)在MeOH(3mL)中的溶液用NaOH(2-M，0.5mL，1mmol)水溶液處理，回流10分鐘，冷卻，用水稀釋，用HCl水溶液(1-M)酸化和過濾所得的固體，用水洗滌並乾燥得到標題化合物(129mg，72％)，其為黃色固體。
方法N6-(2-呋喃基)-2-甲氧基-9-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-9H-嘌呤(實施例74)將2-氯-6-(2-呋喃基)-9-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-9H-嘌呤(0.35g，1.0mmol)和甲醇鈉(60mg，1.1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液回流23小時，冷卻，真空濃縮和所得的固體用水處理，用乙酸酸化至pH4，用EtOAc萃取，乾燥(Na2SO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；EtOAc∶庚烷(1∶1)]得到標題化合物(232mg，67％)，其為淺黃色固體。
方法O6-(5-氯-2-噻吩基)-1H-嘌呤-2-胺(實施例129)N，9-二(四氫吡喃-2-基)-6-氯-9H-嘌呤-2-胺(1.01g，3.0mmol)和Pd(PPh3)4(250mg，10mol％)在THF(20mL)中的溶液用5-氯-2-噻吩硼酸(536mg，3.3mmol)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)處理，回流1小時，用H2O稀釋，用EtOAc萃取且有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；庚烷∶EtOAc(2∶1)]得到偶聯產物，其為淺黃色漿液。將這種物質溶解在MeOH(20mL)中且與Amberlyst-15樹脂在50℃下劇烈攪拌1小時。過濾出該樹脂，用MeOH洗滌1次，隨後重新懸浮在新鮮的MeOH(20mL)中，用NH3溶液(2-M在MeOH中，2.0mL)處理，在50℃下劇烈攪拌1小時，過濾，樹脂用MeOH洗滌2次，並且將濾液真空濃縮得到標題化合物(230mg，36％)，其為黃色固體。
方法P2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-苯基-9H-嘌呤-9-乙醯胺(實施例85)2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙酸(129mg，0.5mmol)在DCM(2mL)中的溶液用EDCI(96mg，0.5mmol)和苯胺(45μL，0.5mmol)處理，室溫下攪拌3天，用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化(SiO2；含1％MeOH的EtOAc)得到標題化合物(51mg，31％)，其為白色固體。
方法Q2-氨基-N-苄基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙醯胺(實施例86)2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙酸(129mg，0.5mmol)在DMF(2mL)中的混懸液用羰基二咪唑(81mg，0.5mmol)處理，室溫下攪拌1小時，用苄胺(55μL，0.5mmol)處理，室溫下攪拌2小時，用水稀釋，過濾並乾燥得到標題化合物(115mg，66％)，其為白色固體。
方法R6-(5-甲基-[1，2，4]-噁二唑-3-基)-1H-嘌呤-2-胺(實施例90)將羥胺鹽酸化物(847mg，12.2mmol)和氫氧化鉀(855mg，15.3mmol)在EtOH中的混合物回流30分鐘，冷卻，過濾除去固體氯化鉀，用9-(2-四氫吡喃基)-2-(2-四氫吡喃基氨基)-9H-嘌呤-6-甲腈(1.0g，3.05mmol)處理，回流1小時，真空濃縮和殘餘物用Et2O研製得到淺黃色固體(1.12g)。將一部分的(600mg)這種物質與N，N-二甲基乙醯二甲基乙縮醛在100℃下攪拌1小時，真空濃縮並通過色譜法純化(SiO2；EtOAc)得到淺黃色漿液(212mg)。將這種物質溶解在MeOH並在50℃下與Amberlyst-15樹脂劇烈攪拌1小時且過濾出樹脂且用MeOH洗滌1次。樹脂隨後重新懸浮在新MeOH中，用存在於MeOH中的NH3溶液(2-M，2mL)處理，在60℃下劇烈攪拌1小時，過濾，用MeOH洗滌2次，且將濾液真空濃縮得到標題化合物(73mg，21％)，其為淺灰色固體。
方法S6-(2-呋喃基)-9-(2-(2-吡啶基)乙基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例102)6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(50mg，0.25mmol)和三苯基膦聚苯乙烯(0.21g，0.62mmol)在無水DMF(0.5mL)和無水THF(2mL)中的混合物用2-(2-羥基乙基)吡啶(61mg，0.50mmol)處理，室溫下搖動10分鐘，用偶氮二甲酸二叔丁酯(0.115g，0.50mmol)處理，搖動16小時，過濾且將濾液真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；CH2Cl2-MeOH(100∶5)]得到標題化合物(36mg，47％)，其為米色固體。
方法T2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲酸苄酯(實施例106)6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(0.201g，1.0mmol)、氯甲酸苄酯(0.20mL，1.1mmol)、三乙胺(0.21mL，1.5mmol)和DMAP(15mg)在DMF(10mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時，傾入冷水中，5℃下冷卻30分鐘且過濾所得的固體並在40℃下乾燥得到標題化合物(0.327g，98％)，其為膏狀固體。
方法X2，6-二氯-9H-嘌呤-9-乙酸乙酯2，6-二氯-1H-嘌呤(1.89g，10mmol)在THF(10mL)中的冰冷溶液用NaH(60％在油中，440mg，11mmol)中處理，0℃下攪拌30分鐘，用溴乙酸乙酯(1.22mL，11mmol)處理，室溫下攪拌2小時，傾入飽和NaHCO3中，用EtOAc萃取並將合併的有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；庚烷∶EtOAc(2∶1)]得到標題化合物(1.46g，53％)，其為白色固體IRνmax(Nujol)/cm-113106，2985，2955，2924，2854，1734，1598，1557，1374，1341，1298，1156和884；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.31(3H，t，J 7.0Hz)，4.29(2H，q，J 7.0Hz)，5.01(2H，s)，8.17(1H，s)。
方法Y6-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(實施例195)將N，9-二(四氫吡喃-2-基)-4-氯-9H-嘌呤-2-胺(338mg，1mmol)、5-甲基-2-(三丁基甲錫基)呋喃和Pd(PPh3)2Cl2(70mg)在DMF中的溶液在80℃下加熱5小時，冷卻，用H2O稀釋，用EtOAc萃取且有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；庚烷∶EtOAc(6∶1)]得到偶聯產物。將該物質溶解在MeOH(20mL)中，在50℃下與Amberlyst-15樹脂劇烈攪拌1小時，隨後過濾出樹脂並用MeOH洗滌1次。樹脂隨後重新懸浮在新鮮的MeOH(20mL)中，用NH3溶液(2-M在MeOH中，1.0mL)處理，在50℃下劇烈攪拌1小時，過濾，用MeOH洗滌2次，將濾液真空濃縮得到標題化合物(45mg，21％)，其為淺黃色固體。
方法Z6-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-嘌呤-2-胺(實施例241)5-甲基-2-吡啶基溴化鋅(0.5M，8mL，4mmol)的攪拌溶液用Pd(PPh3)4(250mg)和N，9-二(四氫吡喃-2-基)-4-氯-9H-嘌呤-2-胺(676mg，2mmol)處理，回流1小時，冷卻，用H2O稀釋，用EtOAc萃取，將萃取液乾燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；庚烷∶EtOAc(1∶2)，隨後EtOAc]得到偶聯產物(498mg)。將一部分的這種物質(100mg)懸浮在MeOH中，用HCl的溶液(4-M在二噁烷中，0.5mL)處理，攪拌17小時，用Et2O稀釋並過濾得到標題化合物(37mg，35％)，其為黃色固體。
方法AA3-(2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-基)丙酸甲酯(實施例151)6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(0.70g，3.48mmol)和K2CO3(0.48g，3.48mmol)在DMF(20mL)中的溶液用丙烯酸甲酯(3.3g，38.3mmol)處理，攪拌40小時，用EtOAc稀釋，過濾除去聚合丙烯酸酯，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；EtOAc-庚烷(4∶1)]得到標題化合物(114mg，11％)，其為白色固體。
方法AB6-(2-呋喃基)-2-甲基-1H-嘌呤(實施例153)2-氯-6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤(1.1g，5.0mmol)和Pd(PPh3)4(0.58g，0.5mmol)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液在室溫下滴加三甲基鋁(3.3mL，2.0M己烷)處理，回流16小時，用水(100mL)隨後用EtOAc(100mL)處理，攪拌60小時並經玻璃微纖維紙過濾。分離有機相，乾燥(MgSO4)，真空濃縮且所得的固體從90％乙醇中重結晶，得到標題化合物(0.30g，30％)，其為淺褐色固體。
方法AC6-(2-呋喃基)-9-(3-硝基苄基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例158)6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(201mg，1mmol)在DMF(6mL)中的冰冷溶液用NaH(44mg，1.1mmol)處理，攪拌30分鐘，用3-硝基苄基溴(238mg，1.1mmol)處理，室溫下攪拌3小時，用水處理且過濾所得的固體懸浮在甲醇中，攪拌30分鐘，並過濾得到標題化合物(201mg，60％)，其為黃色固體。
方法AD9-(3-氨基苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例192)6-(2-呋喃基)-9-(3-硝基苄基)-9H-嘌呤-2-胺(400mg，1.12mmol)在EtOH(10mL)中的溶液於50℃用SnCl2.2H2O(808mg，3.58mmol)在濃HCl(1.8mL，21.42mmol)中的溶液處理，攪拌1.5小時，冷卻，鹼化至pH10(1-M NaOH)且過濾所得的固體，懸浮在甲醇中，用存在於二噁烷中的HCl(4-M，2mL)處理，用乙醚稀釋並過濾得到標題化合物(90mg，22％)，其為黃色固體。
方法AF9-(3-乙醯氨基苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例205)9-(3-氨基苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺(145mg，0.48mmol)在吡啶(3mL)中的冰冷溶液用乙醯氯(38μL，0.53mmol)處理，攪拌1小時，用水猝熄，用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化(SiO2；己烷∶EtOAc(1∶3)至EtOAc∶MeOH(99∶1))得到標題化合物(71mg，43％)，其為黃色固體。
方法AG6-(2-呋喃基)-9-(3-羥基苄基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例221)6-(2-呋喃基)-9-(3-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-胺(160mg，0.5mmol)在DCM(3mL)中的冰冷溶液用BBr3(1mL，1-M在DCM中，1mmol)處理，在0℃下攪拌3小時，用附加的BBr3(2mL，1-M在DCM中，2mmol)處理，攪拌16小時，用NH4Cl溶液處理，用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4)，真空濃縮，用乙醚研製且過濾。所得的固體懸浮在碳酸氫鈉水溶液中，用醚萃取，水相酸化至pH7且過濾所得的固體，懸浮在甲醇中，用HCl在二噁烷(4-M，2mL)處理，用乙醚稀釋並過濾得到標題化合物(82mg，48％)，其為黃色固體。
方法AH6-(2-呋喃基)-9-(4-甲基苄基)-9H-嘌呤-2-甲腈(實施例173)2-氯-6-(2-呋喃基)-9-(4-甲基苄基)-9H-嘌呤(0.10g，0.31mmol)和Et4NCN(0.10g，0.62mmol)在乙腈(10mL)中的溶液用DABCO(0.07g，0.62mmol)處理，攪拌48小時，真空濃縮，溶解在氯仿中(50mL)，用水洗滌(2×30mL)，乾燥(MgSO4)並真空濃縮得到標題化合物(56mg，57％)，其為淺綠色固體。
方法AI2-氨基-9-(2-氟苄基)-9H-嘌呤-6-硫代甲醯胺2-氨基-9-(2-氟苄基)-9H-嘌呤-6-甲腈(680mg，1.85mmol)在異丙醇(50mL)中的混懸液用H2S氣體處理15分鐘，隨後用Et3N(0.51mL，3.7mmol)處理，在50℃下加熱1小時，真空濃縮，用Et2O稀釋並過濾得到標題化合物(757mg，100％)，其為黃色固體；NMRδH(400MHz，DMSO)5.36(2H，s)，6.66(2H，br s)，7.06-7.43(4H，m)，8.15(1H，s)，9.81(1H，br s)和10.22(1H，br s)。
方法AJ9-(2-氟苄基)-6-(4-甲基-2-噻唑基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例244)2-氨基-9-(2-氟苄基)-9H-嘌呤-6-硫代甲醯胺(200mg，0.5mmol)和氯丙酮(1mL)在異丙醇(5mL)中的攪拌混懸液在80℃下加熱2小時，過濾且將濾液真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；EtOAc]得到標題化合物(26mg，12％)，其為黃色固體。
方法AK2-氨基-N-苄基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙醯亞胺(實施例245)2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙腈(0.24g，1.0mmol)在乾燥甲苯(5mL)中的溶液於氬氣下用存在於甲苯中的N-苄基甲基氯氨化鋁(1.2-M，5mL，6.0mmol)處理，在80℃下加熱3小時，室溫下攪拌16小時，傾入SiO2(5g)和CHCl3(25mL)的漿液中且攪拌5分鐘。過濾該漿液，將濾液真空濃縮且所得的固體通過色譜法純化[SiO2；CH2Cl2-MeOH-NH4OH(100∶10∶1)]得到標題化合物(0.16g，46％)，其為白色固體。
方法AL(2S)-9-(2-氨基-1-丙基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例251)6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺(0.1g，0.5mmol)在DMSO中的溶液用新粉碎的KOH(112mg，2mmol)處理，搖動10分鐘，用N-丁氧基羰基-L-丙氨醇甲磺酸酯(316mg，3mmol)處理，在40℃下進一步搖動17小時，用二碳酸二叔丁酯(655mg，3mmol)處理，進一步搖動30分鐘，用H2O稀釋，用EtOAc萃取且將萃取液乾燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；(EtOAc)]。將所得的凝膠狀固體溶解在MeOH(3mL)中，用HCl溶液(4-M在二噁烷中，0.5mL)處理，攪拌17小時，用Et2O稀釋並過濾得到標題化合物(67mg，45％)，其為黃色固體。
方法AM9-(2-氟苄基)-6-(1H-吡唑-3-基)-9H-嘌呤-2-胺(實施例262)將1-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-1H-吡唑-5-硼酸、Pd(PPh3)4和飽和NaHCO3水溶液在THF中的混合物回流同時劇烈攪拌1小時，冷卻，用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；異己烷∶EtOAc(2∶1)]得到偶聯產物。將這種物質溶解在MeOH(2mL)中，用HCl溶液(4-M在二噁烷中，2mL)處理，攪拌17小時，用Et2O稀釋並過濾得到標題化合物(161mg，46％)，其為膏狀固體。
方法AO9-(3-氨基苄基)-6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-嘌呤-2-胺(實施例265)將6-氯-9-(3-硝基苄基)-1H-嘌呤-2-胺(304mg，1mmol)、1-((2-三甲基甲矽烷基乙氧基)甲基)-1H-吡唑-5-硼酸(2.4mmol)、Pd(PPh3)4(110mg，10mol％)和飽和NaHCO3(5mL)在THE(20mL)中的混合物回流3小時，用附加的Pd(PPh3)4(50mg，5mol％)處理且進一步回流17小時。該混合物用H2O稀釋(50mL)，用EtOAc萃取(2×25mL)，乾燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；異己烷∶EtOAc(1∶2)]得到褐色樹膠。這種物質用MeOH(10mL)和10％Pd/C處理，在氫氣氛下攪拌30分鐘，經硅藻土墊過濾並真空濃縮。將所得的樹膠溶解在MeOH(5mL)中，用HCl溶液(4-M在二噁烷中，1mL)處理，攪拌17小時且過濾，得到標題化合物(25mg，7％)，其為灰色固體。
方法AP2-烯丙氧基甲基-6-溴甲基吡啶6-烯丙氧基甲基吡啶-2-甲醇(1.56g，8.72mmol)和三苯基膦(2.74g，10.5mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液於0℃下分批用CBr4(4.34g，13.1mmol)處理，攪拌1小時，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；異己烷∶EtOAc(3∶1)]得到標題化合物(1.99g，94％)，其為無色油狀物NMRδH(400MHz，CDCl3)7.71(1H，t，J 7.5Hz)，7.40(1H，d，J 7.5Hz)，7.34(1H，d，J 7.5Hz)，6.03-5.93(1H，m)，5.37-5.32(1H，m)，5.26-5.22(1H，m)，4.64(2H，s)，4.54(2H，s)和4.14-4.12(2H，m)。
方法AQ6-(2-呋喃基)-9-(5-吲哚基甲基)-1H-嘌呤-2-胺(實施例272)5-(2-氨基-6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-9-基甲基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(352mg，0.82mmol)在MeOH(3mL)中的溶液用NaOMe(221mg，4.1mmol)處理，回流17小時，用水(10mL)稀釋並過濾得到標題化合物(168mg，62％)，其為褐色粉末。
方法AR5-溴甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯5-甲基吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.07g，9.0mmol)在CCl4(50mL)中的溶液用N-溴琥珀醯亞胺(1.60g，9.0mmol)和過氧化苯甲醯(75％在H2O中，276mg，9.0mmol)處理，回流3小時，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；異己烷∶EtOAc(20∶1)]得到標題化合物(1.67g，60％)，其為橙色油狀物NMRδH(400MHz，CDCl3)8.11(1H，br d，J 8.5Hz)，6.72(1H，d，J 3.5Hz)，7.59(1H，d，J 1.5Hz)，7.35(1H，dd，J8.5，1.5Hz)，6.54(1H，d，J 4.0Hz)，4.64(2H，s)和1.67(9H，s)。
方法AS6-烯丙氧基甲基-2-吡啶甲醇2，6-吡啶二甲醇(5.0g，35.9mmol)在DMF(30mL)中的溶液於0℃下用氫化鈉(1.44g，35.9mmol)處理，攪拌30分鐘，用烯丙基溴(3.42ml，39.5mmol)處理，室溫下攪拌16小時，傾入水中(150mL)，用EtOAc萃取(3×30mL)且將合併的有機相干燥(MgSO4)，真空濃縮並通過色譜法純化[SiO2；異己烷∶EtOAc(3∶1-1∶1)]得到標題化合物(1.56g，24％)，其為無色油狀物NMRδH(400MHz，CDCl3)7.69(1H，t，J 7.5Hz)，7.37(1H，d，J 7.5Hz)，7.13(1H，d，J 7.5Hz)，6.04-5.93(1H，m)，5.38-5.21(2H，m)，4.74(2H，d，J 5.0Hz)，4.65(2H，s)，4.15-4.09(2H，m)和3.76(1H，t，J 5.0Hz).
下列中間體通過上述方法合成。
6-氯-9-(3-硝基苄基)-1H-嘌呤-2-胺其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺通過方法AC製備NMRδH(400MHz，DMSO)8.82(1H，s)，8.20-8.13(2H，m)，7.73-7.61(2H，m)，6.94(2H，brs)和5.45(2H，s)。
6-氯-9-(3-甲氧基苄基)-1H-嘌呤-2-胺其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺通過方法AC製備NMRδH(400MHz，DMSO)8.22(1H，s)，7.25(1H，t，J 7.5Hz)，6.91(2H，br s)，6.89-6.84(2H，m)，6.79(1H，d，J 7.5Hz)，5.25(2H，s)和3.72(3H，s)。
6-氯-9-(2-氟苄基)-1H-嘌呤-2-胺其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺通過方法AC製備IR(液體石蠟)/cm-13488，3379，2926，1569，1568，1465，1378，918和756；NMRδH(400MHz，DMSO)8.17(1H，s)，7.43-7.33(1H，m)，7.29-7.21(1H，m)，7.20-7.07(2H，m)，6.91(2H，br s)和5.35(2H，s)。
2，6-二氯-9-(2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基)-9H-嘌呤其由2，6-二氯-1H-嘌呤通過方法X製備，得到標題化合物(1.77g，78％)，其為淺黃色油狀物；NMRδH(400MHz，CDCl3)0.00(9H，s)，0.94(2H，t，J 8.3Hz)，3.63(2H，t，J 8.3Hz)，5.63(2H，s)和8.25(1H，s)。
2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-甲酸叔丁酯其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺和二碳酸二叔丁酯通過方法G製備得到標題化合物(862mg，64％)，其為白色固體；mp＞350℃；IRνmax(液體石蠟)/cm-13521，3304，3193，3129，2955，2925，2854，1772，1730，1632，1561，1511，1367，1308和1155；NMRδH(400MHz，DMSO)1.58(9H，s)，7.06(2H，s)，8.36(1H，s)。
C10H12ClN5O2分析計算值C，44.54；H，4.48；N，25.96.實測值C，44.27；H，4.54；N，25.88。
2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-甲酸異丁酯其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺通過方法T製備，得到標題化合物(528mg，98％)，其為白色固體；IRνmax(液體石蠟)/cm-13519，3310，3201，3124，2955，2925，2854，1778，1624，1560，1469，1367，1301和1186；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.07(6H，d，J 7.0Hz)，2.10-2.25(1H，m)，4.29(2H，d，J 6.6Hz)，5.48(2H，s)和8.25(1H，s)。
2-氨基-N-叔丁基-6-氯-9H-嘌呤-9-甲醯胺其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺通過方法G製備，得到標題化合物(286mg，53％)，其為白色固體；IRνmax(液體石蠟)/cm-13501，3299，3190，3156，2993，2955，2924，2854，1742，1627，1563，1506和1369；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.46(9H，s)，7.40(1H，s)，8.45(1H，s)和8.57(1H，s)。
2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-甲酸苯酯其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺通過方法T製備，得到粗標題化合物(625mg，100％)，其為白色固體。
2-氨基-6-氯-N-苯基-9H-嘌呤-9-甲醯胺其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺通過方法G製備，得到標題化合物(424mg，73％)，其為白色固體；IRνmax(液體石蠟)/cm-13506，3333，3292，3191，3140，2925，2854，1740，1653，1637，1562，1481和1367；NMRδH(400MHz，DMSO)7.20(1H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.61(2H，s)，7.75-7.81(2H，m)，8.60(1H，s)，10.86(1H，s)。
2-氨基-6-氯-N-乙基-9H-嘌呤-9-甲醯胺其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺通過方法G製備，得到標題化合物(449mg，93％)，其為白色固體；IRνmax(液體石蠟)/cm-13404，3324，3304，3222，3125，2925，2854，1730，1646，1614，1547，1514，1484，1460，1370和1228；NMRδH(400MHz，DMSO)1.25(3H，t，J 7.0Hz)，3.37-3.46(2H，m)，7.37(2H，s)，8.47(1H，s)，8.64(1H，t，J 5.5Hz)。
2-氨基-6-氯-N-環己基-9H-嘌呤-9-甲醯胺其由6-氯-1H-嘌呤-2-胺通過方法G製備，得到標題化合物(1.66g，53％)，其為白色固體；NMRδH(400MHz，CDCl3)1.29-1.41(1H，m)，1.42-1.54(4H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，3.88-4.00(1H，m)，8.13(1H，d，J 6.7Hz)和8.81(1H，s)。
2-氨基-9-(2-氟苄基)-9H-嘌呤-6-甲腈其由6-氯-9-(2-氟苄基)-9H-嘌呤-2-胺通過方法AH製備，得到標題化合物(450mg，84％)，其為膏狀固體；NMRδH(400MHz，DMSO)5.39(2H，s)，7.12(2H，br s)，7.12-7.45(4H，m)和8.41(1H，s)。
表2-分析數據HPLC利用下列條件進行柱Waters Xterra RP 18(50×4.6mm)；粒度5μM；流動相MeOH∶10mMNH4OAc水溶液(pH7緩衝)；梯度50∶50等度1分鐘，隨後線性梯度50∶50-80∶20共5分鐘，隨後80∶20等度3分鐘；流速2.0mL/分鐘；檢測波長λ＝230nM。保留時間如表2所示。
或者HPLC利用下列條件進行柱Supelcosil ABZ+(170×4.6mm)，粒度5μM，流動相MeOH∶10mMNH4OAc水溶液(80∶20)，(80∶50)，(70∶30)，(60∶40)或(50∶20)(具體見表2)，流速1.0mL/分鐘，檢測波長λ＝230nM。保留時間和流動相比例見表2。

3-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-1-甲基-1-(2-甲基-喹啉-4-基)-脲381A.(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向1N NaOH水溶液(200mL)中添加MeOH(400mL)，所得溶液冷卻到20℃。添加少量2-溴乙胺氫溴酸鹽(25.0g，122mmol)，隨後添加重碳酸二叔丁酯(26.6g，122mmol)。反應混合物攪拌2.5小時。通過旋轉式蒸發器去除MeOH，懸濁水溶液用CH2CI2(2×175mL)萃取。結合的有機萃取物用5％檸檬酸水溶液(300mL)萃取，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發，得到標題化合物。
381B.[2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
4-苄基-哌啶(876mg，5.0mmol)，(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.12g，5.0mmol)和DIPEA(650mg，5mmol)的THF(30mL)液組成的混合物加熱回流15小時。
溶液倒入醚(150mL)中，經飽和Na2CO3(2×50mL)和鹽水(30mL)萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮，得到粗製油狀物。快速色譜法(EtOAc/庚烷3/2)得到標題化合物。
381C.2-(4-苄基-哌啶-1-基)-乙胺
腺苷受體結合對hA2A受體的結合親合力在測量體外結合人腺苷A2A受體的試驗中利用標準技術通過測定對腺苷A2A受體選擇性放射配體[3H]-CGS 21680的替代審查所述的化合物。結果概括在表3中。
表3
潛在抗帕金森氏病活性的體外評估氟哌啶醇誘發的運動低下模型先前已經證明腺苷拮抗劑例如茶鹼，可以逆轉多巴胺拮抗劑例如氟哌啶醇在齧齒動物中的行為抑制劑作用(Mandhane S.N.等，Adenosine A2receptors modulate haloperidol-induced catalepsyin rats.Eur.J.Pharmacol.1997，328，135-141)。這種途徑還被認為是一種篩選具有潛在抗帕金森氏病作用的藥物的有效方法。所以，新的腺苷拮抗劑阻斷氟哌啶醇在小鼠中誘發的運動活動減少的能力可以用來評估體外和潛在抗帕金森氏病功效。
方法從TUCK，UK得到的雌性TO小鼠(25-30g)，用於所有試驗。動物8隻一組圈養[籠子的尺寸-40(寬)×40(長)×20(高)cm]在12小時光照/黑暗循環(在08:00時照射)下，在(20±2℃)的溫度和溼度(55±15％)控制環境下。動物自由獲得食物和水，並且在交付後試驗使用之前有至少7天適應環境。
藥物液體可注射氟哌啶醇(1ml Serenance安瓿得自Baker Norton，Harlow，Essex，每個含有氟哌啶醇BP 5mg，批號#P424)用生理鹽水稀釋至最終濃度為0.02mg/ml。試驗化合物通常製成為在8％吐溫中的水混懸液。所有化合物均經腹膜內給藥，容量為10ml/kg。
過程試驗之前1.5小時，給小鼠施用0.2mg/kg氟哌啶醇，該劑量使基線運動活動減少至少50％。試驗物質通常在試驗之前5-60分鐘施用。隨後將動物分別放置在乾淨、透明的聚碳酸酯籠[20(寬)×40(長)×20(高)cm，帶有有孔的平面，有機玻璃蓋]中。通過將籠子置於包含與計算機相連的3×6列的光電池的支架內測定水平運動活動，它將光束中斷列表。小鼠在其中不受幹擾地探索1小時，並且在此期間光束中斷的數目作為運動活動的記錄，其與對照動物的數據進行比較作為統計學上的顯著性差異。
6-OHDA模型帕金森氏病是進行性神經變性障礙，特徵在於肌肉僵直，震顫，運動的缺失(運動機能減退)和體位不穩定。有一段時間確信PD的主要缺陷是黑質中多巴胺能神經元的喪失，其反映在紋狀體，並且事實上大部分的紋狀體多巴胺在觀察到症狀之前就已喪失(約80-85％)。紋狀體多巴胺的喪失導致基底神經節的異常活動，基底神經節是一系列的調節平穩和良好協調運動的核(Blandini F.等，Glutamate和Parkinson’s Disease.Mol.Neurobiol.1996，12，73-94)。帕金森氏病中發現的神經化學缺失可以通過局部注射多巴胺能神經毒素6-羥基多巴胺到包含黑紋狀體神經元的細胞體或軸突纖維的腦部區域內就可再生。
通過單側損害單一側的黑紋狀體途徑，觀察到運動抑制中的行為不對稱。雖然單側損害的動物仍然可以活動並能夠自我維持，單在受損側的殘留多巴胺敏感性神經元變得對刺激超敏感。通過系統性施用多巴胺激動劑例如阿樸嗎啡的觀察可以證明如此，動物在與損害側相對側的方向表現出明顯的旋轉行為。化合物在6-OHDA受損大鼠中誘發對側旋轉的能力被證明是預測藥物在治療帕金森氏病中的功效的敏感模型。
動物全部試驗使用得自Charles River的雄性Sprague-Dawley大鼠。將動物以5隻一組籠養在12小時光照/黑暗循環(08:00時光照)下，在一定溫度(20±2℃)和溼度(55±15％)控制環境中。動物隨意獲得食物和水，並且在交付後試驗使用之前適應環境至少7天。
藥物抗壞血酸，地昔帕明，6-OHDA和阿樸嗎啡(Sigma-Aldrich，Poole，UK).手術之前6OHDA新製備為在0.2％抗壞血酸中濃度為4mg/mL的溶液。將地昔帕明溶解在熱的鹽水中，並且給藥容量為1ml/kg。阿樸嗎啡溶解在0.02％抗壞血酸鹽中並以2mL/kg的容量給藥。試驗化合物懸浮在8％吐溫中並注射2mL/kg的容量。
手術手術之前15分鐘，動物經腹膜內給予去甲腎上腺素攝取抑制劑地昔帕明的注射劑(25mg/kg)以預防對非多巴胺神經元的損傷。隨後將動物置於麻醉室內並用氧和異氟烷的混合物麻醉。一旦失去意識，將動物轉移到立體定位架內，其中通過面罩保持麻醉。將動物的頭頂部刮去毛髮且用碘溶液滅菌。乾燥後，沿頭皮的中線切出2cm長的切口並回縮皮膚且修剪暴露出頭蓋骨。利用技術人員在注射位點上方鑽一個小孔。為了損害黑紋狀體途徑，將注射套管緩慢降低至右前腦內側束上方前後約-3.2mm、距前囟中側-1.5mm且在硬腦膜下深7.2mm的位置。下降套管後2分鐘，在4分鐘內將2μL的6-OHDA以0.5μl/分鐘的速率輸注，達到8μg的最終劑量。套管隨後繼續留在適當位置5分鐘以利於擴散，隨後緩慢取出。用Ethicon W501 Mersilk縫合皮膚，並且從立體定位架取下動物並令其返回原籠中。在行為試驗之前允許動物手術恢復2周。
設備用Med Associates，San Diego，USA提供的8站轉子流速計體系測定旋轉行為。各站包括不鏽鋼轉鼓(45cm直徑×15cm高)密封在沿轉鼓邊緣連續轉動的透明有機玻璃蓋內，並且延伸到29cm的高度。為了評估旋轉活動，大鼠置於連接彈簧鏈的布夾套中，與位於轉鼓上方的觀測轉子流量計相連，其能夠評估向左或向右的部分(45°)或完全(360°)旋轉。所有8站都接口在可以把數據列表的計算機上。
過程為了在藥物試驗過程中減少應激，首先將大鼠連續4天習慣於設備15分鐘。試驗當天，試驗之前大鼠經腹膜內注射給予試驗化合物30分鐘。試驗之前立刻給動物皮下注射低於最低劑量的阿樸嗎啡，隨後放置在帶狀裝置中並記錄1小時的旋轉數目。該小時試驗期內的完全對側旋轉的總數作為抗帕金森氏病藥物功效的指數。
權利要求
1.式(I)的化合物或其藥學可接受鹽或其前體藥物在製備用於可以受益於嘌呤受體的阻滯的疾病的治療或預防的藥物中的用途 其中R1選自烷基，芳基，烷氧基，芳氧基，硫代烷基，硫代芳基，CN，滷素，NR5R6，NR4COR5，NR4CONR5R6，NR4CO2R7和NR4SO2R7；R2選自含N，O或S的雜芳基，其中該雜芳基通過與一個或兩個N、O或S雜原子相鄰的不飽和碳原子連接，不是鄰，鄰-二取代的雜芳基；R3選自H，烷基，COR8，CONR9R10，CONR8NR9R10，CO2R11和SO2R11；R4，R5和R6獨立地選自H，烷基和芳基或者當R5和R6在(NR5R6)基團中時則R5和R6可以連接形成雜環基；R7選自烷基和芳基；R8，R9和R10獨立地選自H，烷基和芳基，或R9和R10可以連接形成雜環基，或當R8，R9和R10在(CONR8NR9R10)基團中時，R8和R9可以連接形成雜環基，和R11選自烷基和芳基，
2.權利要求1所述的用途其中R1選自NR5R6，烷氧基，硫代烷基和烷基。
3.權利要求1所述的用途，其中R1選自NH2。
4.權利要求1所述的用途，其中R1選自NR4COR5，NR4CONR5R6，NR4CO2R7和NR4SO2R7，和R4選自H和烷基。
5.權利要求1所述的用途，其中R1選自NHCOR5，NHCONR5R6，NHCO2R7和NHSO2R7。
6.上述任一權利要求所述的用途，其中R2是在任何一個鄰位未取代。
7.上述任一權利要求所述的用途，R2是未取代的雜芳基。
8.上述任一權利要求所述的用途，其中R2選自2-呋喃基，2-噻吩基，2吡啶基，2-噻唑基和3-吡唑基。
9.上述任一權利要求所述的用途，其中R2是2-呋喃基。
10.上述任一權利要求所述的用途，其中R3選自H，烷基和CONR9R10。
11.權利要求10所述的用途，其中R3選自H，取代的烷基和CONR9R10，其中該取代的烷基選自芳基烷基和被CONR9R10取代的烷基。
12.權利要求1-9任一項所述的用途，其中R3選自COR8和R8選自烷基和芳基。
13.權利要求1-9任一項所述的用途，其中R3選自CONR9R10和R9是氫。
14.權利要求13所述的用途，其中R3選自CONR9R10，R9是氫和R10選自烷基。
15.權利要求13所述的用途，其中R3選自CONR9R10，R9是氫且R10選自被芳基取代的烷基。
16.權利要求13、14或15所述的用途，其中R3選自CONR9R10，R9是氫和R10選自被芳基取代的甲基。
17.權利要求15或16所述的用途，其中該芳基選自苯基，噻吩基，呋喃基和吡啶基。
18.權利要求1-9任一項所述的用途，其中R3選自低級烷基。
19.權利要求1-9任一項所述的用途，其中R3是被取代基R12取代的烷基，其中R12選自羥基，烷氧基，二烷基氨基，NH2，芳氧基，CN，滷素，環烷基，芳基，非芳香雜環基，CO2R13，CONR14R15，CONR8NR9R10，C(＝NR13)NR14R15，NR13COR14，NR13CO2R11，三烷基甲矽烷基和苯二甲醯亞氨基，其中R13，R14和R15選自氫，烷基和芳基，或當R14和R15在(NR14R15)基團中時，R14和R15可以連接形成雜環。
20.權利要求19所述的用途，其中R12選自芳基和CONR14R15。
21.權利要求19所述的用途，其中R12選自苯基，噻吩基，呋喃基，吲哚基和吡啶基。
22.權利要求19或21所述的用途，其中R12是被NR5R6取代的芳基，烷基，烷氧基，滷素，NO2，CN，羥基，NHOH，CHO，CONR5R6，CO2R5，NR4COR5，NR4CO2R7，NR4SO2R7，OCO2R7和芳基。
23.權利要求19或21所述的用途，其中R12是被NR5R6取代的芳基，烷基和滷素。
24.權利要求19或21所述的用途，其中R12是被選自烷氧基烷基，羥基烷基，氨基烷基和滷代烷基的取代烷基取代的芳基。
25.權利要求19或21所述的用途，其中R12是被未取代烷基，NH2和氟取代的芳基。
26.權利要求19所述的用途，其中R12是CONR14R15和R14是氫。
27.權利要求19或26所述的用途，其中R12是CONR14R15且R15選自被一個或多個選自羥基，烷氧基和二烷基氨基的取代基取代的烷基。
28.按照上述任一權利要求所述的用途，其中R4和R13獨立地選自H和烷基。
29.權利要求1所述的用途，其中R1是NH2，R2是2-呋喃基和R3是芳基烷基，優選芳基甲基。
30.權利要求1所述的用途，其中式(I)的化合物選自N，N-二甲基-6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-1H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-2-甲硫基-1H-嘌呤；2-氨基-N-苄基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-正丁基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(4-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(4-甲基苄基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-(2-氯苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；(1S)-2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(1-苯基乙基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(3-甲基苄基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-正戊基-9H-嘌呤-9-甲醯胺；6-(2-呋喃基)-9-(1-苯基-1-丙烯-3-基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(3-苯基丙基)-9H-嘌呤-2-胺；2-氨基-N-(4-氟苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-(3，4-二氯苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；6-(2-呋喃基)-9-(4-異丙基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(2-苯基乙基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-(2，4-二氯苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲酸苄酯；N-苄基-2-甲氧基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-N-苄基-6-(2-呋喃基)-N-甲基-9H-嘌呤-9-甲醯胺；9-(3-氯苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺6-(2-呋喃基)-9-(3-甲基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(4-甲基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；2-氨基-N-(3-氯苯基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-9-乙醯胺；9-(2-氟苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(4-三氟甲基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(4-溴苯基)磺醯基-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(2-苯基乙烯基)磺醯基-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(3-(3-吡啶基)丙基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(3-氨基苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(3-甲氧基苄基)-9H-嘌呤-2-胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(2-呋喃基甲基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；2-氨基-6-(2-呋喃基)-N-(2-噻吩基甲基)-9H-嘌呤-9-甲醯胺；9-(4-甲基苄基)-6-(5-甲基-2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(2，6-二氟苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(6-甲基-2-吡啶基)甲基-9H-嘌呤-2-胺；6-(2-呋喃基)-9-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基磺醯基氨基)苄基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(5-氯-2-噻吩基甲基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺；9-(2-氟苄基)-6-(4-甲基-2-噻唑基)-9H-嘌呤-2-胺；和9-(2-氟-5-硝基苄基)-6-(2-呋喃基)-9H-嘌呤-2-胺。
31.一種治療或預防受益於嘌呤受體的阻滯的疾病的方法，包括給需要該治療的對象施用有效劑量的權利要求1-30任一項定義的化合物或其藥學可接受鹽。
32.上述任一權利要求所述的用途或方法，其中所述疾病是由嘌呤受體的機能亢進引起的。
33.上述任一權利要求所述的用途或方法，其中所述的嘌呤受體是腺苷受體。
34.權利要求33所述的用途或方法，其中所述的腺苷受體是A2A受體。
35.權利要求1-34的任一項所述的用途或方法，其中所述疾病是運動障礙。
36.權利要求35所述的用途或方法，其中該運動障礙是帕金森氏病。
37.權利要求36所述的用途或方法用於藥物引起的帕金森氏症候群、腦炎後帕金森氏症候群、由中毒引起的帕金森氏症候群或創傷後帕金森氏病的治療。
38.權利要求35所述的用途或方法，其中所述的運動障礙是進行性超核麻痺，杭廷頓氏舞蹈病，多發性系統萎縮症，皮質基底變性，威爾遜氏病，Hallerrorden-Spatz氏病，進行性蒼白球萎縮，多巴應答性張力障礙-帕金森氏症候群，導致運動或體位異常的基底神經節的強直或其它障礙。
39.權利要求35-38任一項所述的用途或方法，其中式(I)的化合物與一種或多種附加藥物聯合用於運動障礙的治療，所述的各組分是在同一製劑或在分開製劑中同時或順序給藥。
40.權利要求39所述的用途或方法，其中用於運動障礙的治療的附加藥物是用於帕金森氏病的治療的藥物。
41.權利要求39或40所述的用途或方法，其中附加藥物或其之一是L-DOPA或多巴胺激動劑。
42.權利要求1-34任一所述的用途或方法，其中該疾病是抑鬱、認知或記憶損傷、急性或慢性疼痛、ADHD或發作性睡眠。
43.權利要求42所述的用途或方法，其中該認知或記憶損傷疾病是阿耳茨海默氏病。
44.權利要求1-30任一項所述的化合物或其藥學可接受鹽在製備用於對象中神經保護的藥物的用途。
45.一種神經保護的方法，包括給需要所述治療的對象施用有效劑量的權利要求1-30任一項所述的化合物或其藥學可接受鹽。
46.權利要求44或45所述的用途或方法，其中該藥物或該方法是用於患有或存在神經變性障礙危險的對象的神經保護。
47.權利要求46所述的用途或方法，其中該神經變性障礙是運動障礙。
48.權利要求47所述的用途或方法，其中該運動障礙是權利要求36、37或38中所述的障礙。
49.權利要求1-48任一項所述的用途或方法，其中該對象是人。
50.權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽或前體藥物，用於治療，不是(i)其中R1是滷素或芳基和R3是苄基的化合物，並且優選不是其中R1是滷素或芳基的化合物；和(ii)其中R3是H，R1是NH2和R2是噻吩基的化合物，優選不是其中R3是H和R1是NH2的化合物，並且優選不是其中R3是H的化合物。
51.權利要求1所述的化合物或其藥學可接受鹽或前體藥物，用於治療，其中R1選自NR5R6，烷氧基，硫代烷基和烷基，優選其中R1選自NR5R6，和更優選其中R1是NH2，並且R3選自烷基和CONR9R10，優選其中R3選自取代的烷基和CONR9R10，更優選其中R3選自取代的烷基和CONR9R10，其中該取代的烷基選自芳基烷基和被CONR9R10取代的烷基。
52.權利要求50或51的化合物本身。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物或其藥學可接受鹽或前體藥物在可以受益於嘌呤受體、特別是腺苷受體和更具體是A
文檔編號A61K31/695GK1617871SQ02806258
公開日2005年5月18日 申請日期2002年1月10日 優先權日2001年1月10日
發明者R·J·吉勒斯皮, J·萊爾皮尼雷, C·E·道森, S·高爾, R·M·普拉特, G·C·斯特拉頓, S·M·維斯 申請人:弗納裡斯研究有限公司