組織蛋白酶k抑制劑在嚴重骨損失疾病中的用途的製作方法

2023-05-20 03:10:21 4

專利名稱：組織蛋白酶k抑制劑在嚴重骨損失疾病中的用途的製作方法
技術領域：
本發明一般涉及組織蛋白酶K抑制劑和它們在骨生長中的用途。特別地，本發明涉及組織蛋白酶K抑制劑在需要其的患者中刺激新骨形成的用途。
克隆了組織蛋白酶K並且發現其在破骨細胞中特異表達(Tezuka，K.等人，1994，J Biol Chem 2691106-1109；Shi，G.P.等人，1995，FEBS Lett357129-134；Bromme，D.和Okamoto.K.，1995，Biol Chem Hoppe Seyler376379-384-，Bromme，D.等人，1996，J Biol Chem2712126-2132；Drake，F.H.等人，1996，J Biol Chem27112511-12516)。與克隆共同發生的是，將常染色體隱性疾病緻密性成骨不全症定位於組織蛋白酶K基因中存在的突變，緻密性成骨不全症的特徵是石骨症表型與骨吸收降低。迄今為止，已知在組織蛋白酶K基因中鑑定的所有突變都導致無活性蛋白質(Gelb，B.D.等人，1996，Science 2731236-1213)8Johnson，M.R.等人，1996，GenomeRes 61050-1055)。組織蛋白酶K作為』37kDa前酶原合成，該前酶原定位於溶酶體隔室並且推測在溶酶體隔室中該前酶原在低pH下自體活化成成熟的27 kDa酶(McQueney，M.S.等人，1997，J Biol Chem 27213955-13960；Littlewood-Evans，A.等人，1997，Bone 2081-86)。組織蛋白酶K與組織蛋白酶S最接近，它們在胺基酸水平上具有56％序列同一性。組織蛋白酶K的S2P2底物特異性與組織蛋白酶S的相似，在P1和P2位分別偏愛帶正電荷的殘基(如精氨酸)和疏水殘基(如苯丙氨酸或者亮氨酸)(Bromme，D.等人，1996，J Biol Chem2712126-2132；Bossard，M.J.等人，1996，J BiolChem 27112517-12524)。組織蛋白酶K在寬pH範圍內具有活性，在pH 4-8具有顯著活性，從而允許在破骨細胞的吸收陷窩中具有良好的催化活性，其中在所述陷窩中pH為約4-5。骨中的主要膠原——人I型膠原是組織蛋白酶K的良好底物(Kafienah，W.，等人，1998，Biochem J 331727-732)。使用組織蛋白酶K的反義寡核苷酸進行的體外實驗已經表明體外減小的骨吸收可能是由於組織蛋白酶K mRNA的翻譯減少(Inui，T.，等人，1997，J BiolChem 2728109-8112)。已經解析了組織蛋白酶K的晶體結構(McGrath，M.E.，等人，1997，Nat Struct Biol 4105-109；Zhao，B.，等人，1997，Nat StructBiol 4109-11)並且已經開發了組織蛋白酶K的基於肽的選擇性抑制劑(Bromme，D.，等人，1996，Biochem J 31585-89-，Thompson，S.K.，et al.，1997，Proc Natl Acad Sci USA 9414249-14254)和組織蛋白酶K的不基於肽的抑制劑(WO 03/020721)。骨吸收主要由多核巨大細胞——破骨細胞進行。破骨細胞吸收骨的機制是通過最初細胞粘附到骨組織，然後形成細胞外隔室或者陷窩。該陷窩通過質子-ATP泵保持在低pH。該酸化的環境允許骨的最初脫礦質作用，然後骨蛋白質或者膠原被蛋白酶如半胱氨酸蛋白酶降解(Delaisse，J.M.等人，1980，Biochem J 192365-368；Delaisse，J.等人，1984，Blochem Biophys Res Commun441-447；Delaisse，J.M.等人，1987，Bone 8305-313)。膠原組成骨的有機基質的95％。因此，涉及膠原降解的蛋白酶如組織蛋白酶K是骨更新的基本組分。通過形成新骨的成骨細胞和分解或者吸收骨的破骨細胞之間的平衡不斷重塑骨骼。在一些疾病狀況和老年化中，骨形成和吸收之間的平衡被破壞；骨以較快的速率被除去。長時間內吸收的此類長期不平衡導致較衰弱的骨結構和較高骨折危險。
根據本發明，現在已經令人驚奇地發現在體內動物模型中，組織蛋白酶K抑制劑發揮骨形成效果(見實施例1)。例如，當將組織蛋白酶K抑制劑經口施用於卵巢切除的(OVX)獼猴，每天兩次持續18個月時，觀察到對某些骨的骨形成效應，例如，增加的骨礦物質密度(BMD)和增加的骨強度。
從而，組織蛋白酶K抑制劑可以尤其用於治療多種骨損失疾病的嚴重形式，包括例如，骨質疏鬆、骨質減少、腫瘤(特別是腫瘤侵入和骨轉移(BM))、腫瘤導致的高血鈣(TIH)和多發性骨髓瘤(MM)。
因此，本發明提供了治療需要此類治療的患者中嚴重形式的骨損失疾病的方法，其包括對所述患者施用有效量的組織蛋白酶K抑制劑。
本發明還提供了組織蛋白酶K抑制劑在製備治療哺乳動物，例如人中嚴重形式的骨損失疾病的藥物中的用途。
本發明還提供了組織蛋白酶K抑制劑和其他活性劑的用途，用於治療骨損失疾病，治療哺乳動物，例如人中的嚴重形式的骨損失疾病。
優選地，本發明用於治療疾病和醫學病症，其中用組織蛋白酶K抑制劑刺激骨生長。例如，本發明可以用於治療疾病和病症，其涉及例如，由於不適當的骨代謝導致的過量或者不適宜的骨損失。此類疾病和病症的實例包括嚴重形式的良性疾病和病症，如多種發生的骨質疏鬆、牙周病；和特別是惡性疾病，如與多種癌症相關的MM和TIH和BM，所述癌症為例如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、卵巢癌或骨肉瘤。通常，本發明也可以用於治療其他情況中的嚴重骨損失疾病，其中可以使用組織蛋白酶K抑制劑，例如，當組織蛋白酶K抑制劑用於骨折癒合、骨壞死或者治療假體鬆動時。組織蛋白酶K抑制劑尤其可用於治療嚴重形式的骨代謝疾病，包括骨質疏鬆、骨關節炎、和其他炎性關節炎，和一般的骨損失，包括年齡相關的骨損失，尤其牙周病。
此外，組織蛋白酶K抑制劑令人驚奇地提高骨強度，這不僅是由於它們的抗吸收效應(這是從文獻預期的和已知的)，而且由於它們的令人驚奇的骨形成效應。優選地，組織蛋白酶K抑制劑增加脊骨和股骨礦物質密度(BMD)和骨強度。
從而，本發明涉及組織蛋白酶K抑制劑的用途，用於生產減小哺乳動物中，例如，人，更優選有危險患或者已經患有骨質疏鬆，例如，嚴重骨質疏鬆的絕經後婦女中骨折，優選脊骨和股骨骨折的危險的藥物。該藥物可以用於增加潛在創傷部位或者實際創傷部位處的勁度和/或韌性。創傷通常包括骨折、手術創傷、關節置換、矯形步驟，等等。增加骨韌性和/或勁度通常包括增加特定骨，例如，椎骨和長骨的骨膜下部位處的骨的礦物質密度，增加骨的強度，等等。減小骨折的發生通常包括與未治療的對照群體相比減小受試者骨折的可能性或者實際發生率。此外，股骨礦物質密度可以預測通常骨折的長期危險性(Melton等人，J.of Bone和Miner Res，2003；18(2)312-318)。
本發明的用途和方法代表對骨損失疾病的現有療法的改進，其中，例如，二膦酸鹽用於預防或者抑制發生骨轉移或者過量骨吸收，也用於治療炎性疾病，如類風溼性關節炎和骨關節炎，以及所有形式的骨質疏鬆和骨質減少。
從而，在本說明書中，術語「治療」指治療性或者預防性治療以及治癒或者治療嚴重骨損失疾病，尤其治療嚴重骨質疏鬆。
從而，在特定實施方案中，本發明提供了治療需要此類治療的患者中嚴重形式的骨損失疾病的方法，其包括對該患者施用有效量的組織蛋白酶K抑制劑；組織蛋白酶K抑制劑在製備用於治療一種或多種嚴重形式的骨損失疾病的藥物中的用途；或者組織蛋白酶K抑制劑作為治療一種或多種嚴重形式的骨損失疾病的治療劑的用途。
對於這些適應症，適宜的劑量將當然取決於例如，將使用的特定組織蛋白酶K抑制劑、施用方式和正治療的病症的性質和嚴重性而變。然而，通常，指出在約1到約300mg/kg動物體重的日劑量下在動物中得到滿意的結果。在更大的哺乳動物，例如，人中，所指徵的日劑量為約0.01到約2g根據本發明的化合物的範圍內，方便地例如以分份劑量施用，最多每天四次。組織蛋白酶K抑制劑可以以任意常規方式，例如，經口，例如以片劑或者膠囊劑的形式，或者腸胃外，例如，以注射液或者溶液劑的形式施用。
本發明還提供了用於治療嚴重形式的骨損失疾病的藥物組合物，其包括組織蛋白酶K抑制劑結合至少一種藥物載體或者稀釋劑。可以以常規方式生產此類組合物。單位劑型可以含有例如約2.5mg到約1000mg組織蛋白酶K抑制劑。
另一方面，本發明提供了特定組織蛋白酶K抑制劑的劑量範圍，所述組織蛋白酶K抑制劑即N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺(化合物A)，其是有效且良好耐受的，即對於患者服用是安全的。優選1到50mg化合物A或者其可藥用鹽，其中對於成年人，即20歲以上的人，化合物A的鹼的量為每天1到50mg。更優選低於50.1mg化合物A或者其可藥用鹽的劑量，其中化合物A的鹼的量小於50.1mg，例如，1mg、5mg、10mg、25mg、50mg；甚至更優選1到50mg，例如1mg、5mg、10mg、25mg、50mg；甚至更優選5到50mg，例如5mg、10mg、25mg、50mg；甚至更優選5到25mg，例如5mg、10mg、25mg；或者其他優選的劑量為1、5、10、25或50mg化合物A或者其可藥用鹽，其中化合物A的鹼的量為1、5、10、25或50mg。化合物A的優選的鹽為馬來酸鹽。例如，優選的範圍為1到64.1mg化合物A的馬來酸鹽，例如，小於64.2mg。
用於本發明的組織蛋白酶K抑制劑通常為形成骨，尤其在骨膜下部位，即在椎骨和長骨處刺激皮質骨形成的那些組織蛋白酶K抑制劑。優選地，用於本發明的藥物組合物和治療方法的組織蛋白酶K抑制劑通常包含組織蛋白酶K抑制劑，例如，在WO 9523222、WO 9630353、WO 9640737、WO 9716433、WO 9801133、WO 9805336、WO 9808802、WO 9846582、WO 9848799、WO 9849152、WO 9850342、WO 9850533、WO 9850534、WO 9911637、WO 9924460、WO 9948911、WO 9959526、WO 9959570、WO 9964399、WO 9966925、WO 0029408、WO 0038687、WO 0039115、WO 0048993、WO 0049011、WO 0054769、WO 0055124、WO 0055125、WO 0055126、WO 0055144、WO 0058296、WO 0059881、WO 0109110、WO 0109169、WO 0119808、WO 0119816、WO 0134153、WO 0134154、WO 0134155、WO 0134156、WO 0134157、WO 0134158、WO 0320721、WO 0320278、WO 0313518、WO 02100849、WO 0298406、WO 0296892、WO 0292563、WO 0288106、WO 0280920、WO 0270519、WO 0270517、WO 0269992、WO 0269901、WO 0257270、WO 0257249、WO 0257248、WO 0257246、WO 0158886、WO 0155123中公開的組織蛋白酶K抑制劑或者式V的化合物，或者其生理學上可接受的或者可切割的酯或者鹽， 其中
R1是任選取代的(芳基、芳基-低級烷基、低級烯基、低級炔基、雜環基或雜環基-低級烷基)；R2和R3一起代表低級亞烷基，其任選被O，S或NR6中斷，從而與它們所連接的碳原子形成環，R6是氫、低級烷基或芳基-低級烷基；R4和R5獨立地是H，或任選取代的(低級烷基或芳基-低級烷基)，-C(O)OR7，或-C(O)NR7R8，其中R7是任選取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、環烷基、二環烷基、二環烷基或雜環基)，R8是H，或任選取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、環烷基、二環烷基、二環烷基或雜環基)；或R4和R5一起代表低級亞烷基，任選被O，S或NR6中斷，從而與它們所連接的碳原子形成環，R6是氫、低級烷基或芳基-低級烷基；或R4是H或任選取代的低級烷基，R5是式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基其中Y1是O、S、SO、SO2、N(R6)SO2、N-R6、SO2NR6、CONR6或NR6CO；N是0或者1；P是0或者1；X2是低級亞烷基或當n是0時，X2也是被O、S、SO、SO2、NR6、SO2NR6、CONR6或NR6CO中斷的C2-C7-亞烷基，R6是氫、低級烷基或芳基-低級烷基；Ar是亞芳基；Z是羥基、醯氧基、羧基、酯化的羧基、醯胺化的羧基、氨基磺醯基、(低級烷基或芳基-低級烷基)氨基磺醯基，或(低級烷基或芳基-低級烷基)磺醯基氨基羰基；或Z是四唑基、三唑基或咪唑基；Q是直接鍵、低級亞烷基、Y1-低級亞烷基或被Y1中斷的C2-C7-亞烷基；X1是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-，或-P(O)(OR6)-，R6如上面定義；Y是氧或者硫；L是任選取代的-Het-、-Het-CH2-或-CH2-Het-，Het是選自O，N或S的雜原子；並且X是0或1；並且上面定義中的芳基代表碳環芳基或者雜環芳基。
式V的特定化合物為這樣的化合物，其中R1為取代的苯基，例如而該取代基為任選取代的含氮雜環取代基(＝HetIV)。該取代基可以在苯環的2-或者3-位，然而優選在4-位。HetIV表示一種雜環環系統，其含有至少一個氮原子，2到10，優選3到7，最優選4或5個碳原子，和任選地選自O、S或者優選N的一種或多種額外的雜原子。
HetIV可以包含不飽和的，例如，芳族含氮雜環；然而優選包含飽和的含氮雜環。尤其優選的飽和的含氮雜環是哌嗪基，優選哌嗪-1-基，或者哌啶基，優選哌啶-4-基。
HetIV可以被一個或多個取代基，例如高達5個取代基取代，所述取代基獨立地選自滷素、羥基、氨基、硝基，任選取代的C1-4烷基(例如，被羥基、烷氧基、氨基，任選取代的烷基氨基、任選取代的二烷基氨基、芳基或者雜環基取代的烷基)，C1-4烷氧基。優選地，HetIV在氮原子上被取代，最優選地在氮原子上被單取代。HetIV的優選取代基是C1-C7低級烷基、C1-C7低級烷氧基-C1-C7低級烷基、C5-C10芳基-C1-C7低級烷基，或C3-C8環烷基。
本發明的尤其優選的實施方案提供了式VI的化合物或者其可藥用鹽或者其中X是CH或N，
R9是H、C1-C7低級烷基、C1-C7低級烷氧基-C1-C7低級烷基、C5-C10芳基-C1-C7低級烷基，或C3-C8環烷基。
從而R9作為C1-C7低級烷基的特定實例是甲基、乙基、正丙基或者異丙基。R作為C1-C7低級烷氧基-C1-C7低級烷基的特定實例是甲氧基乙基。R作為C5-C10芳基-C1-C7低級烷基的特定實例是苄基。R作為C3-C8環烷基的特定實例是環戊基。式VI的特定化合物的實例是N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(哌嗪-1-基)-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(4-乙基-哌-1-基)-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(4-苄基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(1-異丙基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(1-環戊基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺；N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲醯胺，和N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(哌啶-4-基)-苯甲醯胺。
用於本發明的最優選的組織蛋白酶K抑制劑是N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-[4-(1-丙基)-哌嗪-1-基]-苯甲醯胺或者其生理學上可接受的鹽。
上面提到的所有組織蛋白酶K抑制劑都是從文獻已知的。這包括它們的生產(見，例如US 6,353,017B1，pp.15-17)。
用於本發明的組織蛋白酶K抑制劑的備選類別包含式VII的化合物，或者其生理學上可接受的鹽或者可切割的酯或者鹽
其中R10是H、-R14、-OR14或NR13R14，其中R13是H、低級烷基或C3到C10環烷基，R14是低級烷基或C3到C10環烷基，並且其中R13和R14獨立地任選被滷、羥基、低級烷氧基、CN、NO2、或任選單-或二-低級烷基取代的氨基取代；R11是-CO-NR15R16、-NH-CO-R15、-CH2-NH-C(O)-R15、-CO-R15、-S(O)-R15、-S(O)2-R15，-CH2-CO-R15或-CH2-NR15R16，其中R15是芳基、芳基-低級烷基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基-低級烷基、雜環基或雜環基-低級烷基，R16是H、芳基、芳基-低級烷基、芳基-低級-烯基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基-低級烷基、雜環基或雜環基-低級烷基，或其中R15和R16與它們連接的氮原子一起形成N-雜環基，其中N-雜環基表示飽和的、部分不飽和的或者芳族含氮雜環部分，其通過其氮原子連接，所述部分具有3到8個環原子，任選還含有1、2或3個雜原子，其選自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2，其中R17是H或任選取代的(低級烷基，羧基，醯基(包括低級烷基醯基，例如甲醯基，乙醯基或者丙醯基，或者芳基醯基，例如苯甲醯基)，醯氨基，芳基，S(O)或S(O)2)，並且其中N-雜環基任選以二環結構稠合，例如與苯或者吡啶環稠合，其中N-雜環基任選以螺旋結構與3到8元環烷基或者雜環環連接，其中雜環環具有3到10個環原子數，並且含有1到3個雜原子，該雜原子選自N、NR16、O、S、S(O)或S(O)2，其中R16如上面定義，並且其中雜環基表示具有3到10個環原子數並且含有1到3個雜原子的環，所述雜原子選自N、NR17、O、S、S(O)或S(O)2其中R17如上文定義)，並且其中R15和R16獨立地任選被一個或多個基團，例如，1-3個基團取代，所述基團選自滷、羥基、氧代、低級烷氧基、CN或NO2，或任選取代的(任選單-或二-低級烷基取代的氨基、低級-烷氧基、芳基、芳基-低級烷基、N-雜環基或N-雜環基-低級烷基(其中任選取代包含1到3個取代基，其選自滷、羥基、低級烷氧基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-羰基、CN、NO2、N-雜環基或N-雜環基-低級烷基，或任選單-或二-低級烷基取代的氨基；R12獨立地是H，或任選取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、C3-C10環烷基、C3-C10環烷基-低級烷基、雜環基或雜環基-低級烷基)，並且其中R2任選被滷、羥基、氧代、低級烷氧基、CN、NO2，或任選單-或二-低級烷基取代的氨基取代。
滷或滷素表示I、Br、Cl或F。
術語「低級」在上文或者下文中與有機基團或者化合物有關時分別定義了如分枝的或者不分枝的，具有多達並且包括7個，優選多達並且包括5個，有利地1、2或3個碳原子。
低級烷基是分枝的或者不分枝的並且含有1到7個碳原子，優選1-5個碳原子。低級烷基代表例如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基或新戊基(2，2-二甲基丙基)。
滷-取代的低級烷基是被多達6個滷原子取代的C1-C7低級烷基。
低級烷氧基是分枝的或者不分枝的並且含有1到7個碳原子，優選1-4個碳原子。低級烷氧基代表例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或叔丁氧基。
低級烯、烯基或者烯氧基是分枝或不分枝的並且含有2到7個碳原子，優選2-4個碳原子並且含有至少一個碳-碳雙鍵。低級烯、低級烯基或者低級烯氧基代表例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或者異丁烯基和其氧化等價物。
低級炔、炔基或者炔氧基是分枝或不分枝的並且含有2到7個碳原子，優選2-4個碳原子並且含有至少一個碳-碳三鍵。低級炔或炔基代表例如，乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、異丙炔基或者異丁炔基和其氧化等價物。
在本說明書中，含有氧的取代基，例如，烷氧基、烯氧基、炔氧基、羰基等等包括它們的含硫同系物，例如，硫代烷氧基、硫代烯氧基、硫代炔氧基、硫代羰基、碸、亞碸等等。
芳基代表碳環和雜環芳基。
碳環芳基代表單環、二環或者三環芳基，例如，苯基或者被1、2或3個基團單-、二-或三-取代的苯基，所述基團選自低級烷基、低級烷氧基、芳基、羥基、滷素、氰基、三氟甲基、低級亞烷基二氧基和氧化-C2-C3-亞烷基和其他取代基，例如，實施例中描述的取代基；或者1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低級亞烷基二氧基是連接到苯基的兩個相鄰碳原子的二價取代基，例如，亞甲二氧基或者亞乙二氧基。氧化-C2-C3-亞烷基也是連接到苯基的兩個相鄰碳原子的二價取代基，例如，氧化乙烯基或者氧化丙烯基。氧化-C2-C3-亞烷基-苯基的實例是2，3-二氫苯並呋喃-5-基。
作為碳環芳基優選的是萘基、苯基或者任選取代的苯基，例如，實施例中描述的苯基，例如，被低級烷氧基、苯基、滷素、低級烷基或三氟甲基單取代或者二取代的苯基。
雜環芳基代表單環或者二環雜芳基，例如，吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、異喹啉基、苯並噻吩基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並硫代吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基和取代的，特別是如上述定義的單取代或二取代的任意所述基團。
優選地，雜環芳基是吡啶基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、噻唑基、異唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基和取代的，特別是如上述定義的單取代或二取代的任意所述基團。
環烷基代表飽和的環烴，其任選被含有3到10個環原子的低級烷基取代並且有利地是任選被低級烷基取代的環丙基、環戊基、環己基、環庚基、或者環辛基。
N-雜環基如上定義。優選的N-雜環取代基是任選取代的吡咯烷、吡咯、二唑、三唑、四唑、咪唑、唑、噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪、哌啶、哌嗪、嗎啉、鄰苯二甲醯亞胺、乙內醯脲、唑烷酮或者2，6-二-哌嗪，例如，如下文實施例中描述。
在本發明的另一實施方案中，本發明提供了式VIII的化合物，或者其可藥用鹽或者酯 其中R12如上定義並且R15和R16分別如上面關於R15和R16定義的。
R12優選為R12』，其是低級烷基，例如直鏈或者更優選地支鏈C1-C6烷基，例如特別是2-乙基丁基、異丁基、或2，2-二甲基丙基；或C3-C6環烷基，特別是環丙基、環戊基或環己基。
R15和R16可以為使得R15和R16與它們連接的氮原子一起形成N-雜環基。R15優選為任選取代的(芳基-低級-烷基、雜環基-芳基、N-雜環基-芳基或芳基-N-雜環基(其中N-雜環基如上定義)。R15優選被1-4個取代基任選取代，所述取代基選自滷、羥基、硝基、氰基、低級-烷基、低級-烷氧基或低級-烷氧基-低級-烷基。例如，R15為4-甲氧基-苄基、3-甲氧基-苄基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基、4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苄基、1-甲基-1-苯基-乙基、2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基、2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基、2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基、2-[3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，1-二甲基-乙基、1，1-二甲基-2-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-乙基、2-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-1，1-二甲基-乙基、2-(4-甲氧基-苯基)-乙基、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙基、2-(3-甲氧基-苯基)-乙基、2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基、2-吡咯-1-基-乙基、3-哌啶-1-基-丙基、2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基、2-甲基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2-甲基-丙基、2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2-甲基-丙基、2-{4-[嘧啶-1-基]-苯基}-2-甲基-丙基、4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基-甲基、4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基-甲基、1-甲基-1-(1-苯基-環丙基)-乙基。例如，R15和R16與它們連接的氮原子一起形成的N-雜環基是4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪-1-基、[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基、4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基、4-(3-二乙基氨基-丙基)-哌嗪-1-基、4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基。
在優選實施方案中，本發明提供了式IX的化合物或者其可藥用鹽或者酯的根據本發明的用途 其中R12如上定義並且R15』如上面關於R15定義。
R12優選為R12』，其是低級烷基，例如直鏈或更優選地支鏈C1-C6烷基，例如特別是2-乙基丁基、異丁基、或2，2-二甲基丙基；或C3-C6環烷基，特別是環丙基、環戊基或環己基。
R15』優選為任選取代的(芳基-低級-烷基、雜環基-芳基、N-雜環基-芳基或芳基-N-雜環基(其中N-雜環基如上定義)。R15』優選被1-4個取代基取代，所述取代基選自滷、羥基、硝基、氰基、低級-烷基、低級-烷氧基、低級-烷氧基-羰基或低級-烷氧基-低級-烷基。例如，R15』為4-甲氧基-苯基、4-(1-丙基-哌啶-4-基)-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-苯基、4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基、3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙醯基、3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙醯基、4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基、4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基、4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、4-哌嗪-1-基-苯基、4-[4-(羧酸叔-丁基酯)哌嗪-1-基-]-苯基、3-[4-(羧基酸叔-丁基酯)哌嗪-1-基-]-苯基、3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基、3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基、3-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基、3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基、3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基、3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基、4-二甲基氨基甲基-苯基、4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基、4-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-苯基、4-甲氧基-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基、3-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙醯基、3-[4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-丙醯基、3-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-丙醯基、3-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-2，2-二甲基-丙醯基、3-{3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2，2-二甲基-丙醯基、3-{3-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-苯基}-2，2-二甲基-丙醯基、3-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-丙醯基、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-異丁基、2-(4-甲氧基-苯基)-乙醯基、2-(3-甲氧基-苯基)-乙醯基、2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙醯基、2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙醯基、2-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙醯基、2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-乙醯基、2-[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基]-異丁基、2-(4-吡咯烷-1-基-苯基)-異丁基。
尤其優選的化合物是如在WO 03/020278A1，pp.17-52中公開的實例。
作為用於本發明的組織蛋白酶K化合物的備選類別的上述所有組織蛋白酶K抑制劑從文獻已知。這包括它們的生產(見例如WO 03/020278A1，pp.9-12)。
組織蛋白酶K抑制劑可以作為唯一活性成分或者例如，作為輔劑與另一種治療劑(其他活性劑)結合施用。其他活性劑的實例包括，但不限於，用於治療或者預防骨吸收疾病、瘤性疾病、關節炎、高組織蛋白酶K活性的存在加劇的疾病或者組織蛋白酶K抑制劑的存在改善的疾病；激活骨細胞中組織蛋白酶K的功能；抑制癌細胞中組織蛋白酶K的功能；抑制細胞中組織蛋白酶K的表達；和抑制瘤性細胞的生長的活性劑。其他活性劑可以在組織蛋白酶K抑制劑之前、之後或者與組織蛋白酶K抑制劑同時施用。在這些實施方案中，組織蛋白酶K抑制劑發揮它們對患者的治療效果的時間與所述其他活性劑發揮對該患者的治療效果的時間重疊。
在一個實施方案中，其他活性劑用於治療或預防骨損失疾病(例如，骨質疏鬆)。用於治療或預防骨損失疾病的其他活性劑包括，但不限於，不同於第一種組織蛋白酶K抑制劑的其他組織蛋白酶K抑制劑(實例見下文)、二膦酸鹽(例如，eitodronate、氨羥二磷酸二鈉、阿侖特羅、利塞膦酸鈉、唑來膦酸(zoledronic acid)、伊班膦酸鹽(ibandronate)、氯屈膦酸二鈉或替魯膦酸鈉)，選擇性雌激素受體調節劑(SERMs)，如他莫昔芬、雷洛昔芬、甲羥孕酮、甲硝唑和孕三烯酮、甲狀旁腺激素(「PTH」)或其片段或類似物，釋放內源PTH的化合物(即，PTH釋放化合物)和降鈣素和其片段或類似物。
在另一實施方案中，所述其他活性劑用於治療或者預防瘤性疾病。在一個實施方案中，所述其他治療劑用於治療或預防癌症(例如，乳腺、卵巢、子宮、前列腺或者下丘腦的癌症)。用於治療或預防癌症或瘤性疾病的其他治療劑包括，但不限於，烷化劑(例如，亞硝基脲)、抗代謝物(例如，甲氨蝶呤或者羥基脲)、依託泊苷、喜樹鹼、博來黴素、多柔比星、柔紅黴素、秋水仙素、伊立替康、喜樹鹼、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、順鉑、卡鉑、甲氨蝶呤、曲美沙特、erbitux、沙立度胺、紫杉醇、長春花生物鹼(例如，長春鹼或長春新鹼)或者微管穩定劑(例如，埃坡黴素)。
用於治療或預防癌症的其他活性劑的其他闡明性實例包括，但不限於異唑醋酸；阿柔比星；鹽酸阿可達唑；阿克羅寧；阿多來新；阿地白介素；六甲密胺；安波黴素；阿美坦醌；氨魯米特；安吖啶；阿那曲唑；安麴黴素；天冬醯胺酶；曲林菌素；氮雜胞苷；氮替哌；阿佐黴素；巴馬司他；苄替哌；比卡魯胺；鹽酸必桑郡；二甲磺酸雙奈法德；比折來新；硫酸博來黴素；布喹那鈉；溴匹利明；白消安；放線菌素C；卡魯睪酮；卡拉醯胺；卡貝替姆；卡鉑；卡莫司汀；鹽酸卡柔比星；卡折來新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西羅裡黴素；順鉑；克拉屈濱；甲磺酸克雷斯託；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；放線菌素D；鹽酸柔紅黴素；脫氧氮雜胞苷；右奧馬鉑；地扎胍寧；甲磺酸地扎胍寧；地吖醌；多西他賽；阿黴素；鹽酸阿黴素；屈洛昔芬；檸檬酸屈洛昔芬；丙酸甲雄烷酮；偶氮黴素；依達曲沙；鹽酸艾佛鳥氨酸；依沙蘆星；恩絡鉑；恩普氨酯；依匹哌啶；鹽酸表柔比星；厄布洛唑；鹽酸依索比星；雌莫司汀；雌氮芥磷酸鈉；依他硝唑；依託泊苷；磷酸依託泊苷；氯苯乙嘧胺；鹽酸法羅唑啉；法扎拉濱；維甲醯酚胺；氟尿苷；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟環胞苷；磷喹酮；佛司曲辛鈉；吉西他濱；鹽酸吉西他濱；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫佛新；ImiDs；白介素II(包括重組白介素II，或rIL2)，幹擾素-2a；α幹擾素-2b；α幹擾素-n1；α幹擾素-n3；β幹擾素-Ia；γ-幹擾素-Ib；異丙鉑；鹽酸依立替康；生長妥林；來曲唑；醋酸亮丙瑞林；鹽酸利阿唑；洛美曲索鈉；羅氮芥；鹽酸洛索蒽醌；馬丙考；美登素；鹽酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美侖孕酮；美法侖；美洛格瑞；巰嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤鈉；氯苯氨啶；四甲尿烷亞胺；米汀多醯胺；mitocarcin；絲裂紅素；絲裂吉菌素；絲裂馬菌素；絲裂黴素；絲裂帕菌素；米託坦；鹽酸米託蒽醌；麥考酚酸；洛可達唑；諾加拉黴素；奧馬鉑；亞磺醯吡啶；紫杉醇；天門冬醯胺酶；培利黴素；戊氮芥；硫酸培來黴素；哌磷醯胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；鹽酸必散特隆；普卡黴素；普洛美坦；卟吩姆鈉；泊非黴素；松龍苯芥；鹽酸甲基苄肼；嘌呤黴素；鹽酸嘌呤黴素；吡唑黴素；利波腺苷；洛太米特；沙芬戈；鹽酸沙芬戈；SelCid；司莫司汀；雙曲秦；斯帕磷酸鈉；稀疏黴素；鹽酸鍺螺胺；螺旋氮芥；順螺鉑；鏈黑黴素；鏈脲黴素；磺氯苯脲；他利黴素；替可加蘭鈉；喃氟啶；鹽酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；臺羅西隆；睪內酯；硫咪嘌呤；硫鳥嘌呤；替莫唑胺；替莫唑胺；噻替哌；噻唑呋林；替拉扎明；枸櫞酸託瑞米芬；甲基諾龍；磷酸曲西瑞賓；曲美沙特；三甲曲沙；曲普瑞林；鹽酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；烏瑞替哌；伐普肽；維替泊芬；硫酸長春鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定；硫酸長春苷酯；硫酸環氧長春鹼；長春瑞濱；硫酸異長春鹼；硫酸長春氮芥；伏羅唑；折尼拉汀；新制癌菌素；鹽酸佐柔比星。
用於治療或者預防癌症的其他活性劑包括，但不限於20-表-1，25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍；阿柔比星；acylfulvene；adecypenol；阿多來新；阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺；安巴司丁；amidox；阿米斯丁；氨基乙醯丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安雷利克斯；抗背部化形態發生蛋白質-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素物質，前列腺癌；抗雌激素藥；抗瘤酮；甘氨酸艾菲地可寧；程序性細胞死亡基因調節劑；程序性細胞死亡調節物；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脫氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿曲氮芥；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿扎司瓊；阿扎毒素；重氮酪氨酸；漿果赤黴素III衍生物；balanol；巴馬司他；BCR/ABL拮抗劑；benzochlorins；苯並吡喃酮，苯甲醯基十字孢鹼(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-alethine；betaclamycin B；betulinic acid；bFGF抑制劑；比卡魯胺；必桑郡；bisaziridinylspermine；雙奈法德；bistratene A；比折來新；breflate；溴匹利明；布朵替坦；buthionine sulfoximine；鈣泊三醇；calphostin C；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱；carboxamide-氨基-三唑；羧基醯氨基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；細胞周期抑制劑(例如，flavopiridolA，tryprostatin B，p19ink4D)；細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(例如，roscovitine，olomucine和嘌呤類似物)；MAP激酶抑制劑(CNI-1493)；澳粟精胺；天蠶抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；chloroquinoxalinesulfonamide；西卡前列素；順式-卟啉；克拉屈濱；氯米芬類似物；克黴唑；collismycin A；collismycin B；考布他汀A4；考布他汀類似物；conagenin；crambescidin 816；克雷斯託；cryptophycin 8；cryptophycin A衍生物；curacin A；cyclopentanthraquinones；cycloplatam；cypemycin；cytarabineocfosfate；細胞溶解性因子；磷酸己烷雌酚；達昔單抗；脫氧氮雜胞苷；dehydrodidemnin B；地洛瑞林；地塞米松；dexifosfamide；右丙亞胺；右維拉帕米；地吖醌；代代寧B；didox；diethylnorspermine；二氫-5-氮雜胞苷；二氫紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺旋氮芥；多西他賽；二十二醇；多拉司瓊；脫氧氟尿苷；著洛西芬；屈大麻酚；duocarmycin SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依決洛單抗；艾佛鳥氨酸；欖烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸依託泊苷；依西美坦；法曲唑；法扎拉濱；維甲醯酚胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟達拉濱；fluorodaunorunicin hydrochloride；伏芬尼美司；福美司坦；佛司曲辛；福替目丁；gadolinium texaphyrin；硝酸鎵；加洛他濱；加尼瑞克；明膠酶抑制劑；吉西他濱；穀胱甘肽抑制劑；hepsulfam；heregulin；hexamethylenebisacetamide；金絲桃素；伊班膦酸；伊達比星；艾多昔芬；伊決孟酮；伊莫佛新；伊洛馬司他；imidazoacridones；咪喹莫特；免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑；幹擾素激動劑；幹擾素；白介素；碘苄胍；碘阿黴素；甘薯黑疤黴醇，4-；伊羅普拉；伊索格拉定；isobengazole；isohomohalicondrin B；伊他司瓊；jasplakinolide；kahalalide F；lamellarin-N triacetate；生長妥林；leinamycin；來格司亭；硫酸香菇多糖；leptolstatin；來曲唑；白血病抑制因子；白細胞α幹擾素；醋酸亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛巴鉑；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼達明；洛索蒽醌；洛伐他汀；羅唑利賓；勒託替康；lutetiumtexaphyrin；lysofylline；溶解肽；美登素；mannostatin A；馬馬司他；馬丙考；脈絲平；基質溶解因子抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美洛格瑞；merbarone；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普安；MIF抑制劑；米非司酮；米替福星；米立司亭；錯配的雙鏈RNA；丙米腙；二溴衛矛醇；絲裂黴素類似物；胺硝萘酞胺；mitotoxin成纖維細胞生長因子-皂草素；米託蒽醌；莫法羅汀；莫格拉司替姆；單克隆抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷醯類脂A+分枝桿菌細胞壁sk；單哌潘生丁；多藥物抗性基因抑制劑；基於多腫瘤抑制劑1的治療；芥子抗癌劑；mycaperoxide B；分枝桿菌細胞壁提取物；myriaporone；N-乙醯基地那林；N-取代的苯甲醯胺；奈法瑞林；nagrestip；納洛酮+噴他佐辛；napavin；naphterpin；納妥格拉斯丁；奈達鉑；奈莫柔比星；奈立膦酸；中性內肽酶；尼魯米特；nisamycin；氧化一氮調節劑；一氧化二氮抗氧化劑；nitrullyn；O6-苄基鳥嘌呤；奧曲肽；okicenone；寡核苷酸；奧那斯酮；昂丹司瓊；昂丹司瓊；oracin；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑；奧沙特隆；奧沙利鉑；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇類似物；紫杉醇衍生物；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；panaxytriol；巴洛米芬；三羥水楊胺；泊澤尼普定；天門冬醯胺酶；培得星；木聚硫鈉；噴司他丁；pentrozole；全氟溴烷；哌磷醯胺；紫蘇子醇；phenazinomycin；乙酸苯基酯；磷酸酶抑制劑；溶血鏈球菌Su；鹽酸毛果芸香鹼；吡柔比星；吡曲克辛；placetin A；placetin B；纖溶酶原激活物抑制劑；鉑絡合物；鉑化合物；鉑-三胺絡合物；卟吩姆鈉；泊非黴素；潑尼松；丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A的免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，microalgal；蛋白質酪氨酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；吡唑啉吖啶；pyridoxylated血紅蛋白聚氧乙烯綴合物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；視黃酸(例如，9-順式RA)；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(例如，丁酸鈉，suberoylanilide hydroxamic acid)；TRAIL；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；脫甲基化雷替尼卜定；羥乙磷酸錸Re 186；根黴素；核酶；RII retinamide；洛太米特；rohitukine；胞壁醯基二肽；羅喹美克；rubiginone B1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytol A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生的抑制劑1；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西作非蘭；索布佐山；sodium borocaptate；苯乙酸鈉；solverol；生長調節素結合蛋白；索納明；斯帕磷酸；spicamycin D；螺旋氮芥；斯耐潘定；spongistatin 1；角鯊胺；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；stipiamide；溶基質蛋白酶抑制劑；sulfinosine；超活性血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明；苦馬豆鹼；合成的葡萄糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬methiodide；塔羅氮芥；他佐羅汀；替可加蘭鈉；喃氟啶；tellurapyrylium；端粒末端轉移酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；本紫紅素乙酯錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉扎明；二氯環戊二烯鈦；topsentin；託瑞米芬；全能幹細胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸；三乙醯基尿苷；曲西瑞賓；曲美沙特；曲普瑞林；託烷司瓊；妥羅雄脲；酪氨酸激酶抑制劑；tyrphostins；UBC抑制劑；烏苯美司；尿殖竇衍生的生長抑制劑因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統，紅細胞基因療法；維拉雷瑣；藜蘆明；verdins；維替泊芬；長春烯鹼；vinxaltine；vitaxin；伏羅唑；扎諾特隆；折尼拉汀；zilascorb；和淨司他丁替馬拉美。優選的額外抗癌藥物是5-氟尿嘧啶和亞葉酸。
根據前面的內容，本發明在再一方面提供了如上定義的方法，其包括共同施用，例如，相伴或者順序施用治療有效量的組織蛋白酶K抑制劑，和至少第二種藥品，所述第二種藥品是針對例如，如上指出的骨損失疾病的治療劑。
或者，治療組合，例如，藥盒(＝包裝)，其包含治療有效量的a)組織蛋白酶K抑制劑，和b)至少第二種物質，其選自針對例如，如上面指出的骨損失疾病的治療劑。所述藥盒可以包含其施用說明書。
當組織蛋白酶K抑制劑結合針對骨損失疾病的其他治療劑施用時，共同施用的組合化合物的劑量將當然根據所用的共同藥物的類型，例如，它是否二膦酸鹽、SERM、降鈣素、PTH、PTH片段或者PTH類似物或者其他的藥物，取決於所用的特定藥物，和正治療的病症等等而變。可以以常規方式生產包含組織蛋白酶K抑制劑和第二種藥品的藥物組合物。根據本發明的組合物可以通過任意常規途徑施用，例如，腸胃外地，例如，以可注射溶液(例如，對於唑來膦酸)或者混懸液的形式，或者經腸地，優選經口(例如，對於化合物A，見實施例1)，例如，以片劑或者膠囊劑施用。
「組織蛋白酶K抑制劑」是結合併抑制一種和多種細胞或組織中組織蛋白酶K功能的化合物。組織蛋白酶K例如公開在Tetzuka等人，1994，JBiol Chem 2691106-1109並且包括它的同種型或者突變，和與組織蛋白酶K具有至少95％同源性的蛋白質。
與組織蛋白酶K抑制劑相關的術語「有效量」指能夠治療骨損失疾病，尤其嚴重骨損失疾病，優選嚴重骨質疏鬆，優選絕經後婦女中嚴重骨質疏鬆、瘤性疾病、關節炎、由於組織蛋白酶K活性的存在加重的疾病或者由於組織蛋白酶K抑制劑的存在改善的疾病；活化骨細胞中組織蛋白酶K的功能；抑制癌細胞中組織蛋白酶K的功能；抑制細胞中組織蛋白酶K的表達；或者抑制瘤性細胞的生長的量。
與另一種治療劑相關的術語「有效量」指能夠治療或預防骨損失疾病，尤其嚴重骨損失疾病，優選嚴重骨質疏鬆，優選絕經後婦女中嚴重骨質疏鬆、瘤性疾病、關節炎、由於雌激素的存在加重的疾病或者由於組織蛋白酶K抑制劑的存在改善的疾病；活化骨細胞中組織蛋白酶K的功能；抑制癌細胞中組織蛋白酶K的功能；抑制細胞中組織蛋白酶K的表達；或者抑制瘤性細胞的生長的量，而組織蛋白酶K抑制劑發揮其治療或者預防效果。
術語「嚴重形式的骨損失疾病」指如上定義的一種嚴重形式的骨損失疾病或者可以指幾種嚴重形式的骨損失疾病。
術語「嚴重骨質疏鬆」將根據WHO理解，即當骨礦物質含量的值低於年輕成年人的平均值2.5SDs以下並且有至少一種所稱作的脆性骨折(認為與骨質疏鬆有關的骨折，因為它由於輕微創傷而發生)時，認為存在嚴重骨質疏鬆。
術語「骨礦物質密度」或者BMD指測量骨的特定面積中礦物質的量。礦物質越多，骨密度越大。以克測量礦物質；以平方釐米測量面積，並且將BMD描述為克每平方釐米。
術語「T-得分」比較骨密度與35歲健康年輕成年婦女的平均骨密度。T-得分是基於稱作標準差(SD)的統計測量，其反映了與平均得分的差異。
「患者」是動物，包括，但不限於，動物，諸如奶牛、猴子、馬、綿羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔，和豚鼠，在一個實施方案中，患者是哺乳動物，在另一實施方案中，患者是人。
通過下面實施例中的闡明進一步描述本發明。
實施例實施例1在卵巢切除(OVX)的獼猴中每天經口治療18個月後N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺(化合物A)對骨礦物質密度(BMD)的陽性影響和生物力學進行該18個月的研究以便評估在骨質疏鬆的非人靈長類動物模型中化合物A對骨的影響。選擇OVX獼猴是因為它已經表現出在一些研究中顯示出骨質減少和降低的骨強度(Jermoe CP，Peterson PE(2001)Bone；29(1)1-6)。
方法將100隻目的-飼養的雌性獼猴(Macaca fascicularis)(12-13歲，具有閉合的生長板)用於按照GLP進行的該研究中。80隻動物經歷兩側卵巢切除術並且將獼猴分配到假組(S)，其經歷假手術。對它們通過經口管飼法用載體(蒸餾水)或者化合物A馬來酸鹽(化合物A-AF)每天兩次給藥，持續18個月(表1)。
表1治療組
在治療前對腰脊柱和骨骼進行兩次DXA(雙能量X射線吸收光度法，Dual Energy X-ray Absorptiometry)並且在治療期間以三個月間隔進行DXA。根據標準步驟進行第三腰椎的推擠試驗和對中軸股骨進行三點彎曲試驗。簡言之，切斷每個錐體的顱端和尾端以得到具有兩個平行表面和約7mm高度的錐體樣品。將每個樣品置於兩板之間並以6mm/分鐘的恆定替換速率應用負荷直到Instron Mechanical Testing Machine失效。將股骨置於三點彎曲定位器的下面支持器上，前邊朝向Instron Mechanical TestingMachine的下方。以12mm/分鐘的恆定替換速率應用負荷直到失效。
首先檢查所有組數據以確保它們滿足參數分析的假定(正態性，參數的均勻性)。如果需要，轉化數據以儘可能近地滿足所述假定。使用所轉化數據的結果用於解釋。通常，對於在研究的治療期僅評估一次的變量，通過單向方差分析法(單向ANOVA)分析數據。對於在治療期期間重複評估的變量，使用雙向(組，時間)協方差分析(ANCOVA)，其使用隨時間的重複測量。對於每個ANCOVA評估，個體動物的平均基線數據用作協變量。結果表示為平均值±SEM(平均值的標準誤)。
結果化合物A通常被良好耐受。
腰椎(LV)1-4的基線骨礦物質密度(BMD)在組之間無顯著差異。在組S中LV BMD增加直到6-9個月並且之後保持穩定(

圖1)。相比，組O中LVBMD不改變並且從第3個月直到研究結束顯著低於組S中的水平。
化合物A的所有三種劑量都抑制OVX對腰脊柱LV1-4BMD的影響。組H功效較低，這可以通過它對食物消耗和體重增加的影響來解釋。
見圖1腰脊柱BMD(百分數改變)，從腰椎1-4BMD的基線改變百分數；平均值±SEM，n＝19-20；p＜0.05相對於通過重複測量分析得到的所有組的OVX。
與椎骨相比，在組S動物中股骨的BMD不隨時間增加(圖2)並且OVX導致顯著減少。化合物A的所有三種劑量水平都導致在整個18個月期間內與組O相比完整股骨BMD中顯著增加(圖2)。這對於股骨近端和遠端最顯著(未顯示)，但是在中軸股骨中也見到。
化合物A處理組的完整股骨BMD值在多數時間點甚至高於假手術值，並且絕對值的差異對於組L和H在第9個月時顯著，對於M組在第18個月時顯著。組L和H中股骨中軸的前-後直徑傾向於大於組S和O中的(表3)。
見圖2完整股骨BMD(百分數改變)從完整骨骼BMD的基線的百分數改變；平均值±SEM，n＝19-20；p＜0.05相對於所有組和除了組Sham在12個月時的時間點。
腰椎3(LV3)的生物力學測試表明與組O比較時組S的最大負荷的更高值，但是差異不是統計學顯著的(圖3)。所有化合物A處理的組增加最大負荷並且該效果對於組H是顯著的。對於該組，最大負荷甚至增加到高於組S的水平。對於所有組，得到了BMD和最大負荷之間的高度顯著相關性(圖4)。
對於左股骨中軸的3點彎曲試驗，對於組S和組O得到相似結果，表明卵巢切除術對於力學性質沒有顯著影響(表2)。組L、M和H的值高於組O的，儘管對於組L和H，僅僅能量和韌性是統計學顯著的。對於所有組，最大負荷和BMD是高度顯著相關的(圖5)。
見圖3腰椎最大負荷-LV3壓迫試驗中的最大負荷；平均值±SEM，n＝19-20；**p＜0.01相對於OVX，#p＜0.05相對於Sham。
見圖4腰椎BMD相對於最大負荷-在18個月時LV3最大負荷與LV3BMD的相關性；對於所有組p＜0.01。
表2中軸股骨生物力學
中軸股骨的3點彎曲試驗；平均值±SEM，n＝19-20；*和斜體＝p＜0.05相對於OVX見圖5中軸股骨BMD相對於最大負荷-中軸股骨最大負荷與中軸股骨BMD的相關性，如在18個月時通過體內DXA測量的；對於所有組p＜0.01。
見圖6礦物質沉積率(MAR)礦物質沉積率(MAR)是骨形成的指徵，中等劑量和高劑量減小了股骨頸的松質骨(圖6)，這與骨周轉抑制劑的作用一致。然而，出乎意料地，在股骨頸的骨膜邊，MAR非常顯著地增加，甚至低劑量在該部位也是有活性的(關於MAR的測量見Parfitt AM等人，J.Bone Miner Res 1987；2595-610)。
總結對卵巢切除的(OVX)獼猴用3，10，或50/30mg/kg化合物A馬來酸鹽經口處理，每天兩次(bid)，持續18個月。化合物處理在3和10mg/kg bid被良好耐受。50mg/kg bid劑量導致食物攝取減少和體重減輕，從而一個月後將劑量減少到30mg/kg bid。體重增加恢復但是保持明顯較低直到研究結束，其可能已經影響了骨參數。
如18個月後通過DXA測量的，OVX動物在腰椎LV1-4(-7％)和完整股骨(-7.7％)比假手術動物具有顯著較低的BMD。儘管OVX導致股骨BMD從基線降低，但是它防止了在假手術動物中看到的椎骨中BMD的增加。骨強度與BMD平行地減少，儘管在腰椎(推擠試驗)和股骨中軸(3點彎曲試驗)中都沒有看到顯著差異。
化合物A的所有三種劑量組在抑制OVX對LV1-4BMD的影響中都是有效的。它們還導致在整個18個月期間內與OVX組相比完整股骨BMD的顯著增加。這對於股骨近端和遠端是最顯著的，但是在股骨中軸也看到了。出乎意料地，化合物A處理的組的完整股骨BMD值甚至在多數時間點高於假手術組。骨礦物質含量的改變與BMD的平行。與OVX對照相比，化合物A處理增加腰椎和股骨中軸的骨強度，儘管不是所有生物力學參數的差異都達到統計學顯著性。然而，在對照以及化合物A處理的組的個體動物中，在所有三種劑量水平下椎骨和股骨BMD和強度(最大負荷)是高度顯著相關的。
總之，化合物A防止了OVX對脊柱和股骨BMD和骨強度的不利影響。在後一部位，它甚至導致BMD增加到高於假手術動物。BMD與骨強度顯著相關，表明化合物A處理的動物中的正常骨質量。骨形成在骨膜部位增加，而在松質骨減少。
實施例2化合物A對骨吸收標記(sCTX1)具有強烈和快速的作用a)包含安慰劑組分和化合物A的硬明膠膠囊(mg)
(1)對應於5mg游離鹼(2)對應於25mg游離鹼(3)對應於50mg游離鹼在12周的治療中，使用化合物A在絕經後婦女中進行了多中心、雙盲、隨機化、安慰劑對照的、平行組、劑量範圍化(ranging)、安全性、耐受性和功效試驗，以及3周的隨訪。該研究的主要目的是評估化合物A對骨吸收和骨形成的生物化學標記的影響，和評價它的安全性和耐受性分布圖。次要目的是評估治療結束後生物化學標記中的改變，和研究12周治療期間和之後化合物A和其代謝物的藥物代謝動力學。受試者群體是正常健康絕經後婦女。不研究骨質減少婦女的理由如下研究的功效終點是骨周轉的生物化學標記。這些變量不直接與男人中BMD相關。因此，我們不必評估BMD並且可以包括正常絕經後婦女。她們絕經後至少5年，主要是因為預期在這些婦女中生物標記的波動小於更年期婦女中生物標記的波動。因為該試驗中包括的受試者將無論如何不具有任何益處，並且因為該試驗相當苛刻，進行大量評估，包括大便潛血和PK。測試了4種劑量5，10，25，和50mg od。研究的持續時間是12周，接著是三周的隨訪。12周治療允許評估骨吸收和骨形成的生物標記的時程和確定實現了生物標記中的穩態。
結果見圖7化合物A對骨吸收標記(sCTX1)具有有效和快速的作用，對骨形成標記沒有很大影響。
140名絕經後婦女(所有組中都是28名受試者) 雙盲、安慰劑對照的IIA期研究 所有劑量(除了5mg外)都顯示出在所有時間點相對於安慰劑的顯著差異(p＜0.001)(5mg和25mg的數據未顯示) 所有時間點相對於安慰劑的劑量反應關係 來自其他吸收生物標記(血清NTX，尿NTX)的結果指出用血清CTX看到的結果 對於隨時間的骨形成標記(血清骨鈣蛋白，BSAP)，抑制的降低小於用骨吸收標記看到的 總結結果表明防止了骨吸收並且不影響骨生長
權利要求
1.治療需要此類治療的患者中嚴重形式的骨損失疾病的方法，該方法包括對所述患者施用有效量的組織蛋白酶K抑制劑。
2.組織蛋白酶K抑制劑的用途，用於製備治療嚴重形式的骨損失疾病的藥物。
3.藥物組合物，其摻入作為活性劑的組織蛋白酶K抑制劑，所述藥物組合物用於治療嚴重形式的骨損失疾病。
4.根據前面權利要求任一項的方法、用途或者組合物，其中組織蛋白酶K抑制劑用於刺激需要此類治療的患者中的骨生長。
6.根據前面權利要求任一項的方法、用途或者組合物，其中所述疾病是嚴重形式的骨質疏鬆、骨關節炎和骨轉移。
7.根據前面權利要求任一項的方法、用途或者組合物，其中所述疾病是嚴重骨質疏鬆。
8.根據前面權利要求任一項的方法、用途或者組合物，其中所述疾病是絕經後婦女中的嚴重骨質疏鬆。
9.根據前面權利要求任一項的方法、用途或者組合物，其中組織蛋白酶K抑制劑選自下面式V的化合物或者其可藥用鹽或者其任意水合物 其中R1是任選取代的(芳基、芳基-低級烷基、低級烯基、低級炔基、雜環基或雜環基-低級烷基)；R2和R3一起代表低級亞烷基，其任選被O、S或NR6中斷，從而與它們所連接的碳原子形成環，R6是氫、低級烷基或芳基-低級烷基；R4和R5獨立地是H，或任選取代的(低級烷基或芳基-低級烷基)、-C(O)OR7、或-C(O)NR7R8，其中R7是任選取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、環烷基、二環烷基、二環烷基或雜環基)，R8是H，或任選取代的(低級烷基、芳基、芳基-低級烷基、環烷基、二環烷基、二環烷基或雜環基)；或R4和R5一起代表低級亞烷基，其任選被O、S或NR6中斷，從而與它們所連接的碳原子形成環，R6是氫、低級烷基或芳基-低級烷基；或R4是H或任選取代的低級烷基，R5是式-X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z的取代基，其中Y1是O、S、SO、SO2、N(R6)SO2、N-R6、SO2NR6、CONR6或NR6CO；N是0或者1；P是0或者1；X2是低級亞烷基或當n是0時，X2也是被O、S、SO、SO2、NR6、SO2NR6、CONR6或NR6CO中斷的C2-C7-亞烷基，R6是氫、低級烷基或芳基-低級烷基；Ar是亞芳基；Z是羥基、醯氧基、羧基、酯化的羧基、醯胺化的羧基、氨基磺醯基、(低級烷基或芳基-低級烷基)氨基磺醯基，或(低級烷基或芳基-低級烷基)磺醯基氨基羰基；或Z是四唑基、三唑基或咪唑基；Q是直接鍵、低級亞烷基、Y1-低級亞烷基或被Y1中斷的C2-C7-亞烷基；X1是-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-，或-P(O)(OR6)-，並且R6如上面定義；Y是氧或者硫；L是任選取代的-Het-、-Het-CH2-或-CH2-Het-，Het是選自O、N或S的雜原子；並且X是0或1；並且上面定義中的芳基代表碳環芳基或者雜環芳基。
10.根據前面權利要求任一項的方法、用途或者組合物，其中組織蛋白酶K抑制劑是N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺，或者其可藥用鹽，例如，馬來酸鹽形式，或者其任意水合物。
11.藥物組合物，其包含小於50.1mg N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺或者其可藥用鹽，其中鹼形式的量小於50.1mg。
12.根據權利要求11的藥物組合物，其包含小於64.2mg N-[1-(氰基甲基-氨基甲醯基)-環己基]-4-(4-丙基-哌嗪-1-基)-苯甲醯胺馬來酸鹽。
13.特別參考實施例基本如前面描述的所有新的化合物、方法、藥物組合物、方法和用途。
全文摘要
本發明一般涉及組織蛋白酶K抑制劑和它們在骨生長中的用途。特別地，本發明涉及組織蛋白酶K抑制劑用於刺激需要其的患者中新骨形成的用途。
文檔編號A61P19/08GK1882343SQ200480033754
公開日2006年12月20日 申請日期2004年4月19日 優先權日2003年11月19日
發明者M·米斯巴赫, R·蓋姆斯, U·特雷赫塞勒 申請人:諾瓦提斯公司