一種鹽酸決奈達隆固體分散體的藥物組合物及其製備方法
2023-04-30 12:29:41 1
專利名稱：一種鹽酸決奈達隆固體分散體的藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物製劑技術領域，尤其涉及鹽酸決奈達隆藥物組合物及其新的製備 方法。
背景技術：
房顫是臨床上最常見的心律失常，在老年人中的發病率高達10%，且隨年齡增長 呈上升趨勢。治療房顫的射頻消融術有其適用範圍，大部分接受射。頻消融的患者仍需長 期服用藥物以控制房顫發作。然而到目前為止，尚無安全性和有效性均可接受的用於治療 房顫的藥物。胺碘酮是最有效的抗心律失常藥物之一，尤其在治療房顫時，對心臟的副作用 少，且少有尖端扭轉型室速的危險；但其嚴重的心臟外副作用限制了該藥的長期應用。通過 改變胺碘酮的結構，保留其有效性，減少其不良反應，獲得了更理想的抗心律失常藥物—— 決奈達隆。決奈達隆英文名稱Dronedarone化學名2-正丁基-3-[4-(3_ 二-正丁基-氨基病氧基)苯甲醯基]-5-甲基磺 胺苯並呋喃分子式=C31H44N2O5S分子量556. 765決奈達隆是一種結構與胺碘酮類似的苯並呋喃的衍生物，但去掉了碘原子，以減 少其碘源性的器官毒性；在苯並呋喃一側增加了甲磺醯基，降低了親脂性，以此縮短藥物的 半衰期，並減少藥物的組織蓄積作用。其基本特性與胺碘酮類似，同時也具備一些新的特 徵。已有實驗表明，決奈達隆的消除半衰期為Mh，而胺碘酮的消除半衰期為30 50d。由 於肝臟的首過效應，決奈達隆的生物利用度只有15% 20%，但與食物同服能提高2 3 倍血藥濃度。大約6的決奈達隆經腎臟清除，故其血漿濃度不受腎功能影響。本發明人對鹽酸決奈達隆在口服藥物組合物中的應用進行了研究，然而意想不到 的是，由於主藥理化性質導致鹽酸決奈達隆很難溶出，鹽酸決奈達隆在含水介質中溶解度 很低，呈PH值依賴型，在pH值3-5的範圍有最大溶解度，在pH值6-7的範圍內溶解度很低。 因此，這樣常規製備工藝製成的藥物組合物證明不能充分滿足藥物效果。由於是因為藥物自身理化性質引起的鹽酸決奈達隆的溶出度很低，所以常規的類 似粉碎等提高藥物溶解性的方法，我們首先進行了對比試驗，試驗過程中雖然溶出量有了 一定的提高，但仍沒有明顯的改善。因此，本發明的目的是提高鹽酸決奈達隆藥物組合物根據鹽酸決奈達隆的釋藥特 點，製備成迅速釋放的分散片，提高了鹽酸決奈達隆的溶出度，因此包含提供包含鹽酸決奈 達隆的藥物組合物，這種組合物具有優良的溶解穩定性，提高生物利用度。US20040044070公開了鹽酸決奈達隆的注射劑。此發明在緩衝系統(pH值範圍為 3-5)中加入了 環糊精衍生物，從而提高了有效成分的溶解度，但是這種提高鹽酸決奈達隆的溶解度的方法，製造過程複雜，而且穩定性可能較差。W09858643公開了一種含苯並呋喃衍生物的固體藥物組合物，其發現泊洛沙姆類 菲離子型表面活性劑與決奈達隆或其鹽酸鹽，可以使這種活性成分保持中性PH值6-7中而 不會析出沉澱，提高了鹽酸決奈達隆的生物利用度。CN10152154A公開了一種含有微粒化的決奈達隆或其藥學上可接受的鹽，表面活 性劑和作為助溶劑的親水聚合物。經過大量的試驗，我們在研究過程中發現，對鹽酸決奈達隆採用固態分散體技術， 通過加入表面活性劑，則能顯著增加難溶性藥物的溶解度，且更有效地降低了藥物表面的 接觸角，提高藥物的潤溼性，從而增加藥物的溶解度。
發明內容
本發明的目的在於根據現有的輔料和生產條件，在保證具有較低的生產成本及簡 單易行的製備工藝，已適於大規模的工業化生產的前提下，研究出一種適宜的處方組成及 製備工藝，使鹽酸決奈達隆製劑具有良好的生物利用度和藥品穩定性。為清楚的說明本發明，以下先就本發明的思路進行一些說明。本發明的所述的提供一種鹽酸決奈達隆片新的製備工藝，是指鹽酸決奈達隆採用 固體分散技術，將鹽酸決奈達隆分散於親水性載體中，而有利於鹽酸決奈達隆的溶出與吸 收，由於載體材料提高了鹽酸決奈達隆的潤溼性，保證其高度分散性而促進藥物溶出。本發明所述的固體分散技術是指固體分散物指藥物以微粒、微晶或分子狀態等均 勻分散在某一固態載體中的體系。水溶性和親水性很強的物質常作為固態分散物載體，以 增加一些難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服後的生物利用度。藥物在載體中 分散的狀態分為簡單低共熔混合物、固溶體、偏晶體、玻璃態固溶體和分子複合物等。常用 於增溶作用的載體有水溶性聚合物，如PVP、PEG等；水溶性小分子化合物，如糖類物質蔗 糖、葡萄糖等，有機酸類物質枸櫞酸、琥珀酸等；其它親水性輔料，如改性澱粉、微晶纖維素寸。固體分散體的常用製備方法有熔融法，溶劑法，熔融溶劑法，表面分散法等。
本發明提供了鹽酸決奈達隆分散片，是將鹽酸決奈達隆採用固態分散技術製備成 固體分散體後與適宜惰性壓製成的分散片，由其特徵在於，所述的鹽酸決奈達隆固體分散 體藥物組合物中所述的由如下重量配比的主輔料組成，每1000片組成如下鹽酸決奈達隆50%微晶纖維素35%交聯羧甲基纖維素鈉8%澱粉15003%聚乙二醇40002%羥丙基甲基纖維素醇溶液適量糖精鈉適量硬脂酸鎂2%製成1000 片 優選的一種鹽酸決奈達隆分散片，每1000片組成如下
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鹽酸決奈達隆似6g微晶纖維素300g交聯羧甲基纖維素鈉70g澱粉150024g聚乙二醇400020g羥丙基甲基纖維素醇溶液適量糖精鈉適量硬脂酸鎂20g製成1000 片本發明中，微晶纖維素作為固體分散體的親水性載體基質，將鹽酸決奈達隆分散 於親水性載體中，而有利於鹽酸決奈達隆的溶出與吸收，由於載體材料提高了鹽酸決奈達 隆的潤溼性，保證其高度分散性而促進藥物溶出。本發明中，澱粉1500作為填充劑，交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，糖精鈉作為 矯味劑，聚乙二醇4000和硬脂酸鎂作為潤滑劑。本發明提供了該片劑的製備方法，製備1000片，包括以下步驟1)鹽酸決奈達隆固體分散體分別稱取鹽酸決奈達隆，微晶纖維素，加入乙醇溶 液攪拌溶解，減壓蒸發除去無水乙醇，抽真空，乾燥過夜，研磨過6號篩，備用。2)輔料預處理分別稱取所用全部藥用固體輔料預先烘乾，過6號篩，按處方量再 精密稱量。3)將1)和2、混合均勻後採用羥丙基甲基纖維素醇溶液製成顆粒，於55°C幹 燥至顆粒水分小於3%。4)總混將顆粒幻加入外硬脂酸鎂，部分交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻。5)壓片根據含量測定結果，調整好片重及適宜的壓力，按照實際重量壓片，即 得。以下通過方案設計和處方篩選說明本發明。預處方
鹽酸決奈達隆426mg微晶纖維素250mg預膠化澱粉IOOmg交聯羧甲基纖維素鈉80mg聚乙二醇40005 Omg5%聚維酮K30水溶液適量硬脂酸鎂3mg詳細生產工藝將和鹽酸決奈達隆各過100目篩備用。根據處方量經雙人核對計算投料量，分別稱取處方量的鹽酸決奈達隆和除聚乙二醇4000、硬脂酸鎂外的其它輔料。混合過100目篩， 以使其充分混合均勻。用5%聚維酮K30水溶液作為粘合劑，以20目篩網制粒，在55士5°C 的溫度乾燥，再用30目篩網整粒，加入潤滑劑聚乙二醇4000、硬脂酸鎂混勻，壓片即得。考 察溶出試驗結果溶出曲線測定結果測定結果
權利要求
1. 一種鹽酸決奈達隆固體分散體的藥物組合物，其特徵在於，所述的鹽酸決奈達隆固 體分散體的藥物組合物由如下重量配比的主輔料組成，每1000片組成如下鹽酸決奈達隆50%微晶纖維素35%交聯羧甲基纖維素鈉8%澱粉15003%聚乙二醇40002%羥丙基甲基纖維素醇溶液適量糖精鈉適量硬脂酸鎂2%製成1000 片
2.如權利要求1所述的一種鹽酸決奈達隆藥物組合物，其特徵在於，每1000片組成如下鹽酸決奈達隆426g微晶纖維素300g交聯羧甲基纖維素鈉70g澱粉150024g聚乙二醇400020g羥丙基甲基纖維素醇溶液適量糖精鈉適量硬脂酸鎂20g製成1000 片
3.如權利要求1所述的片劑的製備方法，其特徵在於，製備1000片，包括以下步驟1)鹽酸決奈達隆固體分散體分別稱取鹽酸決奈達隆，微晶纖維素，加入乙醇溶液攪 拌溶解，減壓蒸發除去無水乙醇，抽真空，乾燥過夜，研磨過6號篩，備用。2)輔料預處理分別稱取所用全部藥用固體輔料預先烘乾，過6號篩，按處方量再精密稱量。3)將1)和2、混合均勻後採用羥丙基甲基纖維素醇溶液製成顆粒，於55°C乾燥至 顆粒水分小於3%。4)總混將顆粒3)加入外硬脂酸鎂，部分交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻。5)壓片根據含量測定結果，調整好片重及適宜的壓力，按照實際重量壓片，即得。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸決奈達隆藥物組合物，本品為分散片，該製劑是將鹽酸決奈達隆固體分散技術微粉化處理後再與輔料製成的片劑，本製劑改善了主藥的溶解性，促進藥物的快速崩解，同時增加了在血液中的吸收性，提高了主藥的生物利用度，該製劑對心律不齊，房顫等症狀具有良好的治療效果。
文檔編號A61K47/38GK102078307SQ200910228899
公開日2011年6月1日 申請日期2009年12月1日 優先權日2009年12月1日
發明者嚴潔, 黃欣 申請人:嚴潔