具有增強的親水性的醫學植入物的製作方法

2023-04-30 04:56:11 2

專利名稱：具有增強的親水性的醫學植入物的製作方法
具有增強的親水性的醫學植入物本申請要求2010年5月7日提交的美國臨時專利申請序列號為No. 61/322,403的優先權，其公開內容通過引用結合於本文中。背景
可植入醫學裝置因包括整形外科應用(例如，髖部置換、脊椎程序、膝部置換、骨折修復等)的多種原因而植入身體。考慮到這些裝置所需的結構整體性，製造材料有所限制並通常由金屬、塑料和複合材料組成。這些裝置帶來的好處常被感染抵消，所述感染有些情況下會導致膿毒病和死亡。最常見的引起感染的生物體是表皮葡萄球菌{Staphylococcus epidermidis)和金黃色葡萄球菌aureu、。表皮葡萄球菌是人皮膚和黏膜常見(normal)細菌群的主要成分。它是在醫院環境中經常定居於(colonize)接受外科植入的患者的常見病原體，原因是該微生物能附著在醫學裝置上並形成生物膜。此外，新青黴素抗性的金黃色葡萄球·菌(MRSA)是一種對於許多抗生素具有抗性的葡萄球菌，因而特別令人關注。其它革蘭氏陽性細菌、革蘭氏陰性細菌和真菌生物體也是可能引起問題的致病微生物。因為微生物與醫學裝置的表面緊密地相鄰，所述微生物會被醫學裝置吸引或排斥，這取決於不同的非特異性相互作用的總和。在生物學系統中，疏水/親水相互作用在寬範圍的微生物感染的發病機理中扮演重要角色。許多細菌可在生物工程植入物上形成多細胞被覆物(coatings)即生物膜。生物膜通過提供穩定的保護性的生長環境促進微生物的增殖和傳播。這些生物膜常可導致大面積全身感染(broad systemic infection)。在許多情況中，當受粘性生物膜保護的生物體接種於植入物時，必須除去植入物並使用一種或多種抗生素對患者進行延長治療試圖來治癒該感染，此後再重新植入新植入物。此過程不僅讓患者經受更多損傷和痛苦，而且還極端昂貴。並不意外的是，已有大量研究致力於防止細菌和真菌生物體定居整形外科植入物表面，這些研究使用例如抗生素的可結合至這些裝置表面的抗菌劑。已發現包括聚醚酮酮(polyetherketoneketone,PEKK)和聚醚醚酮(PEEK)的熱塑性樹脂是用於這些植入物的有用的材料。PEEK因其彈性模量與骨骼緊密匹配而特別適合。然而PEEK是疏水材料且細菌易於附著於此類表面。它還是一種不帶顯著表面電荷的有機材料。因此，可能需要開發包含一種或多種熱塑性樹脂的醫學植入物，所述熱塑性樹脂具有減弱的疏水性，和/或具有淨負電荷，尤其是當植入時在暴露表面處。發明簡沭
現有技術的缺點已被本文公開的實施方案克服，所述實施方案涉及裝置，例如結構整形外科材料，尤其是體內裝置例如外科植入物，更具體來講是整形外科植入物，更具體來講是脊椎植入物。在某些實施方案中，所述裝置為骨傳導性的(osteoconductive)且包含熱塑性樹脂，所述熱塑性樹脂例如聚芳基醚醚酮(Polyaryletheretherketone, PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)且包含例如沸石的陶瓷物類(ceramic species)以增加樹脂的親水性和/或負電荷。所述陶瓷物類不含抗菌金屬離子例如銀、銅、鋅、汞、錫、鉛、金、鉍、鎘、鉻和鉈離子。所述陶瓷物類可為表面塗層，可結合入或嵌入所述熱塑性樹脂中，或既為表面塗層又結合入或嵌入所述樹脂中。在某些實施方案中，所述陶瓷物類為結合入所述裝置中、尤其是所述裝置暴露表面處的沸石。通過手術將所述裝置引入體內。保持在X射線下觀察時的輻射不透明度。發明詳沭
本文公開的實施方案涉及陶瓷結合醫學植入物的應用，所述醫學植入物包含熱塑性樹脂例如PEEK、PEKK或其類似物，所述應用用以改變聚合物的疏水性並賦以聚合物(例如在聚合物暴露表面處)負電荷，以最小化或消除生物膜的形成，和/或破壞生物膜的完整性且因此破壞其保護細菌的能力。儘管本發明人無意被任何特定實施理論限制，但是仍認為生物膜的生長是因為細菌附著於植入物。植入物(此時帶有附著的細菌)的疏水性阻礙了抗菌劑進攻包含細菌的生物膜。具有離子性質的PEEK/沸石組合令抗菌劑部分滲透和殺滅細菌病原體的能力得以增 強，而不是被純(naked) PEEK的疏水表面性質所排斥。所有的細菌都更好地附著於疏水表面，且從疏水表面上將細菌分開可能更難。骨骼形成的第一階段是蛋白質吸附。通常，對成骨細胞最重要的蛋白質(即，RGD肽)附著於帶負電錶面。此外，該帶電錶面允許蛋白質以恰當的構象附著，使得最佳數量的蛋白質附著。骨骼形成的第二階段為前造骨細胞(pre-osteoblast)附著至該吸附的蛋白質。然後這些細胞形成成熟的造骨細胞、展開「枝葉」(spread phyllopodia)並開始造骨細胞成熟/增殖過程。成熟的造骨細胞產生ECM(胞外基質)，ECM與細胞結合，礦化為編織骨。PEEK為高度疏水性的，這阻礙了使骨骼形成過程開始所必需的蛋白質吸附。通過將沸石結合至PEEK結構中，產生了負電荷表面，所述負電荷表面具有啟動蛋白質吸附過程的能力。此外，組織不能很好地附著於純PEEK ;所述組織僅僅倚靠PEEK生長並形成在這兩種材料間具有最小附著的界面。此界面提供了非常易於形成細菌生物膜的區域，所述生物膜甚至來自手術後較長時間後才到來的全身性細菌(systemic bacteria)。由於PEEK與例如沸石的陶瓷的複合材料表面的親水本性和/或電荷會促進成纖維細胞和造骨細胞的生長和粘附，這與生長中的組織相互作用，界面將在手術後很快消失且此處生物膜的潛在可能性將大幅減少甚至消除。在某些實施方案中，所述裝置配置為用於脊椎融合(關節融合術)，所述脊椎融合常用於穩定由於結構性畸形、損傷、退化等而不穩定的脊柱。融合是將脊骨中的一個或多個椎骨結合在一起(「融合」)以減少或消除其間相對運動或修復其間空間關係的外科技術。脊椎融合包括後外側融合、前腰椎體間融合、後腰椎體間融合、前/後脊椎融合、頸椎融合、胸椎融合和椎板間融合(interlaminar fusion)。在某些實施方案中，所述裝置用於插入相鄰椎骨間的椎間空間。在某些實施方案中，將融合位點確定在相鄰椎骨之間，並在所述位點植入骨移植物。在某些實施方案中，所述植入物為脊椎體間籠(interbody spinal cage),所述體間脊椎籠包含鈦、碳纖維、生物相容性材料例如聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酮酮(PEKK)、或其它合成物質。在某些實施方案中，將沸石粒子結合入PEEK體間籠。在某些實施方案中，所述籠裝載有骨傳導性和/或骨誘導性試劑以促進融合。優選地，將陶瓷粒子結合入樹脂以賦予樹脂暴露表面負電荷。術語「暴露表面」意欲包括在植入時暴露於或接觸身體組織和/或液體的可植入裝置的一個或多個表面。天然沸石或合成沸石皆可用於製造本文公開的實施方案中的沸石。「沸石」是具有三維骨架結構的鋁矽酸鹽，以式XM2/n0*Al203*YSi02*ZH20表示，其中M代表可離子交換的離子，通常為一價或二價金屬離子，η代表(金屬)離子的原子價(atomic valency), X和Y分別代表金屬氧化物和二氧化矽的係數，且Z代表結晶水的數目。這樣的沸石的實例包括A型沸石、X型沸石、Y型沸石、T型沸石、高二氧化矽沸石、鈉沸石、絲光沸石、方沸石、斜發沸石、菱沸石和毛沸石。沸石可以包含合適量的沸石粒子、通常為20重量％沸石粒子的低密度聚乙烯、聚丙烯、超高分子量聚乙烯或聚苯乙烯的粒料母料形式獲得。當以此種方式提供時，包含沸石粒子的樹脂粒料可容易地與用於製造植入物或用於製造施用於植入物的塗層的樹脂混合，如美國專利第6，582，715號所述，其公開內容通過引用結合於本文中。通常結合入植入物樹脂中的沸石粒子量介於O. 01至10重量％，更優選O. 01至8. O重量％，最優選O. I至5. O 重量％。用於塗布陶瓷抑或將陶瓷結合入樹脂中的方法無特別限制，且可包括噴塗、塗裝(painting)或浸塗。例如，當配混(compounding)入PEEK時,應保護所述PEEK以避開潮溼和汙染源。所述配混可通過共混(blending)進行。所述陶瓷物類可為表面塗層，可結合入或嵌入所述熱塑性樹脂中，或可既為表面塗層又結合入或嵌入樹脂中。其它適合的樹脂包括低密度聚乙烯、聚丙烯、超高分子量聚乙烯或聚苯乙烯、聚氯乙烯、ABS樹脂、矽樹脂、橡膠和其混合物。這些物質可被配劑成包含合適量、通常約20質量％的沸石粒子。對於植入物裝置，優選UHMWPE。所述母料是將顏料和/或添加劑(例如，沸石粉)在熱處理期間包封到載體樹脂中、然後冷卻並切成粒狀的濃縮混合物。使用母料使得加工設備可以在塑料生產工藝期間經濟地且簡單地將添加劑引入原料聚合物(稀釋樹脂(let down resin))。所述結合入樹脂並植入的沸石不含抗菌金屬離子。在高溫和高剪切力的條件下，將所述沸石結合入所述樹脂，例如通過將摻雜金屬的沸石混入熔融PEEK (熔點介於300°C和400°C之間)，然後模塑成型和加工所述複合共混物。
實施例將約5%重量的沸石粉與粉狀或顆粒狀PEEK徹底混合。將混合物升至溫度400°C並在此溫度下使用高剪切力加工。所述沸石和PEEK在加工前必須為乾燥的以將分解和產品中空隙的形成減至最少。所述材料可形成為顆粒以供進一步加工，鑄塑成塊、擠出成棒或注塑成最終需要的形狀。所述塊或棒狀材料可用機器加工為適合用作整形外科植入物或使抗菌PEEK找到應用的其它設計的形狀。植入物可設計成通過在表面切割凹槽或通過生產工件本體中有孔的產品以提供更大的表面積。可進一步通過鋪砂(sanding)或磨料噴砂(abrasiveblasting)增加表面積。
權利要求
1.醫學植入物，所述醫學植入物包含具有結合入其中的陶瓷粒子的熱塑性樹脂，所述陶瓷粒子不含抗菌金屬離子。
2.權利要求I的植入物，其中所述粒子包括沸石。
3.權利要求2的植入物，其中所述植入物為體間脊椎籠。
4.權利要求I的植入物，其中所述熱塑性樹脂包括PEEK。
5.權利要求I的植入物，其中所述陶瓷粒子以足以賦予所述植入物暴露表面負電荷的量存在於所述樹脂中。
6.最小化患者體內生物膜的形成的方法，所述方法包括在所述患者體內植入裝置，所述裝置包含具有結合入其中的陶瓷粒子的熱塑性樹脂，所述陶瓷粒子不含抗菌金屬離子。
7.權利要求6的方法，其中所述粒子包括沸石。
全文摘要
諸如整形外科植入物的裝置包含熱塑性樹脂例如聚芳基醚醚酮(PEEK)，並包含陶瓷物類，例如沸石，以增強其親水性。所述陶瓷物類可為表面塗層，可結合入或嵌入所述熱塑性樹脂中，或可既為表面塗層又結合入或嵌入樹脂中。在某些實施方案中，所述陶瓷物類為結合入所述裝置、尤其是所述裝置暴露表面處的沸石，且不含抗菌金屬離子。通過手術將所述裝置引入體內。
文檔編號A61L27/10GK102946912SQ201180023035
公開日2013年2月27日 申請日期2011年5月6日 優先權日2010年5月7日
發明者G.希塞李, P.王, J.哈菲斯, J.克魯登, D.W.約翰斯 申請人:擴散技術公司