用於毛黴病和其它真菌疾病治療的組合物及方法

2023-04-30 04:02:21 2

專利名稱：：用於毛黴病和其它真菌疾病治療的組合物及方法
技術領域：
：本發明一般地涉及感染性疾病的治療，並且更特別地，涉及機會性真菌疾病的有效治療。
背景技術：
：毛黴病(Mucormycosis)是由接合菌綱(Zygomycetes)，毛黴目(Mucorales)的真菌引起的威脅生命的感染。屬於毛黴目的真菌被分為六個科，它們全部都能夠引起毛黴病(Ibrahim等，Z膽owyco^，p.241-251，InW,E.Dismukes,P.G.Pappas，禾卩J.D.Sobel(ed.)，C7/w/ca/Afyco/ogv,OxfordUniversityPress,NewYork(2003);Kwon-Chung,K.丄禾卩J.E.Bennett,她co考myz;y，p.524-559，Me血a/Myco/ogy,Lea&Febiger,Philadelphia(1992)禾口Ribes等，Zygom戸fesH薩anLfeea",ClinMicrobiolRevB:236-301(2000))。然而，屬於毛黴科(Mwcwaceae)的真菌，和特別地米根黴(WWzopi^wyzae)(少根根黴(六Wzo/war/^w))禾中，是目前最常見的感染病因(Ribes等，上文)。由於小克銀漢黴科中的小克銀漢黴屬某些種(Cwmw'"g/awe//(3ceaewp.)的感染，不斷增加的毛黴病病例也己經被報導(Cohen-Abbo等，C7/"/ca//"/ec"ow17:173-77(1993);Kontoyianis等，C//m'ca//"/e"/owsD&eosw18:925-28(1994);Kwon-Chung等，爿wen'ca"Jowr"a/o/C//m'ca/Pa,/w/ogF64:544-48(1975)和Ventura等，Cancer58:1534-36(1986))。毛黴目剩下的四個科是較不常見的疾病病因(Bearer等，Jowr"a/o/C/i"/ca/M^oWo/ogy32:1823-24(1994);Kamalam和Thambiah,Sa^wrawc//"18:19-20(1980);Kemna等，/ow""/o/C7/",'co/M/cro6/o/ogy32:843-45(1994);Lye等，屍W/zo/ogy28:364-65(1996)，和Ribes等，(上文))。毛黴病的媒介物是機會病原體，它們幾乎一致地影響免疫受損的宿主(Spellberg等，C/f".M/craWo/.18:556-69(2005))。糖尿病性酮酸中毒的患者特異地對毛黴病易感，並且發生這些感染比其它真菌引起的感染更常見。相反，當碰到使患者容易發生毛黴病的其它免疫損害——包括中性白細胞減少症和皮質激素療法一一的情況時，毛黴病比其它機會性真菌感染，例如由假絲酵母(C""力必)和麴黴屬某些種(A^"g///w"pp.)引起的那些真菌感染較不常見。總的來說，最近基於人群的研究估計毛黴病的發生率為每年每百萬人1.7例，這表示在美國每年約500例(Rees等，C/i"Zca//"/ecriowZfee氾e27:1138-47(1998))。但是，在高風險的患者中，例如進行異體骨髓移植的那些患者，毛黴病的患病率已經被描述為高達2-3%(Maertens等，M",towrmm^/a"/Wio"24:307-12(1999);Marty等，A^"g〃MW350:950-52(2004))。此外，一篇最近的綜述發現在過去的20年間毛黴病發病率有顯著增加(Gleissner等，丄e^Aymp/ww"45:351-60(2004))。相似的增長已經被主要的幹細胞移植中心報告。例如，報告描述了在過去的20年間，毛黴病發生率高於兩倍(Marr等，C//"/n/e"34:909-17(2002);Kontoyianis等，C//"/"/e"￡fc30:851-56(2000))。考慮到糖尿病、癌症和器官移植在美國老年人群中增高的發生率，預期毛黴病發病率在可預見的將來會持續上升。侵襲性毛黴病的可用療法包括逆轉潛在易感因素的嘗試，被感染區域緊急且廣泛的手術清創術，和輔助抗真菌療法(Edwards,J.，Jr.,Zygomycosis,p.1192-1199.P.Hoeprich和M.Jordan(ed.),/"/ec"owIfceiwe,第4版，J.B.LippincottCo.,Philadelphia(1989);Ibrahim等，(2003),上文；Kwon-Chung和Bennett,上文；Sugar,A.M.，AgentofMucormycosisandRelatedSpecies,p.2311-2321.G.Mandell,J.Bennett,禾口R.Dolin(ed.),W"c^p/esandPrac"ces0/7一c"'omsD&eases,第4版，ChurchillLivingstone,NewYork(1995))。兩性黴素B(AmB)仍是被批准用於侵襲性毛黴病治療的唯一抗真菌劑(/cO。因為真菌對AmB相對抵抗，需要高劑量，這經常引起腎毒性和其它不良效果(Sugar,上文)。並且，在不進行手術去除感染病灶的情況下(例如切除鼻腦型毛黴病患者的眼睛)，單獨的抗真菌療法很少有療效(Edwards,J.(1989),上文；Ibrahim等，(2003),上文)。即使當手術清創術與高劑量AmB結合時，與毛黴病相關的死亡率超過50%(Sugar,上文)。在患有彌散性疾病的患者中，死亡率接近100%(Husain等，C//"/"/e"37:221-29(2003))。由於不可接受的高死亡率，和高度毀容的手術療法的極端發病率，開發治療和預防入侵性毛黴病的新策略是迫在眉睫的。AmB的腎毒性促使醫生在實踐中採用AmB的脂質製劑，其比AmB的腎毒性低，並能夠以更高的劑量在更長的時期內給藥(Ibrahim等，(2003),上文)。患有毛黴病患者的若干病例報告已經記載了用高達15mg/kg/d的兩性黴素脂質製劑成功的治療(Cagatay等，5M7/"/e"1:22(2001);Ericsson等，C//"/w//f/ec"'owsD&簡es16:585-56(1993);Walsh等，X""附/croZJge""C/7ewW/7"45:3487-96(2001))。但是，用兩性黴素的脂質製劑治療患者的死亡率仍然高，這強調了用於這些致死性疾病的新治療劑的需要。鐵本質上被所有微生物病原體需要，用以生長和毒性(Howard,D.H.,C//"M'cro6/o//ev12:394-404(1999))。在哺乳動物宿主中，非常少量的血清鐵可被微生物利用，因為其高度結合於載體蛋白，如轉鐵蛋白(Artis等，Z)/Weto31:1109-14.(1982))。特別地，血清鐵的螯合是對抗米根黴(兄o"加e)的主要宿主防禦機理(Artis等，上文)。生物體在血清中生長較差，並且當加入外源鐵時，該生長抑制被逆轉(Artis等，上文；Boelaert等，Jowma/o/C/!'m'ca//m^s"g加'cw91:1979-86(1993))。有提高的可用血清鐵水平的患者特別容易被米根黴和其它接合菌感染，但是對其它病原真菌，如假絲酵母和麴黴的易感性程度較低(Ibmhim等,(2003),上文；Sugar,上文)。例如，用鐵螯合劑，去鐵敏(deferoxamine)治療的患者具有顯著增高的侵襲性毛黴病的發病率，這與這些病人中>80%的致死率相關(Boelaert等，《W"^/"/^77油'o"a/45:667-71(1994))。儘管去鐵敏對於人宿主發揮鐵螯合劑的作用，其對米根黴的影響似乎是恰好相反。去鐵敏通過發揮鐵載體(siderophore)的作用使病人易受根黴感染，其向真菌提供了先前不可用的鐵(Bodaert等,(1993),上文)。根黴通過細胞內運輸還原鐵從鐵-去鐵敏複合體中獲得鐵，而不發生去鐵敏的內化(deLocht等，5Zoc/^m/ca/屍/zflm^co/ogy47:1843-50(1994))。這一運輸可能由高親和性鐵通透酶介導。因此，提高的可用血清鐵是毛黴病發病機理的風險因素。然而，鐵螯合化合物可以發揮病原體的鐵載體的功能，並且因此可能無法被普遍地應用於治療處理。因此，存在對能夠降低毛黴病發病機理的風險並提供有效治療處理的化合物和方法的需求。本發明滿足這些需求，並且也提供了相關的優點。發明概述本發明提供了組合物，其包括至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑。該組合物可以包括鐵螯合化合物去鐵酮(deferiprone)或地拉羅司(deferasirox)。該組合物中包含的抗真菌劑可以包括多烯抗真菌劑，吡咯抗真菌劑或棘白菌素(echinocandinantifungalagent)抗真菌劑。本發明也提供了治療或預防真菌病症的方法。該方法包括給予患有或易患真菌病症的個體治療有效量的至少一種鐵螯合化合物一段足夠的時間，以降低真菌病症的嚴重性，其中所述鐵螯合化合物包含與該真菌病症相關的非鐵載體或非異鐵載體(non-xenosiderophore)。由本發明提供的治療或預防真菌病症的方法也可以包括給予患有或易患真菌病症的個體治療有效量的至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑。本發明進一步提供了一種方法，其包括在真菌病症發作之前，預防性給予至少一種鐵螯合化合物，或至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑。附圖簡述圖1顯示了Def和鐵與用米根黴感染的DKA小鼠存活之間的關係。小鼠(在每個治療中論20)用去鐵酮(Def)或Def+FeCl3(60mg/kg)處理，以逆轉鐵螯合的作用。LAmB處理的臂被包括作為對照。治療在感染後24小時開始。*p<0.003，與感染未處理或未感染未處理+FeCl3比較。圖2顯示了Exjade701(地拉羅司)提高了用米根黴感染的糖尿病酮症酸中毒小鼠的存活率。小鼠(安慰劑11=6，Exjaden=7)通過尾靜脈注射2.2x104個米根黴99-892(從感染患者肺部獲得的臨床分離物)孢子被感染。感染後24小時，小鼠用安慰劑，1、3或10mg/kg的Exjade⑧通過口腔管飼法一日兩次連續治療7天。與安慰劑相比，*;<0.05。圖3顯示了用米根黴感染並用不同的Def治療方案處理的DKA小鼠的存活率。小鼠(每組n=6)在感染後24小時用Def以50、100或200mg/kg每日一次(qd)或隔日一次(qod)的劑量治療，總共4個劑量。與感染未治療相比，*p<0.05。圖4顯示了用Def和LAmB的組合治療實驗性的毛黴病。小鼠(對於感染未處理和Def，n=ll，對LAmB和Def+LAmB，n=6)用米根黴感染，24小時後，接著用Def、LAmB或兩種藥物的組合治療，共4個劑量。與感染未治療的小鼠相比，*p<0.005。圖5顯示了用米根黴感染並用Def、LAmB或兩者預防的嗜中性白血球減少症的小鼠的存活率。小鼠(n=9)在第-l天用Def隔日一次、LAmB每日一次和兩者治療，共四個劑量。相對感染未處理，對於LAmB或LAmB+Def，*p<0.05。圖6顯示了用去鐵酮、LAmB或安慰劑處理的DKA小鼠(n=6)的腦部米根黴負荷。小鼠用3.8"03個孢子感染，並且在用任一藥物治療兩劑後54小時收集腦。數據被顯示為中位數+四分位數間距(medians+interquartilerange)。y軸表示試驗檢測的下限。相對安慰劑，*P7)的存活率。小鼠用安慰劑(羥丙基纖維素載體)、地拉羅司或地拉羅司加鐵(FeCl3,10mg/kg)治療，以逆轉鐵螯合的作用。對於存活率，*P<0.05。圖9(b)顯示了用米根黴99-880(平均接種1.3xW個孢子)感染，並在感染24小時後，用10mg/kg的地拉羅司一日兩次(bid)治療7天的糖尿病酮症酸中毒小鼠(n=24，來自具有相似結果的三次獨立實驗)的存活率。與安慰劑相比，*屍<0.003。圖10(a)顯示了用米根黴99-892(4.2x104個孢子)感染，並用安慰劑、地拉羅司(10mg/kg，一日兩次)或地拉羅司加鐵治療的糖尿病酮症酸中毒小鼠(每組11=11)的腦和腎臟中的真菌負荷。接受3天的每日治療後，在第4天收集器官。數據被顯示為中位數+四分位數間距。y軸表示試驗檢測的下限。圖10(b)顯示了如10(a)中提到的，用米根黴99-892感染，並用地拉羅司、地拉羅司加氯化鐵或安慰劑治療的糖尿病酮症酸中毒小鼠的蘇木精(hematoxylin)和伊紅染色的腎臟切片。箭頭表示組織中的米根黴菌絲。放大倍數X400。與安慰劑或地拉羅司加氯化鐵比較，對於組織真菌負荷，*P<104個孢子感染，並在24小時後，用安慰劑、地拉羅司或地拉羅司加氯化鐵治療的糖尿病酮症酸中毒小鼠(n=ll)中脾臟Thl和Th2淋巴細胞的頻率。圖ll(b)顯示了ll(a)中提到相同的小鼠(n=ll)，在感染4天後殺死並收集脾臟和腎臟，通過CytometricBeadArrayTM得到的全器官細胞因子分析的結果。ll(a)和U(b)中的數據都被顯示為中位數+四分位數間距(interquartilerange)。與安慰劑或地拉羅司加氯化鐵相比，*屍<0.02;與地拉羅司加氯化鐵相比，**屍<0.05且￥戶16,來自具有相似結果的兩次獨立實驗)的存活率。圖13顯示了僅地拉羅司、僅LAmB和地拉羅司與LAmB組合降低靶器官感染的效力。更特別地，該圖示出了用米根黴99-880感染的小鼠(n>7)的腦和腎臟中的組織米根黴負荷。在這些小鼠中，治療在感染24小時後開始，並且包括安慰劑、地拉羅司(10mg/kg，一日兩次)、LAmB(15mg/kg/d)或兩種藥物的組合。接受2天的每日治療後，在第3天收集器官。數據被顯示為中位數+四分位數間距(interquartilerange)。y軸表示試驗檢測的下限。與安慰劑相比，*PO.003;與安慰劑、地拉羅司或LAmB相比，**<0.003;與安慰劑或地拉羅司相比'￥屍^5-羥基-L-鳥氨酸部分。糞生素也可以被認為是具有線性結構的紅酵母酸的三異羥肟酸衍生物。第三類包括鐵色素，其包括含有N-S-醯基-N-5-羥基鳥氨酸和甘氨酸、絲氨酸或丙氨酸組合的三肽的環肽。第四個示例性的類別包括鐮刀黴氨酸，也被稱為梭原素(fusigen)，其可以是線性或環狀異羥肟酸酯。鐮刀黴氨酸是由被甲羥戊酸酐(anhydromevalonicacid)N-醯化的N-羥基鳥氨酸表徵的化合物。聚羧酸酯包括含有檸檬酸的聚羧酸酯，被稱為rhizoferrin。該分子含有兩個連接到二氨基丁烷上的檸檬酸單元。Rhizoferrin廣泛分布在接合菌門(Zygomycota)的成員中，已經在毛黴目和蟲黴目(Entomophthorales)中觀察到。用作本發明組合物中的鐵螯合化合物的其它類的鐵載體包括，例如，酚鹽-兒茶酚鹽(catecholate)類鐵載體、氯高鐵血紅素和P-酮醛植物毒素。本發明組合物中包含的鐵螯合化合物的量可以變化，但是一般地為治療有效量或可以被重構或稀釋到治療有效量的量。例如，有效量的本發明所述鐵螯合化合物在下文針對本發明的方法進一步描述。一定量的一種、一些或所有鐵螯合化合物可以被配製在本發明的組合物中，以對應這些示例性的有效量。鐵螯合化合物也可以以高於治療有效量的量被配製在本發明的組合物中，用於短期或長期儲存，並且終端用戶可以在使用前稀釋該製劑到期望的治療有效量。可選地，本發明組合物中包含的鐵螯合化合物可以被凍幹或以粉末或其它固體形式生產，並且終端用戶可以在使用前將該乾燥製劑重構到期望的治療有效量。乾燥或濃縮的製劑或含有有效量成分的製劑可以僅包含鐵螯合化合物和抗真菌劑，或包含鐵螯合化合物和抗真菌劑與任何期望的賦形劑、表面活性劑、張力劑(tonicifier)、鹽或緩衝劑。稀釋或重構可以在藥學上可接受的介質中進行，所述介質調節該製劑為期望治療有效量的至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑，並且包括任何其它賦形劑、表面活性劑、張力劑、鹽或緩衝劑。藥物製劑被公知並且在藥學中實施。任何這樣的公知製劑和藥物製劑組分可與本發明的組合物一起使用。藥物製劑、賦形劑、它們的用途、製劑和性質在本領域中是公知的，並且可以發現在，例如，ie/m'wgto":7Tze5We"ce屍mc"ceo/屍/wrwac乂13上文；Williams等,Foyek屍n'"c^/e51o/A/eWc/wa/C7^w/W7,5thEd.,LippincottWilliams&Wilkins(2002);Allen等，爿騰/sP/wraflc贈'ca/Fomwcr"c/Z)，8thEd.,LippincottWilliams&Wilkins(2004)中描述。相似地，表面活性劑、它們的用途、製劑和性質在本領域中是公知的，並且可以發現在，例々口,Holmberg等，Sw;/ac/awAawt/屍ofy附ery/"jgi/eowsSb/w"'o",上文；Swr/actowh..爿屍m"/a//Zfo"c/6ooA;,K.RobertLange,ed.,上文禾口Vogel,A.I.,Foge/rex/6ooAo//mc/Zc"/Orgam'cC/2e/m'Wr乂上文中描述。本發明所述的組合物也包括至少一種抗真菌劑。術語"抗真菌劑"或"抗真菌"，用在本文意欲表示殺死真菌，或抑制或預防真菌生長、存活和/或毒性的藥劑。抗真菌劑示例性的類別包括多烯抗真菌劑、吡咯抗真菌劑和棘白菌素(echinocandin)抗真菌劑。多烯抗真菌劑的具體實例包括兩性黴素B脫氧膽酸鹽、脂質體兩性黴素B、兩性黴素B脂質複合體和兩性黴素B硫酸膽甾醇酯(amphotec)。吡咯抗真菌劑的具體實例包括泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑(voriconazole)、氟康唑(fluconazole)和伊曲康唑(itraconazole)。棘白菌素抗真菌劑的具體實例包括醋酸卡泊芬淨(caspofonginacetate)和米卡芬淨(micafimgin)。大量的其它抗真菌劑在本領域內被公知，並且被包括在如本文所用的術語的含義中。至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑的組合依賴於待靶向的真菌病症被選擇。例如，兩性黴素B脂質複合體可以是對抗，例如接合菌病(zygomycosis)、毛黴病、麴黴病(aspergillosis)禾口/或念珠菌病(candidiasis)的良好的抗真菌劑，並且可以與諸如去鐵酮或地拉羅司的鐵螯合化合物組合。相似地，上文示例的抗真菌劑之一或本領域公知的另一種藥劑在對抗另一目標病症方面可以是有效的或治療上理想的，並且這些其它抗真菌劑之一可以與鐵螯合化合物組合，以產生本發明的組合物。因此，本發明所述的組合物在它們鐵螯合化合物成分和抗真菌劑成分方面都是靈活的，並且允許至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑的任意或全部組合及改變被合併為，例如，單一製劑。因此，在一種實施方式中，本發明提供了一種組合物，其包括至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑。所述鐵螯合化合物可以選自，例如，由羥基妣啶-4-酮(HPO)類螯合劑的成員，如去鐵酮；N-取代雙羥基苯基-三唑類螯合劑的成員，如地拉羅司；二(-l,2)亞乙基三胺五乙酸(DTPA)和去鐵胺示例的前述非天然存在的鐵螯合化合物。鐵螯合化合物也可以選自，例如，由例如前述異羥肟酸酯、聚羧酸酯、酚鹽-兒茶酚鹽類鐵載體、氯高鐵血紅素或P-酮醛植物毒素示例的鐵載體和/或異鐵載體。所述抗真菌劑可以選自，例如，多烯抗真菌劑，如兩性黴素B脫氧膽酸鹽、脂質體兩性黴素B、兩性黴素B脂質複合體或兩性黴素B硫酸膽甾醇酯(amphotec)。所述抗真菌劑也可以選自，例如，吡咯抗真菌劑，如泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑或伊曲康唑。所述抗真菌劑也可以另外地選自，例如，棘白菌素抗真菌劑，如醋酸卡泊芬淨或米卡芬淨。示例性的本發明的組合物可以是地拉羅司和兩性黴素B脂質複合體，該組合物對於至少一種鐵螯合化合物具有一種鐵螯合化合物，並且對於至少一種抗真菌劑具有一種抗真菌劑。對於本發明組合物中包含的鐵螯合化合物的量，該組合物中包含的抗真菌劑的量也可以變化，但是一般地為治療有效量或可以被重構或稀釋到治療有效量的量。例如，本發明所述抗真菌劑的有效量在下文進一步描述，並且參考多烯抗真菌劑示例。一定量的一種、一些或所有抗真菌劑可以被配製進本發明的組合物中，以對應於多烯抗真菌劑的這些示例性的有效量，或對應於其它抗真菌劑，如吡咯抗真菌劑或棘白菌素抗真菌劑公知的有效量。相似地，並且如前文關於本發明組合物中包含的鐵螯合化合物所述，抗真菌劑也可以以用於短期或長期儲存的濃縮形式被配製進本發明的組合物中，並且終端用戶可以在使用前稀釋該製劑到期望的治療有效量。此外，本發明組合物中包含的抗真菌劑可以以凍幹、粉末或其它固體的形式被生產，並且終端用戶可以在使用前重構該乾燥製劑到期望的治療有效量。乾燥或濃縮的製劑或含有有效量成分的製劑可以僅包含鐵螯合化合物和抗真菌劑，或包含鐵螯合化合物和抗真菌劑與任何期望的賦形劑、表面活性劑、張力劑(tonicifier)、鹽或緩衝劑。稀釋或重構可以按前文所述進行，並且在，例如，7em/"gto":77zeSc/e"cea"t/戶rac"'ceo/屍A"rmo^y,上文；Williams等，Foye、iV/"c^/eso/MetZ/d"a/C/7em/W/7,第5版,LippincottWilliams&Wilkins(2002);Allen等，v4朋e/s/7w/7nacew"'ca/Z)o鄉eZ)rwgZ)eZ/veAy5)^/e柳，第8版，LippincottWilliams&Wilkins(2004);Holmberg等，5W/fl"a脅"屍o/，e/^v4拜ows5b/Wo",上文；SW/a"a她爿Prac"'ca/T/a"必ooA:,K,RobertLange,ed.,上文和Vogel,A丄，7oge/'srexAoc^o/Pracrica/(>gam'cC/7em"^y,上文'中被示例。本發明的組合物可以額外地包含兩種或更多種鐵螯合化合物。兩種或更多種鐵螯合化合物的包含允許靶向多種真菌病症和/或在該組合物的鐵螯合組分中提供包含一系列鐵親和性。具有不同鐵親和性的鐵螯合化合物的包含可以是治療有益的，以進一步預防真菌病原體的逃避。本發明的組合物一般地包含約l-8種之間，特別地約2-7種之間，更特別地約3-6種之間，或甚至更特別地約4-5種之間的鐵螯合化合物。超出這些範圍或在這些範圍之間中的鐵螯合化合物也可以用在本發明的組合物中。例如，本發明的組合物可以被生產為含有基本上任意期望數量的不同種鐵螯合化合物，包括，例如l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多種。本發明所述的組合物可以額外地包含兩種或更多種抗真菌劑。與包含兩種或更多種鐵螯合化合物一樣，包含兩種或更多種抗真菌劑也允許靶向多種真菌病症和/或提供靶向用於生長、存活或毒性的不同真菌機理。多種抗真菌劑的包含可以相似地是治療上有益的，以進一步防止真菌病原體的逃避。相似地，本發明的組合物一般地包含約l-8種之間，特別地約2-7種之間，更特別地約3-6種之間，或甚至更特別地約4-5種之間的抗真菌劑。超出這些範圍或在這些範圍之間中的抗真菌劑也可以用在本發明的組合物中。因此，本發明的組合物可以被生產為含有基本上任意期望數量的不同抗真菌劑，包括，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多種。示例性的組合物包括地拉羅司；和兩性黴素B脫氧膽酸鹽、脂質體兩性黴素B、兩性黴素B脂質複合體、兩性黴素B硫酸膽甾醇酯(amphotec)、泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、醋酸卡泊芬淨或米卡芬淨中任意的一種或多種。地拉羅司和去鐵酮，以及兩性黴素B脫氧膽酸鹽、脂質體兩性黴素B、兩性黴素B脂質複合體、兩性黴素B硫酸膽甾醇酯、泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、醋酸卡泊芬淨或米卡芬淨中任意的一種或多種。特別有用的組合物包括，例如地拉羅司和/或去鐵酮，和一種、兩種或三種或更多種抗真菌劑，其選自對應於多烯抗真菌劑、吡咯抗真菌劑和棘白菌素抗真菌劑的每一類別。因此，本發明提供了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多種鐵螯合化合物的任意組合與l、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12或更多種抗真菌劑的任意組合。含有多種鐵螯合化合物和/或多種抗真菌劑的這些組合物可以按前文所述配製。本發明的組合物也包括藥學上可接受的介質。用在這裡，術語"藥學上可接受的介質"意欲表示與本發明的鐵螯合化合物混合的介質的純度和質量足以用於人體。藥學上可接受的介質包括基本不含汙染顆粒和生物體的製劑。因此，該術語意欲包含與本發明的鐵螯合化合物相容，並且在給予人體時安全且無毒的介質。這樣的藥學上可接受的介質在本領域內被公知。本發明也提供了治療或預防真菌病症的方法。該方法包括給予患有或易患真菌病症的個體治療有效量的至少一種鐵螯合化合物充足的時間，以降低真菌病症的嚴重性，其中所述鐵螯合化合物包含與該真菌病症相關的非鐵載體或非異鐵載體。本發明額外地提供了治療或預防真菌病症的方法，其包括給予患有或易患真菌病症的個體，治療有效量的至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑充足的時間，以降低真菌病症的嚴重性，其中所述鐵螯合化合物包含與該真菌病症相關的非鐵載體或非異鐵載體。本發明的方法包括僅使用鐵螯合療法或使用鐵螯合療法與抗真菌療法組合。在前者的方法中，包含至少一種鐵螯合化合物的製劑被施用。在後者的方法中，包含至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑的製劑被施用。這樣的製劑按前文關於本發明組合物所述進行選擇和製備。因此，本發明的組合物可以16在沒有至少一種抗真菌劑的情況下被製備，用於僅使用鐵螯合療法的用途中；或其可以與至少一種抗真菌劑一起製備，用在鐵螯合與抗真菌療法組合的用途中。本發明的第一種組合物可以在沒有至少一種抗真菌劑的情況下被製備，並且本發明的第二種組合物可以在沒有鐵螯合化合物的情況下被製備。第一種和第二種製劑可以隨後被同時、順序使用，或可選地用於鐵螯合和抗真菌療法的組合。因此，前文關於本發明組合物的教導和指導可以被相似地採用，用於選擇和製備僅含有至少一種鐵螯合化合物的製劑，含有至少一種抗真菌劑的製劑，或含有兩者的製劑。對於本發明方法的使用，含有至少一種鐵螯合化合物的製劑中的鐵螯合化合物，含有至少一種鐵螯合化合物的第一或第二種製劑和/或本發明的組合物被選擇，以便包含與真菌病症或引起該病症的真菌試劑相關的非鐵載體或非異鐵載體。術語"鐵載體"，用在本文意欲表示促進鐵被生物體聚集的鐵螯合劑。例如，在鐵缺乏的情況下，許多真菌合成鐵載體，其通過鐵結合和攝入在鐵聚集中發揮作用。鐵載體通常是低分子量的化合物(如，小於約2,000MW)，並且可以顯示出細胞攝取和/或鐵儲存功能的一種或兩種。鐵載體由利用中的生物體合成。與通常在不提及生物或種特異性的情況下使用的術語"鐵螯合劑"相比，術語"鐵載體"用在本文表示與生成和利用鐵載體的生物體或種相關或關聯的鐵螯合劑。因此，儘管鐵螯合的鐵載體結合併降低來自細胞外環境中的鐵水平，因為它們促進鐵攝取並被病原體使用，當用於鐵螯合療法中靶向由生成鐵載體的生物體產生的病症時，它們具有減小的治療價值。鐵載體的合成和使用可以被在發現，例如，Howard,D.H.,C/z'w'ca/Mz.cro6/o/ogyWev/ews12:394-404(1999)中描述。術語"異鐵載體"，用在本文意欲表示並非由利用的真菌或生物體產生的鐵載體。術語"異鐵載體"表示與利用異鐵載體的生物體或種關聯或相關的鐵螯合劑。與鐵載體類似，當用於靶向由非利用生物體引起的病症的鐵螯合療法時，異鐵載體顯示出治療價值。鐵載體和異鐵載體的合成和使用可以被發現在，例如，Howard,D.H.，F￡MS/mww"o/ogyMa/z'ca/Mz'cro6/o/ogy40:95-100(2004)中描述。因此，對應於與靶向的真菌病症相關的非鐵載體或非異鐵載體的鐵螯合化合物指的是並非由引起該真菌病症的真菌試劑產生或利用的鐵載體，或指的是並非由引起該真菌病症的真菌試劑利用的異鐵載體。本發明所述的包含第一和第二成分製備物的鐵螯合製劑、組合物和方法應用於治療、降低嚴重性、防止或治癒真菌病症。本發明所述的鐵螯合製劑、組合物和方法的特別有用的應用包括在真菌病症發病前預防性的給藥。術語"治療(treating)"或"治療(treatment)"，用在本文意欲指表示真菌病症的臨床症狀的緩解。臨床症狀的緩解包括，例如，與治療前水平相比或與患有真菌病症的個體相比，在治療的個體中真菌病症的至少一種症狀的減輕或降低。術語"治療"也意欲包括病理狀態、慢性併發症或與真菌病症相關的機會性真菌感染的嚴重程度的降低。這樣的病理狀態、慢性併發症或機會性感染在下文關於毛黴病示例。毛黴病和其它這樣的病理狀態、慢性併發症和機會性感染也可以被發現描述在，例如，MerckManual,SixteenthEdition,1992和Spellberg等，C//m.M/cwWo.18:556-69(2005)中。可通過本發明的方法緩解的真菌病症的症狀包括，例如，發熱，寒戰，盜汗，厭食症，體重減輕，不適，抑鬱和肺部、皮膚或其它損害。其它症狀或典型的表現包括，例如，從原發病灶的擴散、急性或亞急性發作(presentation)、進行性肺炎、真菌血症、肺外擴散的表現、慢性腦膜炎、廣泛涉及網狀內皮系統(肝臟、脾臟、骨髓)的進行性擴散的組織胞漿菌病，和單發或多發皮膚損傷的芽生菌病。患有真菌病症的個體的有效治療，例如，將在被治療的個體中產生一種或多種這些症狀的減輕。真菌病症的多種其它臨床症狀在本領域內被公知，並且也可以用作使用本文所述的發明方法後，真菌病症嚴重性緩解或降低的量度。真菌病症的診斷可以通過從，例如，唾液、尿液、血液、骨髓或來自被感染組織的樣品中分離成因性真菌來證實。例如，真菌感染可以基於侵入真菌的獨特形態特徵和/或通過免疫組化和對識別抗原的相似選擇，以高度可靠性通過組織病理學方法進行診斷。感染活性的評估也可以基於從多個不同位點採集的培養物、發熱、白細胞數、與具體涉及器官相關的臨床和實驗室參數(如肝功能測試)和免疫血清學檢測。陽性唾液培養的臨床意義也可以通過組織侵染(tissueinvasion)的證實而確認。這樣的確認對共生的生物，如白色念珠菌(Omc^faa/Wcww)或對環境中普遍的那些生物體，如麴黴屬某種(A/^g!7/^平)特別有益。術語"預防(preventing)"或"預防(prevention)"，用在本文意欲指對表示真菌病症的臨床症狀的預先防止。這樣的預防包括，例如，在該病症的明顯症狀發展之前或在該病症的診斷之前，在有被真菌或多種真菌感染風險的個體中維持正常的生理指徵。因此，術語"預防"包括個體的預防性治療，以預防他們發生真菌病症。在個體中預防真菌病症也意欲包括抑制或阻止真菌病症的發展。抑制或阻止該病症的發展包括，例如，抑制或阻止不正常生理指徵或臨床症狀的發生，如上文所述和/或本領域公知的那些。因此，真菌病症的有效預防包括維持正常的體溫、體重、生理狀態，以及在對真菌病症易感的個體中缺少如上文所述的損傷或其它病理表現。對真菌病症易感的個體包括，例如，患有AIDS、氮質血症、糖尿病、支氣管擴張症、肺氣腫、TB、淋巴瘤、白血病或燒傷的個體，或有易感真菌病症史的個體。抑制或阻止病症的發展也包括，例如，抑制或阻止一種或多種病理狀況、慢性併發症或對與真菌病症相關的機會性感染的易感性的發展。本發明所述的方法用於多種真菌病症的治療和/或預防。術語"真菌病症"，用在本文意欲表示由真菌感染引起的異常狀況。人和動物的真菌感染或真菌病(mycoses)包括，例如，影響皮膚外層的表面真菌感染；包括口腔(真菌性口炎)、陰道和肛門區域的黏膜真菌感染，例如由白色假絲酵母引起的那些；和影響皮膚深層和內部器官、能夠引起嚴重，通常是致死疾病的真菌感染。真菌感染在本領域內己知並包括，例如，接合菌病、麴黴病、隱球菌病(cryptococcosis)、念珠菌病(candidiasis)、組織胞漿菌病、球孢子菌病(coccidiomycosis)、副球孢子菌病(paracoccidiodomycosis)、鐮刀菌病(fusariosis)(透明絲孢菌病(hyalohyphomycoses))、芽生菌病(blastomycosis)、青黴病(penicilliosis)或孢子絲菌病(sporotrichosis)。這些和其它真菌感染可以在，例如，MerckManual,SixteenthEdition,1992和Spellberg等，C7/w.M/cwZ>/o.Wev.18:556-69(2005)中找到描述。上述示例性的真菌病症在下文進一步描述。用在這裡，術語"接合菌病"意欲表示由接合菌綱，包括毛黴目和蟲黴目的真菌引起的真菌病症。蟲黴目是已知為蟲黴菌病的皮下和黏膜皮膚感染的病因，其嚴重地折磨發展中國家的免疫活性宿主。用在這裡，術語"毛黴病"意欲表示由毛黴目真菌引起的真菌病症。毛黴病是威脅生命的真菌感染，其幾乎一致地影響發展中或工業化國家中免疫受損的宿主。屬於毛黴目的真菌被分為六個科，它們全部都能夠引起皮膚和深部感染。屬於毛黴科的種比任何其它科更經常從患有毛黴病的患者中分離。在毛黴科中，米根黴(少根根黴)是感染的常見病因。引起相似感染譜的毛黴科其它示例性的禾中包括，例如，小孢子根黴變體(T^opiw/m'cmspon'aWn'zopoA/omH'W、傘拔革J頭黴64fe/cfecw7w&/era)、雅致鱗質黴(々op々戸o附yc^e/ega朋)、毛黴屬(Mwcw)的種、微小根毛黴(朋feomwcw/7歸7/M)和小克銀漢黴屬某些種(0/"m'"g/wme//a(小克銀漢黴科)。毛黴病在本領域內被公知並且包括，例如，鼻腦型(rinocerebral)毛黴病、肺部毛黴病、胃腸毛黴病、彌散性毛黴病、骨毛黴病、縱膈毛黴病、氣管毛黴病、腎臟毛黴病、腹膜毛黴病、上腔靜脈毛黴病或外耳炎毛黴病。用在這裡，術語"念珠菌病"意欲表示由假絲酵母屬的真菌引起的真菌病症。念珠菌病可以發生在皮膚和口腔、呼吸道和/或陰道的黏膜中，並侵入血液，特別是在免疫受損的個體中。念珠菌病(Candidiasis)在本領域也被已知為念珠菌病(candidosis)或念珠菌病(moniliasis)。假絲酵母屬的示例性種包括，例如，白色假絲酵母(白色念珠菌)、克魯斯假絲酵母(Ow力Wa^T^e!')、熱帶假絲酵母(Ow^fo加/7/c"fc)、光滑假絲酵母(C"mM"g/Wrato)和近平滑假絲酵母用在這裡，術語"麴黴病"意欲表示由麴黴屬引起的一組疾病。症狀包括，例如，發熱、咳嗽、胸部疼痛和/或呼吸急促。免疫系統被減弱的患者或患有肺部病症的患者對麴黴病特別易感。這些真菌病症的示例性形式包括過敏性麴黴病，其影響哮喘、囊腫性纖維化和鼻竇炎的患者；急性侵襲性麴黴病，其在免疫力減弱的患者中，如癌症患者，進行化療的患者和AIDS患者中顯示出增高的發病率；彌散性侵襲性麴黴病，其遍布整個身體；和機會性麴黴感染，其由炎症和耳和其它器官的損傷表徵。麴黴是約200種真菌的屬。引起侵襲性疾病的麴黴種類包括，例如，煙麴黴"^^"g/〃M/wm'gaftw)和黃麴黴(A/wg///1^/7avw;y)。引起過敏性疾病的麴黴種包括，例如，煙麴黴和棒麴黴UweW〃Mc/avato)。其它示例性的麴黴感染性種包括，例如，土麴黴U^^^/wW^Te^)和構巢麴黴用在這裡，術語"隱球菌病"意欲表示由隱球菌屬引起的真菌病症。隱球菌病，也被稱為布-布二氏病(Busse-Buschkedisease)，通常表現為全身感染，其能夠影響身體的任何器官包括，例如，肺臟、皮膚或其它身體器官，但是最通常發生在中樞神經系統，例如腦和腦膜。儘管患有霍奇金氏病或其它淋巴瘤或結節病的患者，或接受長期皮質甾類療法的那些患者也有增高的風險，隱球菌病對於AIDS是機會性感染。症狀包括，例如，胸部疼痛、乾咳、腹部腫脹、頭痛、視力模糊和混亂。該真菌病症的示例性形式包括皮膚隱球菌病，例如發生在傷口的那些，肺部隱球菌病和隱球菌腦膜炎。隱球菌腦膜炎可能起因於新型隱球菌(07^0cocc^"eo/or附a朋)的擴散，所述新型隱球菌來自通常在免疫受損患者中觀察到的或未意識到的肺部感染。格特隱球菌(C.ga衍/)通常在免疫活性人群中引起感染。通過CSF、唾液和尿液的培養物檢測隱球菌抗原(莢膜物質)的提供了一種有用的診斷方法。在重度感染中，血液培養物也可以是陽性的。用在這裡，術語"組織胞漿菌病"意欲表示由組織胞漿菌屬(州加/7/"畑")引起的真菌病症，包括吸入莢膜組織胞漿菌(///加p/cw廳ca戸w/加,)孢子的引起的感染疾病。組織胞漿菌病在本領域也被已知為達林氏病(Darling'sdisease)。該病症可以是無症狀的，但是也可以發展為急性肺炎或流感樣疾病，主要影響肺部。組織胞漿菌病也可以擴散到身體中的其它器官和系統。與其它彌散性形式的真菌病症一樣，彌散性組織胞漿菌病可以是致死的。症狀可以在暴露後3到17天之內發生。然而，在非彌散性的形式中，常見的是感染的個體不顯示明顯的疾病效應。急性呼吸疾病可以通過呼吸症狀、普通病症感覺、發熱、胸部疼痛和乾咳或無痰乾咳(nonproductivecough)表徵。在胸部x光中也可以看到獨特的形式。慢性肺部疾病與肺結核相似，並且可以在數月或數年中惡化。用在這裡，術語"球孢子菌病"意欲表示由球孢子菌(CoccWo/cfe)屬引起的真菌病症。該術語的含義中包括由粗球孢子菌(Cocdc/!'o,'cfez7wm'to)或C./w"J"w7，特別是通過孢子的吸入引起的感染性呼吸疾病，其由發熱和多種呼吸症狀表徵。球孢子菌病在本領域也被已知為球孢子菌病(coccidioidomycosis)和山谷熱(valleyfever)。全身性球孢子菌病可以從呼吸道傳播到，例如，皮膚、骨骼和中樞神經系統。該病症的表現範圍從完全沒有症狀到全身性感染和死亡。例如，20症狀性感染(約40%的病例)可以存在有發燒、咳嗽、頭痛、皮疹和肌痛(肌肉痛)的流感樣症狀。一些患者會無法康復並且發展成慢性肺部感染或廣泛彌散性感染(影響腦膜、軟組織、關節和骨骼)。嚴重的肺部疾病可以發生在，例如，HIV感染和其它免疫受損的人中。用在這裡，術語"副球孢子菌病"意欲表示由副球孢子菌屬引起的真菌病症，包括，例如由巴西副球孢子菌(ParacoccWo/^y6raw7/m^)引起的慢性真菌病。副球孢子菌病由肺部的原發損傷與擴散到多個內部器官來表徵，由臉頰和鼻黏膜的明顯潰瘍性肉芽腫病(granulomas)與向皮膚的擴散表徵，以及由泛發淋巴管炎表徵。副球孢子菌病(Paracoccidiomycosis)在本領域內也被已知為副球孢子菌病(paracoccidioidomycosis)、阿耳梅達病、Lutz-Splendore-Almeida病、畐U球孢子菌性肉芽腫和南美芽生菌病。用在這裡，術語"鐮刀菌病"或"透明絲狀黴菌病"意欲表示由鐮刀黴屬引起的真菌病症。引起這些病症的鐮刀黴屬的種包括，例如，腐皮鐮刀黴(F.w/a"/)、尖孢鐮刀黴(F.oxwon/m)和串珠鐮刀黴(屍.wom'/z/omze)。感染包括角膜炎、甲真菌病(onychomycosis)和偶發性腹膜炎和蜂窩組織炎。彌散性鐮刀菌病的危險因子包括嚴重的免疫抑制(嗜中性白細胞減少症、淋巴細胞減少症、移植物抗宿主病、皮質激素)，群集(colonisation)和組織損傷。在免疫活性的患者中，組織損傷(由外傷、嚴重燒傷或外源物體引起)是鐮刀菌病的危險因子。臨床表現包括持續高熱、皮膚損傷和竇肺(sino-pulmonary)感染。皮膚損傷在多數患者中可以診斷到，並在約5天的時間裡發生真菌血症。彌散性鐮刀菌病可以通過，例如，血液培養物及上文和下文所述的其它公知方法診斷。用在這裡，術語"芽生菌病"意欲表示由芽生菌屬引起的真菌病症，其一般開始於呼吸感染，並通常擴散到肺、骨骼和皮膚。芽生菌病通過皮膚、黏膜或內部器官的多處炎症性損傷表徵。皮炎芽生菌(別a加wyc^t/mw"加Vfo)是一種流行的致病性種。芽生菌病的症狀包括，例如，有發熱、寒戰、肌肉痛、頭痛和無痰千咳的感冒樣病症；與細菌性肺炎相似的急性疾病，具有高熱、寒戰、排痰性咳嗽和胸膜炎性胸痛的症狀；與肺結核或肺癌相似的慢性疾病，具有低熱、排痰性咳嗽、盜汗和體重減輕的症狀；表現為ARDS的快速、進行性且嚴重的疾病，具有發熱、呼吸短促、呼吸急促、低氧血症和彌散性肺浸潤；皮膚損傷；骨溶解損傷(bonelyticlesions);前列腺炎，和/或涉及喉部的引起嘶啞。用在這裡，術語"青黴病"意欲表示由青黴屬引起的真菌病症。示例性的種是馬爾尼菲青黴菌(戸"/d///,,r"ei^,')，它是免疫受損個體中機會性真菌感染的主要病因。診斷可以通過鑑定來自臨床樣品的真菌進行。皮膚損傷、淋巴結和骨髓的活檢可以在組織病理學中顯示出生物體的存在。症狀包括，例如，發熱、皮膚損傷、貧血、泛發淋巴結病和肝腫大。用在這裡，術語"孢子絲菌病"意欲表示由孢子絲菌屬(SporaAn'x)，包括種申克孢子絲菌(S."/ewcyb7)引起的真菌病症。該病症表現為由淋巴結和皮膚上的結節或潰瘍表徵的慢性感染。孢子絲菌病感染可以通過血液傳播到其它區域，包括，例如，關節、肺、目艮，和泌尿生殖系統及中樞神經系統的感染。一般地，彌散的孢子絲菌病發生在免疫受損的個體中，例如患有AIDS、癌症的患者，進行化療的患者，和免疫抑制療法的移植受者。用在這裡，術語"有效量"或"治療有效量"意欲表示當施用於個體時，導致真菌病症擴散程度、數量或速度降低所要求的鐵螯合化合物、抗真菌劑或鐵螯合化合物和抗真菌劑兩者的量。因此，當用於指代鐵螯合化合物時，有效量意欲表示足以緩解至少一種與目標真菌病症相關的症狀的鐵螯合化合物的量。治療有效所需要的本發明的鐵螯合化合物、抗真菌劑、或鐵螯合化合物和抗真菌劑兩者的劑量取決於，例如，待治療的真菌病症、鐵螯合化合物對鐵的親和力、鐵的豐度和濃度水平以及該個體的體重和狀況以及先前或同時進行的治療。對於該方法的特定應用，被認為是有效劑量的合適量可以通過本領域普通技術人員使用本文提供的指導確定。例如，這個量可以由下述的體外或體內試驗進行預測。本領域普通技術人員將認識到患者的狀況需要在整個治療的過程中被監控，並認識到施用的組合物的量可以根據對該治療的反應進行調整。鐵螯合化合物示例性的有效量包括，例如從約0.3-3.0昭/ml的濃度範圍，但是也可以包括低至0.01pg/ml或更低的濃度，以及高至10pg/ml或更高的濃度。要施用的抗真菌劑的量在本領域內被公知，並且被包括在本文術語"有效量"的含義中。在地拉羅司的臨床前研究中，例如，在劑量高達400mg/kg/d的鐵過載絨猿中幾乎沒有觀察到毒性(Nick等雖~.淑.扁.509:185-203(2002))。然而，在以80mg/kg的劑量長期給予非鐵過載絨猿後，觀察到了嚴重的毒性，這證明了地拉羅司在鐵不過載的宿主中(W.)耐受較差。但是，即使在鐵不過載的絨猿中，在用高達40mg/kg/d的劑量治療39周後沒有觀察到毒性，並且在亞急性治療(4周)期間，高達65mg/kg/d的劑量被良好地耐受，沒有不利作用。在鐵過載患者的臨床研究中(Nisbet陽Brown等丄朋ce/361:1597-1602(2003);Galanello等C//".屍/w醒co/.43:565-572(2003);Cappellini等別ood107:3455-3462(2006))，地拉羅司在高達40mg/kg/d的劑量下被良好地耐受達12天，並且在高達30mg/kg/d的劑量下，在長期給藥中被良好耐受數月到數年。—般地，鐵螯合化合物以約0.01-10嗎/ml、約0.1-8pg/ml、約0,2-6嗎/ml、特別地0.3-3.0嗎/ml、更特別地約0.6-2.0ng/ml、甚至更特別地約0.8-1.0昭/ml或約0.9pg/ml的濃度被包括在鐵螯合療法製劑、第一或第二成分製劑和/或本發明的組合物中。小於、大於或在這些範圍內的鐵螯合化合物的濃度和/或量也可以用在鐵螯合療法製劑、第一或第二成分製劑和/或本發明的組合物中。例如，一種或多種22鐵螯合化合物可以被包括在製劑和組合物中，其構成小於約0.1ng/ml。相似地，製劑或組合物可以含有一種或多種濃度大於約10ng/ml的鐵螯合化合物，特別是當為儲存而配製時。因此，用在本發明所述方法中的製劑或組合物可以被生產，其含有實質上任意期望濃度或量的一種或多種鐵螯合化合物，包括，例如0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12(ag/ml或更高。抗真菌劑示例性的有效量包括，例如，下文關於多烯抗真菌劑中示例的那些。例如，兩性黴素B脫氧膽酸鹽一般地以，例如，低於約10mg/kg體重的劑量給藥，並且可以包括約0.25-1.0mg/kg/天的速率，用於靜脈給藥。脂質體兩性黴素B(L-AMB)通常以，例如l-5mg/kg的劑量給藥。脂質體兩性黴素B也可以以高達15mg/kg/天給藥，特別是在腦疾病中。兩性黴素B脂質複合體(ABLC)通常以5mg/kg的劑量給藥，但是可以在約0.5-15mg/kg的範圍內。兩性黴素B硫酸膽甾醇酯(Amphotec)通常以約50-100mg的單一劑量給藥。相似地，對於使用鐵螯合化合物和抗真菌劑的組合療法，上述量可以一同施用，或化合物量和/或抗真菌劑量的任一或兩者可以被調高或調低。吡咯抗真菌劑和棘白菌素抗真菌劑的有效量相似地被本領域普通技術人員公知，並且通常包含上述範圍內的劑量。〖0084]考慮到本文提供的教導和指導，本領域普通技術人員將理解上文示例的有效量可以根據，例如，其它活性成分的類型和劑量被調整。例如，如果至少一種鐵螯合化合物的劑量在上文示例的高範圍中，如果希望，可以降低至少一種抗真菌劑中的一種或多種的量並同時仍獲得有效量。相似地，如果至少一種抗真菌劑的劑量在上文示例的高範圍中或高於它，如果希望，可以降低至少一種或多種鐵螯合化合物中的一種或多種的量。兩種或更多種鐵螯合化合物的劑量和/或至少一種抗真菌劑的兩種或更多種的劑量可以彼此相關地調整。這樣組合的有效量的所有其它調整可以被用在本發明所述的方法中。應該理解本質上不影響本發明多種實施方式的活性的修改也被包含在本文提供的本發明的定義中。因此，以下實施例意欲示例而並非限制本發明。實施例I用於減輕真菌疾病嚴重性的鐵螯合療法本實施例描述了初步的研究，其顯示出去鐵酮和ExjadeTm能夠降低毛黴病的發病機理。動物模型已經顯示出施用去鐵胺或游離鐵使受根黴(/Wz印m)感染的動物的存活率下降，但是受白色假絲酵母感染的存活率下降較少，這強調了根黴病原性對鐵的獨特需求(Abe等，M少co/^/zo/og/a110:87-91(1990);Boelaert等,(1993)，上文；Boelaert等，(1994)，上文；VanCutsem和Boelaert,A77.4的條件下大量地生長。最後，模擬的酸中毒狀況降低了從正常志願者收集的血清的鐵結合能力，表明酸中毒暫時地破壞了轉鐵蛋白結合鐵的能力。因此，患有糖尿病酮症酸中毒的患者對毛黴病提高的易感性可能至少部分是由於糖尿病酮症酸中毒過程中可用血清鐵的升高。毛黴病發病機理中鐵代謝的作用使得可能使得應用有效鐵螯合劑用於真菌療法，包括作為輔助抗真菌療法。與去鐵胺相反，其它鐵螯合劑不允許生物體攝取鐵，並且不支持其在體外在鐵存在的情況下的生長(參見，例如Bodaert等,(1994),上文)。而且，當去鐵胺使豚鼠中彌散性米根黴感染顯著惡化時，其它螯合劑之一對體內感染沒有作用，並且其它螯合劑使受感染豚鼠的平均存活時間延長了兩倍多(表l)。表l.鐵螯合劑對米根黴感染的豚鼠存活率的影響tableseeoriginaldocumentpage24*p<0.05對鹽水對照本文所述的體外和體內數據表明，去鐵酮可以被用於有效地治療毛黴病感染。表1顯示了初期研究的結果，其中去鐵酮顯著地提高了受感染動物的平均存活時間。這些初始研究進一步表明去鐵酮在體外對抗米根黴中具有高度活性，在溫育24h時顯示出靜態效應，而在溫育48h時顯示殺死效應(cidaleffect)[48h後，對兩者，6.25嗎/ml的最低抑制濃度(MIC)和最低真菌殺死濃度(MFC)]。在被感染的DKA小鼠中，與安慰劑相比，脂質體兩性黴素B(LAmB)——其是毛黴病的普通療法——或去鐵酮(Def)提高了28天的存活率(LamB的52%存活率對Def的30%存活率對安慰劑的0%，對於LAmB或Def對安慰劑，通過對數秩檢驗(LogRanktest),p<0.003;對於LAmB對Def，p=0.15)。Def的效力通過給予小鼠FeCl3而消除，這確認了Def-介導的保護機理是鐵螯合(圖l)。後一試劑——去鐵酮，在歐洲和印度被批准臨床用作鐵螯合劑，並且在同情使用(compassionateuse)的基礎上在美國可用於鐵過載。EXjadeTm(NoVartis)，另一種鐵螯合劑，已經在美國被批准用於臨床治療鐵過載患者。該藥物已經針對米根黴在體外和在動物模型中測試，使用糖尿病酮症酸中毒小鼠模型。用致死劑量米根黴感染並用ExjadeTm以1、3或10mg/kg每日兩次治療的小鼠存活比安慰劑治療的小鼠長[28天存活日，安慰劑為0%存活率對lmg/kgExjade⑧為29%存活率(p=0.03)，對用3mg/kgExjade⑧治療的小鼠40%的存活率(p=0.049)對用10mg/kgExjade⑧治療的小鼠57%的存活率(p=0.01)，通過對數秩檢驗](圖2)。這些研究顯示了使用ExjadeTm在治療毛黴病中的效力。這些研究額外地表明，上述鐵螯合劑可以應用於其它真菌感染的治療，包括嗜中性白細胞減少症個體中的毛黴病，以及其它真菌感染，如彌散性念珠菌病和麴黴病。實施例II用於毛黴病治療的鐵螯合療法本實施例顯示了去鐵酮與脂質體兩性黴素B(LAtnB)治療糖尿病酮症酸中毒(DKA)小鼠的毛黴病的效力比較，或預防嗜中性白細胞減少症小鼠的毛黴病的效力比較。〖0093]米根黴是毛黴病常見的病因(Ibrahim等，(2003),上文)。具有提高的可用血清鐵的患者，如酮症酸中毒的糖尿病患者，有發生毛黴病感染的高風險(Artis等，上文)。此外，去鐵胺鐵螯合療法使患者對這些感染易感。去鐵胺發揮異鐵載體的作用，向真菌提供了先前不可用的鐵(Bodaert等，(1993),上文)。因此，不能被真菌用以從宿主清除鐵的鐵螯合劑的使用被評估對抗毛黴病的效力。Def是不能被根黴用於清除鐵的鐵螯合劑(Boelaerteta1,，(1994),上文)。最初，去鐵酮對抗米根黴的體外活性在本研究中被評估。簡單地說，米根黴99-880從糖尿病患者的腦膿腫中分離。該生物體於37。C在土豆葡萄糖瓊脂(PDA)上生長3天。在一些實驗中，米根黴通過在lmM抗壞血酸和菲咯嗪(ferrozine)存在的PDA上生長來耗盡鐵。孢囊孢子被收集在含有0.01%Tween80無內毒素的PBS中，用PBS清洗，隨後用血球計數器計數，以製備最終的接種體。對於易感性測試，通過Espinel-Ingroff的方法(/C//"M/c油'o/39:954(2001))，測定Def和去鐵胺的最低抑制濃度(MIC)和最低真菌殺死濃度(MFC)。結果顯示於下面的表2。去鐵酮在24h對米根黴是靜態的(MIC和25MFC分別為3.12和100嗎/ml)，但是在溫育48h時顯示出殺死活性(MIC和MFC=6.25pg/ml)。相反，去鐵胺，其已知向米根黴提供鐵，不抑制米根黴的生長(24或48小時後，MIC和MFO100ng/ml)，並且事實上，通過肉眼檢查，在含有去鐵胺的孔中的生長比對照孔(不含鐵螯合劑)中的生長好。表2:DEF和去鐵胺對抗米根黴的MIC卯和MFC數值用mg/ml'表示tableseeoriginaldocumentpage26已經證實了其對抗米根黴的體外活性，我們使用DKA小鼠模型評估去鐵酮在體內治療彌散性米根黴感染中的作用。簡單地說，對於體內感染，在真菌攻擊前10天，通過單次腹腔注射在0.2ml檸檬酸鹽緩衝液中的210mg/kg鏈脲黴素(streptozotocin)使BALB/c雄性小鼠(>20g)患糖尿病。在鏈脲黴素處理7天後，糖尿和酮尿在所有的小鼠中得到證實。小鼠用適當的米根黴接種體通過尾靜脈感染。為了證實接種體，稀釋物在PDA盤上劃線，並在室溫培養24小時後對菌落計數。主要的效力端點為到死亡的時間。作為第二端點，腦真菌負荷(主要的靶向器官)通過勻質化確定，勻質化通過在置於含有2ml鹽水的Whirl-Pak袋(Nasco,FortAtkinson,WI)的器官上搖動移液器完成。勻漿在0.85%的鹽水中連續稀釋，並隨後在PDA上定量培養。數值表達為logu)cfug"組織。所有涉及小鼠的步驟都由實驗動物使用與管理委員會(institutionalanimaluseandcarecommittee)，按照全國衛生研究院對動物籠欄和看護的指導方針批准。關於藥物和治療方案，在5°/。葡萄糖水中稀釋的LAmB從GileadSciences獲得，並且以15mg/kgqd(每天一次)的劑量通過尾靜脈靜脈給藥。去鐵酮(ApotexResearchInc.)被溶解在不含鐵的水中，並以50、100或200mg/kgqd或qod(每隔一天)的劑量腹腔內給藥。治療開始於感染後24小時並持續共4個劑量。對照組用稀釋劑——5%的葡萄糖水——處理。在一些實驗中，飽和的無鐵藥劑與去鐵酮一起給藥，試圖逆轉鐵螯合的效力。已知去鐵酮與三價鐵(3+Fe)以鐵:去鐵酮1:3的比例形成分子複合體。基於氯化鐵(FeCl3，分子量162.22g/mol)和去鐵酮(分子量139g/mol)已知的分子量，經計算給予18g的小鼠60mg/kg劑量的FeCl3產生相比100mg/kg劑量的去鐵酮明顯過量的3+Fe:3^e摩爾數=(0.060g/kg*0.018kg[小鼠體重]/162.22g/mol)=6.5X10-6mol對去鐵酮摩爾數-(0.1g/kg*0.018kg[小鼠體重]/139g/mol)=1.3xl(T5mol比例=1:2摩爾的3+Fe比去鐵酮，這比達到1:3的飽和比例所需要的多。統計分析通過使用非參數的對數秩檢驗進行，用於確定小鼠存活時間的差異。被感染器官中組織真菌負荷的差異通過用於多重比較的非參數Steel檢驗(nonparametricSteeltest)比較。<103個米根黴孢子感染，並且在感染後24小時開始去鐵酮治療並持續共4劑。結果顯示於圖3和1，表明去鐵酮保護DKA小鼠免受米根黴感染。與安慰劑相比，100mg/kg每隔一天的去鐵酮劑量提高了DKA小鼠的存活率(;7=0.027,圖3)。更高的劑量，包括100mg/kg每天一次或200mg/kg每天一次或每隔一天一次，不提高存活率；50mg/kg每天一次或每隔一天一次的劑量也不提高存活率。如前文實施例I中所述，將去鐵酮的效力也與米根黴的普通治療——高劑量LAmB——進行比較。選擇每天一次施用15mg/kgLAmB的劑量，因為我們顯示了該劑量在DKA小鼠模型中比lmg/kg兩性黴素B脫氧膽酸酯更具保護性。而且，要證實去鐵酮的保護機理是鐵的螯合，去鐵酮加飽和劑量的(60mg/kg)FeCl3形式的游離鐵的效力也被評估。每次去鐵酮被給予動物時，FeCl3被靜脈給藥。100mg/kg每隔一天一次的LAmB或去鐵酮與安慰劑相比提高了28天的存活率(圖l，比安慰劑，通過對LAmB或去鐵酮的對數秩檢驗，i3〈0.003)。用LAmB治療的小鼠與用去鐵酮治療的小鼠的存活率沒有統計學差異(戶-0.15)。去鐵酮的效力通過施用氯化鐵完全消除(圖l)。在其它研究中，也評估了用Def和LAmB的組合對實驗性毛黴病的治療。簡單地說，小鼠(對於感染未處理和Def，n=ll;且對LAmB和Def+LamB;n=6)用米根黴感染，24小時後，接著用Def、LAmB或兩種藥物的組合治療，共4劑。結果顯示於圖4，並且表明使用兩種治療的組合增強了效力。(與感染未治療的小鼠相比，*p<0.005)相似地，也評估了用米根黴感染並用Def、LAmB或兩者預防的嗜中性白血球減少症小鼠的存活率。小鼠(n=9)在第-l天用Def隔天一次、LAmB每天一次或兩者治療共四劑。這些結果顯示於圖5，並且也表明使用抗真菌治療結合鐵螯合的組合增強了效力(對於LAmB或LAmB+Def對感染未處理，*/0.05);LAmB和LAmB十Def都產生100%的存活率(對於兩者，對安慰劑/<0.05)。作為效力的又一標記物，去鐵酮療法對腦真菌負荷的效果也被評估，因為腦是該動物模型中主要的靶向器官。小鼠用3.8"03個孢子感染，隨後用兩劑LAmB(每天一次)或去鐵酮(隔一天一次)治療。在上述研究中，對照小鼠在第二劑去鐵酮施用之前開始死亡。為了能夠在確定組織真菌負荷之前測試至少兩劑隔一天一次的去鐵酮，在本研究中，去鐵酮在感染後30分鐘和48小時時施用，而LAmB在感染後24和48小時時給藥。腦在感染後約54小時時收集。結果顯示於表6,並且表明與安慰劑相比，兩種藥物都降低了腦真菌負荷(P50.036)。上述結果表明Def鐵螯合療法在治療實驗性鼠類毛黴病中有效，並且也具有預防的效力，包括在嗜中性白細胞減少症情況中。特別地，Def體外抑制米根黴的生長，而去鐵胺不抑制。Def在治療DKA模型中的毛黴病方面具有相當的效力，並且這種效力與LAmB的高劑量療法相當。Def的效力可能是由於其螯合鐵的能力，因為游離鐵的施用逆轉了其保護。Def預防在毛黴病的嗜中性白細胞減少症小鼠模型中沒有顯示出拮抗LAmB的保護作用。實施例III用於毛黴病治療性處理的地拉羅司施用本實施例示出了地拉羅司——鐵螯合試劑——的使用，用作鼻腦型毛黴病的補救療法。地拉羅司(Exjade⑧)是一種新型、一流的可口服鐵螯合劑，其最近由美國(US)食品和藥品管理局(FDA)批准，用於輸血依賴的貧血症中鐵過載的治療。本研究描述了地拉羅司用作最大傳統抗真菌療法失敗的鼻腦型毛黴病患者的補救療法。患有糖尿病酮症酸中毒的40歲男性出現在醫院的急診部，他有多尿、煩渴(多飲)、左眼球後疼痛和左側顱神經(CN)VI麻痺的症狀。頭部的計算斷層照相法(CT)掃描僅顯示左側蝶骨和篩骨鼻竇炎。該患者在前24小時中發展為完全的左側眼肌癱瘓。懷疑鼻腦型毛黴病，並對他開始5mg/kg/天的兩性黴素B脂質複合體(ABLC)，與經驗性抗菌劑一起，用於鼻竇炎的治療。在醫院的第2天，他進行了內窺鏡蝶篩(sphenooethmoid)檢查。沒有發現壞死組織或焦痂，並且多次活體檢查顯示非特異性炎症。真菌培養為陰性並且特殊的染色沒有顯示生物體。細菌培養僅生長少量的產氣腸桿菌(￡"&ra6a"waerage"M)。在接下來的12天中，該患者發生失明並且左眼突出(proptosis)惡化。他繼續使用ABLC並沒有進行進一步的手術。眼睚和腦的系列核磁共振成像(MRI)揭示了左側全竇炎的發展，和左側眼外肌的增厚和不正常的增強。該患者於入院的第14天被轉移到我們的機構以進一步管理。在到達後，對他立即進行了左側眼睚內容物去髒術(exenteration)和摘除術(enucleation)，以及廣泛的鼻竇清創術和切除術(resection)。外科手術發現包括具有眼外肌廣泛外周壞死的缺血性眼球(ischemicglobe)。病理標本顯示了毛黴的證據(圖7);真菌培養為陰性。開始對該患者進行15mg/kg/天的脂質體兩性黴素B(LamB)和70mg/kg/天的卡泊芬淨治療(基於公開的小鼠數據，其顯示了多烯-棘白菌素協同效應)。在眼眶內容物去髒術後進行的頭部CT掃描顯示左側海綿竇的血栓形成；這一發現在後續MRI中被證實。儘管沒有新的神經學發現，就醫36天時的MRI顯示出左側海綿竇血栓形成的發展和左頸內動脈流動緩慢，和與進行性毛黴病一致的新的CNV增強。繼續抗真菌療法。入院第71天，腦MRI顯示了碟鞍上腦池(suprasellarcistern)中新的增強，並且第一次在腦橋中顯示出腦幹的損傷和周圍水腫。考慮到損傷的位置在腦橋的表面方位，施用了一劑腦池內兩性黴素，但是該患者拒絕進一步的劑量。該患者在臨床上和神經學上保持不變。由於後續成像的穩定，他在入院第86天轉出，以繼續門診LAmB單一療法每周三次。他的疾病在臨床上和射線照相上保持穩定數個月。由於出院後10周腎功能不全的惡化(Cr3.5-4.0,從0.8的基線)，LAmB的劑量被減少到10mg/kg每周兩次，並接著在出院後4個月降到每月一次。一個月後，重複MRI顯示左中小腦腳(cerebellarpeduncle)中外周水腫新的增強，並且左小腦腦橋角與進行性疾病一致。基於來自實驗性鐵螯合劑——去鐵酮——的數據，以及地拉羅司在小鼠中的未公開的觀察，地拉羅司以1000mg的劑量每天一次(口服)給藥7天。繼續LAmB。在地拉羅司治療的最後一天，患者發生紅斑性的輕度瘙癢症，在軀幹和肢體四肢爆發融合性斑丘疹，與可能的藥疹一致。瘙癢症用苯海拉明治療。沒有觀察到其它不良事件。地拉羅司治療後一周，腦部的重複MRI顯示出左側小腦腳中水腫的消退。五周後的跟蹤成像顯示沒有新的損傷。由於腎功能不全的惡化(Cr5.5)，以及在重複成像上放射照相發現的穩定性的情況中，LAmB治療中斷。他初始診斷10個月後，該患者保持無症狀且神經學上完整。儘管進行大量的手術和數月的抗真菌治療，這裡所述的患者明顯沒有被治癒他的侵襲性毛黴病，因為他在用最高耐受劑量LamB治療7個月後，出現了與進行性毛黴病一致的新的放射照相發現。然而，用地拉羅司治療7天後，注意到了本質的放射照相的改善。施用地拉羅司兩個月後，所有的抗真菌療法被中斷。該患者後來保持臨床無症狀和放射照相穩定，沒有疾病發展的跡象。除了微弱的藥物反應外，該患者耐受地拉羅司良好，這可能歸因於螯合劑。這裡我們描述了晚期(advanced)毛黴病的病例，其在適當的手術明顯延誤後涉及腦幹和海綿竇，在使用地拉羅司補救治療後具有明顯成功的結果。地拉羅司治療的準確效果有些與同時的多烯治療混淆。但是，在加入地拉羅司之前，非常積極的多烯療法對該患者明顯失敗。考慮到該病例令人鼓舞的結果，和有限的選擇及毛黴病較差的預後——儘管有當前的抗真菌治療，毛黴病治療中鐵螯合的其它研究是有理由進行的。實施例IV地拉羅司對體外毛黴的作用29本實施例顯示了地拉羅司對米根黴中高親和性鐵通透酶基因(rFTRl)表達的作用。本實施例也顯示了毛黴多個臨床分離物的地拉羅司敏感性。以下描述了本實施例或後續實施例中所述程序中使用的材料和方法。籍霍浙線殺伴米根黴99-880是來自糖尿病患者的腦膿腫的臨床分離物。米根黴99-892是臨床的肺部分離物。米根黴M16是通過化學誘變從米根黴99-880產生的PWF無效突變體(;j^F編碼乳清酸核苷5'-磷酸鹽脫羧酶，它是尿嘧啶合成需要的一種酶)。即使當以多於1><109個孢子鋪板時，該突變體顯示出對尿嘧啶營養缺陷型穩定的表現型。生物體在37'C生長在土豆葡萄糖瓊脂(PDA)[製劑/升；土豆澱粉4g，葡萄糖20g，瓊脂15g]上4天。對於M16，PDA用100嗎/ml尿嘧啶補充。在一些實驗中，米根黴通過在lmM抗壞血酸和菲咯嗪存在下在酵母氮源(YNB)(Difco/BectonDickinson,Sparks,MD)上生長被耗盡鐵，所述酵母氮源用不含尿嘧啶的完全補充培養基(CSM-URA)補充，(YNB+CSM-URA)[製劑/100ml，1.7g無胺基酸的YNB，20g葡萄糖，0.77gCSM-URA]。孢囊孢子被收集在含有0.01%Tween80無內毒素的PBS中，用PBS清洗，並用血球計數器計數，以製備最終的接種體。籍黴蘇,絲鐵遞透艨基厲6"F節遊教藩從匯合的PDA板上採集的米根黴99-880孢塞(plugs)於37。C在土豆葡萄糖培養液中搖動生長過夜。通過無菌的方法收集菌絲，並轉移到含有350pM氯化鐵的新PDB燒瓶中(以抑制^77/的表達)。350pM氯化鐵加2mM地拉羅司以測試鐵螯合，或2mM地拉羅司加6mM氯化鐵使加入的地拉羅司過飽和。燒瓶在37。C搖動溫育1小時。菌絲體通過過濾收集，並使用臼和杵在液氮中研磨。總RNA使用含有RLC緩衝液的RNeasyPlabtMiniTM試劑盒(Qiagen⑧)提取。所述RNA使用SuperscriptTM第一鏈合成系統(First-StrandSynthesisSystem)(Invitrogen)用寡聚(dT)(oligo(dT))引物反轉錄，以生成第一鏈cDNA。該產物被稀釋並用於PCR，以檢測米根黴F77/和18srDNA基因的表達。PCR引物的序列如下用於米根黴rFTRl擴增的有義引物5'-TCAGAGAAGGACTTGAAGC-3'禾口反義弓l物5'-TAAGTAGCCGTATTGTTCC-3';以及用於18srDNA基因的有義引物5'-CATGGTTGAGATTGTAAGATAG-3'和反義弓l物5'-AGTCAATGGACGTGGAGTC-3'。該PCR產物在含有0.1ng/ml溴化乙錠的2%瓊脂糖凝膠上分離。兩個引物對被設計為擴增400bp的條帶。綠色^^^歪A叛遭基像粼試^Ti70RF上遊的1.5kb片段使用以下引物對被PCR擴增有義引物305'-GCTCTAGATCAGTCTCAACACCATCAATT-3';禾卩反義弓|物5'隱TGCGGCCGTGCTTTTTAGTTCTCCTTGGA陽3'。含有組成型表達的肌動蛋白啟動子的2.1kb片段也被PCR擴增用作對照，擴增使用以下引物對有義引物5'-GCTCTAGATGGTATTATCGATTTAGA-3';禾卩反義弓l物5'-TACGGCCGCATACCGGAACCGTTATCG-3'。擴增的片段被連接進質粒pyr225b(35)的和位點。GFP從pGFPB21-43.31(36)中擴增，並且克隆進入質粒的任一啟動子下遊的五flg7-Sac/位點。最後，代表^rF的ORF的2.1kb片段及其天然啟動子被克隆進質粒的^e7-C/"/位點，以發揮選擇性標記的作用。含有被rFTRlp或ACTlp任一驅動的GFP的質粒用微粒粒子轟擊(Biorad⑧)被轉化進入米根黴M16。轟擊後於37'C在YNB+CSM-URA平板上生長5-7天，選擇轉化體。然後通過使轉化體在含有無尿嘧啶的基礎培養基的平板上傳代並在37。C溫育該平板，測試分離物的尿嘧啶營養缺陷型。在尿嘧啶陰性平板上選擇得到的純化的轉化體通過DNA印跡法分析。rFTRlp和ACTlp的表達在生長於鐵充分的培養基上(即YNB+CSM-URA)或鐵耗盡條件下(即，用2mM地拉羅司補充的YNB+CSM-URA)的轉化體中被研究。此外，要逆轉地拉羅司的作用，將轉化體生長在用2mM地拉羅司補充並用6mM氯化鐵過飽和的YNB+CSM-URA中。最後，帶有空質粒的M16轉化體(沒有GFP的pyr225b-pyrF)被用作陰性對照。孢子(lxl0"ml)被接種在上述培養基中並在37。C溫育過夜。一滴培養物被加樣到載玻片上，並用488nm的激發波長用LeicaDMRXE共聚焦顯微鏡觀察米根黴中的GFP表達。此外，使用裝備有在488nm發射的氬雷射器的FACSCaliber(BectonDickinson⑧)儀器，每個培養物中lml的樣品也被用於量化螢光發射。孢子通過前向和側向散射被閘控(gated)，並且螢光在FL1測量。最低抑制濃度(MIC)和最低真菌殺死濃度(MFC)通過Espinel-Ingroff的方法，使用鐵耗盡的米根黴孢子對地拉羅司進行確定(Espinel-Ingroff,(2001),上文)。致死率被定義為MIC和MFC之間的差異小於等於4倍。地拉羅司(NovartisPharmaceuticals,Basel,瑞士)懸浮在0.5%羥丙基纖維素(Klucel)中，並通過口服管飼法以l、3或10mg/kg每天(qd)或每隔一天(qod)兩次施用。治療開始於感染後24小時並持續共5或7劑。對照組用稀釋劑——5。/。的葡萄糖水和0.5。/。Klucel——處理。在一些實驗中，飽和劑量的游離鐵與地拉羅司一起給藥。已知地拉羅司與三價鐵(3+Fe)以鐵:地拉羅司1:2的比例形成分子複合體。基於氯化鐵(FeCl3，分子量162.22g/mol)和地拉羅司(分子量373.4g/mol)已知的分子量，經計算給予18g的小鼠2.8mg/kg劑量的FeCl3產生相比10mg/kg劑量的地拉羅司明顯過量的3+Fe:3+Fe摩爾數=(0.0028g/kg*0.018kg[小鼠體重]/162.22g/mol)=3xl(T7mol對地拉羅司摩爾數-(0.01g/kg*0,018kg[小鼠體重]/373.4g/mol)=5xl(T7mol，比例=1:1.7摩爾的3+Fe比去鐵酮，這比達到飽和1:2比例所需要的多。稀釋於5%葡萄糖水中的LAmB從GileadSciences(Fostercity,CA)獲得，並以每天(qd)15mg/kg的劑量通過尾靜脈給藥4天。非參數對數秩檢驗被用於確定小鼠存活時間的差異。組織真菌負荷的、脾臟淋巴細胞頻率和感染器官中全器官細胞因子的差異通過魏可遜曼-惠特尼U檢驗(MannWhitneyUTest)比較。小於0.05的P值被認為是顯著的。已經顯示(在Fu等F五MSM/麼歸.丄飢235:169-176(2004))，鐵耗盡引起高親和性鐵通透酶基因(r屍777)在米根黴中的快速表達，這是毛黴病最常見的原因。因此，為了證實地拉羅司有效地螯合米根黴中的鐵，我們確定了體外地拉羅司暴露對米根黴rF77/表達的影響。米根黴99-880孢子在PDB中溫育過夜。第二天，菌絲體被轉移到用350pM氯化鐵(鐵充足)、350]uM氯化鐵加2mM地拉羅司(鐵耗盡)、或2mM地拉羅司加過飽和的6mM氯化鐵補充的PDB中。RNA從在每種條件下在37。C生長1小時的孢子中提取，並且進行RT-PCR以評估基因表達。rF77/基因在地拉羅司存在的情況下表達，但是不在用氯化鐵補充的培養基或在地拉羅司加過飽和氯化鐵存在的情況下表達(圖8a)。為了證實螯合條件下rFTRlp表達和^77/啟動子的活性，編碼綠色螢光蛋白(GFP)的基因被克隆在rFTRl啟動子之後(圖8b)。用rFTRl::GFP構建體或ACTlp::GFP(組成型陽性對照)轉化的米根黴M16孢子與地拉羅司、地拉羅司加過飽和氯化鐵、或鐵豐富培養基(鐵充足)溫育過夜。圖8c顯示了與在JC7V啟動子控制下的GFP相反，其被組成型表達而不管生長條件，在rF77/啟動子控制下的GFP僅在鐵螯合的條件(地拉羅司)下被表達或有活性。如共聚焦顯微鏡所見，用組成型ACTlp::GFP構建體轉化的M16無論在何種生長條件下都有螢光。相反，用rFTRlp::GFP轉化的M16僅在地拉羅司存在的情況下有螢光。相似地，通過流式細胞計，小於1。/。在鐵充足條件下生長的未轉化的或rFTRlp::GFP轉化的孢子有螢光。相反，43%用rFTRlp::GFP轉化並在地拉羅司存在的情況下生長的孢子有螢光。總之，這些數據證實了地拉羅司誘導米根黴中的鐵耗盡反應。我們接下來確定了毛黴多個臨床分離物對地拉羅司的易感性(表3)。地拉羅司抗毛黴、非米根黴種和米根黴的MIC郷為3.12到6.25嗎/ml。MFCs與MICs相似，並且地拉羅司對28/29(97%)的分離物致死。值得注意，即使在極高濃度地拉羅司的條件下，在前12小時中可見輕微生長。然而，即使在低濃度地拉羅司條件下，真菌在24小時內死亡，這表明地拉羅司的致死性是時間依賴而非濃度依賴的。而且，當以FDA批准的起始劑量(20mg/kg/d)給藥時，地拉羅司對抗這些分離物的MICs和MFCs遠低於穩定狀態下藥物的臨床可達到的峰血清水平(38嗎/ml)及波谷血清水平(troughserumlevel)(~17pg/ml)。除了顯示出地拉羅司誘導米根黴中的鐵耗盡反應，本實施例也顯示了地拉羅司對來自毛黴科兩個不同屬的多個臨床分離物是致死的。表3:地拉羅司對毛黴的MICs和MFCs24h48h生物體MIC(fig/ml)MFC(Hg/ml)真菌致死？*MIC(fig/ml)MFC(Hg/ml)真菌致死？*毛黴97-10833.123.12Y3.123.12Y分支毛黴97-11920.780.78Y0.780.78Y毛黴屬某種99-9323.123.12Y3.123.12Y毛黴屬某些種MIC90/MFC903.123.12Y3.123.12Y小孢子根黴ATCC624170.390.39Y0.390.39Y根黴屬某種99-11506.256.25Y3.123,12Y根黴屬某種99-17006.256.25Y1.561.56Y根黴屬某種ATCC205773.126.25Y3.126.25Y非米根黴MIC90/MFC906.256.25Y3.126.25Y米根黴729-0212.512.5Y6.256.25Y米根黴99-1336.256.25Y1.566.25Y米根黴99-8803.123.12Y3.123.12Y米根黴99-8921.561.56Y1.561.56Y米根黴HUMC0212.512.5Y1.561.56Y米根黴PW/70.780.78Y0.780.78Y米根黴I型NRRL102063.123.12Y3.123.12Y米根黴I型NRRL212513.126.25Y6.256.25Y33tableseeoriginaldocumentpage34承致死率-MFC/MIC^4(37)實施例V地拉羅司對抗體內米根黴的效力本實施例顯示了地拉羅司在治療用毛黴感染的小鼠中的體內效力。以下描述了本實施例或後續實施例中所述程序中使用的材料和方法。嵐類微對於體內感染，在真菌攻擊前10天，通過單次腹腔注射在0.2ml擰檬酸鹽緩衝液中的210mg/kg鏈脲黴素(streptozotocin)使BALB/c雄性小鼠(〉20g)患糖尿病。在鏈脲黴素處理7天後，糖尿和酮尿在所有的小鼠中得到證實。對於嗜中性白細胞減少症的小鼠模型，小鼠在用米根黴感染前2天被注射單一腹腔劑量的200mg/kg環磷醯胺(cycolphosphamide)(BristolMyerSquibb)。這一處理方案在相對於感染的第-2天到第5天導致全血細胞減少症，細胞數的恢復從感染後第6天開始。小鼠用適當的米根黴接種體通過尾靜脈感染。為了證實接種體，稀釋物在含有0.1%triton的PDA平板上劃線，並且在37。C溫育24小時後對菌落計數。主要的效力端點為到死亡的時間。作為第二端點，腦真菌負荷(主要的耙向器官)通過勻質化確定，勻質化通過在置於含有lml鹽水的Whirl-Pa]JM袋(Nasco,FortAtkinson,WI)的器官上搖動移液器完成。勻漿在0.85%的鹽水中連續稀釋，並隨後在PDA上定量培養。數值表達為logH)cfug"組織。最後，對於組織病理學分析，被感染的器官從小鼠收集並固定在10%鋅福馬林中。固定的組織被包埋在石蠟中，並且5mm的切片用蘇木精和伊紅染色，用於光學顯微鏡檢査。所有涉及小鼠的步驟都由實驗動物使用與管理委員會，按照全國衛生研究院對動物籠欄和看護的指導方針批准。為了確定地拉羅司的體外活性是否轉化為體內效力，我們使用糖尿病酮症酸中毒小鼠中彌散性毛黴病的鼠類模型。糖尿病酮症酸中毒小鼠用米根黴99-892的2.2xl(^個孢子通過尾靜脈感染。從感染後的第一天開始，小鼠通過口部管飼法用在0.5%羥丙基纖維素(Klucel)中的1、3或10mg/kg的地拉羅司一天兩次(bid)治療7天。陰性對照小鼠用羥丙基纖維素載體(安慰劑)或地拉羅司加飽和的氯化鐵治療(皮下給藥)。額外的陰性對照包括用氯化鐵治療的未感染小鼠。與對照相比，每天兩次l、3或10mg/kg的地拉羅司顯著地提高了存活率(圖9a)。在單獨的實驗中，地拉羅司被發現對抗第二種米根黴的臨床分離物——99-880分離物——有效。糖尿病酮症酸中毒小鼠用1.3><104個米根黴99-892的孢子通過尾靜脈感染。小鼠用地拉羅司(10mg/kg每天兩次)、地拉羅司加飽和的氯化鐵、或安慰劑治療。治療開始於感染後16小時並且每天給藥持續3天。腎臟和腦在第四天被除去，勻質化，並定量培養。與用安慰劑或地拉羅司加飽和氯化鐵治療的小鼠比較，地拉羅司產生腦和腎臟(主要的靶器官)真菌負荷高於IO倍的降低(圖10a)。通過組織病理學，地拉羅司治療的小鼠的腎臟沒有可見的菌絲(如圖10b中箭頭所指)，而用安慰劑或地拉羅司加飽和氯化鐵治療的小鼠的腎臟具有廣泛的有絲真菌。而且，用飽和鐵治療的小鼠在感染位點明顯沒有嗜中性白細胞流入，而嗜中性白細胞流入在用地拉羅司治療的小鼠腎臟中是顯著的(圖10b)。除了顯示出地拉羅司的直接抗真菌作用，本實施例顯示了地拉羅司的保護作用可以通過給予游離鐵逆轉，這證實了藥物的保護機理是通過鐵螯合實現的。實施例VI鐵螯合和過量鐵對宿主免疫反應的作用本實施例顯示了地拉羅司和地拉羅司加氯化鐵對宿主免疫反應作用的比較。以下描述了本實施例或後續實施例中所述程序中使用的材料和方法。搬沐纏顏稀全器諸蕭^微脾臟淋巴細胞頻率如我們先前所述確定(Spellberg等，/mwmi71:5756-5764(2003))。簡單地說，使脾臟勻漿通過70nm過濾器，接著用0.15M氯化銨RBC裂解。細胞用CytofixTM緩衝液(BDPharmingen⑧)固定，用Cytoperm緩衝液(BDPharmingen)使其通透，並用10嗎/ml的FITC-偶聯的抗-小鼠CD4(克隆RM4-5)、PE-偶聯的抗-小鼠IFN-Y(克隆XMG1.2)或同種型對照(克隆R-34)、別藻藍蛋白(APC)-偶聯的抗-小鼠IL-4(克隆11B11)或同種型對照(克隆R3-34)、或APC-偶聯的抗-小鼠IL-10(克隆JES5-16E3)或同種型對照(克隆A95-l)(所有都來自BDPharmingen)染色。在獨立的實驗中，CD4+CD25+foxp3+T-調控細胞的頻率使用小鼠調控T細胞染色TM試劑盒(MouseRegulatoryTcellStainingKit)"Bioscience)按照製造商的建議確定。程序性細胞死亡的頻率使用膜聯蛋白FITC程序性細胞死亡TM試劑盒(AnnexinFITCApoptosisTMkit)(BDPharmingen)確定。細胞被清洗，並且三色流式細胞計數在用CaliBRITETM珠(BDPharmingen)校準的Becton-DickinsonFACScanTM儀上使用FACSCompTM軟體按照製造商的建議進行。在數據獲得的過程中，CD4+淋巴細胞通過前向和側向散射的拼接(concatenation),和FITC-抗-CD4抗體的螢光性質閘控。每個樣品的數據被獲得，直到分析了10,000個CD4+淋巴細胞。全器,一智應茵f試驗脾臟和腎臟在1ml的PBS中勻質化。勻漿在臺式離心機中以最大速度於4'C離心。使用細胞儀珠試驗鼠類炎症性細胞因子TM試劑盒(CytometricBeadArrayMurineInflammatoryCytokinekit)(BDPharmingen)按照製造商的說明，測試上清液中的細胞因子。由於用飽和氯化鐵對鐵螯合治療的小鼠腎臟中見到的炎症性細胞流入的改變，在本實施例中，我們確定了地拉羅司治療對感染小鼠中Thl/Th2和炎症性細胞因子反應的作用。糖尿病酮症酸中毒小鼠按上述用3."104個米根黴99-892孢子感染，並用地拉羅司、地拉羅司加氯化鐵、或安慰劑治療。在感染的第四天，脾臟和腎臟被處理，用於細胞內和全器官細胞因子的確定。與用飽和氯化鐵或安慰劑治療的小鼠相比，地拉羅司導致Thl和Th2脾細胞頻率的顯著增加(圖lla)。CD4+IL-10+或CD4+CD25+foxp3+脾細胞的頻率在各組之間沒有明顯差異(數據未顯示)。脾細胞程序性細胞死亡在各組之間也沒有顯著差異(數據未顯示)o地拉羅司治療的小鼠比用飽和鐵或安慰劑治療的小鼠具有明顯更高的脾臟典型促炎性細胞因子、TNF和IFN-y水平。用地拉羅司治療的小鼠也具有明顯更高的腎臟IFN-Y水平(圖llb)。本研究顯示了地拉羅司非特異地刺激糖尿病酮症酸中毒小鼠中被抑制的炎症反應，提高了Thl和Th2淋巴細胞的頻率以及脾臟和腎臟炎症性細胞因子的水平。而且，通過給予過飽和鐵劑量的螯合的逆轉降低了在被感染腎臟中所見的嗜中性白細胞的數量。實施例VII地拉羅司(Exjade)與脂質體兩性黴素B組合用於鼠類毛黴病的治療性處理本實施例顯示了使用鐵螯合劑、地拉羅司(Exjade)、和脂質體兩性黴素B(LAmB)的組合療法用於毛黴病治療的效果。如上文所述，臨床和動物模型數據表明升高的可用血清鐵的存在使宿主易感毛黴病。如上文的實施例示例，地拉羅司鐵螯合療法顯示出提高用米根黴一毛黴病的最常見原因——感染的糖尿病酮症酸中毒小鼠的存活率。為了確證結合療法中地拉羅司的效力，地拉羅司與LAmB組合的效力與用於治療動物模型鼠類毛黴病的任一單獨藥物的效力比較。方法、動物程序和試劑按前述進行和/或製備。簡單地說，具有鏈脲黴素誘導的DKA的BALB/c小鼠用2.0x103個米根黴孢子通過尾靜脈感染。在感染後24小時開始治療，使用(1)LAmB(15mg/kgiv)，每天一次，給藥4劑；(2)地拉羅司(10mg/kgpo)每天兩次，給藥7劑；或(3)使用上述計量的LAmB和地拉羅司兩者。安慰劑小鼠接受載體對照。端點為到死亡的時間和菌落形成單元(CFU)。上述研究的結果顯示於圖12和13。圖12顯示了僅地拉羅司和僅LAmB的單一療法，以及地拉羅司和LAmB—起的組合療法在治療毛黴病方面的效力。結果表明與安慰劑相比，兩種單一療法提高了存活率(地拉羅司和LAmB37的存活率分別為25%和28%，且安慰劑為0%，PO.003)。與所有其它組相比，組合療法顯著地提高了感染的DKA小鼠(每組n〉16)的存活時間和總體存活率(對組合療法70%的存活率，通過對所有比較的對數秩檢驗，P<0.008)。這些治療相對於靶器官的結果顯示於圖13。該結果表明與安慰劑相比，任何一種藥物單獨都不能降低腦CFUs(主要的靶器官)。然而，與所有其它臂相比，地拉羅司和LAmB兩者的組合療法降低腦CFUs兩個對數級(2logs)以上(屍<0.04)。與安慰劑治療的小鼠相比，僅LAmB和組合療法能夠降低腎臟CFU(次要耙器官)(屍<103個米根黴99-892孢子通過尾靜脈感染。初始劑量反應研究表明與糖尿病酮症酸中毒模型相反，每隔一天而非每天地拉羅司給藥達到最佳結果(數據未顯示)，如我們先前在鐵螯合劑——去鐵酮——中所述。與安慰劑相比，用地拉羅司(10mg/kg每隔一天兩次，給藥五劑，開始於感染後24小時)治療顯著改善了到死亡的時間(圖14)。相反，與安慰劑相比，地拉羅司每天兩次給藥沒有顯著改善到死亡的時間。本研究表明地拉羅司在嗜中性白細胞減少症小鼠中的最大效力要求比糖尿病酮症酸中毒小鼠模型中較低的給藥頻率，並且地拉羅司在糖尿病酮症酸中毒小鼠中比在嗜中性白細胞減少症小鼠中顯得有點更加有效。實施例IX地拉羅司在嗜中性白細胞減少症小鼠中特異毒性的評估本實施例顯示了用每天一劑地拉羅司治療的嗜中性白細胞減少症小鼠中的毒性評估的結果。以下描述了本實施例中所述程序中使用的材料和方法。38邀投,眾毒絲^f充地拉羅司在嗜中性白細胞減少症小鼠中的毒性被評估。按上文所述使小鼠患上嗜中性白細胞減少症，並用地拉羅司以10mg/kg每天兩次或每隔一天的劑量治療7天。來自三個不同組(即安慰劑，地拉羅司每天治療，和地拉羅司每隔一天治療)的小鼠在第3天和第8天被殺死，收集血液並被送往CharlesRiverLaboratories進行評估。此外，從股骨製備骨髓塗片，並且收集組織，在鋅緩衝的福馬林中保存，包埋在石蠟中，以5pm的厚度切片，並用蘇木精和伊紅染色。產生的載玻片由CharlesRiverLaboratories的委員會認可的獸醫病理學家檢驗。因為每隔一天地拉羅司給藥在嗜中性白細胞減少症模型中是最佳的，我們試圖鑑定在嗜中性白細胞減少症小鼠中由地拉羅司每天給藥引起的任何潛在毒性。如前所述用環磷醯胺使小鼠患有嗜中性白細胞減少症，但未被感染。小鼠用地拉羅司10mg/kg每天兩次治療7天，用10mg/kg每隔一天兩次治療4劑，或用安慰劑治療。最終放血在第3天或第8天進行，以測量全部血細胞數、血清化學和肝功能試驗。組織病理學在廣泛的一系列器官中進行，包括腦、心、肺、肝、膽囊、脾、腎、胃腸道(包括胃、小腸和大腸)和骨髓(塗片和核心(core))。在白細胞數、絕對嗜中性白細胞數、血小板數、血紅蛋白水平、血清化學(包括肌酸酐、血液尿素氮或電解質)或肝功能測試(包括AST、ALT或膽紅素)方面'在任意時間點三組之間沒有鑑定到差異。通過組織病理學，沒有鑑定到可歸因於地拉羅司的器官特異毒性，包括沒有血細胞生成改變的證據。特別地，沒有由化療引起的骨髓去除(ablation)的惡化或延遲恢復的證據，也沒有由實驗室檢測到的腎臟或肝臟功能異常的任何證據，也沒有通過組織病理學評估得到的任何特異性器官毒性。本研究顯示了在嗜中性白細胞減少症小鼠中每天地拉羅司給藥減小的活性不可能是由於地拉羅司在這些小鼠中的毒性作用，原因是沒有發現毒性的證據。貫穿整個本申請，多篇出版物在括號中被引用。這些出版物的公開在此通過引用以其整體併入本申請中，以便更充分地描述本發明所屬領域的技術狀態。儘管本發明己經參考公開的實施方式進行描述，本領域普通技術人員將容易地認識到，上文詳述的特定實施例及研究僅是本發明的示例。應該理解，可以進行多種修改而不背離本發明的精神。因此，本發明僅由所附的權利要求書限定。權利要求1.組合物，包含至少一種鐵螯合化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種抗真菌劑或其藥學上可接受的鹽。2.權利要求1所述的組合物，其中所述鐵螯合化合物包括去鐵酮或地拉羅司。3.權利要求1所述的組合物，其中所述抗真菌劑包括多烯抗真菌劑、吡咯抗真菌劑或棘白菌素抗真菌劑。4.權利要求3所述的組合物，其中所述多烯抗真菌劑選自兩性黴素B脫氧膽酸鹽、脂質體兩性黴素B、兩性黴素B脂質複合體或兩性黴素B硫酸膽甾醇酯。5.權利要求3所述的組合物，其中所述吡咯抗真菌劑選自泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑或伊曲康唑。6.權利要求3所述的組合物，其中所述棘白菌素抗真菌劑選自醋酸卡泊芬淨或米卡芬淨。7.權利要求l所述的組合物，進一步包含兩種或更多種鐵螯合化合物。8.權利要求7所述的組合物，其中所述兩種或更多種鐵螯合化合物包括去鐵酮和地拉羅司。9.權利要求l所述的組合物，進一步包含兩種或更多種抗真菌劑。10.權利要求9所述的組合物，其中所述兩種或更多種抗真菌劑選自多烯抗真菌劑、吡咯抗真菌劑或棘白菌素抗真菌劑。11.權利要求10所述的組合物，其中所述多烯抗真菌劑選自兩性黴素B脫氧膽酸鹽、脂質體兩性黴素B、兩性黴素B脂質複合體、兩性黴素B硫酸膽甾醇酯、泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、醋酸卡泊芬淨或米卡芬淨。12.權利要求l所述的組合物，進一步包括治療有效量的所述鐵螯合化合物、所述抗真菌劑或兩者。13.權利要求1所述的組合物，進一步包括藥學上可接受的介質。14.治療或預防真菌病症的方法，其包括給予患有真菌病症或易患真菌病症的個體治療有效量的至少一種鐵螯合化合物，給予的時間足以降低真菌病症的嚴重性，其中所述鐵螯合化合物包含與所述真菌病症相關的非鐵載體或非異鐵載體。15.權利要求14所述的方法，其中所述真菌病症包括接合菌病、麴黴病、隱球菌病、念珠菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、鐮刀菌病(透明絲孢菌病)、芽生菌病、青黴病或孢子絲菌病。16.權利要求15所述的方法，其中所述接合菌病進一步包括毛黴病。17.權利要求16所述的方法，其中所述毛黴病包括鼻腦型毛黴病、肺毛黴病、胃腸毛黴病、彌散性毛黴病、骨毛黴病、縱膈毛黴病、氣管毛黴病、腎臟毛黴病、腹膜毛黴病、上腔靜脈毛黴病或外耳炎毛黴病。18.權利要求17所述的方法，其中所述毛黴病與毛黴目中的傳染原相關。19.權利要求18所述的方法，其中所述毛黴目中的傳染原選自根黴屬的種，包括米根黴(7Wzo;7^o^yzae)(少根根黴(i^/zo;^a廳Wzw))、小孢子根黴變體(i/n'zo/ws附/frospon^va廣r/n'zopo&yo7mJ)、傘豐支舉頭霄04Z^z'd/aco7m^/ena0、雅致鱗質黴(^o//;^o附^ese/eg"似)、毛黴屬的種、微小根毛黴(W/^owMcw;wj/〃m)禾口小克銀漢黴某種(Cw朋/"g/2fl附e〃"^;)(小克銀漢黴科)。20.權利要求15所述的方法，其中所述念珠菌病與選自包括白假絲酵母(Candidaalbicans)、克魯斯假絲酵母(Ca"d由^me,')、熱帶假絲酵母(Ca"^山/ra/7/a//;》、光滑假絲酵母(Om力Wag/a6rato)和近平滑假絲酵母(Ca"力Wa/ara戸//0^)的假絲酵母屬種的傳染原相關。21.權利要求15所述的方法，其中所述麴黴病與選自包括煙麴黴04^^g///^y,'/w'gaft^)、黃麴黴0^/erg/〃wsyZavM)、土麴黴(v45pwg/〃"s^rew力、構巢麴黴0^/7Wg/〃w"Z^/a似)和棒麴黴(A;erg/〃^c/w"r^)的麴黴屬種的傳染原相關。22.權利要求14所述的組合物，其中所述鐵螯合化合物包括去鐵酮或地拉羅司。23.權利要求14所述的方法，進一步包括兩種或更多種鐵螯合化合物，其中每種鐵螯合化合物包含與所述真菌病症相關的非鐵載體或非異鐵載體。24.權利要求23所述的方法，其中所述兩種或更多種鐵螯合化合物包括去鐵酮和地拉羅司。25.權利要求14所述的方法，其中所述預防包括在所述真菌病症發作之前，預防性給予所述至少一種鐵螯合化合物。26.治療或預防真菌病症的方法，其包括給予患有真菌病症或易患真菌病症的個體治療有效量的至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑，給予的時間足以降低所述真菌病症的嚴重性，其中所述鐵螯合化合物包括與所述真菌病症相關的非鐵載體或非異鐵載體。27.權利要求26所述的方法，其中所述真菌病症包括接合菌病、麴黴病、隱球菌病、念珠菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、鐮刀菌病(透明絲孢菌病)、芽生菌病、青黴病或孢子絲菌病。28.權利要求27所述的方法，其中所述接合菌病進一步包括毛黴病。29.權利要求28所述的方法，其中所述毛黴病包括鼻腦型毛黴病、肺毛黴病、胃腸毛黴病、彌散性毛黴病、骨毛黴病、縱膈毛黴病、氣管毛黴病、腎臟毛黴病、腹膜毛黴病、上腔靜脈毛黴病或外耳炎毛黴病。30.權利要求29所述的方法，其中所述毛黴病與毛黴目中的傳染原相關。31.權利要求30所述的方法，其中所述毛黴目中的傳染原選自根黴屬的種，包括米根黴(i/u'zo;^o7zae)(少根根黴(及/2/zo/n^cttWzm))、小孢子根黴變體(i/h'zo;iw附/cnwpon^varA/zopo^/b/7wX)、傘枝犁頭黴046wW/"coow6z/era)、雅致鱗質黴G4/70/7/2;w附j;cMe/egara)、毛黴屬的種、微小根毛黴(iWzowwcor;ww'〃^)禾口小克銀漢黴某種(Cw"w'"gkwje〃fl^p)(小克銀漢黴科)。32.權利要求27所述的方法，其中所述念珠菌病與選自包括白假絲酵母(Candidaalbicans)、克魯斯假絲酵母(Omc!Wafo^se/)、熱帶假絲酵母(Om^必/rop/o/的、光滑假絲酵母(Cam/!Wag/Wrato)和近平滑假絲酵母(Ca"a^aparapw7o&)的假絲酵母屬種的傳染原相關。33.權利要求27所述的方法，其中所述麴黴病與選自包括煙麴黴04^^^7/^y!'mi'gafM51)、黃麴黴(^5perg!^sy7avw51)、土麴黴(乂5pergi'〃Ksferreiw)、構巢麴黴C4^erg/〃M"/血/a"5)和棒麴黴0^;erg///^c/ava/w力的麴黴屬種的傳染原相關。34.權利要求26所述的方法，其中所述鐵螯合化合物包括去鐵酮或地拉羅司。35.權利要求26所述的組合物，其中所述抗真菌劑包括多烯抗真菌劑、吡咯抗真菌劑或棘白菌素抗真菌劑。36.權利要求35所述的方法，其中所述多烯抗真菌劑選自兩性黴素B脫氧膽酸鹽、脂質體兩性黴素B、兩性黴素B脂質複合體或兩性黴素B硫酸膽甾醇酯。37.權利要求35所述的方法，其中所述吡咯抗真菌劑選自泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑或伊曲康唑。38.權利要求35所述的方法，其中所述棘白菌素抗真菌劑選自醋酸卡泊芬淨或米卡芬淨。39.權利要求26所述的方法，進一步包括兩種或更多種鐵螯合化合物，其中每種鐵螯合化合物包含與所述真菌病症相關的非鐵載體或非異鐵載體。40.權利要求39所述的方法，其中所述兩種或更多種鐵螯合化合物包含去鐵酮和地拉羅司。41.權利要求26所述的方法，進一步包含兩種或更多種抗真菌劑。42.權利要求41所述的方法，其中所述兩種或更多種抗真菌劑選自多烯抗真菌劑、吡咯抗真菌劑或棘白菌素抗真菌劑。43.權利要求42所述的方法，其中所述抗真菌劑選自兩性黴素B脫氧膽酸鹽、脂質體兩性黴素B、兩性黴素B脂質複合體、兩性黴素B硫酸膽甾醇酯、泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、醋酸卡泊芬淨或米卡芬淨。44.權利要求26所述的方法，其中所述預防包括在所述真菌病症發作之前，預防性給予所述至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑。全文摘要本發明提供了組合物，其包括至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑。該組合物可以包括鐵螯合化合物去鐵酮或地拉羅司。該組合物中包含的抗真菌劑可以包括多烯抗真菌劑，吡咯抗真菌劑或棘白菌素抗真菌劑。本發明也提供了治療或預防真菌病症的方法。該方法包括給予患有或易患真菌病症的個體治療有效量的至少一種鐵螯合化合物充足的時間，以降低真菌病症的嚴重性，其中所述鐵螯合化合物包含與該真菌病症相關的非鐵載體或非異鐵載體。由本發明提供的治療或預防真菌病症的方法也可以包括給予患有或易患真菌病症的個體治療有效量的至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑。本發明進一步提供了一種方法，其包括在真菌病症發作之前，預防性給予至少一種鐵螯合化合物，或至少一種鐵螯合化合物和至少一種抗真菌劑。文檔編號A61P31/10GK101511360SQ200780032861公開日2009年8月19日申請日期2007年7月13日優先權日2006年7月13日發明者A·S·伊布拉伊姆,B·J·史匹柏,J·E·愛德華茲申請人:美國加州大學洛杉磯海濱分校醫學中心的洛杉磯生物醫學研究所