合成酞醯胺的製作方法

2023-04-30 08:58:41 3

專利名稱：：合成酞醯胺的製作方法
技術領域：
：本發明涉及在肽鏈中含有D-胺基酸的合成肽醯胺，更具體而言涉及作為k阿片樣物質受體激動劑的所述合成肽醯胺，以及將它們應用為預防劑和治療劑的方法。
背景技術：
：已經有人提出，通過施用k阿片樣物質受體激動劑，可以將k阿片樣物質受體作為幹預的靶標以治療和預防種類繁多的疾病和病況。例如見，Jolivalt等，D/"6"o/og/a,49(11):2775-85;EpubAug.19，2006)，該文描述了一種k受體激動劑阿西馬朵林(asimadoline)在齧齒動物糖尿病神經病變中的效果；和Bileviciute-Ljungar等，/494:139-46(2004)，該文描述了k激動劑U-50，488在神經性疼痛的大鼠慢性壓迫性損傷(CCI)模型中的效果以及阿片樣物質拮抗劑納洛酮(naloxone)對其效果的阻斷。這些觀察結果支持將k阿片樣物質受體激動劑用於治療糖尿病、病毒和化療引發的神經性疼痛。k受體激動劑用於治療或預防包括如痛經痙攣和子宮內膜移位症等婦科病症在內的內臟痛的應用也已被評估。例如見，Riviere,/屍/zaw7"co/.141:1331-4(2004)。還提出有將k阿片樣物質受體激動劑用於治療包括痛覺增敏在內的疼痛。據信痛覺增敏是由局部組織損傷之後發生的外周感覺神經末梢周圍的改變引起的。組織損傷(例如，擦傷、燒傷)和炎症能夠使多形性傷害感受器(C纖維)和高閾機械感受器的興奮性產生顯著增高(Handwerker等(1991)/Vocee<i/wgo/Aer戶『orWCo"gr^wowBond等編,ElsevierSciencePublishersBV，59頁-70頁；Schaible等(1993)Pa/"55:5-54)。這種被提高的興奮性和感覺傳入被放大的響應據信是痛覺增敏的基礎，其中疼痛反應是對刺激的響應被放大的結果。痛覺增敏狀態在損傷後疼痛狀態中的重要性已被反覆證明並似乎是大部分損傷後/炎性疼痛狀態的原因。例如見，Woold等(1993)爿"ew/zew.aa"d爿"a/gas/a77:362-79;Dubner等(1994),在Melzack等編o/屍a/"中，Churchill-Livingstone,London,225頁-242頁。k阿片樣物質受體己被提出作為預防和治療心血管疾病的靶標。例如見，Wu等"CardioprotectionofPreconditioningbyMetabolicInhibitionintheRatVentricularMyocyte-InvolvementofKappaOpioidReceptor"(1999)Ocw/加'o"84巻1388頁-1395頁。另見Yu等"Anti-ArrhythmicEffectofKappaOpioidReceptorStimulationinthePerfUsedRatHeart:InvolvementofacAMP-DependentPathway"(1999)/Mo/Ce〃CaWo/.31(10)巻1809頁-1819頁。還已經發現，通過以K阿片樣物質受體激動劑治療能夠預防或至少減緩這些涉及神經退行或神經細胞死亡的疾病和病況的發展或進程。據信這種改善的結果是由於K阿片樣物質受體激動劑的神經保護作用。例如見，Kaushik等"NeuroprotectioninGlaucoma"(2003)J!屍oWgrac^a/eMW/c/"e49(l)巻90頁-95頁。免疫細胞上k阿片樣物質受體的存在(Bidlak等，(2000)D/ag.丄W./wm朋o/.7(5):719-723)已經與已顯示抑制HIV-1表達的K阿片樣物質受體激動劑的抑制作用關聯起來。見PetersonPK等，所oc/zemP/z^t^co/.2001,61(19):1145-51。Walker,Jdv.五xp.MeJ.所o/.521:148-60(2003)評估了k激動劑用於治療骨關節炎、類風溼性關節炎、炎性腸病和溼疹的抗炎症性質。Bileviciute-Ljungar等，i^ewwato/ogy45:295-302(2006)描述了在弗氏佐劑誘發的關節炎中k激動劑U-50,488可減輕疼痛和變性。Wikstrom等，/j附.5bc.A^/zra/.16:3742-7(2005)描述了k激動劑TRK-820對於治療尿毒症和阿片引起的瘙癢的應用，並且Ko等，/Ptemaco/.305:173-9(2003)描述了U-50，488對嗎啡在猴子中所引起的瘙癢的有效性。包括k激動劑在內的外周阿片樣物質對於治療胃腸疾病的應用也已被深入評估。例如見，Lembo,Z)/g^.24:91-8(2006)，該文討論了阿片樣物質在治療包括腸易激症候群(IBS)、腸梗阻和功能性消化不良在內的消化紊亂中的應用。還顯示包括眼部發炎和青光眼在內的眼部紊亂也可使用k阿片樣物質得到解決。見Potter等，《/屍/zwmaco/.77^r.309:548-53(2004)，該文論述了強效k阿片樣物質受體激動劑布馬佐辛(bremazocine)在降低眼內壓中的作用和原型性k阿片樣物質受體拮抗劑強啡肽(norBNI)對這一效應的阻斷；和Dortch-Carnes等，CW5Dn/g及ev.11(2):195-212(2005)。Gamache的美國專利6,191,126公開了k阿片樣物質激動劑對治療眼部疼痛的應用。還顯示耳痛可通過施用k阿片樣物質激動劑來治療。見同屬於Gamache的美國專利6,174,878。k阿片樣物質激動劑增加水的腎排洩並降低尿鈉排洩(即，產生選擇性水利尿，也被稱為促水排洩(aquaresis))。許多但並非所有的研究人員認為這一效應是由於抑制垂體分泌抗利尿激素。比較中樞作用性的和據稱外周性的選擇性k阿片樣物質的研究所得出的結論是血腦屏障內的k阿片樣物質受體負責介導這一效應。其他研究人員提出以在外周作用於傷害感受素(nociceptin)受體的傷害感受素肽(nociceptinpeptide)或帶電肽共軛物治療低鈉血症，所述傷害感受肽受體與k阿片樣物質受體有關但又不同。(D.R.Kapusta,LifeSci"60:15-21，1997)(美國專利5,840,696號和美國專利申請20060052284號)。
發明內容本發明提供了具有下式I的化學式的合成肽醯胺，以及式I的合成肽醯胺的立體異構體、立體異構體的混合物、藥物前體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物、N-氧化物和同構結晶形式:式I中，Xaa,代表N末端胺基酸，所述N末端胺基酸可以是(A)(A，)D畫Phe,(A)(A，)(a國Me)D畫Phe，D-Tyr，D國l,2,3，4-四-氫異喹啉-3羧酸、D-叔-亮氨酸、D-新戊基甘氨酸、D-苯基甘氨酸、D-高苯丙氨酸或卩(E)D-Ala中的任一種，其中每一個(A)和每一個(A')是獨立選自-H、-F、-Cl、-N02、-CH3、-CF3、-CN和-CONH2中的苯環取代基，並且其中每一個(E)獨立選自下述取代基環丁基、環戊基、環己基、吡啶基、噻吩基和噻唑基。Xaa2是第二個胺基酸，它可以是(A)(A，)D-Phe、3，4-二氯-D-Phe、(A)(A')(a-Me)D-Phe、D-l-萘基丙氨酸、D-2-萘基丙氨酸、D-Tyr、(E)D-Ala或D-Trp中的任一種；其中(A)、(A，)和(E)各自獨立選自以上對於各(A)、(A')和(E)所列出的取代基。Xaa3是第三個胺基酸，它可以是D-正亮氨酸、D-Phe、(E)D-Ala、D-Leu、(a-Me)D-Leu、D-高亮氨酸、D-Val或D-Met中的任一種；其中(E)獨立選自以上對於(E)所列出的取代基。Xaa4是第四個胺基酸，它可以是(B)2D-精氨酸、(B)2D-正精氨酸、(B)2D-高精氨酸、；-(B)D-高賴氨酸、D-2,3-二氨基丙酸、e-(B)D-Lys、S-(B)2-D-LyS、D-氨基甲基苯丙氨酸、脒基-D-氨基甲基-苯丙氨酸、Y-(B)2D-aj-二氨基丁酸、S-(B)2a-(B')D-Orn、D-2-氨基-3(4-哌啶基)-丙酸、D-2-氨基-3(2-氨基吡咯烷基)丙酸、D-ci-氨基-P-脒基-丙酸、a-氨基-4-哌啶乙酸、順-(x,4-二氨基環己垸乙酸、反-a,4-二氨基環己烷乙酸、順-(x-氨基-4-甲基-氨基環己烷乙酸、反-a-氨基-4-甲基氨基環己垸乙酸、a-氨基-l-脒基-4-哌啶乙酸、順-a-氨基-4-胍基-環己垸乙酸或反-a-氨基-4-胍基環己垸乙酸，其中每一個(B)獨立為-H或d-C4垸基，並且(B')是-H或(a-Me)。連接部分W可以是以下三種替代方式中任一種(i)空，條件是當WRr(V)e-R2為空時，Y是N並且與Xaa4的C末端鍵合從而形成醯胺;(ii)-NH-(CH2)b-，其中b等於0、1、2、3、4、5或6;或(iii)-NH-(CH2)c-0-，其中c等於2或3，條件是Y是C。在上述替代方式(ii)和(iii)中的每一種中，W的N原子與Xaa4的C末端鍵合從而形成醯胺。式I中的部分formulaseeoriginaldocumentpage20是可任選地取代的4元到8元雜環部分，其中所述環部分中所有的環雜原子均是N，並且其中Y和Z各自獨立為C或N。然而，當所述雜環部分是6元、7元或8元環時，Y和Z必須被至少2個環原子隔開。進而，當所述雜環部分具有是N的單一環雜原子時，則所述環部分是非芳香性的。式I中的部分V是d-C6垸基。算符(operator)e是0或1，從而當e是0時，則V為空，並且&和R2直接鍵合到相同或不同的環原子。在四個替代實施方式的第一個中，式I中的部分R可以是任何以下基團-H、-OH、滷素、-CF3、-NH2、-COOH、Q-C6垸基、脒基、取代有C,-C6垸基的脒基、芳基、可任選地取代的雜環基、Pro-醯胺、Pro、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Lys、Arg、Orn、Ser、Thr、CN、CONH2、COR，、S02R，、CONR'R"、NHCOR'、OR'或S02NR'R";其中所述可任選地取代的雜環基可任選地單取代或雙取代有下述取代基，所述取代基獨立選自C,-CV烷基、CrCV烷氧基、氧基、-OH、-Cl、-F、-NH2、-N02、-CN、-COOH和脒基。部分R'和R"各自獨立為H、CrCs垸基、芳基或雜環基。可替代地，R'和R"可以組合從而形成4元到8元環，該環可任選地單取代或雙取代有下述取代基，所述取代基獨立選自d-C6烷基、C廣C6垸氧基、-OH、-Cl、-F、畫麗2、-N02、-CN、-COOH和脒基。部分R2可以是-H、脒基、單取代或雙取代有d-C6烷基的脒基、-CN、-CONH2、-CONR'R"、-NHCOR'、-502服'11"或-(:00^1中的任一種。在第二種替代的實施方式中，合在一起的部分和R2能夠形成可任選地取代的4元到9元雜環單環或雙環部分，所述環部分鍵合到含Y和Z的環部分的單一環原子。在第三種替代的實施方式中，與含Y和Z的環部分的單一環原子合在一起的部分R,和R2能夠形成可任選地取代的4元到8元雜環部分從而形成螺環結構。在第四種替代的實施方式中，與含Y和Z的環部分的2個或多個相鄰環原子合在一起的部分&和R2能夠形與所述含Y和Z的環部分稠合的可任選地取代的4元到9元雜環單環或雙環部分。式I中，包含R,和R2的可任選地取代的4-、5-、6-、7-、8-和9元雜環部分中的每一個可以單取代或雙取代有下述取代基，所述取代基獨立選自CrC6垸基、d-C6垸氧基、可任選地取代的苯基、氧基、-OH、-Cl、-F、-NH2、-N02、-CN、-COOH和脒基。進而，當式I的所述含Y和Z的環部分是含有單一環雜原子的6元或7元環並且e是0時，則R,不可以是-OH，並且I^和R2不同時為-H。當式I中所述含Y和Z的環部分是含有2個環雜原子的6元環、其中Y和Z都是N並且W為空時，則部分-Ve(R,)(R2)連接到除Z之外的環原子。此外，在上述條件下，如果e是0，則I^和R2不同時為-H。最後，當Xaa3是D-Nle時，則Xaa4不可以為(B)2D-Arg;並且當Xaa3是D-Leu或(aMe)D-Leu時，則Xaa4不可以為S-(B)2a-(B')D-Orn。本發明還提供了選擇性K阿片樣物質受體激動劑(本文中可互換性地稱為K受體激動劑或簡單稱為K激動劑)，所述選擇性K阿片樣物質受體激動劑是上述的本發明的合成肽醯胺。本發明還提供了一種藥物組合物，所述組合物包括本發明的合成肽醯胺和藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。本發明還提供了治療或預防哺乳動物的K阿片樣物質受體相關疾病或病況的方法。該方法包括對所述哺乳動物施用包含有效量的本發明的合成肽醯胺的組合物。本發明還提供了本發明的合成肽醯胺對於製備藥物和藥物組合物的應用，所述藥物和藥物組合物可有效用於治療哺乳動物的K阿片樣物質受體相關的疾病或病況。本發明進一步提供了治療或預防哺乳動物的K阿片樣物質受體相關的疾病或病況的方法，其中將本發明的合成肽醯胺與降低劑量的P阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物共同施用從而產生治療性鎮痛效果，所述P阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物具有相關的副作用(尤其是呼吸抑制、鎮靜、欣快、抗利尿、噁心、嘔吐、便秘和生理耐受、依賴和成癮性)。通過這一方法所施用的降低劑量的p阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物所具有的相關副作用低於單獨施用時取得相同治療性鎮痛效果所必需的P阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物的劑量的相關副作用。本發明還提供了治療或預防外周痛覺增敏的方法，其中該方法包括對需要此治療的哺乳動物局部外用施加或局部施用有效量的為局部外用或局部施用而配製的組合物，所述組合物包括處於載質中的抗痛覺增敏有效量的本發明的合成肽醯胺。本發明還提供了治療或預防低鈉血症或低鉀血症、並由此治療或預防與低鈉血症或低鉀血症相關的疾病或病況的方法，所述疾病或病況例如有充血性心力衰竭、肝硬化、腎病症候群、高血壓或水腫，並且優選的是增加的抗利尿激素分泌與所述疾病或紊亂有關，其中該方法包括對哺乳動物施用促水排洩地(aquaretically)有效量的處於藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體中的本發明的合成肽醯胺。圖1:顯示了化合物(l)、(6)、(7)、(10)和(11)的合成所用的一般流程圖。以如下反應物或條件進行步驟as:a)高哌嗪、DCM;b)Fmoc-D-Dap(ivDde)誦OH或Fmoc-D-Dab(ivDde)畫OH或Fmoc-D-Om(Aloc)-OH或Fmoc畫D畫Orn(Cbz)-OH或Fmoc畫D匿Lys(Dde)-OH或Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH、DIC、HOBt、DMF;c)處於DMF中的25°/。的哌啶；d)Fmoc-D-Leu-OH或Fmoc誦D誦Nle-OH、DIC、HOBt、DMF;e)Fmoc-D-Phe-OH、DIC、HOBt、DMF;f)Cbz-D-Phe-OH、DIC、HOBt、DMF;g)處於DMF中的4。/。肼；h)Pd(PPh3)4、CHCl3/AcOH/NMM;i)O-NBS-Cl、可力丁、畫P;j)硫酸二甲基酯、DBU、NMR;k)巰基乙醇、DBU、畫P;l)Cbz-OSu、DMF;m)丙酮、AcOH、NaBH(OAc)3、TMOF;n)lH-吡唑-l-甲脒、DIEA、DMF;o)50%TFA/DCM;p)S-甲基-N-甲基異硫脲氫碘酸鹽、DIEA、DMF;q)2-甲硫基-2-咪唑啉氫碘酸鹽、DIEA、DMF;r)碘乙烷、DIEA、DMF;s)TMSOTf/TFA/間甲酚。圖2:化合物(2)(5)、(8)、(9)和(12)(14)的合成所用的一般流程圖。以如下反應物或條件進行步驟ak:a)N-(l-Fmoc-哌啶-4-基)-L-脯氨酸、DIEA、DCM;b)25。/。哌啶/DMF;c)Fmoc-D-Lys(Dde)-OH、DIC、HOBt、DMF;d)Fmoc-D-Leu-OH、DIC、HOBt、DMF;e)Fmoc-D-Phe-OH、DIC、HOBt、DMF;f)Boc-D-Phe畫OH、DIC、HOBt、DMF;g)處於DMF中的4%的肼；h)o-NBS-Cl、可力丁、NMP;i)硫酸二甲酯、DBU、畫P;j)巰基乙醇、DBU、NMP;k)TFA/TIS/H20。圖3:化合物(15)(24)的合成所用的一般流程圖。以如下反應物或條件進行步驟an:a)35%哌啶、DMF;b)l-Boc-4-N-Fmoc-氨基-哌啶4-羧酸、PyBOP、DIEA、DMF;c)(i)35。/。哌啶、DMF;(ii)O-NBS畫Cl、可力丁、NMP;d)處於DCM中的30%的TFA;e)Boc-D-Dap(Fmoc)-OH或Boc-D-Dab(Fmoc)-OH或Boc-D-Om(Fmoc)-OH、PyBOP、DIEA、DMF;f)Boc-D畫Leu畫OH、PyBOP、DIEA、DMF;g)Boc-D-Phe-OH、PyBOP、D正A、DMF;h)Boc-D-Phe-OH、PyBOP、DIEA、DMF;i)2%DBU/DMF;j)1H-吡唑-l-甲脒、DIEA、DMF;k)(i)丙酮、TMOF，(ii)NaBH(OAc)3、DMF;1)巰基乙醇、DBU、NMP;m)Cu(OAc)2、卩比啶、DBU、DMF/H20;n)95%TFA/H20。圖4:化合物(25)(37)的合成所用的一般流程圖。以如下反應物或條件進行步驟ah:a)EDCI、HOBt、DIEA、THF;b)TFA、DCM;c)Boc-D-Phe-OH、EDCI、HOBt、DIEA;d)H2、Pd/C;e)D-Lys(Boc)曙OAll、TBTU、D正A、DMF;f)Pd(PPh3)4、吡咯烷；g)HNRaRb、HBTU;h)HC1、二氧六環。圖5:通過頸部靜脈導管經過5分鐘的輸注時間施用3mg/kg的化合物(2)之後，在大鼠血漿和腦中檢測的濃度。化合物(2)的濃度以ng/ml計；空心圓血漿，實心圓腦。圖6:對ICR小鼠單次推注1mg/kg的化合物(6)來皮下施用後，化合物(6)的血漿濃度。在注射後5、10、15、20、30、60、90、120和180分鐘採集血漿。圖7:對食蟹猴以單次推注0.56mg/kg的化合物(3)來靜脈內施用後的化合物(3)的血漿濃度。分別在注射後2、5、10、15、30、60、120和240分鐘採集血漿。圖8:在乙酸引起的扭體測試(實心圓)中和運動力測試(實心方塊)中，化合物(3)在IRC小鼠中的劑量反應曲線。圖9:通過靜脈途徑輸送時，小鼠中乙酸引起的扭體的化合物(2)介導的抑制的劑量反應。圖10:化合物(2)對在大鼠中結紮L5/L6脊神經所引起的機械超敏感性的影響。空心圓-只有載質(vehicle);實心圓-0.1mg/kg的化合物(2);空心方塊-0.3mg/kg的化合物(2);實心方塊-1.0mg/kg的化合物(2)。**表示對載質？<0.01;***表示對載質p〈0.001(2WayANOVA，Bonferroni)。圖11:不同濃度的化合物(2)對胰腺炎引起的大鼠腹部超敏感性的影響。將二丁基二氯化錫(dibutylindichloride)或載質單獨靜脈內施用，並用vonFreyfilament以30分鐘間隔通過腹部探測來評估超敏感性。將超敏感性表示為10次探測中的收縮次數。空心圓-只有載質；實心圓-O.lmg/kg的化合物(2);空心方塊—0.3mg/kg的化合物(2);實心方塊-l.Omg/kg的化合物(2)。**表示對載質p〈0.01;***表示對載質p〈0.001(2WayANOVA,Bonferroni)。圖12:nor-BNI和納洛酮甲碘化物在大鼠中阻斷了化合物(2)對胰腺炎引起的腹部超敏感性的影響。空心柱-只有載質；實心柱-1mg/kg的化合物(2)與所示納洛酮甲碘化物或nor-BNU8^表示對載質+載質p<0.001(2WayANOVA，Bonferroni)。具體實施例方式本說明書中通篇所用的術語"合成肽醯胺"是指符合式I的本發明的化合物，或其立體異構體、立體異構體的混合物、藥物前體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物、N-氧化物或同構結晶形式。當在本發明的化合物中，標明Xaa,、Xaa2、Xaa3和Xaa4是D-胺基酸時，則符合式I的本發明的化合物的立體異構體限於式I中如此說明的具有處於D-構型的胺基酸的那些化合物。本發明的立體異構體包括在除了Xaa!、Xaa2、Xaa3和Xaa4四個胺基酸的a碳之外的手性中心為D-構型或L-構型的化合物。立體異構體的混合物是指本發明的所述立體異構體的混合物。本文所用的外消旋體是指在除了X叫、Xaa2、Xaa3和X叫的a碳之外的一個或多個手性中心處具有D構型和L構型、且不改變Xaa,、Xaa2、Xaa3和Xaa4的a碳的手性的化合物的等比例的立體異構體的混合物。本文中用於定義的肽的命名法根據Schroder和Lubke，T7ze屍ep^fe，AcademicPress,1965所規定，其中，按照常規表示法，N-端在左而C-端在右。其中胺基酸殘基具有異構形式，則意圖是同時涵蓋該胺基酸的L-異構體形式和D-異構體形式，除非另有說明。本文中通常通過標準的3字母代碼來標識胺基酸。胺基酸的D異構體由前綴"D-"標明，例如表示D-苯丙氨酸(即苯丙氨酸的D-異構體)的"D-Phe"。相似的，L-異構體由前綴"L-"標明，例如"L-Phe"。在本文中按照胺基酸序列從左到右(N-端到C-端)的通常慣例來表示肽，除非另有說明。本文中所用的D-Arg表示D-精氨酸，D-Har表示D-高精氨酸(其所具有的側鏈比D-Arg長一個亞甲基)，而D-Nar表示D-正精氨酸(其所具有的側鏈比D-Arg短一個亞甲基)。相似的，D-Leu表示D-亮氨酸，D-Nle表示D-正亮氨酸，而D-Hle表示D-高亮氨酸。D-Ala表示D-丙氨酸，D-Tyr表示D-酪氨酸，D-Trp表示D-色氨酸，而D-Tic表示D-l,2,3，4-四氫異喹啉-3-羧酸。D-Val表示D-纈氨酸而D-Met表示D-甲硫氨酸。D-Pro表示D-脯氨酸，Pro-醯胺表示脯氨酸醯胺的D-或L-形式。D-Pro醯胺表示在其羧基部分形成醯胺的D-脯氨酸，其中醯胺氮可以取代有烷基，如-NRaRb中，其中Ra和Rb各自獨立為CrC6烷基，或Ra和Rb中的一個是-H。Gly表示甘氨酸，D-Ile表示D-異亮氨酸，D-Ser表示D-絲氨酸，而D-Thr表示D-蘇氨酸。(E)D-Ala表示在(3-碳上取代有取代基(E)的丙氨酸的D-異構體。所述取代基(E)基團的實例包括環丁基、環戊基、環己基、吡啶基、噻吩基和噻唑基。因而，環戊基-D-Ala表示在(3-碳上取代有環戊基的丙氨酸的D-異構體。相似的是，D-Ala(2-噻吩基)和(2-噻吩基)D-Ala可以互換並且均指在P-碳上取代有噻吩基的丙氨酸的D-異構體，該噻吩基結合在2-環位。本文中所用的D-Nal表示在(3-碳上取代有萘基的丙氨酸的D-異構體。D-2Nal表示取代有萘基的D-丙氨酸，其中對萘的結合在環結構上的2-位，而D-lNal表示取代有萘基的D-丙氨酸，其中對萘的結合在環結構上的l-位。以(A)(A，)D-Phe來表示在苯環上取代有1或2個取代基的D-苯丙氨酸，所述取代基獨立選自滷素、硝基、甲基、滷代甲基(例如三氟甲基)、全滷代甲基、氰基和甲醯胺。以D-(4-F)Phe來表示在苯環的4-位處取代有氟的D-苯丙氨酸。以D-(2-F)Phe來表示在苯環的2-位處取代有氟的D-苯丙氨酸。以D-(4-Cl)Phe來表示在苯環的4-位處取代有氯的D-苯丙氨酸。以(a-Me)D-Phe來表示在a碳取代有甲基的D-苯丙氨酸。以(a-Me)D-Leu來表示在a碳取代有甲基的D-亮氨酸。符號(B)2D-Arg、(B)2D-Nar和(B)2D-Har分別代表D-精氨酸，D-正精氨酸(D-nomrginine)和D-高精氨酸，它們各自在側鏈上具有兩個取代基(B)基團。D-Lys表示D-賴氨酸而D-Hlys表示D-高賴氨酸。；-(B)D-Hlys、e-(B)D-Lys和s-(B)2-D-Lys代表各自在側鏈氨基取代有1或2個取代基(B)基團的D-高賴氨酸和D-賴氨酸，如所標識。D-Orn表示D-鳥氨酸而S-(B)a-(B')D-Orn表示在a碳取代有(B')並且在側鏈5-氨基取代有(B)的D-鳥氨酸。D-Dap表示D-2，3-二氨基丙酸。D-Dbu表示a,y-二氨基丁酸的D-異構體，而(B)2D-Dbu表示在y氨基處取代有2個取代基(B)基團的a,，二氨基丁酸。除非另外聲明，否則這些雙取代殘基的每一個(B)基團均獨立選自H-和d-C4烷基。本文所用的D-Amf表示D-(NH2CH2-)Phe，即在其苯環上取代有氨甲基的苯丙氨酸的D-異構體，而D-4Amf表示其中氨甲基結合在環的4-位處的特定D-Amf。D-Gmf是指D-Amf(脒基)，D-Amf(脒基)表示其中苯環取代有—CH2NHC(NH)NH2的D-Phe。Amd表示脒基，即-C(NH)NH2，並且符號(Amd)D-Amf禾BD-Amf(Amd)同樣可以互換用於D-Gmf。符號Ily和lor分別用來表示異丙基Lys和異丙基Orn，其中以異丙基將側鏈氨基烷基化。烷基是指烷烴基，其可以是直鏈、支化和環狀的垸基，例如但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、環戊基、己基、環己基、環己基乙基。Q-CV烷基是指具有1至8個碳原子的烷基。相似的，d-Q垸基是指具有1至6個碳原子的垸基。類似的，d-C4烷基是指具有1至4個碳原子的烷基。低級烷基是指C,-C6烷基。Me、Et、Pr、Ipr、Bu和Pn分別可互換用於表示常用垸基甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和戊基。雖然烷基的連接部位(linkage)通常位於烷基鏈的一端，但連接部位也可以在鏈中其他位置，例如3-戊基，其還可以被稱為乙基丙基或l-乙基丙-l-基。取代有垸基的，例如取代有d到C6烷基的脒基，是指有關部分取代有一個或多個烷基。如果所指出的部分為空，則該部分不存在，並且如果這樣的部分被指出連接到2個其他部分，則所述2個其他部分通過一個共價鍵相連。如果這裡顯示連接部分在環的任意位置連接於該環，並且連接到2個其他部分，例如R^和R2，在連接部分被規定為空的情況中，則該R,和R2部分可以各自獨立連接到該環的任意位置。術語"雜環(heterocycle)"、"雜環(heterocyclicring)"和"雜環基(heterocyclyl)"可以在此互換使用並指具有至少一個非碳環原子(也稱為雜原子)的環或環部分，所述非碳環原子可以是氮、硫或氧原子。如果一個環被指出具有一定數量的元，則該數量定義了環原子的數量，而不包括與環原子鍵合的任何取代基或氫原子。雜環(heterocycle)、雜環(heterocyclicring)和雜環基部分(heterocyclylmoiety)可在環中包括獨立選自氮、硫或氧原子的多個雜原子。環可以在任何可用位置被取代。例如，但並非限定，6-元和7-元環通常在4-環位被取代，而5-元環通常在3-位被取代，其中該環在1-環位處連接於肽醯胺鏈。術語"飽和的"是指不存在雙鍵或三鍵，該術語與環結合使用描述環中不具有雙鍵或三鍵的環，但不排除雙鍵或三鍵存在於連接到該環的取代基中的情況。在特定環的情況中術語"非芳香性"是指該環中不存在芳香性，但不排除該環中存在雙鍵(包括作為與所述環稠合的芳香環的一部分的雙鍵)的情況。飽和雜環部分的環原子也不排除與非環原子以雙鍵鍵合的情況，例如環硫原子與氧原子取代基雙鍵鍵合。本文中所用的雜環(heterocycle)、雜環(heterocyclicring)和雜環基部分(heterocyclylmoiety)還包括飽和、部分不飽和的芳雜環以及稠合的雙環結構，除非另有說明。雜環(heterocycle)、雜環(heterocyclicring)和雜環基部分(heterocyclylmoiety)可以與另一個環稠合，所述另一個環可以是飽和的、部分不飽和的或芳香環，該環可以是雜環或碳環。如有說明，則兩個取代基可以在可任選地合在一起從而形成附加的環。環可以在任何可用位置被取代。雜環(heterocycle)、雜環(heterocyclicring)和雜環基部分(heterocyclylmoiety)(如有說明)可任選地可以在一個或多個環位置處取代有一個或多個獨立選擇的取代基，例如C,-C6烷基、03《8環烷基、Q-C6烷氧基、滷代CrC6烷基、可任選地取代的苯基、芳基、雜環基、氧基、-OH、-Cl、-F、-NH2、-N02、-CN、-COOH和脒基。苯基取代基的適合的可任選取代基例如包括但不限於選自CrC3垸基、d-C3垸氧基、滷代C廣C3烷基、氧基、-OH、-Cl、-F、畫麗2、-N02、陽CN、-COOH和脒基中的一個或多個基團。D-Phe和取代的D-Phe對於式I中殘基Xaai是適合的胺基酸的例子。苯環可以在2-位、3-位和/或4-位中的任意位置被取代。所允許的取代的具體例子包括，例如在2-位或4-位的氯或氟。a-碳原子也可以被甲基化。還可以使用對D-Phe代表保守變化的其他相當的殘基。這些包括D-Ala(環戊基)、D-Ala(噻吩基)、D-Tyr和D-Tic。第二位置的殘基Xaa2也可以是D-Phe或具有這些取代的經取代的D-Phe，所述取代包括在苯環的4-位碳上的取代基或者同時在3-位和4-位上的取代基。可替代地，X犯2可以是取代有萘基的D-Trp、D-Tyr或D-丙氨酸。第三位置的殘基Xaa3可以是任何非極性胺基酸殘基，例如D-Nle、D-Leu、(a-Me)D-Leu、D-Hle、D-Met或D-Val。然而，同樣可以使用D-Ala(環丙基、環丁基、環戊基或環己基)或D-Phe作為Xaa3。第四位置的殘基Xaa4可以是任何帶正電的胺基酸殘基，例如可任選地取代有諸如1或2個乙基等低級垸基的D-Arg和D-Har。可替代地，可以使用D-Nar和任何其他等效物殘基，例如D-Lys或D-Orn(其中任一個均可以是被例如甲基或異丙基co-氨基烷基化，或者在a碳基上被甲基化)。此外，D-Dbu、D-4-Amf(可任選地可以取代有脒基)和D-Hlys也是這一位置上合適的胺基酸。本發明的化合物含有一個或多個手性中心，其中每一個均具有在中心碳原子周圍的四個取代基的兩種可能的三維空間排列(構型)。這些就是已知的立銀#/夕謬，更具體是^/俠辦所有手性中心倒轉)或YA^俠^/々銀(2個或多個手性中心，至少一個手性中心保持不變)。在本發明的一個具體實施方式中，構成四肽骨架XaaiXaa2Xaa3Xaa4的胺基酸被指定為D-胺基酸，即哺乳動物中常見的胺基酸的相反構型。本發明的合成肽醯胺的立體異構體涉及除了構成XaaiXaa4的D-胺基酸的a碳之外的手性中心。因此，作為本發明的實施方式(其中Xaa,Xaa4中的每一個均被規定為D-胺基酸)的合成肽醯胺的立體異構體不包括L-胺基酸或這些位置上的胺基酸的外消旋混合物。相似的，本文的外消旋體涉及除了構成Xaa,Xaa4的D-胺基酸的a碳之外的中心。立體異構體可以採取R或S構型的本發明的合成肽醯胺中的手性中心包括結合到Xaa4的羧基端的部分中的手性中心，以及X叫X朋4的任意胺基酸側鏈取代基中的手性中心。可以以替代物形式使用或製備此處所述的本發明的合成肽醯胺(也可以互換性地稱為合成肽醯胺化合物、本發明的化合物、化合物(編號)或簡單稱為"所述化合物")。例如，可以將多種含氨基化合物以酸式鹽來使用或製備。通常這種鹽改善化合物的分離和處理性質。例如，根據試劑和反應條件等，例如本文所述的合成肽醯胺等化合物能夠以例如鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽使用或製備。同構結晶形式、所有的手性和外消旋形式、N-氧化物、水合物、溶劑合物和酸式鹽水合物同樣被預期在本發明的範圍內。本發明的某些酸性或鹼性合成肽醯胺可以作為兩性離子存在。這些合成肽醯胺化合物的所有形式，包括游離酸、游離鹼和兩性離子均被預期在本發明的範圍中。本領域中周知的是同時含有氨基和羧基的化合物通常處於與它們的兩性離子形式的平衡中。因此，對於本文所述的例如同時含有氨基和羧基的任何化合物，還應該理解為包括相應的兩性離子。在某些實施方式中，本發明的合成肽醯胺符合式I:在所述實施方式中Xaa廣Xaa2-Xaa3-Xaa4是四肽部分，其中Xaa,是位於氨基末端的胺基酸，其可以是(A)(A，)D-Phe、(A)(A，)(a-Me)D-Phe、D-Tyr、D-Tic、D-叔-亮氨酸、D-新戊基甘氨酸、D-苯基甘氨酸、D-高苯丙氨酸或卩-(E)D-Ala，其中每個(A)和每個(A，)是獨立選自-H、-F、-Cl、-N02、-CH3、-CF3、-CN和-CONH2中的苯環取代基，並且(E)選自環丁基、環戊基、環己基、噻吩基、吡啶基或噻唑基中的任意一種。所述四肽鏈中第二個胺基酸Xaa2可以是(A)(A')D-Phe、3,4-二氯-D-Phe、(A)(A，)(a-Me)D隱Phe、D匿lNal、D-2Nal、D-Tyr、(E)D畫Ala或D誦Trp中的任意一種。所述四肽鏈中第三個胺基酸X肌3可以是D-Nle、D-Phe、(E)D畫Ala、D國Leu、(a匿Me)D-Leu、D-Hle、D-Val或D-Met。所述四肽鏈中第四個胺基酸Xaa4可以是以下任意一種(B)2D-Arg、(B)2D-Nar、(B)2D-Har、；-(B)D-Hlys、D-Dap、e-(B)D隱Lys、￡-(B)2-D-Lys、D畫Amf、脒基-D-Amf、？(B)2D-Dbu、5-(B)2a-(B')D-Om、D-2-氨基-3(4-哌啶基)丙酸、D-2-氨基-3(2-氨基吡咯烷基)丙酸、D-a-氨基-卩-脒基丙酸、a-氨基-4-哌啶乙酸、順-a,4-二氨基環己烷乙酸、反-a，4-二氨基環己烷乙酸、順-a-氨基-4-甲基氨基環己烷乙酸、反-a-氨基-4-甲基氨基-環己垸乙酸、a-氨基-l-脒基一4-哌啶乙酸、順-a-氨基-4-胍基環己烷乙酸或反-a-氨基-4-胍基環己垸乙酸，其中每個(B)可以獨立選自-H和Ci-C4烷基，並且(B')可以是-H或(a-Me)基團。在本發明的某些實施方式中，可任選的連接子基團W不存在(即，空)，條件是在這樣的情況中，Y是N。在其他實施方式中，W是-N-(CH》b，其中b等於0,1,2,3，4，5或6。在又一些實施方式中，W是-N-(CH2)e-0，Rr(V)e-R2其中c等於2或3，條件是在這樣的實施方式中，Y是C。在本發明的某些特定實施方式中，式I中的部分formulaseeoriginaldocumentpage31是可任選地取代的4元到8元雜環部分，其中所述環部分中所有的環雜原子是N，並且其中Y和Z各自獨立為C或N，並且是不相鄰的環原子。在這樣的實施方式中，當所述雜環部分是6元、7元或8元環時，環原子Y和Z被至少2個其他環原子隔開。在這樣的實施方式中，當所述雜環部分具有是N的單一環雜原子時，則所述環部分不具有芳香性。在本發明的某些特別實施方式中，連接部分V直接與含有Y和Z的環鍵合。V是可以取代有基團Ri和R2的d-C6烷基。取代基R,可以是以下任何取代基-H、-OH、滷素、-CF3、-NH2、-COOH、C廣C6烷基、脒基、取代有d-C6烷基的脒基、芳基、可任選地取代的雜環基、Pro-醯胺、Pro、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Lys、Arg、Orn、Ser、Thr、-CN、-CONH2、-COR'、-S02R，、-CONR'R"、隱NHCOR'、OR'或-S02NR'R"。所述可任選地取代的雜環基可以單取代或雙取代有下述取代基，所述取代基獨立選自CVC6烷基、CrC6烷氧基、氧基、-OH、-Cl、-F、-NH2、-N02、-CN、-COOH和脒基。所述部分R'和R"各自獨立為H、d-C8烷基、芳基或雜環基。可替代地，R'和R"可以組合從而形成4元到8元環，該環可任選地單取代或雙取代有下述取代基，所述取代基獨立選自C,-C6烷基、C廣C6烷氧基、國OH、隱C1、隱F、-NH2、-N02、-CN、-COOH和脒基。所述取代基R2可以是-H、脒基、單取代或雙取代有d-Q烷基的脒基、-CN、-CONH2、-CONR'R"、-NHCOR'、-802服'11"或-(:0011中的任一種。在其他特定實施方式中，V不存在並且取代基&和R2與含有Y和Z的雜環中的相同或不同的環原子直接鍵合。在某些實施方式的一個替代性方面，合在一起的部分R,和&能夠形成可任選地取代的4元到9元雜環單環或雙環部分，所述環部分鍵合到含Y和Z的環部分的單一環原子。在一個特定實施方式中，所述部分&和R2能夠形成可任選地取代的4元到9元雜環單環或雙環部分，所述環部分直接鍵合到含Y和Z的環部分的單一環原子。在某些實施方式的第二替代性方面中，與含Y和Z的環部分的單一環原子合在一起的所述部分R,和R2能夠形成可任選地取代的4元到8元雜環部分從而形成螺環結構。在某些實施方式的第三替代性方面中，與含Y和Z的環部分的2個或多個相鄰環原子合在一起的所述部分&和R2能夠形成與所述含Y和Z的環部分稠合的可任選地取代的4元到9元雜環單環或雙環部分。在特定實施方式中，包含R,和R2的可任選地取代的4元、5元、6元、7元、8元和9元雜環部分中的每一個可以單取代或雙取代有下述取代基，所述取代基獨立選自Q-C6烷基、CrC6烷氧基、可任選地取代的苯基、氧基、-OH、-Cl、-F、-NH2、-N02、-CN、-COOH和脒基。在某些特定實施方式中，當所述含Y和Z的環部分是含有單一環雜原子的6元或7元環時，並且當Y和Z中的一個是C而Y和Z中的另一個是N，並且e是0時，則R,不可以是-OH，並且R!和R2不同時為-H。進而，當所述含Y和Z的環部分是包含2個環雜原子的6元環，其中Y和Z均是N並且W為空時，則部分-Ve(RD(R2)連接到除Z之外的環原子。另外，如果e是O，則R,和R2不可以同時是-H。最後，當Xaa3是D-Nle時，則Xaa4不能是(B)2D-Arg;並且當Xaa3是D-Leu或(aMe)D-Leu時，則Xaa4不能是S-(B)2a-(B')D-Orn。在某些實施方式中，本發明還提供了具有下式的合成肽醯胺或其立體異構體、外消旋體、藥物前體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物、N-氧化物或同構結晶形式；其中Xaa,選自下組，其構成為(A)(A')D-Phe、(a-Me)D-Phe、D-Tyr、D-Tic、D-苯基甘氨酸、D-高苯丙氨酸和(3-(E)D-Ala，其中(A)和(A')各自是苯環取代基，這些苯環取代基獨立選自下組，其構成為-H、-F、-Cl、-N02、-CH3、-CF3、-CN和-C0NH2，並且其中(E)選自下組，其構成為環丁基、環戊基、環Rr(V)e-R2己基、吡啶基、噻吩基和噻唑基；Xaa2選自下組，其構成為(A)(A')D-Phe、(a-Me)D畫Phe、D誦lNal、D隱2Nal、D-Tyr、(E)D-Ala和D畫Trp;Xaa3選自下組，其構成為D-Nle、D-Phe、(E)D-Ala、D-Leu、(a畫Me)D-Leu、D-Hle、D-Val禾卩D畫Met;Xaa4選自下組，其構成為(B)2D-Arg、(B)2D-nArg、(B)2D-Har、；-(B)D國Hlys、D-Dap、s-(B)D畫Lys、s-(B)2-D-Lys、D-Amf、脒基-D國Amf、"(B)2D-Dbu、5-(B)2a-(B')D-Om、D-2-氨基-3(4畫哌啶基)丙酸、D-2-氨基-3(2-氨基吡咯烷基)丙酸、D-a-氨基-卩-脒基丙酸、(R)-a-氨基-4-哌啶乙酸、順-a，4-二氨基環己烷乙酸、反-a,4-二氨基環己垸乙酸、順-a-氨基-4-甲基氨基環己垸乙酸、反-a-氨基-4-甲基氨基-環己烷乙酸、a-氨基-l-脒基-4-哌啶乙酸、順-(x-氨基-4-胍基環己垸乙酸和反-a-氨基-4-胍基環己烷乙酸，其中每個(B)獨立選自下組，其構成為H和d-Ct烷基，並且(B')是H或(a-Me)。基團W選自下組，其構成為空，條件是當W是空時，Y是N;-N-(CH2)b，其中b等於O,1,2,3，4，5或6;和-N-(CH2)e-0-，其中c等於2或3，條件是Y是C;並且部分formulaseeoriginaldocumentpage33是可任選地取代的4元8元飽和單氮或雙氮雜環部分，其中除了Y和Z外的其他環原子不是雜原子，Y是C或N，Z是C或N，並且Y和Z中至少一個是N，並且條件是在4元或5元雜環的情況中，Y或Z是C，並且在雙氮雜環的情況中，Y和Z被2個或多個環碳原子隔開；V是d-C6烷基，並且e是0或l，其中當e是0時，則V為空，並且&和R2直接鍵合到相同或不同的環原子；R!是H、OH、-NH2、-COOH、CrQ烷基、脒基、取代有CrC6烷基的脒基、二氫咪唑、Pro-醯胺、Pro、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Lys、Arg、Om、Ser、Thr、-CN、-CONH2、-CONR'R"、-NHCOR'、國OR'或S02NR'R"，其中R'和R"各自獨立為H或d-C8烷基，或者R'和R"鍵合從而形成4元到8元環，該環可任選地單取代或雙取代有下述取代基，所述取代基獨立選自下組，其構成為C廣C6烷基、C廣C6烷氧基、隱OH、-Cl、-F、-NH2、-N02、-CN和-COOH、脒基；並且R2是H、脒基、單取代或雙取代有Q-C6烷基的脒基、-CN、-CONH2、隱CONR'R"、-NHCOR'、-S02NR'R"或-COOH;條件是當所述含Y和Z的環部分是6元或7元環時並且當Y和Z中的一個是C並且e是O時，則&不是OH，並且Ri和R2不同時是H;只要當所述含Y和Z的環部分是6元環，Y和Z均是N並且W是空時，則-(V)J^R2連接到除Z之外的環原子；並且如果e是0，則Rt和R2不同時是-H;並且最後，只要當Xaa3是D-Nle時，則Xaa4不能是(B)2D-Arg，當Xaa3是D-Leu或(aMe)D-Leu時，則Xaa4不能是S-(B)2a-(B')D-Orn。在一個實施方式中，本發明提供了式i的合成肽醯胺，其中xaaixaa2是D-Phe-D-Phe，Xaa3是D-Leu或D-Nle並且Xaa4選自(B)2D-Arg、D-Lys、(B)2D-Har、；畫(B)D畫Hlys、D畫Dap、e畫(B)D畫Lys、s-(B)2-D-Lys、D畫Amf、脒基-D-Amf、Y-(B)2D-Dbu和S-(B)2a-(B')D-Orn。在上述實施方式的一個特別方面，Xaa4選自D-Lys、(B)2D-Har、e-(B)D-Lys和e-(B)2-D-Lys。在另一實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，其中W為空，Y是N並且Z是C。在上述實施方式的一個特別方面，含Y和Z的環部分是包含單一環雜原子的6元飽和環。在另一實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，其中Y和Z均為N並且是所述含Y和Z的環部分中僅有的環雜原子。在另一實施方式中，當所述含Y和Z的環部分是包含2個環雜原子的6元飽和環並且W為空時，則Z是碳原子。在又一實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，其中與所述含有Y和Z的環部分的O、1或2個環原子合在一起的R,和R2包含單環或雙環的4元9元雜環部分。在上述實施方式的一個特別方面，與含Y和Z的環部分的一個環原子合在一起的R,和112包含4元到8元雜環部分，其與所述含Y和Z的環部分形成螺環結構並且W為空。在又一實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，其中e是0，並且R和R2直接鍵合到同一環碳原子。在進一步的實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，其中R,是H、OH、-NH2、-COOH、-CH2COOH、C廣C3烷基、脒基、取代有CrC3烷基的脒基、二氫咪唑、D-Pro、D-Pro醯胺或CONH2並且其中R2是H、《0011或€:1-(:3垸基。在另一個實施方式中，本發明提供了式i的合成肽醯胺，其中部分-W-Y'ZRr(V)e-R2選自下組，其構成為在進而又一個實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，其中部分-W陽Y,ZRr(V)e-R2既不是脯氨酸部分，也不是取代的脯氨酸部分，更不是其中&或R2含有醯胺部分的脯氨酸部分。在進而又一個實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，其中條件是當W為空、所述含Y和Z的環部分是只有一個環雜原子的飽和5元環、e是0並且R,或R2連接到與Y相鄰的環碳時，則R!選自下組，其構成為-H、-OH、滷素、-CF3、-NH2、C廣C6垸基、脒基、取代有C廣C6烷基的脒基、芳基、Pro、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Lys、Arg、Orn、Ser、Thr、CN、-S02R，、匿NHCOR'、-OR^fl-S02NR'R";並且R2選自下組，其構成為-H、脒基、單取代或雙取代有d-C6垸基的脒基、-CN,-NHCOR鄰畫S02NR'R"。在進而又一個實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，所述合成肽醯胺對k阿片樣物質受體具有小於約500nM的EC5Q。在一個特別方面中，所述合成肽醯胺可以對k阿片樣物質受體具有小於約100nM的EC5Q。在一個更特別方面中，所述合成肽醯胺可以對k阿片樣物質受體具有小於約20nM的EC5Q。在一個最特別方面中，所述合成肽醯胺可以對k阿片樣物質受體具有小於約1nM的EC5o。前述實施方式的化合物對|a和5阿片樣物質受體所具有的ECso可以比對k阿片樣物質受體所具有的EC5o大至少10倍、優選大至少100倍並且最優選大至少1000倍(例如，對k阿片樣物質受體的ECs。約小於1nM，而對|1阿片樣物質受體和S阿片樣物質受體的EC5o值約大於1000nM)。在進而又一個實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，通過將10濃度的所述合成肽醯胺與人肝臟微粒體培育60分鐘之後，所述合成肽醯胺在有效濃度時顯示對P45oCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6中任何一個的抑制不超過約50%。在進而又一個實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，當在大鼠中的劑量約3mg/kg時，所述合成肽醯胺所達到的該合成肽醯胺的峰值血漿濃度比腦中峰值濃度高至少約5倍。在上述實施方式的一個特別方面中，所述合成肽醯胺在小鼠運動力降低測試中具有的鎮靜效果的ED5D是所述合成肽醯胺在小鼠扭體測試中具有的鎮痛效果的ED5Q的至少約10倍。在進而又一個實施方式中，本發明提供了式I的合成肽醯胺，在大鼠中施用約3mg/kg的劑量的所述合成肽醯胺後約3小時，所述合成肽醯胺具有最大效能的至少約50%。在一個實施方式中，本發明提供了包括式I的合成肽醯胺和藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。在另一個實施方式中，本發明提供了治療或預防哺乳動物的k阿片樣物質受體相關的疾病或病況的方法，該方法包括對所述哺乳動物施用包含足以治療或預防所述k阿片樣物質受體相關的疾病或病況的有效量的式I的合成肽醯胺的組合物。可以採用多種測試法來檢測本發明的合成肽醯胺是否顯示了對k阿片樣物質受體的高親和力和選擇性、長期的體內生物活性並且沒有CNS副作用。受體測試法為本領域所公知，並且如同已經克隆的p阿片樣物質受體和5阿片樣物質受體，已經克隆了來自數個物種的k阿片樣物質受體。k阿片樣物質受體以及n阿片樣物質受體和S阿片樣物質受體是經典的、7次跨膜的、G蛋白偶聯的受體。雖然這些所克隆的受體可方便地用於篩選具體的備選化合物，例如肽或肽衍生物，但還可以使用天然來源的哺乳動物阿片樣物質受體進行篩選，這是本領域中公知的(DooleyCT等，Selectiveligandsforthemu，delta,andkappaopoidreceptorsidentifiedfromasinglemixturebasedtetrapeptidepositionalscanningcombinatoriallibrary./所o/.C/^附.273:18848-56,1998)。因此，可以同時對k阿片樣物質受體和p阿片樣物質受體(無論是重組來源還是天然來源)進行篩選，從而確定本發明的合成肽醯胺對K阿片樣物質受體的選擇性(與對p阿片樣物質受體的選擇性相比)。在一個特別實施方式中，本發明的合成肽醯胺是選擇性K阿片樣物質受體激動劑。可以作為以EC50值表示的取得最大效果的一半時的濃度測定本發明的合成肽醯胺作為對於具體受體的激動劑的效力。可以通過本領域中公知的多種方法來確定以最大可觀測效果的百分比表示的本發明的合成肽醯胺作為K阿片樣物質激動劑的效力。例如見，EndohT等，1999，PotentAntinociceptiveEffectsofTRK-820，aNovelK~OpoidReceptorAgonist,Sd.65(16)1685-94;禾口KumarV等；SynthesisandEvaluationofNovelperipherallyRestrictedk—OpoidReceptorAgonists,2005il^t/C/zem15:1091畫1095。下面給出了用於確定EC5o值的所述測試技術的實例。用於表徵阿片樣物質配體的多種標準測試方法為本領域的技術人員所熟知。見，例如，Waldhoer等，(2004)Ann.Rev.Biochem.73:953畫990，和Satoh和Minami(1995)Pharmac.Ther.68(3):343-364以及其中所引用的參考文獻。在某些特定實施方式中，本發明的合成肽醯胺是EC5Q小於約500nM的k阿片樣物質受體激動劑。在其他實施方式中，所述合成肽醯胺作為k阿片樣物質受體激動劑具有小於約lOOnM的ECs。。在另外實施方式中，所述合成肽醯胺作為k阿片樣物質受體激動劑具有小於約10nM的EC5。在特定的實施方式中本發明的合成肽醯胺作為k阿片樣物質受體激動劑所具有的EC5o小於約1.0nM、小於約0.1nM或小於約0.1nM，或甚至小於約0.01nM。在特定實施方式中，相對於p阿片樣物質受體，本發明的合成肽醯胺對K阿片樣物質受體具有高選擇性。在某些實施方式中，本發明的合成肽醯胺對p阿片樣物質受體所具有的EC50值比相應的對K阿片樣物質受體的EC5o值高至少約100倍。在特定實施方式中，本發明的合成肽醯胺對&阿片樣物質受體所具有的EC5。值比相應的對K阿片樣物質受體的EC5o值高至少約1000倍。可替代地，可以將本發明的合成肽醯胺的選擇性表示為對p阿片樣物質受體的EC5比對K阿片樣物質受體的EC5o更高。因此，在特定實施方式中，本發明的合成肽醯胺對p阿片樣物質受體具有的EC5Q值大於約10而對k阿片樣物質受體所具有的EC5Q值小於約10nM，在其他實施方式中小於約1.0nM，或甚至小於約0.01nM。在另一實施方式中，特定合成肽醯胺對k阿片樣物質受體可以具有小於約1nM的ECso而對p阿片樣物質受體或對S阿片樣物質受體可以具有大於約1000nM的EC50。本發明的合成肽醯胺的另一種性質是它們對細胞色素P45Q同工酶的抑制低的特性。細胞色素P45。同工酶構成負責多種治療化合物和其他生物活性化合物的代謝氧化失活的血紅素-硫醇鹽蛋白的大型超家族。通常，它們在多組份電子傳遞鏈中發揮末端氧化酶的作用，所述多組份電子傳遞鏈也被稱為含有細胞色素P45。的單加氧酶體系。已經鑑定出超過50種的不同的細胞色素P45。同工酶，並且將其分類為以遺傳關聯性(按照核酸序列同源性評估)分組的家族。在人類細胞中的細胞色素P45Q同工酶中最豐富的是1A2和3A4同工酶，儘管同工酶2B6、2C9、2C19、2D6和2E1同樣顯著地有助於所施用的治療物的氧化失活。而對細胞色素P45o同工酶的抑制可用於延長體內施用後保持本發明的合成肽醯胺的有效濃度的時間，還可以延長任何受細胞色素P450氧化的共同施用的治療化合物的持久性。這種持久性的增加可以使共同施用的治療物所持續的時間超過對於治療而言最優的時間，或者可以使體內濃度超過所需水平或安全耐受水平。這種持久性的增加和/或濃度的增加難以準確量化並優選避免。很少抑制或不抑制細胞色素P45。同工酶的活性的治療物不具有這種潛在問題並能夠更安全地與其他治療物共同施用，而不具有影響共同施用的治療化合物被細胞色素P45。同工酶失活的速率的風險。在合成肽醯胺的治療濃度下，本發明的合成肽醯胺的特別實施方式對細胞色素P45q同工酶顯示較低抑制，而其他實施方式在治療濃度下對細胞色素P450同工酶顯示基本不抑制。在一些實施方式中，10pM濃度的合成肽醯胺對細胞色素P45Q同工酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6顯示的抑制小於約50%。在特定實施方式中，10pM濃度的合成肽醯胺對這些細胞色素P45Q同工酶顯示的抑制小於約20%。在非常特別的實施方式中，10)IM濃度的合成肽醯胺對這些細胞色素P45Q同工酶的任一種顯示的抑制小於約10%。在另一實施方式中，通過將10^M濃度的合成肽醯胺與人肝微粒體溫育60分鐘之後，有效濃度的本發明的合成肽醯胺對P45oCYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6中任意一種顯示的抑制不超過約50°/。。當以治療有效濃度施用於哺乳動物或人類患者時本發明的合成肽醯胺顯示對血腦屏障的穿透較低或基本沒有。k阿片樣物質受體(下文中也可互換地稱為k受體)分布於人或其他哺乳動物的外周組織(包括皮膚和軀體組織)以及內臟中。在腦中也發現了k受體。外周組織中k受體的活化引起疼痛和炎症反應的抑制，而腦中k受體的活化引起鎮靜效果並且還可以導致嚴重的煩躁不安和幻覺。在某些實施方式中，當以治療有效濃度施用時本發明的合成肽醯胺基本不顯示對血腦屏障的穿透，因而最大程度地減小或甚至徹底消除許多對血腦屏障有一定穿透的其他k激動劑的鎮靜、致幻效果。本發明的合成肽醯胺對血腦屏障穿透的程度的一種可用的尺度是峰值血漿濃度與腦組織中濃度之比。在特別實施方式中，當以約3mg/kg的劑量施用時，本發明的合成肽醯胺顯示達到峰值血漿濃度時腦中的合成肽醯胺濃度比在血漿中的濃度低至少約5倍。本發明的合成肽醯胺對血腦屏障穿透的程度的另一種可用的尺度是取得鎮靜效果所需的劑量與取得鎮痛效果所需的劑量之比。可以通過本領域技術人員公知的標準測試法來測定由k受體激動劑刺激k受體的鎮痛效果和鎮靜效果。在特定實施方式中，本發明的合成肽醯胺對鎮靜效果所具有的ED50是對鎮痛效果所具有的ED5。的至少約10倍。在特定實施方式中，本發明的合成肽醯胺對鎮靜效果所具有的ED5o是對鎮痛效果所具有的ED50的至少約30倍。在另外實施方式中，本發明的合成肽醯胺對鎮靜效果所具有的EDw是對鎮痛效果所具有的EDs。的至少約50倍。在另一實施方式中，本發明的合成肽醯胺在對小鼠的運動力降低測試中獲得的對於鎮靜效果所具有的ED5o是在對小鼠的扭體測試中獲得的該合成肽醯胺對於鎮痛效果所具有的ED5Q的至少約10倍。預計本發明的合成肽醯胺對血腦屏障穿透的程度的另一種可用的預測指標由當以治療有關濃度輸送時合成肽醯胺對人細胞或其他哺乳動物細胞的膜透過率值提供。在某些實施方式中，治療有關濃度的本發明的合成肽醯胺顯示對單層的適當培養的人或其他哺乳動物細胞的穿透能力很低或基本沒有。這一透過性參數可以表示為表觀透過性Papp，其表示特定細胞單層對所關心的化合物的透過性。對於所關心的具體化合物可以使用任何適當培養的哺乳動物細胞單層來確定它的透過性，不過經常將某些細胞系用於這一目的。例如，人結腸腺癌的Caco-2細胞系能夠被用作單層培養物測試體系來確定對本發明的化合物的膜透過性。在某些實施方式中，本發明的合成肽醯胺具有小於約10"cm/秒的Papp。在某些其他實施方式中，本發明的合成肽醯胺具有小於約10—、m/秒的Papp。在一個實施方式中，大鼠中約3mg/kg劑量的本發明的合成肽醯胺達到合成肽醯胺的峰值血漿濃度並顯示在腦中的濃度比所述峰值血漿濃度低至少約5倍。在另一實施方式中，在大鼠中以約3mg/kg劑量施用本發明的合成肽醯胺後約3小時，本發明的合成肽醯胺具有最大效能的至少約50%。在一個實施方式中，本發明的合成肽醯胺在諸如人等哺乳動物中顯示持續較長的作用時間。在一個方面中，在施用0.1mg/kg的合成肽醯胺後3小時，所述合成肽醯胺具有此時為最大效能的至少約50%的作用時間。在另一方面，在施用0.1mg/kg的合成肽醯胺後3小時，所述合成肽醯胺具有此時為最大效能的至少約75%的作用時間。在一個具體方面，在施用0.1mg/kg的合成肽醯胺後3小時，所述合成肽醯胺具有此時為最大效能的至少約90%的作用時間。在一個特定方面，在施用0.1mg/kg的合成肽醯胺後3小時，所述合成肽醯胺具有此時為最大效能的至少約95%的作用時間。在另一實施方式中，本發明提供了一種藥物組合物，所述組合物包括以上任何實施方式的一種合成肽醯胺和一種藥學上可接受的賦形劑或載體。本發明提供了利用和/或含有對K阿片樣物質受體有選擇性的本發明的合成肽醯胺的方法、組合物或劑型。在具體實施方式中，本發明的合成肽醯胺顯示了對K阿片樣物質受體的強親和力並具有作為K阿片樣物質受體激動劑的高效能。諸如本發明的合成肽醯胺這樣的化合物的藥物前體包括藥學上可接受的衍生物，所述衍生物在施用時能夠通過代謝或其他過程轉變為該化合物的生物活性形式。如果對於具體配製品就生物利用度、穩定性或適用性而言藥物前體比活性化合物具有更有利的性質，則藥物前體尤其理想。本文中所用的K阿片樣物質受體相關疾病、病況或紊亂是可通過活化K阿片樣物質受體來預防或治療的任何疾病、病況或紊亂。在一個方面中，本發明的合成肽醯胺是活化K阿片樣物質受體的K阿片樣物質受體激動劑。在一些實施方式中，可以由醫師來選擇施用本發明的合成肽醯胺的具體劑量和途徑從而徹底預防或治癒所述疾病、病況或紊亂。在其他實施方式中，由醫師選擇的施用本發明的合成肽醯胺的具體劑量和途徑可改善或減輕所述疾病、病況或紊亂的一種或多種症狀。本文中所用的本發明的合成肽醯胺的"有效量"或"足夠量"是指可以在治療上有效地抑制、預防或治療具體疾病、紊亂、病況或副作用的症狀的本文所述的化合物的量。本文中所用的p阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物的"降低劑量"是指這樣一種劑量為了減少該化合物的一種或多種副作用，在與K阿片樣物質激動劑(例如本發明的合成肽醯胺)聯合使用時，比通常向特定患者提供的劑量更低的劑量。可以選擇降低劑量從而使該化合物在鎮痛效果或其他治療效果方面的降低與所減少的副作用相比是可以接受的，其中P阿片樣物質激動劑鎮痛藥的所述鎮痛效果或其他治療效果的所述降低可以由本發明的合成肽醯胺的鎮痛效果或其他治療效果來至少部分地、最優選完全地補償。將p阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物與發揮K阿片樣物質激動劑作用的本發明的合成肽醯胺共同施用，還使得可以引入降低劑量的合成肽醯胺和/或阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物從而取得與單獨施用時的更高劑量的合成肽醯胺或阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物相同的治療效果。本文所用的"藥學上可接受的"是指在可靠的醫學判斷的範圍內、適於與人類和動物的組織接觸而沒有嚴重的毒性、刺激、過敏反應或其他併發症、與對於所治療的醫學病況而言合理的益處/風險比相符的化合物、材料、組合物和/或劑型。本文所用的"劑量單位"是指用於待治療的特定個體或病況的適合作為單位劑量的物理上分離的單位。每個單位可以含有經計算可產生所需的一種或多種治療效果的預定量的一種或多種活性合成肽醯胺化合物，可任選地與藥物載體聯用。劑量單位形式的規格可以由以下因素確定(a)所述一種或多種活性化合物的獨特特性，和所要取得的具體療效，以及(b)混合所述一種或多種活性化合物的本領域固有的限制。劑量單位通常表示為每單位體重相對應的化合物的重量，例如，以每千克受試對象或患者的體重相對應的化合物毫克數(mg/kg)表示。可替代地，在具體的劑量方案中，劑量可以被表示為每單位時間的每單位體重相對應的化合物的量(mg/kg/day)。在又一種替代方式中，劑量可以被表示為每單位體表面積相對應的化合物的量(mg/m、或每單位時間的每單位體表面積相對應的化合物的量(mg/m々day)。對於局部配製品，劑量可以以該配製品常規的方式來表示，例如，施用於眼部的半英寸條的軟膏劑，其中該配製品中化合物的濃度以該配製品的百分比表示。本文所用的"藥學上可接受的鹽"是指這樣的化合物的衍生物其中通過製備母體化合物的酸式鹽或鹼式鹽來改性所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於，例如胺等鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽；例如羧酸等酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽，等等。藥學上可接受的鹽包括例如由無毒性無機酸或有機酸形成的母體化合物的常規無毒性鹽或季銨鹽。例如，所述常規無毒性鹽包括衍生自諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸等無機酸的鹽；以及由諸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙垸二磺酸、草酸和羥乙磺酸等有機酸製備的鹽。這些生理上可接受的鹽可通過本領域已知的方法製備，例如，通過在水性醇中以過量的酸溶解游離胺鹼，或者以諸如氫氧化物等鹼金屬鹼、或以胺來中和游離的羧酸。因此，可以由具有酸性官能團、鹼性官能團或這兩種官能團的任何所述肽醯胺來形成合成肽醯胺的藥學上可接受的鹽。例如，在藥學上適合的鹼的存在下，具有羧酸基團的肽醯胺可以形成與如鈉或鉀陽離子等陽離子配對的羧酸根陰離子。相似地，在藥學上適合的酸例如HC1的存在下，具有胺官能團的肽醯胺可以形成鹽。合成肽醯胺的藥學上可接受的溶劑合物的一個實例是肽醯胺與溶劑分子的結合，這種結合生成所述溶劑分子與肽醯胺締合的一種絡合物。化合物的尤其適合的水合物是具有相當活性的這樣的水合物或施用後可被轉變回活性化合物的水合物。含有胺的合成肽醯胺的藥學上可接受的N-氧化物是其中胺的氮原子與氧原子結合的化合物。本發明的合成肽醯胺的藥學上可接受的結晶、同構結晶或無定形形式可以是本發明的合成肽醯胺的藥學上可接受的酸式鹽、鹼式鹽、兩性離子鹽、水合物或任何其他適當穩定、生理相容的形式的任何結晶或非結晶形式。可以將本發明的合成肽醯胺引入藥物組合物中。所述組合物可以包括處於藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體中的有效量的合成肽醯胺。藥物組合物中所用的常規賦形劑、載體和/或稀釋劑通常是惰性的並構成製劑的主要部分。在一個特定實施方式中，所述合成肽醯胺是K阿片樣物質受體激動劑。在另一實施方式中，所述合成肽醯胺是選擇性K阿片樣物質受體激動劑。耙點可以是需要這種治療或預防的患者或受試對象的K受體。本發明的某些合成肽醯胺K阿片樣物質受體激動劑在外周發揮作用並在治療有效劑量時所顯示的CNS效應很小或沒有。所述藥物賦形劑或載體可以是適合作為用於輸送本發明的合成肽醯胺的載質的任何相容的、無毒性物質。適合的賦形劑或載體包括但不限於，無菌水(優選無熱原)、鹽水、磷酸鹽緩衝的鹽水(PBS)、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟硬脂醇、羧甲基纖維素、玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、檸檬酸、酒石酸、油、脂肪性物質、蠟或任何上述物質的適宜混合物。可以將本發明的藥物組合物配製為液體、半固體或固體劑型。例如藥物組合物可以處於下述形式注射用溶液、滴劑、糖漿劑、噴霧、懸浮液、片劑、藥貼、膠囊劑、包衣劑(dressing)、栓齊lj、軟膏劑、乳膏、洗劑、凝膠劑、乳劑、氣霧劑，或處於微粒形式，例如丸或顆粒，可任選地可壓制為片劑或錠劑，封裝於膠囊劑中或者懸浮在液體中。所述片劑可以含有粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、著色劑、調味劑、溼潤劑並且可以具有腸溶衣從而能夠耐受胃的酸性環境而在腸腔的更偏鹼性的條件中溶解。可替代地，所述片劑可以有糖衣或以水溶性膜包被的膜衣。還可以向藥物組合物中加入藥學上可接受的佐劑、緩衝劑和分散劑等。粘合劑包括例如澱粉、膠漿劑、明膠和蔗糖。潤滑劑包括滑石、石松子、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣/硬脂酸。稀釋劑包括乳糖、蔗糖、甘露醇、鹽、澱粉和高嶺土。潤溼劑包括丙二醇和山梨聚糖單硬脂酸酯。本文所用的局部應用或施用是指將本發明的藥物組合物施用於出現疼痛和/或炎症病況的位點例如發炎的關節。所述局部應用包括通過注射的關節內(intmjoint)例如關節內部(intra-articular)應用、通過導管的應用或作為生物相容性裝置的一部分輸送。因此，局部應用是指對身體的離散內部區域例如關節、軟組織區域(例如肌肉、腱、韌帶、眼內或其他肉質內部區域)或身體的其他內部區域的應用。具體而言，本文所用的局部應用是指基本上不提供本發明的組合物中的活性劑的全身輸送和/或全身施用的應用。另外，本文所用的局部應用意圖指對身體的離散區域(即，除各種大型體腔(例如，腹膜腔和/或胸膜腔)以外)的應用。本文所用的局部應用是指對諸如皮膚、眼、黏膜和唇等身體表面的應用，這些部位可以在身體任何部位之中或之上，包括但不限於表皮、其他任何真皮或其他任何身體組織。局部外用或應用表示本發明的藥物組合物與組織(例如皮膚或膜，特別是角膜或者口腔、陰道或肛門直腸黏膜)直接接觸。因此，用於本文目的局部應用是指對諸如皮膚(外皮或包覆物)和黏膜(產生、分泌和/或含有粘液的表面)等可觸及的體表的組織的應用。具體而言，局部應用是指提供很少或基本不提供本發明的組合物中的活性化合物的全身性輸送的應用。示例性的黏膜表面包括眼、口(例如唇、舌、牙齦、頰、舌下和上顎)、喉、食道、支氣管、氣管、鼻道、陰道和直腸/肛門的黏膜表面。對於口服施用，可以以固體劑型例如膠囊劑、片劑和粉末，或液體劑型例如酏劑、糖漿劑和懸浮劑來施用活性組分。可將一種或多種活性組分與非活性成分和粉狀載體(如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、澱粉、纖維素或者纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸、糖精鈉、滑石和碳酸鎂等)一起包裝入膠囊中。可以加入從而提供所需的顏色、味道、穩定性、緩衝能力、分散作用或者其他己知的所需特徵的追加非活性成分的實例有三氧化二鐵、矽膠、十二垸基硫酸鈉、二氧化鈦和食用白墨(ediblewhiteink)等。可以使用類似的稀釋劑來製造壓製片劑。片劑和膠囊劑均可製作成緩釋產品從而使藥物在數小時的時段內連續釋放。壓製片劑可以包被有糖衣或膜衣，以掩蔽任何令人不愉快的味道，並保護片劑免受空氣的影響，或者可以包有腸溶衣，以在胃腸道中選擇性地崩解。口服施用的液體劑型可含有著色劑和調味劑，以提高患者的接受程度。為了有利於藥物穩定性和吸收性，本發明的肽可以在通過胃的嚴酷的蛋白水解性環境後從膠囊中釋放出來。用來增強肽在口服施用後的穩定性和吸收性的方法是本領域中公知的(例如，MahatoRI.Emergingtrendsinoraldeliveryofpeptideandproteindrugs.CW"ca/iev/ews/"T7zera/gw"cZ>wgCam'erS，醒.20:153-214,2003)。本發明的合成肽醯胺化合物的諸如錠劑、咀嚼片劑和咀嚼膠等劑型與經口劑型相比可以更快發揮治療作用，具有顯著的口腔吸收性。咀嚼膠配製品是意圖在於咀嚼但不能吞咽的固體、單劑量製劑，具有主要由樹膠構成的藥基，並且含有一種或多種本發明的化合物，所述化合物通過咀嚼而被釋放並意圖用於口的疼痛和炎症的局部治療、或經口腔黏膜吸收後的全身性輸送。例如見，Athanikar和Gubler的名稱為Processformanufacturingapharmaceuticalchewinggum的美國專禾U6,322,828。對於鼻內施用，可將外周選擇性K阿片樣物質受體激動劑配製成氣霧劑。術語"氣霧劑"包括本發明的化合物的任何能夠被吸入細支氣管或者鼻道的氣載懸浮相。具體而言，氣霧劑包括本發明化合物的液滴的氣載懸浮物，可以在計量劑量的吸入器或霧化器中形成，或者在彌霧器中形成。氣霧劑還包括懸浮在空氣中或者其他載氣中的本發明化合物的乾粉組合物，例如，它們可以通過從吸入裝置吹入來輸送。見Ganderton禾口Jones,DrugDeliverytotheRespiratoryTract,EllisHorwood(1987);Gonda(1990)CW打.ca/ievz'evRSz>77zera/ewdci>wgCam'erS，em>s6:273-313;禾口Raeburn等(1992)/屍/zar附"co/.7bx/co/.27:143-159。本發明的藥物組合物可以以適於全身性輸送的配製品來製備，所述全身性輸送例如有經過靜脈內、皮下、肌內、腹膜內、鼻內、透皮、陰道內、直腸內、肺內或口服的輸送。可替代地，本發明的藥物組合物可以經適當配製以用於局部輸送，例如用於局部輸送或離子透入法(iontophoretic)輸送，或用於通過塗覆、散布或浸漬有該配製品的藥貼而透皮輸送，以及對關節的局部應用，例如通過關節內注射。腸胃外施用製劑包括注射用無菌溶液、在使用前即刻與溶劑相組合的無菌乾燥可溶性產品(包括皮下注射片)、注射用無菌懸浮液、在使用前即刻與載質相組合的無菌乾燥不溶性產品和無菌乳液。所述溶液可以是水性的或者非水性的，並由此配製而用於通過注射、輸注或使用可植入泵進行輸送。對於靜脈內、皮下和肌內施用，本發明的可用的配製品包括具有控釋性質的微囊製劑(R.Pwar等Proteinandpeptideparenteralcontrolleddelivery.腺77^.4(8):1203-12，2004)或在脂質體中包囊，其示例性形式為聚乙烯包被的脂質體，本領域中已知其在脈管系統中具有延長的循環時間(例如Koppal，T."Drugdeliverytechnologiesarerightontarget",Z>wgZ)&cov.Dev.6，49-50,2003)。對於眼部施用，本發明提供了治療青光眼或眼部疼痛和炎症的方法，該方法包括對需要該治療的患者的眼施用治療有效量的本發明的合成肽醯胺。該合成肽醯胺可以通過眼部相容的藥物載體來局部外用，也可以使用接觸性眼鏡或眼內植入物來非全身性施用，所述接觸性眼鏡或眼內植入物可任選地可以含有提供所述合成肽醯胺的緩釋的聚合物。所述眼部相容的藥物載體可以包括佐劑、抗微生物防腐劑、表面活性劑和粘性劑(viscolyzer)等。本領域中公知許多化合物的高濃度對眼有刺激而低濃度刺激性較小；因此通常將所述配製品設計為包括最低有效濃度的活性化合物、防腐劑、表面活性劑和/或粘性劑，所述粘性劑優選具有高表面張力從而減輕對眼的刺激同時增加眼藥溶液在眼表面上的保留力。本發明的合成肽醯胺的這種控釋對於植入體而言能夠持續6個月到1年，而對於接觸性眼鏡而言持續較短時間(3天14天)。所述植入體可以是滲透泵、生物降解性基質或眼內緩釋裝置。這種局部組合物可以包括具有脂質體的經緩衝鹽水溶液或不具有脂質體的經緩衝鹽水溶液。對於眼部應用可以將水性聚合物溶液、水性懸浮液、軟膏劑和凝膠用於本發明的合成肽醯胺的局部配製品。水性配製品還可以包括脂質體以用於產生合成肽醯胺的儲庫。某些所述局部配製品是可以增強角膜前保留力、而不具有軟膏劑給視覺帶來的不便和損害的凝膠。眼部相容性藥物載體還可以包括生物降解性合成聚合物。經批准可用於人的生物降解性微球組合物包括聚交酯聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和乳酸-羥基乙酸共聚物。其他的生物降解性配製品包括但不限於酸酐-醯亞胺共聚物、聚(乳酸-乙醇酸)、聚2-氰基丙烯酸乙基酯、聚己酸內酯、聚羥丁酸戊酸酯、聚原酸酯和聚環氧乙垸/聚對苯二甲酸丁二酯。眼內植入或注射包含本發明的合成肽醯胺的緩釋組合物能夠提供眼內壓的長期控制(數月數年)，並由此避免或減少對局部製劑的需要。Schwartz等的美國專利7,122,579和Morizono等的U.S.7,105,512公開了分配和調劑眼部藥物的可用方法。Gulsen禾口Chauhan，Ophthalmicdrugdeliverythroughcontactlenses./"veWg加.ve0/滅a/mo/ogya"wgZ)Wviev.56:619-58,2004)或真皮穿透表面(dermispenetratingsurface)(PrausnitzMR.MicroneedlesforTransdermalDrugDelivery.jivDragDe/zViev.56:581-7,2004)，這些在本領域中公知可被用於改善藥物的透皮輸送。美國專利6,718,201中公開了電轉運裝置及其操作方法。美國專利6,313,092和美國專利6,743,432中公開了應用離子透入法促進肽的透皮輸送的方法。本文所用的術語"電轉運"、"離子透入法"和"離子透入法的"是指通過將電動勢施加到包含有試劑的儲庫的方式來把一種或多種藥物活性化合物通過身體表面(如皮膚或者黏膜)輸送。所述化合物可通過電遷移、電穿孔、電滲透或其任何組合來輸送。電滲透也被稱為電水療法(electrohydrokinesis)、電對流(electroconvection)和電誘導滲透作用。通常，化合物電滲透進入組織是由於含有該化合物的溶劑因對治療物種儲庫施加電動勢而遷移所致，例如其他離子物種電遷移所引起的溶劑流動。在電轉運的過程中，皮膚可能會出現一定的改性或者變化，例如在皮膚中形成暫時出現的小孔，也被稱為"電穿孔"。任何通過身體表面上的改性或變化(例如，皮膚中小孔的形成)而增強物種的電助轉運也包含在本文中所用的術語"電轉運"中。因此，應用於本發明的化合物時，本文中所使用的術語"電轉運"、"離子透入法"和"離子透入法的"指的是(l)通過電遷移來輸送帶電的試劑，(2)通過電滲透方法來輸送不帶電的試劑，(3)通過電穿孔來輸送帶電或不帶電的試劑，(4)通過結合電遷移和電滲透方法來輸送帶電試劑，和/或(5)通過結合電遷移和電滲透方法來輸送帶電的和不帶電的試劑的混合物。電轉運裝置一般使用兩個電極，這兩個電極均放置成與身體皮膚的一些部分緊密地電接觸。一個電極叫做有源電極或者供體電極，所述治療劑從這個電極被輸送到體內。另外一個電極叫做對電極或者返回電極，用以閉合通過身體的電路。與患者皮膚結合在一起，通過把電極與電源(如電池)連接在一起而完成電路，並且該電路通常是能夠控制通過所述裝置的電流的電路。根據要透皮輸送的化合物的電荷，可以將陽極或者陰極作為所述有源電極或供體電極。因此，如果待轉運的化合物(例如本文實施例1中所舉例的化合物)帶正電，則正極(陽極)將是有源電極，而負極(陰極)將用作對電極，從而完成電路。但是，如果待輸送的化合物帶負電，那麼陰極將是有源電極，而陽極將是對電極。電轉運裝置另外還需要待輸送至體內的治療劑的儲庫或源。這些藥物儲庫與所述電轉運裝置的陰極或者陽極連接，以提供一種或多種所需物種或試劑的固定的或可更新的來源。每個電極組件由電子傳導性電極組成，該電子傳導性電極與在使用時和患者皮膚接觸放置的離子傳導性液體儲庫具有離子傳遞關係。凝膠儲庫，諸如在Webster(美國專利4,383,529)中描述的那些，是一種儲庫形式，這是因為水合凝膠比充填有液體的容器更容易處理和製造。水是可在所述儲庫中使用的一種液體溶劑，部分是因為本發明的肽化合物的鹽具有水溶性，還有部分是因為水對皮膚沒有剌激作用，因此使得所述水凝膠儲庫與皮膚之間可長期接觸。對於電轉運，本發明的合成肽可與如離子表面活性劑等通量增強劑(fluxenhancer)或者除水之外的助溶劑一起進行配製(分別見例如美國專利4,722,726和歐洲專利申請278,473)。可替代地，可以在電轉運輸送之前，將經過的皮膚的外層(即角質層)進行機械性破壞(例如美國專利5,250,023所描述)。非常適合於電轉運的外周合成肽醯胺可通過測量其通過身體表面(例如皮膚或者黏膜)的電轉運通量，例如與具有己知的電轉運通量特性的標準化測試肽(如促甲狀腺激素釋放激素)(R.Burnette等，J屍/zww.5W.(1986)75:738)或血管加壓素(Nair等，屍/2am2aco/ias.48:175-182,2003)相比較而進行選擇。電轉運通量。體外方法包括在電轉運通量單元的供體室和受體室之間鉗夾一片適當的哺乳動物的皮膚(例如人屍體皮膚)，使皮膚片的角質層側與供體室相對。含有待輸送的藥物的液體溶液或凝膠放置成與角質層相接觸，並向電極施加電流，每個室中有一個電極。透皮通量是通過對受體室裡藥物的量進行採樣而計算得到的。例如，用以優化透皮電轉運藥物輸送的兩個成功模型是分離的豬皮瓣模型(HeitMC等，Transdermaliontophoreticpeptidedelivery:v";-oand/"w'vostudieswithluteinizinghormonereleasinghormone。《/屍/2arm.SW.82:240-243，1993)，和使用從無毛齧齒動物或者豚鼠中分離得到的無毛皮膚。見HadzijaBW等，Effectoffreezingoniontophoretictransportthroughhairlessratskin./屍tew7.Ptorwaco/.44,387-390，1992。用於透皮離子透入法輸送的本發明的化合物可以具有一個或通常為兩個的帶電的氮原子以促進它們的輸送。其他有用的透皮輸送裝置採用了壓力下高速輸送從而實現無需使用針的皮膚穿透。如本領域內已知的，可以通過使用化學增強劑來改善透皮輸送，所述化學增強劑在本領域中有時候也稱為"滲透增強劑"，即與所述藥物同時施用(或者在一些情況下在藥物施用之前用於預處理皮膚)以提高角質層的滲透性，並因此提高藥物通過皮膚的穿透性的化合物。化學滲透增強劑是無害並且僅僅促進藥物穿透角質層的擴散(要麼通過被動擴散，要麼通過諸如電轉運等能量驅動過程)的化合物。例如見MeidanVM等，Enhancediontophoreticdeliveryofbuspironehydrochlorideacrosshumanskinusingchemicalenhancers./"A/P/zorm.264:73-83,2003。用於直腸施用的藥物劑型包括為獲得全身性效果的直腸栓劑、膠囊劑和片劑。本文所用的直腸栓劑是指用來插入直腸的固形體，所述固形體在體溫熔化或軟化從而釋放一種或多種藥理學或治療活性成分。直腸栓劑中所用的藥學上可接受的物質包括藥基或載質和提高栓劑熔點的試劑。藥基的實例包括可可脂(可可油)、甘油-明膠、Carbowax(聚氧化亞乙基二醇)和脂肪酸的單甘油酯、二甘油酯和三甘油酯的適宜混合物。還可以使用各種藥基的組合。提高栓劑熔點的試劑包括鯨蠟和蠟。可以通過壓製法或成型來製備直腸栓劑。直腸栓劑通常重約2gm到約3gm。可以使用與口服施用配製品相同的一種或多種藥學上可接受的物質和相同的方法來製造直腸施用的片劑和膠囊劑。用於腸胃外製劑中的藥學上可接受的載體包括水性載質、非水性載質、抗微生物劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉藥、懸浮分散劑、乳化劑、掩蔽劑或螯合劑以及其他藥學上可接受的物質。水性載質的例子包括氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲右旋糖注射液、無菌注射用水、右旋糖和乳酸鹽化林格氏注射液。非水性腸胃外載質包括植物來源的非揮發性油，棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必須將抑細菌濃度或抑真菌濃度的抗微生物劑添加到包裝在多劑量容器內的腸胃外製劑中，所述抗微生物劑包括酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨和苄索氯銨。等滲劑包括氯化鈉和葡萄糖。緩衝劑包括磷酸鹽和檸檬酸鹽。抗氧化劑包括亞硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因。懸浮分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯垸酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80(Tween80)。還可以加入金屬離子的掩蔽劑或螯合劑例如EDTA。藥物載體還包括用作水混溶性載質的乙醇、聚乙二醇和丙二醇並且可以通過加入氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸來將pH調節為生理相容的pH。活性成分可一次全部施用，或者可以分為許多更小劑量以一定的時間間隔進行施用，或者作為控釋配製品施用。術語"控釋配製品"包括能夠在一段時間(例如數天至數周)向受試對象連續地輸送本發明的合成肽醯胺的配製品。這些配製品可以皮下施用或肌內施用，並隨著時間的推移在受試對象中以連續穩定狀態釋放預定量的化合物。合成肽醯胺的控釋配製品可以是例如在美國專利第4,677,191號和第4，728，721號(以引用方式併入本文)中所描述的那些等含有聚合物微囊的藥物劑型。所述藥物活性化合物的濃度經調節使得其施用可提供產生所需效果的有效量。本領域中已知的是，確切劑量取決於患者或動物的年齡、重量和狀況。對於任何特定的受試對象，可以根據個體需要以及管理或監督配製品施用的人員的專業判斷而隨著時間調整具體的劑量方案。因此，本文所述的濃度範圍僅是示例性的，而並非旨在限制本發明的範圍或實施。單位劑量的腸胃外製劑包括安瓿瓶中或者預包裝在輸送用帶有(或不帶有)針頭的注射器中的封裝物。所有胃腸外施用製劑通常無菌，這與本領域中實施的一樣。舉例來說，含有活性化合物的無菌緩衝水溶液的靜脈內輸注是施用的一種有效方式。在另一實施方式中，如果需要可以注射含有活性物質的無菌水性或油性溶液或懸浮液從而產生所需藥效。本發明的藥物組合物可採用靜脈內、透皮、透黏膜、鼻內、皮下、肌內、口服或者局部(例如對眼)輸送或施用。可施用組合物以預防性治療患有或者可能患上疾病或紊亂的個體。對於治療性應用，藥物組合物通常以足以抑制、預防或者改善疾病或紊亂的量施用於患有所述疾病或紊亂的受試對象。將足以實現這些目的量定義為"治療有效劑量"。出於預防或治療目的，可以以上述任何配製品和輸送方式將本發明的藥物組合物施用於哺乳動物。所述哺乳動物可以是任何哺乳動物，例如馴養哺乳動物或未馴服的哺乳動物或者甚至是野生哺乳動物。所述哺乳動物可以是任何靈長類、有蹄類、犬類或貓科動物。例如，但是不具限制性，所述哺乳動物可以是寵物或夥伴動物(companionanimal)，例如狗或貓；高價值哺乳動物例如良種馬或表演動物(showanimal);畜牧動物例如牛、山羊、綿羊或豬；或者靈長類哺乳動物例如猿、大猩猩、猩猩、狐猴、猴或黑猩猩。適合於使用本發明的藥物組合物來預防或治療的哺乳動物是人。可以對患有可通過活化k阿片樣物質受體來治療的疾病或病況的哺乳動物施用本發明的藥物組合物。可替代地，可以將所述藥物組合物作為預防用藥施用於有風險感染或發展下述疾病或病況的哺乳動物，所述疾病或病況可通過活化k阿片樣物質受體來預防。可通過施用本發明的藥物組合物來治療或預防的疾病或病況包括但不限於，可通過活化k阿片樣物質受體來減輕的任何病況，包括諸如疼痛、炎症、瘙癢、低鈉血症、低鉀血症、充血性心力衰竭、肝硬化、腎病症候群、高血壓、水腫、腸梗阻、咳嗽和青光眼等病況。在一個具體實施方式中，本發明的藥物組合物可以與一種或多種其他治療性化合物或佐劑共同施用，或可以包含一種或多種其他治療性化合物或佐劑，所述一種或多種其他治療性化合物或佐劑例如有但不限於其他阿片樣物質、大麻素、抗抑鬱劑、抗驚厥劑、安定藥、抗組織胺劑、對乙醯氨基苯酚、皮質甾類、離子通道阻斷劑、非甾體抗炎藥(NSAID)和利尿劑，其中多種在效果上與本發明的合成肽醯胺有協同作用。適合的阿片樣物質包括但不限於阿芬太尼(alfentanil)、阿法羅定(alphaprodine)、氨節哌替啶(anileridine)、布馬佐辛(bremazocine)、丁丙諾啡(buprenorphine)、布託啡諾(butorphanol)、可待因(codeine)、柯洛呋酮(conorphone)、右嗎拉胺(dextromoramide)、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、地佐辛(dezocine)、二醋嗎啡(diamorphine)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、雙氫嗎啡(dihydromorphine)、苯乙哌啶(diphenoxylate)、地匹哌酮(dipipanone)、多匹可明(doxpicomine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙基酮佐辛(ethylketazocine)、乙基嗎啡(ethylmorphine)、埃託啡(etorphine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、凱託米酮(ketobemidone)、左美沙朵(levomethadyl)、左啡諾(levorphanol)、洛芬太尼(lofentanil)、洛哌丁胺(loperamide)、度冷丁(哌替啶)(meperidine(pethidine))、美普他酚(meptazinol)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、嗎啡-6-葡糖苷酸(morphine-6-glucuronide)、納布啡(nalbuphine)、烯丙嗎啡(nalorphine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、噴他佐辛(pentazocine)、非那佐辛(phenazocine)、苯呢禾廿定(phenoperidine)、哌腈米特(piritramide)、哌丙吡胺(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼(sufentanil)、替禾U定(tilidate)、託納佐辛(tonazocine)和曲馬多(tramadol)。本發明的一個實施方式是將對|_i阿片樣物質受體具有實質激動劑活性的阿片樣物質(例如嗎啡、芬太尼、羥嗎啡酮或羥考酮)與本發明的合成肽醯胺同時共配製和/或共施用以用於使p阿片樣物質劑量減少的效果，其中p阿片樣物質的劑量可以被降低從而最大限度的減少常見p阿片樣物質副作用(尤其是在未用過阿片樣物質的患者中)。所述副作用包括便秘、噁心、嘔吐、鎮靜、呼吸抑制、瘙癢(癢)、神志混亂、定向障礙和認知力受損、尿瀦留、膽囊痙攣(biliaryspasm)、譫妄、肌陣攣抽搐(myoclonicjerk)和癲癇發作。選擇ii阿片樣物質減少的劑量需要專家臨床判斷，並且取決於各種^阿片樣物質的獨特特性，以及患者的特性例如疼痛強度、患者年齡、共存疾病、當前藥物方案和潛在的藥物相互作用、此前治療結果和患者愛好(patientpreference)(McCaffery、M.禾卩Pasero，C.,C7/"/ca/Mawwa/,第二版,Mosby,1999)。適於與本發明的藥物組合物施用的或引入本發明的藥物組合物中的大麻素包括任何天然的大麻素，例如四氫大麻醇(THC)或THC衍生物、或者合成大麻素(cannabinoids)，例如左南曲多(levonantradol)、屈大麻酚(marinol)、大麻隆(nabilone)、利莫那班(rimonabant)或賽維得思(savitex)。可與本發明的藥物組合物共同施用的或引入本發明的藥物組合物中的適合的抗抑鬱劑包括例如三環抗抑鬱劑，例如丙咪嗪(imipramine)、脫甲丙咪嗪(desipramine)、曲米帕明(trimipramine)、普羅替林(protriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、多慮平(doxepin)和氯米帕明(clomipramine);新型抗抑鬱劑，例如阿莫沙平(amoxapine)、馬普替林(maprotiline)、曲唑酮(trazodone)、丁氨苯丙酮(bupropion)和文拉法辛(venlafaxine);5-羥色胺特異性重攝取抑制劑，例如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕絡西汀(paroxetine)、西酞普蘭(citalopram)和氟伏沙明(fluvoxamine);去甲腎上腺素特異性重攝取抑制劑，例如瑞波西汀(reboxetine);或者雙功能抗抑鬱劑，例如，奈法唑酮(nefazodone)禾口米氮平(mirtazapine)。能夠與本發明的藥物組合物共同施用或引入本發明的藥物組合物中的適合的安定藥包括任何安定藥，例如具有D2多巴胺受體拮抗劑活性的化合物，例如多潘立酮(domperidone)、胃復安(metaclopramide)、左舒必禾lj(levosulpiride)、舒必禾U(sulpiride)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、齊拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)、氯扎平(clozapine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、醋奮乃靜(acetophenazine)、卡奮乃靜(carphenazine)、泰爾登(chlorprothixene)、氟奮乃靜(fluphenazine)、洛沙平(loxapine)、美索達嗪(mesoridazine)、嗎茚酮(molindone)、奮乃靜(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、哌西他嗪(piperacetazine)、哌氯拉嗪(perchlorperazine)、硫利達嗪(thioridazine)、氨碸噻噸(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、三氟丙嗪(triflupromazine)、匹泮哌隆(pipamperone)、安哌齊持(amperozide)、喹硫l平(quietiapine)、美哌隆(melperone)、瑞莫必禾ll(remoxipride)、氟哌啶醇(haloperidol)、利培酮(rispiridone)、奧氮平(olanzepine)、舍卩引哚(sertindole)、齊拉西酮(ziprasidone)、氨磺必利(amisulpride)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)禾H氨碸噻噸(thiothixene)。還可以將抗驚厥劑例如苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普裡米酮(primidone)、卡馬西平(carbamazepine)、乙琥胺(ethosuximide)、拉莫崔欣(lamotrigine)、丙戊酸(valproicacid)、氨己烯酸(vigabatrin)、非爾氨酯(felbamate)、加巴噴丁(gabapentin)、左乙拉西坦(levetiracetam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、利莫西胺(remacemide)、噻加賓(tiagabine)和託卩比酯(topiramate)用於加入本發明的藥物組合物中。也可以將以下物質加入本發明的藥物組合物中肌肉弛緩劑，例如美索巴莫(methocarbamol)、鄰甲苯海明(orphenadrine)、卡立普多(carisoprodol)、甲丙氨酉旨(meprobamate)、氯苯甘油氨酉旨(chlorphenesincarbamate)、地西泮(diazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)禾口氯唑沙、宗(chlorzoxazone);抗偏頭痛藥劑，例如舒馬普坦(sumitriptan)、甦醒藥，例如咖啡因、哌醋甲酯(methylphenidate)、安非他明和莫達非尼(modafinil);抗組胺劑，例如氯曲米通(chlorpheniramine)、賽庚啶(cyproheptadine)、異丙嗪(promethazine)和吡拉明(pyrilamine)，以及皮質甾類，例如甲潑尼龍(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫化潑尼松(prednisolone)、可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、潑尼松、(prednisone)、卩可氯米松、(alclometasone)、氯f咅j也索(clobetasol)、氯可託龍(clocortrolone)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、雙氟拉松(diflorasone)、氟輕鬆(fluocinolone)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、丙酮縮氟氫羥龍(flurandrenolide)、氟替卡松(fluticasone)、氟米龍(floromethalone)、哈西縮松(halcinonide)、卣貝他索(halobetasol)、氯替潑諾(loteprednol)、莫美他松(mometasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)禾口曲安西龍(triamcinolone)。離子通道阻斷劑，例如常用於治療耳鳴、心律失常、缺血性中風和癲癇的鈉離子通道阻斷劑卡馬西平，也可以與本發明的藥物組合物共同施用或加入本發明的藥物組合物中。作為替代，或者以追加的方式，還可以使用例如齊可替定等鈣離子通道阻斷劑，還可以使用與NMDA受體相關的離子通道拮抗劑，例如氯胺酮。有證據表明至少部分的這些離子通道阻斷劑能夠加強k激動劑的鎮痛效果並由此減少有效緩解疼痛所需的劑量。例如見，Wang等，2000，84:271-81。可以與本發明的藥物組合物共同施用或加入本發明的藥物組合物中的適合的NSAID或其他具有抗炎和/或鎮痛活性的非阿片樣物質化合物包括但不限於一種或多種以下物質氨基芳基羧酸衍生物，例如依託非那酯(etofenamate)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、甲滅酸(mefanamicacid)、尼氟滅酸(niflumicacid);芳基乙酸衍生物，例如阿西美辛(acemetacin)、氨芬酸(amfenac)、桂美辛(cinmetacin)、氯卩比酸(clopirac)、雙氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、苯克洛酸(fenclorac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、芬替酸(fentiazac)、葡美辛(glucametacin)、伊索克酸(isoxepac)、氯那唑酸(kmazolac)、甲嗪酸(metiazinicacid)、奈普生(naproxin)、奧《少美辛(oxametacine)、丙谷美辛(proglumetacin)、舒林酸(sulindac)、噻拉米特(tiaramide)和託美汀(tolmetin);芳基丁酸衍生物，例如布替布芬(butibufen)和芬布芬；芳基羧酸例如環氯茚酸(clidanac)、酮咯酸(ketorolac)和替諾立定(tinoridine);芳基丙酸衍生物，例如布氯酸(bucloxicacid)、卡洛芬(carprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟諾洛芬(flunoxaprofen)、布洛芬(ibuprofen)、異丁普生(ibuproxam)、奧沙普秦(oxaprozin)，苯基鏈烷酸衍生物例如氟比洛芬(flurbiprofen)、吡酮洛芬(piketoprofen)、批洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、丙替嗪酸(protizinicacid)和噻洛芬酸(tiaprofenicacid);吡喃羧酸，例如依託度酸(etodolac);吡唑類，例如甲嘧啶唑(mepirizole);吡唑啉酮類，例如氯非宗(clofezone)、非普拉宗(feprazone)、莫非保松(mofebutazone)、羥布宗(oxyphinbutazone)、保泰松(phenylbutazone)、苯基吡唑垸二酮(phenylpyrazolidininones)、琥布宗(suxibuzone)禾口噻唑保泰松(thiazolinobutazone);水楊酸衍生物，例如阿司匹林(aspirin)、溴水楊醇(bromosaligenin)、雙氟噻諾(diflusinal)、芬度柳(fendosal)、水楊酸乙二醇酯(glycolsalicylate)、美沙拉嗪(mesalamine)、l-萘基水楊酸酯(鹽)(l-naphthylsalicylate)、水楊酸鎂(magnesiumsalicylate)、奧沙拉嗪(olsalazine)和水楊基醯胺(salicylamide)、雙水楊酯(salsalate)和水楊酸偶氮磺胺吡啶(sulfasalazine);噻嗪甲醯胺類，例如屈噁昔康(droxicam)、伊索昔康(isoxicam)和卩比羅昔康(piroxicam)，其他例如e-乙酷氣基己酸(s-acetamidocaproicacid)、對乙醯氨基苯酚(acetaminophen)、s-H苷甲^H氨酸(s畫adenosylmethionine)、3-氨基隱4-羥基丁酸(3-amino-4-hydroxybutyricacid)、阿米曲林(amixetrine)、節達酸(bendazac)、布可隆(bucolome)、卡巴胂(carbazone)、色甘酸(cromolyn)、聯苯吡胺(difenpiramide)、地他唑(ditazol)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、茚甲新(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)及其活性代謝物6-甲氧基-2-萘基乙酸；愈創蘭油烴(guaiazulene)、黴酚酸的雜環氨基垸基酯及衍生物、萘丁美酮(nabumetone)、尼美舒利(nimesulide)、肝蛋白(orgotein)、奧沙西羅(oxaceprol)、噁唑衍生物(oxazolederivatives),瑞尼託林(paranyline)、哌福肟(pifoxime)、2-取代的-4，6-二-叔丁基-s-羥基-l，3-嘧啶、普羅喹宗(proquazone)和替尼達普(tenidap)，以及cox-2(環加氧酶II)抑制劑，例如塞來昔布(celecoxib)或羅菲昔布(rofecoxib)。可以與本發明的藥物製劑共同施用或加入本發明的藥物製劑中的適合的利尿劑包括例如，碳酸酐酶的抑制劑，例如乙醯唑胺、二氯酚胺和美舍唑咪；滲透性利尿劑，例如甘油、異山梨醇酯、甘露醇和脲；Na+-K+-2Cr共運輸的抑制劑(袢利尿劑或高效利尿劑(high-ceilingdiuretic)),例如呋喃苯胺酸、布美他尼、利尿酸、託拉塞米(torsemide)、阿佐塞米(axosemide)、吡咯他尼和曲帕胺；Na+-Cr共運輸的抑制劑(噻嗪和類噻嗪利尿劑)，例如苄氟噻嗪、氯噻嗪、雙氫氯噻嗪、氫氟甲噻、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲達帕胺、美託拉宗和喹乙宗；另外以及，腎上皮Na+通道抑制劑，例如氨氯吡脒和氨苯蝶啶，和鹽皮質激素受體的拮抗劑(醛固酮拮抗劑)，例如安體舒通、坎利酮(canrenone)、坎利酸鉀(potassiumcanrenoate)，以及依普利酮，所述拮抗劑一起也被歸類為保鉀利尿劑。一個實施方式是袢利尿劑或噻嗪類利尿劑與本發明的合成肽醯胺一起共同製劑和/或共同施用，目的是實現減少袢利尿劑或噻嗪類利尿劑的劑量的效果，其中可降低袢利尿劑或噻嗪類利尿劑的劑量從而使非所需的水瀦留最小化，並預防或減輕低鈉血症(尤其在充血性心力衰竭的情況中)，以及其中降低體液瀦留和使鈉平衡正常化能夠給需要其的患者帶來益處的其他醫學病況。見RMReynolds等，DisordersofsodiumbalanceBritMed.J.2006;332:702-705。所述K阿片樣物質受體相關的低鈉血症可以是存在低鈉血症(低鈉病況)的任何疾病或病況，例如，在人中，當血漿中鈉濃度低於135minol/L時，異常可能單獨發生，或者更多見地是作為其他醫學狀況的併發症或作為使用可引起鈉缺乏的藥物的結果而發生。另一個實施方式是保鉀利尿劑與本發明的合成肽醯胺的共配製品和/或共施用，以使得能夠減少所述保鉀利尿劑的劑量，所述保鉀利尿劑例如有鹽皮質激素受體拮抗劑，如安體舒通或依普利酮，其中所述利尿劑的劑量被減少從而使例如肝硬化患者的高血鉀症或代謝性酸中毒最小化。在特定實施方式中，本發明的合成肽醯胺在以治療有關的劑量被體內施用時顯示了長久持續的作用時間。例如，在一些實施方式中，在以3mg/kg的本發明的合成肽醯胺的劑量對哺乳動物施用時，所述合成肽醯胺在k阿片樣物質受體依賴的測試中在施用後3小時保持最大效能的至少約50%。在某些其他實施方式中，在以0.1mg/kg的本發明的合成肽醯胺的劑量對哺乳動物施用時，所述合成肽醯胺在k阿片樣物質受體依賴的測試中在施用後3小時保持最大效能的至少約50%。所述最大效能在應用中被定義為對於檢測的所有激動劑的具體k阿片樣物質受體依賴的測試所確定的最高水平的效能。在某些實施方式中，在以0.1mg/kg的劑量對哺乳動物施用時，本發明的合成肽醯胺在施用後3小時保持最大效能的至少約75%。在另外的實施方式中，在以0.1mg/kg的劑量對哺乳動物施用時，本發明的合成肽醯胺在施用後3小時保持最大效能的至少約90%。在某些其他實施方式中，在以0.1mg/kg的劑量對哺乳動物施用時，本發明的合成肽醯胺在施用後3小時保持最大效能的至少約95%。本發明進而提供了治療或預防哺乳動物的k阿片樣物質受體相關的疾病或病況的方法，其中所述方法包括對所述哺乳動物施用含有有效量的本發明的合成肽醯胺的組合物。所述哺乳動物可以是任何哺乳動物，例如馴養的或未馴化的動物，或者甚至是野生動物。可替代地，所述哺乳動物可以是任何靈長類、有蹄類、犬類或貓科動物。例如，但不具有限制性，所述哺乳動物可以是寵物或夥伴動物，例如高價值哺乳動物如良種動物或表演動物；畜牧動物例如牛、山羊、綿羊或豬；或者靈長類哺乳動物例如猿或猴。在一個具體方面，所述哺乳動物是人。可以由本領域技術人員根據常規方法確定所述有效量。例如，可以將有效量確定為足以預防或治療哺乳動物的k受體相關的疾病或病況的劑量單位。可替代地，可以將有效量確定為足以接近哺乳動物的治療相關體液中ECso濃度的量或足以接近所述EC5o濃度的2倍或3倍、或者高達約5倍或甚至約10倍的量，例如，其中所述體液與目標組織直接接觸，例如患有類風溼性關節炎的患者的發炎關節的滑液。在一個實施方式中本發明的合成肽醯胺是包含有效量的本發明的合成肽醯胺和藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。在一個方面中，所述藥物組合物包含可有效治療或預防哺乳動物(例如人)的k阿片樣物質受體相關病況的量的本發明的合成肽醯胺。在另一方面中，所述k阿片樣物質受體相關病況是疼痛、炎症、瘙癢、水腫、腸梗阻、咳嗽或青光眼。在一個實施方式中本發明的藥物組合物進一步包括一種或多種下述化合物阿片樣物質、大麻素、抗抑鬱劑、抗驚厥劑、安定藥、皮質甾類、離子通道阻斷劑或非甾體抗炎藥(NSAID)。可以使用包含本發明的合成肽醯胺和藥學上可接受的載質或載體的藥物組合物來治療或預防各種k阿片樣物質受體相關疾病、紊亂或病況中的一種或多種。可以以本發明的合成肽醯胺來預防或治療的所述k阿片樣物質受體相關疾病、紊亂或病況可以是任何k阿片樣物質受體相關的病況，包括但不限於急性或慢性疼痛、炎症、瘙癢、低鈉血症、水腫、腸梗阻、咳嗽和青光眼。例如，k阿片樣物質受體相關的疼痛可以是神經性疼痛、軀體痛、內臟痛或皮膚痛。一些疾病、紊亂或病況與多於一種的疼痛形式有關，例如，手術後痛可以為神經性疼痛、軀體痛、內臟痛或皮膚痛因素中的任一種或全部，這取決於所採用的外科手術的類型和程度。k阿片樣物質受體相關的炎症可以是任何炎性疾病或病況，包括但不限於竇炎、類風溼性關節炎腱鞘炎、滑囊炎、腱炎、肱骨外上髁炎、粘性囊炎、骨髓炎、骨關節炎症、炎性腸病(IBD)、腸易激症候群(IBS)、眼部炎症、耳部炎症或自體免疫炎症。k阿片樣物質受體相關的瘙癢可以是任何瘙癢疾病或病況，例如眼部瘙癢如結膜炎相關的眼部瘙癢、瘙癢、與末期腎病有關的瘙癢(其中許多患者接受腎透析)，和其他形式的膽汁淤積，包括原發膽汁性肝硬化、妊娠肝內膽汁淤積症、慢性膽固醇肝病(chroniccholestaticliverdisease)、尿毒症、惡性膽汁淤積、黃疸，以及皮膚病況，例如溼疹(皮炎)，包括特應性皮炎或接觸性皮炎、牛皮癬、紅細胞增多症(polycythemiavem)、扁平苔蘚、慢性單純苔蘚(lichensimplexchronicus)、蝨病(蝨)、甲狀腺毒症、足癬(tineapedis)、蕁麻疹、疥瘡、陰道炎、痔瘡相關的肛門瘙癢，以及蟲咬瘙癢和藥物引起的瘙癢，例如p阿片樣物質引起的瘙癢。k阿片樣物質受體相關的水腫可以是任何水腫性疾病或病況，例如充血性心臟病引起的水腫或抗利尿激素(ADH)分泌不當症候群引起的水腫。k阿片樣物質受體相關的腸梗阻可以是任何腸梗阻疾病或病況，包括但不限於術後腸梗阻或阿片樣物質引發的腸機能障礙。k阿片樣物質受體相關的神經性疼痛可以是任何神經性疼痛，例如，三叉神經痛、糖尿病疼痛、病毒引起的疼痛例如帶狀皰疹相關的疼痛、化療引發的疼痛、侵襲神經的轉移癌症疼痛、外傷和外科手術相關的神經性疼痛、以及各種被認為具有神經病理因素的頭痛變體例如偏頭痛。k阿片樣物質相關的疼痛還包括眼部疼痛，例如，屈光性角膜切削術(photo-refractivekeratectomy)(PRK)、目艮撕裂、目艮底骨折(orbitalfloorfmcture)、化學燒傷、角膜上皮擦傷或刺激等之後的眼部疼痛，或與結膜炎、角膜潰瘍、鞏膜炎、鞏膜外層炎、鞏膜角膜炎、眼部帶狀皰疹、間質性角膜炎、急性虹膜炎、乾性角膜結膜炎(keratoconjunctivitissicca)、眼眶蜂窩織炎、眼眶假瘤、天皰瘡、沙眼或葡萄膜炎相關的眼部疼痛。k阿片樣物質相關的疼痛還包括喉嚨痛，尤其是與炎症狀況，例如過敏性鼻炎、急性支氣管炎、普通感冒、接觸性潰瘍、單純皰疹病毒損傷、感染性單核細胞增多症、流行性感冒、喉癌、急性喉炎、急性壞死性潰瘍齒齦炎、扁桃腺膿腫、咽部燒灼、咽炎、反流性咽喉炎(refluslaryngopharyngitis)、急性竇炎和扁桃腺炎相關的喉嚨痛。此外，k阿片樣物質受體相關的疼痛可以是關節炎疼痛，腎結石、尿路結石、膽結石和膽管結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、乳腺炎、消化不良、外科手術後疼痛(例如，闌尾切除術、開放式結腸直腸手術、疝氣修復、前列腺切除術、結腸摘除術(colonicresection)、胃切除術、脾切除術、結腸切除術(colectomy)、結腸造口術、骨盆腹腔鏡檢查術、輸卵管結紮、子宮切除術、輸精管切除術或膽囊切除術導致的手術後疼痛)、醫療處理後疼痛(例如，結腸鏡檢查、膀胱鏡檢查、宮腔鏡檢査或者宮頸或子宮內膜活組織檢查之後的疼痛)、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛(breakthroughcancerpain)、以及與GI紊亂相關的疼痛，所述GI紊亂有例如IBD或IBS或其他炎性病況，尤其是內臟炎症(例如，胃食管反流性疾病、胰腺炎、急性腎盂腎炎(acutepolynephritis)、潰瘍性結腸炎、急性腎盂腎炎、膽囊炎、肝硬化(cirrhosis)、肝囊腫、肝炎、十二指腸潰瘍或胃潰瘍、食道炎、胃炎、胃腸炎、結腸炎、憩室炎、腸梗阻、卵巢囊腫、盆腔炎症疾病、潰瘍穿孔、腹膜炎、前列腺炎、間質性膀胱炎)相關的疼痛，或者與毒劑接觸(例如昆蟲毒素，或諸如水楊酸酯(鹽)或NSAID等藥物)帶來的疼痛。本發明提供了治療或預防哺乳動物(例如人)的k阿片樣物質受體相關的疾病或病況的方法，其中所述方法包括對所述哺乳動物施用含有有效量的本發明的合成肽醯胺的組合物。在另一實施方式中，所述k阿片樣物質受體相關的病況是疼痛、炎症(例如類風溼性關節炎、骨關節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼部炎症、耳部炎症或自體免疫性炎症)、瘙癢(例如特應性皮炎、腎透析相關的瘙癢、眼部瘙癢、耳炎瘙癢、蟲咬瘙癢或阿片樣物質引發的瘙癢)、水腫、腸梗阻、咳嗽或青光眼。在一個方面中，所述疼痛是神經性疼痛(例如三叉神經痛、偏頭痛、糖尿病性疼痛、病毒性疼痛、化療引起的疼痛或轉移癌症疼痛)、軀體痛、內臟痛或皮膚痛。在另一方面中所述疼痛是關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛或與諸如IBD或IBS等GI紊亂相關的疼痛。在另一方面中所述疼痛是與外科手術相關的疼痛，其中所述外科手術是骨盆腹腔鏡檢査、輸卵管結紮、子宮切除術和膽囊切除術。可替代地，所述疼痛可以是與醫療處理相關的疼痛，例如，結腸鏡檢查、膀胱鏡檢査、宮腔鏡檢査或子宮內膜活組織檢查。在一個具體方面，所述特應性皮炎可以是牛皮癬、溼疹或接觸性皮炎。在另一個具體方面，所述腸梗阻是術後腸梗阻或阿片樣物質引起的腸機能障礙。K阿片樣物質受體相關的疼痛包括痛覺增敏，所述痛覺增敏據信是由局部組織損傷之後發生的外周感覺末梢的環境改變引起的。組織損傷(例如，擦傷、燒傷)和炎症能夠使多形性傷害感受器(C纖維)和高閾機械感受器的興奮性產生顯著增高(Handwerker等(1991)/Vocee&"go/AeFMCo"gmwow,藏Bond等,編,ElsevierSciencePublishersBV,59頁-70頁；Schaible等(1993)Pa/"55:5-54)。這種被提高的興奮性和感覺傳入被放大的反應據信是痛覺增敏的基礎，其中疼痛反應是對刺激的反應被放大的結果。痛覺增敏狀態在損傷後疼痛狀態中的重要性己被反覆證明並似乎是大部分損傷後/炎性疼痛狀態的原因。例如見，Woold等(1993;M臘A&s/aaw"加/,-a77:362-79;Dubner等(1994),在Melzack等編7k^ooA:。/屍a/w中，Churchill-Livingstone,London,225頁-242頁。在另一實施方式中，所述K阿片樣物質受體相關的病況是疼痛、炎症(例如類風溼性關節炎、骨關節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼部炎症、耳部炎症或自體免疫炎症)、瘙癢(例如特應性皮炎、腎透析相關的瘙癢、眼部瘙癢、耳炎瘙癢、蟲咬瘙癢或阿片樣物質引起的瘙癢)、水腫、腸梗阻、咳嗽或青光眼。在一個方面中，所述疼痛是神經性疼痛(例如三叉神經痛、偏頭痛、糖尿病性疼痛、病毒性疼痛、化療引起的疼痛或轉移癌症疼痛)、軀體痛、內臟痛或皮膚痛。在另一方面中所述疼痛是關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛或與諸如IBD或IBS等GI紊亂相關的疼痛。在另一方面中所述疼痛是與外科手術相關的疼痛，其中所述外科手術是骨盆腹腔鏡檢查、輸卵管結紮、子宮切除術和膽囊切除術。可替代地，所述疼痛可以是與醫療處理相關的疼痛，例如，結腸鏡檢查、膀胱鏡檢查、宮腔鏡檢查或子宮內膜活組織檢查。在一個具體方面，所述特應性皮炎可以是牛皮癬、溼疹或接觸性皮炎。在另一個具體方面，所述腸梗阻是術後腸梗阻或阿片樣物質引起的腸機能障礙。在另一實施方式中，所述K阿片樣物質受體相關的病況是可通過保鈉利尿劑和保鉀利尿劑預防或治療的K阿片樣物質受體相關的病況(也被稱為促水排洩)。可通過施用本發明的合成肽醯胺來預防或治療的所述K阿片樣物質受體相關的病況的實例包括水腫。所述水腫可以是例如充血性心臟病或ADH分泌不當症候群等各種疾病或病況中的任意一種引起的。在另一實施方式中，所述K阿片樣物質受體相關的病況是低鈉血症或其他水腫性疾病。所述K阿片樣物質受體相關的低鈉血症或水腫可以是任何低鈉血性或水腫性疾病或病況，例如，低鈉血症以及充血性心力衰竭相關的水腫或抗利尿激素(ADH)分泌不當症候群相關的水腫，或者與以噻嗪類和/或袢利尿劑過度利尿療法相關的低鈉血症。本發明的合成肽醯胺顯示了顯著的保鈉和保鉀促水排洩效果，這有利於治療與低鈉血症和/或低鉀血症有關的形成水腫的病理狀況。相應地，本發明的合成肽醯胺還可以用於治療或預防低鈉血症相關病況的方法中，下文中提供了其實例。可以根據容量狀況(如血容量過高、血容量正常或血容量過低)來對低鈉血症相關病況分類。血容量過高的低鈉血症通常由身體總含水水平的增加所引起，如可以在充血性心力衰竭、腎病症候群和肝硬化的情況中觀察到的。血容量正常的低鈉血症常發現於抗利尿激素(ADH)分泌不當症候群，並且同樣可以與肺炎、小細胞肺癌、多飲、頭部損傷的情況和有機原因(例如，使用某種藥物如氟哌啶醇)或精神性原因有關。血容量過低的低鈉血症是由於身體總鈉含量相對降低，並且可能與使用利尿劑、間質性腎炎或過度出汗的情況有關。可以根據尿中的鈉濃度來將這些形式的低鈉血症進一步分類(即，所述濃度是否大於或小於30mmol/L。見RMReynolds等，Disordersofsodiumbalance,Brit.Med.J.2006;332:702-705。K阿片樣物質受體相關的低鈉血症可以是存在低鈉血症(低鈉病況)的任何疾病或病況，例如，在人中，當血漿中鈉濃度低於135mmol/L時，異常可以單獨發生，或者更多見地是作為其他醫學狀況的併發症或作為使用可引起鈉缺乏的藥物的結果而發生。除這些病況之外，與低鈉血症相關的多種其他病況包括但不限於引起過量ADH分泌的腫瘤因素，包括肺、十二指腸、胰腺、卵巢、膀胱和輸尿管的癌症、胸腺瘤、間皮瘤、支氣管腺瘤、類癌瘤、神經節細胞瘤和尤因氏肉瘤(Ewing'ssarcoma);感染，例如肺炎(細菌性或病毒性)、膿腫(肺部或腦部)、空泡形成(麴黴病)、結核(肺部或腦部)、腦膜炎(細菌性或病毒性)、腦炎和AIDS;脈管因素例如腦血管梗塞或溢血和海綿竇栓塞；神經因素例如Guillan-Barre症候群、多發性硬化、震顫性譫妄、肌萎縮側索硬化、腦積水、精神病、外周神經病、頭部創傷(閉合性和穿透性)、CNS腫瘤或感染以及影響下丘腦滲透壓感受器的CNS損害；先天性畸形包括胼胝體發育不全、唇顎裂和其他中線缺陷；代謝因素例如急性間歇性卩卜啉病、哮喘、氣胸(pneurothorax)和正壓呼吸(positive-pressurerespiration);藥物例如噻嗪利尿劑、撲熱息痛、巴比妥酸鹽、擬膽鹼劑、雌激素、口服降血糖藥、加壓素或去氨加壓素(desmopressin^高劑量催產素、氯磺丙脲、長春新鹼、卡馬西平、尼古丁、吩噻嗪、環磷醯胺、三環抗抑鬱劑、單胺氧化酶抑制劑和5-羥色胺重攝取抑制劑;例如，住院治療、外科手術期間或體育活動期間或之後(即，運動相關的低鈉血症)施用過量低滲液體，以及在老年個體中應用低鈉營養補充齊廿。例如見，Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine,第16版(2005),2102頁。其他與低鈉血症相關的病況包括腎衰、腎病症候群(膜性腎病和微小病變疾病(minimalchangedisease))、惡病質、營養不良、橫紋肌溶解、外科處理、選擇性心導管插入、失血、以及血鈣過多、低鉀血症和結果是可導致滲透性利尿的糖尿的高血糖症。本發明還提供了治療或預防哺乳動物(例如人)的神經退行性疾病或病況的方法，其中該方法包括對所述哺乳動物施用上述的含有有效量的合成肽醯胺的組合物。所述神經退行性疾病或病況可以是任何神經退行性疾病或病況，例如，局部缺血、缺氧症、中風、腦損傷、脊髓損傷或再灌注損傷。可替代地，所述神經退行性疾病或病況可以是眼的神經退行性疾病。可通過本發明的方法治療或預防的具體的眼的神經退行性疾病包括青光眼、黃斑變性、視網膜缺血疾病和糖尿病神經病變。在某些實施方式中，本發明提供了治療或預防某些神經元疾病和病況(例如具有神經退行性因素的疾病和病況)的方法。可以施用有效量的本發明的合成肽醯胺從而保護神經元細胞免受可導致神經退行和/或未經治療細胞的神經元細胞死亡的病理或損傷的影響。例如，可以通過施用有效量的本發明的合成肽醯胺來預防或治療具有神經退行性因素的數種眼部疾病或病況。所述眼部疾病和病況包括青光眼、黃斑變性、視網膜缺血性疾病和糖尿病神經病變。據信這些疾病和病況的進程涉及例如通過程序性細胞死亡(凋亡)的神經退行或神經元細胞死亡，其中神經元細胞被引導到如無幹涉將導致細胞死亡的通路。已經發現這些疾病和病況的發展和進程可以通過以k阿片樣物質受體激動劑治療來預防或至少減緩。這種改善的結果據信是由於k阿片樣物質受體激動劑的神經保護作用。例如見，Kaushik等"NeuroprotectioninGlaucoma"(2003)乂/os/gradwa^^Wed/c/"evol.49(1):90頁-95頁。在青光眼的情況中，據信通過施用k阿片樣物質受體激動劑的預防和治療是由活化k阿片樣物質受體引起的至少兩種不同活性來介導的神經保護和眼內壓(IOP)降低。不希望受理論限制，據信神經保護(至少部分)是由於誘導了眼中的前室尿鈉排洩肽(atrialnatriureticpeptide)(ANP)，這導致了防止氧化損傷和其他損害的保護作用。據信異常高眼內壓也是導致青光眼發展的因素。同樣可以通過施用k阿片樣物質受體激動劑來治療或預防升高的眼內壓，這種治療或預防是通過活化所述受體而觸發的三種獨立活動來進行的減少房水的分泌、增加房水的流出和促水排洩(保鈉利尿劑和保鉀利尿劑，導致失水)。本發明還提供了治療或預防哺乳動物眼部的k-受體相關的疾病或病況(例如高眼內壓(IOP))的方法。該方法包括對所述哺乳動物施用上述包含有效量的合成肽醯胺的組合物。在本發明的一個方面，局部外用所述合成肽醯胺。在另一方面，將所述合成肽醯胺作為植入體施用。在其他實施方式中，本發明提供了預防或治療具有細胞退行因素的某些心血管疾病和病況的方法。可以施用有效量的本發明的合成肽醯胺從而保護心肌細胞免受可導致退行和/或未經治療細胞的細胞死亡的病理或損傷的影響。例如，通過施用有效量的本發明的合成肽醯胺可以預防或治療數種心血管疾病或病況。所述心血管疾病和病況包括但不限於，冠心病、局部缺血、心梗、再灌注損傷和心律失常。例如見，Wu等"CardioprotectionofPreconditioningbyMetabolicInhibitionintheRatVentricularMyocyte—InvolvementofkappaOpioidReceptor"(1999)Ocm/加'owAm84巻1388頁-1395頁。還可見Yu等"Anti-ArrhythmicEffectofkappaOpioidReceptorStimulationinthePerflisedRatHeart:InvolvementofacAMP陽DependentPathway"(1999)/Afo/Ce〃CarWo/.31(10)巻1809頁-1819頁。可以通過施用有效量的本發明的合成肽醯胺來預防或治療的其他組織和器官的疾病和病況包括但不限於局部缺血、缺氧症、中風、腦部或脊髓損傷和再灌注損傷。可以以本發明的合成肽醯胺來治療或預防的另一種形式的k阿片樣物質受體相關的疼痛是痛覺增敏。在一個實施方式中，所述方法包括對患有或有風險發展為痛覺增敏的哺乳動物施用有效量的本發明的合成肽醯胺從而預防、改善或徹底減輕痛覺增敏。可以通過本發明所公開的方法施用本發明的合成肽醯胺，以治療或預防任何痛覺增敏病況，例如但不限於與過敏性皮炎、接觸性皮炎、皮膚潰瘍、炎症、皮疹、真菌刺激相關的痛覺增敏病況，和與感染性試劑、燒傷、擦傷、挫創(bruise)、挫傷(contusion)、凍瘡、皮疹、痤瘡、蟲咬/叮、皮膚潰瘍、黏膜炎、齦炎、支氣管炎、喉炎、咽喉痛、帶狀皰疹、真菌刺激、熱病性皰疹(feverblister)、療、足底疣(Plantar'swart)、外科處理或陰道損傷相關的痛覺增敏病況。例如，可以將本發明的合成肽醯胺局部外用於黏膜表面，例如口、食道或喉，或者用於支氣管或鼻道。可替代地，可以將本發明的合成肽醯胺局部施用於陰道或直腸/肛門。此外，可以以本發明所公開的方法來施用本發明的合成肽醯胺，以治療或預防任何與燒傷、擦傷、挫創(bruise)、擦傷(例如角膜上皮擦傷)、挫傷(contusion)、凍瘡、皮疹、痤瘡、蟲咬/叮、皮膚潰瘍(例如，糖尿病性潰瘍或褥瘡潰瘍)、黏膜炎、炎症、齦-炎、支氣管炎、喉炎、咽喉痛、帶狀皰疹、真菌刺激(例如腳氣或股癬)、熱病性皰疹、癤、足底疣或陰道損傷(例如與黴菌病或性傳播疾病相關的陰道損傷)相關的痛覺增敏病況。所構想的施用本發明的合成肽醯胺以治療或預防痛覺增敏的方法包括其中將該化合物局部外用於眼、口、喉、食道、支氣管、鼻道、陰道或直腸/肛門的表面的方法。還可以通過施用本發明的合成肽醯胺來進行預防或治療與外科手術後康復相關的痛覺增敏病況。所述與外科手術後康復相關的痛覺增敏病況可以是任何與外科手術後康復相關的痛覺增敏病況，例如，放射狀角膜切開術、拔牙、局部病灶切除術、外陰切開術、腹腔鏡檢查和關節鏡檢查。還可以通過施用本發明的合成肽醯胺來進行預防或治療與炎症相關的痛覺增敏病況。可以通過局部或局部施用本發明的合成肽醯胺來進行預防或治療牙周炎症、牙齒矯正炎症、炎性結膜炎、痔瘡和性交引起的炎症。本發明還提供了在需要利尿的哺乳動物中引發利尿的方法。所述方法包括對所述哺乳動物施用上述包含有效量的本發明的合成肽醯胺的組合物。本發明進一步提供了在哺乳動物中引起催乳素分泌的方法。所述方法包括對所述哺乳動物施用上述包含有效量的本發明的合成肽醯胺的組合物。所述引起催乳素分泌的方法適用於治療患有泌乳不足(insufficientlactation)、泌乳不適當(inadequatelactation)、最適度以下的泌乳(sub-optimallactation)、精子活動力降低、衰老相關紊亂、I型糖尿病、失眠或REM睡眠不足的哺乳動物(例如人)。在一個具體方面，所述方法包括將合成肽醯胺與降低劑量的P阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物共同施用從而產生治療性鎮痛效果，所述化合物具有相關副作用，其中所述降低劑量的化合物所具有的相關副作用低於單獨施用時取得所述治療性鎮痛效果所需的)I阿片樣物質激動劑鎮痛藥化合物的劑量所具有的相關副作用。本發明還提供了結合哺乳動物的K阿片樣物質受體的方法，所述方法包括對所述哺乳動物施用包含有效量的本發明的合成肽醯胺的組合物的步驟。可以根據常規方法由本領域技術人員來確定所述有效量。例如，可以將有效量確定為足以結合哺乳動物的K阿片樣物質受體並引起鎮痛效果、抗炎效果、促水排洩效果或提升血清催乳素水平或者任何其他K阿片樣物質受體響應效果的劑量單位。可替代地，可以將有效量確定為足以接近哺乳動物的體液中ECso的量，或足以接近哺乳動物的治療相關體液中的EC5Q的2倍或3倍、或者高達約5倍或甚至約10倍的量。本發明的肽醯胺的合成本文中所用的化學名稱"四肽-[co(4-氨基-哌啶-4-羧酸)]"用來表示衍生自4-氨基哌啶-4-羧酸的本發明的合成肽醯胺的氨醯部分，其中除非另有規定，否則哌啶環的氮原子與四肽片段的C末端羰基碳鍵合。圖1顯示了化合物(l)、(6)、(7)、(10)和(11)的製備中所用的一般合成流程圖；圖2顯示了化合物(2)到(5)、(8)、(9)和(12)(M)的製備中所用的一般合成流程圖；圖3顯示了合成肽醯胺(15)(24)的製備中所用的一般合成流程圖；圖4顯示了合成肽醯胺(25)(37)的製備中所用的流程圖化合物(1):D-Phe-D-Phe-D-Leu-(s-Me)D-Lys-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:1):formulaseeoriginaldocumentpage69化合物(2):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[o)(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage70化合物(3):D-Phe-D-Phe-D-Leu-(￡-Me)D-Lys-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:1):formulaseeoriginaldocumentpage70化合物(4):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH(SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage70化合物(5):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH(SEQIDNO:3):formulaseeoriginaldocumentpage70化合物(6):D-Phe-D-Phe-D-Leu-(e-Me)D-Lys-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH(SEQIDNO:1):化合物(7):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[高哌嗪醯胺](SEQIDNO:4):化合物(8):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:3):formulaseeoriginaldocumentpage71化合物(9):D-Phe-D-Phe-D-Leu-(e-iPr)D-Lys-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:5):formulaseeoriginaldocumentpage71化合物(10):D-Phe-D-Phe-D-Leu-(卩-脒基)D-Dap-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]畫OH(SEQIDNO:6):formulaseeoriginaldocumentpage71化合物(l1):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[co(4-氨基卩孕啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:7):formulaseeoriginaldocumentpage71化合物(12):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dbu-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]國OH(SEQIDNO:8):formulaseeoriginaldocumentpage72化合物(13):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH(SEQIDNO:7):formulaseeoriginaldocumentpage72化合物(14):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(脒基)-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH(SEQIDNO:6):formulaseeoriginaldocumentpage72化合物(15):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage72化合物(16):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:3):formulaseeoriginaldocumentpage73化合物(17):D-Phe-D-Phe-D-Leu-(s-iPr)D-Lys-[4-脒基高哌嗪醯胺]formulaseeoriginaldocumentpage73化合物(18):D-Phe-D-Phe-D-Leu-((3-脒基)D-Dap-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:6):formulaseeoriginaldocumentpage73化合物(19):D-Phe-D-Phe-D-Nle-((3-脒基)D-Dap-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:6):formulaseeoriginaldocumentpage73化合物(20):D-Phe-D-Phe-D-Leu-(P-脒基)D-Dap-[高哌嗪醯胺](SEQIDNO:6):formulaseeoriginaldocumentpage73化合物(21):D-Phe-D-Phe-D-Nle-((3-脒基)D-Dap-[高哌嗪醯胺](SEQformulaseeoriginaldocumentpage74化合物(22):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dbu-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQformulaseeoriginaldocumentpage74化合物(23):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[4-脒基高哌嗪醯胺]formulaseeoriginaldocumentpage74化合物(24):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQformulaseeoriginaldocumentpage74化合物(25):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2，8-二氮螺[4，5]癸-l-酮醯胺](SEQIDNO:2):化合物(26):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-甲基-2，8-二氮螺[4，5]癸-l畫酮醯胺](SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage75化合物(27):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[l,3,8-三氮螺[4,5]癸-2,4-二酮醯胺](SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage75化合物(28):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[5-氯-l-(哌啶-4-基)-l/Z-苯並[《咪唑-2(3)H-酮醯胺](SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage75化合物(29):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[嗎啉代(哌啶-4-基)甲酮醯胺](SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage75化合物(30):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-苯基-l-(哌啶基-l/Z-咪唑-2(3用-酮醯胺](SEQIDNO:2):化合物(31):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-(3,5-二甲基-4//-1，2，4-三唑-4-基)哌啶醯胺](SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage76化合物(32):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[l-(哌啶-4-基)B引哚-2-酮醯胺]formulaseeoriginaldocumentpage76化合物(33):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[l-苯基-l,3,8-三氮螺[4.5]癸陽4-酮醯胺](SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage76化合物(34):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[咪唑[l,2-a]吡啶-2-基甲基醯胺](SEQIDNO:2):formulaseeoriginaldocumentpage76化合物(35)D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基醯胺]化合物(36):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[l-(哌啶-4-基)-l/Z-苯並[d]咪唑畫2(3//)-酮醯胺](SEQIDNO:2):化合物(37):D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4，5,6,7-四氫吡唑並[4,3-c]吡啶醯胺](SEQIDNO:2):實施例一般性實驗合成方法胺基酸衍生物和樹脂購自供應商(Novabiochem、Bachem、PeptideInternational和PepTechCorporation)。其他化學試劑和溶劑購自Sigma-Aldrich、FisherScientific和VWR。此處的化合物均利用Fmoc和Boc方法學通過固相肽化學的標準方法合成。除非另有規定，否則所有反應均在室溫進行。以下標準參考資料就一般實驗裝置和所需原料和試劑的可用性提供了指南Kates，S.A,，Albericio，F.,編,So/W屍/zoseSjvt^/z&s&，爿Prac"ca/GWcfe,MarcelDekker,NewYork,Basel,(2000);Bodanszky,M.,Bodanszky,A.，編,77ze屍ra"/ceS聲/as&,&co"(i五W"ow，Springer-Verlag,(1994);Atherton,E.,Sheppard,R.C.,編,5b/W屍/zose屍ep^ie*S>^//zas&，爿(SEQIDNO:2):/Vac//ca/v4p/roac/z'IRLPressatOxfordUniversityPress,(1989);Stewart,J.M.,Young,J.D.,屍/zoseS聲/ze城PierceChemicalCompany,(1984);Bisello,等，/所o/.C&w.273,22498-22505(1998);和Merrifield,R.B.,爿w.S_5,2149-2154(19)。本文所用的其他縮寫ACN:乙腈Aloe:烯丙氧基羰基BOC:叔丁氧基羰基BOP:苯並三唑-l-基-氧-三(二甲基氨基)-鱗六氟磷酸鹽Cbz:苄氧基羰基.Cbz-OSu:N(X-(苄氧基羰基氧)丁二醯亞胺DBU:1,8-二氮雙環[5.4.0]H^—碳-7-烯DCM:二氯甲烷Dde:1-(4，4-二甲基-2,6-二氧代亞環己-1-基)乙基DIC:N,N'-二異丙基碳二亞胺D正A:N,N-二異丙基乙基胺DMF:N,N-二甲基甲醯胺Fmoc:9-芴基甲氧基羰基HATU:2-(lH-9-氮苯並三唑-l-基)-l,l,3，3-四甲基銨六氟磷酸鹽HBTU:2-(lH-苯並三唑-l-基)-l，l,3,3-四甲基銨六氟磷酸鹽HOBt:l-羥基苯並三唑HPLC:高效液相色譜:已l:升ivDde:1-(4,4-二甲基-2，6-二氧代亞環己-1-基)-3-甲基丁基NMM:4-甲基嗎啉基NMP:N-甲基吡咯烷酮All:烯丙基o-NBS-Cl:鄰硝基苯磺醯氯Pbf:2,2,4,6,7-五甲基二氫-苯並呋喃-5-磺醯基PyBOP:苯並三唑-l-基氧-三-吡咯烷基-轔六氟磷酸鹽RP:反相TBTU:2-(lH-苯並三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽TEAP:磷酸三乙基銨TFA:三氟乙酸TIS:三異丙基矽烷TMOF:原甲酸三甲基酯TMSOTf:三氟甲磺酸三甲基矽酯Trt:三苯甲基將通過Fmoc方法學合成的肽以TFA/TIS/H20(v/v/v=95:2.5:2.5)的混合物切割。以HF/茴香醚(v/v-9:l)的混合物或以TMSOTf/TFA/間甲酚(v/v/v=2:7:1)的混合物完成Boc方法學中的切割步驟。可以以2到4倍過量的胺基酸衍生物通過偶聯試劑介導在肽合成儀上手控來進行肽鏈延長中的偶聯反應。在合成本發明的各種化合物中所用的偶聯試劑選自以下組合DIC/HOBt、HATU/DIEA、HBTU/D正A、TBTU/DIEA、PyBOP/DIEA和BOP/D正A。依照以下方式實現樹脂結合肽的第4位胺基酸(在最終的合成肽醯胺產物中稱為Xaa4)側鏈的脫保護肽組裝從Xaa4開始並且依次添加Xaa3、隨後是X犯2、最終Xaa,。依照以下方式選擇性地去除引入到Xaa4的二胺基酸的側鏈保護基(i)以處於DMF中的2Q/。4。/。的肼來去除N-Dde或N畫ivDde基團。見Chabra，S.R.等，7^ra/2edraw39:1603-1606(1998)和Rohwedder,B.,等，r"ra/^^w39:1175(1998);(ii)N-Aloc:通過處於CHCl3/AcOH/NMM(v/v/v=37:2:1)中的3當量(Ph3P)4Pd去除。見Kates,S.A.，等在'T一/(iasC7zew/s^v'iS^wc紐e所o/ogy，iVoc.7戶ep^sfeSywpow'wm"中，Hodges,R.S.禾口Smith,J.A.(編)，ESCOM:Leiden,113-115(1994)。當以Boc保護方法學來裝配肽時，引入到X犯4的二氮基酸的側鏈保護基是N-Fmoc，可通過處於DMF中的20%30%的哌啶將其去除。依照以下方式實現了位於樹脂結合肽的Xaa4的胺基酸側鏈上末端氮的異丙基化脫保護後，使在Xaa4具有自由co-氨基官能的樹脂結合肽與處於TMOF中的NaBH(OAc)3和丙酮的混合物反應，產生樹脂結合的Nco-異丙基肽。樹脂結合肽的Xaa4處的胺基酸側鏈上末端氮的單甲基化為了合成樹脂結合的Nco-甲基肽，首先以鄰硝基苯-磺醯氯(o-NBS-Cl;Biron，E.;Chatterjee,J.;Kessler,H.OptimizedselectiveN-methylationofpeptidesonsolidsupport.SW.12:213-219(2006))來衍生自由co-氨基官能。隨後對所得到的磺醯胺以處於NMP中的1，8-二氮-雙環[5.4.0]十一碳-7-烯和硫酸二甲基酯的混合物來甲基化。接下來通過處於NMP中的巰基乙醇與1,8-二氮-雙環[5.4.0]十一碳-7-烯的混合物去除o-NBS保護基。位於樹脂結合肽的Xaa4的胺基酸側鏈上末端氮的鳥氨酸化脫保護後，使在4號位置具有自由o)-氨基官能的樹脂結合肽與處於DMF中的lH-吡唑-l-甲脒鹽酸鹽(Bernatowicz，M.S.，等，JOg.CTzem.57,2497-2502(1992)與D正A的混合物反應，產生樹脂結合Nco-胍基肽。以製備型HPLC在磷酸三乙基銨(TEAP)或三氟乙酸(TFA)緩衝液中純化肽。需要時，可以利用常規HPLC方法學將化合物最終轉化為三氟乙酸鹽或乙酸鹽。儲集純度超過97。/。的流分並凍幹。通過分析型RP-HPLC來確定合成肽的純度。分析型RP-HPLC在Waters600多溶劑輸送體系上以Waters486可調吸光度UV檢測器和Waters746數據模塊進行。使用VydacC18柱(0.46x25cm,5|am粒徑，300A孔徑)以2.0ml/分鐘的流速進行肽的HPLC分析。溶劑A和B分別是處於H20中的0.1%TFA和處於80%ACN/20%H20中的0.1。/。TFA。所給出的保留時間(tR)以分鐘計。製備型RP-HPLC的完成使用VydacC18製備筒(5x30cm,15-20粒徑，300A孔徑)，流速100ml/分鐘，WatersPrepLC2000製備色譜系統，Waters486可調吸光度UV檢測器和Servogor120帶式圖表記錄儀。緩衝液A和B分別是處於H20中的0.1%TFA和處於60%ACN/40°/。H20中的0.1%TFA。使用PhenomenexSynergiMAX-RPC12柱(2.0x150mm,4jam粒徑，80A孔徑)在40°C以0.3ml/分鐘的流速在HewlettPackard1090LiquidChromatograph上進行最終化合物的HPLC分析。緩衝液A和B分別是處於H20中的0.01%TFA和處於70°/。ACN/30%H20中的0.01%TFA。通過電噴霧質譜法來確認合成肽醯胺的身份。質譜記錄在帶有ESI源的FinniganLCQ質譜儀上。實施例1化合物(l)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-(s-Me)D-Lys-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:1):見圖1中所示的流程圖。所用的胺基酸衍生物是Bcz-D-Phe-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-D-Leu-OH和Fmoc-D-Lys(Dde)-OH。從對硝基苯基碳酸酯Wang樹脂(5.0g,4.4mmol;Novabiochem)開始手工合成全保護的樹脂結合肽。通過將樹脂與高哌嗪(8.7g,87mmol;AcrosOrganics)的DCM(100mL)溶液室溫混合過夜來實現高哌嗪與樹脂的結合。以DMF和DCM洗滌樹脂並真空乾燥。將獲得的高哌嗪氨基甲酸酯Wang樹脂(5.1g;高哌嗪-[氨基甲酸酯Wang樹脂])分為數份並使用1.5g(1.3mmol)的一份繼續肽合成。以3倍過量的胺基酸衍生物進行DIC/HOBt介導的單偶聯。以處於DMF中的25M哌啶來去除Fmoc基團。在肽鏈延長完成時，以處於DMF中的4%肼處理樹脂3次，每次3分鐘，以去除Dde。以DMF和DCM洗滌樹脂並真空乾燥。再次將得到的肽樹脂(2.4g;Bcz-D-Phe-D-Phe-DLeu-DLys畫高哌嗪-[氨基甲酸酯Wang樹脂])分份並將0.6g(0.3mmol)的一份用於後續的衍生化(N-甲基化)。以以下3個步驟進行位於Xaa4的D-Lys的co-氨基官能的甲基化(i)[o-NBS保護]:首先在室溫以o-NBS-Cl(0.4g，2mmol)和可力丁(0.7ml,5mmol)的NMP(7ml)溶液處理樹脂結合肽(0.3mmol)30分鐘。隨後以NMP洗滌樹脂。(ii)[N-甲基化]:隨後使樹脂結合的經o-NBS保護的肽與1,8-二氮雙環[5.4.0]i^—碳-7-烯(0.5ml，3mmol)和硫酸二甲基酯(l.Oml，10mmol;Aldrich)的NMP(7ml)溶液在室溫反應5分鐘。接下來以NMP洗滌樹脂並再重複一次洗滌過程。(iii)[o-NBS脫保護]:室溫下以巰基乙醇(0.7ml,10mmol)和l,8畫二氮雙環[5.4.0]^^—碳-7-烯(0.8ml，5mmol)的NMP(7ml)溶液處理肽樹脂5分鐘。隨後以NMP洗滌樹脂並再重複一次為了保護得到的位於Xaa4的D-Lys的N-甲基仲胺，使樹脂結合的甲基化的肽與Bcz-OSu(6mmol)的DMF(7ml)溶液反應。以DMF和DCM洗滌樹脂並真空乾燥。隨後通過室溫下以TFA/DCM(15ml，v/v=l:l)的溶液處理2小時將肽從樹脂上切割下來。隨後過濾樹脂並以TFA洗滌。真空蒸發濾液，從乙醚中沉澱粗肽(0.3mmol;Bcz-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Me,Bcz)-[高哌嗪醯胺])。對了將C末端的高哌嗪鳥苷酸化，將上述肽(0.3mmol)以1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(0.4g,3.0mmol)禾卩DIEA(0.5ml,6mmol)的DMF(3ml)溶液在室溫處理過夜。加入乙酸和H20以終止反應並將溶液在冷凍乾燥機上冷凍乾燥從而得到所需經保護的肽Bcz-Z-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Me,Z)-[4-脒基高哌嗪醯胺](0.6g)。為了最終的脫保護/水解，在室溫以TMSOTf/TFA/間甲酚(10ml，v/v/v=2:7:1)的混合物處理上述肽(0.6g)2小時。蒸發混合物並從乙醚中沉澱粗肽(0.6g)。為了純化，將上述粗肽(0.6g)溶於處於H2O(50ml)中的0.1%TFA並將溶液裝載於HPLC柱並使用TFA緩衝液體系(緩衝液A=處於H20中的0.1%TFA，B=處於60%ACN/40%H20中的0.1%TFA)純化。以線性梯度的緩衝液B(經30分鐘從25%B至75。/c)B)洗脫化合物，tR=37%B。儲集純度超過97%的流分，並在冷凍乾燥機上冷凍乾燥從而產生白色無定形粉末樣的經純化肽(153mg)。HPLC分析:k=14.41分鐘，純度99.8%,梯度經20分鐘從5%B至25%B;MS(M+lT):預測的分子離子質量692.5，觀測到的為692.5。實施例2:化合物(2)的合成D隱Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:2)見圖2的流禾呈圖和BironOptimizedselectiveN-methylationofpeptidesonsolidsupport./屍e/^ie5We"ce12:213-219(2006)。所用的胺基酸衍生物是Boc-D-Phe-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-D-Lys(Dde)-OH和N-Boc-氨基-(4-N-Fmoc-哌啶基)羧酸。按照上述的化合物(l)的合成所述的方式進行HPLC和MS分析。從2-氯代三苯甲基氯樹脂(1.8g，0.9mmol;PeptideInternational)開始手工合成全保護的樹脂結合肽。按照化合物(l)的合成中所述的步驟進行N-Boc-氨基-(4-N-Fmoc-哌啶基)羧酸的連接、隨後的肽鏈延長和位於Xaa4的D-Lys(Dde)中Dde的脫保護。見上文。將所得到的肽樹脂(0.9mmol;Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-(N-Boc-氨基-4-哌啶基羧酸)-[2-Cl-Trt樹脂])分份並將0.3mmol的一份用於後續切割。隨後在室溫下以TFA/TIS/H20(15ml,v/v/v=95:2.5:2.5)的混合物處理肽樹脂(0.3mmol)90分鐘。隨後過濾樹脂並以TFA洗滌。真空蒸發濾液，並從乙醚中沉澱粗肽(0.3mmol;D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[①(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH)。為了純化，將粗肽(0.3mmol)溶於處於H2O(50ml)中的2%的乙酸，並將溶液裝載於HPLC柱，使用pH5.2的TEAP緩衝液體系(緩衝液A=TEAP5.2，B=處於80%ACN中的20%TEAP5.2)進行純化。以線性梯度的緩衝液B(經60分鐘從7%B至37y。B)洗脫該化合物。儲集純度超過95%的流分，將得到的溶液以2倍體積的水稀釋。隨後將經稀釋的溶液裝載於HPLC柱以進行鹽交換，以TFA緩衝液體系(緩衝液A=處於H20中的0,1。/。TFA，B=處於80%ACN/20%H2O中的0.1。/。TFA)和線性梯度的緩衝液B(經25分鐘從2%B至75MB)進一步純化。儲集純度超過97%的流分並在冷凍乾燥機上冷凍乾燥從而得到白色無定形粉末樣的經純化肽(93mg)。HPLC分析tR=16.43分鐘，純度99.2%,梯度經20分鐘從5%B至25%B;MS(M+tf):預測的分子離子質量680.4，觀測到的為680.3。化合物(2)同樣使用與圖2中所示反應流程圖相似的反應流程圖來製備，使用的胺基酸衍生物如下Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-D-Lys(Boc)-OH和Boc畫4畫氨基-l-Fmoc-(哌啶)-4-羧酸。從2-氯代三苯甲基氯樹脂(PS1°/。DVB,500g，1m叫/g)開始手工合成全保護的樹脂結合肽。以處於DMF、DCM和D正A(各260mL)的混合物中的Boc-4-氨基-l-Fmoc-4-(哌啶)-4-羧酸(280g,600mmol)處理樹脂。將混合物攪拌4小時，隨後通過加入MeOH(258mL)和DIEA(258mL)將樹脂封閉1小時。分離樹脂並以DMF(3x3L)洗滌。將含有第一個胺基酸的樹脂以處於DMF中的哌啶(3x3L，35%)處理，以DMF(9x3L)洗滌該樹脂，在HOBt(153g)和D正A(516mL)的存在下在DCM/DMF(500mL/500mL)中攪拌2.25小時使用PyBOP(519g)來偶聯Fmoc-D-Lys(Boc)-OH(472g)。分離含有樹脂的二肽並以DMF(3x3.6L)洗滌。通過以處於DMF中的哌啶(3x3.6L，35。/0)處理來去除Fmoc基團。以DMF(9x3.6L)洗滌樹脂，以處於DCM/DMF(500mL/500mL)中的Fmoc-D-Leu-OH(354g)、DIC(157mL)和HOBt(154g)處理樹脂並攪拌1小時。接下來以DMF(3x4.1L)洗滌，之後以處於DMF中的哌啶(3x4.2L，35。/。)來切割Fmoc基團，之後以DMF(9x4.2L)洗滌樹脂，得到樹脂結合的三肽。對這一材料以處於DCM/DMF(500mL/500mL)中的Fmoc-D-Phe-OH(387g)、DIC(157mL)和HOBt(153g)處理並攪拌過夜。分離樹脂，以DMF(3x4.7L)洗滌，隨後以處於DMF中的哌啶(3x4.7L，35。/。)處理樹脂從而切割Fmoc基團，之後再次以DMF(9x4.7L)洗滌。對載有四肽的樹脂以處於DCM/DMF(500mL/500mL)中的Fmoc-D-Phe-OH(389g)、DIC(157mL)和HOBt(154g)處理並攪拌2.25小時。分離樹脂，並以DMF(3x5.2L)洗滌，隨後以處於DMF中的哌啶(3x5.2L，35%)處理。分離樹脂，依次以DMF(9x5.2L)、DCM(5x5.2L)洗滌。將其乾燥從而得到產率為90.4%的與樹脂結合的經保護的肽。使用TFA/7K(4.5L，95/5)將肽從樹脂上切割下來，TFA/水同時起到去除Boc保護基團的作用。將混合物過濾、濃縮(1/3)，隨後通過加入MTBE(42L)來沉澱。通過過濾收集固體並減壓乾燥從而得到粗肽。為了純化，將粗肽溶於處於H2O中的0.1。/。TFA，並使用0.1%TFA/水-ACN梯度作為流動相通過製備型反相HPLC(C18)來純化。儲集純度超過95%的流分、濃縮並凍幹從而得到純肽(>95.5%的純度)。離子交換使用Dowex離子交換樹脂進行，以水洗脫。過濾水相(0.22pm過濾囊(filtercapsule))並凍幹從而得到肽的乙酸鹽(總產率71.3%，>99%的純度)。實施例3:化合物(3)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-(s-Me)D-Lys-[(o(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:1):從0.3mmol的肽樹脂Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-(N-Boc-氨基-4-哌啶基羧酸)-[2-Cl-Trt樹脂]開始合成，所述肽樹脂是在化合物(2)的合成過程中製備的，如下所述。HPLC和MS分析也同樣按照以上化合物(2)的合成中所述的方式進行。為了對位於Xaa4的D-Lys的co-氨基官能進行甲基化，遵循了化合物(l)的合成中所述的一個3步驟過程。見上文描述。隨後在室溫以TFA/TIS/H20的混合物(15ml，Wv/v=95:2.5:2.5)對樹月旨-結合的甲基化肽(Boc-D畫Phe-D-Phe畫D-Leu-(s畫Me)D-Lys-(N-Boc-氨基-4-哌啶基羧酸)-[2-Cl-Trt樹脂])處理90分鐘。隨後過濾樹脂並以TFA洗滌。真空蒸發濾液並從乙醚中沉澱粗肽(0.3mmol;D畫Phe-D-Phe-D-Leu-(s-Me)D-Lys-[co(4-氨基-哌啶-4-羧酸)]-OH)。根據化合物(2)的合成中所述的方案通過製備型HPLC來純化粗肽(0.3mmo1)。見上文。儲集純度超過97%的流分，並在冷凍乾燥機上冷凍乾燥從而產生白色無定形粉末樣的經純化肽(185mg)。HPLC分析tR=16.93分鐘，純度99.2°/。，梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+H+):預測的分子離子質量694.4，觀測到的為694.4。實施例4:化合物(4)的合成D-Phe-D畫Phe畫D-Leu-D-Lys-[N-(4-哌啶基)-L隱脯氨酸]-OH(SEQIDNO:2):所用的胺基酸衍生物是Boc-D-Phe-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-D-Lys(Dde)-OH和N-(l-Fmoc-哌啶-4-基)-L-脯氨酸。按照化合物(1)的合成中所述進行HPLC和MS分析。見上文中的具體描述。所依照的流程圖基本如圖2所示，不同之處在於以HATU/DIEA而不是DIC介導偶聯。從2畫氯代三苯甲基氯樹脂(3.2g，2.4mmol;NeoMPS)開始手工合成全保護的樹脂結合肽。通過在室溫以處於DCM(40ml)和DMF(10ml)中的N-(l-Fmoc-哌啶-4-基)-L-脯氨酸(2.0g，4.8mmol)和DIEA(3.3ml,19.2mmol)的混合物處理4小時來實現第一個胺基酸與樹脂的結合。以3xDCM/MeOH/DIEA(v/v/v=17:2:1)和3xDCM洗滌樹脂並真空乾燥。將所得到的樹脂(3.7g;N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸-[2-Cl-Trt樹脂])分為數份，將1.9g(1.2mmol)的一份用於繼續肽合成。以3倍過量的胺基酸衍生物進行HATU/D正A介導的單偶聯。以處於DMF中的25%哌啶來去除Fmoc基團。在肽鏈延伸完成時，以處於DMF中的4n/。肼處理樹脂3次，每次3分鐘以去除Dde。以DMF和DCM洗滌樹脂並真空乾燥。將得到的肽樹脂(2.1g;Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸-[2-Cl-Trt樹脂])再次分份，並將0.7g(0.4mmol)的一份用於後續的切割。在室溫以TFA/TIS/H20(15ml,v/v/v=95:2.5:2.5)的混合物處理肽樹脂90分鐘。過濾樹脂並以TFA洗滌。真空蒸發濾液，並從乙醚中沉澱粗肽(220mg,D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH)。為了純化，將上述粗肽(220mg)溶於處於H2O(50ml)中的0.1%TFA，並將溶液裝載於HPLC柱，使用TFA緩衝液體系(緩衝液A=處於H20中的0.1%TFA，B=處於60%ACN/40%H20中的0.1%TFA)來純化。以線性梯度的緩衝液B(經25分鐘從25%B至75。/。B)洗脫化合物，tR=43%B。儲集純度超過97%的流分並在冷凍乾燥機上冷凍乾燥從而得到白色無定形粉末樣的經純化的肽(89mg)。HPLC分析tR=18.22分鐘，純度99.5%,梯度經20分鐘從S。/。B至25。/。B;MS(M+H"):預測的分子離子質量734.5，觀測到的為734.4。實施例5:化合物(5)的合成D-Phe-D畫Phe-D-Leu-D-Har畫[N-(4畫哌啶基)畫L國脯氨酸]-OH(SEQIDNO:3):使用上述的合成化合物(4)的過程中製備的肽-樹脂Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸-[2-Cl-Trt樹脂]作為原料。按照以上化合物(1)的合成中所述的方式進行HPLC和MS分析。為了將位於X幼4的D-Lys的co-氨基官能鳥氨酸化，在室溫以處於DMF(15ml)中的1H-吡唑-l-甲脒鹽酸鹽(0.6g，4.0mmol)和DIEA(0.7ml,4.0mmol)的混合物處理肽樹脂(0.7g,0.4mmol)過夜。以DMF和DCM洗滌樹脂並真空千燥。隨後通過在室溫以TFA/TIS/H20(15ml,v/v/v=95:2.5:2.5)的混合物處理90分鐘將肽從樹脂上切割下來。隨後過濾樹脂並以TFA洗滌。真空蒸發濾液並從乙醚中沉澱粗肽(170mg;D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH)。為了純化，將上述粗肽(170mg)溶於處於H2O(50ml)中的0.1%TFA，並將溶液裝載於HPLC柱，使用TFA緩衝液體系(緩衝液A=處於H20中的0.1%TFA，B=處於60%ACN/40%H20中的0.1%TFA)來純化。以線性梯度的緩衝液B(經25分鐘從25%B至75。/。B)洗脫化合物，tR=46%B。儲集純度超過97%的流分、並冷凍千燥從而得到白色無定形粉末樣的經純化的肽(81mg)。HPLC分析tR=19.42分鐘，純度100%，梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+lT):預測的分子離子質量776.5，觀測到的為776.5。實施例6:化合物(6)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-(s-Me)D-Lys-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH(SEQIDNO:1):用0.7g(0.4mmol)的月太樹脂Boc-D-Phe畫D-Phe-D隱Leu畫D-Lys-N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸-[2-Cl-Trt樹脂]開始合成，所述肽樹脂是在上述化合物(4)的合成過程中製備的。按照以上化合物(1)的合成中所述進行HPLC和MS分析。在這一情況中，Xaa廣Xaa4肽是預先合成並偶聯的，這不同於圖2中所示的肽的逐步裝配。為了對位於Xaa4的D-Lys的co-氨基官能進行甲基化，遵循了以上化合物(l)的合成中所述的一個3步驟過程。隨後在室溫以TFA/TIS/H20的混合物(15ml,v/v/v=95:2.5:2.5)對樹脂結合的甲基化肽(Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-(s-Me)D-Lys-N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸-[2-Cl-Trt樹脂])處理90分鐘。隨後過濾樹脂並以TFA洗滌。真空蒸發濾液並從乙醚中沉澱粗肽(200mg;D-Phe-D-Phe-D-Leu-(s-Me)D-Lys-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH)。為了純化，將上述粗肽(200mg)溶於處於H20中的0.1%TFA(50ml),並將溶液裝載於HPLC柱，使用TFA緩衝液體系(緩衝液A=處於H20中的0.1%TFA，B=處於60%ACN/40°/oH20中的0.1%TFA)來純化。以線性梯度的25%B至75%B的緩衝液B經30分鐘洗脫化合物，tR=42%B。儲集純度超過97%的流分、並在冷凍乾燥機上冷凍乾燥從而得到白色無定形粉末樣的經純化的肽(41mg)。HPLC分析tR=18.66分鐘，純度98.1%，梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+H>.預測的分子離子質量748.5，觀測到的為748.5。實施例7:化合物(7)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[高哌嗪醯胺](SEQIDNO:4):所用的胺基酸衍生物是Boc-D-Phe-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-D-Leu-OH和Fmoc-D-Arg(Pbf)-OH。按照以上化合物(l)的合成中所述進行HPLC和MS分析。在SYMPHONYMultipleSynthesizer(ProteinTechnologyInc.)上從化合物(l)的合成過程中製備的高哌嗪氨基甲酸酯Wang樹脂(0.35mmol;高哌嗪-[氨基甲酸酯Wang樹脂])開始合成全保護的樹脂結合肽。以4倍過量的胺基酸衍生物進行HBTU/DIEA介導的單偶聯。以處於DMF中的25M哌啶來去除Fmoc基團。在自動合成完成時，將肽樹脂(Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg(Pbf)-[高哌嗪醯胺])轉移到手動肽合成容器中，並在室溫以TFA/TIS/H20(15ml,v/v/v=95:2.5:2.5)的混合物處理90分鐘。將樹脂過濾並以TFA洗滌。將濾液真空蒸發並從乙醚中沉澱粗肽(380mg;D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[高哌嗪醯胺])。為了純化，將上述粗肽(380mg)溶於處於H2O(50ml)中的0.1%TFA，並將溶液裝載於HPLC柱，使用TFA緩衝液體系(緩衝液A=H20中的0.1%TFA，B=60°/。ACN/40°/。H20中的0.1%TFA)來純化。以線性梯度的緩衝液B(經25分鐘從25。/。B至75n/。B)洗脫化合物，tR=36%B。儲集純度超過97%的流分、冷凍並凍幹從而得到白色無定形粉末樣的經純化的肽(222mg)。HPLC分析tR=16.75分鐘，純度100%，梯度經20分鐘從2。/。B至22。/。B;MS(M+H^:預測的分子離子質量664.4，觀測到的為664.5。實施例8:化合物(8)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[Q)(4-氨基哌啶-4-羧酸]-OH(SEQIDNO:3):該化合物的製備基本按照上述合成化合物(5)的步驟，不同之處是在結合到2-Cl-Trt樹脂時以N-Boc-氨基-(4-N-Fmoc-哌啶基)羧酸替代N-(l-Fmoc-哌啶-4-基)-L-脯氨酸。最終純化的肽無定形粉末，1mmol的合成規模的產量為85mg。HPLC分析tR=17.87分鐘，純度100%，梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+H^:預測的分子離子質量722.4，觀測到的為722.5。實施例9:化合物(9)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-(s-iPr)D-Lys-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]畫OH(SEQIDNO:5):合成從0.15mmol的肽樹脂Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-(N-Boc-氨基-4-哌啶基羧酸)-[2-Cl-Trt樹脂])起始，所述肽樹脂是在上述化合物的合成(2)過程中製備的。為了對位於X叫的D-Lys的"-氨基官能的異丙基化，在室溫以處於TMOF(10mL)中的三乙醯氧基硼氫化鈉(3mmol)和丙酮(6mmol)的混合物處理肽樹脂4小時。按照化合物(2)的合成中所述步驟來進行後續的切割和純化步驟。最終純化的肽無定形粉末，產量67mg。HPLC分析tR=19.29分鐘，純度98.4%，梯度經20分鐘從5°/。B至25。/。B;MS(M+H+):預測的分子離子質量722.5，觀測到的為722.5。實施例10:化合物(10)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-(卩-脒基)D-Dap-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:6):見圖3的流程圖。所用的胺基酸衍生物是Boc-D-Phe-OH、Boc-D-Phe畫OH、Boc-D-Leu誦OH、Boc-D曙Dap(Fmoc)國OH禾口N-Fmoc-氨基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸。按照化合物(l)的合成中所述進行HPLC和MS分析。從4-Fmoc-肼基苯甲醯AMNovaGel樹脂(3mmol;Novabiochem)開始手工合成全保護的樹脂結合肽。首先通過處於DMF中的25%哌啶將起始樹脂上的Fmoc保護基去除，隨後在室溫以處於DMF中的N-Fmoc-氨基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸(7.5mmol)、PyBOP(7.5mmol)和D正A(15mmol)的混合物處理樹脂過夜。通過以下步驟(i)和(ii)以o-NBS替代連接的胺基酸上的Fmoc基團(i)以處於DMF中的25%哌啶去除Fmoc。(ii)按照化合物(l)的合成中所述步驟的o-NBS保護。將得到的肽樹脂，N-o-NBS-氨基-(4-N-Boc-哌啶基)羧酸-[肼基苯甲醯AMNovaGel樹月旨]分為數份，並將1mmol的一份用於繼續肽合成。以3倍過量的胺基酸衍生物進行PyBOP/D正A介導的單偶聯。以處於DCM中的30%TFA去除Boc基團。在肽鏈延伸完成時，以處於DMF中的2%DBU處理樹脂2x8分鐘以去除Fmoc，之後按照上述化合物(5)的合成中所述步驟來對位於Xaa4的D-Dap的co-氨基官能進行鳥氨酸化。按照化合物(l)的合成中所述步驟來進行最終的o-NBS脫保護。為了氧化切割，將經乾燥的肽樹脂與處於DMF中的5%H20中的Cu(OAc)2(1mmol)、吡啶(4mmol)和DBU(2mmol)的混合物混合，並在室溫下在6小時中使空氣冒泡通過樹脂。過濾樹脂、以DMF洗滌並真空蒸發濾液。以處於H20中的95%TFA處理殘餘物Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-(p-脒基)D-Dap-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH以去除Boc。真空蒸發溶液，從乙醚中沉澱粗肽(1mmol;D-Phe-D-Phe-D-Leu-(卩-脒基)D-Dap-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH)。根據化合物(2)的合成中所述方案來實現上述粗肽的純化。經純化的肽為無定形粉末(16mg)。HPLC分析tR=16.97分鐘，純度99.9%，梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+H>預測的分子離子質量680.4，觀測到的為680.4。實施例11:化合物(ll)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:7):根據化合物(10)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是在位於Xaa4的胺基酸衍生物的偶聯中以Boc-D-Dbu(Fmoc)-OH替代Boc-D-Dap(Fmoc)-OH。最終純化的肽無定形粉末，1mmol的合成規模的產量為23mg。HPLC分析tR=17.12分鐘，純度99.2%,梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+H"》預測的分子離子質量694.4，觀測到的為694.5。實施例12:化合物(12)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dbu-[N-(4-哌啶基)-L畫脯氨酸]-OH(SEQIDNO:8):根據化合物(4)的合成中所述步驟來製備該化合物，見上文。不同之處是在位於Xaa4的胺基酸衍生物的偶聯中以Fmoc-D-Dbu(ivDde)-OH替代Fmoc-D-Lys(Dde)-OH。最終純化的肽無定形粉末，0.4mmol的合成規模的產量為7mg。HPLC分析tR=18.15分鐘，純度98.9%,梯度經20分鐘從5%B至25%B;MS(M+tf):預測的分子離子質量706.4，觀測到的為706.4。實施例13:化合物(13)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]畫OH(SEQIDNO:7):合成從0.4mmol的肽樹脂Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dbu-N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸-[2-Cl-Trt樹脂]開始，所述肽樹脂是在化合物(12)的合成過程中製備的。按照上述化合物(5)的合成中所述步驟來實現位於Xa^的D-Dbu的co-氨基官能的鳥氨酸化。按照化合物(l)的合成中所述步驟來進行後續的切割和純化步驟。最終純化的肽無定形粉末，產量7mg。HPLC分析tR=18.68分鐘，純度97.3%，梯度經20分鐘從5%B至25%B;MS(M+lT):預測的分子離子質量748.5，觀測到的為748.5。實施例14:化合物(14)的合成D隱Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dap(脒基)-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH(SEQIDNO:6):根據化合物(13)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是在位於Xaa4的胺基酸衍生物的偶聯中以Fmoc-D-Dap(ivDde)-OH替代Fmoc-D-Dbu(ivDde)-OH。最終純化的肽無定形粉末，0.4mmol的合成規模的產量為12mg。HPLC分析tR=18.55分鐘，純度98.0%,梯度經20分鐘從5。/。B至25n/。B;MS(M+PT):預測的分子離子質量734.4，觀測到的為734.4。實施例15:化合物(15)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:2):根據化合物(l)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是省略了對位於Xaa4的D-Lys的co-氨基官能的甲基化。最終純化的肽無定形粉末，0.3mmol的合成規模的產量為140mg。HPLC分析tR=14.02分鐘，純度99.3%,梯度經20分鐘從5。/oB至25。/oB;MS(M+H^):預測的分子離子質量678.4，觀測到的為678.5。實施例16:化合物(16)的合成D畫Phe-D-Phe-D-Leu-D-Har-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:3):根據化合物(l)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是以鳥氨酸化步驟替代對位於Xaa4的D-Lys的co-氨基官能的甲基化。按照上述化合物(5)的合成中所述步驟來實現鳥氨酸化。最終純化的肽無定形粉末，0.3mmol的合成規模的產量為173mg。HPLC分析tR二15.05分鐘，純度98.6%,梯度經20分鐘從5。/。B至25。/oB;MS(M+H^:預測的分子離子質量720.5，觀測到的為720.5。實施例17:化合物(17)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-(e-iPr)D-Lys-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:5):根據化合物(l)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是以異丙基化步驟替代對位於Xaa4的D-Lys的co-氨基官能的甲基化。按照上述化合物(9)的合成中所述步驟來實現異丙基化。最終純化的肽無定形粉末，0.3mmol的合成規模的產量為233mg。HPLC分析:tR=16.16分鐘，純度94.5%,梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+lT):預測的分子離子質量720.5，觀測到的為720.5.實施例18:化合物(18)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-(卩-脒基)D-Dap-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:6):根據化合物(l6)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是在對位於Xaa4的胺基酸衍生物的偶聯中以Fmoc-D-Dap(ivDde)-OH替代Fmoc-D-Lys(Dde)-OH。最終純化的肽無定形粉末，0.3mmol的合成規模的產量為155mg。HPLC分析tR=14.44分鐘，純度99.1°/。，梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+ET):預測的分子離子質量678.4，觀測到的為678.5。實施例19:化合物(19)的合成D-Phe-D-Phe-D-Nle-(卩-脒基)D-Dap-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:6):根據上述化合物(18)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是在對位於Xaa3的胺基酸衍生物的偶聯中以Fmoc-D-Me-OH替代Fmoc-D-Leu-OH。最終純化的肽無定形粉末，0.3mmol的合成規模的產量為l卯mg。HPLC分析:tR=14.69分鐘，純度98.9%,梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+H""):預測的分子離子質量678.2，觀測到的為678.5。實施例20:化合物(20)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-(P-脒基)D-Dap-[高哌嗪醯胺](SEQIDNO:6):根據上述化合物(18)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是省略了對位於C末端的高哌嗪的鳥氨酸化。最終純化的肽無定形粉末,0.3mmol的合成規模的產量為172mg。HPLC分析tR=13.84分鐘，純度99.1%，梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+H4):預測的分子離子質量636.4，觀測到的為636.5。實施例21:化合物(21)的合成D-Phe-D-Phe-D-Nle-(卩-脒基)D-Dap-[高哌嗪醯胺](SEQIDNO:6):根據化合物(19)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是省略了對位於C末端的高哌嗪的鳥氨酸化。最終純化的肽:無定形粉末，0.3mmol的合成規模的產量為149mg。HPLC分析:tj^14.06分鐘，純度98.5%,梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+H"):預測的分子離子質量636.4，觀測到的為636.5。實施例22:化合物(22)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Dbu-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:8):根據上述化合物(15)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是在對位於Xaa4的胺基酸衍生物的偶聯中以Fmoc-D-Dbu(ivDde)-OH替代Fmoc-D-Lys(Dde)-OH。最終純化的肽無定形粉末，0.3mmol的合成規模的產量為152mg。HPLC分析tR=14.03分鐘，純度98.1%,梯度經20分鐘從5。/。B至25。/。B;MS(M+lT):預測的分子離子質量650.4，觀測到的為650.5。實施例23:化合物(23)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Nar-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:7):根據上述化合物(16)的合成中所述步驟來製備該化合物，不同之處是在對位於Xaa4的胺基酸衍生物的偶聯中以Fmoc-D-Dbu(ivDde)-OH替代Fmoc-D-Lys(Dde)-OH。最終純化的肽無定形粉末，0.3mmol的合成規模的產量為227mg。HPLC分析tR=14.37分鐘，純度99.3%，梯度經20分鐘從5n/。B至25。/。B;MS(M+H"):預測的分子離子質量664.4，觀測到的為664.5。實施例24:化合物(24)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[4-脒基高哌嗪醯胺](SEQIDNO:4):通過對位於Bcz-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[高哌嗪醯胺]的C末端的高哌嗪進行鳥氨酸化來該製備化合物，所述Bcz-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Arg-[高哌嗪醯胺]是以上述化合物(7)的合成中所述的步驟合成的。按照以上化合物(l)的合成中所述步驟來進行後續的切割和純化步驟。最終純化的肽無定形粉末，0.3mmol的合成規模的產量為102mg。HPLC分析tR=17.34分鐘，純度98.4%,梯度經20分鐘從2。/。B至22。/。B;MS(M+H^:預測的分子離子質量706.5，觀測到的為706.5。實施例25化合物(25)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2，8-二氮螺[4,5]癸-l-酮醯胺](SEQIDNO:2):按照圖4中所示的流程圖進行這些合成。下述中間體對應於圖4中所示的中間體。用20分鐘向冰水浴中冷卻的Boc-D-Phe-OH中間體1-1(7.96g,30.0mmol)、D-Leu-OBnp-TsOH中間體1-2(11.80g，30.0mmol)、HOBt—水合物(4.46g,33.0mmol)和DIEA(8.53g，66.0mmol)在無水THF中的懸浮液(250mL)中分4次加入EDCI(6.33g,33.0mmol)，每次加入間隔5分鐘。將懸浮液從0。C的起始溫度到室溫攪拌過夜。蒸發THF後，將殘餘物溶於乙酸乙酯並依次以10%檸檬酸、飽和NaHC03和水洗滌。將有機相在硫酸鈉上乾燥並減壓蒸發。將殘餘物溶於DCM，使其穿過矽膠柱(silicagelplug)並以處於己烷中的20%乙酸乙酯洗脫。蒸發洗脫物從而得到透明油狀的純產物Boc-D-Phe-D-Leu-OBn(中間體1-3)(12.40g，88%)。LC-MS:m/z=469(M+H)。將中間體1-3(12.40g，26.5mmol)溶於DCM(50mL)。加入TFA(25mL)並在室溫攪拌溶液2小時。蒸發DCM和TFA後，將殘餘物與甲苯共沸2次從而得到中間體1-4D-Phe-Leu-OBn的TFA鹽。將這一粗品二肽懸浮於THF中，在0°C向其中加入Boc-D-Phe-OH(6.36g，24mmol)、HOBt一水合物(4.04g,26.4mmol)和DIEA(8.7mL,50.0mmol)。用20分鐘將EDCI(6.33g，6.4mmol)分4次加入，每次加入間隔5分鐘。將懸浮液從0。C到室溫攪拌過夜。蒸發THF後，將殘餘物溶於乙酸乙酯並依次以10%擰檬酸、飽和NaHC03和水洗滌。將有機相在硫酸鈉上乾燥並減壓蒸發。將殘餘物從400mL的丙酮/己垸(l:3)中重結晶從而得到9.1g純產物。蒸發母液並再次從丙酮/己垸(l:3)中重結晶從而得到2.0g產物。總產量是11.1g(對於2個步驟為68%)。LC-MS:m/z=616(M+H)。在用氮衝洗的燒瓶中加入潤溼的碳載鈀(palladiumoncarbon)(1.8g)和Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-OBn中間體1-5(11.1g,18.05mmol)的甲醇(50mL)溶液。將混合物在氫氣球下攪拌過夜。通過硅藻土過濾後，減壓蒸發甲醇。將殘餘物溶於丙酮(20mL)並在劇烈攪拌下緩慢加入到含有25mL的INHC1的500mL水中。通過過濾獲得純產物Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-OH(中間體I畫6)9.4g(99%)。LC-MS:m/z=526(M+H)。在0。C用15分鐘將TBTU(1.56g,4.88mmol)分3份加入到中間體1-6(2.06g，3,90mmol)、D畫Lys(Boc)-OAll鹽酸鹽(1.26g,3.90mmol)和D正A(1.7ml，9.8mmol)的DMF溶液中。從0。C的起始溫度到室溫攪拌過夜，之後在高真空下蒸發DMF。在400ml冰水中使粗反應混合物沉澱並過濾從而收集沉澱物Boc-D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys(Boc)-OAll(中間體I-7)(2.60g)，其無需進一步純化就可用於下一步驟。在0。C向中間體1-7(2.60g，3.3mmol)的MeCN(75mL)溶液中加入妣咯烷(l.lml,13.3mmol)和四(三苯基膦)鈀(400mg,0.35mmol)。室溫下攪拌反應混合物3小時並蒸發至乾燥。以30%MeCN/水至90°/。MeCN/水通過反相柱色譜法來純化殘餘物從而在蒸發乙腈/水之後得到純酸(中間體I-8)(2.0g,80%)。LC-MS:m/z=754(M+H)。在0°C將HBTU(113mg,3.0mmol)加入到所述酸(中間體1-8)(150mg,0.20mmol)、胺HNRaRb，2，8-二氮螺[4，5]癸-1-酮(57mg,0.30mmol)和DIEA(1751.0mmol)的DMF(5mL)溶液中。從0°C的起始溫度到室溫攪拌過夜之後，減壓蒸發DMF。在室溫將殘餘物與處於1，4-二氧六環(2.0mL)中的4NHC1攪拌1小時。去除二氧六環之後，將殘餘物溶於水並在30分鐘裡以10%MeCN/水至60%MeCN/水的梯度通過反相柱色譜純化從而在蒸發溶劑後得到純產物化合物(25)(108mg，兩步產率78%)。LC-MS:m/z=690(M+H)。實施例26化合物(26)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[2-甲基-2,8-二氮螺[4,5]癸-1-酮醯胺](SEQIDNO:2):化合物(26)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是在最終的醯胺偶聯步驟中的胺(圖4的流程圖中的HNRJlb)是2-甲基-2，8-二氮螺[4，5]癸-l-酮，而不是2，8-二氮螺[4，5]癸-l-酮。LC-MS:m/z=704(M+H)。實施例27化合物(27)的合成D畫Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[l,3，8-三氮螺[4，5]癸-2,4-二酮醯胺](SEQIDNO:2):化合物(27)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是在最終步驟中使用胺1，3，8-三氮螺[4,5]癸-2,4-二酮。LC-MS:m/z=705(M+H)。實施例28化合物(28)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[5-氯哌啶-4-基)-1//-苯並[d咪唑-2(3)H-酮醯胺](SEQIDNO:2):化合物(28)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是使用了胺5-氯-l-(哌啶-4-基)-l/f-苯並[《咪唑-2(3)H-酮。LC-MS:m/z=394。實施例29化合物(29)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[嗎啉代(哌啶-4-基)甲酮醯胺](SEQIDNO:2):化合物(29)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是使用了胺嗎啉代(哌啶-4-基)甲酮。LC-MS:m/z=366。實施例30化合物(30)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-苯基-l-(哌啶-基-l/Z-咪唑-2(3^)-酮醯胺](SEQIDNO:2):化合物(30)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是使用了胺4-苯基-l-(哌啶-基-l仏咪唑-2(l^)-酮。LC-MS:m/z=779(M+H)。實施例31化合物(31)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4-(3,5-二甲基-4//-1,2,4-三唑-4-基)哌啶醯胺](SEQIDNO:2)化合物(31)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是使用了胺4-(3，5-二甲基-4//-1，2,4-三唑-4-基)哌啶。LC-MS:m/z=716(M+H)。實施例32化合物(32)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[l-(哌啶-4-基)吲哚-2-酮醯胺](SEQIDNO:2)化合物(32)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是使用了胺l-(哌啶-4-基)卩引哚-2-酮。LC-MS:m/z=752(M+H)。實施例33化合物(33)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[1-苯基-1,3,8-三氮螺[4.5]癸-4-酮醯胺](SEQIDNO:2)化合物(33)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是使用了胺l-苯基-l,3,8-三氮螺[4.5]癸-4-酮。LC-MS:m/z=767(M+H)。實施例34化合物(34)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[咪唑[1，2-a]枇啶-2-基甲胺醯胺](SEQIDNO:2)化合物(34)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是使用了胺咪唑[l,2-a]吡啶-2-基甲胺。LC-MS:m/z=683(M+H)。實施例35化合物(35)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺醯胺](SEQIDNO:2):化合物(35)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是在最終步驟中使用了胺(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺。LC-MS:m/z=659(M+H)。實施例36化合物(36)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[l-(哌啶-4-基)-l/f-苯並[d]咪唑-2(3/Z)-酮醯胺](SEQIDNO:2):化合物(36)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是使用了胺1-(哌啶-4-基)-1//-苯並問咪唑-2(3//)-酮。LC-MS:m/z=753(M+H)。實施例37化合物(37)的合成D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[4，5，6,7-四氫-l/Z-吡唑並[4，3-c]吡啶醯胺](SEQIDNO:2):化合物(37)的製備基本如上述化合物25的製備中所述，差別是使用了胺4，5，6，7-四氫-l/Z-吡唑並[4，3-c]吡啶。LC-MS:m/z=659(M+H)。實施例38合成肽醯胺124的結構確認表I顯示了每種化合物的分子離子MH"的計算分子量和通過質譜法觀測到的實際分子量。還顯示了每種化合物的合成中所用的合成相的類型固相或混合相；以及合成中所用樹脂的類型，要麼是2-氯代三苯甲基"2-Cl-Trt"樹脂，要麼是肼基苯甲醯"肼"樹脂，要麼是對硝基苯基-碳酸酯(Wang)"碳酸酯"樹脂。最後一列給出了顯示合成每種化合物的相關合成流程圖的編號。表I化合物(1)(24)的合成與結構確認tableseeoriginaldocumentpage99實施例39:通過刺激Rl.Gl細胞中內源性小鼠k-阿片樣物質受體來抑制cAMP產生通過測定毛喉素刺激的腺苷酸環化酶活性的抑制來確定合成肽醯胺作為k-阿片樣物質受體激動劑的效能。首先使R1.G1細胞(只表達k-阿片樣物質受體並不表達其他阿片樣物質受體亞型的小鼠胸腺瘤細胞)接觸毛喉素(以誘導cAMP)加測試濃度的合成肽醯胺。溫育後，使用基於時間分辨螢光共振能量轉移(TR-FRET)的cAMP免疫測試法(LANCETM，PerkinElmer)來確定所激發的R1.G1細胞中的cAMP水平。詳細方法如下述將小鼠R1.G1細胞(ATCC,Manassas,VA)懸浮培養在含有10%馬血清和2%glutaMax(Invitrogen,Carlsbad.CA)且未加抗生素的高葡萄糖-DMEM(Dulbecco，sModifiedEagle'sMedium,Cellgro，Herndon，VA)中。實驗當天，在室溫以l，OOOrpm旋轉細胞5分鐘，隨後以HBSS(HEPES緩衝的鹽水溶液，Invitrogen,Carlsbad,CA)洗滌一次。隨後再次旋轉細胞並在刺激緩衝液(HBSS，含0.05%FAF-BSA(無脂肪酸的牛血清白蛋白，RocheAppliedScience,Indianapolis,IN)、5mMHEPES)中重懸以達到2百萬細胞/ml。隨後將隨LANCEcAMP免疫測試試劑盒供應的抗體按照製造商的說明加入細胞中，隨後將12,000細胞/孔加入到含有毛喉素從而達到預定的固定終濃度(通常約2.5^M)並含有預定量的待測試的合成肽醯胺的板孔中。以一系列濃度來測試合成肽醯胺以確定效能。室溫下將細胞與合成肽醯胺加毛喉素溫育約20分鐘。溫育後，通過加入12^隨LANCETM試劑盒供應的檢測混合物來裂解細胞，之後在室溫溫育1小時。使用下述條件讀取時間分辨螢光330nm3S0nm激發濾光片，665nm發射濾光片，分色鏡380，Z=1mm。以該測試中cAMP濃度的標準曲線來確定每個板孔中存在的cAMP的量。通過以合成肽醯胺濃度對測試細胞中cAMP水平做圖來製作曲線，並使用4參數曲線擬合算法進行非線性回歸從而計算EC5Q，即產生由合成肽醯胺對cAMP生成的最大抑制的50%所需的合成肽醯胺濃度。表II顯示了以合成肽醯胺化合物(1)(36)在這一測試中獲得的EC5。值。TableIIk阿片樣物質激動劑活性和效能tableseeoriginaldocumentpage100表IIK阿片樣物質激動劑活性和效能(續)tableseeoriginaldocumentpage101nd-未檢測；mKOR和hKOR-小鼠和人K阿片樣物質受體實施例40:合成肽醯胺對人K阿片樣物質受體的效能使用轉染試劑Fugene6(RocheMolecularBiochemicals)和DNA構建體以3.3到1的比例轉染100mm培養皿中的人胚胎腎細胞(HEK-293細胞，ATCC，Manassas,VA)。轉染中所用的DNA構建體如下(i)人k阿片樣物質受體的表達載體、(ii)人嵌合G蛋白的表達載體和(iii)螢光素酶報告構建體，其中通過鈣敏感轉錄因子NFAT誘導螢光素酶表達。以下述方式構建含有人k阿片樣物質受體的表達載體通過PCR從人背根神經節總RNA中複製人OPRKl基因，並將該基因插入表達載體pcDNA3(Invitrogen，Carlsbad，CA)從而構建人OPRKl哺乳動物表達載體pcDNA3畫hOPRKl。為了構建人嵌合G蛋白表達載體，首先通過PCR以Gai的最後5個胺基酸的序列替代人Gaq的最後5個胺基酸從而構建嵌合G蛋白Gaqi5。通過定點突變在66號胺基酸位處以天冬氨酸(D)取代甘氨酸(G)從而向所述人Gctqi5基因引入第二個突變。隨後將該基因亞克隆到哺乳動物表達載體pcDNA5/FRT(Invitrogen)中從而產生人嵌合G蛋白表達載體pcDNA5/FRT-hGNAq-G66D-i5。為了製備螢光素酶報告基因構建體，在c-fos最小啟動子上遊引入合成響應元件，所述元件包括3拷貝的TRE(12-0-四癸醯基佛波醇-13-乙酸酯-響應元件)和3拷貝的NFAT(經活化的T細胞的核因子)。之後將這一響應元件和啟動子盒插入到螢光素酶報告基因載體pGL3-basic(Promega)從而構建螢光素酶報告基因質粒構建體pGL3b-3TRE-3NFAT-cfos-Luc。每皿的細胞的轉染混合物包括6嗎的pcDNA3-hOPRKl、6嗎的pcDNA5/FRT-hGNAq-G66D-i5和0.6pg的pGL3b-3TRE-3NFAT-cfos-Luc。轉染後於37°C將細胞在溼潤的含有5%C02的氛圍中溫育1天，並在不透明的96孔板中鋪板在100培養基中45,000個細胞/孔培養基。第二天，向不同孔中的細胞加入測試化合物和參比化合物。將一系列濃度的測試化合物加入到一組孔中，並將相似系列濃度的參比化合物加入到一組對照孔中。隨後將細胞在37。C溫育5小時。溫育結束時，通過加入100^L的檢測混合物來裂解細胞，所述檢測混合物含有螢光素酶底物(AMP(22ug/ml)、ATP(1.1mg/ml)、二硫蘇糖醇(3.85mg/ml)、HEPES(50mM終濃度)、EDTA(0.2mg/ml)、TritonN-101(4p/ml)、苯乙酸(45^g/ml)、草酸(8.5ng/ml)、螢光素(28pg/ml)，pH7.8)。將板密封並在30分鐘內讀取發光。將每種化合物的濃度對發光計數/秒(cps)作圖，並使用4參數曲線擬合算法對所得響應曲線進行非線性回歸從而計算EQ。(產生螢光素酶活性的最大增加的50%所需的化合物濃度)和效能(與任何公知的k阿片樣物質受體激動劑引起的完全誘導相比的最大活百分化，所述公知的k阿片樣物質受體激動劑例如有阿西馬朵林(EMD-61753:見Joshi等，2000，《/A^wmsc/.20(15):5874-9)，或U畫69593:見Heidbreder等，1999,Sra/wi仏616(1扁2):335-8)。表II顯示了通過上述方法從對小鼠k阿片樣物質受體(mKOR)進行測試的使用了本發明合成的示例性化合物的cAMP抑制測試中獲得的EC5Q值，並經對人k阿片樣物質受體(hKOR)的結果重複確認。在相似的測試中測試了本發明的合成肽醯胺對人|_i阿片樣物質受體的效能。所測試的每種化合物具有大於或等於1的對人p阿片樣物質受體的EC5o。實施例41:合成肽醯胺的膜透過性Caco-2細胞系是培養中分化的人結腸腺癌細胞系，用於模擬人小腸的上皮襯。使用標準測試中的Caco-2的TC7亞克隆(Cerep，Seattle,WA)在膜透過性測試中檢測本發明的化合物。簡而言之，可以在穿越培養於96孔聚碳酸酯膜過濾器上的細胞單層的頂到底側(A-B)方向來確定表觀透過性係數(Papp)。以下述濃度測試化合物在pH6.5、處於P/。DMSO中，10pM，並使接受側保持在pH7.4。溫和振蕩下將測試板在37。C溫育60分鐘。在時間為零時從供應側取樣，並在溫育過程結束時從供應側和接受側取樣。以HPLC-MS/MS分析樣品。隨後根據接受側中化合物的出現率來計算P，值(表示為10—、m/秒)。可以以下述方程來計算Papp:其中Papp是表觀透過性；S是膜表面積，C。是時間0時的供應側濃度，而dQ/dt是每單位時間內被轉運的藥物的量。同時測試了四種參比化合物(拉貝洛爾、普萘洛爾、雷尼替丁和長春花鹼)從而確保測試的有效性，還同時測試了阿西馬朵林，其已被證明是外周性作用的k阿片樣物質。結果如表m所示。tableseeoriginaldocumentpage103據信在這種類型的測試中顯示低透過性的化合物所具有的體內血腦屏障的穿過潛力較低，這是因為較高的被動透過性似乎是CNS作用藥物的關鍵特徵(M7/z"r等PassivepermeabilityandP-glycoprotein-mediatedeffluxdifferentiatecentralnervoussystem(CNS)andnon-CNSmarketeddrugs.//V2armac0/777er.2002;303:1029-37)。實施例42:細胞色素P，氧化酶的抑制根據以下由Cerep(Seattle,WA)進行的方法來確定本發明的合成肽醯胺化合物對細胞色素P45。氧化酶同工酶CYP1A、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的抑制.-在細胞色素P450CYP1A測試中，將人肝微粒體(0.2mg/ml蛋白)與10pM測試化合物、ljiM乙氧基試卣靈、1.3mMNADP、3.3mM葡萄糖-6-磷酸和0,4U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶在37°C溫育15分鐘。當不存在測試化合物時，作為底物加入的乙氧基試滷靈被氧化為試滷靈，當存在CYP同工酶的抑制劑時，所產生的試滷靈的量減少。將呋拉茶鹼作為參比抑制劑。將含有人肝微粒體(0.2mg/ml蛋白)的細胞色素P45QCYP2C9測試反應混合物與10nM測試化合物、10nM甲苯磺丁脲、1.3mMNADP、3.3mM葡萄糖-6-磷酸和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶在37°C溫育15分鐘。當不存在測試化合物時，甲苯磺丁脲被氧化為4-羥基甲苯磺丁脲，當存在CYP同工酶的抑制劑時，所生成的4-羥基甲苯磺丁脲的量減少。將磺胺苯吡唑(IC5o:0.35pM)作為參比抑制劑。對於細胞色素P柳CYP2C19測試，將人肝微粒體(0.2mg/ml蛋白)與10pM測試化合物、10pM奧美拉唑、1.3mMNADP、3.3mM葡萄糖-6-磷酸和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶在37°C溫育15分鐘。當測試化合物不存在時，奧美拉唑被氧化為5-羥基-奧美拉唑，當存在CYP同工酶的抑制劑時，所生成的5-羥基-奧美拉唑的量減少。將奧昔布寧(oxybutinin)(IC5Q:7.1uM)作為參比抑制劑。將含有人肝微粒體(0.2mg/ml蛋白)的細胞色素P45。CYP2D6測試反應與10pM測試化合物、5pM右美沙芬、1.3mMNADP、3.3mM葡萄糖-6-磷酸和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶在37°C溫育15分鐘。當測試化合物不存在時，右美沙芬被氧化，當存在CYP同工酶的抑制劑時，氧化產物的量減少。將奎尼丁(IC5o:0.093pM)作為參比抑制劑。對於細胞色素P45oCYP2C19測試，將人肝微粒體(0.2mg/ml蛋白)與lOiiM測試化合物、5iJVI咪達唑侖、1.3mMNADP、3.3mM葡萄糖-6-磷酸和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶在37°C溫育20分鐘。當測試化合物不存在時，咪達唑侖被氧化，當存在重組同工酶的抑制劑時，氧化產物的量減少。HPLC-MS/MS分離後由曲線下的面積確定氧化產物。將酮康唑(IC5o:0.55pM)作為參比抑制劑。在每一測試中，將100x(l-存在測試化合物時樣品中產物的量)/(含有未經處理的同工酶的樣品中產物的量)作為所測定的細胞色素P45QCYPP，同工酶的抑制百分比。表IV中顯示了2次測定的結果(表示為剩餘CYP活性的百分比)。表IV細胞色素P45。CYP同工酶的百分比活性tableseeoriginaldocumentpage105實施例43:人肝微粒體對化合物(2)的穩定性將0.1M磷酸鹽緩衝液pH7.4中的人肝微粒體(蛋白終濃度0.3mg/mL)和NADPH再生體系(lmMNADP、5mM葡萄糖-6-磷酸和1單位/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)在37°C預溫育，之後加入底物化合物(2)從而使最終的底物濃度為lpM;並且最終的甲醇濃度為0.6%。在0分鐘和60分鐘時取出等分試樣。加入等體積的50/50的乙腈/甲醇，離心樣品，經由偶聯有串聯質譜的HPLC測定並通過比較0分鐘的樣品和60分鐘的樣品產生的峰面積來測定上清液中剩餘的化合物的量。2次測定表明在與人肝微粒體溫育60分鐘之後剩餘的化合物(2)為96%和118°/。。實施例44:化合物(2)在大鼠中的藥代動力學為了確定化合物(2)的腦對血漿的濃度比，在5分鐘灌輸輸注時間內對一組6隻有意識的頸靜脈插入導管的大鼠將3mg/kg的肽施用到頸靜脈導管中。在灌輸開始後30、60和180分鐘，通過末梢心臟穿刺(terminalcardiacpuncture)和快速取出整個腦從而每次從2隻動物收集血樣。通過離心分離血漿。使用串聯液相色譜質譜(LC-MS/MS)來將大鼠血漿和腦中的藥物濃度定量。結果如圖5所示。實施例45:化合物(6)在小鼠和食蟹猴中的藥代動力學通過皮下注射對ICR小鼠(r^6，雄性，體重23-37g,CharlesRiver，Wilmington,MA)施用單一推注的合成肽醯胺化合物，並在注射後5、10、15、20、30、60、90、120和180分鐘採集血漿樣品。圖6顯示了在ICR小鼠中皮下注射lmg/kg劑量的化合物(6)之後所獲得的結果。這一研究的"半衰期"定為達到最大的血漿中濃度之後血漿濃度下降50%所需的時間；依據最慢消除相(slowesteliminationphase)的消除速率常數計算的消除半衰期預計較長。見下表V。實施例46:合成肽醯胺化合物在猴中的藥代動力學將樣品施用於3到7年齡、重3kg到5kg的雄性彌猴屬食蟹猴(Macaca/os/cM/a^)(SNBLUSA，Ltd.,Everett,WA，特意繁育的食蟹猴，在種系遺傳和生理學方面均與人接近)。以如下方式將樣品在0.9%的注射用鹽水USP(BaxterHealthcare,Deerfield,Ill.)中施用於臂或腿部的淺表靜脈(例如臂靜脈或隱靜脈)在2ml0.9%的注射用鹽水中製備含有4mg的本發明的化合物(6)的待檢測的樣品。以靜脈內推注的方式將2ml劑量施用於測試動物，根據動物個體的體重使劑量約為0.4mg/kg到0.65mg/kg。在注射用藥後2、5、10、15和30分鐘，以及隨後的l、2和4小時通過靜脈穿刺從外周靜脈採集0.6ml的血樣。將每個樣品放置在含有肝素鋰的預冷的玻璃試管中並立即在冰上冷卻。在2。C8。C以2，000g離心15分鐘後收集血漿。將每個樣品的血漿層轉移到聚丙烯管中並在等於或低於-60。C冷凍保存直到測試。在100|iL等分試樣的解凍血漿中摻入5pL400ng/ml的適當的內標(此情況中為已知的合成肽醯胺化合物)的0.1MTFA溶液，並以100pL處於乙腈中的0.1。/。TFA來沉澱蛋白。以1000xg離心樣品5分鐘，並通過LC-MS分析上清液。在連接SurveyorHPLC系統的FinniganLCQDeca質i普l義(ThermoElectronCorporation,Waltham，Massachusetts,USA)上進^亍LC-MS分析。以處於乙腈中的0.01%TFA至處於水中的0.01°/。TFA的梯度在2.1x150mmC18反相柱上進行HPLC分析。在經選擇反應監控模式(SRM)中進行質量(Mass)檢測。相對於利用相同內標的空白食蟹猴血漿中的分析物的校正曲線來進《亍定量。以禾呈序PKSolutions2.0(SummitResearchServices,Ashland,Ohio,USA)來進行數據分析和藥代動力學參數的推導。下表V顯示了皮下注射化合物(6)之後在ICR小鼠中的半衰期，和該化合物在靜脈推注施用後在食蟹猴中的半衰期。tableseeoriginaldocumentpage107*化合物(6)是D-Phe-D-Phe-D-Leu-(e-Me)D-Lys-[N-(4-哌啶基)-L-脯氨酸]-OH(SEQIDNO:1).圖7顯示了靜脈內施用推注0.56mg/kg化合物(3)之後該化合物在食蟹猴血漿中的持續性(Persistence)。實施例47:乙酸引起的小鼠扭體測試該測試可以鑑定可顯示抗內臟痛或與低pH敏感型傷害感受器的活化相關的疼痛的鎮痛活性的化合物[見Barber和Gottschlich(1986)MedA^s.iev.12:525-562;Ramabadran禾口Bansinath(1986)3:263-270]。腹膜內施用稀乙酸溶液引起小鼠的扭體行為。扭體的定義是伴隨有前肢擴展和軀體伸長的腹肌收縮。對測試化合物存在時以及不存在時觀察到的扭體次數進行計數從而確定所述化合物的鎮痛活性。每天進行一次扭體測試，所有測試均包括與測試組處理方式相同的小鼠(『6-8)的載質對照組(差別是注射給藥中不含測試化合物)，並將載質對照組中的平均扭體總數作為絕對參比點，所述絕對參比點定義了同一天其他所有接受測試化合物的小鼠的疼痛感受降低0%。具體而言，根據以下方程將每隻接受測試化合物的小鼠的扭體總數轉換為疼痛感受下降°/。疼痛感受下降％=『r其中Wv是經載質處理的組的平均扭體數，We是經化合物處理的小鼠的扭體數。採用2-參數Hill's方程(也稱為Emax模型)來分析數據，其中Emax被設定為100%抗傷害知覺(即，乙酸施用後經15分鐘無扭體)。將23g37g重的雄性ICR小鼠稱重並放置在底部有SANI-CHIPS齧齒動物襯墊的薄層的單獨觀察室(通常為4000ml玻璃燒杯)中。為了確定測試化合物的活性和效能，在施用乙酸溶液之前15分鐘或180分鐘在頸背皮下注射不同劑量的化合物溶液或載質。施用化合物或載質對照之後，將小鼠送回其單獨觀察室等待腹膜施用乙酸溶液。在15分鐘或3小時之後，根據每個實驗中設定的化合物輸送和乙酸注射之間的間隔時間，將相當於10ml/kg的劑量的0.6%(v/v)乙酸溶液注射到腹部的右下四分之一處。注射後立即將小鼠送回其觀察室，並立即開始記錄扭體次數。從乙酸注射的時間開始在15分鐘內對扭體次數計數，在3個單獨的5分鐘時間段(O分鐘5分鐘，5分鐘10分鐘，以及10分鐘15分鐘)採集數據。將數據報告為EDso和Hill係數。使用t-評分將EDso表示為平均值i標準平均誤差(sem)(EDs+/-sem)或幾何平均值，95%置信區間(95%CI)。將Hill係數表示為由獲得自動物的值計算的算術平均值士sem。化合物(2)結果如圖8所示(實心圓)。對於劑量反應分析，使用下述公式將原始數據轉換為最大可能效果%(%MPE):%MPE=((測試得分-載質處理的得分)/(0-載質處理的得分))x100。分析原始數據使用單向ANOVA(one畫wayANOVA)，隨後使用Dunnett後檢測(Dunnett，spost-tests)。使用線性回歸分析來確定引起50。/。超敏感性衰減的劑量(ED50)。化合物經靜脈內途徑施用。表VI總結了這些實驗的結果。表VI.化合物(2)和(5)對乙酸引起的小鼠扭體測試的影響。tableseeoriginaldocumentpage108NT=未檢測如上所述使用靜脈內施用的0.01、0.03、0.1和0.3mg/kg來在乙酸引起的小鼠扭體模型中生成化合物(2)的劑量響應。使用上述方法，確定0.01mg/kg到0.3mg/kg的劑量的化合物(2)的線性劑量響應關係，如圖9所示。實施例48:測定皮下注射後化合物引起的鎮靜對小鼠運動力的抑制(運動力降低檢測)顯示鎮靜活性的化合物可抑制小鼠在測試室中的自發運動力。為了確定測試化合物的潛在鎮靜效果，可以以為此目的設計的專門裝置(Opto-Varimex活動計)來確定並比較施用測試化合物或載質對照之後運動力降低的程度。在每個實驗開始時，對每隻小鼠稱重並檢査從而確定健康良好。為了確定化合物的活性和效能，在開始收集數據之前15或180分鐘皮下注射不同劑量的化合物溶液或載質。在小鼠的頸背進行皮下注射，夾起一塊"隆起"以使注射針頭可正常插入。注射後，將每隻動物單獨置於Opto-Varimex活動計裝置內部的膠質玻璃盒(43cmx43cm)中。將動物放置在該裝置中之前，在膠質玻璃盒底部鋪放SANI-CHIPS齧齒動物沉澱的薄層以提供舒適的環境。隨後打開每個Opto-Varimex活動計裝置並通過ATM3自動跟蹤系統開始採集數據。以與實施例47中扭體測試數據所述相同的方式來處理數據並表示結果。實施例49:合成肽醯胺(3)的鎮痛效果vs.鎮靜效果化合物對乙酸引起的扭體的抑制是鎮痛效果(也稱為抗傷害感受效果)的指標。相似的，可以將由施用該化合物引起的運動力降低用作其一般鎮靜效果的尺度。當如實施例34中所述和如圖8所示(實心圓)皮下輸送合成肽醯胺(3)時，在乙酸引起的IRC小鼠扭體測試中確定的EDs是52^ig/kg。對於皮下施用的同一合成肽醯胺，在如實施例35所述的運動力抑制測試中確定的ED5o值是2685pg/kg。見圖8(實心方塊)。鎮痛效果對鎮靜效果的治療比是實現鎮靜效果所需的較高的ED5。與實現鎮痛效果所需的ED5o相比的倍數。因此，化合物(3)顯示(2685/52)倍比率，即51.6倍。因此，化合物(3)的治療比是約52倍。實施例50:脊神經結紮(SNL)模型SNL模型(Kim和Chung1992)被用於引起慢性神經性疼痛。以異氟垸麻醉大鼠，去除左側L5橫突，以6-0絲線將L5和L6脊神經緊緊結紮。隨後以內部縫合(intemalsuture)和外部纖維(externalstaple)將傷口關閉。SNL後M天，根據倒置法(up-downmethod)(Chaplan等1994)使用具有不同剛度(0.4、0.7、1.2、2.0、3.6、5.5、8.5和15g)的8種Semmes-Weinstein細絲(Stoelting，WoodDale,IL,USA)來評估無害性機械敏感性的基線、創傷後和治療後的值。將動物放置在有孔的金屬平臺上，在測試前使其有至少30分鐘適應周圍環境。對每個治療組中每隻爪確定平均值和平均標準誤差(SEM)。由於這一刺激通常被認為無痛，所以將該測試中顯著的創傷引起的響應性增加解釋為機械性痛覺異常(mechanicalallodynia)的尺度。利用線性回歸分析確定了引起50M機械超敏感性衰減的劑量(ED50)。化合物(2)通過靜脈內途徑施用。圖10總結了這些實驗的結果。在這一模型中計算得到的化合物(2)的EDso是0.38mg/kg(0.31-0.45;95%的置信區間)。實施例51:由本發明的化合物(2)、(3)和(4)引起的眼部痛覺缺失可以按照下述方式評估眼部痛覺缺失將5體積的測試濃度的測試化合物(每種50^L，在生理鹽水中)在20分鐘時間內滴注到天生白化紐西蘭種系家兔(naiVealbinoNewZealandstrainrabbits)的右眼中。測試化合物滴注結束後15分鐘，對每隻動物在經處理的眼中施用單次滴注的30pL的10mg/ml辣椒素(33mM)。已知辣椒素可引起角膜疼痛。通過測定眼瞼間隙來評估角膜疼痛，所述眼瞼間隙是使用透明尺在經處理的和未經處理的眼上以mm測定的。在該動物模型中，將滴注辣椒素後眼瞼間隙大小的減少作為眼部疼痛程度的指標。因此，以測試化合物處理後所觀測到的任何眼瞼間隙大小的恢復(增加)被作為緩解辣椒素引起的眼部疼痛的尺度。在以測試化合物處理之前(測試前)、緊隨滴注辣椒素之前，以及隨後在滴注辣椒素後1、5、10、15、20、25、30、40、50和60分鐘進行這些評估。表VII顯示了眼瞼間隙測定的平均值(相對於未經處理的眼，表示為對照的百分比)，所述平均值是在預滴注有本發明的K阿片樣物質激動劑的家兔中滴注辣椒素之後、和預滴註標準濃度的地爾硫卓之後10分鐘30分鐘的時間裡經平均得到的，地爾硫卓是一種具有局部鎮痛效果的苯並硫氮雜卓類鈣通道阻斷劑。見Gonzalez等，(1993)/m;ew.O盧/za/附o/U.M:3329-3335。表VII化合物(2)、(3)和(4)在減輕眼部疼痛中的效果tableseeoriginaldocumentpage111平均值是5隻動物的平均值；SEM:平均標準誤差實施例52:在辣椒素引起的眼部疼痛中的化合物(2)的劑量響應按照上述方式評估由滴注到天生白化紐西蘭種系家兔的右眼中的數種濃度的化合物(2)引起的眼部痛覺缺失。將結果與在相同實驗中和相同條件下由作為全身性活性對照的10mg/ml嗎啡(非選擇性阿片樣物質激動劑)和由作為局部性活性對照的10mM地爾硫卓引起的痛覺缺失進行比較。下表VIII顯示了累積的結果表VIII在辣椒素弓起的眼部疼痛中化合物(2)的劑量響應tableseeoriginaldocumentpage111平均值是10隻動物的平均值；SEM:關於平均值的標準誤差實施例53:化合物(2)在大鼠胰腺炎模型中的效果通過以下方式在大鼠中引起慢性胰腺炎在異氟醚(isofluorane)麻醉下(2-3L/分鐘，4%/體積，直至麻醉，隨後在整個過程中為2.5%/體積)通過靜脈內施用8mg/kg劑量的溶於100。/。乙醇的二丁基二氯化錫(DBTC，AldrichMilwaukee,WI)。對照動物只接受相同體積的載質(100%乙醇)。通過以經校正的vonFreyfilament(4g)探測大鼠的腹部來確定腹部敏感性，從而評價胰腺炎疼痛。測試前使大鼠在懸掛的金屬絲網籠中適應30分鐘。可以指示反應的有腹部的劇烈收縮、舔腹部區域或全身收縮。單次試驗為10次施加vonFrey細絲，每10秒鐘一次，從而使動物停止任何反應並返回相對非活動姿勢。以反應次數比IO次施加來表示每次測試中收縮事件的平均發生率。對以vonFreyfilament的探測，無胰腺炎症的大鼠顯示的收縮頻率通常為01。在DBTC施用後、在任何藥理學處置之前使動物恢復6天。將不表現充分的腹部超敏感性的動物(即，在10次可能的陽性反應中的陽性反應小於5的大鼠)排除在此研究之外。在每個時間點記錄腹部探測之後的陽性反應的次數(IO次可能中的次數)。對於每個劑量組，將數據表示為在每個相應時間點的平均收縮次數(士SEM)。對於劑量響應分析，使用下述公式將原始數據轉換為最大可能效果％(%MPE):%MPE=((測試評分-DBTC後評分)/(DBTC前評分-DBTC後評分))xlOO。以下述方式分析原始數據使用雙向重複測定ANOVA，隨後是Bonferroni後檢測。使用線性回歸分析來確定引起50%超敏感性衰減的劑量(ED50)。化合物經腹膜內途徑施用。圖11總結了這些實驗的結果。這一模型中計算得到的化合物(2)的ED5o是0.03mg/kg(0.006-0.14;95%的置信區間)。為了確定化合物(2)(1mg/kg)的效能是否經由活化外周K阿片樣物質受體而介導，在以化合物(2)處理之前，以選擇性k阿片樣物質受體拮抗劑nor-BNI(1mg/kg)或非選擇性阿片樣物質受體措抗劑納絡酮甲碘化物(10mg/kg)預處理8隻大鼠的組，納絡酮甲碘化物不穿透血腦屏障。圖12總結了這些研究的結果。實施例54:小鼠的瘙癢症模型使用了IO只(在另一情況中為11隻)雄性SwissWebster小鼠(25g30g)的組。對每隻動物稱重，並使其在單獨的矩形觀察盒中適應至少1小時。將小鼠的尾部浸入溫水30秒鐘以擴張尾靜脈，隨後使動物接受載質(鹽水)或化合物(2)(0.01、0.03、0.10和0.30mg的自由鹼/kg)的靜脈內注射。15分鐘後，在頸後對每隻小鼠皮下給予GNTI二鹽酸鹽(Tocris)(0.30mg/kg;0.25ml/25g)或化合物48/80(Sigma)(50pg，在0.10ml鹽水中)。隨後對動物成對(有時是3隻)觀察，並在30分鐘內對後腿向頸部的搔抓動作計數。將化合物(2)引起的對搔抓的抑制的平均百分比作圖，並通過線性回歸分析(PharmProTools)獲得了與50%抑制相關的劑量。表IX總結了這些實驗的結果。tableseeoriginaldocumentpage113將本說明書所提及的每項美國專利和公布的專利申請的說明書以及本說明書中所引用的參考文獻的正文通過引用全部併入本文。對於這些引用內容的一個或多個中所見的任何定義或描述與本文中相應的定義或描述矛盾的情況，則以本文中公開的定義或描述為準。本文所提供的實施例僅用於闡釋目的而不是用來限制本發明的範圍，本發明的全部範圍將容易被本領域的技術人員所認識。權利要求1.一種具有下式的合成肽醯胺或其一種立體異構體、立體異構體的混合物、藥物前體、藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、酸式鹽水合物、N-氧化物或同構結晶形式；其中Xaa1選自下組，其構成為(A)(A′)D-Phe、(A)(A′)(α-Me)D-Phe、D-Tyr、D-Tic、D-叔亮氨酸、D-新戊基甘氨酸、D-苯基甘氨酸、D-高苯丙氨酸和β-(E)D-Ala，其中每個(A)和每個(A′)是苯環取代基，這些苯環取代基獨立選自下組，其構成為-H、-F、-Cl、-NO2、-CH3、-CF3、-CN和-CONH2，並且其中每個(E)獨立選自下組，其構成為環丁基、環戊基、環己基、吡啶基、噻吩基和噻唑基；Xaa2選自下組，其構成為(A)(A′)D-Phe、3，4-二氯-D-Phe、(A)(A′)(α-Me)D-Phe、D-1Nal、D-2Nal、D-Tyr、(E)D-Ala和D-Trp；Xaa3選自下組，其構成為D-Nle、D-Phe、(E)D-Ala、D-Leu、(α-Me)D-Leu、D-Hle、D-Val和D-Met；Xaa4選自下組，其構成為(B)2D-Arg、(B)2D-Nar、(B)2D-Har、ζ-(B)D-Hlys、D-Dap、ε-(B)D-Lys、ε-(B)2-D-Lys、D-Amf、脒基-D-Amf、γ-(B)2D-Dbu、δ-(B)2α-(B′)D-Orn、D-2-氨基-3(4-哌啶基)丙酸、D-2-氨基-3(2-氨基吡咯烷基)丙酸、D-α-氨基-β-脒基丙酸、α-氨基-4-哌啶乙酸、順-α，4-二氨基環己烷乙酸、反-α，4-二氨基環己烷乙酸、順-α-氨基-4-甲基氨基環己烷乙酸、反-α-氨基-4-甲基氨基環己烷乙酸、α-氨基-1-脒基-4-哌啶乙酸、順-α-氨基-4-胍基環己烷乙酸和反-α-氨基-4-胍基環己烷乙酸，其中每個(B)獨立選自下組，其構成為H和C1-C4烷基，並且(B′)是H或(α-Me)；W選自下組，其構成為空，條件是當W為空時，Y是N；-NH-(CH2)b-，其中b等於0、1、2、3、4、5或6；和-NH-(CH2)c-O-，其中c等於2或3，條件是Y是C；以下部分是一個可任選地取代的4元到8元雜環部分，其中所述環部分中所有的環雜原子是N；其中Y和Z各自獨立為C或N；條件是當這種環部分是一個6元、7元或8元環時，Y和Z被至少2個環原子隔開；並且條件是當這種環部分具有是N的一個單一環雜原子時，則這種環部分是非芳香性的；V是C1-C6烷基，並且e是0或1，其中當e是0時，則V為空，並且R1和R2直接鍵合到相同或不同的環原子；其中(i)R1選自下組，其構成為-H、-OH、滷素、-CF3、-NH2、-COOH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、脒基、取代有C1-C6烷基的脒基、芳基、可任選地取代的雜環基、Pro-醯胺、Pro、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Lys、Arg、Orn、Ser、Thr、-CN、-CONH2、-COR』、-SO2R』、-CONR′R″、-NHCOR′、OR′和SO2NR′R″；其中所述可任選地取代的雜環基可任選地單取代或雙取代有取代基，這些取代基獨立選自下組，其構成為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氧基、-OH、-Cl、-F、-NH2、-NO2、-CN、-COOH和脒基；其中R′和R″各自獨立為-H、C1-C8烷基、芳基或雜環基，或者R′和R″組合從而形成一個4元到8元環，該環可任選地單取代或雙取代有取代基，這些取代基獨立選自下組，其構成為C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、-Cl、-F、-NH2、-NO2、-CN、-COOH和脒基；並且R2選自下組，其構成為-H、脒基、單取代或雙取代有C1-C6烷基的脒基、-CN、-CONH2、-CONR′R″、-NHCOR′、-SO2NR′R″和-COOH；或者(ii)合在一起的R1和R2能夠形成一個可任選地取代的4元到9元雜環單環或雙環部分，所述可任選地取代的4元到9元雜環單環或雙環部分鍵合到含Y和Z的環部分的一個單一環原子；或者(iii)與所述含Y和Z的環部分的一個單一環原子合在一起的R1和R2能夠形成一個可任選地取代的4元到8元雜環部分從而形成一個螺環結構；或者(iv)與所述含Y和Z的環部分的2個或多個相鄰環原子合在一起的R1和R2能夠形成與所述含Y和Z的環部分稠合的一個可任選地取代的4元到9元雜環單環或雙環部分；其中包含R1和R2的所述可任選地取代的4-、5-、6-、7-、8-和9-元雜環部分中的每一個在可任選地單取代或雙取代有取代基，這些取代基獨立選自下組，其構成為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可任選地取代的苯基、氧基、-OH、-Cl、-F、-NH2、-NO2、-CN、-COOH和脒基；條件是當所述含Y和Z的環部分是含有一個單一環雜原子的一個6元或7元環並且e是0時，則R1不是-OH，並且R1和R2不同時為-H；條件是當所述含Y和Z的環部分是含有2個環雜原子的一個6元環、Y和Z均是N並且W為空時，則-Ve(R1)(R2)連接到除Z之外的一個環原子；並且如果e是0，則R1和R2不同時為-H；並且最後，條件是當Xaa3是D-Nle時，則Xaa4不為(B)2D-Arg；並且當Xaa3是D-Leu或(αMe)D-Leu時，則Xaa4不是δ-(B)2α-(B′)D-Orn。2.如權利要求1所述的合成肽醯胺，其中所述二肽Xaa3是D-Leu並且Xaa4選自下組，其構成為D-Arg、D-Nar、D-Har、D-Lys、s-(異丙基)-D-Lys和s-(甲基)-D-Lys。3.如權利要求2所述的合成肽醯胺，其中Xaa廣Xaa2是D-Phe-D-Phe。4.如權利要求2所述的合成肽醯胺，其中X叫是D-(4-F)Phe，Xaa2是D-(4-Cl)Phe。5.如權利要求1所述的合成肽醯胺，其中Xaai是D-Phe或D-Ak(2-噻吩基)並且Xaa2是D-(4-Cl)Phe。6.如權利要求5所述的合成肽醯胺，其中Xaa3是D-Leu或D-Nle。7.如權利要求2所述的合成肽醯胺，其中Xaa!選自下組，其構成為D-Phe、D-(4-F)Phe、D-(2-F)Phe、環戊基D-Ala、2-噻吩基D-Ala，Xaa2選自下組，其構成為D-(4-F)Phe、D-(4-Cl)Phe、D-lNal、D-2Nal和D-Trp。8.如權利要求l所述的合成肽醯胺，其中Xaa,是(A)(A')D-Phe。9.如權利要求8所述的合成肽醯胺，其中Xaa,是D-Phe。10.如權利要求1、8或9中任一項所述的合成肽醯胺，其中Xaa2是(A)(A')D-Phe。11.如權利要求10所述的肽醯胺，其中Xaa2是D-Phe。12.如權利要求1或8至11中任一項所述的合成肽醯胺，其中Xaa3選自下組，其構成為D-Nle和D-Leu。13.如權利要求12所述的合成肽醯胺，其中X犯3是D-Leu。14.如權利要求1或8至13中任一項所述的合成肽醯胺，其中Xaa4選自下組，其構成為(B)2D-Arg、D-Lys、(B)2D-Har、；-(B)D-Hlys、D-Dap、s-(B)D-Lys、s畫(B)2誦D-Lys、D畫Amf、脒基畫D-Amf、Y_(B)2D-Dbu和S-(B)2a-(B')D-Om。15.如權利要求14所述的合成肽醯胺，其中Xaa4選自下組，其構成為D國Lys、(B)2D-Har、s-(B)D-Lys和s-(B)2-D-Lys。16.如權利要求14所述的合成肽醯胺，其中Xaa4選自下組，其構成為S(B)2D-Om和D-Arg。17.如權利要求16所述的合成肽醯胺，其中X幼4是S(B)2D-Om並且每個(B)選自下組，其構成為H、甲基和異丙基。18.如權利要求17所述的合成肽醯胺，其中Xaa4是(B)2D-Om，其中一個(B)是H，並且另一個(B)選自下組，其構成為甲基和異丙基。19.如權利要求17所述的合成肽醯胺，其中X幼4是D-Orn。20.如權利要求14所述的合成肽醯胺，其中Xaa4選自下組，其構成為D-Arg、(Et)2D-Arg和5-(B)D-Orn，並且其中(B)是H、Me、iPr或Bu。21.如權利要求1至20中任一項所述的合成肽醯胺，其中W為空。22.如權利要求1至20中任一項所述的合成肽醯胺，其中W是-N-(CH2)b，b等於0、1、2、3或4。23.如權利要求22所述的合成肽醯胺，其中b是O並且Y是C。24.如權利要求22所述的合成肽醯胺，其中b是1或2並且Y是N。25.如權利要求22所述的合成肽醯胺，其中b是1或2並且Y是C。26.如權利要求1至20中任一項所述的合成肽醯胺，其中W是-N-(CH2)c-0-027.如權利要求26所述的合成肽醯胺，其中c是2。28.如權利要求22或26所述的合成肽醯胺，其中Y是N。29.如權利要求22或26所述的合成肽醯胺，其中Y是C。30.如權利要求l、28或29中任一項所述的合成肽醯胺，其中所述含Y和Z的環部分是一個5元環。31.如權利要求l、28或29中任一項所述的合成肽醯胺，其中所述含Y和Z的環部分是一個6元環。32.如權利要求l、28或29中任一項所述的合成肽醯胺，其中所述含Y和Z的環部分是一個7元環。33.如權利要求1至20中任一項所述的合成肽醯胺，其中W為空，Y是N並且Z是C。34.如權利要求33所述的合成肽醯胺，其中所述含Y和Z的環部分是含有一個單一環雜原子的一個6元飽和環。35.如權利要求1至20中任一項所述的合成肽醯胺，其中Y和Z均是N並且是所述含Y和Z的環部分中僅有的環雜原子。36.如權利要求35所述的合成肽醯胺，其中所述含Y和Z的環部分是一個6元環。37.如權利要求35所述的合成肽醯胺，其中所述含Y和Z的環部分是一個7元環。38.如權利要求1至37中任一項所述的合成肽醯胺，其中與所述含有Y和Z的環部分的O、1或2個環原子合在一起的R,和R2包含一個單環或雙環的4元至9元雜環部分。39.如權利要求38所述的合成肽醯胺，其中與所述含Y和Z的環部分的一個環原子合在一起的R,和R2包含一個4元到8元雜環部分，它與所述含Y和Z的環部分形成一個螺環結構。40.如權利要求1至39中任一項所述的合成肽醯胺，其中e是0。41.如權利要求40所述的合成肽醯胺，其中R,和R2鍵合到同一環原子。42.如權利要求1至39中任一項所述的合成肽醯胺，其中e是1並且V是d-C3垸基。43.如權利要求40或42所述的合成肽醯胺，其中R和R2中只有一個是氫原子。44.如權利要求40、41或42所述的合成肽醯胺，其中R,是-H、-OH、-NH2、-COOH、d-C3烷基、脒基、取代有d-C3垸基的脒基、二氫咪唑、D-Pro、D-Pro醯胺或CONH2並且其中R2是H、-COOH或d-C3烷基。45.如權利要求44所述的合成肽醯胺，其中R，是-H、D-Pro、D-Pro醯胺或-NH2並且R2是H或-COOH。46.如權利要求45所述的合成肽醯胺，其中R2是-COOH。47.如權利要求46所述的合成肽醯胺，其中R,是-NH2。48.如權利要求40所述的合成肽醯胺，其中R2是-H並且R,直接鍵合到與Z相鄰的一個碳環原子。49.如權利要求37所述的合成肽醯胺，其中R,是H、脒基、取代有C廣C3烷基的脒基、C!-C3烷基、二氫咪唑、D-Pro、D-Pro醯胺或-CONH2並且其中e是0並且R2是-H。50.如權利要求49所述的合成肽醯胺，其中R,是-H、脒基或甲基脒基。51.如權利要求30所述的合成肽醯胺，其中所述含Y和Z的環部分是一個5元環，e是0並且R是-COOH。52.如權利要求1至20中任一項所述的合成肽醯胺，其中當W為空時，所述含Y和Z的環部分是只含有一個單一雜原子的一個飽和5元環，e是0並且&或R2連接到與Y相鄰的一個環碳原子，則Ri選自下組，其構成為-H、-OH、滷素、-CF3、-NH2、C廣Q垸基、脒基、取代有Q-C6烷基的脒基、芳基、Pro、Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Lys、Arg、Orn、Ser、Thr、畫CN、-S02R,、-麗COR'、誦OR'和-S02NR'R"，並且R2選自下組，其構成為-H、脒基、單取代或雙取代有C-C6垸基的脒基、-CN,-NHCOR鄰S02NR'R"。53.如權利要求52所述的合成肽醯胺，其中R,選自下組，其構成為-H、-OH、滷素、-CF3、-NH2、d-Q垸基、脒基、取代有Q-C6烷基的脒基、芳基、-CN、-S02R'、-NHCOR'、-OR^B-S02NR'R"，並且R'禾口R"各自獨立為-H、d-C8垸基、芳基或雜環基。54.如權利要求1至20中任一項所述的合成肽醯胺，其中以下部分formulaseeoriginaldocumentpage8'R廠(V)e國R2選自下組，其構成為:55.如權利要求12所述的合成肽醯胺，所述合成肽醯胺具有下述化合物(2)的結構D畫Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[co(4-氨基哌啶-4-羧酸)]-OH(SEQIDNO:2)。56.如權利要求1至55中任一項所述的合成肽醯胺，所述合成肽醯胺是一種選擇性k阿片樣物質受體激動劑。57.如權利要求56所述的合成肽醯胺，所述合成肽醯胺具有小於約100nM的EC50。58.如權利要求57所述的合成肽醯胺，所述合成肽醯胺具有小於約10nM的EC50。59.如權利要求58所述的合成肽醯胺，所述合成肽醯胺具有小於約1nM的EC50。60.如權利要求59所述的合成肽醯胺，所述合成肽醯胺具有小於約0.10nM的EC50。61.如權利要求56所述的合成肽醯胺，其中對於鎮靜效果的ED50是對於鎮痛效果的ED5Q的至少約10倍。62.如權利要求61所述的合成肽醯胺，其中對於鎮靜效果的ED50是對於鎮痛效果的ED5Q的至少約30倍。63.如權利要求62所述的合成肽醯胺，其中對於鎮靜效果的ED50是對於鎮痛效果的ED5。的至少約50倍。64.如權利要求1至56中任一項所述的合成肽醯胺，所述合成肽醯胺顯示長時間持續的作用時間。65.如權利要求64所述的合成肽醯胺，其中所述作用時間為在施用0.1mg/kg的所述合成肽醯胺後3小時具有最大效能的至少約50%。66.如權利要求65所述的合成肽醯胺，其中所述作用時間為在施用0.1mg/kg的所述合成肽醯胺後3小時具有最大效能的至少約75%。67.如權利要求66所述的合成肽醯胺，其中所述作用時間為在施用0.1mg/kg的所述合成肽醯胺後3小時具有最大效能的至少約90%。68.如權利要求67所述的合成肽醯胺，其中所述作用時間為在施用0.1mg/kg的所述合成肽醯胺後3小時具有最大效能的至少約95%。69.—種藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權利要求1至55中任一項所述的合成肽醯胺和一種藥學上可接受的賦形劑或載體。70.如權利要求69所述的藥物組合物，其中所述合成肽醯胺以有效治療或預防哺乳動物的k阿片樣物質受體相關的病況的量存在。71.如權利要求70所述的藥物組合物，其中所述k阿片樣物質受體相關的病況選自下組，其構成為疼痛、炎症、瘙癢、水腫、腸梗阻、咳嗽和青光眼。72.如權利要求69所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含一種化合物，該化合物選自下組，其構成為一種阿片樣物質、一種大麻素、一種抗抑鬱劑、一種抗驚厥劑、一種安定藥、一種皮質甾類、一種離子通道阻斷劑和一種非甾體抗炎藥(NSAID)。73.如權利要求72所述的藥物組合物，其中所述大麻素是一種或多種大麻素，所述一種或多種大麻素選自下組，其構成為四氫大麻醇(THC)、一種THC衍生物、左南曲多、屈大麻酚、大麻隆、利莫那班和賽維得思(savitex)。74.如權利要求72所述的藥物組合物，其中所述抗抑鬱劑選自下組，其構成為丙咪嗪、脫甲丙咪嗉、曲米帕明、普羅替林、去甲替林、阿米替林、多慮平、氯米帕明、阿莫沙平、馬普替林、曲拉唑酮、丁氨苯丙酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、帕絡西汀、西酞普蘭、氟伏沙明、瑞波西汀、奈法唑酮和米氮平。75.如權利要求72所述的藥物組合物，其中所述阿片樣物質是一種或多種阿片樣物質，所述一種或多種阿片樣物質選自下組，其構成為阿芬太尼、阿法羅定、氨苄哌替啶、布馬佐辛、丁丙諾啡、布託啡諾、可待因、柯洛呋酮、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、二醋嗎啡、雙氫可待因、雙氫嗎啡、苯乙哌啶、地匹哌酮、多匹可明、依索庚嗪、乙基酮佐辛、乙基嗎啡、埃託啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、凱託米酮、左美沙朵(levomethadyl)、左啡諾、洛芬太尼、洛哌丁胺、度冷丁(哌替啶)、美普他酚、美沙酮、嗎啡、嗎啡-6-葡糖苷酸、納布啡、烯丙嗎啡、尼可嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、非那佐辛、苯哌利定、哌腈米特、哌丙吡胺、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、託納佐辛和曲馬多。76.如權利要求72所述的藥物組合物，其中所述NSAID是一種或多種NSAID，所述一種或多種NSAID選自下組，其構成為依託非那酯、甲氯芬那酸、甲滅酸、尼氟滅酸、阿西美辛、氨芬酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸、芬氯酸、苯克洛酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、奈普生、奧沙美辛、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、託美汀、布替布芬、芬布芬、環氯茚酸、酮咯酸、替諾立定、布氯酸、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、布洛芬、異丁普生、奧沙普秦、氟比洛芬、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、噻洛芬酸、依託度酸、甲嘧啶唑、氯非宗、非普拉宗、莫非保松、羥布宗、保泰松、苯基吡唑烷二酮、琥布宗、噻唑丁炎酮、阿司匹林、溴水楊醇、雙氟噻諾(diflusinal)、芬度柳、水楊酸乙二醇酯、美沙拉嗪、l-萘基水楊酸酯(鹽)、水楊酸鎂、奧沙拉嗪、水楊基醯胺、雙水楊酯、水楊酸偶氮磺胺吡啶、屈噁昔康、伊索昔康、吡羅昔康、s-乙醯氨基己酸、對乙醯氨基苯酚、s-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米曲林、苄達酸、布可隆、卡巴胂、色甘酸、聯苯吡胺、地他唑、羥氯喹、茚甲新、酮洛芬、6-甲氧基-2-萘基乙酸、愈創蘭油烴、黴酚酸的雜環氨基烷基酯及衍生物、萘丁美酮、尼美舒利、肝蛋白、奧沙西羅、噁唑衍生物、瑞尼託林、哌福肟、2-取代的-4,6-二-叔丁基-s-羥基-l,3-嘧啶、普羅喹宗、替尼達普、塞來昔布和羅菲昔布。77.如權利要求72所述的藥物組合物，其中所述抗抑鬱劑是一種D2多巴胺受體拮抗劑，該拮抗劑選自選自下組，其構成為多潘立酮、胃復安、左舒必利、舒必利、硫乙拉嗪、齊拉西酮、佐替平、氯扎平、氯丙嗪、醋奮乃靜、卡奮乃靜、泰爾登、氟奮乃靜、洛沙平、美索達嗪、嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、哌西他嗪、哌氯拉嗪(perchlorpemzine)、硫利達嗪、氨碸噻噸、三氟拉嗪、三氟丙嗪、匹泮哌隆、安哌齊持、喹硫平、美哌隆、瑞莫必利、氟哌啶醇、利培酮、奧氮平、舍吲哚和丙氯拉嗪。78.如權利要求72所述的藥物組合物，其中所述皮質甾類選自下組，其構成為甲潑尼龍、倍他米松、氫化可的松、氫化潑尼松、可的松、地塞米松、潑尼松、阿氯米松、氯倍他索、氯可託龍、地奈德、去羥米松、雙氟拉松、氟輕鬆、醋酸氟輕鬆、丙酮縮氟氫羥龍、氟替卡松、氟米龍、哈西縮松、滷貝他索、氯替潑諾、莫美他松、潑尼卡酯和曲安西龍。79.如權利要求72所述的藥物組合物，其中所述離子通道阻斷劑選自下組，其構成為卡馬西平、齊可替定和氯胺酮。80.—種結合哺乳動物中k阿片樣物質受體的方法，所述方法包括對所述哺乳動物施用包含有效量的權利要求1至56中任一項所述的一種合成肽醯胺的一種組合物。81.如權利要求80所述的方法，其中所述哺乳動物是人。82.—種治療或預防哺乳動物的k阿片樣物質受體相關的疾病或病況的方法，所述方法包括對需要治療或預防k阿片樣物質受體相關的疾病或病況的所述哺乳動物施用包含有效量的權利要求1所述的一種合成肽醯胺的一種組合物。83.如權利要求82所述的方法，其中所述哺乳動物是人。84.如權利要求82所述的方法，其中所述k阿片樣物質受體相關的病況選自下組，其構成為疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。85.如權利要求84所述的方法，其中所述疼痛選自下組，其構成為神經性疼痛、軀體痛、內臟痛和皮膚痛。86.如權利要求84所述的方法，其中所述疼痛選自下組，其構成為關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛和GI紊亂相關的疼痛。87.如權利要求86所述的方法，其中所述外科手術是骨盆腹腔鏡檢查、輸卵管結紮、子宮切除術和膽囊切除術。88.如權利要求86所述的方法，其中所述醫療程序選自下組，其構成為結腸鏡檢查、膀胱鏡檢查、宮腔鏡檢查和子宮內膜活組織檢查。89.如權利要求86所述的方法，其中所述GI紊亂是IBD或IBS。90.如權利要求85所述的方法，其中所述神經性疼痛選自下組，其構成為三叉神經痛、偏頭痛、糖尿病性疼痛、病毒性疼痛、化療引起的疼痛和轉移癌症疼痛。91.如權利要求84所述的方法，其中所述炎症選自下組，其構成為類風溼性關節炎炎症、骨關節炎症、IBD炎症、IBS炎症、眼部炎症、耳部炎症和自身免疫炎症。92.如權利要求84所述的方法，其中所述瘙癢選自下組，其構成為特應性皮炎、腎透析相關的瘙癢、眼部瘙癢、耳炎瘙癢、蟲咬瘙癢和阿片樣物質引起的瘙癢。93.如權利要求92所述的方法，其中所述特應性皮炎選自下組，其構成為牛皮癬、溼疹和接觸性皮炎。94.如權利要求84所述的方法，其中所述腸梗阻是手術後腸梗阻或阿片樣物質引起的腸機能障礙。95.如權利要求82所述的方法，其中所述合成肽醯胺被全身性輸送或局部性輸送。96.如權利要求95所述的方法，其中所述全身性施用選自下組，其構成為靜脈內施用、皮下施用、腹膜內施用、鼻內施用、口腔含化施用、吸入施用和口服施用。97.如權利要求95所述的方法，其中所述局部施用選自下組，其構成為局部外用、離子透入法施用和通過經皮貼劑施用。98.如權利要求84所述的方法，其中所述水腫是由於充血性心臟病或ADH分泌不當症候群所引起。99.一種誘導哺乳動物中催乳素分泌的方法，所述方法包括對所述哺乳動物施用包含有效量的權利要求1至55中任一項所述的一種合成肽醯胺的一種組合物。100.如權利要求99所述的方法，其中所述哺乳動物是人。101.如權利要求99所述的方法，其中所述哺乳動物患有一種病況，該病況選自下組，其構成為泌乳不足、泌乳不適當、最適度以下的泌乳、精子活動力降低、一種與衰老相關的紊亂、I型糖尿病、失眠和REM睡眠不足。102.如權利要求84所述的方法，其中將所述合成肽醯胺與降低劑量的一種p阿片樣物質激動劑鎮痛化合物共同施用從而產生治療性鎮痛效果，所述化合物具有一種相關副作用，並且其中降低劑量的所述化合物具有的相關副作用低於單獨施用時取得所述治療性鎮痛效果所需的所述化合物劑量的相關的副作用。103.—種治療或預防哺乳動物中神經退行性疾病或病況的方法，所述方法包括對需要治療或預防神經退行性疾病或病況的所述哺乳動物施用包含有效量的權利要求1所述的一種合成肽醯胺的組合物。104.如權利要求103所述的方法，其中所述神經退行性疾病或病況是眼的一種疾病。105.如權利要求103所述的方法，其中所述眼的疾病是選自青光眼、黃斑變性、視網膜缺血性疾病和糖尿病性神經病變的疾病。106.如權利要求103所述的方法，其中所述眼的疾病是高眼球內壓(IOP)。107.如權利要求103所述的方法，其中將所述合成肽醯胺局部外用。108.如權利要求103所述的方法，其中將所述合成肽醯胺作為植入體施用。109.如權利要求103所述的方法，其中所述神經退行性疾病或病況選自局部缺血、缺氧症、中風、腦損傷、脊髓損傷和再灌注損傷。110.—種治療或預防哺乳動物的心血管疾病或病況的方法，所述方法包括對需要治療或預防心血管疾病或病況的所述哺乳動物施用包含有效量的權利要求1所述的一種合成肽醯胺的一種組合物。111.如權利要求84所述的方法，其中所述k阿片樣物質受體相關的疾病或病況是低鈉血症或低鉀血症。112.如權利要求lll所述的方法，其中所述低鈉血症與心力衰竭有關。113.如權利要求112所述的方法，其中所述方法進一步包括以一種噻嗪利尿劑或袢利尿劑或保鉀利尿劑進行的強化利尿療法。114.一種預防或治療水瀦留病況的方法，所述方法包括對需要預防或治療水瀦留病況的患者施用治療有效量的權利要求1所述的一種合成肽醯胺。115.如權利要求114所述的方法，其中所述水瀦留病況選自下組，其構成為充血性心力衰竭、肝硬化、腎病症候群或高血壓。全文摘要本發明涉及κ阿片樣物質受體的合成肽醯胺配體，具體涉及顯示較低的P450CYP抑制和較低的進入腦部的穿透性的κ阿片樣物質受體的激動劑。本發明的合成肽醯胺符合下述式I的結構。含有這些化合物的藥物組合物可用於預防和治療與多種疾病和病況有關的疼痛和炎症。這樣的可治療的疼痛包括內臟痛、神經性疼痛和痛覺增敏。使用本發明的藥物組合物可以治療或預防與諸如IBD和IBS等病況有關的炎症、眼部和耳部炎症、諸如瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼等其他紊亂和病況。文檔編號C07K5/107GK101627049SQ200780041737公開日2010年1月13日申請日期2007年11月12日優先權日2006年11月10日發明者克勞迪奧·D·施泰茵格特,哈維爾·蘇埃萊拉-迪亞斯,姜廣成,弗雷德裡克·門扎吉,德裡克·T·查默斯,羅伯塔·韋扎·亞歷山大,羅伯特·H·斯彭賽爾,羅志勇申請人:卡拉治療學股份有限公司