前列腺素組合物和其治療血管痙攣的應用的製作方法

2023-05-23 19:18:56 1

專利名稱：前列腺素組合物和其治療血管痙攣的應用的製作方法
相關申請的交叉引用本發明要求以2003年4月2日遞交的美國臨時申請No.60/459,896為優先權。以引用方式將上述申請的全部內容併入本文。
背景技術：
血管痙攣是血管的一種收縮，導致血管供給的組織發生局部缺血。20多年以來，在動脈、靜脈和移植靜脈中發生的長時間痙攣被描述為顯微外科中的生理性併發症(Buncke，H.J，MicrosurgeryTransplantation-Replantation，on-line edition，Chapter 36，http//buncke.org/textbook.html，2002年12月3日訪問)。
血管痙攣是由包括內在平滑肌收縮，局部去甲腎上腺素代謝，神經作用和激素作用，以及前列腺素代謝在內的幾個過程導致的。已經報導局部用藥(Topical agents)，如硫酸鎂，利多卡因，罌粟鹼和氯丙嗪能成功地緩解血管痙攣。其他用於緩解血管痙攣的公開方法包括神經傳導阻滯，系統性類腎上腺素能藥物和系統性血管舒張藥如硝普鈉(Buncke，on-line edition，http//buncke.org/book/ch36/ch36 2.html)。在獲得明確可應用的模型或可重現的確定結果方面，以找到前列腺素功能調節物，交感神經阻滯藥，鈣離子通道阻斷劑和許多其它藥物的作用的嘗試一般都沒有成功(Buncke，on-line edition，http//buncke.org/booWch36/ch36~5.html)。血管痙攣可能是由感冒，機械性創傷或包括腎上腺素的化學介質引起的。
如果循環的重建不及時，可能會由於再灌注損傷而導致組織受到破壞。再灌注損傷是指在整體局部缺血然後進行再灌注的一段時期之後觀察到的細胞變化和組織破壞。四肢再植，器官移植，游離皮瓣組織重建，以及甚至是心肌梗塞和中風都是臨床例子，由於在重建血流之後的再灌注損傷，間隔性組織局部缺血可導致組織受損。在整個臨床範圍內被看作非回流現象的組織再灌注損傷似乎是對再灌注的發炎反應，導致了組織的最終死亡。
前列腺素E1是前列腺酸(prostanoic acid)，一種具有20個碳原子的脂質酸的衍生物，由下列通式表示 該物質可商購，如購自Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd.(匈牙利的布達佩斯)，其產品名稱為″Alprostadil USP″；以及購自Phannacia Upjohn，其產品名稱為″Caverject″。前列腺素E1與α-環糊精混合可以得到Ono Phannaceuticals(日本)的產品alprostatil alfadex，以及Schwarz Pharma(德國)的注射形式產品″Edex″或″Viradex″。
前列腺素E1是一種用於保持血管張開的血管擴張劑，因此用於治療疾病中的周圍性血管疾病。儘管很久以前人們就承認了前列腺素E1經皮傳遞的潛在優勢，但開發前列腺素傳遞的局部用組合物的先前努力還未完全成功。單獨作用下，包括前列腺素製劑的大多數藥物並未能充分滲入皮膚而提供可與其它傳遞途徑相媲美的藥物濃度水平。為了克服這一問題，局部用藥物製劑通常包括皮膚滲透促進劑。皮膚滲透促進劑也被稱為吸收促進劑，促進劑，輔助劑，增溶劑，吸附促進劑等。不管名稱如何，這類試劑的作用都是提高藥物穿過皮膚的吸收性。理想的滲透促進劑不僅增加了穿過皮膚的藥物流量，同時也不會刺激皮膚，使皮膚過敏或破壞皮膚。此外，理想的滲透促進劑不應對可利用的劑型(如霜劑或凝膠劑)的本身質量，或局部用組合物施用於皮膚的質量(化妝質量)造成不利影響。
已經檢測了各種各樣化合物在提高藥物穿過皮膚的滲透速率方面的有效性。例如參見Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach H.I.和SmithH.E.(編著)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，FL.(1995)(該文獻綜述了各種皮膚滲透促進劑的應用和對它們的測試)，以及Biiyiiktimkin等，Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement inTransdermal and Topical Drug Delivery Systems，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(Eds.)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，IL.(1997)。
發明概述我們已經發現採用包括滲透促進劑的前列腺素組合物進行的給藥緩解了發生血管痙攣過程中的血管收縮，並恢復了血液流動。該方法和組合物用於緩解幾種病症中發生的血管痙攣，包括再植手術期間或之後發生的血管痙攣。在另一些方案中，本發明提供了用於改進再植身體部位的微循環的方法和組合物。在另一些實施方式中，本發明提供了治療組織局部缺血的方法。在進一步優選的方式中，本發明提供了用於預防再灌注損傷的組合物和方法。
在一種實施方式中，本發明提供了一種治療需要治療的患者所患有的血管痙攣的方法，該方法包括下列步驟將有效量的半固體前列腺素組合物施用到患者需要治療的組織區域上，該組合物包括血管活性前列腺素；聚合物增稠劑；親脂性組分；水以及緩衝體系，其中，所述的聚合物增稠劑選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物構成的組中，所述的親脂性組分選自脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30酯和它們的混合物構成的組中，所述的緩衝體系使組合物具有約3-約7.4的緩衝pH值。在尤其優選的方式中，該組合物進一步包括滲透促進劑。在優選實施方式中，本發明提供了一種組合物，該組合物包括有效量的血管活性前列腺素；滲透促進劑；聚合物增稠劑；親脂性組分；水以及緩衝體系，其中，所述的滲透促進劑選自由(N-取代氨基)鏈烷酸烷基酯，2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯，(N-取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，它們的藥學上可接受的鹽或這些物質的混合物所構成的組中，所述的聚合物增稠劑選自由聚丙烯酸聚合物，多糖膠，修飾的多糖膠和它們的混合物所構成的組中，組合物的Ph為3-7.4。該組合物可局部施用到皮膚上，以腸胃外途徑(如皮下途徑)或直接施用到暴露的組織上，如在外科手術或傷口治療期間施用到血管外膜上。
血管活性前列腺素適於選自PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3a、它們的藥學上可接受的鹽、它們的低級烷基酯和這些物質的混合物所構成的組中。優選地，血管活性前列腺素選自由前列腺素E1，前列腺素E2，它們的藥學上可接受的鹽，它們的低級烷基酯和這些物質的混合物構成的組中。在優選的實施方式中，血管活性前列腺素是PGE1。如果血管活性前列腺素是PGE1，則每次施用的合適劑量為至少約0.08mg PGE1，優選為約0.08mg-約0.64mg PGE1。
在一些優選實施方式中，組合物表現出非牛頓流變學性質，該組合物適宜地包括剪切變稀的多糖膠或剪切變稀的聚丙烯酸聚合物。在一種實施方式中，組合物是觸變性的。在另一種實施方式中，組合物是假塑性的。在優選的實施方式中，組合物的粘度為約5,000釐泊(cps)-約20,000cps，更優選為約7,000cps-約13,000cps。
在優選的實施方式中，剪切變稀的多糖膠是半乳甘露聚糖膠或修飾的半乳甘露聚糖膠。優選修飾的半乳甘露聚糖膠為修飾的瓜兒豆膠。在一種實施方式中，滲透促進劑為2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯或其藥學可接受的鹽。在另一種實施方式中，滲透促進劑包括月桂酸、豆蔻酸異丙基酯和三乙醇胺的混合物。在一種實施方式中，親脂性組分至少包括一種C8-C30脂肪酯。在一個優選的實施方式中，親脂性組分包括至少一種甘油酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及它們的混合物構成的組中。在另一個實施方式中，親脂性組分至少包括一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及它們的混合物所構成的組中。
通常，緩衝體系使組合物的緩衝pH值在約3至約7.4的範圍內，優選為約3至約6.5，最優選為約3.5至約6.0。在某些實施方式中，組合物進一步包括乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酯、長鏈醇和甘油酯構成的組中。適宜地，乳化劑至少包括一種甘油酯，其選自甘油一酸酯、甘油三酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯它們的混合物構成的組中。任選地，組合物進一步包括芳香劑。在一些實施方式中，組合物進一步包括至多約5％組合物重量的桃金孃烯醇(myrtenol)。適宜地，組合物進一步包括防腐劑。在另一些實施方式中，組合物還進一步包括局部用(topical)麻醉劑。
在優選的實施方式中，本發明提供了一種預防局部缺血組織發生再灌注損傷的方法，該方法通過提供本發明的組合物，將該組合物施用到病變(affected)組織的表面，並且任選地將該組合物施用到供給病變組織的血管的血管外膜上。在優選的實施方式中，在施用該組合物之後，通向組織的血管灌注體積在30分鐘內，優選在10分鐘之內，最優選在小於10分鐘的時間內恢復正常。在其它方式中，本發明提供了一種用於製備治療血管痙攣、改善微循環(尤其是再植身體部位的微循環)、或預防再灌注損傷的藥物的組合物。
從本說明書和隨附的權利要求書出發，本發明的其他和進一步目標、目的、特徵、優點、實施方式等對本領域的技術人員來說將是顯而易見的。
附圖簡要說明

圖1示出了被剃毛後的兔子右耳(圖1A)和左耳(圖1B)的背面透視圖。每幅圖中的兩個箭頭表明了在向鄰近雙耳根部的中央動脈和靜脈附近的組織中注射2ml 0.1％腎上腺素的5分鐘之後觀察到了血管痙攣。
圖2示出了將125mg的局部用(topical)組合物(含有0.4wt％的PGE1)局部施用到鄰近右耳底部的中央動脈和靜脈附近的皮膚上約5分鐘之後，被剃毛後的圖1兔子的右耳(圖2A)和左耳(圖2B)的背面透視圖。在用藥15分鐘之後，右耳上的所有血管都發生了擴張，包括血管痙攣的位置(兩個箭頭之間)。用藥後35分鐘，所有的血管都正常擴張，並達到良好循環。比較起來，用空白對照物處理的左耳上的血管仍然保持血管痙攣狀態(箭頭，圖2B)。
圖3是對圖1和圖2所示兔耳的血管痙攣進行研究的平均結果圖示。如上所述，在中央耳部動脈發生血管痙攣的典型時刻的10分鐘以後，將80mgPGE1濃度有所不同的局部用組合物單次施用到耳朵根部以上0.5-2cm的皮膚區域。採用含有0.1，0.2，0.4或0.8wt％ PGE1的局部用組合物(劑量分別為80(以方形表示)，160(以三角形表示)，320(″X″)和640(″*″)(μg)PGE1)，以及不含PGE1的霜劑(0μg PGE1，以菱形表示)和陽性對照物(0.4％ PGE1局部用組合物，不含滲透促進劑，以圓形表示)進行給藥。
圖4是採用經皮雷射都卜勒血液流量計測定的，對兔耳中血管痙攣的血管灌注體積進行研究的平均結果圖示。如上所述，在中央耳部動脈發生血管痙攣的典型時刻的10分鐘以後，將80mg PGE1濃度有所不同的局部用組合物單次施用到耳朵根部以上0.5-2cm的皮膚區域。採用含有0.1，0.2，0.4或0.8wt％ PGE1的局部用組合物(劑量分別為80(以方形表示)，160(以三角形表示)，320(″X″)和640(″*″)(μg)PGE1)，以及不含PGE1的霜劑(0μgPGE1，以菱形表示)和陽性對照物(0.4％ PGE1局部用組合物，不含滲透促進劑，以圓形表示)進行給藥。測定在血管麻醉後的正常狀態下，引起血管痙攣後的10分鐘時，以及在採用各種PGE1組合物給藥後的10，15，30，60，90和120分鐘時進行。數據以平均值±標準差表示。S*是指血管痙攣的時間；A**是指局部用組合物的給藥時間。
圖5A和圖5B示出了兔子股動脈中血流的超聲記錄圖。
圖6是採用超聲掃描儀測定的，對兔子股動脈血管痙攣的血管灌注體積進行研究的平均結果圖示。如上所述，在施用腎上腺素鹽酸鹽的10分鐘以後，將40mg PGE1濃度有所不同的局部用組合物單次施用到外科手術中股動脈暴露部分的表面上。採用含有0.1，0.2，0.4或0.8wt％ PGE1的局部用組合物(劑量分別為40(以方形表示)，80(以三角形表示)，160(″X″)和320(″*″)(μg)PGE1)，以及不含PGE1的霜劑(0μg PGE1，以菱形表示)和不含DDAIP的160μg PGE1局部用組合物(以圓形表示)進行給藥。測定在血管麻醉後的正常狀態下，引起血管痙攣後的5分鐘和10分鐘時，以及在採用各種PGE1組合物給藥後的5，10，15，30，60，90和120分鐘時進行。數據以平均值±標準差表示。S*是指血管痙攣的時間；A**是指局部用組合物的給藥時間。
發明詳述血管痙攣被認為是限制身體部位，如手指、手臂和腿的再植入手術成功的問題。即使是在進行顯微外科手術來再連接被切斷的血管時，血管痙攣會削弱外科醫生在手術期間的縫合能力，也會阻止手術後血液流向再連接的四肢。
在顯微外科手術之前發生血管痙攣時，血管很硬，導致外科醫生不能進行吻合術。如果在顯微外科手術之後發生血管痙攣，進行吻合術一側的血管變得很硬，導致血液流動受阻。
目前採用血管擴張劑的治療的成功率為約20％，在30-60分鐘或更長的時間內未觀察到效果。如果採用現有治療法的治療是一種失敗的話，在血管痙攣區域之外的局部缺血引起的組織破壞導致了再連接的四肢受損。在這樣的情況下，外科醫生必須切除該肢，這導致患者遭受額外的痛苦，也引起了額外的費用和就醫時間。
一般來說，採用本發明的局部用(topicai)前列腺素組合物和方法進行治療，約5分鐘內流經血管痙攣區的血液流量增加。這樣的治療在早期臨床研究中的成功率高，達到了100％的有效率。在這些研究中，患者是在北京積水潭醫院接受治療和研究的病人。病人的手臂，腿或手指通常是由於交通事故或工廠事故而被切斷的，採用動脈吻合術的顯微外科手術對切斷的手臂，腿或手指進行再連接(再植)。
定義除非另有說明，本申請，包括說明書和權利要求書中所使用的以下術語具有下述定義。必須要指出，本文說明書以及權利要求中，如果沒有詳細指出例外，單數型的「一個」以及「該(這一)」也包含複數的內容。
除非特別說明，「烷基」是指單鍵直鏈或支鏈的飽和烴基，其僅含有碳原子和氫原子，具有1-20個碳原子。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基、十四烷基、二十烷基等。
除非特別說明，「低級烷基」是指單鍵直鏈或支鏈的飽和烴基，其僅含有碳原子和氫原子，具有1-6個碳原子。低級烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、正丁基、正己基等。
「低級烷氧基」是指-O-R，其中，R為如上定義的低級烷基。低級烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
「滷素」是指基團氟、溴、氯和/或碘。
「任選」或「任選地」是指以下描述的情況或情形可能但不需要發生，以及包括發生的情況或情形以及沒有發生的情況和情形。例如，「任選的鍵」是指該鍵可以存在也可以不存在，該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。
「藥學可接受的」是指在製備藥物組合物中可被利用的，即在生物上安全、無毒、合乎要求的，包括在獸藥上和人類藥物應用上可接受的。
化合物的「藥學可接受的鹽」是指一種如上定義的藥學上可接受的鹽，其具有母體化合物的預期藥理活性。這種鹽包括1.與無機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸為如鹽酸、氫溴酸、氫氟酸、氫碘酸、三氟醋酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、對氯苯磺酸、肉桂酸、檸檬酸、環戊烷丙酸、乙磺酸、1，2-乙基二磺酸、甲酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基乙酸、己酸、庚酸、鄰-(羥基苯甲醯基)苯甲酸、羥基萘甲酸(hydroxynaphtoic acid)、2-羥基乙磺酸、乳酸、十二烷基硫酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、4-甲基二環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、4，4』-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、粘康酸、2-萘磺酸、草酸、3-苯基丙酸、丙酸、丙酮酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、對-甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三甲基乙酸等；或2.母體化合物中的一個酸性質子被一種金屬離子取代所形成的鹽，所述金屬離子例如為鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子；或與有機鹼或無機鹼形成的配合物，可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇、甲胺、乙胺、羥乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙二胺、羥乙胺、嗎啉、哌嗪和胍等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉和肼。優選的藥學可接受的鹽是與鹽酸、三氟醋酸形成的鹽。
「患者」是指哺乳動物和非哺乳動物。「哺乳動物」是指哺乳綱的任何動物，其包括但不限於人類、非人類靈長目動物，如黑猩猩以及其它猿類和猴類；畜牧動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物，如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳類的實例包括但不限於鳥類等。術語「患者」並不限定年齡或性別。
「治療有效量」是指當給患者施用以治療某種疾病時，能足以治療該疾病的化合物的量。「治療有效量」依據化合物、所治療疾病狀況、疾病的嚴重程度、患者年齡和健康狀況、給藥途徑和給藥形式、醫生或獸醫的判斷準確度等各因素所決定。
本發明的術語「藥理學作用」包括接受治療的患者獲得預期目的治療效果。在一個優選實施方式中，藥理學作用是指接受治療的患者的血管痙攣症狀得到防止、減輕或減小。例如，藥理學作用是指接受治療的患者的血管痙攣得到防止或減輕。
「病狀」是指任何疾病、症狀、徵兆或適應症。
疾狀的「治療」包括1.預防疾病，即，使可能發展成或傾向於發展成該疾病的臨床症狀沒有得到發展，從而還沒有形成或表現出疾病的症狀，2.抑制疾病，即，抑制疾病或其臨床症狀的發展，或
3.減輕疾病，即，使疾病或其臨床症狀暫時或長期得到減輕。
「前藥」是指化合物的藥理學非活性形式，其必須在體內代謝後轉變成藥理學活性形式才產生所需的藥理學作用。給藥後，在生物體液或酶的參與下，藥理學非活性形式的化合物在體內轉變成藥理學活性形式。儘管很多化合物最初在肝臟中進行代謝，但其它組織和器官，尤其是肺也能不同程度地進行代謝。前藥可改善生物利用度，使不良特性，如苦味得到掩蓋，可改善溶解度以適於靜脈內使用或使化合物被運送到特定靶位。本發明的化合物包括前藥形式。
在一種優選的實施方式中，藥物組合物包括至少一種血管活性前列腺素(優選為前列腺E1)，滲透促進劑，聚合物增稠劑，親脂性組分，水和緩衝體系，其中所述的緩衝體系使所述組合物的緩衝pH值為約3-約7.4。在一種優選實施方式中，滲透促進劑是烷基(N-取代氨基)酯或其藥學上可接受的鹽。
血管活性前列腺素是指作用同外周血管擴張劑的前列腺素，包括天然的前列腺素，如PGE1、PGA1、PGB1、PGF1a、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3a；天然前列腺素的半合成或合成的衍生物，包括卡波前列素緩血酸胺、地諾前列素緩血酸胺、地諾前列酮、脂前列腺素(1ipoprost)、吉美前列素、甲烯前列素(metenoprost)、硫前列酮和噻前列素。前列腺素E1和前列腺素E2是尤其優選的用於本發明方法的血管活性前列腺素。
另外，同時給予一種或多種非內生性荷爾蒙血管擴張劑是有利的，並且在某些情形下顯示出協同作用。已經發現哌唑嗪和前列腺素E1的組合在這點上是特別有益的。
適宜的非內生性荷爾蒙血管擴張劑包括但不限於硝化甘油、硝酸異山梨酯、丁四硝酯、硝酸戊酯、硝普酸鈉、嗎多明(molsidomine)、林西多明氯化水合物(linsidomine chlorhydrate)(″SIN-1″)和S-亞硝基-N-乙醯基-d，1-青黴胺(″SNAP″)；胺基酸，例如L-精氨酸；長效和短效α-阻斷劑，例如苯氧基苯沙明、雙卞胺(dibenamine)、酚妥拉明、坦索羅辛和吲哚拉明，尤其是喹唑啉衍生物如阿夫唑嗪(alfuzosin)、布那唑嗪(Bunazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、哌唑嗪(prazosin)和曲馬唑嗪(trimazosin)；血管舒張的天然草藥組合物和其生物活性提取物，例如gosyajinki-gan，Satureja obovata，白花前胡(bai-hua qian-hu)，lipotab，saiboku-to，長春乙酯(vinpocetine)，銀杏葉(Gingko biloba)，虎耳草(bacopa)，絞股藍七葉膽(Gynostemma pentaphyllum)，絞股藍總皂甙(gypenosides)，吳茱萸(Evocia rutaecarpa)，吳茱萸次鹼(rutaecarpine)，去氫吳茱萸鹼(dehydroevodiamine)，丹參(dan-shen)，丹參根(salviaemiltiorrhizae radix)，柴胡(shosaikoto)，大棗(Zizyphi fructus)，人參以及它們的混合物(美國專利6,007,824)；麥角生物鹼類，如麥角胺和麥角胺類似物，例如乙醯二氫麥角胺(acetergamine)，巴西麥角林(brazergoline)，溴麥角脲(bromerguride)，氰麥角林(cianergoline)，德勒夠腈(delorgotrile)，地舒勒近(disulergine)，麥角新鹼馬來酸鹽(ergonovine maleate)，麥角胺酒石酸鹽，乙舒麥角(etisulergine)，麥角腈(lergotrile)，麥角酸醯二乙胺，美舒麥鹼(mesulergine)，甲麥角林(metergoline)，甲基麥角胺(metergotamine)，尼麥角林(nicergoline)，培高利特(pergolide)，普羅麥角(propisergide)，丙麥角脲(proterguride)和特麥角脲(terguride)；抗高血壓藥，如二氮嗪，肼苯噠嗪(hydralazine)和米諾地爾(minoxidil)；血管舒張劑，例如尼莫地平(nimodepine)，吡那地爾(pinacidil)，環扁桃酯，雙嘧達莫(dipyridamole)和異克舒令(isoxsuprine)；鹽酸氯丙嗪(chlorpromazine)；氟哌啶醇(haloperidol)；育亨賓(yohimbine)；氯哌三唑酮(trazodone)和血管活性腸肽。
前列腺素E1是本領域所熟知的。對於其藥理活性、副作用和正常劑量範圍在不同的文獻中都有引用。例如參見Plzysician’s Desk Reference，51 stEd.(1997)，The Merck Index，12th Ed.，Merck Co.，N.J.(1996)，和Martindale The Extra Pharmacopoeia，28th Ed.，London，ThePharmaceutical Press(1982)。前列腺素E1以及其它在此引用的化合物都包括其藥學可接受的衍生物以及其生理相容的鹽和酯。
本發明藥物組合物中血管活性前列腺素如前列腺素E1的含量是治療有效量，並根據具體血管活性前列腺素、所需劑量、劑型(如栓劑或局部用藥劑)進行必要的調整。本發明中所用術語「前列腺素」通常指前列腺素游離酸和其藥學可接受的衍生物，例如包括PGE1、其藥學可接受鹽和其低級烷基酯(術語「低級烷基」是指含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基)。組合物通常包含組合物總重量的0.001％-1％的血管活性前列腺素，如前列腺素E1，其含量典型為0.05％-1％，優選為0.1％-0.5％。
當與血管活性前列腺素聯合使用時，哌嗪基喹唑啉抗高血壓藥，如哌唑嗪的使用量為每單位劑量約0.1mg至約2.0mg，該使用量依據具體哌嗪基喹唑啉抗高血壓藥的效力以及所使用血管活性的前列腺素的類型和劑量而定。血管活性前列腺素和哌嗪基喹唑啉的劑量和比例可以由本領域普通技術人員根據常規進行確定，而無需試驗。
單獨作用時，大多數藥物，包括前列腺素製劑並未充分滲入皮膚而提供可與其它傳遞途徑相媲美的藥物濃度水平。為了克服這一問題，局部用藥物製劑通常包括皮膚滲透促進劑。皮膚滲透促進劑也被稱為吸收促進劑，促進劑，輔助劑，增溶劑，吸附促進劑等。不管名稱如何，這類試劑的作用都是提高藥物穿過皮膚的吸收性。理想的滲透促進劑不僅增加了穿過皮膚的藥物流量，同時也不會刺激皮膚，使皮膚過敏或破壞皮膚。此外，理想的滲透促進劑不應對可利用的劑型(如霜劑或凝膠劑)的本身質量或局部用(topical)組合物施用於皮膚的質量(化妝質量)造成不利影響。
從促進藥物經皮滲透的作用角度出發，對大量化合物進行了評價。參見，如，Percutaneous Penetration Enhancers，Maibach h.I.and SmithH.E.(eds.)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，FL.(1995)，該文獻研究了各種皮膚滲透促進劑並進行了試驗測試，以及Büyüktimkin，N.，等，ChemicalMeans of Transdermal Drug Permeation Enhancement inTransdermal andTopical Drug Delivery Systems，Gosh，T.K.，等，(eds.)，InterpharmPress，Inc.，Buffalo Grove，IL.(1997)。前列腺素局部用組合物適用的滲透促進劑在美國專利號為4,980,378、5,082,866和6,118,020以及在公布的國際申請WO95/09590中公開。利用這些滲透促進劑輸送前列腺素的局部用組合物在美國專利號為6,046,244、6,323,241、6,414,028和6,489,207中公開。
本發明的局部用組合物可以包括一種或多種滲透促進劑。本發明的優選滲透促進劑為乙醇、內二醇、甘油、月桂酸乙酯、三乙醇胺、棕櫚酸異丙酯、豆蔻酸異丙酯、月桂酸、月桂氮卓酮(AzoneTM)、二氧戊環(在美國專利號為4,861,764中有描述)、大環酮、HP-101、唑烷酮、可生物降解的滲透促進劑(在Wong等的美國專利號為4,980,378和5,082,866中有描述，如2-(N，N-二取代的氨基)鏈烷酸烷基酯(例如，N，N-二甲氨基異丙酸十二烷基酯(DDAIP))，N，N-二取代的氨基烷醇鏈烷酸酯)(WO95/09590)，及這些物質混合物。當存在豆蔻酸異丙基酯時，其含量為為約0.1-約l0wt％，優選為約3wt％。當存在三乙醇胺時，其含量為約0.1-約5wt％，優選為約0.5wt％。當存在月桂酸時，其含量優選為約0.1-約5wt％，優選為約1wt％。
滲透促進劑的含量足以促進血管活性前列腺素如前列腺素E1的滲透。具體含量根據所需釋放速率和具體前列腺素E1的劑型而不同。通常，滲透促進劑的含量為組合物總重量的約0.5-約20wt％，優選為約1-約10wt％，更優選為約1至約5wt％。
通常，適宜的滲透促進劑可以是上述所列物質，也可以是亞碸、醇、脂肪酸、脂肪酸酯、多元醇、醯胺、表面活性劑、萜、鏈烷酮(alkanones)、有機酸及它們的混合物。參見Chattaraj，S.C.and Walker，R.B.，Penetration Enhancer Classification，pp.5-20 in Maibach，H.I.，andSmith，H.E.，(eds.)，Percutaneous Penetration Enhancers，CRC Press，Inc.，Boca Raton，FL(1995)，以及Buyuktimkin，N.，等，Chemical Meansof Transdermal Drug Permeation Enhancement，in Gosh，T.K.，等，(eds.)Transdermal and Topical Drug Delivery Systems，Interpharm Press，Inc.，Buffalo Grove，IL(1997)。適宜的亞碸包括二甲亞碸、癸基甲基亞碸及它們的混合物。適宜的醇包括乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、正癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苄醇、辛醇、癸基醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、硬脂醇、油醇、亞油醇(linolyl alcohol)、亞麻醇(linolenylalcohol)及它們的混合物。適宜的脂肪酸包括戊酸、庚酸、壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、辛酸、異戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸和異硬脂酸及它們的混合物。
適宜的脂肪酸酯包括正丁酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、豆蔻酸辛基十二醇酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯、月桂酸乙酯及它們的混合物。適宜的多元醇包括1，3-丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、雙丙二醇、甘油、1，2-丙二醇、山梨醇、葡聚糖、丁二醇、戊二醇(pentanediol)、己三醇(hexanetriol)及它們的混合物。
適宜的醯胺包括脲、二甲基乙醯胺、二乙基甲苯醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基辛醯胺、二甲基癸醯胺、1-烷基-4-咪唑啉-2-酮、吡咯烷酮衍生物、環醯胺、環六亞甲基月桂醯胺及其衍生物、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。適宜的吡咯烷酮衍生物包括1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-癸基-硫乙基-2-吡咯烷酮(HP-101)、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-環己基吡咯烷酮、N-二甲氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油脂肪烷基吡咯烷酮、N-(2-羥甲基)-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯、及它們的混合物。適宜的環醯胺包括1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(月桂氮卓酮，Azone)、1-香葉基氮雜環庚-2-酮、1-法呢基氮雜環庚-2-酮、1-香葉基香葉基氮雜環庚-2-酮、1-(3，7-二甲基辛基)氮雜環庚-2-酮、1-(3，7，11-三甲基辛基)氮雜環庚-2-酮、1-香葉基氮雜環己-2-酮、1-香葉基氮雜環戊-2，5-二酮、1-法呢基氮雜環戊-2-酮、及它們的混合物。
適宜的表面活性劑包括陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑、膽鹽和卵磷脂。適宜的陰離子表面活性劑包括月桂酸鈉、月桂基硫酸鈉及它們的混合物。適宜的陽離子表面活性劑包括溴化十六烷基三甲基銨、溴化十四烷基三甲基胺、氯化苄烷銨、氯化十八烷基三甲基銨、氯化十六烷基吡啶、氯化十二烷基三甲基銨、氯化十六烷基三甲基銨、及它們的其混合物。適宜的非離子表面活性劑包括α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯山梨醇酯、脂肪酸聚乙二醇酯、及它們的混合物。適宜的α-氫-ω-羥基-聚(氧乙烯)-聚(氧丙基)聚(氧乙烯)嵌段共聚物包括泊洛沙姆231、182和184、及它們的混合物。適宜的聚氧乙烯醚包括4-月桂醚(Brij 30TM)、(Brij 93TM)、(Brij 96TM)、20-油醚(Brij 99TM)、及它們的混合物。適宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括單月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、單棕櫚酸酯(Tween 40TM)、單硬脂酸酯(Tween60TM)和單油酸酯(Tween 80TM)、及它們的混合物。適宜的脂肪酸聚乙二醇酯包括8-氧乙烯硬脂酸酯(8-oxyethylene stearate ester(Myrj 45TM))、(Myrj51TM)、40-氧乙烯硬脂酸酯(Myrj 52TM)及它們的混合物。適宜的膽鹽鹽包括膽酸鈉、月桂膽酸鈉、羥基乙酸鈉、脫氧膽酸鈉及它們的混合物。
適宜的萜類包括D-檸檬油精、α-蒎烯、β-enrene、a-松油醇、松油烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒酮、薄荷酮(piperitone)、孟酮(menthone)、薄荷醇、香葉醇、氧化環己烯、氧化檸檬油精、α-氧化蒎烯、氧化環戊烯、1，8-桉葉油素、依蘭油、茴香油、土荊芥油、桉葉油、及它們的混合物。適宜的鏈烷酮(alkanone)包括N-庚烷、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷、及它們的混合物。適宜的有機酸包括檸檬酸、琥珀酸、水楊酸、水楊酸酯(包括甲基、乙基和丙基二醇衍生物)、酒石酸、及它們的混合物。
在一個優選的實施方式中，滲透促進劑為2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯、(N-取代的氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯或其混合物。為便於參考，2-(N-取代的氨基)-鏈烷酸烷基酯和(N-取代的氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯可歸為一組，標記為烷基(N-取代的氨基)酯。
適於本發明的2-(N-取代的氨基)鏈烷酸烷基酯如下式所示 其中n是約4-約18範圍內的整數；R選自氫、C1-C7烷基、苄基和苯基；R1和R2選自氫和C1-C7烷基；R3和R4選自氫、甲基和乙基。
優選的是(N，N-二取代的氨基)鏈烷酸烷基酯，如(N，N-二取代氨基)-乙酸的C4-C18烷基酯和(N，N-二取代氨基)-丙酸的C4-C18烷基酯和它們的藥學上可接受的鹽和衍生物。具體的2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯包括2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)；
和2-(N，N-二甲氨基)-乙酸十二烷基酯(DDAA)； 2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯是已知的。例如，2-(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯(DDAIP)得自Steroids，Ltd.(Chicago，IL)。此外，如Wong等的美國專利No.4,980,378中所描述的，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯可由更易得到的化合物合成，該文獻不同程度地列於此以作參考。如其介紹，2-(N，N-二取代氨基)-鏈烷酸烷基酯易於經兩步合成而製備。在第一步中，氯代乙酸長鏈烷基酯通常在合適的溶劑(如氯仿)中，通過相應的長鏈烷醇與氯甲酸氯甲基酯等在存在合適的鹼(如三乙胺)的條件下反應製備。反應描述如下 其中R，R3，R4和n如上定義。反應溫度選自約10℃至200℃或者回流溫度，優選室溫。可使用溶劑，也可不使用溶劑。如果使用溶劑，可以選擇寬範圍的有機溶劑。鹼的選擇同樣不是很重要。優選的鹼包括叔胺，例如三乙胺、吡啶等。反應時間一般為約1小時至3天。
在第二步中，氯代乙酸長鏈烷基酯與合適的胺根據如下路線縮合
其中n，R，R1，R2，R3和R4如前定義。過量的胺反應物一般用作鹼，反應在合適的溶劑(如醚)中容易進行。儘管溫度可以改變，但第二步優選在室溫下進行。反應時間通常從約1小時至幾天。可以採用常規的純化技術，很容易得到用於藥物化合物的酯。
適宜的(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯通過以下化學式表示 其中n是約5至約18範圍內的整數；y是0至約5範圍內的整數；R1，R2，R3，R4，R5，R6，和R7選自氫、C1-C8烷基和C1-C8芳基；R8選自氫、羥基、C1-C8烷基和C1-C8芳基。(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯的製備及其作為滲透促進劑的應用在已公布的PCT國際申請W095/09590中公開，其在此被參考引用。
優選的是(N-取代的氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯，如C5-C18羧酸酯和其藥學上可接受的鹽。示例性具體的(N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯包括1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇十二烷酸酯(DAIPD)；
1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇豆蔻酸酯(DAIPM)； 1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇油酸酯(DAIPO)； (N，N-二取代氨基)-鏈烷醇鏈烷酸酯易於通過相應的氨基鏈烷醇和月桂醯氯在三乙胺存在的條件下反應製備。溶劑，例如氯仿是可有可無的，但是優選有溶劑。例如在氯仿中在三乙胺存在的條件下，1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇可與月桂醯氯反應生成1-(N，N-二甲氨基)-2-丙醇月桂酸酯(DAIPD)。在適宜的滲透促進劑中通常優選的是DDAIP。
滲透促進劑的含量足以促進血管活性前列腺素如前列腺素E1的滲透。具體含量根據所需釋放速率和具體前列腺素E1的劑型而不同。通常，滲透劑的含量為組合物總重量的約0.5至約10wt％。在一種實施方式中，當血管活性前列腺素是前列腺素E1時，滲透促進劑是含量佔組合物約0.01-約5wt％的DDAIP。
此外，如果需要，也可添加其它已知的透皮滲透促進劑，例如，二甲亞碸(DMSO)、二甲基乙醯胺(DMA)、2-吡咯烷酮、N，N-二乙基-間甲苯醯胺(DEET)、1-十二烷基氮雜環庚-2-酮(AzoneTM，Nelson Research的註冊商標)、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、巰基乙酸鈣、噁唑烷酮、二氧戊環衍生物、月桂氮卓酮衍生物和大環類促進劑，如大環酮。
天然的和修飾的多糖膠也是組合物的一種重要成份。適宜的代表性膠是屬於天然的和修飾的半乳甘露聚糖膠類。半乳甘露聚糖膠是包括D-半乳糖和D-甘露糖單元的碳水化合物聚合物，或這類聚合物的其它衍生物。組合物中的半乳甘露聚糖種類很多，根據其來源而不同。半乳甘露聚糖膠特徵為(1→4)連接為直鏈結構的β-D-甘露吡喃糖單元。和主鏈發生(1→6)連接的單一成員α-D-甘露吡喃糖基(manopyranosyl)單元作為側鏈存在。半乳甘露聚糖膠包括瓜兒豆膠，其是在兩種豆科植物(Cyamposis tetragonalobus和psoraloids)的種子胚乳研磨成粉而得，以及刺槐豆膠，其是在carobtree(ceratonia siliqua)的種子胚乳中發現的。適宜的修飾的多糖膠包括天然的或取代的多糖膠的醚，如羧甲基醚、乙二醇醚和丙二醇醚。取代的多糖膠的示例為甲基纖維素。
其它適宜的代表性膠包括瓊脂膠、角叉膠、達瓦樹膠(ghatti gum)、刺梧桐樹膠、鼠李聚糖膠(rhamsan gum)和黃原膠。本發明的組合物可以包括各種膠的混合物或膠和酸性聚合物的混合物。
膠，尤其是半乳甘露聚糖膠是熟知物質。參見，例如，IndustrialGums Polysaccharides Their Derivatives，Whistler R.L.and BeMiller J.N.(eds.)，3rd Ed.Academic Press(1992)and Davidson R.L.，Handbookof Water-Soluble Gums Resins，McGraw-Hill，Inc.，N.Y.(1980)。大多數的膠是可購得的，其形式多種，通常是粉末狀，便於用在食品和局部用組合物中。例如，刺槐豆膠的粉末可購自Tic Gums Inc.(Belcam，MD)。
當組合物中添加多糖膠時，多糖膠的含量是組合物總重量的約0.1％-約5％，優選為0.5％-3％。在一個優選實施方式中，多糖膠的含量為2.5wt％。示例的組合物在下述實施例中給出。
任選的多糖膠替代物是聚丙烯酸聚合物。通常的聚丙烯酸聚合物通常被稱作「卡波姆」(″carbomer″)。卡波姆是與聚鏈烯基聚醚輕度交聯的聚丙烯酸聚合物，可從B.F.Goodrich Company(Akron，Ohio)購得，商品名稱為″CARBOPOLTM″。尤其優選的卡波姆是被稱作″CARBOPOL 940″的物質。
適用的其它聚丙烯酸聚合物是可購得的名為」PemulenTM」(B.F.Goodrich Company)和″POLYCARBOPHILTM″(A.H.Robbins，Richmond，VA)的聚合物。PemulenTM聚合物是丙烯酸C10至C30烷基酯和一個或多個丙烯酸、甲基丙烯酸單體或者它們與蔗糖烯丙醚或季戊四醇烯丙醚交聯的簡單酯的共聚物。POLYCARBOPHILTM滲透促進劑是丙烯酸與聯乙烯二醇的交聯物。
如果組合物中添加聚丙烯酸聚合物，則其含量佔組合物總重量的約0.5％-約5wt％。
適用於本發明的半固體組合物和滲透促進劑在美國專利6,046,244、6,118,020、6,323,241中有詳細公開。將上述專利的教導以引用方式併入本文。
半固體組合物具有適宜的選擇粘度從而使組合物自然存留在給藥部位。半固體組合物能夠表現牛頓流變學特徵或非牛頓流變學特徵。在一些優選實施方式中，本發明的半固體組合物表現了非牛頓流變學特徵，即表觀粘度由施加到組合物的剪切速率所決定。優選的組合物具有「剪切變稀」的流變學性質。本發明所用「剪切變稀」是指隨著剪切速率的提高，表觀粘度(剪切應力與剪切速率的比例)明顯降低，無論是表觀粘度的顯著降低不隨時間改變(假塑性)、隨時間改變(觸變性)，還是與屈服應力相關，其中屈服應力被定義為在流動開始之前必須超越的應力，(Bingham plastics andgeneralized Bingham plastics)。參見Harris，J.， Wilkinson，W.L.，″Non-newtonian Fluid，″pp.856-858 in Parker，S.P.，ed.，McGraw-Hill Encyclopedia of Physics，Second Edition，McGraw-Hill，NewYork，1993。組合物適宜的粘度範圍為約5,000釐泊(cps)至約20,000cps，優選為約7,000釐泊(cps)至約13,000cps。
另一種重要的組分是親脂性組分。本發明的「親脂組分」是指既親脂又親水的物質。藥學領域普通技術人員會理解一個化合物的親脂性是利用分配係數與其它化合物相比較的常規定性方法而確定的。分配係數是國際純粹和應用化學聯合會(IUPAC)所定義的，其為在不同種類的體系(兩相)的平衡狀態時，物質在兩相中的分配比值；在恆定溫度下，相同物質分子在兩相中的濃度(或嚴格的說是活度)的比值是常數。
C1-C8脂肪醇、C2-C30脂肪酯及它們的混合物可作為親脂性組分。示例的適宜醇為乙醇、正丙醇和異丙醇，適宜的脂為乙酸乙酯、乙酸丁酯、月桂酸乙酯、丙酸甲酯、豆蔻酸異丙酯和棕櫚酸異丙酯。本發明中的術語「脂肪醇」包括多元醇，如甘油、丙二醇和聚乙二醇。在一個實施方式中，醇和酯的混合物是優選的，尤其是乙醇和月桂酸乙酯的混合物是優選的。在另一種實施方式中，用約0.1-約10wt％的豆蔻酸異丙基酯，優選為約3wt％的豆蔻酸異丙基酯替代月桂酸乙酯。在一些實施方式中，親脂性組分至少包括一種液態多元醇。在優選的實施方式中，液態多元醇為聚乙二醇，其選自聚乙二醇200、聚乙二醇400和聚乙二醇600。當包含聚乙二醇時，組合物中聚乙二醇的含量為組合物總重量的約1-約25wt％。優選地，聚乙二醇為聚乙二醇400(PEG400)。聚乙二醇400的含量為組合物總重量的約1-約25wt％，優選為約3-約20wt％。
在一個實施方式中，C2-C30脂肪酯及包括親脂性組分的混合物包括甘油的C8-C30脂肪酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及它們的混合物。適宜的脂肪酯包括飽和脂肪酸甘油酯、不飽和脂肪酸甘油酯及它們的混合物。適宜的飽和脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、二十二酸和二十四烷酸。在一種優選的實施方式中，採用約0.1-約5％，優選約1％的月桂酸。適宜的不飽和脂肪酸包括油酸、亞麻油酸和亞麻酸。適宜的甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯，優選為三豆蔻酸甘油酯。
所需親脂性組分的濃度依其它各因素而變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。適宜的親脂性組分的濃度佔組合物總重量的0.5％-40％。優選的局部用組合物包含的親脂性成分的濃度佔組合物總重量的7％-40％。
當採用脂肪醇和脂肪酯的混合物時，醇的適宜含量為0.5％-10％。在一個優選實施方式中，醇的含量佔組合物總重量的5％-15％，而脂肪酯佔2％-15％。在另一個優選實施方式中，醇的含量佔組合物總重的0.5％-10％，而脂肪酯佔0-10％。
親脂性組分的濃度依其它因素而改變，如所需半固體的稠度和所需皮膚滲透的效果。優選的局部用組合物包含的親脂性組分佔組合物總重量的7％-40％。當採用脂肪醇和脂肪酯的混合物時，優選的醇含量佔組合物總重量的5％-15％，而脂肪酯佔2％-15％。
可選擇性加入的，但優選是加入的組分是乳化劑。儘管不是關鍵因素，適宜的乳化劑通常的親水-親脂平衡常數大於10。蔗糖酯，具體為硬脂酸蔗糖酯，能夠作為組合物中的乳化劑。硬脂酸蔗糖酯是熟知的乳化劑，其能夠從各種商業途徑獲得。當使用乳化劑時，硬脂酸蔗糖脂佔組合物總重量的比例優選為至多約2％。硬脂酸蔗糖酯乳化劑的優選含量也可以用乳化劑與多糖膠的重量比例表示。優選乳化劑與膠的比例為1-6，最優選1-4，可以產生預期的半固體稠度和分層阻力。
也適用的其它乳化劑包括聚氧乙烯山梨醇酯、長鏈醇，優選為鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol)以及脂肪酸甘油酯。適宜的聚氧乙烯山梨醇酯包括單月桂酸酯(Tween 20TM，Span 20TM)、單棕櫚酸酯(Tween 40TM)、單硬脂酸酯(Tween 60TM)和單油酸酯(Tween 80TM)及它們的混合物。優選的脂肪酸甘油酯包括甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。
本發明包括酸性緩衝體系。酸性緩衝體系有助於維持或緩衝組合物的pH落在預期的範圍內。本文使用的術語″緩衝體系″或″緩衝劑″指溶質試劑或試劑，當它們溶於水溶液時，能夠穩定該溶液，使溶液中加入酸或鹼時pH值(或者氫離子濃度或活度)不發生大的變化。阻止pH值離開上述範圍內的起始緩衝pH值發生變化的上述溶質試劑或試劑是公知的。儘管有許多其它合適的緩衝劑，但已經證明了磷酸鉀一水合物對本發明的組合物具有有效的作用。
藥物組合物的最終pH值可以在生理相容的範圍內變化。必要的是最終pH值不能刺激人的皮膚。在沒有違背這一限制條件下，可以選擇既促進活性物質的穩定性又能調節所需稠度的pH值。在一個實施方式中，優選的pH值為約3.0-約7.4，更優選為約3.0-約6.5，最優選為約3.5-約6.0。
組合物的其餘組成是水，而且是必須純化後的水。組合物包含的水佔組合物總重量的約50％-約90％。水的具體含量要求不嚴，只要其能夠調節其它組成以獲得所需稠度和/或濃度。
前列腺素E1穩定劑、著色劑、流變學改進劑和防腐劑的添加量不能過度限制前列腺素E1的皮膚滲透性或對所需半固體稠度不利。
半固體藥物組合物的預期劑型為霜劑、凝膠劑、軟膏劑、膠狀懸浮液及類似劑型，也包括但不限於適用於透皮貼劑及類似裝置的組合物。上述所列組成可以以能夠製備穩定組合物的任何順序和方式進行混合，以製得包括均勻分散於半固體製劑中的前列腺素E1的穩定組合物。製備該組合物的一種可行方法包括將多糖膠(或聚丙烯酸聚合物)均勻分散於預先混合的水/緩衝液中，然後充分勻化(混合)所得混合物，該混合物為「部分A」。如果需要加入乳化劑，則在分散多糖膠之前將乳化劑加入到水/緩衝液中。可以採用任何適宜的方法調節部分A的pH值以達到可使用的程度，例如，加入濃磷酸或氫氧化鈉的方法。
單獨地，在攪拌下，將前列腺素E1溶於親脂性組分中，該親脂性組分可以是多種醇、多種酯或醇與酯的混合物，然後，加入滲透促進劑。或者，當親脂性組分包括醇和酯時，前列腺素E1在加入滲透促進劑之前可先溶於醇中，然後再加入酯。無論採取何種方法，得到的混合物都為「部分B」。最後步驟是在持續混合下，將部分B緩慢加入(如，逐滴加入)部分A中。
得到的局部用組合物表現出沒有過量施用藥物而使前列腺素E1的滲透性和生物利用度得到改善，減少了皮膚傷害和相關的感染，增加了劑型的可選擇範圍。這些組合物可用前列腺素E1長時間地治療外周血管疾病、男性陽萎和其它疾病，而避免了低生物利用度和其它傳輸途徑相關的快速化學降解。前列腺素E1在用於患者皮膚的局部用組合物中的應用使得前列腺素E1能夠預先確定持續給藥量，避免了通過注射途徑的一次或多次給予較大劑量而產生的不良作用。通過維持持續的劑量速率，前列腺素E1在患者靶組織中的濃度能夠更好地被維持在最佳治療範圍內。
在一個實施方式中，組合物包括佔組合物總重量約0.01％-約5％的修飾的多糖膠；約0.001％-1％的前列腺素，其選自PGE1、其可藥用鹽、其低級烷基酯及它們的混合物；約0.5％-約10％的DDAIP或其鹽；約0.5％-約10％的低級醇，其選自乙醇、丙醇、異丙醇及它們的混合物；約0.5％-約10％的酯，其選自月桂酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸異丙酯及它們的混合物；和酸性緩衝液。優選的組合物也包括至多約2％的硬脂酸蔗糖酯。
組合物還任選地包括至多約5％乳化劑。優選地，組合物包括至多約2％的乳化劑。適宜的乳化劑包括聚山梨醇酯，如Tweens、甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯和三硬脂酸甘油酯。優選的乳化劑為三豆蔻酸甘油酯。
本發明的實施在下述實施例中描述。這些實施例意欲舉例說明本發明而不是限制其保護範圍。組合物中不會負面影響前列腺素E1的作用的變化對於本領域技術人員是顯而易見的，這些變化也在本發明的保護範圍內。例如，其它著色劑、抗微生物防腐劑、乳化劑、芳香劑、前列腺素E1穩定劑及類似物質的成份也可包括在組合物中，只要使所得組合物仍保持上述所需特性。當添加防腐劑時，其加入量通常為約0.05％-約0.30％。適宜的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯類(甲基PABA)、對羥基苯甲酸丙酯類(丙基PABA)和丁基羥基甲苯(BHT)。適宜的香精和芳香劑是本領域已知的；適宜的芳香劑為至多佔組合物總重量的約5％的桃金孃烯醇，優選為約2％的桃金孃烯醇。如果需要，本發明的組合物也可以包括少量，約0.01％-約4％重量比的局部用麻醉劑。局部用麻醉劑包括利多卡因、達克羅寧、地布卡因、及它們的可藥用鹽和混合物。在一個優選實施方式中，局部用麻醉劑為佔組合物重量約0.5％的達克羅寧。
藥物製劑優選以單位劑量形式存在。該形式的製劑被分成包含適量活性成份的單位劑量。單位劑量形式為包裝的製劑，含有具體量的藥物製劑的包裝為如硬塑料投放器或軟包裝。
本發明的另一方案是提供在一適宜容器中包含如上所述的組合物的產品，優選的容器為如美國專利No.6,224,573中公開的投放器，以及標籤說明書。或者，該容器可以是具有適宜大小孔的管，如尖端伸出的管、袋、包或可擠壓的瓶，這些容器可以以任何適宜材料製得，如硬塑料或軟塑料。
標籤說明書可以是小冊子、產品包裝上的標籤或與該包裝有關的標籤。
除非特別說明，每個組合物都是通過常規混合所述各種成份而製備的。
實施例1示例性組合物組合物A如下製備。通過在5份的乙醇中溶解0.4份的前列腺素E1(Alprostadil USP)而得到部分A。然後，將5份(N，N-二甲氨基)-丙酸十二烷基酯與醇-前列腺素E1溶液相混合，隨後加入5份月桂酸乙酯。
部分B先從製備pH值為5.5的水/緩衝液開始。水/緩衝液通過將足量磷酸一氫鉀加入純水中得到0.1M溶液而製備得。用強鹼溶液(1N氫氧化鈉)和強酸(1N磷酸)將水/緩衝液的pH調節至5.5。緩衝液為約80份的總組合物。所有份都為重量份。
在緩衝液中加入0.5份的月桂酸乙酯。然後，將刺槐豆膠(以粉末形式)分散到緩衝液中，用攪拌器件攪勻。表1為成份列表。
所得組合物為適用於皮膚的易塗抹半固體物，不需要如貼片和粘合帶等支承裝置。組合物既均勻又不易分層。
表1局部用前列腺素E1組合物
其餘示例的組合物B-I，按照表1所列成份以相同的方法製備得。如上所述，在其它實施例中，如組合物H，組合物可包含修飾的多糖膠，適宜為修飾的半乳甘露聚糖膠，如修飾的瓜兒豆膠。也可以用聚丙烯酸聚合物代替多糖膠。
實施例2對局部用PGE1組合物用作血管痙攣拮抗劑的藥效學研究採用監測兔耳中血管直徑變化的方式，體內研究局部用PGE1組合物(被改進為適於含有所述量的PGE1的實施例1組合物H)對鹽酸腎上腺素引起的血管痙攣的解痙(逆轉血管痙攣)和血管擴張作用進行。
表2所採用的藥物
注陽性對照是不含DDAIP滲透促進劑的0.4％ PGE1無菌霜劑；所有其他的PGE1霜劑均含有2.5wt％ DDAIP滲透促進劑。Sumianxin是保定寧(baodingning)(5％鹽酸二甲基苯胺噻唑和10％ EDTA)和氟哌啶醇的混合物。
本研究中採用的無性別優先選擇，重2-3kg的紐西蘭兔是許可證號為SCK2002-004的Breed Branchof Beijing Yuancheng Miaomu Company，Ltd.提供的。採用Sumianxin(0.3ml/kg)進行肌肉內注射，引起全身麻醉。將總共60隻兔子隨機分為6組，每組10隻。測試在20℃的恆定室溫下進行。採用Sony DSC-S75數字攝像機拍攝和記錄血管。採用Adobe Photoshop 6.0軟體測定血管直徑。
剃毛與準備兔耳之後，將0.05ml鹽酸腎上腺素(1mg/ml)注射到耳朵根部以上1cm處的中央動脈周圍的組織。在腎上腺素注射5分鐘之後典型地觀察到血管痙攣。中央耳動脈出現典型血管痙攣10分鐘之後，將PGE濃度各不相同的各種80mg局部用組合物一次施用到耳朵根部以上0.5-2cm的皮膚區域。濃度為0.1，0.2，0.4和0.8wt％的PGE1給藥所提供的劑量分別為80，160，320和640微克(μg)PGE1。
在麻醉之後的血管正常狀況下、引起血管痙攣10分鐘時、以及在各種PGE1局部用組合物給藥後的10，15，30，60，90和120分鐘時拍攝數字照片。
將數字圖像上傳到計算機中，採用Adobe Photoshop 6.0軟體進行分析。測定耳朵根部以上1.5cm處中央動脈的直徑，測量精度為0.1mm。將測定數據列於以下的表3中，所測的數據是平均直徑±標準差(SD)；採用t-檢驗進行統計學分析。
表3霜劑給藥前後的血管直徑
圖1A-1B示出了剃毛後的兔子右耳(圖1A)和左耳(圖1B)的背面透視圖。每幅圖中的兩個箭頭表明了在向鄰近雙耳根部的中央動脈和靜脈附近的組織中注射2ml 0.1％腎上腺素5分鐘後觀察到的血管痙攣。
圖2A-2B示出了將125mg的局部用組合物(含有0.4wt％的PGE1)局部施用到鄰近右耳底部的中央動脈和靜脈附近的皮膚上約5分鐘之後，被剃毛之後的圖1兔子右耳(圖2A)和左耳(圖2B)的背面透視圖。在用藥15分鐘之後，右耳上的所有血管都發生了擴張，包括血管痙攣的位置(兩個箭頭之間)。用藥後35分鐘，所有的血管都正常擴張，說明達到了良好循環。比較起來，用空白對照物處理的左耳上的血管仍然保持血管痙攣狀態(箭頭，圖2B)。
平均數據列於上面的表3中，數據表示為平均直徑±標準差(SD)，N＝10，圖3為所繪圖形。圖3是對圖1和圖2所示兔耳的血管痙攣進行研究的平均結果圖示。如上所述，在中央耳動脈發生血管痙攣的典型時刻的10分鐘以後，將80mg含各種濃度的PGE1局部用組合物單次施用到耳朵根部以上0.5-2cm的皮膚區域。將含有0.1，0.2，0.4或0.8wt％ PGE1的局部用組合物(劑量分別為80(以方形表示)，160(以三角形表示)，320(″X″)和640(″*″)(μg)PGE1)，以及不含PGE1的霜劑(0μg PGE1，以菱形表示)和陽性對照物(0.4％ PGE1局部用組合物，不含滲透促進劑，以圓形表示)進行給藥。在血管麻醉後的正常狀態下，引起血管痙攣後的10分鐘時，以及在採用各種PGE1組合物給藥後的10，15，30，60，90和120分鐘時拍攝照片。數據以平均值±標準差表示。S*是指血管痙攣的時間；A**是指局部用組合物的給藥時間。
表4回復到初始血管直徑所要求的平均時間(分鐘)(每組的N＝10)
以上的表4中給出了回復到初始血管直徑所要求的平均時間。測試中，採用空白對照組合物(″0μg PGE1″)，不含DDAIP滲透促進劑的0.4％ PGE1局部用組合物、以及含有80μg PGE1的局部用組合物進行的治療在120分鐘之內未發生血管直徑回復。採用其中PGE1含量更高的局部用組合物進行給藥，血管發生回復，並表明回復所要求的時間隨著劑量增加而減少。在本研究中，對於其中上限有效劑量，即PGE1劑量為320μg的情況下，含有DDAIP的組合物和不含DDAIP的組合物之間存在6倍以上的差距。
表5.最初血管直徑大於血管痙攣前直徑的持續時間(分鐘)(每組的N＝10)
以上的表5中給出了回復到初始血管直徑所要求的平均時間，表明了能夠超過原始直徑的附加血管擴張程度。採用空白對照組合物，不含DDAIP滲透促進劑的0.4％ PGE1局部用組合物以及含0.1wt％ PGE1的局部用組合物在進行實驗120分鐘內的任何時間點均未發生血管直徑大於血管痙攣前的數值。採用PGE1濃度更高的局部用組合物進行給藥，結果是發生了劑量依賴型的血管擴張。″陽性″是指採用含有320μg(0.4wt％)PGE1但不含DDAIP的組合物所帶來的結果。注意在本研究中，在相同的有效劑量，即320μg PGE1的情況下，含有DDAIP和不含DDAIP的組合物的效果相差3倍以上。
給藥後10分鐘和15分鐘時與空白對照相比，80μg PGE1霜劑和陽性對照組合物所引起的血管直徑變化並不明顯(P＞0.05)，但採用其它PGE1組合物所帶來的變化是明顯的(P＜0.01)。除了320μg和640μg PGE1治療之間的區別不明顯之外(P＞0.05)，其餘各治療組織間的區別都是明顯的(P＜0.01)。
給藥後30分鐘時與空白對照相比，採用每種PGE1濃度進行的治療所引起的血管直徑變化都是明顯的(P＜0.01)，但陽性對照治療除外(P＞0.05)。在試驗治療中，除320μg和640μg PGE1治療之間的區別不明顯之外(P＞0.05)，其餘各治療組之間的區別都是明顯的(P＜0.01)。
給藥後60分鐘和90分鐘時與空白對照相比，採用每種PGE1濃度進行治療所引起的血管直徑變化都是明顯的(P＜0.01)，但80μg治療和陽性對照治療除外(P＞0.05)。在試驗治療中，除320μg和640μg PGE1治療之間的區別不明顯之外(P＞0.05)，其餘各治療組之間的區別都是明顯的(P＜0.01)。
給藥後120分鐘時與空白對照相比，採用每種PGE1濃度進行治療所引起的血管直徑變化都是明顯的(P＜0.01)，但80μg治療，160μg治療和陽性對照治療除外(P＞0.05)。在試驗組中，除320μg和640μg PGE1治療之間的區別不明顯之外(P＞0.05)，其餘各治療組之間的區別都是明顯的(P＜0.01)。
這些結論表明，與空白對照組相比，320μg和640μg PGE1治療在每個時間點時都觀察到了明顯變化(P＜0.01)，但在後面的這兩組之間並未發現明顯變化(P＜0.05)。在含有DDAIP滲透促進劑的局部用組合物中PGE1濃度範圍為0.2-0.8wt％時，觀察到了劑量依賴型效果，但含有0.4wt％ PGE1但不含DDAIP的局部用組合物的效果只相當於不含PGE1的空白對照。
實施例3採用局部用PGE1組合物治療血管痙攣的過程中對血管灌注體積變化進行的雷射都卜勒研究採用監測兔耳中央動脈血管灌注體積變化的方式，對局部用PGE1組合物(被改進為適於含有所述量的PGE1的實施例1組合物H)對鹽酸腎上腺素引起的血管痙攣的解痙(逆轉血管痙攣)和血管擴張作用進行研究。按照以上實施例2的方法獲得兔子，進行麻醉並引起血管痙攣。將總共60隻兔子隨機分配為6組，每組10隻兔子。
採用PeriFlux 5000雷射都卜勒血液流量計系統(Perimed AB，Stockholm，Sweden)測定血管灌注體積和皮膚溫度。如以上實施例2中一樣，在中央耳動脈出現典型的血管痙攣的10分鐘之後，將80mg PGE1含量各不相同的各種局部用組合物施用到耳朵根部以上0.5-2cm處的皮膚區域而進行單次給藥。使雷射探針固定在耳根以上約1.5cm的中央動脈區域上。在麻醉後的正常狀態下、血管痙攣後10分鐘時、給藥後10分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘時這幾個時間點進行測定。
表6給藥前後的血管灌注體積變化(ml/分鐘)
將平均數據列於以上的表6中，數據以平均血管灌注體積±標準差(SD)，N＝10表示，並利用這些數據在圖4中作圖。圖4是採用經皮雷射都卜勒血液流量計測定的，對兔耳中血管痙攣的血管灌注體積進行研究的平均結果圖示。如上所述，在中央耳動脈發生血管痙攣的典型時刻的10分鐘以後，將80mg含各種濃度PGE1的局部用組合物單次施用到耳朵根部以上0.5-2cm的皮膚區域。將含有0.1，0.2，0.4或0.8wt％ PGE1的局部用組合物(劑量分別為80(以方形表示)，160(以三角形表示)，320(″X″)和640(″*″)(μg)PGE1)，以及不含PGE1的霜劑(0μg PGE1，以菱形表示)和陽性對照物(0.4％ PGE1局部用組合物，不含滲透促進劑，以圓形表示)進行給藥。測定在血管麻醉後的正常狀態下，引起血管痙攣後的10分鐘時，以及在採用各種PGE1組合物給藥後的10，15，30，60，90和120分鐘時進行。數據以平均值±標準差表示。S*是指血管痙攣的時間；A**是指局部用組合物的給藥時間。到研究終止時刻，即給藥後120分鐘為止，陽性對照、0μg和80μg組並未達到正常的血管灌注。
表7.血管痙攣後10分鐘到局部用組合物給藥後120分鐘之間的血管灌注體積累計變化(ml/分鐘，N＝10/組)
以上表7中列出了在血管痙攣後10分鐘到局部用組合物給藥後120分鐘之間發生的累計血管灌注體積。採用空白對照組合物(″0μg PGE1」)和陽性對照(不含滲透促進劑的0.4％ PGE1局部用組合物)進行治療所導致的血管灌注體積發生小的相似變化。PGE1含量較高的局部用組合物給藥使血管灌注體積發生更大的變化，表現為劑量依賴型增長。
表8.回復到初始血管灌注體積所要求的平均時間(分鐘，每組的N＝10)
局部用組合物給藥後回復到初始血管灌注體積所要求的平均時間列於以上的表8中。在測試中，採用空白對照(″0μg PGE1″)，不含滲透促進劑的0.4％ PGE1局部用組合物以及含有80μg PGE1的局部用組合物在120分鐘內並未導致血管灌注體積發生回復。採用PGE1含量更高的組合物進行給藥，導致血管灌注體積發生回復，回復時間表現出劑量依賴型下降。
給藥後10到90分鐘與空白對照相比，陽性對照組引起的血管灌注變化並無明顯不同(P＞0.05)，但其它PGE1含量組中血管灌注變化存在明顯區別(P＜0.01)。
給藥後120分鐘與空白對照相比，在所有PGE1含量組中觀察到的血管灌注變化都具有明顯差異(P＜0.01)。與160μg PGE1組相比，除陽性對照組和80μg PGE1含量組之外(P＜0.01)，其餘PGE1含量組中觀察到的血管灌注變化都具有明顯差異(P＜0.01)。
這些試驗結果表明，PGE1無菌霜劑的局部應用是腎上腺素引起的血管痙攣和血管灌注變化的有效拮抗劑。在濃度範圍為80μg-640μg的PGE1中觀察到了劑量依賴型關係。
實施例4局部用PGE1組合物作為兔子在外科手術期間的血管痙攣拮抗劑的藥效學研究採用監測兔耳中血管直徑變化的方式，研究局部用PGE1組合物(被改進為適於含有所述量的PGE1的實施例1組合物H)對鹽酸腎上腺素引起的血管痙攣的解痙(逆轉血管痙攣)和血管的擴張作用。
按照以上實施例2的方法獲得兔子並進行麻醉。將總共70隻兔子隨機分配為7組，每組10隻兔子。
採用東芝多功能超聲波掃描6000系統測定和分析血液流動速度和血管橫截面面積。
通過3cm切口暴露出約2cm長的一段股動脈。採用1ml注射器將4滴鹽酸腎上腺素(1mg/1ml)滴到股動脈的暴露片段中心以引起血管痙攣。整個測試過程都是在恆定的20℃室溫下進行的。施用鹽酸腎上腺素約10分鐘之後，採用無菌鹽水局部衝洗手術區域，然後用無菌襯墊進行乾燥。將40mg PGE1含量各不相同的各種局部用組合物單次施用到2cm分離股動脈的表面上。採用1ml注射器將4滴罌粟鹼(30mg/ml)滴到這片區域上進行單次給藥，作為陽性對照。
施用局部用組合物之後封閉切口。將超聲探針放置在離切口1cm的位置處。在麻醉後的正常狀態下、血管痙攣之後的5分鐘和10分鐘時、給藥後的5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘時採用東芝多功能超聲波掃描儀記錄血液流動速率和血管橫截面面積的數值。通常，血液流動體積＝血液流動速度×血管橫截面面積。
數據表示為平均值±SD；採用t-檢測進行統計學分析。
平均數據列於以下的表9中，數據表示為即時血液流動體積±標準差(SD)，N＝10，並利用這些數據製成圖6。
表9.給藥前後的即時血液流動體積變化(mm3/s)
圖6是採用超聲掃描儀測定的，對兔子股動脈的血管灌注體積進行研究的平均結果圖示。如上所述，在施用腎上腺素鹽酸鹽的10分鐘以後，將40mg含各種濃度PGE1的局部用組合物單次施用到外科手術中股動脈暴露部分的表面上。採用含有0.1，0.2，0.4或0.8wt％ PGE1的局部用組合物(劑量分別為40(以方形表示)，80(以三角形表示)，160(″X″)和320(″*″)(μg)PGE1)，以及不含PGE1的霜劑(0μg PGE1，以菱形表示)和不含DDAIP的0.4％ PGE1局部用組合物(以圓形表示)，以及4滴30mg/ml的陽性對照罌粟鹼進行給藥。測定在血管麻醉後的正常狀態下，引起血管痙攣後的5分鐘和10分鐘時，以及在採用各種PGE1組合物給藥後的5，10，15，30，60，90和120分鐘時進行。數據以平均值±標準差表示。S*是指血管痙攣的時間；A**是指局部用組合物的給藥時間。在具有相同劑量的PGE1的情況下，不含滲透促進劑DDAIP的組合物比含有DDAIP的組合物相比，效果明顯小得多。
表10.血管痙攣後10分鐘到給藥後120分鐘之間的累計血液流動體積(cm3)(每組N＝10)
將血管痙攣後10分鐘到給藥後120分鐘之間發生的累計血液流動體積列於上面的表10中。採用空白對照組合物(″0μg PGE1″)和含有40μg PGE1的組合物進行治療，血管灌注體積的變化相似。採用罌粟鹼給藥引起的效果稍好一些，與含80μg PGE1的組合物帶來的效果相當。PGE1含量更高的局部用組合物的給藥所引起的血液流動體積變化更大，表現出劑量依賴型的增長。
表11.回復到初始血液流動體積所需要的平均時間(分鐘，每組的N＝10)
將局部用組合物給藥後回復到初始血液流動體積所需要的平均時間列於上面的表11中。採用空白對照組合物(″0μg PGE1″)和含有40μg PGE1的組合物進行治療，在測試的120分鐘時間內並未使血液流動的體積回復。PGE1含量更高的局部用組合物的給藥所引起的血液流動體積回復作用與罌粟鹼相當。
給藥後10-90分鐘與空白對照組相比，在所有PGE1含量組中都觀察到了即時血液流動體積(mm3/s)發生明顯變化(P＜0.01)。
在給藥後120分鐘與空白對照組相比，在所有PGE1含量組中都觀察到了即時血液流動體積(mm3/s)發生明顯變化(P＜0.01)，但40μg，80μg以及陽性對照組除外(P＞0.05)。
這些試驗結果表明，將PGE1無菌霜劑直接使用到血管的暴露表面上，能有效地抵消腎上腺素引起的即時血液流動體積變化，並改進局部血液流動。
PGE1無菌霜劑的血液擴張作用看起來要好於罌粟鹼。在濃度範圍為80-320μg的PGE1中觀察到了劑量依賴型關係。
實施例5對一種特別配製的0.4％ PGE1局部用組合物局部施用的初步研究結果這些初步研究的目的是探索一種特別配製的0.4％ PGE1局部用組合物在治療血管痙攣和由局部血液循環不足而導致的皮膚疾病方面的療效。將每隻重3-4kg的24隻紐西蘭成年兔分成3組將12隻兔子指定為測試研究組；6隻兔子指定為PGE1對照組，以及將6隻兔子指定為酒精對照組。在每組中各選擇出一隻兔子，同時進行第一次的六種研究。
選擇兔子的右耳作為測試應用部位，而其左耳則作為對照。將腎上腺素溶液(0.2ml，濃度為0.1％(1∶1000)的溶液)注射到靠近雙耳根部的中央動脈和靜脈的相鄰區域內。5分鐘後，兩耳上都出現典型的血管痙攣。將三種測試物質中的一種，即125mg含1.8％ DDAIP HCl的0.4％ PGE1局部用組合物施用到鄰近右耳中央動脈和靜脈的2cm×2cm皮膚區域。
在PGE1對照組和酒精對照組兔子的雙耳以相同方式引起血管痙攣。類似地，將1mg溶解於75％乙醇水溶液中的PGE1，或單獨的75％乙醇水溶液載體分別施用到PGE1對照組和酒精對照組兔子的右耳。觀察血管直徑變化的時間進程。
在測試研究組中，在向右耳皮膚施用0.4wt％ PGE1局部用組合物5分鐘後，血管痙攣得到緩解。15分鐘後，右耳的血管發生明顯擴張。右耳的血管床也發生擴張，並在用藥後30分鐘時達到最大值。右耳的血液流動顯著增加。這樣的作用持續2小時後逐漸消失。左耳的血管痙攣在2小時後自然緩解。
在PGE1對照組中，向右耳皮膚施用PGE120分鐘後，血管痙攣得到輕微緩解。右耳血管在30分鐘後發生擴張。擴張作用持續60分鐘之後消失。右耳的血管床上未觀察到有明顯的其餘變化。左耳的血管痙攣在2小時後自然緩解。
在酒精對照組中，向右耳皮膚施用75％酒精之後，血管痙攣得到輕微緩解。血管痙攣在90分鐘後消失。右耳的血管床上未觀察到明顯的其餘變化。左耳的血管痙攣在2小時後自然緩解。
實施例6在手術期間為改善和防止血管痙攣的局部應用對手術期間採用局部用前列腺素組合物預防和治療局部血管痙攣進行研究。
在血管吻合術期間發生局部血管痙攣時，將實施例2中含有0.4％ PGE1(劑量為0.5mg PGE1)的約125mg局部用前列腺素組合物H施用到吻合部位。在血管痙攣前後，觀察並記錄局部和全身血液動力學的變化。將11位患者分為3組。
第1組包括由於腎衰竭而需要進行連接動靜脈的瘻管修復的6位患者組成，由於患有幾種伴發疾病，向這些患者全身施用血管擴張劑治療是不當的。在連接動靜脈的吻合術期間修整連接動靜脈的瘻管之後，將約125mg局部用前列腺素組合物施用到血管外膜上。
第2組包括手部遭受突然創傷的2位患者，他們在受傷後發生典型的血管痙攣。採用約125mg局部用前列腺素組合物施用到進行血管吻合術之後的吻合處的血管外膜上。
第3組由進行血管外科手術的3位病人組成。在進行血管吻合術之後，當清除血液凝塊時，第3組的2位患者出現了血管痙攣，而在進行血管吻合術之後，當血管阻塞消除時，第3組的另一名患者出現了血管痙攣。採用125mg局部用前列腺素組合物施用到血管吻合術後吻合位置處的血管外膜上。
手術之後不向患者施用其它血管擴張劑。採用數字攝像機對局部血管直徑變化進行宏觀記錄。也採用雷射都卜勒流量計檢測局部血液動力學變化。
在進行血管吻合術後出現典型血管痙攣且血管痙攣持續15分鐘以上而未出現自然緩解的情況之後，施用局部用前列腺素組合物。通常，在局部用前列腺素組合物施用2-5分鐘之後，血管痙攣得以緩解，10分鐘之後血管出現明顯擴張。血管直徑增長為血管痙攣期間直徑的約2倍；同時動脈脈搏也得以加強。擴張作用繼續保持，到用藥後20分鐘時仍能觀察到擴張。採用雷射都卜勒血液流量計測定的局部血液流動情況表明與局部用前列腺素用藥前相比，最大局部血液流動發生5倍增長。未觀察到血壓和脈搏出現明顯變化。手術後的兩周觀察期內，未發現第二次血管痙攣。傷口癒合進程是令人滿意的。
前面的內容是用於解釋本發明，本發明的範圍卻是由隨附的權利要求書所定義的。在不偏離本發明的真實精神和範圍的情況下，可進行多種變化和潤飾。
權利要求
1.一種半固體組合物，其包括血管活性前列腺素；滲透促進劑；聚合物增稠劑，其選自由多糖膠和聚丙烯酸聚合物構成的組中；親脂性組分，其選自由脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30酯，液體多元醇和混合物構成的組中；水；以及緩衝體系，其使所述組合物的緩衝pH值範圍為約3-約7.4。
2.權利要求1所述的組合物，其中，所述血管活性前列腺素選自PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羥基-PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGA2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3、PGF3、它們的藥學上可接受的鹽、它們的低級烷基酯和這些物質的混合物所構成的組中。
3.權利要求1所述的組合物，其中，所述血管活性列腺素選自前列腺素E1，前列腺素E2，它們的藥學上可接受的鹽，它們的低級烷基酯和這些物質的混合物構成的組中。
4.權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物的粘度為約5,000釐泊(cps)-約20,000cps。
5.權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物的粘度為約7,000cps-約13,000cps。
6.權利要求1所述的組合物，其中，所述多糖膠是剪切變稀的多糖膠。
7.權利要求6所述的組合物，其中，所述剪切變稀的多糖膠是半乳甘露聚糖膠。
8.權利要求6所述的組合物，其中，所述剪切變稀的多糖膠是修飾的半乳甘露聚糖膠。
9.權利要求8所述的組合物，其中，所述修飾的半乳甘露聚糖膠是修飾的瓜兒豆膠。
10.權利要求1所述的組合物，其中，所述滲透促進劑選自(N-取代氨基)鏈烷酸烷基酯，2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯，(N-取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，它們的藥學上可接受的鹽和這些物質的混合物構成的組中。
11.權利要求10所述的組合物，其中，所述滲透促進劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯或其藥學上可接受的鹽。
12.權利要求1所述的組合物，其中，所述親脂性組分至少包括一種脂肪族C8-C30酯。
13.權利要求1所述的組合物，其中，所述親脂性組分至少包括一種甘油酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及它們的混合物構成的組中。
14.權利要求1所述的組合物，其中，所述親脂性組分至少包括一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及它們的混合物所構成的組中。
15.權利要求1所述的組合物，其中，所述緩衝體系使所述組合物的緩衝pH值的範圍為約3-約6.5。
16.權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物進一步包括乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酯、長鏈醇和甘油酯構成的組中。
17.權利要求16所述的組合物，其中，所述乳化劑至少包括一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及它們的混合物所構成的組中。
18.權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物進一步包括芳香劑。
19.權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物進一步包括至多佔約5％組合物總重量的桃金孃烯醇。
20.權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物進一步包括防腐劑。
21.權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物進一步包括局部用麻醉劑。
22.一種治療需要治療的患者所患有的血管痙攣的方法，該方法包括下列步驟將有效量的半固體組合物施用到患者需要治療的組織區域上，該組合物包括血管活性前列腺素；滲透促進劑；聚合物增稠劑，其選自由剪切變稀的多糖膠和剪切變稀的聚丙烯酸聚合物構成的組中；親脂性組分，其選自由脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30酯，液體多元醇和它們的混合物構成的組中；水；以及緩衝體系，其使所述組合物的緩衝pH值範圍為約3-約7.4。
23.權利要求22所述的方法，其中，所述組織是皮膚。
24.權利要求22所述的方法，其中，所述組織是血管外膜。
25.權利要求22所述的方法，其中，所述血管活性列腺素選自前列腺素E1，前列腺素E2，它們的藥學上可接受的鹽，它們的低級烷基酯和這些物質的混合物構成的組中。
26.權利要求22所述的方法，其中，所述滲透促進劑選自由(N-取代氨基)鏈烷酸烷基酯，2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯，(N-取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，它們的藥學上可接受的鹽或這些物質的混合物所構成的組中。
27.權利要求22所述的方法，其中，所述滲透促進劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯或其藥學上可接受的鹽。
28.權利要求22所述的方法，其中，所述親脂性組分至少包括一種脂肪族C8-C30酯。
29.一種改善需要治療的患者的再植身體部位中微循環的方法，該方法包括下列步驟將有效量的半固體組合物施用到血管的血管外膜上，所述該組合物包括血管活性前列腺素；滲透促進劑；聚合物增稠劑，其選自由多糖膠和聚丙烯酸聚合物構成的組中；親脂性組分，其選自由脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30酯，液體多元醇和它們的混合物構成的組中；水；以及緩衝體系，其使所述組合物的緩衝pH值範圍為約3-約7.4。
30.權利要求29所述的方法，其進一步包括下列步驟將有效量的半固體前列腺素組合物施用到再植身體部位的皮膚上或再植入體的臨近皮膚上。
31.權利要求29所述的方法，其中，所述血管活性列腺素選自前列腺素E1，前列腺素E2，它們的藥學上可接受的鹽，它們的低級烷基酯和這些物質的混合物構成的組中。
32.權利要求29所述的方法，其中，所述組合物的粘度為約5,000釐泊(cps)-約20,000cps。
33.權利要求29所述的方法，其中，所述組合物的粘度為約7,000cps-約13,000cps。
34.權利要求29所述的方法，其中，所述多糖膠是剪切變稀的多糖膠。
35.權利要求34所述的方法，其中，所述剪切變稀的多糖膠是半乳甘露聚糖膠。
36.權利要求34所述的方法，其中，所述剪切變稀的多糖膠是修飾的半乳甘露聚糖膠。
37.權利要求36所述的方法，其中，所述修飾的半乳甘露聚糖膠是修飾的瓜兒豆膠。
38.權利要求29所述的方法，其中，所述滲透促進劑選自由(N-取代氨基)鏈烷酸烷基酯，2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯，(N-取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，它們的藥學上可接受的鹽或這些物質的混合物所構成的組中。
39.權利要求29所述的方法，其中，所述滲透促進劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯或其藥學上可接受的鹽。
40.權利要求29所述的方法，其中，所述親脂性組分至少包括一種脂肪族C8-C30酯。
41.權利要求29所述的方法，其中，所述聚合物增稠劑是聚丙烯酸聚合物。
42.權利要求29所述的方法，其中，所述親脂性組分至少包括一種甘油酯，其選自甘油一酸酯、甘油二酸酯、甘油三酸酯及它們的混合物構成的組中。
43.權利要求29所述的方法，其中，所述親脂性組分包括至少一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及它們的混合物所構成的組中。
44.權利要求29所述的方法，其中，所述緩衝體系使所述組合物的緩衝pH值的範圍為約3-約6.5。
45.權利要求29所述的方法，其中，所述組合物進一步包括乳化劑，其選自蔗糖酯、聚氧乙烯山梨醇酯、長鏈醇和甘油酯構成的組中。
46.權利要求29所述的方法，其中，所述乳化劑至少包括一種甘油酯，其選自甘油一油酸酯、甘油三油酸酯、三豆蔻酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯及它們的混合物所構成的組中。
47.權利要求29所述的方法，其中，所述組合物進一步包括芳香劑。
48.權利要求29所述的方法，其中，所述組合物進一步包括至多佔約5％組合物總重量的桃金孃烯醇。
49.權利要求29所述的方法，其中，所述組合物進一步包括防腐劑。
50.權利要求29所述的方法，其中，所述組合物進一步包括局部用麻醉劑。
51.權利要求1所述的方法，其中，所述組合物進一步包括局部用麻醉劑。
52.一種改善組織內局部微循環的方法，該方法包括將有效量的半固體組合物施用到組織的表面上，所述的組合物包括血管活性前列腺素，其選自前列腺素E1，前列腺素E2，它們的藥學上可接受的鹽，它們的低級烷基酯和這些物質的混合物構成的組中；滲透促進劑，其選自(N-取代氨基)鏈烷酸烷基酯，2-(N，N-二取代氨基)鏈烷酸烷基酯，(N-取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，(N，N-二取代氨基)鏈烷醇鏈烷酸酯，它們的藥學上可接受的鹽或這些物質的混合物所構成的組中；聚合物增稠劑，其選自多糖膠和聚丙烯酸聚合物構成的組中；親脂性組分，其選自由脂肪族C1-C8醇，脂肪族C8-C30酯，液體多元醇和它們的混合物構成的組中；水；以及緩衝體系，其使所述組合物的緩衝pH值範圍為約3-約7.4。
53.權利要求52所述的方法，其進一步包括下列步驟將所述半固體組合物施用到供給組織的血管的血管外膜上。
54.權利要求52所述的方法，其中，所述施用組合物的表面是皮膚表面。
55.權利要求52所述的方法，其中，所述多糖膠是剪切變稀的多糖膠。
56.權利要求55所述的方法，其中，所述剪切變稀的多糖膠是半乳甘露聚糖膠。
57.權利要求55所述的方法，其中，所述剪切變稀的多糖膠是修飾的半乳甘露聚糖膠。
58.權利要求57所述的方法，其中，所述修飾的半乳甘露聚糖膠是修飾的瓜兒豆膠。
59.權利要求52所述的方法，其中，所述聚合物增稠劑是聚丙烯酸聚合物。
60.權利要求52所述的方法，其中，所述滲透促進劑是2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸十二烷基酯或其藥學上可接受的鹽。
61.權利要求52所述的方法，其中，親脂性組分至少包括一種脂肪族C8-C30酯。
62.一種預防病變組織發生再灌注損傷的方法，其包括下列步驟提供權利要求1所述的組合物；以及將該組合物施用到病變組織的表面。
63.權利要求62所述的方法，其進一步包括下列步驟將所述組合物施用到供給病變組織的血管的血管外膜上。
64.權利要求62所述的方法，其中，在不超過10分鐘的時間內，病變組織內的正常血液灌注體積得以恢復。
65.權利要求1-21中任意一項所述的組合物在製備用於治療血管痙攣的藥物中的應用。
66.權利要求1-21中任意一項所述的組合物在製備用於改善再植身體部位內微循環的藥物中的應用。
67.權利要求1-21中任意一項所述的組合物在製備用於預防再灌注損傷的藥物中的應用。
全文摘要
本發明提供了用於治療血管痙攣的組合物和方法，該方法包括將一定量的半固體血管活性前列腺素組合物施用到病變組織上。本發明還提供了改善再植身體部位的微循環的方法。
文檔編號A61P9/10GK1777429SQ200480010579
公開日2006年5月24日 申請日期2004年3月31日 優先權日2003年4月2日
發明者文田, 劉流, 呂明啟, 白潔姍, 約瑟夫·Y.·莫 申請人:尼克美製藥控股有限公司