Cgrp受體拮抗劑的製作方法

2023-04-25 14:26:46 1

專利名稱：Cgrp受體拮抗劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及用作CGRP受體配體的化合物(特別是CGRP受體拮抗劑)、它們的製備方法、它們的治療用途、含有它們的藥用組合物和使用它們的治療方法。
發明概述 本發明涉及以下式I的化合物
(其中變量R1、A、B、W、X、Y和Z如本文中所定義的)，其用作CGRP受體拮抗劑和用於治療或預防其中涉及CGRP的疾病，如頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛。本發明還涉及含有這些化合物的藥用組合物和這些化合物與組合物在預防或治療其中涉及CGRP的這樣疾病中的用途。
發明詳述 本發明涉及CGRP拮抗劑，其包括式I的化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映異構體
其中 Z選自
和
A獨立選自N和C(R2)； B為O或S； R1獨立選自 1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的芳基， d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基， e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環， f)(F)pC1-3烷基， g)滷素， h)OR4， i)O(CH2)sOR4， j)CO2R4， k)(CO)NR10R11， l)O(CO)NR10R11， m)N(R4)(CO)NR10R11， n)N(R10)(CO)R11， o)N(R10)(CO)OR11， p)SO2NR10R11， q)N(R10)SO2R11， r)S(O)mR10， s)CN， t)NR10R11， u)N(R10)(CO)NR4R11，和 v)O(CO)R4； 2)芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的芳基， d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基， e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環， f)(F)pC1-3烷基， g)滷素， h)OR4， i)O(CH2)sOR4， j)CO2R4， k)(CO)NR10R11， l)O(CO)NR10R11， m)N(R4)(CO)NR10R11， n)N(R10)(CO)R11， o)N(R10)(CO)OR11， p)SO2NR10R11， q)N(R10)SO2R11， r)S(O)mR10， s)CN， t)NR10R11， u)N(R10)(CO)NR4R11，和 v)O(CO)R4； R2獨立選自 1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基， d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基， e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環， f)(F)pC1-3烷基， g)滷素， h)OR4， i)O(CH2)sOR4， j)CO2R4， k)(CO)NR10R11， l)O(CO)NR10R11， m)N(R4)(CO)NR10R11， n)N(R10)(CO)R11， o)N(R10)(CO)OR11， p)SO2NR10R11， q)N(R10)SO2R11， r)S(O)mR10， s)CN， t)NR10R11， u)N(R10)(CO)NR4R11，和 v)O(CO)R4； 2)芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基， d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基， e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環， f)(F)pC1-3烷基， g)滷素， h)OR4， i)O(CH2)sOR4， j)CO2R4， k)(CO)NR10R11， l)O(CO)NR10R11， m)N(R4)(CO)NR10R11， n)N(R10)(CO)R11， o)N(R10)(CO)OR11， p)SO2NR10R11， q)N(R10)SO2R11， r)S(O)mR10， s)CN， t)NR10R11， u)N(R10)(CO)NR4R11，和 v)O(CO)R4， 其中在相鄰原子上的R1和R2，或任何兩個獨立的R2任選連接形成選自C5-7環烷基、雜環、芳基和雜芳基的環，其中所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代； R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基的環，其為未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的環； R4獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-6烷氧基取代； W為O、NR4或C(R4)2； X為C或S； Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者當X為S時Y為O2； R6獨立選自H和 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基， d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基， e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環， f)(F)pC1-3烷基， g)滷素， h)OR4， i)O(CH2)sOR4， j)CO2R4， k)(CO)NR10R11， l)O(CO)NR10R11， m)N(R4)(CO)NR10R11， n)N(R10)(CO)R11， o)N(R10)(CO)OR11， p)SO2NR10R11， q)N(R10)SO2R11， r)S(O)mR10， s)CN， t)NR10R11， u)N(R10)(CO)NR4R11，和 v)O(CO)R4， J為鍵、C(R6)2、O或NR6； V選自鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)； G-L選自N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)； Q獨立選自 (1)＝C(R7a)-， (2)-C(R7a)2-， (3)-C(＝O)-， (4)-S(O)m-， (5)＝N-，和 (6)-N(R7a)-； T獨立選自 (1)＝C(R7b)-， (2)-C(R7b)2-， (3)-C(＝O)-， (4)-S(O)m-， (5)＝N-，和 (6)-N(R7b)-； R3獨立選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4； R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子或多個原子任選連接形成選自C3-6環烷基、芳基、雜環和雜芳基的環，所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代； 對於具有q個碳的取代基而言p為0至2q+1； m為0、1或2； n為0或1； s為1、2或3。
本發明另一個實施方案為式I的CGRP拮抗劑，其包括式Ia的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體
其中 A獨立選自N和C(R2)； R1、W和Z如在式I中所定義。
本發明另一個實施方案為式I的CGRP拮抗劑，其包括式Ib的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體
其中 A獨立選自N和C(R2)； R1、R2、W和Z如在式I中所定義。
本發明另一個實施方案為式I的CGRP拮抗劑，其包括式Ic的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體
其中 R1、R2、W和Z如在式I中所定義。
本發明另外實施方案為式I的CGRP拮抗劑，其包括式Id的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體
其中 R1、R2和Z如在式I中所定義。
本發明另外實施方案為式I的CGRP拮抗劑，其包括式Ie的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體
其中 R1、R2和Z如在式I中所定義。
本發明另外的實施方案為式Ia-Ie的CGRP拮抗劑及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體， 其中 R1選自 1)H、C1-6烷基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基， d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基， e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環， f)(F)pC1-3烷基， g)滷素， h)OR4， i)O(CH2)sOR4， j)CO2R4， k)CN， l)NR10R11，和 m)O(CO)R4；和 2)芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)(F)pC1-3烷基， d)滷素， e)OR4， f)CO2R4， g)(CO)NR10R11， h)SO2NR10R11， i)N(R10)SO2R11， j)S(O)mR4， k)CN， l)NR10R11，和 m)O(CO)R4； R2選自 1)H、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基， d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基， e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環， f)(F)pC1-3烷基， g)滷素， h)OR4， i)O(CH2)sOR4， j)CO2R4， k)S(O)mR4， l)CN， m)NR10R11，和 n)O(CO)R4；和 2)芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)(F)pC1-3烷基， d)滷素， e)OR4， f)CO2R4， g)(CO)NR10R11， h)SO2NR10R11， i)N(R10)SO2R11， j)S(O)mR4， k)CN， l)NR10R11，和 m)O(CO)R4， 其中在相鄰原子上的R1和R2，或任何兩個獨立的R2任選連接形成選自C5-7環烷基、雜環、芳基和雜芳基的環，其中所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代； R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-C6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環，所述環為未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代； R4獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-C6烷氧基取代； W為O、NR4或C(R4)2； R6獨立選自H和 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)(F)pC1-3烷基， d)滷素， e)OR4， f)CO2R4， g)(CO)NR10R11， h)SO2NR10R11， i)N(R10)SO2R11， j)S(O)mR4， k)CN， l)NR10R11，和 m)O(CO)R4；和 J為鍵、C(R5)2、O或NR5，V為鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)或N(R6)-N(R6)，從而當 J為鍵，V為鍵，Z為Z1時，形成以下結構

或 J為鍵，V為鍵，Z為Z1，T為-C(＝O)-時，形成以下結構

或 J為鍵，Z為Z1時，形成以下結構

或 V為鍵，Z為Z1時，形成以下結構

或 G-L為N，Z為Z2時，形成以下結構

或 G-L為N-C(R6)2，Z為Z2時，形成以下結構

或 G-L為C＝C(R6)，Z為Z2時，形成以下結構

或 G-L為C＝N，Z為Z2時，形成以下結構

或 G-L為N-C(R6)2-C(R6)2，Z為Z2時，形成以下結構
Q獨立選自 (1)＝C(R7a)-， (2)-C(R7a)2-， (3)-C(＝O)-， (4)-S(O)m-， (5)＝N-，和 (6)-N(R7a)-； T獨立選自 (1)＝C(R7b)-， (2)-C(R7b)2-， (3)-C(＝O)-， (4)-S(O)m-， (5)＝N-，和 (6)-N(R7b)-； R3獨立選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4； R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子或多個原子任選連接形成選自C3-6環烷基、芳基、雜環和雜芳基的環，所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代； 對於具有q個碳的取代基而言p為0至2q+1； m為0-2； s為1-3。
本發明另外的實施方案為式Ia-Ib的CGRP拮抗劑及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體 其中 R1選自 1)H、C1-C6烷基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的苯基， d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，且其中雜芳基選自咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑； e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，所述雜環選自氮雜環丁烷、二烷、二氧戊環、嗎啉、氧雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃； f)(F)pC1-3烷基， g)滷素， h)OR4， i)O(CH2)sOR4， j)CO2R4， k)CN， l)NR10R11， m)O(CO)R4； 2)選自苯基、咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑的芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)(F)pC1-3烷基， d)滷素， e)OR4， f)CO2R4， g)(CO)NR10R11， h)SO2NR10R11， i)N(R10)SO2R11， j)S(O)mR4， k)CN， l)NR10R11，和 m)O(CO)R4； R2選自 1)H、C1-C6烷基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的苯基， d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，且其中雜芳基選自苯並咪唑、苯並噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑； e)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的雜環，所述雜環選自氮雜環丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異唑啉、異唑烷、嗎啉、唑啉、唑烷、氧雜環丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷； f)(F)pC1-3烷基， g)滷素， h)OR4， i)O(CH2)sOR4， j)CO2R4， k)CN， l)NR10R11，和 m)O(CO)R4；和 2)選自苯基、苯並咪唑、苯並噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑的芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)(F)pC1-3烷基， d)滷素， e)OR4， f)CO2R4， g)(CO)NR10R11， h)SO2NR10R11， i)N(R10)SO2R11， j)S(O)mR4， k)CN， l)NR10R11，和 m)O(CO)R4， 其中在相鄰原子上的R1和R2，或任何兩個獨立的R2任選連接形成選自C5-7環烷基、雜環、芳基和雜芳基的環，其中所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代； R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環，所述環為未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代； R4獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苯基，未取代或被羥基或者C1-6烷氧基取代； W為NR4或C(R4)2； R6獨立選自H和 a)C1-6烷基， b)C3-6環烷基， c)(F)pC1-3烷基， d)滷素， e)OR4， f)CO2R4， g)(CO)NR10R11， h)SO2NR10R11， i)N(R10)SO2R11， j)S(O)mR4， k)CN， l)NR10R11，和 m)O(CO)R4； J為鍵，V為鍵，Z為Z1，Q為-N(R7a)-，T為-C(＝O)-，從而形成以下結構

或 J為鍵，V為鍵，Z為Z1，Q為-C(R7a)2-，T為-C(＝O)-，從而形成以下結構

或 J為鍵，V為鍵，Z為Z1，Q為-N＝，T為＝C(R7b)-，從而形成以下結構

或 J為鍵，V為鍵，Z為Z1，Q為-C(R7a)2-，T為-C(R7b)2-，從而形成以下結構

或 J為鍵，V為鍵，Z為Z1，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，R7a和R7b連接的原子連接在一起形成苯、吡啶或者二嗪環從而形成以下結構之一


或 J為鍵，V為C(R6)2，Z為Z1，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，R7a和R7b連接的原子連接在一起形成苯或者吡啶環從而形成以下結構之


或 J為O，V為鍵，Z為Z1，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，R7a和R7b連接的原子連接在一起形成苯或者吡啶環從而形成以下結構之一


或 G-L為N，Z為Z2，Q為-C(R7a)2-，T為-C(R7b)2-，從而形成以下結構

或 G-L為N，Z為Z2，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，從而形成以下結構

或 G-L為N，Z為Z2，Q為-N＝，T為＝C(R7b)-，從而形成以下結構

或 G-L為N，Z為Z2，Q為-C(R7a)2-，T為-C(O)-，從而形成以下結構

或 G-L為C＝C(R6)，Z為Z2，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，從而形成以下結構

或 G-L為C＝C(R6)，Z為Z2，Q為-C(R7a)＝，T為＝N-，從而形成以下結構

或 G-L為C＝C(R6)，Z為Z2，Q為-N＝，T為＝C(R7b)-，從而形成以下結構

或 G-L為C＝N，Z為Z2，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，從而形成以下結構

或 G-L為N，Z為Z2，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，R7a和R7b連接的原子連接在一起形成苯、吡啶或者二嗪環從而形成以下結構之一


或 G-L為N-C(R6)2，Z為Z2，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，R7a和R7b連接的原子連接在一起形成苯或者吡啶環從而形成以下結構之一


或 G-J為C＝N，Z為Z2，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，R7a和R7b連接的原子連接在一起形成苯環從而形成以下結構

或 G-L為C＝C(R6)，Z為Z2，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，R7a和R7b連接的原子連接在一起形成苯環從而形成以下結構

或 G-L為N-C(R6)2-C(R6)2，Z為Z2，Q為-C(R7a)＝，T為＝C(R7b)-，R7a和R7b連接的原子連接在一起形成苯環從而形成以下結構
R3獨立選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4； R7a和R7b獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子或多個原子任選連接形成選自C3-6環烷基、芳基、雜環和雜芳基的環，所述環未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代； 對於具有q個碳的取代基而言p為0至2q+1； m為0-2； s為1-3。
應該理解當一個或更多個以上列舉的結構或亞結構列舉多個具有相同名稱的取代基團時，每個這樣的變量可以與每個相似命名的變量相同或不同。例如，在式I中R2列舉4次，並且式I中的每一個R2可以獨立地為R2定義下的任何亞結構。對於給定的結構，本發明不限於其中每一個R2必須相同的結構和亞結構。這點對於任何在結構或亞結構中多次出現的變量都適用。
本發明化合物可包含一個或更多個不對稱中心並因此可作為外消旋體和外消旋混合物、單個對映異構體、非對映異構體混合物和各非對映異構體存在。可存在另外的不對稱中心，這取決於分子上各取代基的性質。每一個這樣的不對稱中心會單獨地產生2種光學異構體並且所有可能的混合物中的光學異構體和非對映異構體以及純的或部分純化的化合物都將包含在本發明的範圍內。本發明意指包含這些化合物所有這樣的異構體形式。
本文中描述的一些化合物中含有烯雙鍵且除非另外指明意指包括E和Z兩種幾何異構體。
如本領域已知的那樣，通過合適地修改本文中公開的方法可以實現這些非對映異構體的獨立合成或它們的層析分離。通過結晶產物或結晶中間體的x-射線晶體學可測定它們的絕對立體化學，如果需要，結晶產物或結晶中間體可用含有已知絕對構型的不對稱中心的試劑衍化。
如果需要，可以分離化合物的外消旋混合物，從而分離各對映異構體。分離可通過本領域已知的方法實施，例如將化合物的外消旋混合物偶聯到對映異構體純的化合物上以形成非對映異構體混合物，隨後通過標準方法分離各非對映異構體，例如使用分級結晶或層析法。偶聯反應通常是用對映異構體純的酸或鹼形成鹽。然後通過裂解所加入的手性殘餘物可將非對映異構體衍生物轉化為純的對映異構體。化合物的外消旋混合物也可以通過使用手性固定相的層析法直接分離，這些方法是本領域熟知的。
或者，採用已知構型的光學純原料或試劑，通過本領域已知的方法立體選擇性合成可得到化合物的任何對映異構體。
如本領域技術人員應意識到的，並非所有R10和R11取代基能夠形成環結構。此外，即使能成環的那些取代基也可形成或不形成環結構。
同樣如本領域技術人員意識到的，本文中所用的滷基或滷素將包括氯、氟、溴和碘。
本文中所用的「烷基」將指不含雙鍵或三鍵的直鏈、支鏈和環狀結構。因此C1-6烷基定義為以直鏈或支鏈排列存在、具有1、2、3、4、5或6個碳的基團，從而C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。「環烷基」為烷基，其部分或全部形成三個或更多個原子的環。C0或C0烷基定義為存在直接共價鍵。
術語「烯基」是指具有至少一個碳碳雙鍵的指定數目碳的直鏈或支鏈結構及其組合。例如C2-6烯基包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
術語「炔基」是指具有至少一個碳碳三鍵的指定數目碳的直鏈或支鏈結構及其組合。因此C2-6炔基定義為以直鏈或支鏈排列存在、具有2、3、4、5或6個碳的基團，從而C2-6炔基具體包括2-己炔基和2-戊炔基。
本文中所用的「芳基」將指每個環上最多達7元的任何穩定的單環或雙環碳環，其中至少一個環是芳環。這種芳基的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基或聯苯基。
除非指明，本文中所用的術語「雜環」或「雜環的」表示穩定的5-7元單環或穩定的8-11元雙環的雜環環系，其為飽和或不飽和的且由碳原子和1-4個選自N、O和S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，氮雜原子可任選被季銨化，並且包括任何雙環基團，其中任何以上定義的雜環稠合到苯環上。雜環可連接在任何雜原子或碳原子上從而產生穩定結構。這種雜環基團的實例包括，但不限於氮雜環丁烷、苯並二氫吡喃、二氫呋喃、二氫吡喃、二烷、1，3-二氧雜環戊烷、六氫氮雜、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氫吲哚、異苯並二氫吡喃、異二氫吲哚、異噻唑啉、異噻唑烷、異唑啉、異唑烷、嗎啉、嗎啉酮、唑啉、唑烷、唑烷酮、氧雜環丁烷、2-氧代六氫氮雜、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎寧環、四氫呋喃、四氫吡喃、硫嗎啉(thiamorpholine)、噻唑啉、噻唑烷、硫代嗎啉及其N-氧化物。
除非指明，本文中所用的術語「雜芳基」表示穩定的5-7元單環或穩定的9-10元、含有芳環的稠合雙環雜環環系，其任何環可為飽和的(如哌啶基)、部分飽和的或不飽和的(如吡啶基)且由碳原子和1-4個選自N、O、S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，氮雜原子可任選被季銨化並且包括任何雙環基團，其中任何以上定義的雜環稠合於苯環上。雜環可連接在任何雜原子或碳原子上從而產生穩定結構。這樣雜芳基的實例包括(但不限於)苯並咪唑、苯並異噻唑、苯並異唑、苯並呋喃、苯並噻唑、苯並噻吩、苯並三唑、苯並唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、異喹啉、異噻唑、異唑、萘啶、二唑、唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和它們的N-氧化物。
如在C1-C6烷氧基中的術語「烷氧基」將指包括1-6個碳原子的直鏈、支鏈和環狀構型的烷氧基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙氧基、環己氧基等。
短語「藥學上可接受的」用於本文中指在可靠的醫學判斷範圍內適合用於與人和動物組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其它問題或併發症，與合理的收益/風險比相稱的化合物、物質、組合物和/或劑型。
本文中所用的「藥學上可接受的鹽」指其中母體化合物通過製備其酸或鹼鹽而改變的衍生物。藥學上可接受鹽的實例包括但不限於鹼性殘基如胺的無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼鹽或有機鹽等。藥學上可接受的鹽包括母體化合物例如由非毒性無機或有機酸製備的常規非毒性鹽或季銨鹽。例如，這種常規非毒性鹽包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽；以及由有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、穀氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等製備的鹽。
某些情況中存在的某些變量數目根據存在的碳原子數目定義。例如，變量「p」有時定義為「對於含有q個碳的取代基而言p為0至2q+1」。當取代基為「(F)pC1-3烷基」時，這是指當存在一個碳時，存在2(1)+1＝3個氟。當存在兩個碳時，存在2(2)+1＝5個氟原子，並且當存在三個碳時，存在2(3)+1＝7個氟。
當本發明化合物為鹼性時，可由藥學上可接受的非毒性酸包括無機酸和有機酸來製備鹽。這種酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、穀氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對-甲苯磺酸等。在本發明的一個方面，鹽為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸鹽。應該理解本文中所用的式I化合物還包括藥學上可接受的鹽。
以實施例和本文中公開的化合物用途為例例證性說明本發明。本發明範圍內的具體化合物包括選自以下實施例中公開的化合物和它們藥學上可接受的鹽及各非對映異構體的化合物。
目標化合物可用於在需要這種拮抗的患者(例如哺乳動物)中拮抗CGRP受體的方法，該方法包括給予有效量的化合物。本發明涉及本文中公開的化合物用作CGRP受體拮抗劑的用途。除了靈長類、尤其是人之外，可按照本發明方法治療各種其它哺乳動物。
本發明的另一個實施方案涉及治療、控制、改善或減少患者中涉及CGRP受體的疾病或病症風險的方法，該方法包括給予患者治療有效量的為CGRP受體拮抗劑的化合物。
本發明另外涉及用於製備拮抗人和動物中CGRP受體活性藥物的方法，該方法包括將本發明化合物與藥用載體或稀釋劑組合。
本發明方法的治療對象一般是其中需要拮抗CGRP受體活性的哺乳動物，例如人類，男性或女性。術語「治療有效量」指引起為研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所探尋的組織、系統、動物或人的生物學或醫學響應的目標化合物的量。本文中所用的術語「治療」指針對上述病症的治療和預防或預防性療法，尤其是在易患有這種疾病或病症的患者中。
本文中所用的術語「組合物」將包括含有以具體量存在的具體組分的產物以及由以具體量存在的具體組分組合直接或間接形成的任何產物。與藥用組合物有關的這種術語將包括含有活性組分和組成載體的惰性組分的產物以及由任何兩種或更多種組分組合、複合或聚集直接或間接形成的任何產物；或者一種或多種組分分解直接或間接形成的產物；或者一種或多種組分的其它類型反應或相互作用直接或間接形成的產物。因此，本發明藥用組合物包括通過混合本發明化合物和藥學上可接受的載體製備的任何組合物。「藥學上可接受的」是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與製劑的其它組分相容並且對它們的接受者無害。
術語「給藥」和/或「給予」化合物應該理解為是指向需要治療的個體提供本發明化合物或本發明化合物的前藥。
通過本領域已知的方法可證實本發明化合物作為CGRP受體活性拮抗劑的用途。如下測定對125I-CGRP與受體結合的抑制作用和對CGRP受體的功能性拮抗 天然受體結合試驗基本上如所描述的那樣(Edvinsson等，(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)進行125I-CGRP與SK-N-MC細胞膜上受體的結合。簡單地說，在1mL含有10pM125I-CGRP拮抗劑的結合緩衝液[10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中孵育細胞膜(25μg)。在室溫下孵育3小時後，通過預先用0.5％聚乙烯亞胺阻斷過3小時的GFB玻璃纖維過濾板(Millipore)過濾終止試驗。用冰冷的試驗緩衝液洗滌濾器三次，然後使板風乾。加入閃爍液(50μl)並用Topcount(Packard Instrument)對放射性計數。使用Prism進行數據分析並用Cheng-Prusoff方程式(Cheng &Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)確定Ki。
天然受體功能試驗在37℃，95％溼度和5％CO2下，SK-N-MC細胞在用10％胎牛血清、2mM L-穀氨醯胺、0.1mM非必需胺基酸、1mM丙酮酸鈉、100單位/mL青黴素和100μg/mL鏈黴素補充的最低必須培養基(MEM)中生長。對cAMP試驗，將細胞以5×105個細胞/孔鋪在聚D-賴氨酸包被的96孔板(Becton-Dickinson)上，在試驗前培養～18小時。細胞用磷酸鹽緩衝鹽水(PBS，Sigma)洗滌然後在37℃下用無血清MEM中的300μM異丁基甲基黃嘌呤預孵育30分鐘。加入拮抗劑並在加入CGRP前使細胞孵育10分鐘。繼續孵育另外15分鐘，然後用PBS洗滌細胞並按照製造商的推薦方法進行cAMP測定。用100nM CGRP確定基礎以上的最大刺激。用Prism生成劑量-響應曲線。計算劑量-比率(DR)並用於構建完整的Schild曲線圖(Arunlakshana & Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
重組受體將人CRLR(基因庫登錄號L76380)亞克隆入表達載體pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)內成為5』NheI和3』PmeI片斷。將人RAMPl(基因庫登錄號AJ001014)亞克隆入表達載體pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)內成為5』NheI和3』NotI片斷。將293個細胞(人胚腎細胞；ATCC#CRL-1573)在含有4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸鈉和2mM穀氨醯胺用10％胎牛血清(FBS)、100單位/mL青黴素和100ug/mL鏈黴素補充並維持在37℃和95％溼度下的DMEM中培養。通過用含有在HBSS中的0.1％EDTA的0.25％胰蛋白酶處理將細胞傳代培養。通過使10ug的DNA與30ug Lipofectamine2000(Invitrogen)在75cm2燒瓶中共轉染實現生成穩定細胞系。CRLR和RAMPl表達構成以等量共轉染。轉染24小時後，在第二天稀釋細胞並加入選擇性培養基(生長培養基+300ug/ml潮黴素和1ug/ml嘌呤黴素)。通過採用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)單細胞沉積產生克隆細胞系。生長培養基調節至150ug/ml潮黴素和0.5ug/ml嘌呤黴素用於細胞繁殖。
重組受體結合試驗用PBS洗滌表達重組人CRLR/RAMP1的細胞並用含有50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制劑(Roche)的收集緩衝液收集。用實驗室勻漿器破裂細胞混懸液並在48000g下離心以分離膜。使沉澱再懸浮於收集緩衝液加250mM蔗糖中並在-70℃下儲存。對於結合試驗，在室溫下，用1ml含有10 pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗劑的結合緩衝液(10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％BSA)將10ug膜孵育3小時。經通過已經用0.05％聚乙烯亞胺阻斷的96孔GFB玻璃纖維濾板(Millipore)過濾終止試驗。濾器用冰冷的試驗緩衝液(10mM HEPES，pH7.4)洗滌3次。加入閃爍液並用Topcount(Packard)對板計數。測定非特異性結合，並用表觀解離常數(Ki)進行數據分析，通過將結合的CPM數據用非線性最小二乘法擬合至以下方程確定表觀解離常數
其中Y為所觀察的CPM結合，Ymax為總結合數，Ymin為非特異性結合數，(Ymax-Ymin)為特異性結合數，％Imax為最大百分比抑制作用，％Imin為最小百分比抑制作用，放射性標記為探針，Kd為受體放射性配體的表觀解離常數，如通過Hot飽和試驗測定的那樣。
重組受體功能試驗將細胞在完全生長培養基中以85000個細胞/孔鋪在聚D-賴氨酸包被的96孔板(Corning)上並在試驗前培養～19小時。用PBS洗滌細胞並然後在37℃和95％溼度下與抑制劑在含有L-穀氨醯胺和1g/L BSA的Cellgro Complete Serum-Free/Low-Protein培養基(Mediatech，Inc.)中孵育30分鐘。以300μM的濃度向細胞中加入異丁基甲基黃嘌呤並在37℃下孵育30分鐘。在0.3nM濃度下向細胞中加入人α-CGRP並在37℃下孵育5分鐘。在α-CGRP刺激後，用PBS洗滌細胞並按照製造商的推薦方法(cAMP SPA直接篩選試驗系統；RPA 559；Amersham Biosciences)採用兩步試驗方法進行cAMP測定。繪製劑量響應曲線，並如方程y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d定義的那樣自4參數邏輯擬合確定IC50值，其中y＝響應，x＝劑量，a＝最大響應，d＝最小響應，c＝拐點，b＝斜率。
具體地講，以下實例的化合物在以上提及的試驗中具有CGRP受體拮抗劑活性，一般它們的K1或IC50值小於約50μM。這樣的結果表明這些化合物用作CGRP受體拮抗劑的內在活性。
本發明化合物用作CGRP拮抗劑的能力使它們成為可用於治療涉及人和動物但尤其是人的CGRP的疾病的有用藥物。
本發明的化合物具有治療、預防、改善、控制或減少一種或多種以下症狀或疾病風險的用途頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、慢性緊張型頭痛、疼痛、慢性疼痛、神經源性炎症和炎性痛、神經病疼痛、眼痛、牙痛、糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、血管紊亂、炎症、關節炎、支氣管高反應性、哮喘、休克、膿毒症、阿片樣物質戒斷症候群、嗎啡耐受、男性和女性的熱潮紅、變應性皮炎、銀屑病、腦炎、腦損傷、癲癇、神經變性疾病、皮膚病、神經源性皮膚發紅、皮膚玫瑰疹和紅斑、炎性腸疾病、應激性腸道症候群、膀胱炎以及其它可通過CGRP受體拮抗治療或預防的病症。其中特別重要的是急性或預防性治療頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛。
目標化合物還可用於預防、治療、控制、改善或減少本文中提到的疾病、病症和症狀的風險的方法。
目標化合物還可與其它藥物組合用於預防、治療、控制、改善或減少上述疾病、病症和症狀的風險的方法。
本發明化合物可與一種或多種其它藥物組合用於治療、預防、控制、改善或減少疾病或病症的風險，式I化合物或其它藥物對所述疾病或病症可具有用途，其中多種藥物組合在一起比單獨使用任何一種藥物更安全或更有效。這種其它藥物可以通過常用的途徑和量給藥，與式I化合物同時或依次給藥。當式I化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選含有這種其它藥物和式I化合物、以單位劑型存在的藥用組合物。然而，組合療法也可包括其中式I化合物與一種或多種其它藥物按不同重疊時間表給藥的療法。也期待當與一種或多種其它活性組分組合使用時，本發明化合物和其它活性組分可以比每一種單獨使用時更低的劑量使用。因此，本發明藥用組合物包括除式I化合物以外含有一種或多種其它活性組分的那些藥用組合物。
例如，本發明化合物可與抗偏頭痛藥物例如麥角胺和二氫麥角胺或其它5-羥色胺激動劑尤其是5-HT1B/1D激動劑例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦，與5-HT1D激動劑例如PNU-142633和5-HT1F激動劑例如LY334370，與環加氧酶抑制劑例如選擇性環加氧酶-2抑制劑如羅非考昔、艾託考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕瑞考昔，與非甾體抗炎藥或細胞因子抑制抗炎藥例如化合物如布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依託度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、託芬那酸、雙氯芬酸、奧沙丙秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達普、依那西普、託美丁、保泰松、羥布宗、雙氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦或柳氮磺胺吡啶等或者糖皮質類固醇聯合使用。同樣，本發明化合物可與鎮痛劑例如阿司匹林、對乙醯氨基酚、非那西汀、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙諾啡或嗎啡一起給藥。
此外，本發明化合物可與白介素抑制劑例如白介素-1抑制劑、NK-1受體拮抗劑例如阿瑞吡坦、NMDA拮抗劑、NR2B拮抗劑、緩激肽-1受體拮抗劑、腺苷Al受體激動劑、鈉通道阻斷劑例如拉莫三嗪、阿片樣物質激動劑如左醋美沙朵或醋美沙朵、脂氧合酶抑制劑例如5-脂氧合酶抑制劑、α受體拮抗劑例如吲哚拉明、α受體激動劑、辣椒素(vanilloid)受體拮抗劑、腎素抑制劑、顆粒酶B抑制劑、P物質拮抗劑、內皮素拮抗劑、去甲腎上腺素前體，與抗焦慮藥例如地西泮、阿普唑侖、氯氮和氯氮鹽，與5-羥色胺5HT2受體拮抗劑，與阿片樣物質激動劑例如可待因、氫考酮、曲馬多、右丙氧芬和芬太尼，與mGluR5激動劑、拮抗劑或增效劑，與GABAA受體調節劑例如阿坎酸鈣、包括菸鹼在內的煙酸拮抗劑或激動劑、毒蕈鹼激動劑或拮抗劑，與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑例如氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普侖或西酞普蘭，與抗抑鬱藥例如阿米替林、去甲替林、氯米帕明、丙米嗪、文拉法辛、多塞平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪，與白三烯拮抗劑例如孟魯司特或扎魯司特、氧化氮抑制劑或氧化氮合成抑制劑組合使用。
同樣，本發明化合物可與間隙連接抑制劑、神經元鈣通道阻斷劑例如civamide、AMPA/KA拮抗劑例如LY293558、σ受體激動劑和維生素B2組合使用。
同樣，本發明化合物可與除麥角胺和二氫麥角胺以外的麥角生物鹼例如麥角新鹼、麥角新鹼、甲麥角新鹼、甲麥角林、甲磺酸二氫麥角鹼、二氫麥角科爾寧、雙氫麥角汀、二氫麥角隱亭、二氫-α-麥角隱亭、二氫-β-麥角隱亭、麥角毒、麥角柯寧鹼、麥角克鹼、麥角隱亭鹼、α-麥角隱亭鹼、β-麥角隱亭鹼、麥角生鹼、麥角甾烷、溴隱亭或美西麥角組合使用。
此外，本發明化合物可與β-腎上腺素能拮抗劑例如噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、美託洛爾或納多洛爾等，與MAO抑制劑例如苯乙肼，與鈣通道阻斷劑例如氟桂利嗪、地爾硫 、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪，與精神安定藥如奧氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平，與抗驚厥劑如託吡酯、唑尼沙胺、託那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻加賓、加巴噴丁、普加巴林或雙丙戊酸鈉，與抗高血壓藥例如血管緊張素II拮抗劑如氯沙坦、伊貝沙坦、纈沙坦、依普羅沙坦、替米沙坦、奧美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦西酯，與血管緊張素I拮抗劑，與血管緊張素轉化酶抑制劑例如賴諾普利、依那普利、卡託普利、苯那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利或與A型或B型肉毒毒素組合使用。
本發明化合物可與增效劑例如咖啡因、H2-拮抗劑、二甲基矽油、氫氧化鋁或氫氧化鎂，與減充血藥例如羥甲唑啉、腎上腺素、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左旋去氧麻黃鹼，與鎮咳藥例如卡拉美芬、噴託維林或右美沙芬，與利尿藥、促動力藥例如甲氧氯普胺或多潘立酮，與鎮靜或者非鎮靜型抗組胺藥例如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯馬斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯託沙敏、異丙嗪、美吡拉敏、特非那定、曲普利啶、去氧腎上腺素、苯丙醇胺或者偽麻黃鹼組合使用。本發明化合物還可與止吐藥組合使用。
在一個特別優選的實施方案中，本發明化合物與抗偏頭痛藥物例如麥角胺或者二氫麥角胺，與5-HT1激動劑尤其是5-HT1B/1D激動劑尤其是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦、阿維曲普坦和利扎曲坦及其它5-羥色胺激動劑，與環加氧酶抑制劑例如選擇性環加氧酶-2抑制劑尤其是羅非考昔、艾託考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕瑞考昔組合使用。
以上組合不僅包括本發明化合物與一種其它活性化合物的組合，而且包括本發明化合物與兩種或多種其它活性化合物的組合。同樣地，本發明化合物可與用於預防、治療、控制、改善或減少疾病或病症的風險的其它藥物組合使用，其中本發明化合物對所述疾病或病症是有用的。這種其它藥物可以通過常用的途徑和量與本發明化合物同時或依次給藥。當本發明化合物與一種或多種其它藥物同時使用時，優選除了本發明化合物以外包含這種其它藥物的藥用組合物。因此，本發明藥用組合物包括除本發明化合物以外還含有一種或多種其它活性組分的那些藥用組合物。
本發明化合物與其它活性組分的重量比可以變化，這取決於每一種組分的有效劑量。通常，將使用每一種的有效劑量。因此，例如當本發明化合物與另一種藥物組合時，本發明化合物與另一種藥物的重量比通常為約1000∶1-約1∶1000或者約200∶1-約1∶200。本發明化合物與其它活性組分的組合通常也在上述範圍內，但是在每一種情況中，應該使用每一種活性組分的有效劑量。
在這種組合中，本發明化合物與其它活性藥物可以單獨或組合給藥。另外，一種成分的給予可以先於、同時或後於其它藥物的給予並且可採用相同或不同的給藥途徑。
本發明化合物可以通過口服、非腸道(如肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或注入、皮下注射或植入)、吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給藥，並且可以單獨或共同配製成合適劑量的單位製劑，其含有適於每一種給藥途徑常規的非毒性藥學上可接受的載體、佐劑和媒介物。除了治療溫血動物以外，本發明化合物有效用於人。
用於給予本發明化合物的藥用組合物可以便利地以劑量單位形式呈現並可以藥學領域任何熟知的方法製備。所有方法包括將活性成分與構成一種或多種輔助成分的載體組合的步驟。通常，通過將活性成分與液態載體或細碎的固體載體或兩者均勻緊密地混合，然後如果必要，將產物成型為要求的製劑來製備藥用組合物。藥用組合物包含活性化合物的量足以對疾病的進程或情況產生所需作用。本文中所用的術語「組合物」將包括含有具體量的具體組分的產物以及由具體量的具體組分的組合直接或間接形成的任何產物。
含有活性成分的藥用組合物可以適合於口服使用的形式存在，例如作為片劑、糖錠、錠劑、水或油混懸劑、可分散粉劑或顆粒劑、乳劑、溶液劑、硬或軟膠囊劑、糖漿劑或酏劑。口服組合物可按照藥用組合物製備領域任何已知的方法來製備並且這種組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑以提供藥用精緻和可口的製劑。片劑含有與適合於製備片劑的非毒性藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑例如玉米澱粉或海藻酸；粘合劑例如澱粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣或者可以採用已知技術包衣以在胃腸道延遲崩解和吸收，因此在更長的時間內提供持久的作用。例如，可以使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可用在美國專利4256108、4166452和4265874中描述的技術包衣，形成滲透治療片劑用於控釋。口服片劑也可以配製成速釋例如速融片或糯米紙囊劑、速溶片或速溶薄膜。
口服製劑也可以作為硬明膠膠囊呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者作為軟明膠膠囊呈現，其中活性成分與水或油媒介物例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水混懸劑含有與適合於製備水混懸劑的賦形劑混合的活性物質。這種賦形劑為懸浮劑例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或溼潤劑可以是天然存在的磷脂例如卵磷脂或者是氧化烯與脂肪酸的縮合產物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者是環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或者是環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產物例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或是環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水混懸劑也可含有一種或多種防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
通過使活性組分懸浮於植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油或者礦物油例如液體石蠟中可配製油混懸劑。油混懸劑可包含增稠劑例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑(例如以上闡述的那些甜味劑)和矯味劑以提供可口的口服製劑。這些組合物可通過加入抗氧化劑例如抗壞血酸防腐。
適合於通過加入水製備水混懸劑的可分散粉末或顆粒劑提供與分散劑或潤溼劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合的活性組分。合適的分散劑或潤溼劑和懸浮劑通過以上已經提及的那些舉例說明。也可存在另外的賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明藥用組合物也可以水包油乳劑的形式存在。油相可以為植物油(例如橄欖油或花生油)或者礦物油(例如液體石蠟)或這些的混合物。合適的乳化劑可為天然存在的樹膠例如阿拉伯膠或黃蓍膠、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂和脂肪酸與己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如脫水山梨醇單油酸酯和所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可含有甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配製。這種製劑也可包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。
藥用組合物可以滅菌可注射水或油混懸劑的形式存在。該混懸劑可以按照已知技術採用以上已經提及的那些合適的分散劑或溼潤劑和懸浮劑配製。滅菌可注射製劑也可為在非毒性非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的滅菌可注射溶液劑或混懸劑例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受媒介物和溶劑為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌不揮髮油常用作溶劑或懸浮介質。為此可使用任何溫和的不揮髮油包括合成的甘油單酯或甘油二酯。另外發現脂肪酸例如油酸可用於製備注射劑。
本發明化合物也可以栓劑的形式用於直腸給予藥物。通過將藥物與在常溫下為固體但是在直腸溫度下為液體並且因此將在直腸熔化以釋放藥物的合適的非刺激性賦形劑混合可製備這些組合物。這種材料為可可脂和聚乙二醇。
對於局部使用，可使用含有本發明化合物的霜劑、軟膏劑、凝膠、溶液劑或混懸劑等。類似地，透皮貼劑也可用於局部給藥。
本發明藥用組合物和方法可另外包含本文中所提到的通常用於治療以上提及的病理學病症的其它治療活性化合物。
在治療、預防、控制、改善或減少需要拮抗CGRP受體活性的病症的風險中，合適的劑量水平通常為每天約0.01-500mg/kg患者體重，可以單或多劑量給藥。合適的劑量水平可為每天約0.01-250mg/kg、每天約0.05-100mg/kg或每天約0.1-50mg/kg。在該範圍內，劑量可以是每天0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。對於口服給藥，組合物可以片劑形式提供，其中含有1.0-1000毫克的活性成分，具體為1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，針對所治療的患者對症作出劑量調整。化合物可以每天1-4次的方案給藥，或者可每天1次或2次給藥。
在治療、預防、控制、改善或降低頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛或其它適用本發明化合物的疾病的風險中，當本發明化合物以約0.1毫克-約100毫克/kg動物體重的每天劑量作為單日劑量或以每天2-6次的分劑量或以緩釋形式給藥時，通常可以得到滿意的效果。對於大多數大型哺乳動物，總每天劑量為約1.0毫克-約1000毫克，或者為約1毫克-約50毫克。如果是70kg成年人，總每天劑量通常為約7毫克-約350毫克。可以調整該劑量方案以提供最佳治療效果。
然而應該理解任何具體患者的具體劑量水平和給藥頻率可以不同，這取決於多種因素包括所使用具體化合物的活性、該化合物的代謝穩定性和作用時間長短、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥方式和時間、排洩速率、藥物組合、具體病症的嚴重性和經受治療的宿主。
在以下方案和實施例中舉例說明了用於製備本發明化合物的幾種方法。原料按照本領域已知的方法或本文中所闡明的那樣製備。
按照以下方案和具體實施例或其修改，使用容易得到的原料、試劑和常規合成方法，可容易地製備本發明化合物。在這些反應中，也可使用本身為本領域普通技術人員已知但沒有更詳細提到的變體。通過查看以下方案，本領域技術人員易於理解和領會本發明權利要求的化合物的製備通法。如在方案1-12中描述的那樣進行中間體和最終化合物的合成。
反應方案 可用酮如2將二氨基雜環如2，3-二氨基吡啶1還原性烷基化得到單烷基化產物3(方案1)。用羰基二咪唑閉環得到咪唑酮4。最後在標準條件下脫保護得到中間體5。
方案1
方案2中以螺環氮雜吲哚酮為例顯示了螺環內醯胺中間體的代表性合成。可用大量保護基如方案2中顯示的(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基保護7-氮雜吲哚(6)。按照Marfat和Carter的方法(Tetrahedron Lett.，1987，28，4027-4030)用全溴化吡啶氫溴酸鹽處理7得到二溴氮雜吲哚8，其可通過與鋅反應還原成相應的氮雜吲哚9。採用碳酸銫/DMF，用順-1，4-二氯-2-丁烯對9進行烷基化得到螺環氮雜吲哚酮10。在標準條件下除去SEM保護基，再經四氧化鋨催化雙羥基化得到二醇中間體12。將該二醇高錳酸鹽氧化分離，再雙還原胺化(Org.Lett.，2000，26，4205-4208)得到螺環哌啶13。方案2中的方法不局限於氮雜吲哚酮如9，但可用於大量合適被保護的雜環體系，得到相應螺環化合物。
方案2
可以按照方案3製備三唑啉酮。例如，可採用肼基甲酸酯還原胺化4-哌啶酮14，並將所得的腙15還原後得到單烷基化產物16。脫保護得到肼17並用硫代苯甲醯基氨基甲酸酯如18縮合/閉環得到三唑啉酮19。最後在標準條件下脫保護得到產物20。
方案3
可按照方案4中所示的Takai等，Chem.Pharm.Bull.1985，33，1116-1128中描述的通用方法製備中間體26。
方案4
可採用相似合成策略製備方案5中所示式34的相關苯並二氮雜酮。原料醇27通過購買得到，或按照本領域中技術人員已知的步驟製備。可採用標準條件將醇27轉變成滷化物，如採用三苯基膦和溴製備溴化物28。用親核疊氮化物置換該氯化物，且在標準條件將該疊氮化物29還原得到伯胺30。該胺可用合適受保護的4-哌啶酮還原性烷基化得到化合物31。採用許多條件容易進行硝基的還原，且隨後可用羰基二咪唑進行環化得到環脲33。然後脫保護釋放胺34。
方案5
可通過衍生自2-氯喹啉和二異丙基氨基鋰的陰離子和哌啶酮36反應製備喹諾酮39(方案6)。用鹽酸除去叔醇並使氯喹啉水解。通過催化加氫除去哌啶N-苄基保護基同時還原了上步驟中製備的烯烴並得到胺39。
方案6
可按照方案7合成螺環吡啶並苯並嗪酮。2-氨基-6-氯吡啶40可在六甲基二甲矽烷基氨基鈉和二碳酸二叔丁酯作用下保護成其Boc衍生物。在Davies條件(Tetrahedron Lett，2004，45，1721-1724)下進行鄰位金屬化並將所得陰離子加入N-苄氧基羰基-4-哌啶酮，在原位環化後得到產物43。最後在標準氫解條件下脫保護並脫氯得到中間物44。
方案7
方案8中，4-哌啶烷酮42經Wittig反應得到α，β-不飽和酯45。在鹼性條件下所得產物可異構化成β，γ-不飽和酯46(Tetrahedron Lett，2004，4401-4404)。以三甲基鋁為介導，用2-氨基-3-溴吡啶進行胺化，再用2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯進行醯胺烷基化得到產物48。關鍵的鈀介導的螺環化可按照Fu修改的Heck反應(J.Amer.Chem.Soc，2001，6989-7000)來進行。在標準條件下進行兩級脫保護，同時雙鍵還原得到所需螺環萘啶酮50。
方案8
如方案9中所示製備氨基吡啶酮。可採用各種親電劑和碳酸銫對商業購得的羥基吡啶51進行選擇性N-烷基化。用氯化錫(II)將硝基還原得到伯胺53。通過活化胺形成脲，在這種情況下用氯甲酸對硝基苯酯進行活化，並與所需取代的哌啶偶聯得到54。與不同芳基、雜芳基和烷基進行鈀介導的交叉偶聯，得到取代的吡啶酮55。
方案9
如方案10中所示製備乙醯基連接的吡啶酮。可採用各種親電劑和碳酸銫對商業購得的3-甲基-2-吡啶酮進行選擇性N-烷基化。在無光的情況下用NBS處理得到一溴吡啶酮58。再於AIBN存在下用NBS處理得到二溴化產物59。在與氰化鈉反應後，酸性水解，在標準條件下酸61與各種取代的哌啶偶聯得到各種醯胺62。與不同芳基、雜芳基和烷基進行鈀介導的交叉偶聯，得到各種取代的吡啶酮63。
方案10
如方案11所示製備吡嗪酮。在連續將三氟乙胺和氨基醇66加入醯氯64後得到二醯胺67，用Dess-Martin Periodinane試劑進行氧化和環化。醇68經酸催化消除後，再用三溴氧化磷(III)處理得到溴吡嗪酮70。用苄胺置換溴，再脫保護得到胺72，其可在標準條件下與哌啶5偶聯得到吡嗪酮73。
方案11
中間體和實施例 提供以下實施例以更充分地理解本發明。這些實施例只是例證性的並且不應以任何方式構成對本發明的限制。
中間體1
2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶二鹽酸鹽 步驟A.2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶 在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(14.5g，68.7mmol)加入到2，3-二氨基吡啶(5.00g，45.8mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(9.58g，48.1mmol)在二氯乙烷(75mL)中的溶液中。5小時後，加入另外的三乙醯氧基硼氫化鈉(1.8g)並在2.5小時後再加一次。將反應物攪拌整夜，用5％氫氧化鈉水溶液猝滅。用二氯甲烷萃取並用5％氫氧化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。在經硫酸鈉乾燥後，過濾溶液並蒸發，得到粗產物。該產物經層析法(矽膠，3-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(4.44g)。MS 293(M+1) 1HNMR(500 MHz，CD3OD)δ7.32(dd，J＝5，1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.59(dd，J＝8，5Hz，1H)，4.04(d，J＝13Hz，2H)，3.46(m，1H)，2.98(br s，2H)，2.01(dd，J＝12，2 Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.37(qd，J＝12，4Hz，2H). 步驟B.2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶 在室溫下，將羰基二咪唑(0.70g，4.33mmol)加入到2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶(1.15g，3.93mmol)在乙腈(150mL)中的溶液中。幾小時後，加入另外量的羰基二咪唑(0.81g)並攪拌反應物整夜。真空蒸發乙腈，在水和氯仿之間分配殘留物並用飽和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥。粗產物經層析法(矽膠，1.2-2.5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得到標題化合物(1.09g)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.39(br s，1H)，8.04(dd，J＝5，1Hz，1H)，7.33(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8，5Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.32(br s，2H)，2.86(brs，2H)，2.20(m，2H)，1.86(d，J＝12Hz，2H)，1.50(s，9H). 步驟C.2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶二鹽酸鹽 在室溫下，將2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶(1.03g，3.23mmol)溶於甲醇(25mL)中，並加入2N鹽酸在乙醚(8mL)中的溶液。2小時後，真空除去揮發物，得到標題化合物(0.92g)。MS 219(M+1)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(dd，J＝6，1Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8，6Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.59(d，J＝12Hz，2H)，3.21(t，J＝12Hz，2H)，2.70(dq，J＝13，4Hz，2H)，2.12(d，J＝13Hz，2H). 中間體2
4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-碳醯氯 在0℃下，將光氣(20％重量在甲苯中，1.8mL，3.43mmol)加入到2-氧代-1-哌啶-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-4-二氯化物(100mg，0.343mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.50mL，4.293mmol)在二氯甲烷(5mL)中的懸浮液中。2小時後，將溶液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中並用乙酸乙酯萃取。用水(2x)、飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。加入二氯甲烷(10mL)並過濾混合物，得到固體狀的標題化合物(48mg)。MS 281(M+1)。
1HNMR(500MHz，(CD3)2SO)δ11.58(s，1H)，7.90(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.99(m，1H)，4.52-4.46(m，1H)，4.31-4.23(m，2H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19-3.14(m，1H)，2.32-2.24(m，2H)，1.84-1.81(m，2H). 中間體3
7-哌啶-4-基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮鹽酸鹽 步驟A.4-氨基-5-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶 在室溫下，將4，5-二氨基嘧啶(1.0g，9.1mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(3.0g，15mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(1.2g，5.6mmol)在二氯乙烷(60mL)中的混合物攪拌3天。在氯仿(200mL)和3N氫氧化鈉(30mL)之間分配反應物。經硫酸鎂乾燥後，將有機相濃縮得到棕褐色膠狀的標題化合物。MS 294(M+1) 步驟B.7-(1-苄基哌啶-4-基)-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-西酮 將步驟A的粗產物4-氨基-5-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]嘧啶與羰基二咪唑(3.0g，18mmol)在四氫呋喃(250mL)中回流2天，冷卻並濃縮。將粗產物溶解於乙酸乙酯(25-50mL)中，分四次得到白色晶體的標題化合物(1.3g)。MS 320(M+1) 步驟C.7-哌啶-4-基-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮鹽酸鹽 在室溫下，將7-(1-苄基哌啶-4-基)-7，9-二氫-8H-嘌呤-8-酮(1.2g，3.7mmol)/4N鹽酸/二烷(50mL)混合物劇烈攪拌3h。真空濃縮反應物得到白色固體的標題化合物。MS 220(M+1) 中間體4
4-氟-2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫--1H-咪唑並[4，5-b]吡啶 步驟A.N-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙醯胺 向2-氨基-5-氟吡啶(1.00g，8.92mmol)和三乙胺(1.35g，13.4mmol)在二氯甲烷(30mL)中的0℃溶液中加入三甲基乙醯氯(1.29g，10.7mmol)和DMAP(0.11g，0.89mmol)。使所得溶液升到室溫。4h後，加入飽和NaHCO3水溶液，分離這些層並用DCM反洗滌水相。合併的有機相經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，經矽膠層析法(5％→40％EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(1.34g)。MS 197.3(M+1)。
步驟B.N-(3-疊氮-5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙醯胺 向N-(5-氟吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙醯胺(1.34g，6.83mmol)在四氫呋喃(25mL)中的-78℃溶液中逐滴加入叔丁基鋰(1.31mL的1.7M溶液，20.5mmol)。在-78℃保持3小時後，在使反應物升到室溫時加入4-十二烷基苯磺醯疊氮(3.60g，10.2mmol)。1小時後，加入飽和NH4Cl水溶液，通過旋轉蒸發器將四氫呋喃除去。加入二氯甲烷，分離這些層並用DCM反洗滌水相。合併的有機相經硫酸鎂乾燥、過濾並濃縮，經連續兩次矽膠層析法(10％→80％EtOAc/己烷，然後5％→42％EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(0.275g)。MS 234.0(M+1)。
步驟C.3-疊氮-5-氟吡啶-2-胺 將N-(3-疊氮-5-氟吡啶2-基)-2，2-二甲基丙醯胺(275mg，1.16mmol)/3N HCl(5mL)加熱到100℃。2小時後，真空除去揮發物得到標題化合物的HCl鹽(180mg)。MS 154.2(M+1)。
步驟D.5-氟吡啶-2，3-二胺 將3-疊氮-5-氟吡啶-2-胺的HCl鹽(1.90g，10.0mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)中並用MP-Carbonate(Argonaut，11.5g)處理。1小時後，將混合物過濾、用更多四氫呋喃清洗並濃縮。將殘餘物溶解於乙醇(50mL)，用氬純化，並加入10％披鈀碳(0.15g)。引入氫(1atm)並攪拌反應物直到完成。過濾催化劑並將溶劑從濾液中蒸發出來得到標題化合物(1.18g)。MS 128.0(M+1)。
步驟E.4-[(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)氨基]吡啶-1-甲酸叔丁基酯 在室溫下，將三乙醯氧基硼氫化鈉(2.95g，13.9mmol)加入5-氟吡啶-2，3-二胺(1.18g，9.28mmol)、乙酸(0.56g，9.28mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(1.85g，9.28mmol)在1，2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中。1小時後，用水(20mL)將反應物猝滅並用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥後，將溶液過濾並蒸發得到粗產物。經層析法(矽膠，5％→15％MeOH/DCM，然後C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈/0.1％三氟乙酸)純化粗產物，得到標題化合物(0.73g)。MS 311.2(M+1)。
步驟F.4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 在室溫下，將羰基二咪唑(1.53g，9.41mmol)加入4-[(2-氨基-5-氟吡啶-3-基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.73g，2.35mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中。攪拌反應物直到所有原料消耗掉(約2小時)，然後真空蒸發溶劑。殘餘物用水稀釋、用二氯甲烷萃取(3x)，經硫酸鎂乾燥並然後濃縮。經層析法(矽膠，1％-10％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化粗產物，得到標題化合物(0.309g)。MS 337.2(M+1) 步驟G.4-氟-2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶 將4-(6-氟-2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(340mg，1.01mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)並加入三氟乙酸(5mL)。2小時後，將反應物濃縮、用二氯甲烷(5mL)稀釋並在室溫下加入1N鹽酸在1，4-二烷(2mL)中的溶液。濃縮得到標題化合物(302mg)。
MS 237.2(M+1)1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(br s，1H)，7.70(dd，1H)，4.60(m，1H)，3.60(s，2H)，3.25(dd，2H)，2.70(m，2H)，2.10(d，2H). 中間體5
3-(4-哌啶基)-3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-酮鹽酸鹽 按照H.Takai等在Chem.Pharm.Bulletin 1985，33(3)1116-1128中描述的步驟製備標題化合物。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.31(s，1H)，8.79(br s，1H)，8.58(br s，1H)，7.13(t，J＝8Hz，2H)，6.88(t，J＝8Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.37(tt，J＝12，4Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.00(q，J＝11Hz，2H)，2.06(dq，J＝4，12Hz，2H)，1.73(d，J＝12Hz，2H). 中間體6
5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮鹽酸鹽 步驟A4-[(丁氧基羰基)亞肼]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯 將1-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-4-哌啶酮(16.0g，50.0mmol)和肼羧酸叔丁酯(7.25g，55.5mmol)在乙醇(250mL)中的溶液反洗滌1小時。將所得溶液冷卻並濃縮。加入乙醚(100mL)得到白色沉澱物標題化合物(21.0g)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝7Hz，2H，7.57(d，J＝7Hz，2H)，7.40(t，J＝7Hz，2H)，7.32(t，J＝7Hz，2H)，4.50(br s，2H)，4.24(t，J＝6Hz，1H)，3.4-3.7(br m，4H)，2.47(br s，2H)，2.2-2.1(brm，2H)，1.56(s，9H). 步驟B4-[(叔丁氧基羰基)亞肼]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯 在Parr儀上將4-[(叔丁氧基羰基)亞肼]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(10.0g，22.9mmol)在乙酸(150mL)中的溶液與氧化鉑(1.0g)在45psi氫下振蕩2小時。將溶液過濾並濃縮得到標題化合物。
步驟C4-亞肼哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯 在室溫下，將4-[(叔丁氧基羰基)亞肼]哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯溶液(20g，45.7mmol)溶解於三氟乙酸(100mL)中並攪拌1.5小時。將反應物濃縮並將殘餘物溶解於甲醇中，通過反相HPLC純化。離析純餾分並合併得到標題化合物的三氟乙酸鹽(3.01g)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.40(t，J＝8Hz，2H)，7.32(t，J＝8Hz，2H)，4.33(d，J＝6Hz，2H)，4.25(t，J＝6Hz，1H)，4.0-3.5(br s，6H)，3.05(br s，1H)，2.80(br s，2H)，1.89(br s，2H)，1.2(br s，2H). 步驟D4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯 將4-亞肼哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯三氟乙酸鹽(2.95g，6.54mmol)溶液與N-硫代苯甲醯基氨基甲酸乙酯(1.50g，7.1mmol)(通過E.P.Papadopoulus，J.Org.Chem.，1976，41(6)962-965步驟製備)/四氫呋喃(30mL)/二異丙基乙胺(1.25ML，7.1mmol)一起回流2小時。將反應物冷卻並濃縮，然後加熱溶解於乙腈中。冷卻後結晶出白色固體，得到標題化合物(2.06g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝7Hz，2H)，7.77(d，J＝7Hz，2H)，7.61(d，J＝7Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.40(t，J＝7Hz，2H，7.33(t，J＝7Hz，2H)，4.46(d，J＝6Hz，2H)，4.36(m，2H)，4.27(t，J＝6Hz，1H)，4.26(br s，1H)，3.02(br s，2H)，2.04(br s，2H)，1.94(br m，2H). 步驟E5-苯基-1-哌啶-4-基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮鹽酸鹽 在室溫下，將4-(5-氧代-3-苯基-4，5-二-1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-甲酸9H-芴-9-基甲酯(2.06g，4.41mmol)和二乙胺(15mL)在四氫呋喃(15mL)中的溶液攪拌2小時。將反應物濃縮並通過柱層析法(矽膠，0-10％{5％氫氧化銨/甲醇}/二氯甲烷梯度洗脫)純化粗產物，得到白色固體的標題化合物(0.95g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝7Hz，2H)，7.47(m，3H)，4.30(m，1H)，3.25(d，J＝13Hz，2H)，2.79(t，J＝13Hz，2H)，2.04(d，J＝4，12Hz，2H)，1.93(br d，J＝10Hz，2H). 中間體7
3-(-哌啶基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，3-苯並二氮-2-酮鹽酸鹽 步驟A.2-(2-溴乙基)硝基苯 在0℃下，將三苯基膦(39.2g，0.150mol)和四溴化碳(49.5g，0.150mol)依次加入2-(2-羥乙基)硝基苯(25.0g，0.150mol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中。將反應物攪拌整夜並用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。用飽和鹽水洗滌二氯甲烷相併經硫酸鎂乾燥。用乙酸乙酯處理粗產物，通過過濾除去沉澱的三苯基氧化膦。通過快速層析法(矽膠，0-10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)進一步純化得到標題化合物(27.9g)。
步驟B.2-(2-疊氮乙基)硝基苯 將疊氮鈉(22.8，0.351mol)/水(60mL)加入2-(2-溴乙基)-硝基苯(27.9g，0.121mol)在乙腈(120mL)中的溶液中。將反應物回流4小時，冷卻並在二氯甲烷和水之間分配。用飽和鹽水洗滌有機相，並經過硫酸鎂乾燥。得到油狀標題化合物(22.8g)。
步驟C.2-(2-氨乙基)硝基苯 將三苯基膦(31.1g，0.118mol)和碳酸鈣(50mg，0.5mmol)加入2-(2-疊氮乙基)硝基苯(22.8g，0.118mol)在苯(500mL)中的溶液中。室溫下攪拌反應物直到完成。真空除去溶劑，並在100℃下用乙酸(100mL)和48％氫溴酸(100mL)處理殘餘物1小時。將反應物冷卻並濃縮。加入水並用二氯甲烷萃取溶液。通過加入5％氫氧化鈉溶液使得水層為鹼性，然後用乙酸乙酯萃取。用飽和鹽水洗滌有機相併經硫酸鈉乾燥。得到油狀標題化合物(8.0g)。MS 167(M+1)。
步驟D.4-{[2-(2-硝基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 通過加入乙酸將2-(2-氨乙基)硝基苯(8.00g，48.1mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(9.59g，48.1mmol)在甲醇(100mL)中的溶液調整到pH為5。加入氰基硼氫化鈉(4.53g，72.2mmol)並將反應物攪拌3小時。真空除去甲醇，且在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配殘餘物。用飽和鹽水洗滌有機相併經硫酸鎂乾燥。得到油狀標題化合物(19.27g)。MS 350(M+1)。
步驟E.4-{[2-(2-氨基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 在一個大氣壓氫下將4-{[2-(2-硝基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯和10％披鈀碳(1.9g)在乙醇(250mL)中攪拌整夜。將催化劑從所得溶液中過濾掉並真空除去溶劑，得到標題化合物(17.2g)。MS 320(M+1)。
步驟F.3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基-1，3，4，5-四氫)-2H-1，3-苯並二氮-2-酮 將羰基二咪唑(8.73g，53.8mmol)加入4-{[2-(2-氨基苯基)乙基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.2g，53.8mmol)在二甲基甲醯胺(200mL)中的溶液中，並在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應物並用水、然後飽和鹽水萃取。經層析法(矽膠，0-30％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脫)純化粗產物。得到深色固體標題化合物(4.8g)。
步驟G.3-(4-哌啶基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，3-苯並二氮-2-酮鹽酸鹽 在0℃用氯化氫氣體使3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-1，3，4，5-四氫-2H-1，3-苯並二氮-2-酮(4.80g，13.9mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的溶液飽和。使反應物升到室溫並攪拌整夜。過濾固體並用乙酸乙酯洗滌。將乙酸乙酯濾液濃縮以第二次獲得固體。得到固體標題化合物(2.94g)。
MS 246(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.10(m，2H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，6.91(t，J＝8Hz，1H)，4.35(tt，J＝10，1Hz，1H)，3.52(m，4H)，3.12(t，J ＝12Hz，2H)，3.05(m，2H)，2.07(qd，J＝12，4Hz，2H)，1.99(m，2H). 中間體8
3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮 步驟A.3-(1-苄基-4-羥基哌啶-4-基)-2-氯喹啉 在-78℃氬下，將正丁基鋰在己烷中的溶液(1.6M，38.2Ml，61.1mmol)加入二異丙胺(8.6mL，61.1mmol)在四氫呋喃(140mL)中的溶液中。1小時後，通過注射器加入2-氯喹啉(10.00g，61.1mol)在四氫呋喃(30mL)中的溶液。1小時後加入1-苄基-3-哌啶酮的溶液(11.3mL，61.1mmol)，並將反應物在-78℃另外攪拌40分鐘，然後使之升到室溫。將反應物冷卻到-20℃並用水猝滅。用乙酸乙酯萃取反應溶液，並用飽和鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥。層析法純化(矽膠，0-10％{5％氫氧化銨/甲醇}/二氯甲醇梯度洗脫)得到標題化合物11.3g。MS 353(M+1)。
1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.00(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.72(dt，J＝1，1Hz，1H)，7.57(dt，J＝1，8Hz，1H)，7.39-7.26(m，5H)，3.61(s，2H)，2.85(d，J＝11Hz，2H)，2.59(t，J＝12Hz，2H)，2.48(dt，J＝4，13Hz，2H)，2.13(d，J＝12Hz，2H). 步驟B.3-(1-苄基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2-(1H)-酮 將3-(1-苄基-4-羥基哌啶-4-基)-2-氯喹啉(11.0g，31.1mmol)在6N鹽酸中回流8小時。將溶液冷卻並加入水(100mL)。收集沉澱固體並乾燥得到7.9g標題化合物。
MS 317(M+1).1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.97(s，1H)，7.70(d，J＝7 Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.55(m，4H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，6.50(m，1H)，4.49(ABq，J＝13Hz，Δv＝16 Hz，2H)，3.92(m，2H)，3.76(dt，J＝12，4Hz，1H)，3.40(m，1H)，2.96(m，2H). 步驟C.3-(4-哌啶基)喹啉-2-(1H)-酮 用氬氣使3-(1-苄基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)喹啉-2-(1H)-酮(4.00g，12.6mmol)在甲醇(500mL)中的溶液脫氣，並加入10％披鈀碳(1.2g)。將反應物放在1 atm氫氣下並在5.5小時內加熱到50℃。使反應物冷卻並通過Celite硅藻土過濾。濃縮得到2.7g標題化合物。
MS 229 (M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.51(t，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.25(t，J＝8Hz，1H)，3.52(t，J＝12Hz，2H)，3.17(dt，J＝3，13Hz，2H)，3.15(m，overlaps with δ3.17peak，1H)，2.18(d，J＝14Hz，2H)，1.91(dq，J＝3，12Hz，2H). 中間體9
1-哌啶-4-基咪唑烷基-2，4-二酮 步驟A4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯 將氰基硼氫化鈉(189mg，3.01mmol)加入1-boc-4-哌啶酮(500mg，2.51mmol)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(350mg，2.51mmol)在甲醇(12.5mL)中的溶液中。16小時後，用飽和氯化銨溶液將混合物猝滅、濃縮，並在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]純化得到標題化合物(600mg)。
步驟B4-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 將氰酸鉀(31mg，0.384mmol)加入4-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.384mmol)在水(2mL)中的溶液中。然後加入乙酸來將反應物的pH調整到4-5並將混合物加熱到40℃。16小時後，將反應物冷卻到室溫並通過反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈/0.1％三氟乙酸)純化得到標題化合物(33mg)。
步驟C1-哌啶-4-基咪唑烷-2，4-二酮 將三氟乙酸(0.300mL)加入4-(2，4-二氧代咪唑烷-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.113mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。4小時後，將反應物濃縮得到標題化合物。MS 184.04(M+1)。
中間體10
4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮鹽酸鹽 按照US 6,344,449 B1中描述的步驟製備4-苯基-1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-酮鹽酸鹽。
中間體11
螺環[哌啶-4，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮二鹽酸鹽 步驟A.1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶 在0℃下，將氫化鈉(在礦物油中的60％分散液；16.2g，0.404mol)在25分鐘內分次加入7-氮雜吲哚(39.8g，0.337mol)在DMF(200mL)中的溶液中並攪拌所得混合物1小時。然後在15分鐘內緩慢加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(71.8mL，0.404mol)，保持反應混合物的溫度低於10℃。1小時後，用H2O(500mL)將反應物猝滅並用CH2Cl2(5x300mL)萃取混合物。合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮並高真空乾燥得到標題化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步驟B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-酮 在30分鐘內將步驟A的1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯並[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)在二烷(300mL)中的溶液逐滴加入全溴化吡啶氫溴酸鹽(277g，0.868mol)在二烷(300mL)中的懸浮液中。採用頂部機械攪拌器在室溫下攪拌反應物。60分鐘後，用H2O(300mL)將兩相反應混合物猝滅並用EtOAc萃取。用EtOAc(2x300mL)洗滌含水層並用H2O(4x300mL；最後洗滌液的pH為5-6)洗滌合併的有機層，然後用鹽水(300mL)洗滌，然後經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物立即溶解於CH2Cl2並通過矽膠柱過濾溶液，用CH2Cl2洗脫直到深紅色完全從管中流出。用飽和NaHCO3(400mL)水溶液、然後鹽水(400mL)洗滌濾液，經MgSO4乾燥並真空濃縮得到標題化合物。MSm/z＝423(M+1)。
步驟C.1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-酮 將鋅(100g，1.54mol)加入步驟B的3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)在THF(880mL)和飽和氯化銨水溶液(220mL)中的溶液中。3小時後，將反應物過濾並真空濃縮。在EtOAc和H2O之間分配殘餘物，這導致白色沉澱的形成。兩層都通過Celite硅藻土墊過濾並將這些層分離。用EtOAc(2x)洗滌水層並用H2O洗滌合併的有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。粗產物通過矽膠柱(CH2Cl2∶EtOAc-90∶10)洗脫過濾且將洗脫液在減壓下濃縮得到標題化合物。MSm/z＝265(M+1)。
步驟D.螺環[環戊-3-烯-1，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮 向順(式)-1，4-二氯-2-丁烯(1.98g，15.8mmol)和1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氫-2H-吡咯並[2，3-b]吡啶-2-酮(3.49g，13.2mmol)在DMF(175mL)中的溶液中加入碳酸銫(10.7g，32.9mmol)。24小時後，在Et2O(200mL)和H2O(200mL)之間分配反應混合物。進一步用Et2O(2x200mL)萃取水相。用H2O(2x100mL)，然後鹽水(100mL)洗滌合併的有機相，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。向所得物質在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入三氟乙酸(150mL)。1小時後，將反應物濃縮，溶解於EtOH(150mL)並加入2N HCl(150mL)。將混合物在45℃加熱48小時。將所得混合物濃縮、用飽和NaHCO3水溶液稀釋並用二氯甲烷(2x)萃取。乾燥並濃縮合併的有機相。通過矽膠層析法(用0-50％甲醇∶二氯甲烷梯洗脫)純化粗產物，得到標題化合物(0.62g)。MSm/z＝187.1(M+1)。
步驟E.3，4-二羥基螺環[環戊烷-1，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮 向二水合氧化三甲胺(408mg，3.67mmol)和螺環[環戊-3-烯-1，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(622mg，3.34mmol)在二氯甲烷(115mL)中的混合物加入四氧化鋨(25uL在2-甲基-2-丙醇中的2.5％溶液)。24小時後，濃縮反應混合物。將粗產物裝到帶有最少量甲醇的矽膠層析柱，並用5-20％甲醇∶二氯甲烷梯度洗脫，得到標題化合物(0.63g)。MSm/z＝221.0(M+1)。
步驟F.2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺環[哌啶-4，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯 向3，4-二羥基螺環[環戊烷-1，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮(640mg，2.91mmol)在3∶1乙醇∶水(160mL)中的混合物中加入高碘酸鈉(622mg，2.91mmol)。原料消耗後，將氫氧化銨(50mL)緩慢加入反應混合物。加入氫氧化鈀(200mg，20％)並將反應物在50psi氫化。24小時後，加入200mg氫氧化鈀並繼續氫化另外24小時。反應混合物通過Celite硅藻土過濾並濃縮。將所得物質溶解於DMF(10L)並加入二碳酸二叔丁酯(635mg，2.91mmol)，然後加入三乙胺(0.811mL，5.82mmol)。24小時後，用飽和NaHCO3水溶液稀釋反應物並用乙醚萃取(3x)。合併的有機層用水洗滌(3x)，乾燥並濃縮。通過矽膠層析法(用0-10％甲醇∶二氯甲烷梯洗脫)純化粗產物，得到標題化合物(489mg)。MSm/z＝304.1(M+1)。
步驟G.螺環[哌啶-4，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶]-2′(1′H)-酮鹽酸鹽 將2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺環[哌啶-4，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶]-1-甲酸叔丁酯(451mg，1.49mmol)溶解於乙酸乙酯(3mL)並在室溫下加入4N鹽酸在二烷(7.5mmol)中的溶液。24小時後，真空除去揮發物，得到標題化合物(404mg)。
MS 204.1(M+1).1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝7.1Hz，1H)，8.20(d，J＝6.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝6.8，6.8Hz，1H)，3.74(brdd，2H)，3.47(brdd，2H)，2.35(brddd，2H)，2.21(brd，2H). 中間體12
螺環[哌啶-4，4′-吡啶並[2，3-d][1，3]嗪]-2′(1′H)-酮 步驟A.(6-氯吡啶-2-基)氯基甲酸叔丁酯 向2-氨基-6氯吡啶(5.24g，40.8mmol)和六甲基二甲矽烷基氨基鈉(1.0M，89.8mL，89.8mmol)在THF(35mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(9.80g，44.9mmol)在THF(35mL)中的溶液。24小時後，將反應物濃縮，在EtOAc(30mL)和1N HCl(100mL)之間分配殘餘物。進一步用EtOAc(2x)萃取水層。合併的有機層用NaHCO3洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用20-100％二氯甲烷∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(7.73g)。MSm/z＝173.0(M-tBu)。
步驟B.7′-氯-2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺環[哌啶-4，4′-吡啶並[2，3-d]1，3]嗪]-1-甲酸苄酯 在10分鐘內向N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.335g，2.89mmol)在THF(1mL)中的-20℃溶液中加入正丁基鋰(2.5M，1.15mL，2.89mmo1)。30分鐘後，將混合物冷卻到-78℃並在15分鐘內加入(6-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.300g，1.31mmol)在THF(0.8mL)中的溶液。1小時後，將反應物加熱到-50℃，攪拌2小時並然後在10分鐘內加入N-苄氧基羰基-4-哌啶酮(0.459g，1.97mmol)在THF(1mL)中的溶液。使反應物升到室溫並然後攪拌24小時。加入飽和NaHCO3水溶液並用EtOAc(3x)萃取混合物。合併的有機層用H2O、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用25-50％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(0.160g)。MSm/z＝338.0(M+1)。
步驟C.螺環[哌啶-4，4′-吡啶並[2，3-d][1，3]嗪]-2′(1′H)-酮 將10％披鈀碳(300mg)加入7′-氯-2′-氧代-1′，2′-二氫-1H-螺環[哌啶-4，4′-吡啶並[2，3-][1，3]嗪]-1-甲酸苄酯(1.85g，1.77mmol)在EtOH(250mL)中的溶液中。將反應容器抽空並反填充氮氣(3x)，然後反填充氫氣(1 atm)。24小時後，混合物通過Celite硅藻土過濾並濃縮，得到標題化合物(1.07g)。
MS 220.1(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(dd，J＝1.7，5.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝5.0，7.7Hz，1H)，3.49-3.42(m，4H)，2.38-2.25(m，4H). 中間體13
1H-螺環[1，8-萘啶-4，4′-哌啶]-2(3H)-酮 步驟A.4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸苄酯 將N-苄氧基羰基-4-哌啶酮(5.0g，21.4mol)和(三苯基磷烷亞基)(triphenylphosporanylidene)乙酸甲酯(10.0g，30.0mmol)在苯(100mL)中的溶液在75℃加熱48小時。將反應物濃縮、用乙醚稀釋，過濾掉沉澱物，並將清洗液濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用20-60％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(5.25g)。MSm/z＝290.1(M+1)。
步驟B.4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯 室溫下，攪拌4-(2-甲氧基-2-氧代亞乙基)哌啶-1-甲酸苄酯(5.25g，18.1mol)和1，8-二氮雜雙環[5，4，0]十一烯-7(2.71mL，18.1mol)在DMF(120mL)中的溶液。3天後，用水稀釋反應物並用乙醚萃取(4x)。將有機洗滌液合併，經MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用5-30％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(2.44g)。
MSm/z＝290.1(M+1).1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，5H)，5.5(brs，1H)，5.2 (s，2H)，4.0(brs，2H)，3.7(s，3H)，3.6(brs，2H)，3.0(s，2H)，2.2(brs，2H). 步驟C.4-{2-[(3-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯 將三甲基鋁(2.0M，2.05mL，4.10mol)緩慢加入4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3，6-二氫哌啶-1(2H)-甲酸苄酯(0.79g，2.73mol)和2-氨基-3溴吡啶(0.520g，3.00mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的0℃溶液中。30分鐘，將反應物加熱到55℃48小時。通過小心加入飽和碳酸鈉水溶液來將反應物猝滅並用二氯甲烷萃取混合物(4x)。用1N酒石酸鉀鈉、鹽水洗滌合併的有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用50-100％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(2.44g)。MSm/z＝430.0(M+1)。
步驟D.4-[ 2-((3-溴吡啶-2-基){[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯 0℃下，在10分鐘內將氫化鈉(在礦物油中的60％分散液；117mg，4.88mol)分次加入4-{2-[(3-溴吡啶-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(1.91g，4.43mol)在THF(15mL)的中溶液中。0.5小時後，再緩慢加入2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(0.861mL，4.88mol)，保持反應混合物的溫度低於10℃。4小時後，加入氫化鈉(60mg)和2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯(0.45ml)並使反應物升到室溫整夜。用飽和氯化銨水溶液將反應物猝滅並用CH2Cl2(3x)萃取混合物。合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用40-70％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(1.51g)。MSm/z＝560.2(M+1)。
步驟E.2-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-2，2′，3，3′-四氫-1H，1′H-螺環[1，8-萘啶-4，4′-吡啶]-1′-甲酸苄酯 向N-甲基二環己胺(0.042mg，0.20mmol)和4-[2-((3-溴吡啶-2-基){[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(100mg，0.178mmol)在二烷(2mL)中的混合物中加入二(三叔丁基膦)合鈀(0)(9mg，0.018mmol)。5分鐘，將反應物加熱到50℃。90分鐘後，加入二(三叔丁基膦)合鈀(0)(9mg)。在50℃另外30分鐘後，用水稀釋反應混合物並用乙醚(3x)萃取。合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物，用5-60％乙酸乙酯∶己烷梯度洗脫，得到標題化合物(68mg)。MSm/z＝480.2(M+1)。
步驟F.1H-螺環[1，8-萘啶-4，4′-哌啶]-2(3H)-酮 向2-氧代-1-{[2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基]甲基}-2，2′，3，3′-四氫-1H，1′H-螺環[1，8-萘啶-4，4′-吡啶]-1′-甲酸苄酯(384mg，0.800mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入三氟乙酸(10mL)。3小時後，將反應物濃縮，用二氯甲烷(10mL)稀釋並加入乙二胺(720mg，12.0mmol)。18小時後，將反應物濃縮，殘餘物在飽和NaHCO3水溶液和二氯甲烷之間分配，並將這些層分離。進一步分次用二氯甲烷(2x)萃取水相，將有機層合併、乾燥和濃縮。將10％披鈀碳加入所得物質在EtOH(10mL)中的溶液中。將反應容器抽空並用氮氣(3x)反填充，然後用氫氣(1atm)反填充。24小時後，通過Celite硅藻土過濾所得混合物並濃縮得到標題化合物(130mg)。
MS 218.1(M+1).1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.14(dd，J＝1.6，5.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.10(dd，J＝5.0，7.7Hz，1H)，2.98-2.95(m，4H)，2.78(s，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.69(brd，J＝11.5Hz，2H). 實施例1
N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫吡啶-3-基)-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺 步驟A.5-溴-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮 將碳酸銫(44.6g，137mmol)加入5-溴-2-羥基-3-硝基吡啶(20.0g，91.3mmol)和碘代甲烷(19.4，137mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(500mL)中的溶液中。18小時後，用水將反應混合物猝滅。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物並用水、飽和鹽水洗滌合併的有機萃取液，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。MS 233.1(M)。
步驟B.3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 在80℃下，將氯化錫(II)二水合物(53.3g，236mmol)加入5-溴-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(11.0g，47.2mmol)在乙酸乙酯(400mL)中的溶液中。1.5小時後，用飽和碳酸氫鈉將反應混合物猝滅。用乙酸乙酯萃取混合物(3x)，用水、飽和鹽水洗滌合併的有機萃取液，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。MS 203.1(M)。
步驟C.N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺 在0℃下，將三乙胺(21μL，0.15mmol)加入3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(30.0mg，0.15mmol)和光氣(20％重量/甲苯；16.0μL，0.15mmol)在四氫呋喃(1mL)中的溶液中。1小時後，依次加入1-哌啶-4-基-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮(32mg，0.15mmol)和三乙胺(62μL，0.44mmol)。使反應混合物升到室溫。18小時後，將反應混合物過濾並濃縮。通過反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈/0.1％三氟乙酸)純化，得到標題化合物(26mg)。MS 447.1(M)。
步驟D.N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫吡啶-3-基)-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4.5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺 將二異丙胺(0.15mL，1.07mmol)加入N-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺(120mg，0.27mmol)、乙酸鈀(18mg，0.08mmol)、3，3′，3′-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽(137mg，0.24mmol)和苯基硼酸(65.0mg，0.54mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(0.6mL)和水(0.2mL)中的溶液中。將反應混合物加熱到80℃。18小時後，過濾反應混合物。通過反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈/0.1％三氟乙酸)純化，得到標題化合物的三氟乙酸鹽(52mg)。MS 445.1(M+1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝2.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.02(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，2H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.17(d，J＝2，2Hz，1H)，6.98(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，4.60-4.57(m，1H)，4.38(d，J＝14.2Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.09(t，J＝12.2Hz，2H)，2.31-2.36(m，2H)，1.98(d，J＝10.0Hz，2H). 基本上按照對實施例1的製備概述的方法製備表1中的實施例。

表1













實施例90
1-(1-{[2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮 步驟A.3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮 將碳酸銫(11.4g，34.9mmol)加入3-甲基吡啶-2(1H)-酮(3.81g，34.9mmol)和三氯甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(9.81g，34.9mmol)在二氯甲烷(80mL)中的溶液中。2小時後，加入水。用乙醚(3x)萃取混合物，合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物(100％二氯甲烷→25％甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(3.73g)。MS 192.3(M+1)。
步驟B.5-溴-3-(溴甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮 將N-溴代丁二醯亞胺(2.89g，16.2mmol)加入3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮(2.82g，14.8mmol)在1，2-二氯乙烷(60mL)中的溶液中並在黑暗中(用Al箔覆蓋)將所得混合物加熱到85℃。2小時後，將反應物從黑暗中取出並加入N-溴代丁二醯亞胺(2.89g，16.2mmol)和AIBN(24mg)。在85℃保持24小時後，用飽和NaHCO3水溶液稀釋反應物，用二氯甲烷(3x)萃取，合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化粗產物(100％二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(2.89g)。MS 349.9(M+1)。
步驟C.[5-溴-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙腈 在15分鐘內將5-溴-3-(溴甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡啶-2(1H)-酮(1.40g，4.01mmol)分次加入氰化鈉(1.48g，30.1mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中。1小時後，將反應物濃縮至幹，用水稀釋，用二氯甲烷(3x)萃取，合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化(100％二氯甲烷→5％甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.740g)。MS 296.9(M+1)。
步驟D.[5-溴-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酸 用6N HCl(10mL)稀釋[5-溴-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙腈(223mg，0.756mmol)並加熱到85℃。24小時後，用乙酸乙酯萃取反應物(5x)，合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(0.231g)。MS 316.0(M+1)。
步驟E.1-(1-{[5-溴-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮 將三乙胺(410μL，2.94mmol)加入[5-溴-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酸(231mg，0.736mmol)、2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶鹽酸鹽(236mg，0.809mmol)、EDC(212mg，1.10mmol)和HOAt(100mg，0.736mmol)在DMF(13mL)中的溶液中。24小時後，加入飽和碳酸鈉水溶液並用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化(100％二氯甲烷→90％二氯甲烷/甲醇)，得到標題化合物(0.192g)。MS 516.0(M+1)。
步驟F.1-(1-{[2-氧代-5-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮 將1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(5mg，0.006mmol)加入1-(1-{[5-溴-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯基}哌啶-4-基)-1，3-二氫-2H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-酮(50mg，0.097mmol)、苯基硼酸(14mg，0.117mmol)和磷酸鉀(45mg，0.214mmol)在DME(2mL)中的溶液中並加熱到85℃。24小時後，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物(3x)，合併的有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化(99％→85％二氯甲烷/甲醇)，得到標題化合物(25mg)。MS 512.1861(M+1)。
基本上按照對實施例90的製備概述的方法製備表2中的各實施例化合物。

表2

實施例103
1-{[5-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙醯基}螺[哌啶-4，3′-吡咯並[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮 基本上按照對實施例90的製備概述的方法製備。MS 533.1586(M+1)。
實施例104
N-[6-(2-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺 步驟A6-(2-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基氨基甲酸苄酯 將碳酸銫(1.07g，3.30mmol)加入6-(2-氯苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基氨基甲酸苄酯(J.Med.Chem.1994，37，3303-3312)(585mg，1.65mmol)和環丙基甲基溴(0.19M1，1.98mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(5mL)中的溶液中。4小時後，加入水並用乙酸乙酯萃取混合物。用水(2x)、飽和鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。通過矽膠層析法純化(己烷→30％乙酸乙酯/乙烷)，得到標題化合物(258mg)。MS 409.0(M+1)。
步驟B3-氨基-6-(2-氯苯基)-1-(環丙基甲基)吡啶-2(1H)-酮 將10％披鈀碳(80mg)加入6-(2-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基氨基甲酸苄酯(280mg，0.69mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中。將反應容器抽空並用氮氣(3x)反填充，然後用氫氣(50psi)反填充。5小時後，將混合物過濾並濃縮，得到標題化合物(17mg)。MS 274.9(M+1)。
步驟CN-[6-(2-氯苯基)-1-(環丙基甲基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺 在0℃下，將三乙胺(9μL，0.062mmol)加入氨基-6-(2-氯苯基)-1-(環丙基甲基)吡啶-2(1H)-酮(17mg，0.062mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(13mg，0.062mmol)在四氫呋喃(2mL)中的溶液中。0.5小時後，加入氯化4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)哌啶(20mg，0.071mmol)和三乙胺(0.030mL，0.215mmol)並使混合物升到室溫。2小時後，真空濃縮混合物。通過矽膠層析法(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇)，然後反相HPLC(C-18，95％水/乙腈→5％水/乙腈/0.1％三氟乙酸)純化，得到標題化合物(5mg)。MS 544.2(M+1)。
實施例105
N-[1-(環丙基甲基)-2-氧代-6-苯基-1，2-二氫吡啶-3-基]-4-(2-氧代-4-苯基-2，3-二氫-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲醯胺 基本上按照對實施例104的製備概述的方法製備。MS 510.2(M+1)。
實施例106
4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)-N-[3-氧代-6-苯基-4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氫吡嗪-2-基]哌啶-1-甲醯胺 按照方案12中概述的路線製備。MS574.1829(M+1)。
實施例107
N-[2-(2-甲氧基乙基)-3-氧代-6-苯基-2，3-二氫噠嗪-4-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲醯胺 按照方案12中概述的路線製備。MS 490(M+1)。
儘管本發明參照其某些具體實施方案得到描述和闡明，但是本領域技術人員應意識到可對方法和方案作各種修改、改變、修飾、代替、刪除或添加而不脫離本發明的精神和範圍。例如，作為受治療的哺乳動物對採用本發明上述化合物的任何適應症的響應性的變化的結果，可以採用除本文中所闡述的具體劑量之外的有效劑量。
同樣，所觀察到的具體藥理學響應可以根據和依所選擇的具體活性化合物或是否存在藥用載體以及所採用的製劑類型和給藥方式而定變化，並且根據本發明的目的和實踐期待這樣預期的變化或結果差異。因此，將通過隨後的權利要求範圍定義本發明並且這樣的權利要求應得到合理廣泛的解釋。
權利要求
1.一種式I的化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映異構體
其中
Z選自
和
A獨立選自N和C(R2)；
B為O或S；
R1獨立選自
1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環烷基和雜環基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，
e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
1)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，
e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
R2獨立選自
1)H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，
e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4；
2)芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，
e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，
F)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，
其中在相鄰原子上的R1和R2，或任何兩個獨立的R2任選連接形成選自C5-7環烷基、雜環、芳基和雜芳基的環，其中所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；
R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基的環，所述環為未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；
R4獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-6烷氧基取代；
W為O、NR4或C(R4)2；
X為C或S；
Y為O、(R4)2、NCN、NSO2CH3或NCONH2，或者當X為S時Y為O2；
R6獨立選自H和
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，
e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)(CO)NR10R11，
l)O(CO)NR10R11，
m)N(R4)(CO)NR10R11，
n)N(R10)(CO)R11，
o)N(R10)(CO)OR11，
p)SO2NR10R11，
q)N(R10)SO2R11，
r)S(O)mR10，
s)CN，
t)NR10R11，
u)N(R10)(CO)NR4R11，和
v)O(CO)R4，
J為鍵、C(R6)2、O或NR6；
V選自鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；
G-L選自N、N-C(R6)2、C＝C(R6)、C＝N、C(R6)、C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)2-C(R6)2、C＝C(R6)-C(R6)2、C(R6)-C(R6)＝C(R6)、C(R6)-C(R6)2-N(R6)、C＝C(R6)-N(R6)、C(R6)-C(R6)＝N、C(R6)-N(R6)-C(R6)2、C＝N-C(R6)2、C(R6)-N＝C(R6)、C(R6)-N(R6)-N(R6)、C＝N-N(R6)、N-C(R6)2-C(R6)2、N-C(R6)＝C(R6)、N-C(R6)2-N(R6)、N-C(R6)＝N、N-N(R6)-C(R6)2和N-N＝C(R6)；
Q獨立選自
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7a)-；
T獨立選自
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7b)-；
R3獨立選自H、取代或未取代的C1-C3烷基、F、CN和CO2R4；
R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子或多個原子任選連接形成選自C3-6環烷基、芳基、雜環和雜芳基的環，所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；
對於具有q個碳的取代基而言p為0至2q+1；
m為0、1或2；
n為0或1；
s為1、2或3。
2.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，所述化合物具有式Ia
3.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，所述化合物具有式Ib
4.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，所述化合物具有式Ic
5.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，所述化合物具有式Id
6.權利要求1的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，所述化合物具有式Ie
7.一種選自以下的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體
其中
A獨立選自N和C(R2)；
R1獨立選自
1)H、C1-6烷基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，
e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
2)芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)滷素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
R2選自
1)H、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的芳基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，
e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)S(O)mR4，
l)CN，
m)NR10R11，和
n)O(CO)R4；和
2)芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)滷素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4，
其中在相鄰原子上的R1和R2，或任何兩個獨立的R2任選連接形成選自C5-7環烷基、雜環、芳基和雜芳基的環，其中所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；
R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環，所述環為未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；
R4獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-C6烷氧基取代；
W為O、NR4或C(R4)2；
R6獨立選自H和
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)滷素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
Z選自
Q獨立選自
(1)＝C(R7a)-，
(2)-C(R7a)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7a)-；
T獨立選自
(1)＝C(R7b)-，
(2)-C(R7b)2-，
(3)-C(＝O)-，
(4)-S(O)m-，
(5)＝N-，和
(6)-N(R7b)-；
J為鍵、C(R6)2、O或NR6；
V選自鍵、C(R6)2、O、S(O)m、NR6、C(R6)2-C(R6)2、C(R6)＝C(R6)、C(R6)2-N(R6)、C(R6)＝N、N(R6)-C(R6)2、N＝C(R6)和N(R6)-N(R6)；
R7a和R7b各自獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子或多個原子任選連接形成選自C3-6環烷基、芳基、雜環和雜芳基的環，所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；
對於具有q個碳的取代基而言p為0至2q+1；
m為0-2；
s為1-3。
8.權利要求7的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，其中所述化合物為
9.權利要求7的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，其中所述化合物為
10.權利要求7的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，其中所述化合物為
11.權利要求7的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，其中所述化合物為
12.權利要求7的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體，其中所述化合物為
13.一種選自以下的化合物及其藥學上可接受的鹽和各立體異構體
其中
A獨立選自N和C(R2)；
R1選自
1)H、C1-6烷基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的苯基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，所述雜芳基選自咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；
e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，所述雜環選自氮雜環丁烷、二烷、二氧戊環、嗎啉、氧雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
2)選自苯基、咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑的芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)滷素，
e)OR4，
F)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
R2選自
1)H、C1-C6烷基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的苯基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，所述雜芳基選自苯並咪唑、苯並噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；
e)未取代或被1-5個取代基取代的雜環，其中所述取代基獨立選自R4的，且其中雜環選自氮雜環丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異唑啉、異唑烷、嗎啉、唑啉、唑烷、氧雜環丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
2)選自苯基、苯並咪唑、苯並噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑的芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)滷素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
K)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4，
其中在相鄰原子上的R1和R2，或任何兩個獨立的R2任選連接形成選自C5-7環烷基、雜環、芳基和雜芳基的環，其中所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；
R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環，所述環為未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；
R4獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苯基，未取代或被羥基或者C1-6烷氧基取代；
W為NR4或C(R4)2；
R6獨立選自H和
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)滷素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
Z選自
R7a和R7b獨立選自R2，其中R7a和R7b與它們連接的原子或多個原子任選連接形成選自C3-6環烷基、芳基、雜環和雜芳基的環，所述環未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；
對於具有q個碳的取代基而言p為0至2q+1；
m為0-2；
s為1-3。
14.權利要求13的化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映異構體，其中所述化合物為
15.權利要求13的化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映異構體，其中所述化合物為
16.權利要求13的化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映異構體，其中所述化合物為
17.權利要求13的化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映異構體，其中所述化合物為
18.權利要求13的化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映異構體，其中所述化合物為
19.一種下式的化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映異構體
其中
R1選自
1)H、C1-C6烷基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的苯基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，所述雜芳基選自咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；
e)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜環，所述雜環選自氮雜環丁烷、二烷、二氧戊環、嗎啉、氧雜環丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，
m)O(CO)R4；
2)選自苯基、咪唑、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑的芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)滷素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
R2選自
1)H、C1-C6烷基、C3-6環烷基和雜環，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的苯基，
d)未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代的雜芳基，所述雜芳基選自苯並咪唑、苯並噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；
e)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代的雜環，所述雜環選自氮雜環丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異唑啉、異唑烷、嗎啉、唑啉、唑烷、氧雜環丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；
f)(F)pC1-3烷基，
g)滷素，
h)OR4，
i)O(CH2)sOR4，
j)CO2R4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；和
2)選自苯基、苯並咪唑、苯並噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異唑、唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑的芳基或雜芳基，未取代或被一個或多個各自獨立選自以下的取代基取代
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)滷素，
e)OR4，
f)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4，
其中在相鄰原子上的R1和R2，或任何兩個獨立的R2任選連接形成選自C5-7環烷基、雜環、芳基和雜芳基的環，其中所述環為未取代或被1-10個各自獨立選自R6的取代基取代；
R10和R11獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苄基，未取代或被滷素、羥基或者C1-6烷氧基取代，其中R10和R11任選連接形成選自氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基的環，所述環為未取代或被1-5個各自獨立選自R4的取代基取代；
R4獨立選自H、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基和苯基，未取代或被羥基或者C1-6烷氧基取代；
R6獨立選自H和
a)C1-6烷基，
b)C3-6環烷基，
c)(F)pC1-3烷基，
d)滷素，
e)OR4，
F)CO2R4，
g)(CO)NR10R11，
h)SO2NR10R11，
i)N(R10)SO2R11，
j)S(O)mR4，
k)CN，
l)NR10R11，和
m)O(CO)R4；
Z選自
對於具有q個碳的取代基而言p為0至2q+1；
m為0-2。
20.一種選自以下的化合物及其藥學上可接受的鹽和各非對映異構體
21.一種藥用組合物，所述組合物包含惰性載體和權利要求1的化合物。
22.一種用於在哺乳動物中拮抗CGRP受體活性的方法，所述方法包括給予有效量的權利要求1的化合物。
23.一種治療、控制、改善或減少有需要的哺乳動物患者頭痛、偏頭痛或叢集性頭痛風險的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的權利要求1的化合物。
24.一種治療或預防偏頭痛、叢集性頭痛和頭痛的方法，所述方法包括共給予需要這種治療的患者
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自5-羥色胺激動劑、鎮痛劑、抗炎藥、降血壓藥和抗驚厥藥的第二藥物。
25.一種治療或預防偏頭痛、叢集性頭痛和頭痛的方法，所述方法包括共給予需要這種治療的患者
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自抗焦慮藥和神經安定劑的第二藥物。
26.一種治療或預防偏頭痛、叢集性頭痛和頭痛的方法，所述方法包括共給予需要這種治療的患者
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自β-阻斷劑和鈣通道阻斷劑的第二藥物。
27.一種治療或預防偏頭痛、叢集性頭痛和頭痛的方法，所述方法包括共給予需要這種治療的患者
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自抗抑鬱藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑和NE再攝取抑制劑的第二藥物。
28.一種治療或預防偏頭痛、叢集性頭痛和頭痛的方法，所述方法包括共給予需要這種治療的患者
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自肉毒桿菌毒素A或B的第二藥物。
29.一種治療或預防偏頭痛、叢集性頭痛和頭痛的方法，所述方法包括共給予需要這種治療的患者
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自以下的第二藥物辣椒素受體拮抗劑、腺苷1拮抗劑、NR2B拮抗劑、P物質拮抗劑、顆粒酶B抑制劑、內皮素拮抗劑、去甲腎上腺素前體、一氧化氮合成酶抑制劑、神經安定劑、血管舒緩激肽拮抗劑、間隙連接抑制劑、AMPA/KA拮抗劑、σ型受體激動劑、氯化物通道增強劑、單胺氧化酶抑制劑、阿片樣物質激動劑和白三烯受體拮抗劑。
30.一種治療或預防偏頭痛、叢集性頭痛和頭痛的方法，所述方法包括共給予需要這種治療的患者
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自止吐藥、胃腸蠕動促進劑和組胺Hl拮抗劑的第二藥物。
31.一種藥用組合物，所述組合物包含
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自5-羥色胺激動劑、鎮痛劑、抗炎藥、降血壓藥和抗驚厥藥的第二藥物。
32.一種藥用組合物，所述組合物包含
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素I拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和腎素抑制劑的第二藥物。
33.一種藥用組合物，所述組合物包含
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和
治療有效量的選自抗焦慮藥和神經安定劑的第二藥物。
34.一種藥用組合物，所述組合物包含
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自β-阻斷劑和鈣通道阻斷劑的第二藥物。
35.一種藥用組合物，所述組合物包含
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自抗抑鬱藥、選擇性5-羥色氨再攝取抑制劑和NE再攝取抑制劑的第二藥物。
36.一種藥用組合物，所述組合物包含
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自肉毒桿菌毒素A或B的第二藥物。
37.一種藥用組合物，所述組合物包含
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自以下的第二藥物辣椒素受體拮抗劑、腺苷1拮抗劑、NR2B拮抗劑、P物質拮抗劑、顆粒酶B抑制劑、內皮素拮抗劑、去甲腎上腺素前體、一氧化氮合成酶抑制劑、神經安定劑、血管舒緩激肽拮抗劑、間隙連接抑制劑、AMPA/KA拮抗劑、σ型受體激動劑、氯化物通道增強劑、單胺氧化酶抑制劑、阿片樣物質激動劑和白三烯受體拮抗劑。
38.一種藥用組合物，所述組合物包含
治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽；和治療有效量的選自止吐藥、胃腸蠕動促進劑和組胺Hl拮抗劑的第二藥物。
全文摘要
式(I)的化合物(其中變量R1、A、B、W、X、Y和Z如本文中所定義的)用作CGRP受體拮抗劑和用於治療或預防其中涉及CGRP的疾病，例如頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛。本發明還涉及含有這些化合物的藥用組合物和這些化合物與組合物在預防或治療其中涉及CGRP的這樣疾病中的用途。
文檔編號C07D211/88GK101208303SQ200680008083
公開日2008年6月25日 申請日期2006年3月14日 優先權日2005年3月14日
發明者D·V·保恩, D·N·阮, A·W·肖, C·S·伯蓋, T·J·塔克, S·L·格拉哈姆 申請人:默克公司