3-吡唑基-苯甲醯胺-4-醚、其仲胺及其衍生物作為5-ht2a血清素受體的調節劑用於治療...的製作方法

2023-05-10 18:28:01

專利名稱：3-吡唑基-苯甲醯胺-4-醚、其仲胺及其衍生物作為5-ht2a血清素受體的調節劑用於治療 ...的製作方法
技術領域：
本發明是關於調節5-HT2A血清素受體活性的某些式(Ia)化合物及其醫藥組合物。所述化合物及其醫藥組合物針對可用於治療以下疾病的方法血小板聚集、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛症、中風、心房顫動、形成血凝塊、哮喘病或其症狀、焦慮不安或其症狀、行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合症、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症及相關病症、睡眠障礙、糖尿病相關病症、進行性多病灶腦白質病及諸如此類。
本發明還關於與分別或同時投與的其它藥劑組合治療5-HT2A血清素受體相關病症的方法。

背景技術：
G蛋白偶合受體 G蛋白偶合受體具有共同的結構基序。所有這些受體都具有七個含22至24個疏水性胺基酸的序列，它們形成七個α螺旋，每一都跨越細胞膜。所述跨膜螺旋在細胞膜外側通過在介於第四與第五跨膜螺旋之間具有較大環的胺基酸鏈連接。主要由親水性胺基酸構成的另一較大環在細胞膜內側與跨膜螺旋五和六連接。所述受體的羧基末端位於細胞內，其氨基末端位於細胞外間隙中。據認為，所述與螺旋五和六連接的環以及所述羧基末端與G蛋白相互作用。目前，Gq、Gs、Gi和Go是已經鑑定的G蛋白。
在生理條件下，G蛋白偶合受體在細胞膜中在以下兩種不同狀態或構象之間均衡存在「不活動」狀態及「活動」狀態。處於不活動狀態的受體不能連接至細胞內轉導路徑以引起生物學反應。將受體構象改變為活動狀態允許連接至轉導路徑並引起生物學反應。
藉助內源配體或外源激動劑配體，受體在活動狀態下可以是穩定的。近期發現(例如(包括但不排外地限於)對受體胺基酸序列的修飾)提供了除配體之外的穩定所述活動狀態構象的手段。這些手段通過模擬與所述受體結合的配體的效果可有效地穩定所述受體。藉助所述不依賴配體的手段的穩定作用稱為「組成性受體激活」。
血清素受體 血清素(5-羥色胺，5-HT)受體是一類重要的G蛋白偶合受體。據認為，血清素在與學習及記憶、睡眠、體溫調節、情緒、運動活動、疼痛、性行為及攻擊行為、食慾、神經變性調節、及生物節律有關的過程中起重要作用。毫不奇怪，血清素與諸如焦慮、抑鬱、強迫症、精神分裂症、自殺、孤獨症、偏頭痛、嘔吐、酒精中毒、及神經變性病症等病理生理學病狀有關。關於抗精神病治療，方法集中在血清素受體上，這些類型的治療劑可大體分成兩類「典型的」和「非典型的」。兩者都具有抗精神病效果，但所述典型治療劑也包括伴發性與運動神經相關的副作用(錐體束外綜合症，例如唇動、舌急動、移動動作等)。據認為，所述副作用同與其它受體(例如黑質紋狀體路徑中的人類多巴胺D2受體)相互作用的化合物有關。因此，優選非典型治療。據認為，氟派啶醇(Haloperidol)是一種典型抗精神病藥，且據認為，氯氮平(clozapine)是一種非典型抗精神病藥。
血清素受體分為七個亞類，稱為5-HT1至5-HT7(包括在內)。這些亞類進一步分成多個亞型。例如，5-HT2亞類分為三種受體亞型5-HT2A、5-HT2B、及5-HT2C。人類5-HT2C受體在1987年首次被分離及克隆，而人類5-HT2A受體在1990年首次被分離及克隆。此兩種受體被認為是致幻覺藥物的作用位點。另外，5-HT2A及5-HT2C受體的拮抗劑據認為可用於治療抑鬱、焦慮、精神病、及進食障礙。
美國專利第4,985,352號闡述編碼完全人類5-HT1C受體(現稱為5-HT2C受體)的功能性cDNA純系的分離、定性及表達。美國專利第5,661,024號及第6,541,209號闡述編碼完全人類5-HT2A受體的功能性cDNA純系的分離、定性及表達。
已報導，大鼠5-HT2A及大鼠5-HT2c受體的內源形式的突變導致這些受體組成性激活(5-HT2A凱西(Casey，C.)等人，(1996)神經科學學會文摘(Society for NeuroscienceAbstracts)，22699.10，下文中「凱西」；5-HT2C赫裡克-戴維(Herrick-Davis，K.)及特特勒(Teitler，M.)(1996)神經科學學會文摘，22699.18，下文中「赫裡克-戴維1」；及赫裡克-戴維等人，(1997)神經化學(J.Neurochemisiry)69(3)1138，下文中「赫裡克-戴維2」)。凱西闡述大鼠5-HT2A受體位置322上的半胱氨酸殘基突變成賴氨酸(C322K)、穀氨醯胺(C322Q)及精氨酸(C322R)，此據報導導致組成性激活。赫裡克-戴維1及赫裡克-戴維2闡述大鼠5-HT2c受體位置312上的絲氨酸殘基突變成苯丙氨酸(S312F)及賴氨酸(S312K)，此據報導導致組成性激活。


發明內容
本發明的一個方面是關於式(Ia)中所示的某些化合物
或其醫藥上可接受的鹽、水合物或溶劑合物； 其中 V是O或NH； W是視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代的C1-4亞烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C3-7環烷基、C1-3滷代烷基、滷素、及氧代基； Q是-NR4aR4b或-OR4c，其中 R4a是H或代謝不穩定基團； R4b是C1-6烷基、芳基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，其中每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基、C1-5醯基氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、亞氨基、硝基、磺醯胺及苯基；且 R4c是H，或R4c是C1-6烷基、C1-12醯基、芳基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，其中每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基、C1-5醯基氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、亞氨基、硝基、磺醯胺及苯基； Z是視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代的C1-4亞烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3滷代烷基、滷素及氧代基；或Z不存在； R1選自由下列組成的群組H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基； R2選自由下列組成的群組H、C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、羥基、硫醇基、硝基及磺醯胺； R3選自由下列組成的群組H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、滷素、雜芳基及苯基；且其中每一C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C3-7環烷基、雜芳基及苯基都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基、C1-5醯基氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硝基及磺醯胺； R5、R6及R7各獨立選自由下列組成的群組H、C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫醇基及硝基； 且 R8是C1-8-烷基、芳基、C3-10環烷基、雜芳基、或雜環基，每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C3-7環烷基氧基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、雜芳基、雜環基、羥基、硫醇基、硝基、苯氧基及苯基，其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C2-8二烷基氨基、雜芳基、雜環基、苯基及苯氧基及每一所述取代基都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫醇基及硝基。
本發明的一個方面是關於包含本發明化合物和醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。
本發明的一個方面是關於調節5-HT2A血清素受體活性的方法，其通過使所述受體與本文所述任何實施例的化合物或其醫藥組合物接觸實施。
本發明的一個方面是關於治療個體5-HT2A相關病症的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或其醫藥組合物。
本發明的一個方面是關於治療個體5-HT2A血清素受體相關病症的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物(其中R4a是代謝不穩定基團)。
本發明的一個方面是關於治療個體5-HT2A血清素受體相關病症的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的前藥，由此所述前藥經歷轉化成為本文所述任何實施例的化合物(其中R4a是H)且所述轉化在所述個體的身體內發生。
本發明的一個方面是關於製備組合物的方法，其包含將本文所述任何實施例的化合物與醫藥上可接受的載劑混合。
本發明的一個方面是關於本發明化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途。
本發明的一個方面是關於用於通過療法來治療人類或動物體的方法中的本文所述任何實施例的化合物。
本發明的一個方面是關於用於通過療法來治療人類或動物體中本文所述5-HT2A相關病症的方法中的本文所述任何實施例的化合物。
本文所揭示的本發明的這些和其它方面將隨著專利揭示內容的進行而更加詳細地闡明。



圖1顯示製備本發明中間體化合物的一般合成反應圖。圖1顯示吡唑硼酸與三氟甲磺酸芳基酯間的一般偶合方法，應了解，也可使用業內已知的類似偶合方法，且可使用諸如I、Br或Cl等滷化物來代替三氟甲磺酸酯。
圖2顯示製備其中「V」是氧的本發明中間體化合物的一般合成反應圖。圖2顯示使用業內已知的偶合方法(例如鈴木偶合(Suzuki coupling)及諸如此類)的吡唑硼酸與苯基滷化物間的一般偶合方法。圖2進一步顯示使用氧(V＝O)及氮的正交保護基團。在偶合反應後，移除苯酚保護基團並可引入多個-W-Q基團。隨後，可使烷基醯胺保護基團水解以提供本發明胺中間體。
圖3顯示製備本發明中間體化合物的一般合成反應圖。圖3闡釋向本發明化合物中引入多種滷素的一般方法。應了解，這些滷化反應也可在合成後實施，例如作為最後步驟。
圖4顯示製備本發明中間體化合物的一般合成反應圖。圖4顯示用於引入-W-Q基團的一般反應，例如烷基化及光延類反應(Mitsunobu-like reaction)。
圖5顯示製備本發明化合物的一般合成反應圖。圖5顯示氨基-中間體與羧酸、醯滷及諸如此類的一般偶合反應。
圖6顯示製備本發明中間體及化合物的一般合成反應圖。圖6闡釋使用經取代及未經取代的肼製備本發明吡唑的一般方法。
圖7顯示製備本發明化合物的一般合成反應圖，其中-W-Q基團是在最後步驟中引入。圖7顯示用於引入-W-Q基團的一般反應，例如烷基化及光延類反應。
圖8顯示製備本發明化合物(其中在式(Ia)中V是NH)的一般合成反應圖且-W-Q基團是在最後步驟中引入。圖8顯示用於引入-W-Q基團的一般反應(例如烷基化反應)，其中V是NH。

具體實施例方式 圍繞受體推論的科學文獻已採用許多術語來指代對受體具有各種作用的配體。為表達清楚一致，本專利文件將通篇使用以下定義。
術語「激動劑」意指與受體(例如5HT2A受體)相互作用並使其激活並且引發所述受體的生理學或藥理學反應特徵的部分。例如，當部分在結合至受體後激活細胞內反應或增強GTP與細胞膜的結合時。
術語「拮抗劑」意指在與激動劑相同的位點競爭性結合至受體(例如內源配體)但不激活由受體活性形式引發的細胞內反應並可因此通過激動劑或部分激動劑抑制細胞內反應的部分。在不存在激動劑或部分激動劑的情況下，拮抗劑不降低基線細胞內反應。
術語「接觸(contact或contacting)」意指在活體外系統或活體內系統中使指定部分集中在一起。因此，使H3受體與本發明化合物「接觸」包括將本發明化合物投與至具有H3受體的個體(優選為人類)中以及(例如)將本發明化合物引入到含有具有H3受體的細胞或更純製備品的樣品中。
術語「需要治療」意指由護理者(例如，對於人類來說為醫生、護士、從業護士等；對於包括非人類哺乳動物的動物來說為獸醫)作出的個體或動物需要或將受益於治療的判斷。此判斷是基於護理者專業技術中的各種因素作出的，但包括由於通過本發明化合物可治療的疾病、病狀或病症所述個體患病或將患病的知識。因此，本發明化合物可以保護或預防方式使用；或本發明化合物可用於減輕、抑制或改善疾病、病狀或病症。
術語「個體」意指包括哺乳動物在內的任何動物，優選為小鼠、大鼠、其它嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最優選為人類。
術語「反相激動劑」意指結合內源形式受體或結合組成性激活形式受體的部分，且所述部分抑制由在正常活性基礎水平以下的活性形式受體引發的基線細胞內反應或降低GTP與細胞膜的結合，其中正常活性基礎水平是在激動劑或部分激動劑不存在的情況下觀察到的。優選地，與不存在反相激動劑時的基線反應相比，在存在反相激動劑時所述基線細胞內反應被抑制至少30％、更優選至少50％，且最優選至少75％。
術語「經分離的」是指自其起始環境(例如，若其為天然存在則為天然環境)移出的物質。例如，自存在於天然系統(例如個體)中的母體化合物形成的代謝物不是經分離的，但與天然系統中的一些或全部共存物質分開的相同代謝物則視為經分離的。另外，通過合成手段製備的代謝物也視為經分離的。
術語「調節(modulate或modulating)」意指增加或降低特定活性、功能或分子的數量、質量、反應或作用。
本文所用的術語「代謝不穩定基團」是指在將含有所述基團的化合物投與到個體中後在活體內轉化成式(Ia)化合物(其中R4a是H)的任何基團。所述「代謝不穩定基團」的轉化可通過代謝及/或化學過程實施且可在一個步驟中或在一系列兩個或更多個步驟中發生。「代謝不穩定基團」的代表性實例包括但不限於-C(＝O)O-R4d(由此與氮一起形成氨基甲酸酯)、-C(＝O)-R4d(與氮一起形成醯胺)及諸如此類，其中R4d是C1-18烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、及雜芳基烷基，每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、羥基、硫醇基、硝基、氧代基、苯基、及磺醯胺。在一些實施例中，「代謝不穩定基團」是C1-12醯基、C1-12-烷氧羰基、或C(＝O)O-芳基，其中所述C1-12醯基、C1-12-烷氧羰基、及-C(＝O)O-芳基都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基氧基、C1-6烷基甲醯胺、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、滷素、硝基、及苯基。所闡釋的「代謝不穩定基團」是實例性的且並非詳盡無遺，且所屬技術領域的技術人員可製備基團的其它已知變體。在一些情況下，「代謝不穩定基團」(即，R4a)可通過改良的口服生物利用性或藥效半衰期等起提高功效或安全性的作用。
術語「醫藥組合物」意指包含至少一種活性成份的組合物；所述活性成份包括但不限於式(Ia)化合物的鹽、溶劑合物及水合物；由此使組合物在哺乳動物(例如，但不限於人類)中經受指定功效結果的研究。所屬技術領域的技術人員將了解並認識到適於確定活性成份是否具有基於技術人員需要的期望功效結果的技術。
本文所用的術語「前藥」是指當投與到生物系統中(例如，在個體活體內及諸如此類中)後由於化學反應、酶催化化學反應、及/或代謝化學反應而產生式(Ia)化合物的任何化合物(其中R4a是H)。在一些實施例中，本發明化合物可轉化成「前藥」。在一些實施例中，「前藥」是指已經用業內已知的特定化學基團修飾並且在投與到個體中時這些基團經歷生物轉化以得到母體化合物的化合物。因此，前藥可視為含有一或多種特定無毒性保護基團的本發明化合物，所述保護基團以暫時方式使用以改變或消除所述化合物的特性。一般來說，利用「前藥」方法來促進口服吸收。在樋口(T.Higuchi)和斯特拉(V.Stella)的「作為新穎遞送系統的前藥(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)」，(A.C.S.專題討論會系列(the A.C.S.Symposium Series)的第14卷)及藥物設計中的生物可逆載劑(Bioreversible Carriers in Drug Design)(愛德華(Edward B.Roche)編輯，美國藥物聯合會及帕加馬出版社(American Pharmaceutical Association andPergamon Press)，1987)中提供了詳細討論，所述二者的全文都以引用方式併入本文中。
術語「治療有效量」意指在組織、系統、動物、個體或人類中引起由研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師所探究的生物或醫學反應的活性化合物或藥劑的量，所述生物或醫學反應包括下述中的一或多種 (1)預防疾病；例如，預防個體疾病、病狀或病症，所述個體可能易患所述疾病、病狀或病症但仍未經歷或呈現所述疾病的病理或症狀， (2)抑制疾病；例如，抑制經受或呈現疾病、病狀或病症的病理或症狀的個體中的疾病、病狀或病症(即，阻止所述病理及/或症狀進一步發展)，及 (3)改善所述疾病；例如，改善正經受或呈現所述疾病、病狀或病症的病理或症狀的個體中的疾病、病狀或病症(即，逆轉所述病理及/或症狀)。
化學基、部分或基團 直接在化學基團前的以「C」開始隨後直接為下標數字或下標數字範圍的術語是指與所述化學基團有關的碳的數目。例如，化學基團「C1-6烷基」中的術語「C1-6」是指含有一個、兩個、三個、四個、五個或六個碳的烷基及所有可能的同分異構體。
術語「C1-12醯基」表示與羰基連接的C1-12烷基基團，其中烷基具有與本文所述相同的定義，一些實施例中醯基是C1-6醯基，一些實施例中醯基是C1-5醯基；一些實例包括但不限於乙醯基、丙醯基、正丁醯基、異丁醯基、仲丁醯基、叔丁醯基(即，新戊醯基)、戊醯基及諸如此類。
術語「C1-12醯基氧基」表示與氧原子連接的醯基基團，其中醯基具有與本文所述相同的定義；一些實施例中醯基氧基是C1-11醯基氧基，一些實施例中醯基氧基是C1-10醯基氧基，一些實施例中醯基氧基是C1-8醯基氧基，一些實施例中醯基氧基是C1-6醯基氧基，一些實施例中醯基氧基是C1-5醯基氧基，一些實施例中醯基氧基是C1-4醯基氧基，一些實施例中醯基氧基是C10-12醯基氧基，一些實施例中醯基氧基是C8-10醯基氧基。一些實例包括但不限於乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、仲丁醯基氧基、叔丁醯基氧基、戊醯基氧基、己醯基氧基、庚醯基氧基、辛醯基氧基、壬醯基氧基、癸醯基氧基、十一醯基氧基、十二醯基氧基、及諸如此類。
術語「C2-6烯基」表示含有2個至6個碳的其中存在至少一個碳-碳雙鍵的基團，一些實施例為2個至4個碳，一些實施例為2個至3個碳，且一些實施例具有2個碳。術語「烯基」涵蓋E和Z同分異構體二者。此外，術語「烯基」包括二-烯基及三-烯基。因此，若存在一個以上的雙鍵，則所述鍵可全部為E或Z或為E與Z的混合物。烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基及諸如此類。
本文所用的術語「C1-6烷氧基」表示如本文所定義的直接與氧原子連接的烷基基團。實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基及諸如此類。
術語「C1-6烷氧基羰基氨基」表示由下式代表的基團
其中C1-6烷基具有與本文所述相同的定義。C1-6烷氧基羰基氨基的實例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、及諸如此類。
術語「C1-8烷基」表示含有1個至8個碳的直鏈或具支鏈碳基團，一些實施例是1個至6個碳，一些實施例是1個至4個碳，一些實施例是1個至3個碳，且一些實施例是1個或2個碳。烷基的實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基[即，-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-甲基丁基[即，-CH2CH(CH3)CH2CH3]、正己基及諸如此類。
術語「C1-6烷基甲醯胺基」或「C1-6烷基甲醯胺」表示與醯胺基的氮連接的單個C1-6烷基，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C1-6烷基甲醯胺基可表示如下
實例包括(但不限於)N-甲基甲醯胺、N-乙基甲醯胺、N-正丙基甲醯胺、N-異丙基甲醯胺、N-正丁基甲醯胺、N-仲丁基甲醯胺、N-異丁基甲醯胺、N-叔丁基甲醯胺及諸如此類。
術語「C1-4亞烷基」是指含有1個至4個碳的C1-4二價直鏈碳基團，一些實施例是1個至3個碳，一些實施例是1個至2個碳。在一些實施例中，亞烷基是指(例如)-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及諸如此類。
術語「C1-6烷基亞磺醯基」表示與式-S(O)-的亞碸基團連接的C1-6烷基基團，其中所述烷基基團具有與本文所述相同的定義。實例包括(但不限於)甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、仲丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、叔丁基亞磺醯基及諸如此類。
術語「C1-6烷基磺醯胺」是指下文所示的基團
其中C1-6烷基具有與本文所述相同的定義。
術語「C1-6烷基磺醯基」表示與式-S(O)2-的碸基團連接的C1-6烷基基團，其中所述烷基基團具有與本文所述相同的定義。實例包括(但不限於)甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、仲丁基磺醯基、異丁基磺醯基、叔丁基磺醯基及諸如此類。
術語「C1-6烷硫基」表示與式-S-的硫化物連接的C1-6烷基基團，其中所述烷基基團具有與本文所述相同的定義。實例包括(但不限於)甲基硫基(即，CH3S-)、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫基、正丁基硫基、仲丁基硫基、異丁基硫基、叔丁基硫基及諸如此類。
術語「C1-6烷硫基甲醯胺」表示下式的硫代醯胺
其中C1-4烷基具有與本文所述相同的定義。
術語「C1-6烷基脲基」表示式-NC(O)N-基團，其中一個或兩個氮經相同或不同C1-6烷基取代，其中烷基具有與本文所述相同的定義。烷基脲基的實例包括(但不限於)CH3NHC(O)NH-、NH2C(O)NCH3-、(CH3)2NC(O)NH-、(CH3)2NC(O)NH-、(CH3)2NC(O)NCH3-、CH3CH2NHC(O)NH-、CH3CH2NHC(O)NCH3-及諸如此類。
術語「C2-6炔基」表示含有2個至6個碳和至少一個碳-碳三鍵的基團，一些實施例是2個至4個碳，一些實施例是2個至3個碳，且一些實施例具有2個碳。炔基的實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及諸如此類。術語「炔基」包括二炔類和三炔類。
術語「氨基」表示基團-NH2。
術語「C1-6烷基氨基」表示連接到氨基基團的一個烷基基團，其中所述烷基基團具有與本文所述相同的含義。一些實例包括(但不限於)甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基及諸如此類。一些實施例是「C1-2烷基氨基」。
術語「芳基」表示僅含有環碳的6-至12-元單-或二環狀環系統，其中至少一個環是芳香族環。實例包括苯基、1，2，3，4-四氫-萘-1-基、1，2，3，4-四氫-萘-2-基、5，6，7，8-四氫-萘-1-基、5，6，7，8-四氫-萘-2-基、二氫茚-4-基、萘-1-基、萘-2-基及諸如此類。
術語「芳烷基」定義諸如-CH2-、-CH2CH2-及諸如此類等C1-C4亞烷基，其進一步經芳基取代。「芳烷基」的實例包括苄基、苯亞乙基及諸如此類。
術語「芳基甲醯胺基」表示與醯胺基團的氮連接的單芳基，其中芳基具有與本文所述相同的定義。實例為N-苯基甲醯胺。
術語「芳基脲基」表示其中一個氮經芳基取代的基團-NC(O)N-。
術語「苄基」表示基團-CH2C6H5。
術語「二環基團」是指共享兩個環碳由此形成稠合或橋環的兩個C4-7環烷基。二環基團實例包括但不限於二環[1.1.1]戊基、二環[2.1.1]己基、二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基及諸如此類。
術語「C1-6-烷氧羰基」是指羧酸的C1-6烷基酯，其中所述烷基是如本文所定義。實例包括(但不限於)甲酯基、乙酯基、丙酯基、異丙酯基、丁酯基、仲丁酯基、異丁酯基、叔丁酯基、正戊酯基、異戊酯基、叔戊酯基、新戊酯基、正己酯基及諸如此類。
術語「甲醯胺」是指基團-CONH2。
術語「羧基(carboxy或carboxyl)」表示基團-CO2H；也稱為羧酸基團。
術語「氰基」表示基團-CN。
術語「C4-7環烯基」表示含有4個至7個環碳及至少一個雙鍵的非芳香族環基團；一些實施例含有4個至6個碳；一些實施例含有4個至5個碳；一些實施例含有4個碳。實例包括環丁烯基、環戊烯基、環戊烯基、環己烯基及諸如此類。
術語「C3-10環烷基」表示含有3個至8個碳的飽和單環狀、二環狀或三環狀環基團；一些實施例含有3個至7個碳；一些實施例含有3個至6個碳；一些實施例含有3個至5個碳；一些實施例含有5個至7個碳；一些實施例含有3個至4個碳。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、二環[2.2.1]庚基及諸如此類。
術語「C3-7環烷基羰基」表示與羰基(即，-C(＝O)-)碳鍵合的如本文所述的C3-7環烷基。C3-7環烷基羰基的實例包括但不限於環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基及諸如此類。
術語「C3-6環亞烷基」是指含有3個至6個碳的其中環烷基是如本文所定義的二價環烷基基團；一些實施例含有3個至5個碳；一些實施例含有3個至4個碳。在一些實施例中，所述C3-6環亞烷基在相同環碳上具有兩個鍵合基團，例如

及
在一些實施例中，所述C3-6環亞烷基在不同環碳上具有兩個鍵合基團。應了解，當C3-6環亞烷基上的所述兩個基團在不同環碳上時其可為順式或反式或其彼此的混合物。
術語「C2-8二烷基氨基」表示經兩個相同或不同C1-4烷基基團取代的氨基，其中烷基基團具有與本文所述相同的定義。一些實例包括(但不限於)二甲基氨基、甲基乙基氨基，、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基異丙基氨基、乙基丙基氨基、乙基異丙基氨基、二丙基氨基、丙基異丙基氨基及諸如此類。一些實施例為「C2-4二烷基氨基」。
術語「C2-8二烷基甲醯胺基」或「C2-8二烷基甲醯胺」表示與醯胺基連接的兩個相同或不同的烷基基團，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C2-8二烷基甲醯胺基可由以下基團表示
其中C1-4具有與本文所述相同的定義。二烷基甲醯胺的實例包括(但不限於)N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基-N-乙基甲醯胺、N，N-二乙基甲醯胺、N-甲基-N-異丙基甲醯胺及諸如此類。
術語「C2-8二烷基磺醯胺」是指下文所示的下列基團中的一個
其中C1-4具有與本文所述相同的定義，例如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基及諸如此類。
術語「C2-8二烷硫基甲醯胺基」或「C2-8二烷硫基甲醯胺」表示與硫代醯胺基連接的兩個相同或不同的烷基基團，其中烷基具有與本文所述相同的定義。C2-8二烷硫基甲醯胺基或C2-8二烷硫基甲醯胺可由以下基團表示
二烷硫基甲醯胺的實例包括(但不限於)N，N-二甲硫基甲醯胺、N-甲基-N-乙硫基甲醯胺及諸如此類。
術語「甲醯基」是指基團-CHO。
術語「C1-6滷代烷氧基」表示直接與氧原子連接的如本文所定義的C1-6滷代烷基。實例包括(但不限於)二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基及諸如此類。
術語「C1-6滷代烷基」表示本文所定義的C1-6烷基，其中所述烷基經一個滷素取代至經完全取代且經完全取代的C1-6滷代烷基可由式CnL2n+1表示，其中L是滷素且「n」為1、2、3、4、5或6；當存在一個以上滷素時則所述滷素可相同或不同且選自由F、Cl、Br及I組成的群組，優選為F。滷代烷基的實例包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基及諸如此類。
術語「C1-6滷代烷基甲醯胺」表示本文所定義的C1-6烷基甲醯胺基團，其中所述烷基經一個滷素取代至經完全取代，經完全取代時可由式CnL2n+1表示，其中L是滷素且「n」為1、2、3、4、5或6。當存在一個以上滷素時其可相同或不同且選自由F、Cl、Br及I組成的群組，優選為F。
術語「C1-6滷代烷基亞磺醯基」表示與式-S(O)-的亞碸基團連接的C1-6滷代烷基基團，其中所述滷代烷基基團具有與本文所述相同的定義。實例包括(但不限於)三氟甲基亞磺醯基、2，2，2-三氟乙基亞磺醯基、2，2-二氟乙基亞磺醯基及諸如此類。
術語「C1-6滷代烷基磺醯基」表示與式-S(O)2-的碸基團連接的C1-6滷代烷基基團，其中滷代烷基具有與本文所述相同的定義。實例包括(但不限於)三氟甲基磺醯基、2，2，2-三氟乙基磺醯基、2，2-二氟乙基磺醯基及諸如此類。
術語「C1-6滷代烷硫基」表示與硫直接連接的C1-6滷代烷基基團，其中所述滷代烷基具有與本文所述相同的含義。實例包括但不限於三氟甲硫基(即，CF3S-，也稱為三氟甲基硫基)、1，1-二氟乙硫基、2，2，2-三氟乙硫基及諸如此類。術語「滷素(halogen或halo)」表示氟、氯、溴或碘基團。
術語「雜芳基」表示6-至12-元單-或二環狀環系統，其中至少一個環原子是雜原子且至少一個環是芳香族環。雜原子的實例包括O、S、N及諸如此類。在一些實施例中，N視情況經取代，例如H或C1-4烷基。雜芳基的實例包括但不限於吡啶基、苯並呋喃基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、1H-苯並咪唑基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡咯基、吲哚基、1H-苯並咪唑-2-基、苯並[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基、3，4-二氫-2H-苯並[1，4]噁嗪-7-基、2，3-二氫-苯並呋喃-7-基、2，3-二氫-吲哚-1-基及諸如此類。其它實例包括但不限於表1、表2中的那些及諸如此類。
術語「雜二環基團」表示如本文所述的非芳香族二環狀環，其中1個、2個或3個環碳經選自(但不限於)由O、S、S(＝O)、S(＝O)2及NH組成的群組的雜原子置換，其中氮可視情況經取代，且1個或2個環碳可視情況經氧代基或硫代氧代基取代由此分別共同形成羰基或硫代羰基。雜二環基團的實例包括但不限於2，5-二氮雜-二環[2.2.1]庚-2-基、7-氮雜-二環[2.2.1]庚-7-基及諸如此類。
術語「雜環基團」表示3-至12-元單-或二環狀非芳香族環系統，其中至少一個環原子是雜原子。在一些實施例中，雜原子選自(但不限於)由O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH組成的群組，其中雜環基團的N可視情況如上所述經取代，在一些實施例中，氮視情況經C1-4醯基或C1-4烷基取代，且環碳原子視情況經氧代基或硫代氧代基取代由此形成羰基或硫代羰基。所述雜環基團可在任何可用環原子(例如環碳、環氮及諸如此類)上鍵合。在一些實施例中，雜環基團為3、4、5、6或7元環。雜環基團的實例包括但不限於氮丙啶-1-基、氮丙啶-2-基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、[1，3]-二氧戊環-2-基、硫嗎啉-4-基、[1，4]氧氮雜環庚烷-4-基、1，1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、八氫-喹啉-1-基、八氫-異喹啉-2-基及諸如此類。
術語「羥基」是指基團-OH。
術語「硝基」是指基團-NO2。
本文所用的術語「氧代基」是指取代基＝O，因此，當碳經氧代基取代時由碳與氧代基共同產生的新基團為羰基。
術語「苯氧基」是指基團C6H5O-。
術語「苯基」是指基團C6H5-。
術語「磺酸」是指基團-SO3H。
術語「硫醇基」表示基團-SH。
本發明化合物 本發明的一個方面是關於式(Ia)中所示的某些化合物
或其醫藥上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、V、W、Q及Z具有與本文上文和下文中所述相同的定義。
本發明的一個方面是關於式(Ia)中所示的某些化合物，其中 R4a是H、C1-12醯基、C1-12-烷氧羰基、或C(＝O)O-芳基，其中所述C1-12醯基、C1-12-烷氧羰基、及-C(＝O)O-芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基氧基、C1-6烷基甲醯胺、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、滷素、硝基及苯基。
在一些實施例中，本發明是關於經分離的如本文所述的式(Ia)化合物。
在一些實施例中，本發明是關於在個體體外經分離的如本文所述的式(Ia)化合物。
在一些實施例中，本發明是關於在個體體外經分離的如本文所述的式(Ia)化合物。在一些實施例中，經分離的式(Ia)化合物具有大於約0.1％、約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％、約98％、或約99％的純度。
在一些實施例中，本發明是關於如本文所述的式(Ia)化合物或其醫藥上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或N-氧化物。
應了解，本發明為清楚起見而闡述於分開實施例上下文中的某些特徵也可在單一實施例中組合提供。相反，本發明為簡潔起見而闡述於單一實施例上下文中的各種特徵也可分開提供或以任何適宜子組合提供。關於由本文所述普通化學式[例如，(Ia)、(Ic)、(Ie)等]中所含有的變量(例如，R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、V、W、Q、Z等)代表的化學基團的實施例的所有組合都如同其明確揭示一樣以所述組合涵蓋產生穩定化合物(即，可分離、表徵且測試生物活性的化合物)的化合物的程度特定涵蓋於本發明。此外，闡述所述變量的實施例中所列示化學基團的所有子組合以及本文所述用途和醫學適應症的所有子組合也都如同本文明確揭示化學基團的所有子組合和用途和醫學適應症的所有子組合中的每一個一樣涵蓋於本發明。
本文所用「經取代的」表示所述化學基團的至少一個氫原子被非氫取代基或基團置換，所述非氫取代基或基團可為單價或二價。當所述取代基或基團為二價時，則應了解，所述基團進一步經另一取代基或基團取代。當本文的化學基團「經取代」時，其可具有高達滿價態的取代；例如，甲基可被1、2或3個取代基取代，亞甲基可被1或2個取代基取代，苯基可被1、2、3、4或5個取代基取代，萘基可被1、2、3、4、5、6或7個取代基取代等。同樣，「經一或多個取代基取代」是指基團經一個取代基至至多所述基團物理上允許的總數量取代基取代。此外，當基團經一個以上的基團取代時，所述基團可相同或所述基團可不同。
本發明化合物也可包括互變異構體形式，例如酮-烯醇互變異構體及諸如此類。互變異構體形式可保持平衡或通過合適取代空間上固定於一種形式。應了解，各種互變異構體形式都在本發明化合物範疇內。
本發明化合物也可包括在中間體及/或最終化合物中出現的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序數但不同質量數的原子。例如，氫的同位素包括氘和氚。
應了解且認識到，本發明化合物可具有一或多個手性中心，且因此可作為對映異構體及/或非對映異構體存在。將本發明理解為引申至且涵蓋所有所述對映異構體、非對映異構體和其混合物(包括但不限於外消旋體)。因此，本發明一些實施例是關於為R對映異構體的本發明化合物。此外，本發明一些實施例是關於為S對映異構體的本發明化合物。在存在一個以上手性中心的實例中，本發明一些實施例則包括為RS或SR對映異構體的化合物。在另外實施例中，本發明化合物是RR或SS對映異構體。應了解，除非另外說明或指出，否則本發明化合物意欲代表所有可能的各對映異構體及其混合物，正如每一都用所提供的結構單獨命名一般。
本發明一些實施例是關於下式(Ic)中所示的某些化合物
其中式(Ic)中的各變量具有如本文上文和下文中所述相同的含義。
本發明一些實施例是關於式(Ie)中所示的某些化合物
其中式(Ie)中的各變量具有如本文上文和下文中所述相同的含義。
在一些實施例中，V是O。
本發明一些實施例是關於式(Ig)中所示的某些化合物
其中式(Ig)中的各變量具有如本文上文和下文中所述相同的含義。
在一些實施例中，W是視情況經1個至2個獨立選自由C1-3烷基及氧代基組成的群組的取代基取代的-CH2CH2-； 在一些實施例中，W是-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-、或-CH2C(＝O)-。
在一些實施例中，W是-CH2CH2-。
本發明一些實施例是關於式(Ii)中所示的某些化合物
其中式(Ii)中的各變量具有如本文上文和下文中所述相同的含義。
在一些實施例中，Z不存在。
本發明一些實施例是關於式(Ik)中所示的某些化合物
其中式(Ik)中的各變量具有如本文上文和下文中所述相同的含義。
在一些實施例中，Z是-CH2-或-CH2CH2-。
在一些實施例中，R1是C1-6烷基。
在一些實施例中，R1是-CH3。
在一些實施例中，R1是H。
應了解，當R1是H時可能存在互變異構體。業內應充分了解且認識到，吡唑可以各種互變異構體形式存在。下文闡釋兩種可能的互變異構體形式
應進一步了解，對於每一代表的互變異構體，互變異構體形式也可具有對應的命名法，例如，式(Im)及式(In)中的吡唑-3-基可分別由通用化學名稱1H-吡唑-3-基及2H-吡唑-3-基表示。因此，本發明包括所有互變異構體及各種命名法名稱。
在一些實施例中，R2為H。
在一些實施例中，R3是H或滷素。
在一些實施例中，R3是H、Cl或Br。
在一些實施例中，Q是-NR4aR4b。
本發明一些實施例是關於式(Ip)中所示的某些化合物
其中式(Ip)中的各變量具有如本文上文和下文中所述相同的含義。
在一些實施例中，R4a是H。
本發明一些實施例是關於式(Ir)中所示的某些化合物
其中式(Ir)中的各變量具有如本文上文和下文中所述相同的含義。
在一些實施例中，R4a是C1-12醯基、或C1-12-烷氧羰基，每一基團均視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基氧基、C1-6烷基甲醯胺、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、滷素、硝基及苯基。
在一些實施例中，R4b是C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，且每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺醯基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、氰基、羥基、亞氨基、及苯基。
在一些實施例中， R4a是H；且 R4b是C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，且每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺醯基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、氰基、羥基、亞氨基、及苯基。
在一些實施例中， R4a是H；且 R4b是C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，其中每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-S(＝O)2CH3、氨基、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NH2、氰基、羥基、亞氨基、及苯基。
在一些實施例中，Q選自由下列組成的群組-NHCH2CH2CF3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2S(＝O)2CH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2CN、-NHC(CH3)2CH2CH3、-NH-四氫-吡喃-4-基、四氫-吡喃-4-基氨基、-NHC(＝NH)CH3、哌啶-4-基氨基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2CH2CH2CH3、1-甲基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CN、-NH-苄基、-NHCH2CH2F、1-乙氧基羰基-哌啶-4-基氨基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基、-NHC(＝NH)NH2、-NH-環丙基、噻唑-2-基氨基、6-氧代-哌啶-3-基氨基、1H-四唑-5-基氨基、-NHCH2CH2OCH2CH3、-NHCH2CH2OCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、及-NHCH2CH2CH2CN。
在一些實施例中，Q是-OR4c。
本發明一些實施例是關於式(It)中所示的某些化合物
其中式(It)中的各變量具有如本文上文和下文中所述相同的含義。
在一些實施例中，R4c是H。
在一些實施例中，R4c是C1-6烷基、C1-12醯基、芳基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，其中每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基、C1-5醯基氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、亞氨基、硝基、磺醯胺及苯基。
在一些實施例中，R4c是C1-6烷基、C1-6醯基、雜環基、或雜芳基，每一基團都視情況經1個至2個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-8烷基、C2-8二烷基氨基、及雜環基。
在一些實施例中，Q是-OH、-OCH3、-OC(＝O)CH2-嗎啉-4-基、-OC(＝O)CH2N(CH3)2、-OC(＝O)CH2-吡咯烷-1-基、或1-甲基-哌啶-4-基氧基。在一些實施例中，R5是H。在一些實施例中，R6是H。在一些實施例中，R7是H。在一些實施例中，R5、R6及R7各為H。
在一些實施例中，R8是芳基、C3-10環烷基、或雜芳基，每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、滷素、C1-6滷代烷氧基、及C1-6滷代烷基。
在一些實施例中，R8是苯基、環丙基、或雜芳基，每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、滷素、C1-6滷代烷氧基、及C1-6滷代烷基。
在一些實施例中，R8是苯基、環丙基、或異噁唑基，每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、滷素、C1-6滷代烷氧基、及C1-6滷代烷基。
在一些實施例中，R8是苯基、環丙基、或異噁唑基且每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代-CH3、Br、CF3、-OCH3、Cl、F、-OCF3、及氰基。
在一些實施例中，R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
在一些實施例中，R8是雜芳基。
在一些實施例中，雜芳基是5-元雜芳基，例如，如表1中所示的5-元雜芳基 表1


及
其中5元雜芳基鍵合於環的任何可用位置上，例如，咪唑基環可鍵合於一個環氮(即，咪唑-1-基)或一個環碳(即，咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)上。
在一些實施例中，雜芳基為6元雜芳基，例如表2中所示的6元雜芳基 表2

及
其中所述雜芳基鍵合於任何環碳上。
本發明一些實施例是關於某些式(IIa)化合物
其中 W是視情況經1個至2個獨立選自由C1-3烷基及氧代基組成的群組的取代基取代的-CH2CH2-； Q選自由下列組成的群組-NHCH2CH2CF3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2S(＝O)2CH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2CN、-NHC(CH3)2CH2CH3、-NH-四氫-吡喃-4-基、四氫-吡喃-4-基氨基、-NHC(＝NH)CH3、哌啶-4-基氨基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2CH2CH2CH3、1-甲基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CN、-NH-苄基、-NHCH2CH2F、1-乙氧基羰基-哌啶-4-基氨基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基、-NHC(＝NH)NH2、-NH-環丙基、噻唑-2-基氨基、6-氧代-哌啶-3-基氨基、1H-四唑-5-基氨基、-NHCH2CH2OCH2CH3、-NHCH2CH2OCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、及-NHCH2CH2CH2CN； R1是C1-6烷基； R3是H或滷素；且 R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
本發明一些實施例是關於某些式(IIa)化合物，其中 其中 W是-CH2CH2-； Q選自由下列組成的群組-NHCH2CH2CF3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2S(＝O)2CH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2CN、-NHC(CH3)2CH2CH3、-NH-四氫-吡喃-4-基、四氫-吡喃-4-基氨基、-NHC(＝NH)CH3、哌啶-4-基氨基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2CH2CH2CH3、1-甲基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CN、-NH-苄基、-NHCH2CH2F、1-乙氧基羰基-哌啶-4-基氨基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基、-NHC(＝NH)NH2、-NH-環丙基、噻唑-2-基氨基、6-氧代-哌啶-3-基氨基、1H-四唑-5-基氨基、-NHCH2CH2OCH2CH3、-NHCH2CH2OCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、及-NHCH2CH2CH2CN； R1是-CH3； R3是H或Cl；且 R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
本發明一些實施例是關於某些式(IIa)化合物，其中 其中 W是視情況經1個至2個獨立選自由C1-3烷基及氧代基組成的群組的取代基取代的-CH2CH2-； Q是-OH、-OCH3、-OC(＝O)CH2-嗎啉-4-基、-OC(＝O)CH2N(CH3)2、-OC(＝O)CH2-吡咯烷-1-基、或1-甲基-哌啶-4-基氧基； R1是C1-6烷基； R3是H或滷素；且 R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
本發明一些實施例是關於某些式(IIa)化合物，其中 其中 W是-CH2CH2-； Q是-OH、-OCH3、-OC(＝O)CH2-嗎啉-4-基、-OC(＝O)CH2N(CH3)2、-OC(＝O)CH2-吡咯烷-1-基、或1-甲基-哌啶-4-基氧基； R1是-CH3； R3是H或Cl；且 R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
在一些實施例中，本發明化合物不為式(III)化合物
或其醫藥上可接受的鹽、水合物或溶劑合物； 其中 V2是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NR30； W2是視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代的C1-4亞烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3滷代烷基、滷素及氧代基；或W不存在； X2是C(＝O)、C(＝S)或不存在； Y2是O、NR31或不存在； Z2是視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代的C1-4亞烷基或C3-6環亞烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3滷代烷基、滷素、羥基、及氧代基；或Z不存在； R21選自由下列組成的群組H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基； R22選自由下列組成的群組H、C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、羥基、硫醇基、硝基及磺醯胺； R23選自由下列組成的群組H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、滷素、雜芳基及苯基；且其中每一C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C3-7環烷基、雜芳基及苯基都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基、C1-5醯氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硝基及磺醯胺； R24是雜二環基團、雜環基團或雜芳基，每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6醯基、C1-12醯基氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C3-7環烷基羰基、C2-6二烷基甲醯胺、甲醯基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜芳基、羥基、硝基、苯基及磺醯胺；其中所述C1-5醯基、C1-5醯基氧基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C1-4烷基甲醯胺、氨基、C1-6-烷氧羰基、及雜芳基各視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6烷基、C1-5醯基、C1-4烷氧基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C1-4烷基磺醯基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、羥基及苯基； R25、R26及R27各獨立選自由下列組成的群組H、C1-6醯基、C1-6醯氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、雜環基團、羥基、硫醇基、硝基、苯氧基及苯基； R28是C1-8烷基、C2-6烯基、芳基、C3-7環烷基、或雜芳基，每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、雜環基團、羥基、硫醇基、硝基、苯氧基及苯基，或兩個相鄰取代基與芳基或雜芳基一起形成C5-7環烷基，其視情況包含1個至2個氧原子且視情況經F、Cl或Br取代；且其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C2-8二烷基氨基、雜環基團及苯基各視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C1-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、羥基、硫醇基及硝基；且 R29、R30及R31各獨立為H或C1-8烷基。
本發明一些實施例包括選自以下表格的一或多種化合物的每一組合














此外，本發明的各化合物和化學品種類(例如式(Ia)及來自其的相關式)涵蓋其所有醫藥上可接受的鹽、溶劑合物及(尤其)水合物。
應了解，本發明涵蓋本文所揭示的各種化合物及通式的各非對映異構體、各對映異構體及其混合物，就如同其各自單獨以各手性原子(例如碳)的特定立體化學名稱揭示一般。各同分異構體的分離(例如，手性HPLC、非對映異構體混合物重結晶及諸如此類)或各同分異構體的選擇性合成(例如，對映異構體選擇性合成及諸如此類)是通過應用所屬技術領域的技術人員所熟知的多種方法來達成。
本發明式(Ia)化合物可按照圖1至8中的一般合成反應圖以及所屬技術領域的技術人員所用的相關已公開文獻程序來製備。用於所述反應的實例性試劑及程序在下文展示於工作實例中。保護和去保護可通過業內眾所周知的程序來實施(參見，例如，格林(Greene，T.W.)和伍茨(Wuts，P.G.M.)，有機合成中的保護基團(Protecting Groupsin Organic Synthesis)，第3版，1999[Wiley]；其全文以引用方式併入本文中)。適應症和治療方法 除本文所揭示的5-HT2A受體活性調節劑的上述有益用途外，本文所揭示的化合物相信可用於治療數種其他疾病及病症並用於改善其症狀。所述包括但不限於以下 1.抗血小板療法(與血小板聚集相關的病狀) 可對於多種病狀開具抗血小板劑(antiplatelet agent或antiplatelet)藥方。例如，在冠狀動脈疾病中，在具有發生阻塞性血凝塊(例如，冠狀動脈血栓形成)風險的患者中使用其來幫助預防心肌梗塞或中風。
在心肌梗塞(心臟病發作)中，由於冠狀血管的堵塞，心肌接受不到足夠的富氧血液。若在發作進行中或隨後立即(優選在30分鐘內)服用抗血小板劑，則可降低對心臟的損害。
短暫性腦缺血發作(「TIA」或「小中風」)是由於流經動脈的血液減少(通常是由於阻塞性血凝塊所致)而導致的到達腦部氧氣流的短暫中斷。已發現抗血小板藥物可有效預防TIA。
絞痛症是暫時性的且通常復發由到達心臟一些部分的富氧血液流不充足(缺血)引起的胸痛、壓力或不適。在患有絞痛症的患者中，抗血小板療法可降低絞痛症效應及心肌梗塞風險。
中風是腦接受不到足夠的富氧血液(通常由於血凝塊造成的腦血管堵塞所致)的事件。在高危患者中，已發現有規律地服用抗血小板劑可預防會造成一次中風或二次中風的血凝塊形成。
血管成形術是可用於打開由血凝塊阻塞的動脈的基於導管的技術。無論是否在該操作後立即實施支架術以保持動脈打開，抗血小板劑都可降低所述操作後形成其他血凝塊的風險。
冠狀動脈搭橋手術是一種手術操作，其中動脈或靜脈是取自體內其它地方並移植到堵塞的冠狀動脈，使血液繞行堵塞物並使其通過新附接的血管。在此操作後，抗血小板劑可降低二次血凝塊的風險。
心房顫動是持續不規律心律(心律失常)的最普遍類型。心房顫動每年侵襲約兩百萬美國人。在心房顫動中，心房(心臟的上心室)快速發出電信號，所述電信號使其顫抖而不正常收縮。結果是心跳異常快速且高度不規律。當在心房顫動事件後給與抗血小板劑時，抗血小板劑可降低在心臟中形成血凝塊並移動到腦部(栓塞)的風險。
5-HT2A受體在血管平滑肌上表達且由活化血小板分泌的5-HT造成血管收縮以及血凝期間其他血小板活化。有證據表明，5-HT2A反相激動劑將抑制血小板聚集並因此是潛在治療方案(作為抗血小板療法)(參見裡村(Satomura，K)等人，臨床心臟病學(Clin Cardiol)2002年1月25(1)28-32；及威爾遜(Wilson，H.C)等人，血栓形成與止血(Thromb Haemost)1991年9月2日；66(3)355-60)。
5-HT2A反相激動劑可用於治療(例如)跛行或周圍動脈疾病以及心臟血管併發症(參見英國醫學(Br.Med.J.)298424-430，1989)、動脈血栓形成(參見，帕拉克(Pawlak，D.)等人，血栓形成研究(Thrombosis Research)90259-270，1998)、動脈粥樣硬化(參見，林直(Hayashi，T.)等人，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)16823-31，2003)、由血清素造成的血管收縮(參見，藤原(Fujiwara，T.)及千葉(Chiba，S.)心臟血管藥理學(Journal of Cardiovascular Pharmacology)26503-510，1995)、血管成形術或支架放置後的動脈再狹窄(參見，藤田(Fujita，M.)等人，美國心臟期刊(Am Heart J.)145e162003)。也可單獨使用或與血栓溶解療法(例如，tPA)組合使用(參見，山下(Yamashita，T.)等人，止血(Haemostasis)30321-332，2000)以在MI或缺血後心肌功能障礙後提供心臟保護(參見，武藤(Muto，T.)等人，分子與細胞生物化學(Mol.Cell.Biochem.)272119-132，2005)或保護免於經皮冠狀動脈介入期間的缺血損傷(參見，堀部(Horibe，E.)循環研究(Circulation Research)6868-72，2004)及諸如此類(包括由此產生的併發症)。
5-HT2A反相拮抗劑可增加患者中的循環脂連素，此表明其也可用於保護患者對抗與脂連素有關的適應症，例如，心肌缺血再灌注損傷及動脈粥樣硬化(參見野村(Nomura)，正作(Shosaku)等人，血液凝固及纖維蛋白溶解(Blood Coagulation andFibrinolysis)2005，16，423-428)。
本文所揭示的5-HT2A反相激動劑在例如但不限於上文所述的適應症中通過拮抗聚集血小板的血管收縮產物提供需要抗血小板療法的患者微循環的有益改良。因此，在一些實施例中，本發明提供減少有需要的患者中血小板聚集的方法，其包含向所述患者投與包含本文所揭示5-HT2A反相激動劑的組合物。在另外實施例中，本發明提供治療需要所述治療的患者冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛症、中風、心房顫動、或任何上述疾病症狀的方法，其包含向所述患者投與包含本文所揭示5-HT2A反相激動劑的組合物。
在另外實施例中，本發明提供降低血管成形術或冠狀動脈搭橋手術患者或患有心房顫動的患者中血凝塊形成風險的方法，其包含在存在所述風險時向所述患者投與包含本文所揭示5-HT2A反相激動劑的組合物。
本發明的一個方面提供用於治療與血小板聚集病理生理學有關的適應症的治療劑，其與本文所揭示的本發明化合物組合使用。因此，本發明化合物可單獨或與其它治療劑組合使用，所述其它治療劑是例如血栓烷A2阻斷劑(阿司匹林(aspirin)及諸如此類)及ADP介導的血小板聚集抑制劑(噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)及諸如此類)，本發明化合物與其它治療劑同時或分開投與。
2.哮喘病 已將5-HT(5-羥基色胺)與急性哮喘病的病理生理學聯繫起來(參見卡藻拉(Cazzola，M.)及馬特拉(Matera，M.G.)，TIPS，2000，21，13；及德比(De Bie，J.J.)等人，英國藥理學期刊(British J.Pharm)，1998，124，857-864)。本文所揭示的本發明化合物可用於治療哮喘病及治療其症狀。因此，在一些實施例中，本發明提供治療需要所述治療的患者哮喘病的方法，其包含向所述患者投與包含本文所揭示5-HT2A反相激動劑的組合物。在另外實施例中，提供治療需要所述治療的患者哮喘病症狀之方法，其包含向所述患者投與包含本文所揭示5-HT2A反相激動劑的組合物。
3.焦慮不安 焦慮不安是公認的具有多種症狀的行為綜合症，所述症狀包括敵對、極度興奮、衝動控制差、緊張及非協同性(參見科恩-曼斯費爾德(Cohen-Mansfield J)及比利格(Billig，N.)，(1986)，老年人的焦慮不安行為I.概念評論(Agitated Behaviors in theElderly.I.A Conceptual Review.)美國老年病學學會期刊(J Am Geriatr Soc)34(10)711-721)。
焦慮不安在老年人中經常發生且通常與痴呆有關，例如那些由神經系統變性疾病阿茲海默氏症(Alzheimer′s disease)、路易體(Lewy body)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)及亨庭頓氏症(Huntington′s disease)及由侵襲血管的疾病引起的痴呆，所述侵襲血管的疾病是例如中風或多發梗塞性痴呆(其由腦部多次中風引起，也可誘導痴呆)。所有痴呆的約50-70％是由阿茲海默氏症引起(參見科斯(Koss E)等人，(1997)，用科恩-曼斯費爾德焦慮不安問卷評定阿茲海默氏症患者的焦慮不安模式(Assessingpatterns of agitation in Alzheimer′s disease patients with the Cohen-Mansfield AgitationInventory)。阿茲海默氏症協同研究(The Alzheimer′s Disease Cooperative Study.)阿茲海默氏症有關病症(Alzheimer Dis Assoc Disord)11(增刊2)S45-S50)。
估計5％的年齡為65歲及更大的人及高達20％的年齡為80歲及更大的人受痴呆侵襲；這些患者中，接近一半展示行為障礙，例如焦慮不安、神志恍惚及情感爆發強烈。
認知完整的老年人及患有非痴呆精神病病症的人也可表現出焦慮不安行為。
在療養院中焦慮不安通常用諸如氟哌啶醇(haloperidol)等抗精神病藥物及其它輔助護理環境治療。有新證據表明作用於腦部5-HT2A受體的藥劑具有降低患者焦慮不安(包括阿茲海默氏痴呆)的效果(參見卡特茲(Katz，I.R.)等人，臨床精神病學(J ClinPsychiatry)1999年2月，60(2)107-115；及斯追特(Street，J.S.)等人，普通精神病學文獻(Arch Gen Psychiatry)2000年10月，57(10)968-976)。
本文所揭示的本發明化合物可用於治療焦慮不安及其症狀。因此，在一些實施例中，本發明提供治療需要所述治療的患者焦慮不安的方法，其包含向所述患者投與包含本文所揭示5-HT2A反相激動劑的組合物。在一些實施例中，所述焦慮不安是由非痴呆精神病病症引起。在一些實施例中，本發明提供治療患有痴呆的患者焦慮不安或其症狀的方法，其包含向所述患者投與包含本文所揭示5-HT2A反相激動劑的組合物。在所述方法的一些實施例中，痴呆是由神經系統變性疾病引起，例如且不限於阿茲海默氏症、路易體、帕金森氏病、及亨庭頓氏症(Huntington′s disease)，或痴呆是由侵襲血管的疾病引起，包括但不限於中風及多發梗塞性痴呆。在一些實施例中，提供治療需要所述治療的患者焦慮不安或其症狀的方法，其包含向所述患者投與包含本文所揭示5-HT2A反相激動劑的組合物，其中所述患者是認知完整的老年人患者。
4.氟哌啶醇附加療法治療精神分裂症及其它病症 精神分裂症是未知起因的精神病病症，其通常在早期成年期第一次出現且表現出多個特徵精神病症狀、進展、階段發育及社會行為及職業能力退化(在低於曾經獲得的最高水平的範圍內)。特徵性精神病症狀是思維內容障礙(多重、片斷、不連貫、難以置信或簡單妄想內容或思想困擾)及智力障礙(聯想丟失、想入非非、不連貫直至難以理解)、以及知覺能力障礙(幻覺)、情感障礙(情感膚淺或不充分)、自我知覺障礙、意圖及衝動障礙、人與人之間的關係障礙及最終心理運動障礙(例如緊張症)。此病症也可伴隨其它症狀。(參見，美國統計學及診斷手冊(American Statisticaland Diagnostic Handbook))。
氟哌啶醇(安度利可(Haldol))是強效多巴胺D2受體拮抗劑。其廣泛被開具藥方用於急性精神分裂症症狀，且對於精神分裂症陽性症狀非常有效。然而，安度利可對於精神分裂症陰性症狀並不有效且實際上可能誘導陰性症狀以及認知功能障礙。按照本發明一些方法，伴隨安度利可一起添加5-HT2A反相激動劑將提供一些益處，包括能夠使用較低劑量的安度利可而不失去其對於陽性症狀的效果，同時降低或消除其對陰性症狀的誘導效應，並延長患者下次精神分裂症事件的復發。
氟哌啶醇可用於治療多種行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合症、躁狂性精神病、精神病(器質性及NOS)、精神障礙、精神病、精神分裂症(急性、慢性及NOS)。其它用途包括治療嬰兒孤獨症、亨廷頓氏舞蹈症(huntington′s chorea)、及緣於化學療法及化學療法抗體的噁心及嘔吐。投與本文所揭示的5-HT2A反相激動劑與氟哌啶醇也將在這些適應症中提供益處。
在一些實施例中，本發明提供治療行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合症、躁狂性精神病、精神病(器質性及NOS)、精神障礙、精神病、精神分裂症(急性、慢性及NOS)的方法，其包含向所述患者投與多巴胺D2受體拮抗劑及本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。
在一些實施例中，本發明提供治療行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合症、躁狂性精神病、精神病(器質性及NOS)、精神障礙、精神病、精神分裂症(急性、慢性及NOS)的方法，其包含向所述患者投與氟哌啶醇及本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。
在一些實施例中，本發明提供治療嬰兒孤獨症、亨廷頓氏舞蹈症或緣於化學療法或化學療法抗體的噁心及嘔吐的方法，其包含向所述患者投與多巴胺D2受體拮抗劑及本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。
在一些實施例中，本發明提供治療嬰兒孤獨症、亨廷頓氏舞蹈症或緣於化學療法或化學療法抗體的噁心及嘔吐的方法，其包含向所述患者投與氟哌啶醇及本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。
在另外實施例中，本發明提供治療需要所述治療的患者精神分裂症的方法，其包含向所述患者投與多巴胺D2受體拮抗劑及本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。優選地，所述多巴胺D2受體拮抗劑係氟哌啶醇。
多巴胺D2受體拮抗劑的投與可與5-HT2A反相激動劑的投與相伴實施或其可在不同時間投與。所屬技術領域的技術人員將能夠容易地確定最有效地降低或消除有害氟哌啶醇效應的合適劑量方案。在一些實施例中，氟哌啶醇與5-HT2A反相激動劑是以單一劑型投與，且在其它實施例中，其是以單獨劑型投與。
本發明進一步提供減輕由向患有精神分裂症的患者投與氟哌啶醇誘導的精神分裂症陰性症狀的方法，其包含向所述患者投與本文所揭示的5-HT2A反相激動劑。
5.睡眠障礙 據美國全國睡眠基金會2002年美國睡眠民意調查報導，所調查成人中多於一半(58％)的人報告在過去一年中一周中至少數個夜晚經歷失眠的一或多種症狀。另外，約十分之三(35％)的人說其每個夜晚或幾乎每個夜晚都經歷失眠樣症狀。
正常睡眠周期及睡眠結構可能受多種器質性原因以及環境影響幹擾。按照國際睡眠障礙分類，存在80多種公認的睡眠障礙。這些睡眠障礙中，本發明化合物在(例如)任何一或多種以下睡眠障礙中有效(ICSD-國際睡眠障礙分類診斷及編碼手冊(International Classification of Sleep DisordersDiagnostic and Coding Manual.)。診斷分類指導委員會，美國睡眠障礙協會，1990) A.睡眠異常 a.內因性睡眠障礙 心理生理性失眠、睡眠狀態知覺異常、特發性失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合症、中樞性睡眠呼吸暫停綜合症、中樞性肺泡換氣不足綜合症、周期性肢體運動障礙、下肢不寧綜合症及內因性睡眠障礙NOS。
b.外因性睡眠障礙 睡眠衛生不良、環境性睡眠障礙、高空性失眠、適應性睡眠障礙、睡眠不足綜合症、設限性睡眠障礙、入睡相關障礙、夜食(夜飲)綜合症、催眠藥物依賴性睡眠障礙、興奮劑依賴性睡眠障礙、酒精依賴性睡眠障礙、毒素誘導性睡眠障礙及外因性睡眠障礙NOS。
c.晝夜節律睡眠障礙 時區改變綜合症(時差綜合症)、輪班工作睡眠障礙、不規律的睡眠-覺醒模式、睡眠時相延遲綜合症、睡眠時相提前綜合症、非24小時睡眠-覺醒模式及晝夜節律睡眠障礙NOS。
B.深眠狀態 a.喚醒障礙 意識不清的喚醒、夢遊症及睡眠驚恐。
b.睡眠-覺醒轉換障礙 節律性運動障礙、睡眠驚跳、夢囈及夜間腿痛性痙攣。
C.醫學/精神病病症伴隨的睡眠障礙 a.心理障礙伴隨的睡眠障礙 重性精神病、情緒障礙、焦慮症、驚恐病及酒精中毒伴隨的睡眠障礙。
b.神經性病症伴隨的睡眠障礙 腦變性病症、痴呆、帕金森症、家族致命性失眠症、睡眠相關性癲癇、睡眠期癲癎性電持續狀態及睡眠相關性頭痛伴隨的睡眠障礙。
c.其它醫學病症伴隨的睡眠障礙 昏睡病、夜間心臟缺血、慢性阻塞性肺部疾病、睡眠相關性哮喘病、睡眠相關性胃食道反流、消化性潰瘍、纖維織炎綜合症、骨關節炎、風溼性關節炎、纖維肌痛及手術後伴隨的睡眠障礙。
睡眠剝奪的影響超過日間睡眠過多。慢性失眠患者報告壓力、焦慮、抑鬱及醫學疾病的水平提高(美國國家衛生研究所(National Institutes of Health)，美國國家心臟、肺和血液研究所(National Heart，Lung，and Blood Institute)，失眠事實表(Insomnia FactsSheet)，1995年10月)。初步證據表明，患有造成嚴重睡眠失去的睡眠障礙可能由於免疫抑制使易感染性增加、導致心臟血管併發症(例如高血壓、心律不齊、中風、及心肌梗塞)、葡萄糖耐量受損、肥胖症增加及代謝綜合症。本發明化合物可用於通過提高睡眠質量預防或減輕這些併發症。
對於大多數睡眠障礙來說，最普通的藥物種類是苯並二氮卓(benzodiazepine)，但苯並二氮卓的不良作用性質包括日間鎮靜、運動協調削弱及認知損害。而且，在1984年，美國國家衛生研究所關於安眠藥片及失眠的民意討論會提出由於涉及藥物誤用、依賴性、戒斷及反跳性失眠增加不贊成使用所述鎮靜催眠藥超過4-6周的方針。因此，期望具有可用於治療失眠的藥劑，其較當前使用的藥劑更有效及/或具有較少副作用。另外，苯並二氮卓可用於誘導睡眠，但其對於睡眠維持、睡眠鞏固或慢波睡眠具有很少至無效果。因此，睡眠維持障礙當前並沒有得到較好治療。
與本發明化合物作用機制類似的藥劑的臨床研究已展示其在正常健康志願者以及患有睡眠障礙及情緒障礙的患者中對客觀及主觀睡眠參數具有顯著提高[夏普雷(Sharpley AL)等人，人類中的慢波睡眠5-HT2A及5HT2c受體的作用(Slow Wave Sleepin HumansRole of 5-HT2A and 5HT2c Receptors.)。神經藥理學(Neuropharmacology)，1994，第33卷(3/4)467-71；威諾奎(Winokur A)等人，米氮平(Mirtazapine)對抑鬱患者睡眠連續性及睡眠結構的急性作用初步研究(Acute Effects of Mirtazapine on SleepContinuity and Sleep Architecture in Depressed PatientsA Pilot Study.)。生物精神病學學會(Soc ofBiol Psych)，2000，第48卷75-78；及蘭道特(Landolt HP)等人，血清素-2受體與人類睡眠選擇性拮抗劑對腦電功率譜的影響(Serotonin-2 Receptors and HumanSleepEffect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra.)。神經精神藥理學(Neuropsychopharmacology)，1999，第21卷(3)455-66]。
已發現，一些睡眠障礙有時與其它病狀一起且因此那些病狀可由式(Ia)化合物來治療。例如(但不限於)，患有情緒障礙的患者一般患有可由式(Ia)化合物治療的睡眠障礙。服用可治療兩種或更多種現存或潛在病狀的一種藥劑(如本發明所實施)較服用兩種或更多種藥劑更節省成本、達成更佳依從性且具有較少副作用。
本發明的一個目的是提供可用於治療睡眠障礙的治療劑。本發明的另一目的是提供一種藥劑，其可用於治療兩種或更多種病狀，其中一種病狀是睡眠障礙。本文所述的本發明化合物可單獨或與弱睡眠誘導劑組合使用，所述弱睡眠誘導劑是例如鎮靜抗組織胺藥(苯海拉明(diphenhydramine)、撲爾敏(chloropheniramine)、溴苯那敏(bromopheniramine)及諸如此類)、GABA-A受體調節劑(唑吡坦(Ambien)、扎來普隆(Sonata)、茚地普隆(Indiplon)、加波沙朵(Gaboxadol)、及諸如此類)、褪黑激素(melatonin)激動劑(ML1受體激動劑，例如雷美爾通(Ramelteon)及諸如此類)、鎮靜抗抑鬱藥(例如三環抗抑鬱藥、多慮平(doxepine)及諸如此類)、及苯並二氮卓(安定(diazepam)及諸如此類)，本發明化合物與所述弱睡眠誘導劑同時或分別投與。
睡眠結構 睡眠包含兩種生理學狀態非快速眼動(NREM)及快速眼動(REM)睡眠。NREM睡眠由四個階段組成，每一階段的特徵在於漸進性緩慢腦波模式，模式越慢表明睡眠越深。所謂δ睡眠(delta sleep)(NREM睡眠的3及4階段)是最深及最恢復精神的睡眠類型。患有睡眠障礙的許多患者都不能充分達成3及4階段的恢復健康的睡眠。在臨床術語中，患者的睡眠模式闡述為片斷模式，意指患者花費很多時間交替介於1階段與2階段之間(半覺醒狀態)及處於覺醒狀態及非常少的時間在深度睡眠狀態。本文所用的術語「片斷睡眠結構」意指諸如睡眠障礙患者等個體花費其大部分睡眠時間在NREM睡眠階段1及2，其是睡眠較輕時間段，個體經有限外部刺激即可容易地自其喚醒至覺醒狀態。因此，在整個睡眠期間個體循環經歷多個回合的經頻繁覺醒中斷的輕度睡眠。許多睡眠障礙的特徵在於片斷睡眠結構。例如，許多患有睡眠疾病的老年人患者難以達成較長回合的深度恢復精神的睡眠(NREM階段3及4)，而是花費其大部分睡眠時間在NREM睡眠階段1及2上。
與片斷睡眠結構相反，本文所用的術語「睡眠鞏固」意指其中NREM睡眠回合(尤其階段3及4)的數量及所述睡眠回合的長度增加同時覺醒回合的數量及長度降低的狀態。實質上，睡眠障礙患者的結構鞏固到如下睡眠狀態睡眠時間段增加且夜間覺醒較少且花費更多時間在慢波睡眠(階段3及4)且較少階段1及2擺動睡眠。本發明化合物可有效鞏固睡眠模式，由此具有先前片斷睡眠的患者現在可在更長更一貫時間段內達成恢復健康的δ波睡眠。
隨著睡眠自1階段進展至後來階段，心率及血壓下降，代謝速率及葡萄糖消耗降低，且肌肉鬆弛。在正常睡眠結構中，NREM睡眠佔總睡眠時間的約75％；階段1佔總睡眠時間的5-10％，階段2佔約45-50％，階段3佔約12％，且階段4佔13-15％。入睡後約90分鐘，NREM睡眠讓步於夜晚的第一REM睡眠事件。REM佔總睡眠時間的約25％。與NREM睡眠相反，REM睡眠的特徵在於高脈搏、呼吸及血壓以及與活動覺醒階段所觀察到者類似的其它生理學模式。因此，REM睡眠也稱為「異相睡眠」。入睡發生在NREM睡眠期間且在健康年輕成人中花費10-20分鐘。NREM睡眠的四個階段連同REM時期形成一個完整的睡眠周期，在整個睡眠持續期間此完整睡眠周期通常重複四次或五次。睡眠的循環性質是規律且可靠的；REM期在夜間約每90分鐘發生一次。然而，第一REM期往往最短，通常持續短於10分鐘，而隨後REM期可能持續長至40分鐘。隨著年齡的增長，由於損害睡眠維持以及睡眠質量的睡眠結構的改變，休息與入睡之間的時間延長且夜間睡眠的總量降低。NREM(尤其階段3及4)及REM睡眠二者均減少。然而，睡眠最輕度的階段1NREM睡眠隨著年齡的增長增加。
本文所用的術語「δ功率(delta power)」意指在NREM睡眠期間EEG活動持續時間的指標(在0.5至3.5Hz範圍內)且認為其為較深度更恢復精神睡眠的指標。假設δ功率是稱為過程S的理論過程的指標且認為其與給定睡眠時間段期間個體所經歷睡眠的量逆相關。睡眠受穩態機制控制；因此，一個人睡眠越少睡眠的內驅力越大。據認為，過程S在覺醒期間形成且在δ功率睡眠期間最有效釋放。δ功率是睡眠期之前過程S大小的指標。一個人保持覺醒的時間越長，過程S越大或睡眠的內驅力越大且因此NREM睡眠期間δ功率越大。然而，患有睡眠障礙的個體難以達成並維持δ波睡眠，且因此具有較大的過程S積累，在睡眠期間釋放該積累的能力有限。在臨床前及臨床上測試的5-HT2A激動劑與睡眠剝奪對δ功率的影響極其類似，此表明用5-HT2A反相激動劑或拮抗劑治療患有睡眠障礙的個體將能夠達成較深度的更恢復精神的睡眠。用當前市售藥物療法並未觀察到這些相同效果。另外，睡眠的當前市售藥物療法具有諸如宿醉效應或成癮等與GABA受體有關的副作用。5-HT2A反相激動劑不靶向GABA受體且因此不涉及這些副作用。
睡眠障礙的主觀及客觀確定 有數種確定入睡、睡眠持續時間或睡眠質量(例如不恢復健康或恢復健康的睡眠)是受損還是提高的方式。一種方法是患者的主觀確定，例如，其是否在覺醒時感覺到瞌睡或精力充沛。其它方法涉及在睡眠期間由另一人觀察患者，例如，患者入睡花費多長時間，患者在夜間覺醒幾次，患者睡眠期間的不安定程度等。另一種方法是利用多道睡眠描記法客觀估量睡眠階段。
多道睡眠描記法監測睡眠期間的多個電生理學參數且通常包括EEG活動、眼電圖活動及肌電圖活動指標以及其它指標。這些結果連同觀察不僅可估量入睡前的等待時間(入睡所需要時間的量)，而且可以估量可指示睡眠質量的睡眠連續性(睡眠與覺醒的總體平衡)及睡眠鞏固(花費在δ波或恢復健康睡眠的睡眠時間百分比)。
存在五個明顯的睡眠階段(此可通過多道睡眠描記法估量)快速眼動(REM)睡眠及四個階段的非快速眼動(NREM)睡眠(階段1、2、3及4)。階段1NREM睡眠是自覺醒到睡眠的轉換且在健康成人中佔睡眠花費時間的約5％。階段2NREM睡眠的特徵在於特定EEG波形(睡眠紡錘型波及K複合型波)，其佔睡眠花費時間的約50％。階段3及4NREM睡眠(也統稱為慢波睡眠及δ睡眠)是最深程度的睡眠且佔睡眠時間的約10-20％。REM睡眠(大部分生動的夢發生在其間)佔總睡眠的約20-25％。
這些睡眠階段在夜間具有特徵性時間結構。NREM階段3及4往往發生在夜晚的最初三分之一至二分之一併響應睡眠剝奪而持續時間增加。REM睡眠在整個夜間循環發生。約每80-100分鐘與NREM睡眠交替發生。REM睡眠期在將近早晨時持續時間增加。人類睡眠也會在生命期期間發生特徵性改變。在兒童及青年早期相對穩定地具有大量慢波睡眠後，在成人期範圍期間睡眠連續性及深度會惡化。此惡化反映在覺醒及階段1睡眠增加及階段3及4睡眠降低。
另外，本發明化合物可用於治療特徵在於日間睡眠過多(例如發作性睡病)的睡眠障礙。作用於血清素5-HT2A受體的反相激動劑可提高夜間睡眠質量，此可降低日間睡眠過多。
因此，本發明另一方面是關於用於治療睡眠障礙的本發明化合物的治療用途。本發明化合物是作用於血清素5-HT2A受體的強效反相激動劑且可通過促進一或多種以下情況且不改變REM睡眠有效治療睡眠障礙縮短入睡潛伏期(睡眠誘導指標)、減少夜間覺醒的數量、及延長δ波睡眠的時間量(睡眠質量提高及睡眠鞏固的指標)。另外，作為單一療法或與睡眠誘導劑(例如但不限於抗組織胺藥)組合，本發明化合物可為有效的。
6.糖尿病相關病變 儘管高血糖是諸如糖尿病性周圍神經病變(DPN)、糖尿病腎病(DN)及糖尿病視網膜病變(DR)等糖尿病併發症的最主要發病原因，但是也暗示糖尿病患者的血漿血清素濃度升高在疾病進展中起作用(皮耶拉塞克(Pietraszek，M.H.)等人，血栓形成研究(Thrombosis Res.)1992，66(6)，765-74；及安賽哇卡(Andrzejewska-Buczko J)等人，眼科研究(Klin Oczna.)1996；98(2)，101-4)。血清素據認為在血管痙攣及血小板聚集增加中起作用。微血管血流量提高能夠有益於糖尿病併發症。
卡梅倫(Cameron)及考特(Cotter)在瑙紐-施密特伯格藥理學文獻(NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol.)2003年6月，367(6)607-14中的最近研究使用5-HT2A拮抗劑實驗藥物AT-1015及包括利坦舍林(ritanserin)及沙格雷酯(sarpogrelate)在內的其它非特異性5-HT2A拮抗劑。這些研究發現，所有三種藥物都能對糖尿病大鼠19.8％的坐骨神經運動傳導缺陷產生顯著調整(82.6-99.7％)。類似地，44.7％及14.9％的坐骨神經神經內膜血流量及隱靜脈感覺傳導速度降低完全被逆轉。
在單獨患者研究中，針對預防糖尿病腎病發生或進展對沙格雷酯進行評價(高橋(Takahashi，T.)等人，糖尿病研究臨床實踐(Diabetes Res Clin Pract.)2002年11月；58(2)123-9)。在歷經24個月的治療試驗中，沙格雷酯顯著降低尿白蛋白排洩水平。
7.青光眼 局部經眼投與5-HT2受體拮抗劑可使猴(常(Chang)等人，眼科藥理學(J.OculPharmacol)1137-147(1985))及人類(馬斯帕斯庫(Mastropasqua)等人，斯堪地那維亞眼科學報增刊(Acta Ophthalmol Scand Suppl)22424-25(1997))的眼內壓(IOP)降低，此表明可使用諸如5-HT2A反相激動劑等類似化合物治療與青光眼有關的眼高血壓。已顯示，5-HT2受體拮抗劑酮色林(ketanserin)(馬斯帕斯庫，見上文)及沙格雷酯(竹中(Takenaka)等人，眼科學與視覺科學研究(Investig Ophthalmol Vis Sci)36S734(1995))可顯著降低青光眼患者的IOP。
8.進行性多病灶腦白質病 進行性多病灶腦白質病(PML)是由免疫受損患者中少突膠質細胞的機會性病毒感染引起的致命性脫髓鞘疾病。病原體是JC病毒，所述JC病毒是感染成年期之前大多數群體並在腎中引起潛伏性感染的普遍存在的乳多泡病毒。在免疫受損宿主中，所述病毒可再活化並卓有成果地感染少突膠質細胞。直至1984年，報導此病狀主要在患有潛在淋巴增生性障礙的人中，因為患有AIDS的患者中4％的患者發生此病狀，故此先前罕見病狀現在更加普遍。患者通常存在諸如軟偏癱或視野缺損等殘酷的進行性病灶神經缺陷或精神狀態改變。在腦MRI上，存在一或多種白質病變；其在T2-加權像上為高信號且在T1-加權像上為低信號。不存在質量效應，且很少發生反差增強。診斷可通過腦活組織檢查予以證實，通過原位雜交或免疫細胞化學展示病毒。來自CSF的JC病毒序列的聚合酶鏈反應擴增可無需活組織檢查而證實診斷[參見，例如，安替諾麗(Antinori)等人，神經病學(Neurology)(1997)48687-694；伯傑(Berger)及梅傑(Major)，神經病學研究會(Seminars in Neurology)(1999)19193-200；及波特吉斯(Portegies)等人，歐洲神經病學(Eur.J.Neurol.)(2004)11297-304]。目前無有效療法。在AIDS患者中，診斷後的存活期為約3至5個月。
JC病毒通過受體介導的網格蛋白依賴性胞吞作用進入細胞。JC病毒與人類神經膠質細胞(例如，少突膠質細胞)結合可誘導細胞內信號，其對於通過配體可誘導網格蛋白依賴性機制進入及感染甚為重要[科括波斯(Querbes)等人，病毒學(JVirology)(2004)78250-256]。近來，顯示5-HT2A是人類神經膠質細胞上介導JC病毒通過網格蛋白依賴性胞吞作用感染性進入的受體[埃爾菲克(Elphick)等人，科學(Science)(2004)3061380-1383]。包括酮色林及利坦舍林在內的5-HT2A拮抗劑可抑制人類神經膠質細胞的JC病毒感染。酮色林及利坦舍林對5-HT2A具有反相激動劑活性。
已預期包括反相激動劑在內的5-HT2A拮抗劑可用於治療PML[埃爾菲克等人，科學(2004)3061380-1383]。預見用5-HT2A拮抗劑預防性治療感染HIV的患者可防止JC病毒擴散到中樞神經系統中且防止發生PML。預見對患有PML的患者進行攻擊性治療性治療可降低中樞神經系統中的病毒擴散並防止額外脫髓鞘事件。
在一些實施例中，提供治療需要所述治療的患者進行性多病灶腦白質病的方法，其包含向所述患者投與包含本文所揭示5-HT2A反相激動劑的組合物。
9.高血壓 已觀察到血清素在血管緊張度、血管收縮及肺性高血壓的調控中起重要作用(參見，杜氏(Deuchar，G.)等人，肺藥理學及治療學(Pulm.Pharmacol.Ther.)18(1)23-31.2005；及馬科斯(Marcos，E.)等人，循環研究(Ci rc.Res.)94(9)1263-702004)。已證實酮色林(5-HT2A反相激動劑)可保護對抗中暑期間的循環性休克、顱內高血壓及腦缺血(參見，常(Chang，C.)等人，休克(Shock)24(4)336-3402005)；及穩定自發性高血壓大鼠的血壓(參見，苗(Miao，C.)藥理學與生理學臨床實驗(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.)30(3)189-193)。已顯示米安舍林(mianserin)(5-HT2A反相激動劑)可在大鼠中預防DOCA-鹽誘導的高血壓(參見，斯爾哇(Silva，A.)歐洲藥理學(Eur，J.Pharmacol.)518(2-3)152-72005)。
10.疼痛 5-HT2A反相激動劑也可有效治療疼痛。已觀察到沙格雷酯可在腹膜內投與後對大鼠的熱誘導疼痛及在硬膜內或腹膜內投與後對大鼠的炎症性疼痛二者提供顯著鎮痛效果(參見，西山(Nishiyama，T.)歐洲藥理學(Eur.J.Pharmacol.)51618-222005)。已顯示，此相同5-HT2A反相激動劑在人類中可有效治療與由椎間盤突出引起的坐骨神經痛有關的下腰痛、下肢痛及麻木(參見，金山(Kanayama，M.)等人，神經外科學脊柱(J.NeurosurgSpine)2441-4462005)。
本發明的代表性方法 本發明的一個方面是關於調節5-HT2A血清素受體活性的方法，其通過使所述受體與本文所闡述任何實施例的化合物或醫藥組合物接觸實施。
本發明的一個方面是關於治療個體血小板聚集的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。
本發明的一個方面是關於治療個體選自由下列組成的群組的適應症的方法冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛症、中風、及心房顫動，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。
本發明的一個方面是關於降低血管成形術或冠狀動脈搭橋手術個體中血凝塊形成風險的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。
本發明的一個方面是關於降低患有心房顫動的個體中血凝塊形成風險的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。
本發明的一個方面是關於治療個體哮喘病的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。
本發明的一個方面是關於治療個體哮喘病症狀的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。
本發明的一個方面是關於治療個體焦慮不安或其症狀的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，所述個體是認知完整老年人個體。
本發明的一個方面是關於治療患有痴呆的個體焦慮不安或其症狀的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，所述痴呆是由神經系統變性疾病引起。在一些實施例中，所述痴呆是阿茲海默氏症、路易體、帕金森氏病或亨庭頓氏症。在一些實施例中，所述痴呆是由侵襲血管的疾病引起。在一些實施例中，所述痴呆是由中風或多發梗塞性痴呆引起。
本發明的一個方面是關於治療患有至少一種選自由下列組成的群組的適應症的個體的方法行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合症、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症及NOS精神分裂症，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的多巴胺D2受體拮抗劑及本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑是氟哌啶醇。
本發明的一個方面是關於治療個體嬰兒孤獨症、亨廷頓氏舞蹈症、或緣於化學療法或化學療法抗體的噁心及嘔吐的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的多巴胺D2受體拮抗劑及本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑是氟哌啶醇。
本發明的一個方面是關於治療個體精神分裂症的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的多巴胺D2受體拮抗劑及本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑是氟哌啶醇。
本發明的一個方面是關於減輕性治療由向患有精神分裂症的個體投與氟哌啶醇所引起的精神分裂症陰性症狀的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。在一些實施例中，氟哌啶醇及化合物或醫藥組合物是以單獨劑型投與。在一些實施例中，氟哌啶醇及化合物或醫藥組合物是以單一劑型投與。
本發明的一個方面是關於治療個體睡眠障礙的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。
在一些實施例中，所述睡眠障礙是睡眠異常。在一些實施例中，睡眠異常選自由下列組成的群組心理生理性失眠、睡眠狀態知覺異常、特發性失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合症、中樞性睡眠呼吸暫停綜合症、中樞性肺泡換氣不足綜合症、周期性肢體運動障礙、下肢不寧綜合症、睡眠衛生不良、環境性睡眠障礙、高空性失眠、適應性睡眠障礙、睡眠不足綜合症、設限性睡眠障礙、入睡相關病症、夜食或夜飲綜合症、催眠藥物依賴性睡眠障礙、興奮劑依賴性睡眠障礙、酒精依賴性睡眠障礙、毒素誘導性睡眠障礙、時區改變綜合症(時差綜合症)、輪班工作睡眠障礙、不規律的睡眠-覺醒模式、睡眠時相延遲綜合症、睡眠時相提前綜合症及非24小時睡眠-覺醒障礙。
在一些實施例中，睡眠障礙是深眠狀態。在一些實施例中，深眠狀態選自由下列組成的群組意識不清的喚醒、夢遊症及睡眠驚恐、節律性運動障礙、睡眠驚跳、夢囈及夜間腿痛性痙攣。在一些實施例中，睡眠障礙的特徵在於日間睡眠過多(例如發作性睡病)。
在一些實施例中，睡眠障礙與醫學或精神病病症有關。在一些實施例中，醫學或精神病病症選自由下列組成的群組重性精神病(psychoses)、情緒障礙、焦慮症、驚恐病、酒精中毒、腦變性病症、痴呆、帕金森症、家族致命性失眠症、睡眠相關性癲癇、睡眠期癲癎性電持續狀態、睡眠相關性頭痛、昏睡病、夜間心臟缺血、慢性阻塞性肺部疾病、睡眠相關性哮喘病、睡眠相關性胃食道反流、消化性潰瘍、纖維織炎綜合症、骨關節炎、風溼性關節炎、纖維肌痛及手術後睡眠障礙。
本發明的一個方面是關於治療個體糖尿病相關病症的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。
在一些實施例中，糖尿病相關病症是糖尿病性周圍神經病變。
在一些實施例中，糖尿病相關病症是糖尿病腎病。
在一些實施例中，糖尿病相關病症是糖尿病視網膜病變。
本發明的一個方面是關於治療青光眼或具有異常眼內壓的眼部其它疾病的方法。
本發明的一個方面是關於治療個體進行性多病灶腦白質病的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的本文所述任何實施例的化合物或醫藥組合物。
在一些實施例中，有需要的個體患有淋巴增生性障礙。在一些實施例中，淋巴增生性障礙是白血病或淋巴瘤。在一些實施例中，白血病或淋巴瘤是慢性淋巴細胞白血病、何杰金氏病(Hodgkin′s disease)或諸如此類。
在一些實施例中，有需要的個體患有骨髓增生性病症。
在一些實施例中，有需要的個體患有癌擴散。
在一些實施例中，有需要的個體患有肉芽腫或炎症性疾病。在一些實施例中，肉芽腫或炎症性疾病是肺結核或結節病。
在一些實施例中，有需要的個體是免疫受損個體。在一些實施例中，免疫受損個體的細胞免疫受損。在一些實施例中，細胞免疫受損包含T-細胞免疫受損。
在一些實施例中，有需要的個體感染有HIV。在一些實施例中，感染HIV的個體的CD4+細胞計數小於200/mm3。在一些實施例中，感染HIV的個體患有AIDS。在一些實施例中，感染HIV的個體患有ATDS相關綜合症(ARC)。在某些實施例中，ARC定義為存在兩次連續CD4+細胞計數低於200/mm3及以下體徵或症狀的至少兩種口腔毛狀白斑、復發性口腔念珠菌病、在最近六個月內重量損失至少2.5kg或體重的10％、多皮區帶狀皰疹、連續超過14天溫度在38.5℃以上或在30天時間段內超過15天溫度在38.5℃以上、或在至少30天內腹瀉(每天超過三次液體糞便)[參見，例如，山田(Yamada)等人，臨床及診斷病毒學(Clin.Diagn.Virol.)(1993)1245-256]。
在一些實施例中，有需要的個體正經歷免疫抑制療法。在一些實施例中，免疫抑制療法包含投與免疫抑制劑[參見，例如，繆勒(Mueller)，胸外科年刊(AnnThorac Surg)(2004)77354-362；及克瑞格(Krieger)及艾姆若(Emre)，小兒科移植(PediatrTransplantation)(2004)8594-599]。在一些實施例中，免疫抑制療法包含投與選自由下列組成的群組的免疫抑制劑皮質類固醇(例如，潑尼松(prednisone)及諸如此類)、鈣神經素抑制劑(例如，環孢菌素(cyclosporine)、他羅利姆(tacrolimus)、及諸如此類)、抗增殖劑(例如，硫唑嘌呤(azathioprine)、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)、西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、及諸如此類)、T-細胞減少劑(例如，

3單克隆抗體(mAb)、抗-CD3免疫毒素FN18-CRM9、阿侖珠單抗(Campath-1H)(抗-CD52)mAb、抗-CD4mAb、抗-T細胞受體mAb、及諸如此類)、抗-IL-2受體(CD25)mAb(例如，巴利昔單抗(basiliximab)、達克珠單抗(daclizumab)、及諸如此類)、共刺激抑制劑(例如，CTLA4-Ig、抗-CD154(CD40配體)mAb、及諸如此類)、脫氧精胍菌素及其類似物(例如，15-DSG、LF-08-0299、LF14-0195、及諸如此類)、來氟米特(leflunomide)及其類似物(例如，來氟米特、FK778、FK779、及諸如此類)、FTY720、抗-α-4-整聯蛋白單克隆抗體、及抗-CD45RB單克隆抗體。在一些實施例中，所述免疫抑制劑及化合物或醫藥組合物是以單獨劑型投與。在一些實施例中，所述免疫抑制劑及化合物或醫藥組合物是以單一劑型投與。
在一些實施例中，有需要的個體正經歷器官移植後的免疫抑制療法。在一些實施例中，器官是肝、腎、肺、心臟或諸如此類[參見，例如，斯格(Singh)等人，移植(Transplantation)(2000)69467-472]。
在一些實施例中，有需要的個體正經歷對於風溼性疾病的治療。在一些實施例中，風溼性疾病是系統性紅斑狼瘡或諸如此類。
在一些實施例中，所述化合物或醫藥組合物抑制人類神經膠質細胞的JC病毒感染。
本發明的一個方面涵蓋製備組合物的方法，其包含將本文所述任何實施例的化合物與醫藥上可接受的載劑混合。
本發明的一個方面是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中所述病症是血小板聚集。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中所述病症選自由下列組成的群組冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛症、中風、及心房顫動。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中所述病症是在血管成形術或冠狀動脈搭橋手術個體中形成血凝塊。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中所述病症是在患有心房顫動的個體中形成血凝塊。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中所述病症是哮喘病。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中所述病症是哮喘病症狀。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中所述病症是個體的焦慮不安或其症狀。在一些實施例中，所述個體是認知完整老年人個體。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中所述病症是患有痴呆的個體的焦慮不安或其症狀。在一些實施例中，所述痴呆是由神經系統變性疾病引起。在一些實施例中，所述痴呆是阿茲海默氏症、路易體、帕金森氏病或亨庭頓氏症。在一些實施例中，所述痴呆是由侵襲血管的疾病引起。在一些實施例中，所述痴呆是由中風或多發梗塞性痴呆引起。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，所述藥劑進一步包含多巴胺D2受體拮抗劑，其中所述病症選自由下列組成的群組行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合症、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症及NOS精神分裂症。在一些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑是氟哌啶醇。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，所述藥劑進一步包含多巴胺D2受體拮抗劑，其中所述病症是嬰兒孤獨症、亨廷頓氏舞蹈症、或緣於化學療法或化學療法抗體的噁心及嘔吐。在一些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑是氟哌啶醇。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，所述藥劑進一步包含多巴胺D2受體拮抗劑，其中所述病症是精神分裂症。在一些實施例中，所述多巴胺D2受體拮抗劑是氟哌啶醇。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中所述病症是由投與氟哌啶醇引起的精神分裂症的陰性症狀或症狀。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中氟哌啶醇及化合物或醫藥組合物是以單獨劑型投與。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2A相關病症的藥劑的用途，其中氟哌啶醇及化合物或醫藥組合物是以單一劑型投與。
本發明的一個實施例是化合物用以生產用於治療5-HT2a相關病症的藥劑的用途，其中所述病症是進行性多病灶腦白質病。
本發明的一個方面是用於通過療法來治療人類或動物體的方法中的本文所述任何實施例的化合物。
本發明的一個方面是用於通過療法來治療人類或動物體中本文所述5-HT2A相關病症的方法中的本文所述任何實施例的化合物。
本發明的一個方面是用於通過療法來治療人類或動物體中本文所述睡眠障礙的方法中的本文所述任何實施例的化合物。
本發明的一個方面是用於通過療法來治療人類或動物體中血小板聚集的方法中的本文所述任何實施例的化合物。
本發明的一個方面是用於通過療法來治療人類或動物體中進行性多病灶腦白質病的方法中的本文所述任何實施例的化合物。
醫藥組合物 本發明的又一方面是關於包含一或多種本文所述化合物及一或多種醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。一些實施例是關於包含本發明化合物及醫藥上可接受的載劑的醫藥組合物。
本發明的一些實施例包括製備醫藥組合物的方法，其包含將本文所揭示任何化合物實施例的至少一種化合物與醫藥上可接受的載劑混合。
可通過任何適宜方法來製備調配物，一般通過將活性化合物與液體或微細固體載劑或二者以所需比例均勻混合，並隨後(若需要)使所得混合物形成期望形狀。
可將諸如結合劑、填充劑、可接受的潤溼劑、壓片潤滑劑和崩解劑等常規賦形劑用在供經口投與的片劑及膠囊中。用於經口投與的液體製劑可呈溶液、乳液、水性或油性懸浮液和糖漿形式。或者，所述口服製劑可呈乾燥粉末形式，所述乾燥粉末可在使用前用水或另一適宜液體媒劑再構成。可將諸如懸浮劑或乳化劑、非水性媒劑(包括食用油)、防腐劑、及矯味劑及著色劑等額外添加劑添加到所述液體製劑中。可在填充和密封合適小瓶或安瓿瓶之前通過將本發明化合物溶解於適宜液體媒劑中並對所述溶液進行無菌過濾來製備非經腸劑型。所述僅僅是此項技術中熟知用於製備劑型的許多合適方法中的一些實例。
可使用所屬技術領域的技術人員所熟知的技術將本發明化合物調配成醫藥組合物。除本文所提及載劑之外的適宜醫藥上可接受的載劑已為業內所習知；例如，參見雷明頓(Remington)，配藥學科學與實踐(The Science and Practice of Pharmacy)，第20版，2000，利普考特威廉士及威肯斯(Lippincott Williams & Wilkins)，(編者根那若(Gennaro，A.R)等人)。
雖然本發明化合物用於治療時可採用替代使用方法以粗化學品或純化學品形式投與，然而優選的是使所述化合物或活性成份以進一步包含醫藥上可接受的載劑的醫藥調配物或組合物形式提供。
因此，本發明進一步提供醫藥調配物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽或衍生物連同其一或多種醫藥上可接受的載劑及/或預防成份。所述載劑必須在與所述調配物其它成份相容且對其接受者不具有過度毒性的意義上是「可接受的」。
醫藥調配物包括那些適於經口、直腸、鼻、局部(包括頰內和舌下)、陰道或非經腸(包括肌內、皮下和靜脈內)投與或呈適於通過吸入、吹入或通過經皮貼片來投與的形式的調配物。經皮貼片通過提供以最小藥物降解的有效方式吸收的藥物以受控速率來施與藥物。一般來說，經皮貼片包含不可滲透的背襯層、單一壓敏膠粘層和具有釋放襯層的可移除保護層。所屬技術領域的普通技術人員將理解並了解適合於根據技術人員的需要製造期望有效經皮貼片的技術。
因此，本發明化合物連同常規佐劑、載劑或稀釋劑可製成醫藥調配物及其單位劑量形式，且所述形式可以固體形式採用，例如片劑或填充膠囊；或以液體形式採用，例如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或填充有所述形式物質的膠囊(全部形式都用於口服)、以栓劑形式用於直腸投與；或以無菌可注射溶液形式用於非經腸(包括皮下)使用。所述醫藥組合物及其單位劑型可包含常規比例的常規成份，具有或不具有額外活性化合物或要素，且所述單位劑型可含有與所要採用的預計日劑量範圍相稱的任何適宜有效量的活性成份。
對於經口投與而言，所述醫藥組合物可呈諸如片劑、膠囊、懸浮液或液體等形式。所述醫藥組合物優選製成含有特定量活性成份的劑量單位。所述劑量單位的實例是膠囊、片劑、粉劑、顆粒或懸浮液，其含有常規添加劑，例如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；含有粘合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；含有崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧甲基纖維素鈉；及含有潤滑劑，例如滑石粉或硬脂酸鎂。所述活性成份也可作為組合物通過注射來投與，其中可使用(例如)鹽水、右旋糖或水作為適宜醫藥上可接受的載劑。
本發明化合物或其溶劑合物或生理功能衍生物可用作醫藥組合物中的活性成份，尤其作為5-HT2A受體調節劑。術語「活性成份」在「醫藥組合物」上下文中有所定義並且意指提供主要藥理學作用的醫藥組合物組份，其與一般認為不提供藥理益處的「非活性成份」相反。
當使用本發明化合物時劑量可在寬界限內變化，此已成慣例並為醫師所了解，將在各個體病例中根據個體病狀來調整。其取決於(例如)待治療疾病的性質和嚴重程度、患者的病狀、所用化合物或所治療疾病狀態是急性還是慢性或實施預防或是否投與除本發明化合物之外的其它活性化合物。本發明的代表性劑量包括(但不限於)約0.001mg至約5000mg、約0.001mg至約2500mg、約0.001mg至約1000mg、0.001mg至約500mg、0.001mg至約250mg、約0.001mg至100mg、約0.001mg至約50mg、及約0.001mg至約25mg。在一天中可投與多個劑量，尤其是當認為需要相對大量(例如2、3或4個劑量)時。依據個體和由患者的醫師或護理者認為合適，可能有必要自本文所述劑量向上或向下浮動。
用於治療所需要的活性成份、或其活性鹽或衍生物的量不僅隨著所選特定鹽而且隨著投與途徑、所治療病狀的性質及患者年齡及病狀變化，且將由巡診醫生或臨床醫生最終判斷。一般來說，所屬技術領域的技術人員了解如何從通常為動物模型的模型系統中獲得的活體內數據外推至另一模型(例如人類)。在一些情況下，所述外推僅僅基於動物模型相較於另一個動物模型(例如哺乳動物，優選為人類)的重量，然而更常見的是所述外推並不是簡單基於重量而是結合了多種因素。代表性因素包括患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫療狀況、疾病的嚴重程度、投與途徑、藥理學考慮因素，例如所採用特定化合物的活性、功效、藥物代謝動力學和毒理學性質，是否利用了藥物遞送系統，或所治療疾病狀態是急性還是慢性或實施預防或是否投與除本發明化合物之外的其它活性化合物且用作藥物組合的一部分。根據上文列舉的多種因素來選擇用本發明化合物及/或組合物治療疾病病狀的劑量方案。因此，所採用的實際劑量方案可相差很大且因此可偏離優選劑量方案，且所屬技術領域的技術人員應意識到，這些典型範圍之外的劑量和劑量方案可經測試且若合適可用於本發明方法中。
所述期望劑量可方便地以單一劑量或分開劑量以適當間隔投與，例如每天兩次、三次、四次或更多次分劑量。所述分劑量自身可進一步分成(例如)許多離散鬆散間隔投與。尤其當認為適合投與相對大量時，可將每日劑量分成若干(例如2、3或4)部分投與。若合適，視個體習慣而定可必要地增加或減少所示的每日劑量。
本發明化合物可以各種口服或非經腸劑型投與。對所屬技術領域的技術人員來說，顯然下列劑型可包含本發明化合物或本發明化合物的醫藥上可接受的鹽作為活性組份。
為了自本發明化合物製備醫藥組合物，適宜醫藥上可接受的載劑可選擇為固體、液體或兩者的混合物。固體形式製劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載劑可為一或多種物質，它們也可充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或封裝材料。
在粉劑中，載劑是與微細活性組份混合的微細固體。
在片劑中，將所述活性組份與具有必要粘合能力的載劑以適當比例混合且壓縮成期望形狀和尺寸。
所述粉劑和片劑可含有不同百分量的活性化合物。粉劑或片劑中的典型量可含有0.5％至約90％的活性化合物；然而，技術人員應了解何時需要超出此範圍的量。粉劑和片劑的適宜載劑為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可油及諸如此類。術語「製劑」欲包括以密封材料作為提供膠囊的載劑的活性化合物的調配物，其中含有或不含載劑的活性組份被載劑包圍，並由此與其聯合。類似地，還包括扁囊劑及菱形片劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和菱形片劑可用作適於經口投與的固體形式。
為製備栓劑，首先將諸如脂肪酸甘油酯混合物或可可油等低熔點蠟熔融並通過攪拌將所述活性組份均勻分散於其中。隨後將熔融均質混合物傾倒入適宜尺寸的模具中，使其冷卻並由此固化。
適於陰道投與的調配物可以陰道栓、棉塞、乳劑、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧的形式提供，其除所述活性成份外還含有業內已知的合適載劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，可將非經腸注射液體製劑調配成存於聚乙二醇水溶液中的溶液。可根據已知技術使用適宜分散劑或潤溼劑和懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性懸浮液或油性懸浮液。所述無菌可注射製劑也可為存於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如存於1，3-丁二醇中的溶液。在可接受媒劑和溶劑中，可採用的是水、林格氏(Ringer)溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。任何溫和固定油(包括合成甘油單酯或甘油二酯)均可用於此目的。此外，可在可注射製劑中使用諸如油酸等脂肪酸。
因此，本發明化合物可經調配用於非經腸投與(例如，通過注射，例如濃注或連續輸注)，並且可以單位劑型提供於安瓿瓶、預填充的注射器、小容量輸液管中或於含有所添加防腐劑的多劑量容器中。所述醫藥組合物可採取諸如存於油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液等形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑等調配劑(formulatory agent)。或者，所述活性成份可呈通過無菌固體無菌分離或從溶液凍幹所獲得的粉劑形式，以供在使用前與(例如)無菌無熱原水等適宜媒劑組合。
適於經口使用的水性調配物可通過將活性組份溶解或懸浮於水中並且視需要添加適宜著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑來製備。
適於經口使用的水性懸浮液可通過將微細活性組份分散於水及粘性材料(例如，天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或其它熟知懸浮劑)中來製備。
也包括在即將使用前轉化成用於經口投與的液體形式製劑的固體形式製劑。所述液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。除活性組份外所述製劑還可含有著色劑、香料、穩定劑、緩衝劑、人造或天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。
對於局部投與至表皮來說，可將本發明化合物調配成軟膏、乳劑或洗劑，或調配成經皮貼片。
例如，可在添加適宜增稠劑及/或膠凝劑下用水性或油性基質調配軟膏和乳劑。洗劑可用水性或油性基質調配且通常也含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。
適於在口中局部投與的調配物包括菱形片劑，其在通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的矯味基質中包含活性劑；片劑，其在諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠的惰性基質中包含活性成份；及漱口藥，其在適宜液體載劑中包含活性成份。
溶液或懸浮液是通過常規手段(例如用滴管、吸管或噴霧器)直接施用於鼻腔。所述調配物可以單一或多個劑型提供。在使用滴管或吸管的後一情況下，此可通過患者投與合適預定體積的溶液或懸浮液達成。在噴霧器情況下，此可通過(例如)計量霧化噴霧泵達成。
向呼吸道投與也可藉助氣溶膠調配物達成，其中所述活性成份提供於具有適宜推進劑的加壓包裝中。如果以氣溶膠形式(例如以鼻氣溶膠形式或通過吸入)投與本發明化合物或包含其的醫藥組合物，則可使用諸如噴霧器、霧化器、泵式霧化器、吸入裝置、定量吸入器或乾粉吸入器等實施投與。用於作為氣溶膠投與本發明化合物的醫藥形式可通過所屬技術領域的技術人員所熟知的方法來製備。例如，對於其製備，可採用本發明化合物存於水、水/醇混合物或適宜鹽水溶液中的溶液或分散液，並使用常規添加劑，例如苄醇或其它適宜防腐劑、用於增加生物利用度的吸收增強劑、增溶劑、分散劑和其它添加劑，且合適時使用常規推進劑，例如包括二氧化碳、諸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等CFC；及諸如此類。所述氣溶膠也可適宜地含有諸如卵磷脂等表面活性劑。可通過提供計量閥來控制藥物劑量。
在欲投與至呼吸道的調配物(包括鼻內調配物)中，所述化合物一般應具有(例如)約10微米或更小的小粒徑。所述粒徑可通過業內已知的手段(例如通過微粉化)獲得。當需要時，可採用適於持續釋放活性成份的調配物。
或者，所述活性成份可以乾粉形式提供，例如所述化合物在適宜粉末基質中形成的粉末混合物，所述粉末基質為例如乳糖、澱粉、諸如羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等澱粉衍生物。粉末載劑將在鼻腔內方便地形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在，例如存在於由(例如)明膠或泡罩封裝的膠囊或藥筒中，所述粉末可藉助吸入器自其投與。
所述醫藥製劑優選為單位劑型。在所述形式中，所述製劑可細分為含有合適量活性組份的單位劑量。所述單位劑型可為經包裝製劑，所述包裝含有離散量的製劑，例如，小包裝片劑、膠囊及小瓶或安瓿瓶中的粉末。而且，所述單位劑型也可為其膠囊、片劑、扁囊劑或菱形片劑，或可為合適量的任何所述經包裝形式。
經口投與的片劑或膠囊和靜脈內投與的液體是優選組合物。
本發明化合物可視情況以醫藥上可接受的鹽存在，所述鹽包括自包括無機酸和有機酸在內的醫藥上可接受的無毒酸製備的醫藥上可接受的酸加成鹽。代表性酸包括(但不限於)乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙二磺酸、二氯乙酸、甲酸、富馬酸、葡萄糖酸、穀氨酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、巴莫酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、亞磺酸、酒石酸、草酸、對甲苯磺酸及諸如此類，例如那些在醫藥科學(Journal ofPharmaceutical Science)，66，2(1977)中列舉的醫藥上可接受的鹽；其全文以引用方式併入本文中。
所述酸加成鹽可作為化合物合成的直接產物獲得。在替代方案中，可將游離鹼溶解於含有合適酸的適宜溶劑中，並通過蒸發溶劑或者以其它方式將所述鹽和溶劑分開來分離鹽。本發明化合物可使用所屬技術領域的技術人員所習知的方法與標準低分子量溶劑形成溶劑合物。
本發明的一些實施例包括製備用於「組合療法」的醫藥組合物的方法，所述方法包含將本文所揭示任何化合物實施例的至少一種化合物、連同至少一種本文所述的已知藥劑和醫藥上可接受的載劑混合。
應注意，當所述5-HT2A受體調節劑在醫藥組合物中用作活性成份時，其不僅欲用於人類，而且同樣用於其它非人類哺乳動物。實際上，動物衛生保健領域的最新發展命令應考慮使用諸如5-HT2A受體調節劑等活性劑來治療家畜(例如，貓及狗)及其它家畜(例如，母牛、雞、魚等)5-HT2A介導的疾病或病症。相信所屬技術領域的技術人員可容易地理解所述化合物在所述場合中的效用。
組合療法 雖然本發明化合物可作為單一活性藥劑(即，單一療法)來投與，但其也可與其它藥劑組合(即，組合療法)用於治療本文所述的疾病/病狀/病症。因此，本發明的另一方面包括治療5-HT2A血清素受體相關病症的方法，其包含向需要所述治療的個體投與治療有效量的本發明化合物和一或多種本文所述的額外藥劑。
可與本發明化合物組合使用的適宜藥劑包括其它抗血小板劑、抗血栓藥或抗凝血藥、抗心律不齊藥、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、煙酸或煙酸類似物、腺苷或腺苷類似物、硝酸甘油或硝酸鹽、促血栓溶解劑(prothrombolytic agent)、及諸如此類。包括下文所列試劑的其它藥劑已為人們所熟知或所屬技術領域的技術人員根據本揭示內容將容易地明白。
本發明化合物也可與其它抗血小板劑、抗血栓藥或抗凝血藥組合使用，例如凝血酶抑制劑、血小板聚集抑制劑，例如阿司匹林、氯吡格雷

噻氯匹定或CS-747(即，乙酸5-[2-環丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代基乙基]-4，5，6，7-四氫噻吩並[3，2-c]吡啶-2-基酯及其活性代謝物R-9922A、(Z)-2-[1-[2-環丙基-1(S)-(2-氟苯基)-2-氧代基乙基]-4(R)-硫基亞哌啶-3-基]乙酸)、阿昔單抗

依替巴肽(eptifibatide)

替羅非班(tirofiban)

華法林(warfarin)、低分子量肝素(例如LOVENOX)、GPIIb/GPIIIa阻斷劑；PAI-1抑制劑，例如XR-330[即，(3Z，6Z)-3-亞苄基-6-(4-甲氧基亞苄基)-1-甲基哌嗪-2，5-二酮]及T-686[即，3(E)-亞苄基-4(E)-(3，4，5-三甲氧基亞苄基)吡咯烷-2，5-二酮]；α-2-抗纖維蛋白溶酶抑制劑，例如抗-α-2-抗纖維蛋白溶酶抗體及血栓烷受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))；前列腺環素模擬物；磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如雙嘧達莫(dipyridamole)(潘生丁

)或西洛他唑(cilostazol)；PDE抑制劑與血栓烷受體拮抗劑/血栓烷A合成酶抑制劑(例如，吡考他胺(picotamide))組合；血清素-2-受體拮抗劑(例如酮色林)；纖維蛋白原受體拮抗劑；降血脂劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑，例如，普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、阿託伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、AZ4522、及伊伐他汀(itavastatin)(Nissan/Kowa)；微粒體甘油三酸酯轉運蛋白抑制劑(例如揭示於美國專利第5,739,135號、第5,712,279號及第5,760,246號中者)；抗高血壓劑，例如血管緊張素轉化酶抑制劑(例如，卡託普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)或福辛普利(fosinopril))；血管緊張素-II受體拮抗劑(例如，厄貝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)或纈沙坦(valsartan))；及/或ACE/NEP抑制劑(例如，奧馬曲拉(omapatrilat)及吉莫曲拉(gemopatrilat))；β-阻斷劑(例如普萘洛爾(propranolol)、納多洛爾(nadolol)及卡維地洛(carvedilol))、PDE抑制劑與阿司匹林、伊非曲班、吡考他胺、酮色林、或氯吡格雷

及諸如此類組合。
本發明化合物也可與(例如)用於心房顫動的抗心律不齊藥組合使用，例如，胺碘酮(amiodarone)或多非利特(dofetilide)。
本發明化合物也可與用於血脂症及動脈粥樣硬化的膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、用於血脂症及動脈粥樣硬化的煙酸或煙酸類似物、用於血管舒張的腺苷或腺苷類似物、用於血管舒張的硝酸甘油或硝酸鹽組合使用。
本發明化合物可與促血栓溶解劑組合使用，例如組織型纖維蛋白溶酶原激活物(天然或重組)、鏈激酶、瑞替普酶(reteplase)、激活酶、拉諾替普酶(lanoteplase)、尿激酶、尿激酶原、經分離的鏈激酶纖維蛋白溶酶原激活物複合物(ASPAC)、動物唾液腺纖維蛋白溶酶原激活物、及諸如此類。本發明化合物也可與以下藥劑組合使用β-腎上腺素能激動劑，例如沙丁胺醇(albuterol)、特布他林(terbutaline)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、比託特羅(bitolterol)、吡布特羅(pirbuterol)、或非諾特羅(fenoterol)；抗膽鹼藥，例如異丙託溴銨(ipratropium bromide)；抗炎性皮質類固醇，例如倍氯米松(beclomethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、布地奈德(budesonide)、氟替卡松(fluticasone)、氟尼縮松(flunisolide)或地塞米松(dexamethasone)；及抗炎藥，例如色甘酸(cromolyn)、奈多羅米(nedocromil)、茶鹼(theophylline)、齊留通(zileuton)、扎魯司特(zafirlukast)、孟魯司特(montelukast)及普侖斯特(pranlukast)。
可與本發明化合物組合使用的適宜藥劑包括抗逆轉錄病毒藥[參見，例如，圖品(Turpin)，抗感染療法專家評論(Expert Rev Anti Infect Ther)(2003)197-128]。本發明一些實施例包括治療本文所述進行性多病灶腦白質病的方法，其包含向需要所述治療的個體投與治療有效量或劑量的本發明化合物與至少一種選自由下列組成的群組的藥劑的組合核苷逆轉錄酶抑制劑(例如，齊多夫定

拉米夫定

雙汰芝

扎西他濱

惠妥滋

三協唯

賽瑞特

賽進

唯瑞德

恩曲他濱(Emtricitabine)、DAPD、及諸如此類)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(例如，維樂命

地拉韋啶

依發韋侖

GW687、DPC083、TMC125、乙米韋林(Emivirine)、卡普韋林(Capravirine)、BMS561390、UC-781及其它氧硫雜環己二烯羧基苯胺(oxathiincarboxyanilide)、SJ-3366、烯基二芳基甲烷(ADAM)、替韋拉平(Tivirapine)、紅厚殼屬植物提取物(Calanolide A)、HBY097、洛韋胺(Loviride)、HEPT家族衍生物、TIBO衍生物、及諸如此類)、蛋白酶抑制劑(例如，復得維

因服雷

諾唯

佳息患

泛羅賽

氨普那韋

克力芝

阿扎那韋(Atazanavir)、替拉那韋(Tipranavir)、DMP450、及諸如此類)、HIV細胞相互作用抑制劑(例如，可溶性CD4、毒素偶聯CD4、CD4單克隆抗體或gpl20、PRO542、硫酸葡聚糖、若蘇賓(Rersobene)、FP-23199、藍藻菌病毒素-N(cyanovirin-N)、茲特唯(Zintevir)(T30177、AR177)、1-菊苣酸及衍生物、及諸如此類)、共受體抑制劑配體(例如，R5、X4、經修飾配體(R5)、經修飾配體(X4)、及諸如此類)、共受體抑制劑X4(例如，T22、T134、ALX40-4C、AMD3100、四氮雜環十四烷(bicyclam)衍生物、及諸如此類)、共受體抑制劑R5(例如，TAK-779、SCH-C(SCH-351125)、SCH-D(SCH-350634)、NSC651016、ONO藥物、默克(Merck)、及諸如此類)、融合抑制劑(例如，注射用恩夫韋肽

(T-20、DP178、恩夫韋肽(enfuvirtide))特裡美裡斯(trimeris)、T-1249、TMC125、及諸如此類)、整合酶抑制劑(例如，5CITEP、L731、988、L708、906、1-870、812、S-1360、及諸如此類)、NCp7核衣殼鋅指抑制劑(例如，NOBA、DIBA、二噻烷、PD-161374、吡啶並烷醯基硫酯(pyridinioalkanoyl thioesters)(PATES)、偶氮二甲醯胺(ADA)、環狀2，2二硫代雙苯甲醯胺、及諸如此類)、RNA酶H抑制劑(例如，BBHN、CPHM PD-26388、及諸如此類)、Tat抑制劑(例如，顯性負性突變體、Ro24-7429、Ro5-3335、及諸如此類)、Rev抑制劑(例如，顯性負性突變體、來普黴素B(Leptomycin B)、PKF050-638、及諸如此類)、轉錄抑制劑(例如，替馬拉星(Temacrazine)、K-12及K-37、EM2487、及諸如此類)、HIV裝配/成熟抑制劑(例如，CAP-1及CAP-2、及諸如此類)、及指向細胞抗-HIV靶標的藥劑(例如，LB6-B275及HRM1275、Cdk9抑制劑、及諸如此類)。
在某些實施例中，本發明化合物可與高效抗逆轉錄病毒療法(HAART)結合使用。當抗逆轉錄病毒藥物是以三種或四種藥物組合使用時，此治療稱為HAART[參見，例如，波特吉斯(Portegies)等人，歐洲神經病學(Eur.J.Neurol.)(2004)11297-304]。
根據本發明，本發明化合物與藥劑的組合可通過將個別活性組份全部一起或單獨與如本文所述的醫藥上可接受的載劑、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合且作為醫藥組合物經口或非經口投與所得混合物來製備。當化合物或式(Ia)化合物的混合物以與另一種活性化合物的組合療法投與時，每一可調配成單獨醫藥組合物，在相同時間或不同時間給與。或者，在一些實施例中，本發明醫藥組合物作為單一醫藥組合物包含化合物或式(Ia)化合物的混合物及所述藥劑。
其它效用 本發明的另一目的是關於經放射性標記的本發明化合物，其不僅可用於放射成像而且也可用於活體外和活體內二者分析中，以用於在包括人類在內的組織樣品中定位和定量所述5-HT2A受體並用於通過抑制經放射性標記化合物的結合識別5-HT2A受體配體。本發明的另外目的是研發新穎5-HT2A受體，其分析包含所述經放射性標記的化合物。
本發明包括經同位素標記的本發明化合物。「經同位素標記」或「經放射性標記」的化合物是那些與本文所揭示化合物相同的化合物，但實際上一或多個原子被具有與自然界中通常所發現(即天然存在的)的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子代替或取代。可納入本發明化合物中的適宜放射性核素包括(但不限於)2H(對於氘也寫作D)、3H(對於氚也寫作T)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。納入本發明經放射性標記化合物中的放射性核素將取決於經放射性標記化合物的具體應用。例如，對於活體外5-HT2A受體標記和競爭分析來說，納入3H、14C、82Br、125I、131I、35S或的化合物通常將最為有用。對於放射成像應用來說，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br通常將最為有用。
應了解，「經放射性標記」或「經標記的化合物」是納入至少一种放射性核素的式(Ia)化合物；在一些實施例中，所述放射性核素選自由3H、14C、125I、35S和82Br組成的群組。本發明的某些經同位素標記的化合物可用於化合物及/或底物組織分布分析中。在一些實施例中，放射性核素3H及/或14C同位素可用於這些研究中。此外，用諸如氘(即2H)等較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性產生的某些治療優勢(例如，活體內半衰期增加或所需劑量降低)且因此在一些情況下可能優選。本發明經同位素標記的化合物一般可通過類似於上述反應圖和下述實例中所揭示的那些程序通過用經同位素標記的試劑取代未經同位素標記的試劑來製備。在下文中將討論適用的其它合成方法。此外，應了解，表示於本發明化合物中的所有原子可以是所述原子最常見的同位素或者是較稀有的放射性同位素或非放射性同位素。
將放射性同位素納入有機化合物中的合成方法可適用於本發明化合物並且已為所屬技術領域的技術人員所習知。例如，將活性含量的氚納入目標分子的這些合成方法如下所述 A.用氚氣的催化還原-此程序通常產生高比活性產物且需要滷化或不飽和前體。
B.用硼氫化鈉[3H]還原-此程序相當經濟且需要含有諸如醛、酮、內酯、酯及諸如此類等還原性官能團的前體。
C.用氫化鋁鋰[3H]還原-此程序提供幾乎為理論比活性的產物。其也需要含有諸如醛、酮、內酯、酯及諸如此類等還原性官能團的前體。
D.氚氣暴露標記-此程序包括使含有可交換質子的前體在適當催化劑存在下暴露於氚氣中。
E.使用碘甲烷[3H]進行N-甲基化-此程序通常用於通過用高比活性碘甲烷(3H)處理合適前體來製備O-甲基或N-甲基(3H)產物。此方法一般產生較高比活性，例如約70-90Ci/mmol。
用於將活性含量的125I納入目標分子的合成方法包括 A.桑德梅爾(Sandmeyer)及類似反應-此程序將芳基或雜芳基胺轉換成諸如四氟硼酸鹽等重氮鹽且隨後使用Na125I轉換成經125I標記的化合物。代表性程序由朱(Zhu，D.-G.)和其合作者報導於有機化學(J.Org.Chem.)2002，67，943-948中。
B.苯酚鄰位125碘化-此程序允許125I納入苯酚的鄰位，如由科利爾(Collier，T.L.)和其合作者在經標記化合物的放射性藥理學(J.labelled Compd Radiopharm.)1999，42，S264-S266中所報導。
C.芳基溴和雜芳基溴與125I互換-此方法通常為兩步程序。第一步是使用諸如Pd催化反應[即Pd(Ph3P)4]或通過芳基鋰或雜芳基鋰在三烷基滷化錫或六烷基二錫[例如，(CH3)3SnSn(CH3)3]的存在下將芳基溴和雜芳基溴轉化成相應的三烷基錫中間體。代表性程序由巴斯(Bas，M.-D.)和其合作者報導於經標記化合物的放射性藥理學，2001，44，S280-S282中。
經放射性標記的式(Ia)5-HT2A受體化合物可用於篩選分析以識別/評價化合物。一般來說，可評價新合成或所識別化合物(即，測試化合物)降低「經放射性標記的式(Ia)化合物」與所述5-HT2A受體結合的能力。因此，測試化合物與「經放射性標記的式(Ia)化合物」競爭與所述5-HT2A受體結合的能力與其結合親和力直接相關。
經標記的本發明化合物與5-HT2A受體結合。在一個實施例中，所述經標記化合物的IC50小於約500μM，在另一個實施例中所述經標記化合物的IC50小於約100μM，在再一個實施例中所述經標記化合物的IC50小於約10μM，在再一個實施例中所述經標記化合物的IC50小於約1μM，且在又一個實施例中所述經標記化合物的IC50小於約0.1μM。
尤其是基於本揭示內容，所屬技術領域的技術人員將易知所揭示受體和方法的其它用途。
應認識到，本發明方法的步驟不需要實施任何特定次數或以任何特定順序實施。在驗證本發明以下實例之後，所屬技術領域的技術人員將易知本發明的其它目的、優勢和新穎特徵，所述實例僅為說明性實例而非限制性實例。
實例 實例1本發明化合物的合成。
本發明化合物的例示性合成顯示於圖1至8中，其中所用符號在整篇此揭示內容中具有相同定義。
通過以下實例進一步闡釋本發明化合物及其合成。提供以下實例用以進一步界定本發明，然而，並非將本發明限於這些實例的細節。在本文上文和下文中所闡述的化合物是根據CS Chem Draw Ultra 7.0.1版或AutoNom 2000命名。在某些情況下使用通用名且應了解，所屬技術領域的技術人員應認識這些通用名。
化學性質質子核磁共振(1H NMR)譜是在配有4核自動變換探針和z-梯度的Varian Mercury Vx-400或配有QNP(Quad核探針)或BBI(寬帶反向探針)和z-梯度的Bruker Avance-400上記錄。化學位移以百萬份數(ppm)給出，其中殘餘溶劑信號用作參考。使用如下NMR縮寫s＝單峰、d＝二重峰、dd＝二重峰的二重峰、ddd＝二重峰的二重峰的二重峰、dt＝三重峰的二重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝寬峰。使用艾姆瑞斯合成儀(Emrys Synthesizer)(個人化學(Personal Chemistry)公司)進行微波輻照。在矽膠60F254(默克)上實施薄層色譜法(TLC)，在PK6F矽膠60A1mm板(沃特曼(Whatman))上實施製備型薄層色譜法(製備型TLC)，並使用0.063-0.200mm的矽膠(Kieselgel)60(默克)在矽膠柱上實施管柱色譜法。在步琪(Buchi)旋轉蒸發儀上於減壓下實施蒸發。鈀過濾期間使用硅藻土545

。
LCMS譜1)PCHPLC-泵LC-10AD VP，島津(Shimadzu)公司；HPLC系統控制器SC1-10A VP，島津公司；UV-檢測器SPD-10A VP，島津公司；自動取樣器CTC HTS，PAL，利普科學(Leap Scientific)；質譜儀配有渦輪離子噴霧源(TurboIon Spray source)的API150EX，AB/MDS Sciex；軟體Analyst1.2。2)MacHPLC-泵LC-8A VP，島津公司；HPLC系統控制器SC1-10A VP，島津公司； UV-檢測器SPD-10A VP，島津公司；自動取樣器215液體處理器，吉爾森(Gilson)公司；質譜儀裝有渦輪離子噴霧源的API 150EX，AB/MDS Sciex；軟體Masschrom1.5.2。
實例1.1製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物45)。
向N-(4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.050g，99.5μmol)存於DMA(3mL)中的溶液中添加1-甲基-哌啶-4-基胺(17.0mg，149μmol)及N，N-二異丙基乙胺(34.7μL，199μmol)。將反應混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱30分鐘，隨後通過製備型HPLC純化。收集對應流份並凍幹以提供白色固體狀標題化合物的二TFA鹽(吸水性)，產率為40.1％。LCMSm/z(％)＝536(M+H，35Cl，100)，538(M+H，37Cl，43)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.56(s，1H)，9.11-8.92(m，2H)，8.31-8.24(m，2H)，8.01-7.95(m，2H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝2.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.31(d，J＝9.1Hz，1H)，4.37-4.23(m，2H)，3.69(s，3H)，3.42-3.05(m，4H)，2.93-2.80(m，2H)，2.78(s，3H)，2.18-2.07(m，2H)，1.99-1.82(m，1H)，1.71-1.58(m，2H)。
實例1.2製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物61)。
將N-(4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.050g，99.5μmol)、四氫吡喃-4-基胺(15.1mg，149μmol)及N，N-二異丙基乙胺(34.7μL，199μmol)存於DMA(3mL)中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱30分鐘，隨後通過製備型HPLC純化。收集對應流份並凍幹以提供白色固體狀標題化合物的TFA鹽(吸水性)，產率為66.7％。LCMS m/z(％)＝523(M+H，35Cl，100)，525(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.55(s，1H)，8.79-8.61(m，2H)，8.29-8.26(m，2H)，7.99-7.96(m，2H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝2.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.31(d，J＝9.1Hz，1H)，4.39-4.22(m，2H)，3.91-3.82(m，2H)，3.68(s，3H)，3.41-3.29(m，1H)，3.22-3.05(m，4H)，1.85-1.73(m，2H)，1.51-1.32(m，2H)。
實例1.3製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物78)。
向N-(4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.100g，199μmol)存於DMA(3mL)中的溶液中添加1-甲基哌啶-4-醇(34.4mg，298μmol)及N，N-二異丙基乙胺(69.5μL，398μmol)。將反應混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱30分鐘，隨後通過製備型HPLC純化。收集對應流份並凍幹以提供白色固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為35.5％。LCMS m/z(％)＝537(M+H，35Cl，100)，539(M+H，37Cl，40)。
實例1.4製備3-甲氧基-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺(化合物72)。
將N-(4-(2-氨基乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(14.5mg，81.9μmol)、3-溴-1，1，1-三氟丙烷(30mg，81.9μmol)及三乙胺(34.2μL，246μmol)存於DMF中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱1小時。通過HPLC純化粗產物。收集適當流份並凍幹以提供褐色固體狀標題化合物，產率為2.3％。LCMSm/z(％)＝463(M+H，100)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 2.6(m，2H)3.2(dd，J＝15.4，7.8Hz，2H)3.5(m，2H)3.8(s，3H)3.9(s，3H)4.4(m，2H)6.4(d，J＝2.0Hz，1H)7.2(dd，J＝8.6，3.5Hz，1H)7.3(d，J＝9.1Hz，1H)7.4(t，J＝8.1Hz，1H)7.5(m，2H)7.6(d，J＝2.0Hz，1H)7.7(d，J＝2.5Hz，.1H)7.9(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)。
實例1.5製備N-[4-[2-(3-氰基-丙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物80)。
以與實例1.4中所述類似的方式製備標題化合物以得到白色固體，產率為15.9％。LCMS m/z(％)＝434(M+H，100)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 1.8(m，2H)2.4(t，J＝7.1Hz，2H)2.9(m，2H)3.4(m，2H)3.7(s，3H)3.8(s，3H)4.1(m，1H)4.2(m，2H)6.3(d，J＝2.0Hz，1H)7.0(dd，J＝8.1，2.5Hz，1H)7.1(d，J＝9.1Hz，1H)7.3(t，J＝8.1Hz，1H)7.4(m，2H)7.5(d，J＝2.0Hz，1H)7.6(d，J＝2.5Hz，1H)7.7(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)。
實例1.6製備N-[4-[2-(氰基甲基-氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物33)。
以與實例1.4中所述類似的方式製備標題化合物以得到黃色油狀物，產率為16.1％。LCMS m/z＝406(M+H)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 3.5(m，2H)3.8(s，3H)3.9(s，3H)4.0(s，2H)4.3(m，2H)6.4(d，J＝2.0Hz，1H)7.2(dd，J＝7.8，3.3Hz，1H)7.2(d，J＝9.1Hz，1H)7.4(t，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，2H)7.6(d，J＝2.0Hz，1H)7.7(d，J＝2.5Hz，1H)7.9(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)。
實例1.7製備N-[4-[2-(2-氰基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物70)。
以與實例1.4中所述類似的方式製備標題化合物以得到黃色油狀物，產率為4.72％。LCMS m/z(％)＝420(M+H，100)。
實例1.8製備N-[4-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物4)。
將甲磺酸2-(甲基磺醯基)乙酯(16.6mg，81.9μmol)與N-(4-(2-氨基乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(30mg，81.9μmol)存於DMF中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱1小時。通過HPLC純化粗產物。收集適當流份並凍幹以提供黃色固體狀標題化合物，產率為18.5％。LCMS m/z(％)＝473(M+H，100)。
實例1.9製備N-[4-[2-(2，2-二氟-丙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物10)。
以與實例1.8中所述類似的方式製備標題化合物以得到黃色油狀物，產率為5.63％。LCMS m/z(％)＝445(M+H，100)。
實例1.10製備N-[4-(2-亞氨代乙醯基氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物21)。
將N-(4-(2-氨基乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(30mg，81.9μmol)、乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(12.1mg，98.2μmol)及三乙胺(22.8μl，164μmol)存於二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物並通過HPLC純化粗產物。收集適當流份並凍幹以提供白色固體狀標題化合物，產率為7.01％。LCMS m/z(％)＝408(M+H，100)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 2.2(s，2H)2.7(s，3H)3.0(s，1H)3.6(t，J＝5.1Hz，2H)3.7(s，3H)3.9(s，3H)4.2(t，J＝5.1Hz，2H)6.3(d，J＝2.0Hz，1H)7.2(dd，J＝7.3，2.8Hz，1H)7，2(d，J＝8.6Hz，1H)7.4(t，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，2H)7.6(d，J＝2.0Hz，IH)7.7(d，J＝3.0Hz，1H)7.8(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)。
實例1.11製備N-[4-(2-胍基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物44)。
將N-(4-(2-氨基乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(30mg，81.87μmol)、1，3-二-boc-2-(三氟甲基磺醯基)胍(38.45mg，98.25μmol)及三乙胺(22.82μL，163.7μmol)存於DCM中的混合物在室溫下攪拌5小時。隨後向所述混合物中添加TFA(6.308μL，81.87μmol)並將混合物攪拌過夜。通過管柱色譜法純化粗產物以提供褐色油狀標題化合物，產率為49.43％。LCMS m/z(％)＝409(M+H，100)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 3.5(t，J＝5.1Hz，2H)3.7(s，3H)3.9(s，3H)4.1(t，J＝5.1Hz，2H)6.3(d，J＝2.0Hz，1H)7.1(d，J＝5.6Hz，1H)7.2(d，J＝9.1Hz，1H)7.4(t，J＝7.8Hz，1H)7.5(m，2H)7.5(d，J＝2.0Hz，1H)7.6(d，J＝3.0Hz，1H)7.8(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)。
實例1.12製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氟-4-甲氧基-苯甲醯胺(化合物56)。
步驟A製備N-(4-(2-氨基乙氧基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-2-氟-4-甲氧基苯甲醯胺。
將2-氟-4-甲氧基苯甲酸(92.8mg，545μmol)、2-(4-氨基-2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(200mg，545μmol)、HATU(207mg，545μmol)及三乙胺(76.0μL，545μmol)存於二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用二氯甲烷稀釋並用水洗滌。將有機層分離、經無水Na2SO4乾燥、過濾並濃縮。向粗產物中添加2M HCl(5當量)。將混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮混合物並獲得黃色油狀標題化合物。LCMS m/z(％)＝419(M+H，35Cl，100)，421(M+H，37Cl，40)。
步驟B製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氟-4-甲氧基-苯甲醯胺(化合物56)。
以與實例1.4中所述類似的方式製備標題化合物以得到黃色固體，產率為2.85％。LCMS m/z(％)＝515(M+H，35Cl，100)，517(M+H，37Cl，31)。
實例1.13製備5-甲基-異噁唑-3-甲酸{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-醯胺(化合物1)。
步驟A製備N-(4-(2-氨基乙氧基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-5-甲基異噁唑-3-甲醯胺。
以與實例1.12中所述類似的方式製備標題化合物，步驟A.LCMS m/z(％)＝376(M+H，35Cl，100)，378(M+H，37Cl，28)。
步驟B製備5-甲基-異噁唑-3-甲酸{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-醯胺(化合物1)。
以與實例1.4中所述類似的方式製備標題化合物以得到褐色油狀物，產率為2.79％。LCMS m/z＝472(M+H)。
實例1.14製備5-甲基-異噁唑-3-甲酸{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-醯胺(化合物8)。
以與實例1.8中所述類似的方式製備標題化合物以得到褐色油狀物，產率為1.3％。LCMS m/z(％)＝482(M+H，100)。
實例1.15製備3-氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺(化合物77)。
以與實例1.4中所述類似的方式製備標題化合物以得到褐色油狀物，產率為5.2％。LCMS m/z(％)＝451(M+H，100)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 2.6(m，2H)3-2(m，2H)3.5(m，2H)3.8(s，3H)4.4(m，2H)6.4(d，J＝2.0Hz，1H)7.3(d，J＝9.1Hz，1H)7.4(m，1H)7.6(m，2H)7.7(m，2H)7.8(d，J＝8.6Hz，1H)7.9(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)。
實例1.16製備N-[4-[2-(2-氰基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氟-苯甲醯胺(化合物16)。
以與實例1.4中所述類似的方式製備標題化合物以得到黃色油狀物，產率為2.85％。LCMS m/z(％)＝408(M+H，100)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 2.8(t，J＝6.8Hz，2H)3.2(t，J＝7.1Hz，2H)3.5(m，2H)3.8(s，3H)4.4(m，2H)6.4(d，J＝2.0Hz，1H)7.3(d，J＝8.6Hz，1H)7.4(m，1H)7.6(m，1H)7.6(t，7＝2.3Hz，1H)7.7(m，2H)7.8(d，J＝8.1Hz，1H)7.9(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)。
實例1.17製備3-氟-N-[4-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物28)。
以與實例1.8中所述類似的方式製備標題化合物以得到褐色油狀物，產率為9.4％。LCMS m/z(％)＝461(M+H，100)。
實例1.18製備2，4-二氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺(化合物19)。
在厚壁密封管中，向N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-2，4-二氟-苯甲醯胺(0.050g，0.12mmol)存於N，N-二甲基乙醯胺(2.0mL)中的溶液中添加N，N-二異丙基乙胺(0.040mL，0.23mmol)及4-氨基四氫吡喃(0.032mL，0.32mmol)。將溶液在微波輻照下於120℃下加熱1h。濃縮溶液並通過RP-HPLC純化。凍幹提供褐色固體狀TFA鹽(0.039g，59％)。LCMS m/z(％)＝457(M+H，100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.45(s，1H)，7.81(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.66(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48-7.40(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)，6.34(d，J＝1.8Hz，IH)，4.28-4.23(m，2H)，3.84(dd，J＝4.0，11.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.40-3.32(m，2H)，3.32-3.14(m，2H)，3.14-3.03(m，1H)，1.85(m，2H)，1.48-1.36(m，2H)。
實例1.19製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-氟-苯甲醯胺(化合物22)。
將4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.035g，0.061mmol)存於4M HCl(存於二噁烷(2.2mL)中)中的溶液在旋轉攪拌器上振蕩3小時。濃縮反應並通過RP-HPLC純化。凍幹提供灰白色固體狀TFA鹽(0.021g，48％)。LCMS m/z(％)＝472(M+H，35Cl，100)，474(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.40(s，1H)，7.96(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.73(d，J＝2.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.64-7.57(m，1H)7.47(dt，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝9.1Hz，1H)，4.37-4.22(m，2H)，3.69(s，3H)，3.42-3.28(m，4H)，3.22-3.10(m，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.05(d，J＝12.1Hz，2H)，1.65-1.50(m，2H)。
實例1.20製備4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-三氟甲基-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物23)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供黃色固體，產率為59％。LCMS m/z(％)＝622(M+H，35Cl，100)，624(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.50(s，1H)，8.30-8.24(m，2H)，7.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.82-7.76(m，1H)，7.70(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，4.11-4.00(m，2H)，3.81-3.73(m，2H)，3.68(s，3H)，2.86-2.70(m，4H)，1.72-1.66(m，2H)，1.57-1.48(m，1H)，1.39(s，9H)，1.06-0.96(m，2H)。
實例1.21製備4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物24)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體狀TFA鹽，產率為37％。LCMS m/z(％)＝584(M+H，35Cl，100)，586(M+H，37Cl，26)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.31(s，1H)，7.98(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.7，8.9Hz，1H)，4.35-4.20(m，2H)，4.00-3.90(m，2H)，3.85(s，3H)，3.68(s，3H)，3.40-3.30(m，2H)，3.15-3.03(m，1H)，1.92-1.81(m，2H)，1.41(s，9H)，1.29-1.20(m，4H)。
實例1.22製備2，4-二氟-N-[4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物27)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體狀TFA鹽，產率為36％。LCMS m/z(％)＝470(M+H，100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.44(s，1H)，7.80(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.66(d，J＝2.6Hz，1H)，7.53(d，J＝6.2Hz，1H)，7.58-7.40(m，2H)，7.29-7.20(m，2H)，6.35(d，J＝1.8Hz，1H)，4.28-4.22(m，2H)，3.70(s，3H)，3.50-2.74(m，9H)，2.14-2.06(m，2H)，1.96-1.84(m，1H)，1.70-1.66(m，2H)。
實例1.23製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物32)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供白色固體狀TFA鹽，產率為99％。LCMS m/z(％)＝484(M+H，35Cl，100)，486(M+H，37Cl，43)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.30(s，1H)，7.96(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝2.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝9.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，4.36-4.23(m，2H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)，3.38-3.28(m，4H)，3.22-3.11(m，1H)；2.86-2.70(m，2H)，2.04(d，J＝12.3Hz，2H)，1.65-1.50(m，2H)。
實例1.24製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-氟-苯甲醯胺(化合物34)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體狀TFA鹽，產率為28％。LCMS m/z(％)＝486(M+H，35Cl，100)，488(M+H，37Cl，38)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.40(s，1H)，7.96(dd，J＝2.6，9.0Hz，2H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.74(d，J＝2.6Hz，1H)，7.65-7.57(m，1H)，7.47(dt，J＝2.7，8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝9.1Hz，1H)，4.36-4.22(m，2H)，3.69(s，3H)，3.54-3.42(m，3H)，3.21-3.08(m，1H)，2.91-2.73(m，4H)，2.11(d，J＝12.7Hz，2H)，2.00-1.82(m，2H)，1.73-1.56(m，2H)。
實例1.25製備4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-三氟甲基-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基氨基}-哌啶-1-甲酸乙基酯(化合物39)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供黃色油狀物，產率為70％。LCMS m/z(％)＝594(M+H，35Cl，100)，596(M+H，37Cl，45)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ 10.49(s，1H)，8.29(bs，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.79(t，J＝6.2Hz，1H)，7.69(d，J-2.7Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.25(d，J＝9.1Hz，1H)，4.09(q，J＝5.3Hz，2H)，4.02(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.67(s，3H)，2.78-2.76(m，4H)，1.74-1.50(m，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08-0.98(m，2H)。
實例1.26製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物41)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供茶色固體狀TFA鹽，產率為27％。LCMS m/z(％)＝498(M+H，35Cl，100)，500(M+H，37Cl，51)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.31(s，1H)，7.97(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，7.73(d，J＝2.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.47(m，2H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，4.34-4.20(m，2H)，3.83(s，3H)，3.68(s，3H)，3.22-3.10(m，1H)，2.90-2.73(m，4H)，2.55-2.45(m，3H)，2.15-2.08(m，2H)，2.00-1.75(m，2H)，1.71-1.50(m，2H)。
實例1.27製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑3-基)-4-[2-((R)-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物49)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體狀TFA鹽，產率為8％。LCMS m/z(％)＝498(M+H，35Cl，100)，500(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.31(s，1H)，7.96(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)，7.78-7.69(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.44(dd，J＝2.3，7.9Hz，1H)，7.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，4.36-4.24(m，1H)，4.12-4.02(m，1H)，3.82(s，3H)，3.78-3.48(m，2H)，3.66(s，3H)，3.20-3.10(m，1H)，2.96-2.80(m，2H)，2.11-2.10(m，1H)，1.30-1.18(m，3H)。
實例1.28製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-氟-苯甲醯胺(化合物51)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體狀TFA鹽，產率為69％。LCMS＝473(M+H，35Cl，100)，475(M+H，37Cl，19)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.40(s，1H)，7.97(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(dt，J＝2.2，9.9Hz，1H)，7.72(d，J＝2.6Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.46(dt，J＝2.7，8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝9.1Hz，1H)，4.36-4.23(m，2H)，3.86(dd，J＝4.0，11.4Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.40-3.30(m，1H)，3.23-3.05(m，4H)，1.79(d，J＝9.6Hz，2H)，1.50-1.35(m，2H)。
實例1.29製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物53)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體狀TFA鹽，產率為32％。LCMS m/z(％)＝485(M+H，35Cl，100)，487(M+H，37Cl，36)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.31(s，1H)，7.97(dd，J＝2.7，9.1Hz，1H)，7.73(d，J＝2.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝9.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.6，8.1Hz，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.87(dd，J＝4.0，11.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.68(s，3H)，3.40-3.14(m，2H)，3.25-3.14(m，4H)，1.79(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)。
實例1.30製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物60)。
以與實例1.19中所述類似的方式製備標題化合物以提供茶色固體狀HCl鹽，產率為99％。LCMS m/z(％)＝522(M+H，35Cl，100)，524(M+H，37Cl，42)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.60(s，1H)，8.34-8.26(m，2H)，8.10-7.94(m，2H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)，7.75(d，J＝2.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.32(d，J＝9.1Hz，1H)，4.44-4.30(m，2H)，3.69(s，3H)3.74-3.64(m，2H)，3.37-3.27(m，2H)，3.21-3.10(m，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.09(d，J＝12.1Hz，2H)，1.83-1.70(m，2H)。
實例1.31製備4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)·4-(3-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物64)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體狀TFA鹽，產率為46％。LCMS m/z(％)＝572(M+H，35Cl，100)，574(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，7.97(dd，J＝2.6，9.1Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79-7.74(m，1H)，7.72(d，J＝2.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.47(dt，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.29(d，J＝9.2Hz，1H)，4.34(m，2H)，4.02-3.87(m，2H)，3.68(s，3H)，3.41-3.31(m，2H)，3.13-3.02(m，1H)，1.91-1.80(m，2H)，1.40(s，9H)，1.30-1.29(m，4H)。
實例1.32製備N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物68)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體，產率為14％。LCMS m/z(％)＝402(M+H，35Cl，100)，404(M+H，37Cl，33)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.24(s，1H)，7.88(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.71(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，4.11-4.00(m，2H)，3.83(s，3H)，3.68(s，3H)，3.70-3.62(m，2H)。
實例1.33製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物71)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供橙色固體，產率為41％。LCMS m/z(％)＝499(M+H，35Cl，100)，451(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，7.96(dd，J＝2.5，9.0Hz，1H)，7.72(m，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.48(m，1H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.5，8.2Hz，1H)，5.16-4.92(m，1H)，4.55-4.46(m，2H)，3.83(s，3H)，3.86-3.64(m，2H)，3.66(s，3H)，3.50-3.12(m，4H)，2.95(m，3H)，1.98-1.49(m，4H)。
實例1.34製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-3-氟-苯甲醯胺(化合物73)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體狀TFA鹽，產率為87％。LCMS m/z(％)＝487(M+H，35Cl，100)，489(M+H，37Cl，47)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.41(s，1H)，7.96(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.72(m，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.57(m，1H)，7.46(dt，J＝2.5，8.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.5，9.1Hz，1H)，5.20-4.92(m，1H)，4.56-4.45(m，2H)，3.86-3.68(m，2H)，3.66(s，3H)，3.48-3.13(m，4H)，3.01-2.90(m，3H)，1.98-1.50(m，4H)。
實例1.35製備N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-3-氟-苯甲醯胺(化合物76)。
以與實例1.18中所述類似的方式製備標題化合物以提供灰白色固體狀TFA鹽。LCMS m/z(％)＝390(M+H，35Cl，100)，392(M+H，37Cl，33)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.32(s，1H)，7.89(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)37.79-7.74(m，1H)，7.71(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.45(dt，J＝2.5，8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝9.1Hz，1H)，4.12-4.00(m，2H)，3.71-3.63(m，2H)，3.68(s，3H)。
實例1.36製備N-[4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物59)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺(0.500g，1.07mmol)、乙醇胺(0.0969mL，1.60mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.372mL，2.14mmol)存於3.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為65％。LCMS m/z＝449(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.56(s，1H)，8.16(d，J1＝8.08Hz，2H)，7.91(d，J＝8.08Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.48(s，1H)，7.23(d，J＝8.89Hz，1H)，6.32(s，1H)，5.24(t，J＝5.56Hz，1H)，4.32(t，J＝5.80Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.55(q，J＝10.61Hz，2H)，3.30(t，J＝5.50Hz，2H)，2.85(t，J＝5.50Hz，2H)。
實例1.37N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物3)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.400g，0.8mmol)、乙醇胺(0.07mL，1mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.3mL，2mmol)存於3.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為52％。LCMS m/z(％)＝482(M+H，35Cl，100)，484(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.61(s，1H)，8.27-8.32(m，2H)，7.94-8.00(m，1H)，7.92(s，1H)，7.79(t，J＝7.71Hz，1H)，7.74(d，J＝2.78Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.30(d，J＝9.09Hz，1H)，5.24(t，J＝4.80Hz，1H)，4.27-4.41(m，2H)，3.67(m，3H)，3.52-3.59(m，2H)，3.29(t，J＝5.56Hz，2H)，2.82-2.88(m，2H)。
實例1.38N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物12)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.0900g，0.179mmol)、乙胺(0.0155mL，0.269mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.0624mL，0.358mmol)存於2.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為88％。LCMS m/z(％)＝467(M+H，35Cl，100)，469(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.56(s，1H)，8.23-8.36(m，2H)，7.90-8.05(m，2H)，7.72-7.87(m，1H)，7.73(d，J＝2.78Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.31(d，J＝9.09Hz，1H)，4.18-4.39(m，2H)，3.67(s，3H)，3.28(t，J＝5.81Hz，2H)，2.75-2.91(m，2H)，1.05(t，J＝6.57Hz，3H)。
實例1.39製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物15)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.090g，0.179mmol)、2-甲氧基乙胺(0.0202mL，0.269mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.0624mL，0.358mmol)存於2.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為91％。LCMS m/z(％)＝498(M+H，35Cl，100)，500(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.56(s，1H)，8.23-8.32(m，2H)，7.93-8.02(m，2H)，7.80(t，J＝7.83Hz，1H)，7.72(d，J＝2.53Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.29(d，J＝9.09Hz，1H)，4.21-4.40(m，2H)，3.67(s，3H)，3.3-3.4(m，4H)，3.29(s，3H)，2.96-3.01(m，2H)，1.18(d，J＝6.06Hz，1H)。
實例1.40製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物18)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.090g，0.179mmol)、叔戊基胺(0.0314mL，0.269mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.0624mL，0.358mmol)存於2.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為27％。LCMS m/z(％)＝509(M+H，35Cl，100)，511(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.56(s，1H)，8.22-8.33(m，3H)，7.94-8.02(m，2H)，7.80(t，J＝7.71Hz，1H)，7.73(d，J＝2，53Hz，1H)，7.30(d，J＝9.09Hz，1H)，4.15-4.36(m，2H)，3.67-3.74(m，3H)，3.56-3.66(m，2H)，3.21-3.31(m，2H)，1.52(q，J＝7.58Hz，2H)，1.14(s，6H)，0.80(t，J＝7.45Hz，3H)。
實例1.41製備N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-異丁基氨基-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物31)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.090g，0.179mmol)、異丁基胺(0.0196mL，0.269mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.0624mL，0.358mmol)存於2.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為76％。LCMS m/z(％)＝495(M+H，35Cl，100)，497(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.56(s，1H)，8.40-8.45(m，1H)，8.23-8.32(m，2H)，7.94-8.01(m，2H)，7.80(t，J＝7.71Hz，1H)，7.72(d，J＝2.53Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.29(d，J＝9.09Hz，1H)，4.24-4.39(m，2H)，3.68(s，3H)，3.36(s，2H)，2.61.(d，J＝3.28Hz，2H)，1.74-1.89(m，1H)，0.86(dd，J＝6.69，1.89Hz，6H)。
實例1.42製備N-[4-(2-苄基氨基-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物36)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.090g，0.179mmol)、苄胺(0.0293mL，0.269mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.0624mL，0.358mmol)存於2.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為74％。LCMS m/z(％)＝530(M+H，35Cl，100)，532(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.57(s，1H)，8.98-9.05(m，1H)，8.22-8.33(m，2H)，7.92-8.02(m，2H)，7.80(t，J＝7.83Hz，1H)，7.74(d，J＝2.78Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.33-7.40(m，2H)，7.31(d，J＝9.09Hz，1H)，4.27-4.43(m，2H)，4.02(dd，J＝15.92Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)。
實例1.43製備N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-環丙基氨基-乙氧基)-苯基]·3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物47)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.090g，0.179mmol)、環丙基胺(0.0186mL，0.269mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.0624mL，0.358mmol)存於2.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為84％。LCMS m/z(％)＝480(M+H，35Cl，100)，482(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.56(s，1H)，8.75-8.90(m，1H)，823-8.32(m，2H)，7.92-8.02(m，2H)，7.80(t，J＝7.71Hz，1H)，7.73(d，J＝2.78Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.31(d，J＝9.09Hz，1H)，4.22-4.40(m，2H)，3.68(s，4H)，3.34-3.45(m，2H)，0.56-0.78(m，4H)。
實例1.44製備N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-氟-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物58)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.090g，0.179mmol)、2-氟乙胺鹽酸鹽(0.03g，0.269mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.0624mL，0.358mmol)存於2.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為25％。LCMS m/z(％)＝485(M+H，35Cl，100)，487(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.56(s，1H)，8.21-8.33(m，2H)，7.93-8.03(m，2H)，7.80(t，J＝7.71Hz，1H)，7.73(d，J＝2.53Hz，1H)，7.66-7.69(m，1H)，7.31(d，J＝9.09Hz，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.56(t，J＝4.67Hz，1H)，4.24-4.41(m，2H)，3.67(s，3H)，3.34-3.43(m，2H)，3.08-3.26(m，2H)，1.21-1.29(m，1H)。
實例1.45製備N-[4-[2-(氨甲醯基甲基-氨基)-乙氧基]-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物29)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(0.0900g，0.179mmol)、甘氨醯胺(0.0297g，0.269mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.0624mL，0.358mmol)存於2.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為65％。LCMS m/z(％)＝496(M+H，35Cl，100)，498(M+H，37Cl，40)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.55(s，1H)，8.23-8.32(m，2H)，7.91-8.01(m，2H)，7.80(t，J＝7.83Hz，1H)，7.75(t，1H)，7.72(d，J＝2.53Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.61(s，1H)，7.30(d，J＝9.09Hz，1H)，4.21-4.37(m，2H)，3.63-3.70(m，5H)，1.20-1.29(m，2H)。
實例1.46製備2，4-二氟-N-[4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物13)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-2，4-二氟-苯甲醯胺(0.100g，0.2292mmol)、乙醇胺(0.0138mL，0.2292mmol)及碳酸鉀(0.06366g，0.4585mmol)存於2.0mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在120℃下加熱30分鐘。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供標題化合物的TFA鹽，產率為47％。LCMS m/z＝417(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.43(s，1H)，7.70-7.84(m，2H)，7.66(d，J＝2.53Hz，1H)，7.48(d，J＝2.02Hz，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.17-7.28(m，2H)，6.32(d，J＝1.77Hz，1H)，4.27(t，J＝5.18Hz，2H)，3.68(s，5H)，3.50-3.56(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，2.85(s，2H)。
實例1.47製備3-氟-N-[4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物69)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氟-苯甲醯胺(0.2770g，0.66227mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.23071mL，1.3245mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為37％。LCMS m/z＝399(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.36(s，1H)，7.88(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，7.81(d，J＝7.83Hz，1H)，7.73-7.79(m，1H)，7.72(d，J＝2.53Hz，1H)，7.56-7.64(m，1H)，7.49(d，J＝1.77Hz，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.23(d，J＝8.84Hz，1H)，6.23(d，J＝2.35，1H)4.28(t，J＝5.31Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.50-3.57(m，2H)，3.27-3.37(m，2H)，2.79-2.92(m，2H)。
實例1.48製備N-[4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物43)。
將N-[4-(2-溴-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(0.700g，1.627mmol)、乙醇胺(0.1476mL，2.440mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.5682mL，3.254mmol)存於10mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為43％。LCMS m/z＝411(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.83-2.89(m，2H)，3.27-3.37(m，2H)，3.50-3.57(m，2H)，3.69(s，3H)，3.83(s，3H)，4.28(t，J＝5.31Hz，2H)，6.32(d，J＝2.35Hz，1H)7.15(dd，J＝7.47，1.89Hz，1H)，7.23(d，J＝8.84Hz，1H)7.43-7.50(m，3H)，7.52(d，J＝7.77Hz，1H)，7.72(d，J＝2.64Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，10.36(s，1H)。
實例1.49製備環丙烷甲酸{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-醯胺(化合物65)。
將環丙烷甲酸[4-(2-溴-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-醯胺(0.2500g，0.6271mmol)、乙醇胺(0.03785mL，0.6271mmol)及N，N-二異丙基胺(0.2184mL，1.254mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在150℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為75％。LCMS m/z＝380(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.29(s，1H)，7.73(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.54(d，J＝2.53Hz，1H)，7.20(d，J＝8.84Hz，1H)，5.27(br.s.，1H)，4.16-4.36(m，2H)，3.63(s，2H)，3.49-3.56(m，4H)，3.28-3.30(m，2H)，2.85(d，J＝1.01Hz，2H)，1.69-1.80(m，1H)，0.79(d，J＝6.32Hz，4H)。
實例1.50製備3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基-苯甲醯胺(化合物38)。
將N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(0.0660g，0.15338mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.080366mL，0.46015mmol)及2-甲氧基乙胺(0.020094mL，0.23007mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在160℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為92％。LCMS m/z＝425(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.27(s，1H)，7.88(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，7.72(d，J＝2.78Hz，1H)，7.32-7.58(m，4H)，7.14-7.25(m，2H)，6.33(d，J＝1.77Hz，1H)，4.27(t，J＝5.31Hz，5H)，3.84(s，3H)，3.69(s，3H)，3.42-3.48(m，2H)，3.30-3.36(m，2H)，2.92-3.01(m，2H)。
實例1.51製備N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物55)。
將N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(0.0644g，0.1497mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.07842mL，0.4490mmol)及2-乙氧基乙胺(0.01334g，0.1497mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在160℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為85％。LCMS m/z＝439(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.28(s，1H)，7.88(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，7.73(d，J＝＝2.53Hz，1H)，7.40-7.60(m，4H)，7.22(d，J＝9.09Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.08，2.53Hz，1H)，6.33(d，J＝2.02Hz，1H)，4.28(t，J＝5.31Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.69(s，3H)，3.41-3.51(m，4H)，3.29-3.37(m，2H)，2.96(br.s.，2H)，1.14(t，J＝6.95Hz，3H)。
實例1.52製備N-[4-[2-(2-異丙氧基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物63)。
將N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(0.06650g，0.1545mmol)、2-氨基乙基異丙基醚(0.01594g，0.1545mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.08098mL，0.4636mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在160℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為69％。LCMS m/z＝453(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.27(s，1H)，7.88(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，7.72(d，J＝2.78Hz，1H)，7.38-7.59(m，4H)，7.22(d，J＝9.09Hz，1H)，7.14-7.20(m，1H)，6.32(d，J＝1.77Hz，1H)，4.24-4.32(m，2H)，3.84(s，3H)，3.69(s，3H)，3.53-3.61(m，2H)，3.41-3.51(m，2H)，3.27-3.38(m，2H)，2.91-2.99(m，2H)，1.11(d，J＝6.06Hz，6H)。
實例1.53製備N-[4-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物66)。
將N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(0.0593g，0.1378mmol)、叔丁胺(0.01461mL，0.1378mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.07221mL，0.4134mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在160℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為89％。LCMS m/z＝453(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.26(s，1H)，7.89(dd，J-8.97，2.65Hz，1H)，7.73(d，J＝2.53Hz，1H)，7.41-7.58(m，4H)，7.23(d，J＝9.09Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.08，2.53Hz，1H)，6.37(d，J＝1.77Hz，1H)，4.21(t，J＝5.05Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.72(s，3H)，3.25(d，J＝5.81Hz，2H)，1.21(s，9H)。
實例1.54製備N-[4-(2-異丙基氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物74)。
將N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(0.0557g，0.1294mmol)、異丙基胺(0.01109mL，0.1294mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.06782mL，0.3883mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在160℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為84％。LCMS m/z＝409(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.27(s，1H)，7.89(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)，7.72(d，J＝2.53Hz，1H)，7.39-7.57(m，4H)，7.23(d，J＝8.84Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.34，2.53Hz，1H)，6.34(d，J＝1-77Hz，1H)，4.25(t，J＝5.18Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)，3.26-3.36(m，2H)，3.09-3.20(m，1H)，1.12(d，J＝6.32Hz，6H)。
實例1.55製備3-甲氧基-N-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物79)。
將N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(0.0510g，0.1185mmol)、正丙胺(0.009744mL，0.1185mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.06210mL，0.3556mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在160℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為69％。LCMS m/z＝409(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.26(s，2H)，7.89(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)，7.72(d，J＝2.53Hz，1H)，7.41-7.57(m，4H)，7.22(d，J＝9.09Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，6.33(d，J＝2.02Hz，1H)，4.26(t，J＝5.05Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)，3.24-3.36(m，2H)，2.64-2.79(m，2H)，1.41-1.57(m，2H)，0.83(t，J＝7.45Hz，3H)。
實例1.56製備N-[4-(2-丁基氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物26)。
將N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(0.0610g，0.1418mmol)、正丁胺(0.01401mL，0.1418mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.07428mL，0.4253mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在160℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為97％。LCMS m/z＝423(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.26(s，1H)，7.89(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，7.72(d，J＝2.53Hz，1H)，7.39-7.57(m，4H)，7.23(d，J＝9.09Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.34，2.53Hz，1H)，6.33(d，J＝1.77Hz，1H)，4.26(t，J＝5.05Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.70(s，3H)，3.23-3.35(m，2H)，2.77(d，J＝5.05Hz，2H)，1.39-1.52(m，2H)，1.17-1.30(m，2H)，0.87(t，J＝7.33Hz，3H)。
實例1.57製備N-[4-[2-(2-氟-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺(化合物37)。
將N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺(0.0645g，0.14990mmol)、2-氟乙胺(0.014182g，0.22485mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.07850mL，0.44969mmol)存於1mL DMA中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在160℃下加熱0.5小時。將反應混合物用DMSO稀釋並通過製備型HPLC純化。收集適當流份並凍幹以提供半固體狀標題化合物的TFA鹽，產率為62％。LCMS m/z＝413(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.27(s，1H)，7.89(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)，7.72(d，J＝2.53Hz，1H)，7.39-7.60(m，4H)，7.10-7.29(m，2H)，6.33(d，J＝1.77Hz，1H)，4.47-4.73(m，2H)，4.28(t，J＝5.31Hz，2H)，3.79-3.86(m，3H)，3.63-3.72(m，3H)，3.38(s，2H)，3.20(s，2H)。
實例1.58製備2-(2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯氧基)乙酸(化合物50)。
步驟A製備2-(2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯氧基)乙酸叔丁基酯。
向N-(3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-羥基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(0.396g，1.00mmol)及碳酸鉀(0.207g，1.50mmol)存於丙酮(10mL)中的溶液中添加溴乙酸叔丁基酯(0.215g，1.10mmol)。將反應在65℃下攪拌1小時並隨後冷卻至室溫並分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層用水(x2)及鹽水洗滌、經硫酸鎂乾燥並濃縮成白色固體(0.464g，91.0％)。LCMS m/z(％)＝510(M+H，35Cl，30)，512(M+H，37Cl，10)，454(M-tBu+H，35Cl，100)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.47(s，9H)3.80(s，3H)4.52(s，2H)6.87(d，J＝9.09Hz，1H)7.45(d，J＝2.78Hz，1H)7.50(s，1H)7.64(t，J＝7，71Hz，1H)7.78-7.89(m，2H)7.94(s，1H)8.07(d，J＝7.83Hz，1H)8.14(s，1H)。
步驟B製備2-(2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯氧基)乙酸。
向2-(2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯氧基)乙酸叔丁基酯(0.460g，0.902mmol)存於CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加水(0.5mL)及三氟乙酸(5mL，56mmol)。將所得溶液攪拌18小時，在真空中還原，與甲苯共沸，並在醚中研碎以得到白色固體狀標題化合物(0.290g，70.8％)。LCMS m/z(％)＝454(M+H，35Cl，100)，456(M+H，37Cl，30)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.72(s，3H)4.70-4.84(m，2H)7.11(d，J＝9.09Hz，1H)7.63(s，1H)7.72(d，J＝2.53Hz，1H)7.79(t，J＝7.83Hz，1H)7.87(dd，J＝9.22，2.65Hz，1H)7.97(d，J＝8.34Hz，1H)8.26(d，J＝8.08Hz，1H)8.29(s，1H)10.52(s，1H)13.10(br.s.，1H)。
步驟C製備N-(3-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-(2-甲氧基乙基氨基)-2-氧代基乙氧基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(化合物50)。
向2-(2-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲醯胺基)苯氧基)乙酸(0.060g，0.13mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.034g，0.26mmol)存於二氯甲烷(1.3mL)中的溶液中添加HBTU(0.075g，0.20mmol)，繼之2-甲氧基乙胺(0.015g，0.2mmol)。1.5小時後，將反應用乙酸乙酯稀釋，用水、1M HCl(x3)及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並濃縮。通過急驟色譜法(1:1-1:0 EtOAc/己烷)純化殘留物以得到白色固體(57.0mg，84％)。LCMS m/z(％)＝511(M+H，35Cl，100)，513(M+H，37Cl，30)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 3.35(s，3H)3.39-3.52(m，4H)3.78(s，3H)4.52(s，2H)6.60(br.s.，1H)7.02(d，J＝9.09Hz，1H)7.55(s，1H)7.63-7.67(m，2H)7.74(dd，J＝8.97，2.91Hz，1H)7.84(d，J＝6.82Hz，1H)7.92(s，1H)8.08(d，J＝6.57Hz，1H)8.14(s，1H)。
實例1.59製備3-氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺(化合物48)。
向N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-氟苯甲醯胺(68.5mg，0.164mmol)及2-氨基-4-甲基噻唑(18.7mg，0.164mmol)存於DMA(4mL)中的溶液中添加NaH(56.3mg，存於礦物油中的60％懸浮液)並將反應攪拌兩小時。通過HPLC純化所得物質。在減壓下乾燥產物以提供黃色固體狀標題化合物(4.0mg，5％)。LCMS m/z(％)＝452(M+H，100)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 10.32(bs，1H)，7.89-7.72(m，3H)，7.69(d，J＝2.52Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.41(d，J＝1.89Hz，1H)，7.23(d，J＝9.14Hz，1H)，6.45(bs，1H)，6.23(d，J＝1，89Hz，1H)，4.23-4.18(m，2H)，3.70-3.65(m，2H)，3.65(s，3H)，2.16(s，3H)。
實例1.60製備3-氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1H-四唑-5-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺(化合物54)。
向N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-氟苯甲醯胺(61.0mg，0.146mmol)及5-氨基-1H-四唑單水合物(42.5mg，0.500mmol)存於DMA(4mL)中的溶液中添加NaH(30mg，存於礦物油中的60％懸浮液)並將反應攪拌兩小時。通過HPLC純化所得物質。在減壓下乾燥產物以提供白色固體狀標題化合物(12.5mg，20％)。LCMS m/z(％)＝423(M+H，100)。
實例1.61製備3-氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺(化合物42)。
向N-(4-(2-溴乙氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-3-氟苯甲醯胺(62.3mg，0.149mmol)及3-氨基-1H-1，2，4-三唑(38.8mg，0.461mmol)存於DMA(4mL)中的溶液中添加NaH(58.8mg，存於礦物油中的60％懸浮液)並將反應攪拌兩小時。通過HPLC純化所得物質。在減壓下乾燥產物以提供白色固體狀標題化合物(30.2mg，48％)。LCMSm/z(％)＝422(M+H，100)。
實例1.62製備3-溴-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物2)。
步驟A製備N-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)乙醯胺。
將N-(4-羥基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)乙醯胺(1.16g，5.00mmol)、碳酸銫(3.26g，10.00mmol)及2-溴乙基甲基醚(0.666mL，7.00mmol)存於10mL DMF中的混合物在微波輻照下於厚壁密封管中在110℃下加熱15分鐘。在減壓下蒸發溶劑，並將殘留物吸收於水中並用二氯甲烷萃取三次。將合併的萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發至乾燥以提供茶色固體狀標題化合物(1.23g，85.0％產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z(％)290.1(M+H，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 2.01(s，3H)3.22(s，3H)3.55-3.60(m，2H)3.65(s，3H)4.06-4.12(m，2H)6.22(d，J＝1.77Hz，1H)7.10(d，J＝9.09Hz，1H)7.43(d，J＝2.02Hz，1H)7.49(d，J＝2.78Hz，1H)7.59(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)9.90(s，1H)。
步驟B製備4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯胺。
向N-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)乙醯胺(289mg，1.0mmol)存於MeOH(3mL)中的懸浮液中添加存於水(0.4mL)中的氫氧化鈉(240mg，6.0mmol)並在微波爐中於160℃下攪拌混合物。30分鐘後，使混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除溶劑。將殘留物吸收於水中，並用二氯甲烷萃取三次。將萃取物合併，用硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發至乾燥以提供褐色油狀標題化合物(231mg，93％產率)，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z(％)248.1(M+H，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.19(s，3H)3.48-3.53(m，2H)3.63(s，3H)3.89-3.96(m，2H)4.81(s，2H)6.16(d，J＝1.77Hz，1H)6.48(d，J＝3.03Hz，1H)6.62(dd，J＝8.72，2.91Hz，1H)6.86(d，J＝8.84Hz，1H)7.39(d，J＝1.77Hz，1H)。
步驟C製備3-溴-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)苯甲醯胺(化合物2)。

將3-溴苯甲醯氯(0.06mmol)、N，N-二異丙基乙胺(14μL，0.08mmol)及4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯胺(0.05mmol)存於0.28mL DMF中的溶液在機械振蕩器上攪動2小時。將產物通過RP-HPLC分離並凍幹以得到標題化合物(21.4mg，96％)。LCMS m/z(％)＝432.3(M+H，81Br 100.0)，430.3(M+H，79Br 87.6)。
實例1.63製備4-氯-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物5)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，19.1mg，95％。LCMSm/z(％)＝388.3(M+H，37Cl 35.5)386.2(M+H，35Cl 100.0)。
實例1.64製備3-氯-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物7)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，17.5mg，87％。LCMSm/z(％)＝388.3(M+H，37Cl 29.0)386.2(M+H，35Cl 100.0)。1H MMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.23(s，3H)3.58-3.62(m，2H)3.69(s，3H)4.12-4.16(m，2H)6.27(d，J＝2.02Hz，1H)7.18(d，J＝9.09Hz，1H)7.45(d，J＝1.77Hz，1H)7.57(t，J＝7.96Hz，1H)7.64-7.69(m，1H)7.68(d，J＝2.53Hz，1H)7.82(dd，J＝8.84，2.78Hz，1H)7.88-7.93(m，1H)8.00(t，J＝1.89Hz，1H)10.33(s，1H)。
實例1.65製備2-氯-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物9)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，17.5mg，87％。LCMSm/z(％)＝388.3(M+H，37Cl 36.6)386.2(M+H，35Cl 100.0)。
實例1.66製備4-氟-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物11)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，17.2mg，90％。LCMSm/z(％)＝370.2(M+H，100) 實例1.67製備3-氟-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基～2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物14)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，17.4mg，91％。LCMSm/z(％)＝370.2(M+H，100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.23(s，3H)3.58-3.62(m，2H)3.69(s，3H)4.11-4.17(m，2H)6.27(d，J＝1.77Hz，1H)7.18(d，J＝9.09Hz，1H)7.41-7.48(m，2H)7.55-7.62(m，1H)7.69(d，J＝2.53Hz，1H)7.76(d，J＝11.62Hz，1H)7.78-7.84(m，2H)10.30(s，1H)。
實例1.68製備2-氟-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物17)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，15.3mg，80％。LCMSm/z(％)＝370.0(M+H，100)。
實例1.69製備N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物20)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，11.1mg，61％。LCMSm/z(％)＝352.4(M+H，100)。
實例1.70製備4-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物25)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，13.9mg，70％。LCMSm/z(％)＝382.4(M+H，100)。
實例1.71製備3-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物30)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，15.7mg，79％。LCMSm/z(％)＝382.2(M+H，100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.23(s，3H)3.69(s，3H)3.83(s，3H)4.14(dd，J＝5.43，3.66Hz，2H)6.27(d，J＝1.77Hz，1H)7.13-7.19(m，2H)7.41-7.49(m，3H)7.50-7.55(m，1H)7.69(d，J＝2.78Hz，1H)7.82(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)10.20(s，1H)。
實例1.72製備2-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物35)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，16.5mg，83％。LCMSm/z(％)＝382.2(M+H，100)。
實例1.73製備N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物40)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，21.4mg，95％。LCMSm/z(％)＝436.3(M+H，100)。
實例1.74製備N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺(化合物46)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，21.3mg，95％。LCMSm/z(％)＝436.3(M+H，100)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.23(s，3H)3.58-3.63(m，2H)3.69(s，3H)4.12-4.17(m，2H)6.27(d，J＝1.77Hz，1H)7.19(d，J＝8.84Hz，1H)7.45(d，J＝1.77Hz，1H)7.58-7.64(m，1H)7.65-7.72(m，2H)7.82(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)7.90(s，1H)8.00(d，J＝7.83Hz，1H)10.37(s，1H)。
實例1.75製備N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物52)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，20.9mg，96％。LCMSm/z(％)＝420.4(M+H，100)。
實例1.76製備N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物57)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，14.7mg，67％。LCMSm/z(％)＝420.2(M+H，100)。
實例1.77製備4-溴-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物62)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，20.3mg，91％。LCMSm/z(％)＝432.3(M+H，81Br 100.0)，430.3(M+H，79Br 79.9)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.23(s，3H)3.60(dd，J＝5.31，3.79Hz，2H)3.68(s，3H)4.11-4.16(m，2H)6.26(d，J＝1.77Hz，1H)7.17(d，J＝9.09Hz，1H)7.45(d，J-1.77Hz，1H)7.68(d，J＝2.53Hz，1H)7.73-7.77(m，2H)7.81(dd，J＝8.97，2.65Hz，1H)7.87-7.93(m，2H)10.30(s，1H)。
實例1.78製備3-氰基-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H·吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺(化合物81)。
以與實例1.62步驟C中所述類似的方式製備標題化合物，4.3mg，22％。LCMSm/z(％)＝377.3(M+H，100)。
實例1.79製備N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-乙基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物6)。
步驟A製備N-(4-(2-硝基-2-甲基丙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺。
將碳酸銫(815mg，2.50mmol)添加到N-(3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-羥基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(396mg，1.00mmol)及甲磺酸2-甲基-2-硝基丙酯(276mg，1.40mmol)存於DMA(2.0mL)中的溶液中，並在160℃下攪拌混合物。1小時後，使混合物冷卻至室溫並傾倒至水中，並用二氯甲烷萃取所得懸浮液。將萃取物用硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發至乾燥。通過急驟色譜法(乙酸乙酯-己烷1:2)純化粗產物以提供黃色油狀標題化合物(338mg，68％)。LCMS m/z(％)＝499.5(M+H，37Cl 31.5)，497.4(M+H，35Cl 100.0)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.51(s，3H)1.57(s，3H)3.64(s，3H)4.01(d，J＝9.85Hz，1H)4.49(d，J＝9.85Hz，1H)7.08(d，J＝8.84Hz，1H)7.49(d，J＝2.53Hz，1H)7.51(s，1H)7.65(t，J＝7.71Hz，1H)7.79-7.89(m，3H)8.07(d，J＝7.83Hz，1H)8.13(s，1H)。
步驟B製備N-(4-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺 將乙醯氯(388μl，5.44mmol)逐滴添加到N-(4-(2-硝基-2-甲基丙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(270mg，0.544mmol)存於甲醇(5.0mL)中的溶液中。添加鋅粉(356mg，5.44mmol)，並在23℃下對混合物實施攪拌。1小時後，過濾混合物並將濾液蒸發至乾燥。將殘留物吸收到氫氧化銨(35％)中，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發至乾燥以提供無色發泡體狀標題化合物，其未經進一步純化即使用。LCMS m/z(％)469.4(M+H，37Cl 46.9)，467.2(M+H，35Cl 86.1)，452.2(51.6％)，450.1(100.0％)。
步驟C製備N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-乙基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物6)。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(34.2mg，161μmol)添加到N-(4-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(53.8mg，115μmol)及乙醛(5.08mg，115μmol)存於THF(0.5mL)中的溶液中，並在室溫下對混合物實施攪拌。4小時後，將反應用飽和碳酸氫鈉驟冷並用二氯甲烷萃取。將萃取物蒸發至乾燥，將殘留物再溶解於甲醇中，並通過製備型HPLC分離產物。將三氟乙酸鹽溶解於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉的混合物中。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，並蒸發至乾燥以提供標題化合物(12.5mg，22％)。LCMS m/z(％)＝497.5(M+H，37Cl 45.4)，495.3(M+H，35Cl 100.0％)。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ 1.00(t，J＝7.07Hz，3H)1.07(s，6H)2.42-2.51(m，2H)3.71(s，3H)3.85-3.88(m，J＝9.35Hz，1H)3.90(d，J＝9.09Hz，1H)7.22(d，J＝9.09Hz，1H)7.58(s，1H)7.67(d，J＝2.78Hz，1H)7.73(t，J＝7.83Hz，1H)7.85-7.92(m，2H)8，21(d，J＝7.83Hz，1H)8.27(s，1H)。
實例1.80製備N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-甲基-2-丙基氨基-丙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物67)。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(34mg，161μmol)添加到N-(4-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(53.8mg，115μmol)及丙醛(6.7mg，115μmol)存於THF(0.5mL)中的溶液中，並在室溫下對混合物實施攪拌。4小時後，將反應用飽和碳酸氫鈉驟冷並用二氯甲烷萃取。將萃取物蒸發至乾燥，將殘留物再溶解於甲醇中，並通過製備型HPLC分離產物。將含有流份的產物合併並在真空離心分離機中濃縮至原來體積的四分之一。用飽和碳酸氫鈉使溶液呈鹼性，用二氯甲烷萃取產物，並將萃取物蒸發至乾燥。將殘留物溶解於乙醯氯(16μl，230μmol)存於甲醇(1mL)中的溶液中並蒸發至乾燥。將殘留物溶解於水中並凍幹以得到標題化合物的鹽酸鹽(30mg，48％)。LCMSm/z(％)＝511.4(M+H，37Cl60.5)，509.3(M+H，35Cl100.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.87(t，J＝7.45Hz，3H)1.26(s，6H)1.46-1.58(m，2H)2.53-2.64(m，2H)3.65(s，3H)4.06(d，J＝10.36Hz，1H)4.16(d，J＝10.36Hz，1H)7.33(d，J＝9.09Hz，1H)7.69(s，1H)7.73(d，J＝2.78Hz，1H)7.80(t，J＝7.83Hz，1H)7.94-8.02(m，2H)8.28(d，J＝8.34Hz，1H)8.31(s，1H)8.65(s，2H)10.59(s，1H)。
實例1.81製備N-[4-(2-丁基氨基-2-甲基-丙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺(化合物75)。
將三乙醯氧基硼氫化鈉(34mg，161μmol)添加到N-(4-(2-氨基-2-甲基丙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺(53.8mg，115μmol)及丁醛(8mg，115μmol)存於THF(0.5mL)中的溶液中，並在室溫下對混合物實施攪拌。4小時後，將反應用飽和碳酸氫鈉驟冷並用二氯甲烷萃取。將萃取物蒸發至乾燥，將殘留物再溶解於甲醇中，並通過製備型HPLC分離產物。將含有流份的產物合併並在真空離心分離機中濃縮至原來體積的四分之一。用飽和碳酸氫鈉使溶液呈鹼性，用二氯甲烷萃取產物，並將萃取物蒸發至乾燥。將殘留物溶解於乙醯氯(16μl，230μmol)存於甲醇(1mL)中的溶液中並蒸發至乾燥。將殘留物溶解於水中並凍幹以得到標題化合物的鹽酸鹽(24mg，37％)。LCMS m/z(％)＝553.6(M+H，37Cl 34.5)，551.6(M+H，35Cl100.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 0.88(t，J＝7.33Hz，3H)1.21-1.34(m，2H)1.26(s，6H)1.40-1.54(m，2H)2.55-2.71(m，2H)3.65(s，3H)4.05(d，J＝10.36Hz，1H)4.15(d，J＝10.36Hz，1H)7.32(d，J＝9.09Hz，1H)7.68(s，1H)7.72(d，J＝2.78Hz，1H)7.80(t，J＝7.71Hz，1H)7.93-8.01(m，2H)8.27(d，J＝7.83Hz，1H)8.30(s，1H)8.58(s，2H)10.58(s，1H)。
實例2 受體表達 A.pCMV 儘管所屬技術領域的技術人員可得到多種表達載體，但優選使用的載體是pCMV。此載體按照國際承認用於專利程序的微生物保存布達佩斯條約於1998年10月13日寄存於美國菌種保藏中心(ATCC)(10801 University Blvd.，馬納薩斯(Manassas)，VA 20110-2209美國)。由ATCC對所述DNA實施測試並確定是可存活的。ATCC對pCMV指派以下寄存號ATCC#203351。
B.轉染程序 對於IP累積分析(實例3)，對HEK293細胞進行轉染，而對於DOI結合分析(實例4)，則對COS7細胞進行轉染。可使用所屬技術領域的技術人員所熟知的數種方案來轉染細胞。以下方案是本文用於COS7或293細胞轉染程序的代表。
在第1天，將COS-7細胞鋪板於24孔板上，通常分別為1 x 105個細胞/孔或2 x 105個細胞/孔。在第2天，通過首先將0.25μg cDNA混合於50μL無血清DMEM/孔中並隨後2μL陽離子脂質體(lipofectamine)混合於50μL無血清DMEM/孔中對細胞進行轉染。輕輕混合溶液(「轉染培養基」)並在室溫下培育15-30分鐘。用0.5mL PBS洗滌細胞並隨後將400μL無血清培養基與轉染培養基混合併添加到細胞中。隨後在37℃/5％ CO2下將細胞培育3-4小時。隨後移除轉染培養基並用1mL正規生長培養基/孔代替。
對於293細胞，在第1天，鋪板13 x 106個293細胞/150mm板。在第2天，每塊板添加2mL血清OptimemI(英傑生命技術有限公司(Invitrogen Corporation))，隨後添加60μL陽離子脂質體及16μg cDNA。應注意，陽離子脂質體必須添加到OptimemI中且在充分混合之後添加cDNA。當陽離子脂質體與cDNA間形成複合物時，小心地抽吸出培養基並用5mL OptimemI培養基輕輕衝洗細胞，隨後小心抽吸出來。隨後向每塊板中添加12mL OptimemI並添加2mL轉染溶液，隨後在37℃下於5％ CO2培育箱中培育5小時。隨後對板小心地實施抽吸並向每塊板中添加25mL完全培養基並隨後培育細胞，直至使用。
實例3 磷酸肌醇(TP)累積分析 A.5-HT2A受體 利用IP累積分析測試本發明化合物激活5-HT2A受體純系的能力。簡單來說，如實例2中所述，用含有人類5-HT2A受體(受體序列請參見美國專利第6,541,209號SEQID NO24)的pCMV表達載體對HEK293細胞進行瞬時轉染。如下所述實施IP累積分析。
B.組成性活性5-HT2A受體 利用IP累積分析測試本發明化合物抑制組成性活性5-HT2A受體純系的能力。簡單來說，如實例2中所述，用含有組成性活性人類5-HT2A受體(受體序列請參見美國專利第6,541,209號SEQ ID NO.30)的pCMV表達載體對293細胞進行瞬時轉染。組成性活性人類5-HT2A受體含有部分A中所述的人類5-HT2A受體，只是第3胞內環(IC3)及胞質尾區由對應人類INI5-HT2C cDNA代替。如下所述實施IP累積分析。
C.IP累積分析方案 在轉染後次日，移除培養基並用5mL PBS洗滌細胞，隨後小心抽吸。隨後用2mL0.05％胰蛋白酶使細胞胰蛋白酶化20-30秒，隨後添加10mL加溫培養基，輕輕研磨以解離細胞，並再輕輕添加13mL加溫培養基。隨後對細胞進行計數並向每塊96-孔無菌經聚-D-賴氨酸處理的板中添加55,000個細胞。在37℃下於5％ CO2培育箱中培育6小時使細胞附著。隨後小心地抽吸出培養基並向每一孔中添加100μL溫熱無肌醇培養基加上0.5μCi3H-肌醇並在37℃下於5％ CO2培育箱中將板培育18-20小時。
第二天，小心地抽吸出培養基並隨後添加0.1mL含有無肌醇/無血清培養基、10μM帕吉林(pargyline)、10mM氯化鋰及指示濃度測試化合物的分析培養基。隨後將板在37℃下培育3小時並隨後小心地對孔進行抽吸。隨後向每一孔中添加200μL冰冷的0.1M甲酸。此時可隨後將板冷凍在-80℃下直至進一步處理。隨後在一個小時時間段內對經冷凍的板進行解凍，並將孔的所含物(約220μL)置於含有在多篩濾板中的400μL經洗滌離子交換樹脂(AG1-X8)上並培育10分鐘，隨後在真空壓力下過濾。隨後用200μL水將樹脂洗滌九次並隨後通過添加200μL1M甲酸銨及實施額外10分鐘培育將氚化磷酸肌醇(IP、IP2、及IP3)溶析到收集板中。隨後將溶析物轉移到20mL閃爍小瓶中，添加8mL SuperMix或Hi-Safe閃爍混合劑，並將小瓶在Wallac 1414閃爍計數器中計數0.5-1分鐘。
實例4 結合分析 利用放射性配體結合分析測試本發明化合物與5-HT2A受體純繫膜製備品的結合能力。簡單來說，如實例2中所述，用含有人類5-HT2A受體(受體序列請參見美國專利第6,541,209號SEQ ID NO24)的pCMV表達載體對COS細胞進行瞬時轉染。
A.製備用於放射性配體結合分析的粗膜製備品 將經重組人類5-HT2A受體轉染的COS7細胞在轉染後培養48hr，收集，用冰冷磷酸鹽緩衝鹽水(pH7.4)(PBS)洗滌並隨後在4℃下於48,000Xg下離心分離20min。隨後將細胞團塊再懸浮於含有20mM HEPES pH7.4及0.1mM EDTA的洗滌緩衝液中，在冰上使用布瑞克曼均質器(Brinkman polytron)均質化，並在4℃下於48,000Xg下再離心分離20min。隨後將所得團塊再懸浮於20mM HEPES(pH7.4)中，在冰上均質化，並離心分離(在4℃、48,000Xg下20min)。將粗膜團塊儲存在-80℃下直至用於放射性配體結合分析。
B.[125I]DOI放射性配體結合分析 人類5-HT2A受體的放射性配體結合分析是使用5-HT2激動劑[125I]DOI作為放射性配體來實施。為界定非特異性結合，所有分析都使用10μMDOI。對於競爭性結合研究，使用0.5nM[125I]DOI且對介於0.01nM至10μM範圍內的化合物進行分析。分析是以200μl總體積在96-孔珀金埃爾默(Perkin Elmer)GF/C過濾板中於分析緩衝液(50mM Tris-HCl、pH7.4，0.5mM EDTA、5mM MgCl2、及10μM帕吉林)中實施。在室溫下實施分析培育60min並使用布蘭戴爾(Brandell)細胞收穫器通過在真空壓力下將反應混合物經預浸泡於0.5％PEI中的沃特曼GF/C玻璃纖維過濾器快速過濾終止。隨後用冰冷洗滌緩衝液(50mM Tris-HCl，pH7.4)將過濾器洗滌數次。隨後將板在室溫下乾燥並在華萊士微貝塔(Wallac microBeta)閃爍計數器中計數。一些本發明化合物及其對應活性值顯示於下表中。
在此分析中，一些其它本發明化合物的活性值介於約10μM至約0.10nM範圍內。
實例5 活體外人類血小板聚集分析 測試本發明化合物聚集人類血小板的能力。使用Chrono-Log Optical聚集計410型實施聚集分析。在室溫下將來自人類供體的人類血液(約100mL)採集到含有3.8％檸檬酸鈉(淡藍色頂層)的玻璃真空採血管中。經由在100g下於室溫下離心分離15min分離出富含血小板的血漿(PRP)。在移除水性PRP層後，經由在2400g下高速離心分離20min製備貧血小板血漿(PPP)。對血小板實施計數並通過用PPP稀釋使其濃度為250,000個細胞/μl。按照製造商說明書實施聚集分析。簡單來說，在玻璃比色皿中攪拌450μl PRP懸浮液(1200rpm)並在確定基線後，添加1μM ADP，隨後添加鹽水或1μM 5HT及所研究化合物(以期望濃度)並記錄聚集反應。所用ADP濃度造成約10-20％的最大聚集。該5-HT濃度對應於產生最大增強作用的濃度。自對照及含有抑制劑的樣品的光學密度的最大降低計算聚集的抑制百分比。僅評價協同效應。在此分析中，一些本發明化合物的活性值介於約10μM至約5nM範圍內。
實例6 本發明化合物在減輕大鼠中由DOI誘導的運動過少症中的功效。
在此實例中，通過測定本發明化合物是否能夠在新環境中減輕大鼠中由DOI誘導的運動過少症來測試這些化合物的反相激動劑活性。DOI是可跨過血腦屏障的強效5-HT2A/2C受體激動劑。所用標準方案在下文中予以簡單闡述。
動物 所有測試都使用重200-300g的雄性斯普拉-道來氏(Sprague-Dawley)大鼠。每隻籠子居住三隻至四隻大鼠。這些大鼠未經歷過實驗測試及藥物治療。在測試前一至三天對大鼠進行訓練以使其適應實驗操作。在測試之前使大鼠禁食過夜。
化合物 (R)-DOI HCl(C11H16INO2·HCl)可自西格瑪-奧德裡奇(Sigma-Aldrich)獲得，並將其溶解於0.9％鹽水中。將本發明化合物溶解於100％ PEG400中。DOI是以1mL/kg體積皮下(s.c.)注射，而本發明化合物是以2mL/kg體積口服(p.o.)投與。
程序 所有行為測量都使用「活動監測器」(漢密爾頓-肯德(Hamilton-Kinder)，波威(Poway)，加利福尼亞州)。此裝置使用紅外線記錄暴跳。
運動行為測試是在介於9:00a.m.與4:00p.m.之間的光周期(0630-1830)期間實施。在測試開始之前允許動物適應測試室30min。
在本發明化合物對DOI誘導的運動過少症效果的測定中，首先在動物住宅籠中為其注射媒劑或本發明化合物(50μmol/kg)。60分鐘後，注射鹽水或DOI(0.3mg/kg鹽)。在投與DOI後10min，將動物置於行為裝置中並測量其暴跳行為10分鐘。
統計學與結果 通過t-測試分析結果(10分鐘內的總暴跳)。P小於0.05視為顯著。
實例7 5-HT2A受體的活體外結合 動物 使動物(斯普拉-道來氏大鼠)犧牲並將腦快速解剖並冷凍在保持於-42℃下的異戊烷中。在低溫恆溫器上製備水平切片並保持於-20℃下。
LSD置換方案 麥角酸二乙基醯胺(LSD)是強效5-HT2A受體及多巴胺D2受體配體。化合物對任一所述受體或所述受體二者的選擇性的指示涉及置換來自經預處理腦切片的結合放射性標記的LSD。對於這些研究，可使用經放射性標記的125I-LSD(NEN生命科學，波士頓(Boston)，麻薩諸塞州(Mass.)，目錄號NEX-199)；也可使用螺哌隆(spiperone)(RBI，內蒂克(Natick)，麻薩諸塞州，目錄號s-128)，其是5-HT2A受體及多巴胺D2受體拮抗劑。緩衝液由50毫微摩爾TRIS-HCl(pH7.4)組成。
在室溫下於以下中將腦切片培育30分鐘(a)緩衝液加上1毫微摩爾125I-LSD；(b)緩衝液加上1毫微摩爾125I-LSD及1微摩爾螺哌隆；或緩衝液加上1毫微摩爾125I-LSD及1微摩爾所研究化合物。隨後將切片在4℃下於緩衝液中洗滌2x10分鐘，隨後在蒸餾H2O中洗滌20秒。隨後空氣乾燥載玻片。
乾燥後，將切片放在X射線膠片(柯達Hyperfilm(Kodak Hyperfilm))附近並暴露4天。
實例8 猴中血清素5-HT2A受體的佔有率研究 在此實例中，可測量本發明化合物的5-HT2A受體佔有率。此研究可在獼猴中使用PET及18F-阿坦色林(altanserin)實施。
放射性配體 用於佔有率研究的PET放射性配體是18F-阿坦色林。以高比活性達成18F-阿坦色林的放射合成且適於活體內放射性標記5-HT2A受體(參見斯坦利(Staley)等人，核醫療學與生物學(Nucl.Med.Biol.)，28271-279(2001)及其中所引用的參考文獻)。在用於PET實驗中之前在大鼠腦薄片中核實放射性配體的質量控制問題(化學及放射化學純度、比活性、穩定性等)及合適結合。
藥物劑量及調配物 簡單來說，將放射性藥物溶解於無菌0.9％鹽水(pH值約為6-7)中。在PET實驗的同一天將本發明化合物溶解於60％PEG400-40％無菌鹽水中。
已報導M100,907在人類中的血清素5-HT2A佔有率研究(格倫德(Grunder)等人，神經精神藥理學(Neuropsychopharmacology.)17175-185(1997)、及陶維克-勞夫替(Talvik-Lofti)等人，精神藥理學(Psychopharmacology)，148400-403(2000))。已報導多種口服劑量具有5-HT2A受體的高佔有率(所研究的劑量介於6至20mg範圍內)。例如，已報導20mg劑量具有大於90％的佔有率(陶維克-勞夫替等人，見上文)，其轉化成0.28mg/kg。因此，可預見0.1至0.2mg/kg靜脈內(i.v.)劑量的M100,907很可能提供高受體佔有率。在這些研究中可使用0.5mg/kg劑量的本發明化合物。
PET實驗 通過使用氯胺酮(10mg/kg)使猴麻醉並使用0.7-1.25％異氟醚(isoflurane)保持麻醉狀態。一般來說，猴具有兩條靜脈線，每條臂上有一條靜脈線。一條靜脈線用於投與放射性配體，而另一條靜脈線則用於抽取血液樣品以用於放射性配體以及冷藥物的藥物代謝動力學數據。通常，在投與放射性配體時快速採集血液樣品，其隨後在掃描結束時尖滅。每個時間點採集約1mL體積的血液，經離心處理，並對一部分血漿進行計數以得到血液中的放射性。
實施最初對照研究是為了測量基線受體密度。對猴子的PET掃描至少間隔兩周。經靜脈內投與溶解於80％ PEG 400:40％無菌鹽水中的未經標記的本發明化合物。
PET數據分析 使用小腦作為參考區域並利用分布體積區域(DVR)方法對PET數據進行分析。此方法已應用於分析非人類靈長類動物及人類研究中的18F-阿坦色林PET數據(史密斯(Smith)等人，突觸(Synapse)，30380-392(1998))。
實例9 本發明化合物及唑吡坦對大鼠δ功率的影響 在此實例中，本發明化合物對睡眠及覺醒的影響可與參考藥物唑吡坦進行比較。在光照期(不活動期)中期投與藥物。
簡單來說，測試本發明化合物對睡眠參數的影響並與唑吡坦(5.0mg/kg，西格瑪，聖路易斯，MO)及媒劑對照(80％吐溫80，西格瑪，聖路易斯，MO)進行比較。使用重複測量設計，其中使每隻大鼠經由口服管飼法接受七次單獨劑量。第一及第七次劑量是媒劑且第二至第六次劑量是按平衡次序給與的測試化合物及唑吡坦。由於所有劑量都是在大鼠與記錄裝置連接時投與，所以在口服管飼法進行期間使用60％CO2/40％ O2氣體來輕度鎮靜。大鼠在所述程序後60秒內完全恢復。各劑量之前最少間隔三天。為測試化合物對睡眠鞏固的影響，在大鼠正常不活動期間中期(燈亮後6小時)實施劑量投與。使用24小時計時制，劑量投與一般發生在13:15與13:45之間。所有劑量溶液都是在劑量投與當天製備的新鮮劑量溶液。每次劑量投與後，連續記錄動物，直至第二天燈熄滅(約30小時)。
動物記錄及手術操作 將動物圈養在以12/12光/暗循環(在7:00am時燈亮)的溫度控制記錄室中並隨意獲取食物及水。經由計算機連續監測室溫(24±2℃)、溼度(50±20％相對溼度)及照明條件。如上文所述經由口服管飼法投與藥物，各劑量最少間隔三天。按照NIH方針每天對動物進行檢查。
準備8隻雄性威斯塔(Wistar)大鼠(300+25g；查理斯河(Charles River)，威爾明頓(Wilmington)，麻薩諸塞州)，在其中植入長期記錄性植入物以記錄連續腦電圖(EEG)及肌電圖(EMG)。在異氟醚麻醉(1-4％)下，將毛皮從頭蓋骨頂部刨開並用聚維酮碘(Betadine)及醇對皮膚進行消毒。將背側正中切口，顳肌收縮，並灸燒頭蓋骨且用2％過氧化氫溶液徹底清洗。將不鏽鋼螺杆(#000)植入頭蓋骨中並用作硬膜外電極。將EEG電極雙向放置距前囟點+2.0mm AP及2.0mm ML及在-6.0mm AP及3.0mmML。將多股扭曲不鏽鋼金屬絲電極雙向縫合於頸肌中以記錄EMG。將EMG及EEG電極焊接到用牙科丙烯酸樹脂固定到頭蓋骨上的頭部插接連接器上。用縫合線(絲4-0)縫合切口並局部投與抗生素。通過在手術後立即經肌內投與長效鎮痛藥(丁丙諾啡(Buprenorphine))減輕疼痛。在手術後，將每隻動物置於乾淨籠子中並觀察直至其恢復。在研究之前允許動物有最少一周的手術後恢復。
對於睡眠記錄，使動物經由電纜及平衡換向器與神經數據(Neurodata)15型數據採集系統(格拉斯-特利飛特(Grass-Telefactor)，西沃裡克(West Warwick)，羅得島州(RI))連接。使動物在開始實驗之前具有至少48小時的馴化期並使其與記錄裝置在整個實驗期間連續連接，除替換損壞的電纜外。使放大的EEG及EMG信號數位化並使用睡眠信號(SleepSign)軟體(Kissei Comtec，歐文(Irvine)，加利福尼亞州)儲存在計算機上。
數據分析 在10秒時期內視覺記下覺醒(W)、REMS、NREMS的EEG及EMG數據分值。對所記數據進行分析並以每半小時花費在每一狀態的時間表示。以小時計計算每一狀態的睡眠回合長度及回合數目。「回合」由給定狀態的最少兩個連貫時期組成。NREMS內的EEG δ功率(0.5-3.5Hz)也以小時計進行分析。NREMS期間的EEG譜是利用各時期無人為現象的快速傅立葉變換算法離線獲得。使δ功率標準化為介於23:00與1:00之間NREMS的平均δ功率，介於23:00與1:00之間的時間是δ功率通常最低的時間。
利用重複測量ANOVA對數據進行分析。光期及暗期單獨進行分析。對每隻大鼠內的治療效果及每隻大鼠內達成治療效果的時間二者予以分析。由於進行兩項比較，因此對於此後分析需要P<0.025的最小值。當自ANOVA發現統計學上顯著時，實施t-測試以將所有化合物與媒劑及將測試化合物與唑吡坦進行比較。
實例10 本發明化合物抑制人類神經膠質細胞JC病毒感染的功效 基本上如此處簡單闡述，使用埃爾菲克等人，[科學(2004)3061380-1383]的活體外模型，已顯示本發明化合物可抑制人類神經膠質細胞JC病毒感染。
細胞及JC病毒 所述實驗中使用人類神經膠質細胞系SVG(或其適宜亞純系，例如SVG-A)。SVG是由最初缺陷SV40突變體對人類胎神經膠質細胞實施轉化建立的人類神經膠質細胞系[梅傑等人，美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)(1985)821257-1261]。在補充有10％熱滅活胎牛血清的鷹氏最低必需培養基(Eagle′s minimumessential medium)(培養基科技(Mediatech)公司，赫恩登(Herndon)，VA)中培養SVG細胞，並保持在增溼的37℃ 5％ CO2培育箱中。
所述實驗中使用JC病毒的Mad-1/SVEΔ菌株[威肯特(Vacante)等人，病毒學(Virology)(1989)170353-361]。儘管JC病毒的宿主範圍通常受限於在人類胎神經膠質細胞中生長，但Mad-1/SVEΔ的宿主範圍可擴展到人類腎及猴細胞類型。在HEK細胞中繁殖Mad-1/SVEΔ。通過人類O型紅細胞的紅血球凝聚測量病毒滴度。
對JC病毒感染抑制的分析 將在蓋玻片上生長的SVG細胞在37℃下在有或無稀釋於含有2％FCS的培養基中的本發明化合物存在下預培育45min。作為闡釋而非限制，使用濃度為約1nM至約100μM、濃度為約10nM至約100μM、濃度為約1nM至約10μM、或濃度為約10nM至約10μM的本發明化合物。
隨後在MOI為1.0下添加JC病毒(Mad-1/SVEΔ)並在37℃下於本發明化合物持續存在下培育細胞。隨後將細胞在PBS中洗滌3次並供應以含有本發明化合物的生長培養基。在感染後72hr，通過間接免疫螢光對V抗原陽性細胞進行計數(見下文)。對照包括在感染後24h及48h添加本發明化合物。未經處理培養物中的受感染細胞的百分比設定為100％。
間接免疫螢光 對於V抗原表達的間接免疫螢光分析，將在蓋玻片上生長的SVG細胞固定在冰冷丙酮上。為檢測V抗原表達，隨後在37℃下用來自PAB597的經1:10稀釋的雜交瘤上清液對細胞進行培育。PAB597雜交瘤產生對抗SV40衣殼蛋白VP1的單克隆抗體，已顯示所述SV40衣殼蛋白VP1與JC病毒VP1交叉反應。隨後洗滌細胞並用山羊抗-小鼠Alexa Fluor 488二級抗體再培育30min。最後洗滌後，用0.05％依文斯藍(Evan′s blue)將細胞復染色，使用存於PBS中的90％甘油將其安置在玻璃載玻片上並在尼康E800落射螢光顯微鏡(Nikon E800 epifluorescent scope)上進行觀察。使用濱松(Hamamatsu)數位照相機俘獲圖像並使用易姆文(Improvision)軟體進行分析。
實例11 活體外狗血小板聚集分析 自3隻雄性小獵兔犬採集約50mL血液。用於分析化合物對血小板聚集的影響的方案與用於人類血小板的方案相同(參見實例5，見上文)，只是使用5μM ADP及2μM5-HT來刺激血小板聚集擴增。
實例12 離體狗全血聚集 PO投用測試化合物1小時後，自雄性小獵兔犬採集全血到5mL真空採血管中，並向真空採血管中添加外源肝素(5U/mL)。通過使用全血聚集計(Chronolog公司)來評價聚集研究。簡單來說，將全血(400μL)在恆定攪拌下添加到鹽水(600μL)中並用5μg膠原(Chronolog公司)激活。通過添加5-HT(西格瑪)至最終濃度為2.5μM獲得血清素反應。結果在單次大劑量口服投用後測試所選化合物的抗血小板聚集活性。確定提供對經5-HT擴增的血小板聚集的最大抑制的劑量並用於比較。
實例13 大鼠活體內血栓形成、出血、聚集、PK分析 血栓形成及出血時間 此模型同時測量單只活投用藥物大鼠的血栓形成、出血時間、血小板聚集及藥物暴露。經由PO注入將不同濃度(視化合物效能介於1mpk-100mpk範圍內)的測試化合物投與至雄性大鼠(重250-350g)。隨後在PO後約30min使用戊巴比妥(Nembutal)使動物麻醉。一旦動物完全麻醉，即使用經批准的手術技術將動物的右股動脈分離在長約4-6mm的2塊不同切片中，一塊面積用於放置探針且一塊用於布置三氯化鐵片。隨後使動脈穩定以自手術恢復過來。在穩定期間，隨後給動物插管並放置在通風機(哈佛裝置(Harvard Apparatus)公司)上，其中75個衝程/min，體積為2.5立方釐米。插管及穩定後，隨後將微動脈探針(超音速系統(Transonic Systems)公司)置於末梢經分離股動脈上。一旦將探針放在適當的位置，即使用功率實驗室(Powerlab)記錄系統(AD儀器)監測流動以監測搏動血流的速率。將浸泡在30％三氯化鐵中的小片濾紙在探針的動脈上遊區域放置10min。在放置三氯化鐵片5min後，移除大鼠尾巴的最後3mm。隨後將尾巴放置在37度下填充有鹽水的玻璃小瓶中並記錄停止出血所花費的時間。在移除三氯化鐵片後，記錄流動，直至動脈閉塞並記錄閉塞時間。
全血聚集及PK 在測量出血及閉塞時間後，通過在肝素(5U/mL)中心臟穿刺獲得5mL血液以用於離體聚集分析。在單獨真空採血管中採集額外500μL血液以用於PK分析(血漿藥物濃度)。通過使用全血聚集計(Chronolog公司)來評價離體聚集研究。簡單來說，將全血(400μL)在恆定攪拌下添加到鹽水(600μL)中並用2.55μg膠原(Chronolog公司)激活。通過添加5-HT(西格瑪)至最終濃度為2.5μM獲得血清素反應。結果在單個模型中對以可接受程度與大鼠5-HT2A受體結合的測試化合物或參考化合物對血栓形成、出血及血小板活性的影響進行了評價。此允許最準確地分別展示測試化合物對血小板介導的血栓形成的影響與其對出血的影響。
所屬技術領域的技術人員將會認識到可對本文所述闡釋性實例進行各種修改、添加、替換和改變而不背離本發明的精神，且因此認為其在本發明的範疇內。包括(但不限於)印刷出版物、及臨時和正規專利申請案在內的所有上文引用文件的全文都以引用方式併入本文中。
權利要求
1、一種式(Ia)化合物
或其醫藥上可接受的鹽、水合物或溶劑合物；
其中
V是O或NH；
W是視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代的C1-4亞烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C3-7環烷基、C1-3滷代烷基、滷素、及氧代基；
Q是-NR4aR4b或-OR4c，其中
R4a是H、C1-12醯基、C1-12-烷氧羰基、或C(＝O)O-芳基，其中所述C1-12醯基、C1-12-烷氧羰基、及-C(＝O)O-芳基視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基氧基、C1-6烷基甲醯胺、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、滷素、硝基、及苯基；
R4b是C1-6烷基、芳基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，其中每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基、C1-5醯基氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、亞氨基、硝基、磺醯胺及苯基；且
R4c是H，或R4c是C1-6烷基、C1-12醯基、芳基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，其中每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基、C1-5醯基氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、亞氨基、硝基、磺醯胺及苯基；
Z是視情況經1、2、3、4、5、6、7或8個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代的C1-4亞烷基C1-3烷基、C1-4烷氧基、羧基、氰基、C1-3滷代烷基、滷素及氧代基；或Z不存在；
R1選自由下列組成的群組H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基及C3-7環烷基；
R2選自由下列組成的群組H、C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、羥基、硫醇基、硝基及磺醯胺；
R3選自由下列組成的群組H、C2-6烯基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、滷素、雜芳基及苯基；且其中每一所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C3-7環烷基、雜芳基及苯基都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基、C1-5醯基氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、羥基、硝基及磺醯胺；
R5、R6及R7各獨立選自由下列組成的群組H、C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫醇基、及硝基；
且
R8是C1-8-烷基、芳基、C3-10環烷基、雜芳基、或雜環基，每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C3-7環烷基氧基、C2-8二烷基甲醯胺、C2-8二烷基磺醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、雜芳基、雜環基、羥基、硫醇基、硝基、苯氧基及苯基，其中所述C2-6烯基、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C2-8二烷基氨基、雜芳基、雜環基、苯基、及苯氧基及每一所述取代基都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6醯基、C1-6醯基氧基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-6烷基磺醯胺、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-7環烷基、C2-8二烷基甲醯胺、滷素、C1-6滷代烷氧基、C1-6滷代烷基、C1-6滷代烷基亞磺醯基、C1-6滷代烷基磺醯基、C1-6滷代烷硫基、雜環基、羥基、硫醇基及硝基。
2、如權利要求1所述的化合物，其具有式(Ic)
3、如權利要求1或2所述的化合物，其中V是O。
4、如權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中W是視情況經1個至2個獨立選自由C1-3烷基及氧代基組成的群組的取代基取代的-CH2CH2-。
5、如權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物，其中W是-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-、或-CH2C(＝O)-。
6、如權利要求1至5中任一權利要求所述的化合物，其中Z不存在。
7、如權利要求1至5中任一權利要求所述的化合物，其中Z是-CH2-或-CH2CH2-。
8、如權利要求1至7中任一權利要求所述的化合物，其中R1是C1-6烷基。
9、如權利要求1至7中任一權利要求所述的化合物，其中R1是-CH3。
10、如權利要求1至9中任一權利要求所述的化合物，其中R2是H。
11、如權利要求1至10中任一權利要求所述的化合物，其中R3是H、Cl、或Br。
12、如權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物，其中Q是-NR4aR4b。
13、如權利要求12所述的化合物，其中R4a是H。
14、如權利要求12所述的化合物，其中R4a是C1-12醯基、或C1-12-烷氧羰基，每一基團均視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基氧基、C1-6烷基甲醯胺、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基亞氨基、C1-6烷基亞磺醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷硫基、滷素、硝基、及苯基。
15、如權利要求12至14中任一權利要求所述的化合物，其中R4b是C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，且每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺醯基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、氰基、羥基、亞氨基、及苯基。
16、如權利要求12所述的化合物，其中
R4a是H；且
R4b是C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，其中每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-4烷基磺醯基、氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、氰基、羥基、亞氨基、及苯基。
17、如權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物，其中Q選自由下列組成的群組-NHCH2CH2CF3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2S(＝O)2CH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2CN、-NHC(CH3)2CH2CH3、-NH-四氫-吡喃-4-基、四氫-吡喃-4-基氨基、-NHC(＝NH)CH3、哌啶-4-基氨基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2CH2CH2CH3、1-甲基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CN、-NH-苄基、-NHCH2CH2F、1-乙氧基羰基-哌啶-4-基氨基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基、-NHC(＝NH)NH2、-NH-環丙基、噻唑-2-基氨基、6-氧代-哌啶-3-基氨基、1H-四唑-5-基氨基、-NHCH2CH2OCH2CH3、-NHCH2CH2OCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、及-NHCH2CH2CH2CN。
18、如權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物，其中Q是-OR4c。
19、如權利要求18所述的化合物，其中R4c是H。
20、如權利要求18所述的化合物，其中R4c是C1-6烷基、C1-12醯基、芳基、C3-7環烷基、C1-6滷代烷基、雜環基、或雜芳基，其中每一基團都視情況經1、2、3、4或5個獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-5醯基、C1-5醯基氧基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-8烷基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-4烷基甲醯胺、C2-6炔基、C1-4烷基磺醯胺、C1-4烷基亞磺醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷硫基、C1-4烷基脲基、氨基、C1-6烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6-烷氧羰基、甲醯胺、羧基、氰基、C3-6環烷基、C2-6二烷基甲醯胺、滷素、C1-4滷代烷氧基、C1-4滷代烷基、C1-4滷代烷基亞磺醯基、C1-4滷代烷基磺醯基、C1-4滷代烷硫基、雜環基、羥基、亞氨基、硝基、磺醯胺及苯基。
21、如權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物，其中Q是-OH、-OCH3、-OC(＝O)CH2-嗎啉-4-基、-OC(＝O)CH2N(CH3)2、-OC(＝O)CH2-吡咯烷-1-基、或1-甲基-哌啶-4-基氧基。
22、如權利要求1至21中任一權利要求所述的化合物，其中R5、R6、及R7各為H。
23、如權利要求1至22中任一權利要求所述的化合物，其中R8是芳基、C3-10環烷基、或雜芳基，每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、滷素、C1-6滷代烷氧基、及C1-6滷代烷基。
24、如權利要求1至22中任一權利要求所述的化合物，其中R8是苯基、環丙基、或異噁唑基，每一基團都視情況經獨立選自由下列組成的群組的取代基取代C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、滷素、C1-6滷代烷氧基、及C1-6滷代烷基。
25、如權利要求1至22中任一權利要求所述的化合物，其中R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
26、如權利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)
其中
W是視情況經1個至2個獨立選自由C1-3烷基及氧代基組成的群組的取代基取代的-CH2CH2-；
Q選自由下列組成的群組-NHCH2CH2CF3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2S(＝O)2CH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2CN、-NHC(CH3)2CH2CH3、-NH-四氫-吡喃-4-基、四氫-吡喃-4-基氨基、-NHC(＝NH)CH3、哌啶-4-基氨基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2CH2CH2CH3、1-甲基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CN、-NH-苄基、-NHCH2CH2F、1-乙氧基羰基-哌啶-4-基氨基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基、-NHC(＝NH)NH2、-NH-環丙基、噻唑-2-基氨基、6-氧代-哌啶-3-基氨基、1H-四唑-5-基氨基、-NHCH2CH2OCH2CH3、-NHCH2CH2OCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、及-NHCH2CH2CH2CN；
R1是C1-6烷基；
R3是H或滷素；且
R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
27、如權利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)
其中
W是-CH2CH2-；
Q選自由下列組成的群組-NHCH2CH2CF3、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2S(＝O)2CH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CF2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CH2CN、-NHC(CH3)2CH2CH3、-NH-四氫-吡喃-4-基、四氫-吡喃-4-基氨基、-NHC(＝NH)CH3、哌啶-4-基氨基、1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2CH2CH2CH3、1-甲基-哌啶-4-基氨基、-NHCH2C(＝O)NH2、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CN、-NH-苄基、-NHCH2CH2F、1-乙氧基羰基-哌啶-4-基氨基、1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基、-NHC(＝NH)NH2、-NH-環丙基、噻唑-2-基氨基、6-氧代-哌啶-3-基氨基、1H-四唑-5-基氨基、-NHCH2CH2OCH2CH3、-NHCH2CH2OCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、及-NHCH2CH2CH2CN；
R1是-CH3；
R3是H或Cl；且
R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
28、如權利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)
其中
W是視情況經1個至2個獨立選自由C1-3烷基及氧代基組成的群組的取代基取代的-CH2CH2-；
Q是-OH、-OCH3、-OC(＝O)CH2-嗎啉-4-基、-OC(＝O)CH2N(CH3)2、-OC(＝O)CH2-吡咯烷-1-基、或1-甲基-哌啶-4-基氧基；
R1是C1-6烷基；
R3是H或滷素；且
R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
29、如權利要求1所述的化合物，其具有式(IIa)
其中
W是-CH2CH2-；
Q是-OH、-OCH3、-OC(＝O)CH2-嗎啉-4-基、-OC(＝O)CH2N(CH3)2、-OC(＝O)CH2-吡咯烷-1-基、或1-甲基-哌啶-4-基氧基；
R1是-CH3；
R3是H或Cl；且
R8選自由下列組成的群組5-甲基-異噁唑-4-基、3-溴-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、4-氟-苯基、2，4-二氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、苯基、2-甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、4-溴-苯基、3-氰基-苯基、及環丙基。
30、如權利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自由下列組成的群組
5-甲基-異噁唑-3-甲酸{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-醯胺；
3-溴-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
4-氯-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-乙基氨基-2-甲基-丙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
3-氯-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
5-甲基-異噁唑-3-甲酸{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-醯胺；
2-氯-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(2，2-二氟-丙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
4-氟-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-乙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
2，4-二氟-N-[4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
3-氟-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(2-氰基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-氟-苯甲醯胺；
2-氟-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1，1-二甲基-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
2，4-二氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺；
N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[4-(2-亞氨代乙醯基氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-氟-苯甲醯胺；
4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-三氟甲基-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
4-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[4-(2-丁基氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
2，4-二氟-N-[4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
3-氟-N-[4-[2-(2-甲烷磺醯基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(氨甲醯基甲基-氨基)-乙氧基]-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
3-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-異丁基氨基-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(氰基甲基-氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-氟-苯甲醯胺；
2-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[4-(2-苄基氨基-乙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(2-氟-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
3-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-三氟甲基-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基氨基}-哌啶-1-甲酸乙基酯；
N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；
3-氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1H-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-[4-(2-胍基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺；
N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-環丙基氨基-乙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
3-氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-((R)-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[(2-甲氧基-乙基氨甲醯基)-甲氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-氟-苯甲醯胺；
N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；
3-氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1H-四唑-5-基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(2-乙氧基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-2-氟-4-甲氧基-苯甲醯胺；
N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-2-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-氟-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-4-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(四氫-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
4-溴-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(2-異丙氧基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
4-{2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-氟-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；
環丙烷甲酸{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-醯胺；
N-[4-(2-叔丁基氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-甲基-2-丙基氨基-丙氧基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
3-氟-N-[4-[2-(2-羥基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(2-氰基-乙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-3-甲氧基-苯甲醯胺；
3-甲氧基-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-3-氟-苯甲醯胺；
N-[4-(2-異丙基氨基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
N-[4-(2-丁基氨基-2-甲基-丙氧基)-3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
N-[3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-3-氟-苯甲醯胺；
3-氟-N-{3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(3，3，3-三氟-丙基氨基)-乙氧基]-苯基}-苯甲醯胺；
N-{3-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-3-三氟甲基-苯甲醯胺；
3-甲氧基-N-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(2-丙基氨基-乙氧基)-苯基]-苯甲醯胺；
N-[4-[2-(3-氰基-丙基氨基)-乙氧基]-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-3-甲氧基-苯甲醯胺；
3-氰基-N-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-苯甲醯胺；
嗎啉-4-基-乙酸2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基酯；
二甲基氨基-乙酸2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基酯；及
吡咯烷-1-基-乙酸2-[2-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-(3-甲氧基-苯甲醯基氨基)-苯氧基]-乙基酯；
或其醫藥上可接受的鹽。
31、一種醫藥組合物，其包含如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物及醫藥上可接受的載劑。
32、一種調節5-HT2A血清素受體活性的方法，其通過使所述受體與如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物接觸實施。
33、一種治療個體5-HT2A相關病症的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物或如權利要求31所述的醫藥組合物。
34、一種治療個體血小板聚集的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物或如權利要求31所述的醫藥組合物。
35、一種治療個體哮喘病、糖尿病相關病症、進行性多病灶腦白質病、高血壓、或疼痛的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物或如權利要求31所述的醫藥組合物。
36、一種治療個體睡眠障礙的方法，其包含向有需要的所述個體投與治療有效量的如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物或如權利要求31所述的醫藥組合物。
37、一種如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物的用途，其用以生產用於治療5-HT2A介導的病症的藥劑。
38、一種如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物的用途，其用以生產用於治療血小板聚集的藥劑。
39、一種如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物的用途，其用以生產用於治療哮喘病、糖尿病相關病症、進行性多病灶腦白質病、高血壓、或疼痛的藥劑。
40、一種如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物的用途，其用以生產用於治療睡眠障礙的藥劑。
41、如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物，其用於通過療法治療所述人類或動物體的方法中。
42、如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物，其用於通過療法治療所述人類或動物體中5-HT2A介導的病症的方法中。
43、如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物，其用於治療血小板聚集的方法中。
44、如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物，其用於治療哮喘病、糖尿病相關病症、進行性多病灶腦白質病、高血壓、或疼痛的方法中。
45、如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物，其用於治療睡眠障礙的方法中。
46、一種製備組合物的方法，其包含將如權利要求1至30中任一權利要求所述的化合物與醫藥上可接受的載劑混合。
全文摘要
本發明是關於調節5-HT2A血清素受體活性的某些式(Ia)化合物及其醫藥組合物。所述化合物及其醫藥組合物針對可用於治療以下疾病的方法血小板聚集、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛症、中風、心房顫動、形成血凝塊、哮喘病或其症狀、焦慮不安或其症狀、行為失常、藥物所致精神病、興奮性精神病、吉累斯·德拉圖雷特綜合症(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂性精神病、器質性或NOS精神病、精神障礙、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS精神分裂症及相關病症、及睡眠障礙、睡眠障礙、糖尿病相關病症、進行性多病灶腦白質病及諸如此類。本發明還關於與分別或同時投與的其它藥劑組合治療5-HT2A血清素受體相關病症的方法。
文檔編號C07D413/12GK101479261SQ200780014847
公開日2009年7月8日 申請日期2007年5月17日 優先權日2006年5月18日
發明者布拉德利·蒂加登, 丹尼斯·查普曼, 馬克·德凱爾, 彼得·I·多莎, 康拉德·費什廷吉, 洪納帕·賈亞庫馬爾, 索尼婭·斯特拉-普萊內特, 翠英·陳, 徐靜東 申請人:艾尼納製藥公司