治療hiv感染的哌嗪衍生物的製作方法

2023-04-27 10:29:11

專利名稱：治療hiv感染的哌嗪衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及哌嗪衍生物、它們的製備方法、含有它們的組合物和它們的用途。
更確切地，本發明涉及哌嗪衍生物在HIV(例如HIV-1)和遺傳相關性逆轉錄病毒感染(和所致獲得性免疫缺陷症候群，即AIDS)治療中的用途。
背景技術：
HIV-1進入靶細胞需要細胞表面CD4和另外的宿主細胞輔因子。人們認為為了高效進入靶細胞，人免疫缺陷病毒需要趨化因子受體，例如CCR5或CXCR-4，以及初級受體CD4。由初級巨噬細胞-營養性HIV-1毒株的包膜糖蛋白所介導地進入的主要輔因子是CCR5，它是β-趨化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受體(Deng等，1996，Nature，38，661-666)。HIV通過其包膜蛋白的gp120區附著於靶細胞上的CD4分子。人們相信HIV gp120上的CD4結合位點相互作用於靶細胞表面上的CD4分子，經歷構象改變，這允許它與進一步的細胞表面受體結合，例如CCR5或CXCR-4。這使病毒包膜靠近細胞表面，允許病毒包膜上gp41與宿主細胞表面上融合區之間發生相互作用，隨後與細胞膜融合，最終病毒核進入細胞。因此，抑制gp120與CD4結合、由此防止HIV-1進入靶細胞的化合物應當可用於治療HIV(例如HIV-1)和遺傳相關性逆轉錄病毒感染(和所致獲得性免疫缺陷症候群，即AIDS)。

發明內容
按照本發明的第一方面，提供了式(I)化合物
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中
R1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可選地被1或2個選自滷代基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3或CN的原子或基團取代；
R2和R3獨立地是H或C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基；
R5是苯基；萘基；或者C-連接的、6至10元的、單環或二環的、芳族或部分飽和的雜環，其中所述雜環含有1至4個氮雜原子、1或2個氮與1個氧雜原子或者1或2個氮與1個硫雜原子；其中所述苯基、萘基或雜環可選地被1至3個原子或基團取代，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C7環烷基、苯基、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、OC1-C6氟代烷基、C0-C2亞烷基NR6R7、滷代基、C0-C2亞烷基CN、C0-C2亞烷基CO2R8、C0-C2亞烷基CONR6R7、C0-C2亞烷基SR9、C0-C2亞烷基SOR9、C0-C2亞烷基SO2R9、C0-C2亞烷基SO2NR6R7、C0-C2亞烷基NR8COR9、C0-C2亞烷基NR8CONR6R7、C0-C2亞烷基NR8SO2R9或C0-C2亞烷基R10，或者其中R5是雜環、氧代基；
R6和R7獨立地是H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基或R10；或者與它們所連接的氮一起構成可選被取代的氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉或硫嗎啉環；其中所述取代基是1或2個選自C1-C6烷基或C0-C6亞烷基NH2的基團；
R8是H、C1-C6烷基或苯基；
R9是C1-C6烷基或苯基；
R10是咪唑基、吡唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、吲唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯並唑基或喹喔啉基，各自可選地被1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或滷代基的原子或基團取代。
作為一個基團或基團一部分的術語「烷基」包括直鏈和支鏈基團。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術語「C3-C7環烷基」表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。術語「滷代基」表示氟、氯、溴或碘。
在進一步的實施方式中，R1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可選地被1或2個選自滷代基的原子或基團取代。
在更進一步的實施方式中，R1是苯基、氟苯基或吡啶基。
在更進一步的實施方式中，R1是苯基。
在更進一步的實施方式中，R2是C1-C4烷基。
在更進一步的實施方式中，R2是甲基。
在更進一步的實施方式中，R3是H。
在更進一步的實施方式中，R4是C1-C4烷基。
在更進一步的實施方式中，R4是甲基。
在更進一步的實施方式中，R5是可選被取代的苯基、萘基、吡啶基、吲唑基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯並哌啶基或苯並唑基；其中所述取代基是1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷代基、CN、CO2R8、CONR6R7或R10的原子或基團。
在更進一步的實施方式中，R5是可選被取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基是1至3個選自C1-C6烷氧基、CO2R8或CONR6R7的基團。
在更進一步的實施方式中，R6是H或C1-C4烷基。
在更進一步的實施方式中，R7是H、C1-C4烷基或C3-C6環烷基。
在更進一步的實施方式中，R8是C1-C4烷基。
在更進一步的實施方式中，R10是咪唑基、吡唑基、三唑基或二唑基，各自可選地被1至3個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或滷代基的原子或基團取代。
在更進一步的實施方式中，提供了式(Ia)化合物
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1、R2、R3、R4和R5是如上關於式(I)化合物所定義的，包括確切描述的其實施方式的所有組合。
在更進一步的實施方式中，提供了式(Ib)化合物
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1、R2、R4和R5是如上關於式(I)化合物所定義的，包括確切描述的其實施方式的所有組合。
不言而喻，本發明涵蓋上述確切的發明實施方式的所有組合，與式(I)化合物的定義相一致。
本發明化合物包括式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物(其中衍生物包括複合物、多晶型、前體藥物和同位素標記的化合物，以及它們的鹽、溶劑化物和鹽溶劑化物)，和它們的異構體。在進一步的實施方式中，本發明化合物是式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，特別是式(I)化合物。不言而喻，上述本發明化合物包括其多晶型和異構體。
式(I)化合物的藥學上可接受的鹽包括其酸加成鹽和鹼鹽。
適合的酸加成鹽是從生成無毒性鹽的酸生成的。實例包括乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、hibenzate、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、糖質酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
適合的鹼鹽是從生成無毒性鹽的鹼生成的。實例包括鋁、精氨酸、苯乍生、鈣、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡甲胺、醇胺、鉀、鈉、氨丁三醇和鋅鹽。
關於適合的鹽，參見″Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use″by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式(I)化合物的藥學上可接受的鹽可以藉助下列三種方法的一種或多種加以製備
(i)使式(I)化合物與所需的酸或鹼反應；
(ii)使用所需的酸或鹼從適合的式(I)化合物前體上除去酸-或鹼-不穩定性保護基團或者打開適合的環狀前體的環，例如內酯或內醯胺；或者
(iii)藉助與適當的酸或鹼的反應或者藉助適合的離子交換柱轉化式(I)化合物的一種鹽為另一種。
所有三種反應通常都是在溶液中進行的。鹽可以從溶液中沉澱出來，過濾收集，或者可以蒸發溶劑回收之。鹽的電離程度可以從完全電離到幾乎不電離不等。
本發明化合物可以存在未溶劑化和溶劑化形式。術語「溶劑化物」在本文中用於描述包含本發明化合物和一個或多個藥學可接受溶劑分子、例如乙醇的分子複合物。當所述溶劑是水時，採用術語「水合物」。
複合物包括包合物，也就是藥物-宿主包合複合物，其中與上述溶劑化物相反，藥物和宿主是以計量量或非計量量存在的。也包括含有兩種或多種有機和/或無機組分的藥物的複合物，所述組分可以是計量量或非劑量量。所得複合物可以是電離的、部分電離的或不電離的。關於這類複合物，參見J Pharm Sci，64(8)，1269-1288 by Haleblian(August 1975)。
本發明化合物可以具有以一種以上形式結晶的能力，這種特徵被稱為同質多晶，所有這類多晶形式(多晶型)都涵蓋在本發明範圍內。同質多晶一般可以響應於溫度或壓力或者溫度與壓力的變化而發生，也可以由結晶過程的差異所導致。多晶型可以藉助各種物理特徵加以區分，通常利用化合物的X-射線衍射圖案、溶解行為和熔點來區分多晶型。
某些本身可能具有很少或沒有藥理活性的式(I)化合物衍生物在被給藥至機體之內或之上時，能夠轉化為具有所需活性的式(I)化合物，例如藉助水解性裂解作用。這類衍生物被稱為「前體藥物」。關於前體藥物用途的進一步信息可以參見′Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi andW Stella)and′Bioreversible Carriers in Drug Design′，PergamonPress，1987(ed.E B Roche，American PharmaceuticalAssociation)。
根據本發明的前體藥物例如可以這樣生產，用本領域技術人員已知為「前體部分」的某些部分代替存在於式(I)化合物中的適當官能度，例如，″Design of Prodrugs″by H Bundgaard(Elsevier，1985)所述。
根據本發明的前體藥物的一些實例包括
(i)若式(I)化合物含有羧酸官能團(-COOH)，則包括它的酯，例如用(C1-C6)烷基代替氫；
(ii)若式(I)化合物含有醇官能團(-OH)，則包括它的醚，例如用(C1-C6)烷醯氧基甲基代替氫；和
(iii)若式(I)化合物含有伯或仲氨基官能團(-NH2或-NHR，其中R≠H)，則包括它的醯胺，例如用(C1-C10)烷醯基代替一個或兩個氫。
根據上述實例的代替基團的進一步實例和根據本發明的其他前體藥物類型的實例可以參見上述參考文獻。
而且，某些式(I)化合物本身可以充當其他式(I)化合物的前體藥物。
在本發明的範圍內也包括式(I)化合物的代謝產物，也就是藥物給藥後體內生成的化合物。根據本發明的代謝產物的一些實例包括
(i)若式(I)化合物含有甲基，則包括它的羥甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)；
(ii)若式(I)化合物含有烷氧基，則包括它的羥基衍生物(-OR->-OH)；
(iii)若式(I)化合物含有叔氨基，則包括它的仲氨基衍生物(-NR1R2->-NHR1或-NHR2)；
(iv)若式(I)化合物含有仲氨基，則包括它的伯氨基衍生物(-NHR1->-NH2)；
(v)若式(I)化合物含有苯基部分，則包括它的苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)；和
(vi)若式(I)化合物含有醯胺基團，則包括它的羧酸衍生物(-CONH2->-COOH)。
鑑於R4的定義，式(I)化合物含有一個或多個不對稱的碳原子，因此存在兩種或多種旋光異構體。若式(I)化合物含有烯基或亞烯基，幾何順式/反式(或Z/E)異構體是可能的，若化合物例如含有酮基或肟基或芳族部分，則可能存在互變異構化(互變異構)。由此可見，單一的化合物可以表現一種以上的異構化類型。
在本發明的範圍內包括式(I)化合物的所有旋光異構體、幾何異構體和互變形式，包括表現一種以上異構化類型的化合物，和一種或多種它們的混合物。也包括其中抗衡離子有旋光活性的酸加成鹽或鹼鹽，例如D-乳酸鹽或L-賴氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。
藉助本領域技術人員熟知的常規技術可以分離順式/反式異構體，例如色譜和分步結晶。
個別對映體的常規製備/分離技術包括始於適合的光學純前體的手性合成或者例如利用手性高效液相色譜(HPLC)拆分外消旋物(或者鹽或衍生物的外消旋物)。
作為替代選擇，可以使外消旋物(或外消旋前體)與適合的旋光活性化合物反應，例如醇，或者在其中式(I)化合物含有酸性或鹼性部分的情況下，與酸或鹼反應，例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得非對映混合物可以藉助色譜和/或分步結晶分離，藉助技術人員熟知的手段可以將一種或兩種非立體異構體轉化為對應的純對映體。
在不對稱樹脂上利用色譜法、通常HPLC可以得到本發明手性化合物(及其手性前體)的對映體-富集形式，移動相由烴組成，通常庚烷或己烷，含有0至50％異丙醇，通常2至20％，和0至5％烷基胺，通常0.1％二乙胺。濃縮洗脫液，得到所富集的混合物。
立體異構的外消旋混合物可以藉助本領域技術人員已知的常規技術加以分離，例如參見″Stereochemistry of Organic Compounds″byE L Eliel(Wiley，New York，1994)。
本發明也包括所有藥學上可接受的同位素標記的式(I)化合物，其中一個或多個原子被具有相同的原子數，但原子質量或質量數不同於自然界常見的原子質量或質量數的原子所代替。
適合於包括在本發明化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，例如2H和3H，碳的同位素，例如11C、13C和14C，氯的同位素，例如36Cl，氟的同位素，例如18F，碘的同位素，例如123I和125I，氮的同位素，例如13N和15N，氧的同位素，例如15O、17O和18O，磷的同位素，例如32P，和硫的同位素，例如35S。
某些同位素標記的式(I)化合物(例如結合有放射性同位素的那些)可用於藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)就這種目的而言是特別有用的，因為它們容易摻入和檢測。
被更重的同位素取代，例如氘(即2H)，由於代謝穩定性更高可以提供某些治療上的益處(例如延長體內半衰期或減少劑量需求)，因而在有些環境中可能是優選的。
被正電子發射性同位素、例如11C、18F、15O和13N取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究，以檢查底物受體佔用性。
同位素標記的式(I)化合物一般可以這樣製備，藉助本領域技術人員已知的常規技術或者類似於實施例和製備例所述過程，使用適當的同位素標記的試劑代替前面採用的非標記的試劑。
根據本發明的藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
優選的式(I)化合物包括實施例1-94化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。特別優選的式(I)化合物包括
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基)]-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丙-1-酮；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-(2H-吡唑-3-基氨基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-異喹啉-1-羧酸甲基醯胺；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-甲基氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[1-(2H-吡唑-3-基氨基)-異喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基醯胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸醯胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸乙基醯胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸環丙基醯胺；
及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
在下列通用過程和流程中R1至R9是如前文所定義的，另有規定除外；X是滷代基或羥基；Y是離去基團，例如氯、溴、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或羥基；DMF是N，N-二甲基甲醯胺；DMSO是二甲基亞碸；THF是四氫呋喃；WSCDI是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；DCC是N，N』-二環己基碳二亞胺；HOAT是1-羥基-7-氮雜苯並三唑；HOBt是1-羥基苯並三唑水合物；HBTU是0-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽；PyBOP是苯並三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸鹽；PyBrOP是溴代-三吡咯烷子基-六氟磷酸鹽；Hunigs鹼是N-乙基二異丙基胺；Mukaiyama試劑是碘化2-氯-1-甲基吡啶。
式(I)化合物可以藉助類似結構化合物的製備所已知的任意方法加以製備。
式(I)化合物及其中間體可以按照下列流程製備。
本領域技術人員將領會到，式(I)化合物或其中間體的製備流程所述某些工藝可能不適用於一些可能的取代基。
本領域技術人員將進一步領會到，可能有必要或者需要以不同於所描述的順序進行流程所述轉化作用，或者修改一種或多種轉化作用，以提供所需的式(I)化合物。
本領域技術人員將進一步領會到，正如下列流程所闡述的，可能有必要或者需要在式(I)化合物的任意合成階段保護分子中的一個或多個敏感基團，以防止不需要的副反應。特別是可能有必要或者需要保護氨基。用在式(I)化合物製備中的保護基團可以按常規方式使用。例如參見′Protective Groups in Organic Synthesis′by TheodoraW Green and Peter G M Wuts，第三版，(John Wiley and Sons，1999)所述那些，特別是第7章第494-653頁(「氨基的保護」)，引用在此作為參考，其中也描述了除去這類基團的方法。
氨基保護基團boc、苄氧羰基、苄基和乙醯基特別用在式(I)化合物及其中間體的製備中。
流程1
具體參照流程1，本文所描繪的轉化作用可以如下進行
(a)-(e)酸-胺偶聯反應
通常，在溶劑中，例如滷代烷烴(例如二氯甲烷)或醚(例如THF)，在室溫下，使式(V)、(VI)或(VIII)醯氯或醯溴和適當的式(IV)、(VII)或(IX)哌嗪反應，可選地還有過量的酸受體，例如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙基胺，時間1-24小時。反應可以方便地這樣進行，使有關哌嗪與1.1當量有關醯氯在二氯甲烷中、在室溫下反應1小時。
在進一步的實施方式中，在溶劑中，例如滷代烷烴(例如二氯甲烷)、醚(例如THF)或DMF，在室溫下，使被適合的試劑、例如WSCDI/DCC和HOBt/HOAt激活的式(V)、(VI)或(VIII)酸、適當的式(IV)、(VII)或(IX)哌嗪和過量的酸受體、例如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙基胺反應4-48小時。反應可以方便地這樣進行，使有關哌嗪、1.4當量WSCDI、1.4當量HOBt、2.2當量三乙胺和1.1當量有關羧酸在二氯甲烷中、在室溫下反應18小時。
在更進一步的實施方式中，可以在溶劑中，例如滷代烷烴(例如二氯甲烷)或醚(例如THF)，在室溫下，使式(V)、(VI)或(VIII)酸、適當的式(IV)、(VII)或(IX)哌嗪和HBTU、PyBOP、PyBrOP或Mukaiyama試劑之一、和過量的酸受體、例如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙基胺反應4-24小時。反應可以適宜地這樣進行，使有關哌嗪、1.0當量有關羧酸和1.5當量HBTU在二氯甲烷或DMF中、在室溫下反應14小時。
(f)親核取代
i)當Y＝Cl、Br、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯時
通常，在溶劑中，例如滷代烷烴(例如二氯甲烷)、醚(例如THF)或丙酮，在室溫與回流之間的溫度下，使式(II)和(III)化合物與酸受體、例如三乙胺、N-乙基-N，N-二異丙基胺或鹼金屬碳酸鹽反應1-24小時。反應可以適宜地這樣進行，使式(II)和(III)化合物與1.0當量碳酸銫在丙酮中、在回流下反應14小時。
ii)當Y＝OH時
通常，在溶劑中，例如滷代烷烴(例如二氯甲烷)或醚(例如THF)，在室溫與回流之間的溫度下，使式(II)和(III)化合物、三苯膦或三-鄰-甲苯膦、與偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯之一反應1-24小時。反應可以適宜地這樣進行，使式(II)和(III)化合物與1.2當量三苯膦和1.1當量偶氮二羧酸二異丙酯在THF中、在室溫下反應14小時。
反應步驟(a)和(d)中的式(VI)化合物可以按照下列流程1a製備。
流程1a
其中R是低級烷基，例如C1-C6烷基。
(g)親核取代
親核取代可以按照上文步驟(f)所述條件進行。
(h)酯水解
通常，將式(XI)化合物、鹼金屬氫氧化物水溶液或鹽酸水溶液、和可選的助溶劑、例如乙醇或二烷在60與100℃之間的溫度下加熱1-18小時。反應可以適宜地這樣進行，將式(XI)化合物在1N氫氧化鈉水溶液和二烷中、在60℃下加熱2小時。
某些上述中間體是新穎的化合物，不言而喻本文所有新穎的中間體構成本發明進一步的方面。式(II)、(IV)和(VII)化合物是關鍵的中間體，代表本發明的確切方面。
式(III)、(V)、(VIII)、(IX)和(X)化合物是已知的化合物或者可以藉助常規化學法製備。
按照另一方面，本發明提供下列製備式(I)化合物的方法。
按照第一方法(A)，式(I)化合物可以這樣製備，在常規酸-胺偶聯條件下，偶聯式(V)酸
與式(IV)哌嗪。
適宜地，酸-胺偶聯是在上文關於流程1步驟(a)-(e)所述條件下進行的。
按照第二方法(B)，式(I)化合物可以這樣製備，在常規酸-胺偶聯條件下，偶聯式(VI)酸
與式(VII)哌嗪。
適宜地，酸-胺偶聯是在上文關於流程1步驟(a)-(e)所述條件下進行的。
按照第三方法(C)，式(I)化合物可以這樣製備，在常規條件下，將式(II)化合物
用式(III)醇R5OH親核取代。適宜地，親核取代是在上文關於流程1步驟(f)所述條件下進行的。
按照第四方法(D)，式(I)化合物可以從其他式(I)化合物製備，只要在常規條件下進行官能團的相互轉化。例如，含有酯基團的式(I)化合物可以轉化為含有伯或仲醯胺基團的對應式(I)化合物，只要使前者分別與氨或伯胺反應。
本發明化合物抑制gp 120與CD4的相互作用，因此用於治療HIV、在遺傳上與HIV相關的逆轉錄病毒感染和AIDS。
因此，本發明在另一方面提供用作藥物的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
本發明在另一方面提供用於治療HIV、在遺傳上與HIV相關的逆轉錄病毒感染或AIDS的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
本發明在另一方面提供式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物製造藥物的用途，該藥物用於治療HIV、在遺傳上與HIV相關的逆轉錄病毒感染或AIDS。
本發明在另一方面提供治療患有HIV、在遺傳上與HIV相關的逆轉錄病毒感染或AIDS的哺乳動物的方法，包含將所述哺乳動物用有效量的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物處理。
本發明化合物可以作為結晶性或無定形產物給藥。例如藉助沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥等方法，可以得到它們的固體塞、粉末或薄膜形式。微波或射頻乾燥可以用於這種目的。
它們可以單獨給藥或者與一種或多種其他本發明化合物聯合給藥或者與一種或多種其他藥物聯合給藥(或者作為其任意組合)。一般而言，它們將作為與一種或多種藥學上可接受的賦形劑結合的製劑而給藥。術語「賦形劑」在本文中用於描述任意除本發明化合物以外的成分。賦形劑的選擇將在很大程度上依賴於特定給藥方式、賦形劑對溶解性與穩定性的影響和劑型屬性等因素。
適合於本發明化合物遞送的藥物組合物和它們的製備方法將為本領域技術人員所顯而易見。這類組合物和它們的製備方法例如可以參見′Remington′s Pharmaceutical Sciences′，19th Edition(MackPublishing Company，1995)。
本發明化合物可以被口服給藥。口服給藥可以牽涉吞咽，由此化合物進入胃腸道，或者可以採用口腔含化或舌下給藥，由此化合物從口直接進入血流。
適合於口服給藥的製劑包括固體製劑，例如片劑、含有顆粒、液體或粉末的膠囊、錠劑(包括液體填充的)、咀嚼片、多粒子與納米粒、凝膠、固體溶液、脂質體、薄膜(包括黏膜貼劑)、卵狀體、噴霧劑和液體製劑。
液體製劑包括懸液、溶液、糖漿和酏劑。這類製劑可以用作軟或硬膠囊中的填充劑，通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合的油，和一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體製劑也可以藉助固體例如從藥囊中的再生加以製備。
本發明化合物也可以用在快速溶解、快速崩解的劑型中，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents，11(6)，981-986 by Liangand Chen(2001)所述那些。
就片劑劑型而言，依賴於劑量，藥物可以佔劑型的1wt％至80wt％，更通常為劑型的5wt％至60wt％。除了藥物以外，片劑一般含有崩解劑。崩解劑的實例包括澱粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基-取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉和藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑型的1wt％至25wt％，優選5wt％至20wt％。
粘合劑一般用於賦予片劑以粘結性質。適合的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然與合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑也可以含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧乾燥的一水合物、無水的等等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉和磷酸氫鈣二水合物。
片劑也可以可選地包含表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉和聚山梨醇酯80，和助流劑，例如二氧化矽和滑石。當存在時，表面活性劑可以佔片劑的0.2wt％至5wt％，助流劑可以佔片劑的0.2wt％至1wt％。
片劑一般也含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般佔片劑的0.25wt％至10wt％，優選0.5wt％至3wt％。
其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑和味道掩蔽劑。
示範的片劑含有至多約80％藥物，約10wt％至約90wt％粘合劑，約0wt％至約85wt％稀釋劑，約2wt％至約10wt％崩解劑，和約0.25wt％至約10wt％潤滑劑。
片劑摻合物可以直接或者被滾筒壓製成片。或者可以在壓片之前將片劑摻合物或摻合物的一部分溼法造粒、幹法造粒或熔化造粒、熔化凝結或者擠出。最終的製劑可以包含一層或多層，並且可以包衣或不包衣；它甚至可以是包封的。
片劑的配製參見″Pharmaceutical Dosage FormsTablets，Vol.1″，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。
固體口服給藥製劑可以配製成即時和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和程序釋放。
美國專利No.6,106,864描述了適合於本發明目的的適合的改進釋放製劑。其他適合的釋放技術、例如高能分散體和滲透性包衣粒子的細節參見Verma等，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。WO 00/35298描述了利用口香糖實現控制釋放。
本發明化合物也可以被直接給藥進入血流、肌肉或內部器官。適合於腸胃外給藥的手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和皮下。適合於腸胃外給藥的裝置包括針式(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術。
腸胃外製劑通常是水溶液，其中可以含有某些賦形劑，例如鹽、碳水化合物和緩衝劑(優選pH 3至9)，但是就有些應用而言，它們可能更適合被配製成無菌非水性溶液或乾燥形式，與適合的載體結合使用，例如無菌、無熱原的水。
利用本領域技術人員熟知的標準藥學技術，可以容易完成腸胃外製劑在無菌條件下的製備，例如凍幹。
利用適當的製劑技術可以提高用於製備腸胃外溶液的本發明化合物的溶解度，例如摻入溶解性增強劑。
腸胃外給藥製劑可以被配製成即時和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和程序釋放。因而，本發明化合物可以被配製成固體、半固體或觸變液體，作為植入藥庫給藥，提供活性化合物的改進釋放。這類製劑的實例包括藥物-塗覆的斯滕特固定模和PGLA微球。
本發明化合物也可以被局部給藥至皮膚或黏膜，也就是皮膚或透皮方式。這種目的所典型的製劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜劑、軟膏、撒布粉劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳。也可以使用脂質體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以摻入滲透增強劑，例如參見J Pharm Sci，88(10)，955-958 byFinnin and Morgan(October 1999)。
其他局部給藥手段包括藉助電穿孔、離子電滲、光電滲、聲波電滲和微針或無針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射遞送。
局部給藥製劑可以被配製成即時和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和程序釋放。
本發明化合物也可以被鼻內或吸入給藥，通常為乾粉形式(單獨或者作為混合物，例如與乳糖的乾燥摻合物，或者作為混合組分粒子，例如混合有磷脂，例如磷脂醯膽鹼)從乾粉吸入器中給藥，或者作為氣霧噴霧劑從加壓容器、泵、噴霧器、原子化器(優選利用電流體力學產生細霧的原子化器)或霧化器中給藥，使用或不使用適合的推進劑，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻內使用而言，粉末可以包含生物粘合劑，例如殼聚糖或環糊精。
加壓容器、泵、噴霧器、原子化器或霧化器含有本發明化合物的溶液或懸液，例如包含乙醇(任選地，含水乙醇)或適合的替代試劑，供分散、增溶或延長化合物的釋放，還含有作為溶劑的推進劑和可選的表面活性劑，例如脫水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
在用在乾粉或懸液製劑中之前，將藥物產物微粉化為適合於吸入遞送的大小(通常小於5微米)。這可以藉助任意適當的粉碎方法來實現，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工成納米粒、高壓勻化或者噴霧乾燥。
用在吸入器或吹入器中的膠囊(例如由明膠或HPMC製成)、泡眼和藥筒可以被配製成含有本發明化合物、適合的粉末基質(例如乳糖或澱粉)與改性劑(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無水的或者一水合物的形式，優選後者。其他適合的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
適合用在利用電流體力學產生細霧的原子化器中的溶液製劑可以含有1μg至20mg本發明化合物每撳，每撳體積可以從1μL至100μL不等。典型的製劑可以包含本發明化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。可以使用代用溶劑代替丙二醇，包括甘油和聚乙二醇。
可以向打算吸入/鼻內給藥的那些本發明製劑加入適合的矯味劑，例如薄荷醇和左旋薄荷醇，或者甜味劑，例如糖精或糖精鈉。
吸入/鼻內給藥製劑可以被配製成即時和/或改進釋放，例如使用聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)。改進釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和程序釋放。
在乾粉吸入劑和氣霧劑的情況下，藉助遞送計量量的閥門確定劑量單元。根據本發明的單元通常給予計量的劑量或「氣流」，含有1μg至10mg本發明化合物。總的每日劑量通常將在1μg至200mg範圍內，這可以在單一劑量中或者更通常作為分劑量在全天內給予。
本發明化合物可以被直腸或陰道給藥，例如栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式。可可脂是傳統的栓劑基質，但是酌情可以使用各種代用品。
直腸/陰道給藥製劑可以被配製成即時和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向和程序釋放。
本發明化合物也可以被直接給藥至眼睛或耳朵，通常為在等滲的、經過pH調節的、無菌鹽水中的微粉化懸液或溶液液滴的形式。其他適合於眼和耳給藥的製劑包括軟膏、生物降解性(例如可吸收的凝膠海綿、膠原)與非生物降解性(例如矽酮)植入物、紙囊劑、隱形眼鏡和微粒或囊狀系統，例如niosome或脂質體。可以摻入聚合物，例如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如吉蘭(gelan)膠)，以及防腐劑，例如苯扎氯銨。這類製劑也可以藉助離子電滲遞送。
眼/耳給藥製劑可以被配製成即時和/或改進釋放。改進釋放製劑包括延遲、持續、脈衝、控制、靶向或程序釋放。
本發明化合物可以與可溶性大分子實體聯合用於任意上述給藥方式，例如環糊精及其適合的衍生物或者含有聚乙二醇的聚合物，目的是提高它們的溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度和/或穩定性。
藥物-環糊精複合物例如一般用於大多數劑型和給藥途徑。可以使用包合和不包合的複合物。作為直接與藥物複合的替代選擇，可以使用環糊精作為輔助添加劑，也就是作為載體、稀釋劑或增溶劑。最普遍用於這些目的的是α-、β-和γ-環糊精，它們的實例可以參見國際專利申請WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
由於可能需要與另一種治療劑聯合給予本發明化合物，例如出於治療特定疾病或病症的目的，所以在本發明的範圍內包括適宜以適合於組合物共同給藥的試劑盒形式聯合兩種或多種藥物組合物，其中至少一種含有根據本發明的化合物。
因而，本發明的試劑盒包含兩種或多種單獨的藥物組合物，其中至少一種含有式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，和單獨容納所述組合物的裝置，例如容器、分開的瓶子或分開的箔包。這樣一種試劑盒的實例是熟悉的泡眼包裝，用於片劑、膠囊等的包裝。
本發明的試劑盒特別適合於給予不同的劑型，例如口服和腸胃外劑型，適合於按不同的劑量間隔給予單獨的組合物，或者適合於彼此滴定單獨的組合物。為了有助於順應性，試劑盒通常包含給藥說明書，並且可以提供所謂的備忘錄。
就體重約65至70kg的人類患者給藥而言，本發明化合物的總每日劑量通常在1至10000mg的範圍內，例如10至1000mg，例如25至500mg，這當然依賴於給藥的方式、患者的年齡、狀況與體重，無論如何都將最終取決於醫師。總每日劑量可以在單劑或多劑中給予。
因此，本發明在另一方面提供藥物組合物，包括式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
式(I)化合物和它們藥學上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物具有下列優點，它們比現有技術化合物更有選擇性、更迅速地起效、更有效力、更好地被吸收、更穩定、更耐受於代謝、減少「食物效應」、提高安全性或者具有其他更可取的性質(例如關於溶解性或吸溼性)。
式(I)化合物和它們藥學上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物可以被單獨給藥或者作為聯合療法的一部分給藥。因而，在本發明的範圍內包括這樣的實施方式，除了本發明化合物以外，還包含一種或多種其他治療劑的共同給藥，和還含有一種或多種其他治療劑的組合物。這類多藥制度經常被稱為聯合療法，可以用於治療和預防人免疫缺陷病毒、即HIV感染。這類聯合療法的用途尤其適用於治療和預防人免疫缺陷病毒、即HIV和相關病原性逆轉錄病毒在需要治療的患者內或者面臨成為這樣一種患者危險的個體內的感染和增殖。這類逆轉錄病毒病原體在相對短的時間階段內進化為耐受於任意已對所述患者給予的單一療法的毒株的能力在文獻中是熟知的。被推薦的HIV治療是一種聯合藥物治療，被稱為高活性抗逆轉錄病毒療法或HAART。HAART聯合了三種或多種HIV藥物。因而，本發明的治療方法和藥物組合物可以採用單一療法形式的本發明化合物，但是所述方法和組合物也可以使用聯合療法的形式，其中一種或多種本發明化合物與一種或多種其他治療劑聯合共同給藥，所述其他治療劑例如本文進一步詳細描述的那些。
在進一步的發明實施方式中，本發明的組合包括用式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物和一種或多種選自如下的其他治療劑治療HIV蛋白酶抑制劑，包括但不限於印地那韋(indinavir)、利託那韋(ritonavir)、沙奎那韋、那非那韋(nelfinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、安潑那韋(amprenavir)、塔贊那韋(atazanavir)、替拉那韋(tipranavir)、AG1859和TMC114；非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)，包括但不限於奈韋拉平、地拉夫定(delavirdine)、卡普韋林(capravirine)、依法韋侖(efavirenz)、GW-8248、GW-5634和TMC125；核苷/核苷酸逆轉錄酶抑制劑，包括但不限於齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋二匹夫酯(adefovirdipivoxil、替諾福韋(tenofovir)、恩曲他濱(emtricitabine)和阿洛夫定；CCR5拮抗劑，包括但不限於N-{(1S)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-基)-外-8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4-二氟環己烷醯胺或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物、1-內-{8-[(3S)-3-(乙醯氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物、-3-內-{8-[(3S)-3-(乙醯氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-3H-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物、1-內-{8-[(3S)-3-(乙醯氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氫-1H-咪唑並[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物、Sch-D、ONO-4128、GW-873140、AMD-887和CMPD-167；其他抑制gp120與CD4相互作用的藥物，包括但不限於BMS806和BMS-488043；其他抑制H IV進入靶細胞的藥物，包括但不限於enfuviritide、T1249、PRO 542和PRO 140；整合酶抑制劑，包括但不限於L-870，810；和RNA酶H抑制劑。
在本發明的範圍內也包括式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物以及一種或多種其他治療劑的組合，所述其他治療劑獨立地選自增殖抑制劑，例如羥基脲；免疫調控劑，例如粒細胞巨噬細胞集落刺激生長因子(例如沙格司亭)和各種形式的幹擾素或幹擾素衍生物；其他趨化因子受體激動劑/拮抗劑，例如CXCR4拮抗劑(例如AMD-070)；速激肽受體調控劑(例如NK1拮抗劑)和各種形式的幹擾素或幹擾素衍生物；基本上抑制、破壞或減少病毒轉錄或RNA複製的藥物，例如tat(轉錄反式激活蛋白)或nef(負調節因子)的抑制劑；基本上抑制、破壞或減少被病毒表達的一種或多種除逆轉錄酶以外的蛋白質(例如Tat或Nef)的翻譯(包括但不限於減量調節蛋白質表達或者拮抗一種或多種蛋白質)的藥物；影響、特別是減量調節CCR5受體表達的藥物；誘導CCR5受體內在化的趨化因子，例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES及其衍生物；和其他通過不同機理抑制病毒感染或者改善HIV-感染個體狀況或結果的藥物。
影響(特別是減量調節)CCR5受體表達的藥物包括免疫抑制劑，例如鈣神經素抑制劑(例如他克莫司和環孢菌素A)；類固醇；幹擾細胞因子產生或信號發送的藥物，例如雙面聯胎(Janus)激酶(JAK)抑制劑(例如JAK-3抑制劑，包括3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯並[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈)及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物；細胞因子抗體(例如抑制白介素-2(IL-2)受體的抗體，包括巴利昔單抗(basiliximab)和達克珠單抗(daclizumab))；和幹擾細胞活化或細胞周期的藥物，例如雷帕黴素。
在本發明的範圍內也包括式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物以及一種或多種其他治療劑的組合，所述其他治療劑延緩本發明化合物的代謝速率，由此引起患者中的暴露增加。以這樣一種方式增加暴露被稱為強化。這具有增加本發明化合物的功效或者減少達到與未強化劑量相同的功效所需劑量的益處。本發明化合物的代謝包括由P450(CYP450)酶進行的氧化過程，特別是CYP 3A4，以及被UDP葡糖醛酸基轉移酶和硫酸酶綴合。因而，可以用於增加患者暴露於本發明化合物的藥物是能夠充當至少一種細胞色素P450(CYP450)酶同種型的抑制劑的那些。可以被有益抑制的CYP450同種型包括但不限於CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。適合可以用於抑制CYP3A4的藥物包括但不限於ritonavir、沙奎那韋或酮康唑。
本領域技術人員將領會到，如上所述聯合藥物治療可以包含兩種或多種具有相同或不同作用機理的化合物。因而，僅供說明而言，組合可以包含本發明化合物和一種或多種NNRTI；一種或多種NRTI和PI；一種或多種NRTI和CCR5拮抗劑；PI；PI和NNRTI；等等。
對治療功效的要求可能使除本發明化合物以外的治療劑的使用成為必需，除此以外，可能還有其他原理強迫或強烈推薦本發明化合物與另一種治療劑的使用，例如用於治療直接從基本或基礎疾病或病症導致或者間接伴有它們的疾病或病症。例如，可能有必要或者至少需要治療C型肝炎病毒(HCV)、B型肝炎病毒(HBV)、人乳頭瘤病毒(HPV)、機會感染(包括細菌和真菌感染)、腫瘤和其他作為所治療患者無免疫應答狀態結果而發生的病症。其他治療劑可以與本發明化合物一起使用，例如用於提供免疫刺激或者治療伴有初期和基礎性HIV感染的疼痛和炎症。
因此，與式(I)化合物和它們藥學上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物聯合使用的治療劑也包括幹擾素、聚乙二醇化幹擾素(例如聚乙二醇幹擾素α-2a和聚乙二醇幹擾素α-2b)、拉米夫定、利巴韋林和恩曲他濱(emtricitabine)，用於治療肝炎；抗真菌劑，例如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑(voriconazole)；抗細菌劑，例如阿奇黴素和克拉黴素；幹擾素、柔紅黴素、阿黴素和紫杉醇，用於治療AIDS相關性卡波濟氏肉瘤；和西多福韋(cidofovir)、福米韋生(fomivirsen)、膦甲酸、更昔洛韋和valcyte，用於治療巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎。
按照本發明使用的進一步組合包括式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物與下列藥物的組合CCR1拮抗劑，例如BX-471；β腎上腺受體激動劑，例如沙美特羅；皮質類固醇激動劑，例如丙酸氟替卡松；LTD4拮抗劑，例如孟魯司特(montelukast)；毒蕈鹼拮抗劑，例如噻託溴銨；PDE4抑制劑，例如西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)；COX-2抑制劑，例如塞來考昔、伐地考昔或羅非考昔；α-2-δ配體，例如加巴噴丁或普加巴林(pregabalin)；β-幹擾素，例如REBIF；TNF受體調控劑，例如TNF-α抑制劑(例如阿達木單抗(adalimumab))；HMG CoA還原酶抑制劑，例如他汀類(例如託伐他汀)；或者免疫抑制劑，例如環孢菌素或大環內酯，例如他克莫司。
在上述組合中，式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物和其他治療劑可以按照劑型給藥，單獨或者彼此聯合；按照它們的給藥時間給藥，同時或者先後。因而，一種組分的給藥可以先於、並行於或者後於另一種組分的給藥。
因此，本發明在另一方面提供藥物組合物，包含式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物和一種或多種其他治療劑。
不言而喻，本文所有對治療的稱謂包括治癒、緩解和預防性處置。
具體實施例方式
下列實施例和製備例進一步闡述本發明，其中可能使用下列進一步的縮寫
0.88氨＝濃氫氧化銨溶液0.88 SG
h＝小時
min＝分鐘
LRMS＝低解析度質譜
APCI+＝大氣壓化學電離
ESI+＝電子噴射電離
NMR＝核磁共振
tlc＝薄層色譜
Me＝甲基
實施例1
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸鈉鹽(製備例2)(1.0g，4.6mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.(2000)，43(23)，4499)(0.94g，4.6mmol)、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.62g，6.9mmol)與三乙胺(1.93mL，13.8mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液在氮氣氛和室溫下攪拌14小時。將反應混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水洗滌(3×50mL)，乾燥(MgSO4)，在減壓下蒸發溶劑。粗產物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脫，得到標題化合物，為白色固體(0.91g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(1H，m)，8.60(1H，m)，7.70(1H，m)，7.55(1H，m)，7.20-7.40(6H，m)，6.85(1H，m)，5.15(1H，m)，4.80-2.80(7H，m)，1.70(3H，d)，0.90(3H，br s)ppm.
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+404.
實施例2
3-[2-((2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯
將碳酸銫(0.39g，1.2mmol)分批加入到1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-溴-丙-1-酮(製備例3)(0.41g，1.2mmol)與3-羥基-2-甲基-苯甲酸甲基酯(Tet.Lett.(2000)，41(11)，1741)(0.2g，1.2mmol)的丙酮(10mL)溶液中，將混合物在回流下加熱14小時。冷卻反應混合物，在減壓下蒸發至幹，使殘餘物在二氯甲烷(50mL)與水(10mL)之間分配。分離有機相，水相用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合併有機萃取液，乾燥(MgSO4)，在減壓下蒸發溶劑，得到標題化合物，為白色固體(0.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.30(6H，m)，7.15(1H，m)，6.95(1H，m)，4.95(1H，m)，4.80-2.80(7H，m)，3.90(3H，s)，2.40(3H，s)，1.65(3H，d)，1.20(3H，br s)ppm.
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+425.
使用相應的式(VI)酸和式(VII)哌嗪，藉助上述實施例1的方法製備實施例3-12。LRMS為APCI+，所引用的數據為[M+H]+。
使用相應的式(II)化合物和R5OH，藉助上述實施例2的方法製備實施例13-45。LRMS為APCI+，所引用的數據為[M+H]+，另有規定除外。
實施例46
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-甲氧基-4-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮
將製備例10化合物(125mg，0.26mmol)分批加入到攪拌著的一水合肼(25μL，0.52mmol)的冰乙酸(4mL)溶液中。將所得溶液在90℃下加熱3小時。然後在減壓下蒸發反應混合物，使殘餘無色的油在二氯甲烷(50mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(8mL)之間分配。分離有機相，水相用二氯甲烷(30mL)反萃取。合併有機相，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到無色泡沫。在減壓下乾燥泡沫，得到標題化合物，收率94％，110mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+450
實施例47
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮
將製備例17(100mg，0.53mmol)與25(180mg，0.53mmol)化合物和碳酸銫(172.7mg，0.53mmol)在丙酮(8mL)中、在回流下加熱3.5小時。然後冷卻反應混合物，在減壓下蒸發。使殘餘物在二氯甲烷(30mL)與水(8mL)之間分配。分離有機相，水相用二氯甲烷(30mL)反萃取。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到淺褐色油。該油經過Isolute快速二氧化矽柱色譜處理，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脫，得到無色的油。使該油與二氯甲烷共沸，得到標題化合物，為無色泡沫，收率89％，210mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+447
實施例48
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基-2-(2-甲基-3-[1，2，4]二唑-5-基-苯氧基)-丙-1-酮
將製備例29化合物(280mg，0.62mmol)在冰乙酸(3mL)與二烷(3mL)混合物中、在90℃下加熱3.5小時。然後使混合物冷卻，在減壓下蒸發，得到黃色的油。將該油溶於乙酸乙酯(50mL)，用10％碳酸鈉溶液(10mL)和水(10mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到無色泡沫。該泡沫經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脫，得到無色的油。使該油與二氯甲烷共沸，得到標題化合物，為無色泡沫，收率44％，118mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-433
實施例49
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮
將(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(114mg，0.56mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]、3-(二乙氧基磷醯氧基)-1，2，3-苯並三嗪-4(3H)-酮(167.5mg，0.56mmol)和三乙胺(78μL，0.56mmol)加入到製備例23化合物(130mg，0.56mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液中，將所得溶液在室溫下攪拌48小時。然後將混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(10mL)、10％檸檬酸(10mL)、水(10mL)和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至96∶4洗脫，得到無色泡沫。使該泡沫與二氯甲烷共沸，在減壓下乾燥，得到標題化合物，收率85％，198mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-417
實施例50
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮
使用製備例24化合物和(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.43(23)，4499；2000)，藉助上述實施例49的方法製備標題化合物。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-431
實施例51
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙-1-酮
將製備例33(30mg，0.16mmol)與製備例25(53.5mg，0.16mmol)化合物和碳酸銫(51.3mg，0.16mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中、在80℃下加熱18小時。使反應混合物冷卻，然後在減壓下蒸發，使殘餘物在二氯甲烷(30mL)與水(8mL)之間分配。分離水相，用二氯甲烷(30mL)反萃取。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至95∶5洗脫，得到標題化合物，為米色泡沫，收率74％，52mg 。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+449
實施例52至53
使用製備例25化合物和適當的酚，藉助上述實施例51的方法製備如下通式所示化合物。

實施例54至57
使用製備例25化合物和適當的酚，藉助上述實施例51的方法製備如下通式所示化合物。
實施例54酚是如製備例67所述製備的。
實施例55酚是如製備例68所述製備的。
實施例566-甲氧基-2-萘酚是商業上可獲得的。
實施例575-羥基-1-萘磺醯胺是商業上可獲得的。
實施例58
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-甲磺醯基-2-甲氧基-苯氧基)-丙-1-酮
將過硫酸氫鉀(215mg，0.35mmol)的水(2mL)溶液加入到實施例54(100mg，0.23mmol)的甲醇(4mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌18小時。然後在減壓下蒸發溶劑，使殘餘物在水(20mL)與二氯甲烷(20mL)之間分配。分離水層，用二氯甲烷(30mL)反萃取。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率76％，80mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+461
實施例59
N-{4-[2-(2R)-(4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-甲磺醯胺
將三乙胺(0.08mL，0.57mmol)加入到製備例30化合物(150mg，0.38mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，在冰浴中冷卻混合物。滴加甲磺醯氯(0.03mL，0.42mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後將混合物用進一步的二氯甲烷(20mL)稀釋，用水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物然後經過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶甲醇98∶2洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率49％，88mg。LRMS(APCI+)m/z[M+H]+476
實施例60
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2-氯-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將製備例46化合物(1.8g，4.3mmol)的磷醯氯(5mL)溶液在100℃下加熱2小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發。將殘餘物溶於二氯甲烷(20mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和水(2×10mL)洗滌。將水相用1M氫氧化鈉溶液鹼化，用乙酸乙酯反萃取。合併有機萃取液，然後經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯20∶80、0∶100洗脫，得到標題化合物，為淡黃色固體，收率31％，580mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00-1.40(m，3H)，1.70-1.80(m，3H)，2.80-4.80(m，7H)，5.20(m，1H)，6.90(m，1H)，7.20-7.45(m，6H)，7.55-7.70(m，2H)，8.55(d，1H)
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
實施例61至62
將實施例60化合物(30mg，0.069mmol)、氟化四丁基銨(18mg，0.14mmol)、三乙胺(96μL，0.69mmol)與適當的胺(0.69mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的混合物在100℃下加熱24小時。反應混合物然後直接經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到如下通式所示所需化合物
實施例63
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-氯-異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
使用製備例63化合物和磷醯氯，藉助上述實施例60的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
實施例64至65
將實施例63化合物(45mg，0.1mmol)、氟化四丁基銨(27mg，0.2mmol)、三乙胺(140μL，1mmol)與適當的胺(1mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的混合物在130℃下加熱24小時。反應混合物然後直接經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到如下通式所示所需化合物
實施例66
(2S)-2-(2-氨基-喹啉-5-基氧基)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙-1-酮
將10％Pd/C(cat)和甲酸銨(10mg，0.15mmol)加入到製備例49化合物(15mg，0.03mmol)的乙醇(1mL)溶液中，將混合物在70℃下加熱2小時。加入另外的甲酸銨(10mg，0.15mmol)和Pd(OH)2(cat)，將反應混合物在回流下加熱另外18小時。然後冷卻混合物，通過Arbocel過濾，用乙醇(10mL)充分洗滌。在真空中濃縮濾液，殘餘物經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標題化合物，收率77％，9.7mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+419
實施例67
(2S)-1-[(2R-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將製備例42化合物(30mg，0.07mmol)與N-氯琥珀醯亞胺(11mg，0.08mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在40℃下加熱48小時。然後在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(5mL)，用水洗滌(2×5mL)。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到黃色殘餘物。殘餘物經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標題化合物，為固體，收率32％，9.7mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
實施例68至69
使用適當的原料和N-氯琥珀醯亞胺，藉助上述實施例67的方法製備如下通式所示化合物。
實施例68和69經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫。
實施例70和71
利用與實施例67相似的製備方法，從製備例60化合物和1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)製備這些化合物。化合物經過HPLC純化，採用Phenomenex Luna C18(2)柱150×15mm(10微米粒徑，100孔隙率)，用兩種溶劑洗脫劑洗脫∶乙腈∶水∶三氟乙酸(5∶95∶0.1)(溶劑A)和乙腈(溶劑B)。溶劑梯度如下表所示，流速20mL/min。
實施例72
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-甲基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將製備例44化合物(200mg，0.4mmol)、甲基代硼酸(74mg，1.2mmol)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(29mg，0.04mmol)與碳酸鉀(229mg，1.6mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(4mL)中的混合物在100℃下加熱18小時。TLC分析顯示反應是不完全的，因此加入另外的甲基代硼酸(74mg)和氯化雙(三苯膦)鈀(II)(29mg)，將混合物在100℃下攪拌另外24小時。然後將反應混合物通過Arbocel過濾，用乙酸乙酯(25mL)和水(3×20mL)充分洗滌。分離各層，水層用乙酸乙酯反萃取。合併有機溶液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到黃色殘餘物。殘餘物經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫。然後使適當的部分與二乙醚共沸，得到標題化合物，為黃色固體，收率19％，33mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+418
實施例73
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[8-(2H-吡唑-3-基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮
將4M鹽酸(2mL)加入到製備例45化合物(43mg，0.07mmol)的甲醇(2mL)懸液中，將所得溶液在室溫下攪拌18小時。然後在減壓下蒸發反應混合物，將殘餘物溶於水，用二氯甲烷洗滌兩次。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到黃色殘餘物。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標題化合物，為黃色固體，收率68％，23mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+470
實施例74
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-(2H-吡唑-3-基氨基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮
在ReactivialTM中，將實施例60化合物(50mg，0.11mmol)、3-氨基吡唑(29mg，0.33mmol)與三乙胺(48μL，0.33mmol)在2-丙醇(0.5mL)中的混合物在90℃下加熱。18小時後，加入氟化銫(33mg，0.22mmol)，將混合物在100℃下加熱另外48小時。然後將反應混合物過濾，在真空中濃縮，得到油性殘餘物。殘餘物經過Phenomenex LunaC18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標題化合物，為黃色固體3mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+485
實施例75
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-1H-喹啉-2-酮
將實施例60化合物(200mg，0.46mmol)和乙酸(3mL)溶於水，將該溶液在回流下加熱24小時。然後將反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷洗滌(3×10mL)。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到黃色的油。該油經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標題化合物，為淡黃色固體，收率40％，76mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+418
實施例76
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-8-氯-1H-喹啉-2-酮
使用實施例75化合物和N-氯琥珀醯亞胺，藉助上述實施例67的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+454
實施例77
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
在ReactivialTM中，將實施例60化合物(20mg，0.04mmol)與甲醇鈉(0.5M甲醇溶液，0.7mL)在N，N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中的混合物在70℃下加熱6小時。將反應混合物冷卻，在減壓下蒸發。將殘餘物溶於二氯甲烷(5mL)，用鹽水(5mL)和水(2×5mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。將殘餘物溶於二甲基亞碸(0.5mL)，經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫。然後使適當的部分與二乙醚共沸，得到標題化合物，為黃色固體，收率40％，7mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+434
實施例78
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-異喹啉-1-羧酸甲基酯
將製備例65化合物(80mg，0.18mmol)、二氯雙(三苯膦)鈀(15mg，0.018mmol)和三乙胺(51μL，0.37mmol)溶於甲醇(5mL)，轉移至密封的容器。將容器加熱至100℃，將混合物在100psi-氧化碳氣體下攪拌42小時。然後將反應混合物通過Arbocel過濾，用甲醇充分洗滌，在真空中濃縮濾液。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫，收率43％，36mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+462
實施例79
5-{2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羧酸甲基醯胺
將製備例48化合物(20mg，0.05mmol)、甲胺(33％乙醇溶液，30mg，0.5mmol)、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(2mg，0.08mmol)與三乙胺(62μL，0.5mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。向反應混合物加入另外的甲胺(30mg，0.5mmol)和三乙胺(62μL，0.5mmol)，繼續攪拌另外18小時。然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水(2×5mL)和鹽水(5mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到黃色殘餘物。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇96∶4洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率13％，3mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+461
實施例80
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-異喹啉-1-羧酸甲基醯胺
使用實施例78化合物和甲胺，藉助上述實施例79的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+461
實施例81
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲醯胺
在ReactivialTM中，將製備例59化合物(100mg，0.2mmol)和甲胺(33％乙醇溶液，4mL)在90℃下加熱18小時。然後在減壓下蒸發溶劑，殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脫，得到標題化合物，為淡橙色泡沫，收率定量，100mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+494
實施例82
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-甲基氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將製備例52化合物(60mg，0.12mmol)、鹽酸甲胺(86mg，1.2mmol)、氟化銫(39mg，0.24mmol)與三乙胺(0.18mL，1.2mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的混合物在微波中、在170℃下加熱8分鐘。然後將反應混合物過濾，濾液經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫。然後使適當的部分與二乙醚共沸，得到標題化合物，為褐色固體，收率19％，10.8mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+467
實施例83
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-甲基氨基-異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
使用實施例63化合物和甲胺，藉助上述實施例82的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+433
實施例84
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-二甲氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
在ReactivialTM中，將製備例52化合物(50mg，0.1mmol)、二甲胺(86mg，1mmol)、氟化銫(32mg，0.2mmol)與三乙胺(0.15mL，1mmol)在二甲基亞碸(4mL)中的混合物在170℃下加熱18小時。然後將反應混合物過濾，濾液經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標題化合物，為白色固體，5mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+481
實施例85
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[1-(2H-吡唑-3-基氨基)-異喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮
將實施例63化合物(45mg，0.1mmol)、氟化四丁基銨(27mg，0.2mmol)、三乙胺(0.14mL，1mmol)與3-氨基吡唑(83mg，1mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的混合物在100℃下加熱24小時。反應混合物然後經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/甲酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標題化合物，收率39％，19mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+485
實施例86
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3，6-二甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丙-1-酮
將4M鹽酸的二烷溶液(1mL)加入到製備例77化合物(45mg，86μmol)的甲醇溶液中，將溶液攪拌2小時。在減壓下蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷，用1M氫氧化鈉溶液鹼化至pH 12。然後使混合物穿過相分離柱，在真空中濃縮濾液。經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，96∶4∶1洗脫，得到標題化合物，為淡粉紅色泡沫，收率59％，20mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+421
實施例87
(2S)-1-[(2R)-2-甲基-4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將製備例51化合物(150mg，0.5mmol)、吡啶甲酸(49mg，0.6mmol)、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(190mg，0.75mmol)與三乙胺(0.93mL，10mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。然後將反應混合物用另外的二氯甲烷稀釋，用氫氧化鈉(10mL)和水(2×10mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至95∶5洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率49％，99mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+405
實施例88
(2S)-1-[4-(2-氟-苯甲醯基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將製備例51化合物(150mg，0.5mmol)、2-氟苯甲醯氯與三乙胺在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌(2×10mL)。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率73％，153mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+422
實施例89
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
向(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.(2000)，43(23)，4499)(22g，0.11mol)與(2S)-2-(2-甲氧基-4-甲基氨甲醯基-苯氧基)-丙酸(25g，0.1mol)(製備例5)的無水THF(250mL)溶液中加入1-N-羥基苯並三唑一水合物(20g，0.13mol)、1-乙基-3-(3』二甲氨基丙基)碳二亞胺.HCl(17g，0.09mol)和二異丙基乙胺(17mL，0.1mol)。攪拌1小時後，加入另一部分1-乙基-3-(3』二甲氨基丙基)碳二亞胺.HCl(17g，0.09mol)，繼之以另外的二異丙基乙胺(17mL，0.1mol)。另一小時後，加入另一部分1-乙基-3-(3』二甲氨基丙基)碳二亞胺.HCl(17g，0.09mol)，繼之以另一部分二異丙基乙胺(17mL，0.1mol)。然後將混合物攪拌另外16小時。此後LCMS分析表明所有丙酸均已被消耗。蒸發反應混合物，得到粘性的油，用水(200mL)處理，繼之以緩慢加入濃鹽酸水溶液，直至混合物為pH 3。濾出所得灰白色沉澱，用水洗滌(3×100mL)。使固體從乙醇∶水(1∶1體積比，120mL)中重結晶兩次，得到標題化合物，為白色固體(32g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.30(6H，m)，7.27(1H，m)，6.9(1H，m)6.08(1H，br s)，5.1(11H，br m)，4.90-2.80(7H，m)，3.90(3H，br s)，3.00(3H，br s)，2.40(3H，s)，1.70(3H，br d)，1.40-0.9(3H，m)ppm.
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+440D-26.9°(1mg/ml於MeOH，25℃，波長589nM)
實施例90
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯
在0℃下，將偶氮二羧酸二叔丁酯(0.14g，0.6mmol)和聚合物承載的三苯膦(0.25g，0.75mmol)加入到攪拌著的(2R)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙-1-酮(製備例76)(0.083g，0.3mmol)與5-羥基-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(0.083g，0.45mmol)(Tetrahedron Letters，38，1297(1997))的二氯甲烷(3mL)溶液中。1小時後，使反應混合物升溫至室溫，加入另外的偶氮二羧酸二叔丁酯(0.14g，0.6mmol)和聚合物承載的三苯膦(0.25g，0.75mmol)。在室溫下18小時後，將反應混合物通過Arbocel過濾，用二氯甲烷(10mL)充分洗滌。將濾液用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，然後分離有機相，乾燥(MgSO4)，在減壓下蒸發。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷80∶20、再用乙酸乙酯、最後用乙酸乙酯∶甲醇95∶5洗脫，得到標題化合物，為白色固體，0.1g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+442
實施例91
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基醯胺
在Reacti-vialTM中，將5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(實施例90)(0.2g，0.45mmol)在33％w/w甲胺的乙醇溶液(3mL)中的溶液在50℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶NH3，98∶2∶0.5至95∶5∶0.5洗脫，得到標題化合物，為白色固體，0.18g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.75(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(8H，m)，3.95(3H，br s)，2.90(3H，s)，1.60-1.00(6H，m)ppm.
Found C，61.65；H，6.47；N，12.41.C23H28N4O5.0.1mol CH2Cl2理論值C，61.80；H，6.33；N，12.48％
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+441D-15.5°(1mg/ml於MeOH，25℃，波長589nM)
實施例92
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸醯胺
在Reacti-vialTM中，將5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(實施例90)(0.2g，0.45mmol)在濃氨水溶液(2mL)與甲醇(1mL)中的溶液在50℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶NH3，98∶2∶0.5至95∶5∶0.5洗脫，得到標題化合物，為白色固體，0.16g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.75(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(9H，m)，3.95(3H，br s)，1.60-1.00(6H，m)ppm.
Found C，59.67；H，6.11；N，12.49.C22H26N4O5.0.25mol CH2Cl2理論值C，59.78；H，5.97；N，12.54％
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+427
實施例93
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸乙基醯胺
在Reacti-vialTM中，將5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(實施例90)(0.15g，0.34mmol)的乙胺(1mL)溶液在50℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇96∶4洗脫，得到標題化合物，為白色固體，0.14g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.80(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(8H，m)，4.00(3H，br s)，3.45(2H，q)，1.60-1.00(6H，m)，1.20(3H，t)ppm.
Found C，60.89；H，6.72；N，11.93.C24H30N4O5.0.25mol CH2Cl2理論值C，61.22；H，6.46；N，11.78％
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+455
實施例94
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸環丙基醯胺
在Reacti-vialTM中，將5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(實施例90)(0.12g，0.27mmol)的環丙胺(1mL)溶液在50℃下加熱18小時。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發溶劑。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標題化合物，為白色固體，0.09g。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.70(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(8H，m)，3.95(3H，br s)，2.85(1H，m)，1.60-1.00(6H，m)，0.8(2H，m)，0.6(2H，m)ppm.
Found C，63.02；H，6.63；N，11.83.C25H30N4O5.0.13mol CH2Cl2理論值C，63.20；H，6.39；N，11.73％
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+467
製備例1
(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯
在-5℃下，將三苯膦(2.17g，8.27mmol)加入到攪拌著的偶氮二羧酸二異丙酯(1.47mL，7.56mmol)的THF(25mL)懸液中。然後加入5-羥基喹啉(1.0g，6.90mmol)和(R)-乳酸甲酯(0.66mL，6.90mmol)，將溶液在室溫下攪拌14小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(30mL)、飽和碳酸鉀溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將溶液乾燥(MgSO4)，在減壓下蒸發溶劑。粗產物經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯(4∶1)變為戊烷∶乙酸乙酯(3∶2)的梯度系統洗脫。得到標題化合物，為白色固體(1.30g)。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+232.
製備例2
(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸鈉鹽
將(S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯(製備例1)(1.30g，5.60mmol)與1N氫氧化鈉溶液(5.62mL)的二烷(40mL)溶液在60℃下加熱2小時。此後t1c分析表明有原料剩餘，因此加入另外的1N氫氧化鈉溶液(1.4mL)，繼續在60℃下加熱1小時。然後在減壓下濃縮反應混合物，得到標題化合物，為黃色固體，無需進一步純化即可使用。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+218.
製備例3
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-溴-丙-1-酮
向(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.(2000)，43(23)，4499)(4.06g，19.6mmol)在二氯甲烷(60mL)與N，N-二甲基甲醯胺(2mL)中的溶液加入2-溴丙酸(3.0g，19.6mmol)、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(8.18g，21.6mmol)和三乙胺(2.74mL，19.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時，然後用水(50mL)、10％w/v檸檬酸水溶液(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌。將溶液乾燥(MgSO4)，在減壓下蒸發溶劑。粗產物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)變為二氯甲烷∶甲醇(95∶5)的梯度系統洗脫。產物然後進一步經過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(30∶70)變為乙酸乙酯∶二氯甲烷(45∶55)的梯度系統洗脫，得到標題化合物，為白色固體(3.80g)。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+340.
製備例4
4-羥基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺
向機械攪拌著的香草酸(84g，0.5mol)的無水THF(300mL)懸液分批加入羰基二咪唑(97g，0.6mol)。觀察到有氣體放出，大約5分鐘後混合物變得均勻。進一步攪拌30分鐘後，有灰白色沉澱生成，在氮下維持攪拌另外3小時。此後LCMS分析表明香草酸已被消耗，一次性加入2M甲胺的THF溶液(1000mL，2mol)，將混合物攪拌另外16小時，生成黃褐色沉澱。將沉澱過濾，用THF(2×250mL)、繼之以乙醚(300mL)洗滌，在真空下乾燥，得到標題化合物的N-甲基銨鹽(87g，82％)。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+182.
在氮氣流下，將一部分銨鹽(1.06g，5mmol)在乙酸乙酯中回流2小時。蒸發反應，得到油性固體，用乙酸乙酯研製，得到標題化合物，為黃褐色固體(750mg)。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+182.
製備例5
(2S)-2-(2-甲氧基-4-甲基氨甲醯基-苯氧基)-丙酸
在-5℃下，向攪拌著的三苯膦(42g，0.16mol)、4-羥基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺(製備例4)(20g，0.11mol)與(R)-乳酸甲酯(12g，0.12mol)在無水THF(300mL)中的混合物歷經30分鐘滴加偶氮二羧酸二異丙酯(32mL，0.16mmol)的無水THF(100mL)溶液。使溶液升溫至室溫，攪拌2小時。此後t1c分析表明起始的酚已被消耗。在減壓下蒸發粗反應混合物，得到粘性的油。向攪拌著的該油的甲醇(150mL)溶液加入氫氧化鋰一水合物(5.4g，0.13mol)，將混合物攪拌48小時。此後LCMS分析表明中間體甲基酯已被消耗。蒸發粗反應混合物，在乙醚(500mL)與水(150mL)之間分配。分離水相，用乙醚(2×300mL)和乙酸乙酯(2×300mL)洗滌。然後將水相用濃鹽酸水溶液酸化至pH 2，導致白色沉澱的生成。濾出該沉澱，用水洗滌(2×100mL)，從乙醇∶水(1∶1體積比，80mL/20g)中重結晶，得到標題化合物，為白色固體(21g，75％)。
LRMS(ESI+)m/z[M+H]+254.
製備例6
3-甲氧基-4-[(1S)-1-甲氧基羰基-乙氧基]-苯甲酸甲基酯
將偶氮二羧酸二異丙酯(4mL，20mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液滴加到冰冷的香草酸甲酯(3.64g，20mmol)、(R)-乳酸甲酯(2.08g，20mmol)與三苯膦(5.24g，20mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液中，將反應混合物在室溫下攪拌18小時。然後在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物在二乙醚(50mL)與己烷(50mL)的混合物中攪拌。濾出所得沉澱，在真空中濃縮濾液。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯85∶15至75∶25洗脫，得到標題化合物，收率71％，3.8g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+269
製備例7
4-[(1S)-1-羧基-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲酸甲基酯
將氫氧化鋰一水合物(4.2g，100mmol)分批加入到製備例6化合物(32g，120mmol)的甲醇(150mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌18小時。然後在減壓下蒸發反應混合物，將殘餘物溶於水，用二乙醚洗滌。將含水混合物用2M鹽酸酸化至pH 4，然後用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。在減壓下乾燥所得泡沫，得到標題化合物，收率91％，23g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+255
製備例8
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-苯甲酸甲基酯
將Hünig鹼(1.8mL，10.5mmol)加入到製備例7化合物(1.8g，7mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(1.6g，7.7mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]與3-(二乙氧基磷醯氧基)-1，2，3-苯並三嗪-4(3H)-酮(2.75g，9.1mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中。將混合物攪拌4小時，然後在減壓下蒸發。將殘餘物溶於乙酸乙酯(200mL)，用10％碳酸鈉溶液(2×50mL)和鹽水(2×50mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯25∶75至5∶95洗脫，得到標題化合物，收率95％，2.95g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+441
製備例9
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-苯甲醯胺
在密封的容器中，將製備例8化合物(0.46g，1.04mmol)和2M氨的甲醇溶液(10mL)在120℃下加熱18小時。然後在真空中濃縮反應混合物，殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至92∶8洗脫，得到標題化合物，為無色泡沫，收率55％，243mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+426
製備例10
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-N-二甲氨基亞甲基-3-甲氧基-苯甲醯胺
將製備例9化合物(240mg，0.56mmol)和N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(10mL)在回流下加熱7小時。然後在減壓下蒸發反應混合物，得到淡橙色固體。該固體經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脫，得到無色的油。然後使該油與二氯甲烷共沸，將所得泡沫在40℃下乾燥3小時，得到標題化合物，收率94％，255mg。
LRMS(ES+)m/z[M+Na]+503
製備例11至13
使用適當的酮和二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛，藉助上述製備例10的方法製備如下通式所示化合物。
製備例11使用1-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酮，它是如Tetrahedron 25(18)，4249；1969所述製備的。
製備例14
3-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑
將製備例11化合物(2.05g，9.35mmol)分批加入到甲基肼(547μL，10.28mmol)的乙酸(15mL)溶液中，將混合物在90℃下加熱2.5小時。然後在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷，用10％碳酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到橙色的油。該油首先經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯99∶1至97∶3洗脫。繼之以進一步用Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯99∶1至97∶3洗脫，得到標題化合物，為黃色的油，收率31％，568mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+203
製備例15至16
使用適當的烯胺和一水合肼，藉助上述製備例14的方法製備如下通式所示化合物。
製備例17
2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯酚
將三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，8.16mL，8.16mmol)滴加到冰冷的製備例14化合物(550mg，2.72mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。使所得溶液升溫至室溫，攪拌2小時。然後將反應混合物小心地倒在冰上，用10％碳酸鈉溶液中和。將混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)，合併有機相，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至97∶3洗脫，得到褐色的油。使該油與二氯甲烷共沸，得到標題化合物，為褐色泡沫，收率61％，310mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+189
製備例18至20
使用適當的甲氧基苯衍生物和三溴化硼，藉助上述製備例17的方法製備如下通式所示化合物。
製備例18藉助3-甲氧基-2-甲基苯甲醯胺(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，2389-2396；1984)的脫烷基化作用製備標題化合物。
製備例21
(2S)-2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸甲基酯
將偶氮二羧酸二異丙酯(295μL，1.50mmol)滴加到冰冷的製備例20化合物(240mg，1.5mmol)、(R)-乳酸甲酯(156mg，1.50mmol)與三苯膦(393mg，1.5mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後用二乙醚(50mL)稀釋，用水洗滌(2×10mL)。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到黃色的油。該油經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二乙醚∶二氯甲烷80∶20至95∶5洗脫，得到標題化合物，為粘性黃色的油，收率54％，200mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-245
製備例22
(2S)-2-[2-甲基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸甲基酯
使用製備例19化合物和(R)-乳酸甲酯，藉助上述製備例21的方法製備標題化合物。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-259
製備例23
(2S)-2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸
將氫氧化鋰一水合物(80.9mg，1.93mmol)分批加入到製備例21化合物(190mg，0.77mmol)的甲醇(6mL)溶液中，將混合物在60℃下攪拌8小時。然後在減壓下蒸發反應混合物，將殘餘物溶於水，用二乙醚洗滌。將含水混合物用2M鹽酸酸化至pH 4，然後用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。在減壓下乾燥所得泡沫，得到標題化合物，收率75％，135mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-231
製備例24
(2S)-2-[2-甲基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸
使用製備例22化合物和氫氧化鋰，藉助上述製備例22的方法製備標題化合物。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-245
製備例25
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-溴-丙-1-酮
將2-溴丙酸(1.53g，10mmol)加入到N，N』-二環己基碳二亞胺(2.06g，10mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，冷卻至-15℃。將反應混合物攪拌20分鐘，然後滴加(2R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(2.04g，10mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]的二氯甲烷(16mL)溶液。將反應混合物在-15℃下攪拌90分鐘，然後用二乙醚(100mL)稀釋，攪拌另外10分鐘。然後將混合物通過硅藻土過濾，用二乙醚充分洗滌，在真空中濃縮濾液。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯40∶60至20∶80洗脫，得到標題化合物，收率76％，2.5g。LRMS(ES+)m/z[M+H]+340
製備例26
3-{2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-2-甲基-苯甲醯胺
將製備例18(180mg，1.19mmol)與製備例25(403.9mg，1.19mmol)化合物和碳酸銫(387mg，1.19mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中、在80℃下加熱18小時。冷卻反應混合物，然後在減壓下蒸發，使殘餘物在二氯甲烷(50mL)與水(10mL)之間分配。分離有機相，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫，得到無色泡沫。使泡沫與二氯甲烷共沸，在減壓下乾燥，得到標題化合物，收率98％，475mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+410
製備例27
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-丙-1-酮
使用製備例25化合物和2-甲氧基-5-硝基苯酚，藉助上述製備例26的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+428
製備例28
3-{2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代乙氧基}-N-(二甲氨基)亞甲基]-2-甲基苯甲醯胺
使用製備例26化合物和N，N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛，藉助上述製備例10的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+465
製備例29
3-{2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-N-羥基氨基亞甲基-2-甲基-苯甲醯胺
將氫氧化鈉溶液(1M，1.06mL，1.06mmol)滴加到鹽酸羥胺(73.6mg，1.06mmol)的乙酸(6mL)懸液中。然後分批加入製備例28化合物(410mg，0.88mmol)，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發溶劑，使油性殘餘物在二氯甲烷(30mL)與水(6mL)之間分配，用10％碳酸鈉溶液中和。分離有機相，水相用二氯甲烷(30mL)反萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫，得到標題化合物，為無色泡沫，收率78％，310mg。
LRMS(ES-)m/z[M-H]-451
製備例30
2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙-1-酮
將25％Pd/C(150mg)和甲酸銨(443mg，7mmol)加入到製備例27化合物(600mg，1.4mmol)的乙醇(30mL)溶液中，將混合物在70℃下加熱2小時。然後將反應混合物冷卻，通過Arbocel過濾，用乙醇(10mL)充分洗滌。在真空中濃縮濾液，殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標題化合物，為淡粉紅色固體，收率80％，443mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+398
製備例31
4-苄氧基-3-甲氧基-苄脒
將正丁基鋰(1.6M己烷溶液，35.9mL，57.47mmol)滴加到六甲基二矽氮烷(11.64mL，55.17mmol)的二乙醚(60mL)溶液中，冷卻至-5℃，將反應混合物在0℃恆溫下攪拌30分鐘。分批加入3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)-苄腈(5.5g，22.99mmol)，將混合物在室溫下攪拌4小時。然後將反應混合物倒在冰冷的2M鹽酸(100mL)上，用二乙醚洗滌(2×100mL)。將水相用6M氫氧化鈉溶液鹼化至pH 10，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到標題化合物，為白色固體，收率68％，3.99g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+257
製備例32
2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑
將製備例31化合物(1g，3.90mmol)的氯仿(40mL)溶液加入到氯乙醛(336mg，3.90mmol)的氯仿(10mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌18小時。濾出所得白色沉澱，將濾液用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)洗滌。水相用10％甲醇的二氯甲烷溶液反萃取(2×50mL)，合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至96∶4洗脫，得到褐色泡沫。該泡沫進一步經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99.5∶0.5至98∶2洗脫，得到米色泡沫。然後使該泡沫與二氯甲烷共沸，在40℃下乾燥，得到標題化合物，收率16％，180mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+281
製備例33
4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚
向製備例32化合物(170mg，0.61mmol)的甲醇(10mL)溶液分批加入10％Pd/C(85mg)和甲酸銨(191mg，3.03mmol)。將混合物在回流下加熱2小時。然後冷卻反應混合物，通過Arbocel過濾，用二氯甲烷與甲醇的混合物(50∶50，250mL)充分洗滌。在真空中濃縮濾液，殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率91％，105mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+191
製備例34
2-甲氧基-4-(2H-吡唑-3-基)-苯酚
使用製備例16化合物，藉助上述製備例33的方法製備標題化合物。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+191
製備例35
1-苄氧基-4-溴-2-甲氧基-苯
將4-溴-2-甲氧基苯酚(5g，24.63mmol)、苄基溴(4.21g，24.63mmol)與碳酸銫(8g，24.63mmol)在丙酮(60mL)中的混合物在回流下加熱4小時。冷卻反應混合物，然後在減壓下蒸發，使殘餘物在二乙醚(200mL)與水(80mL)之間分配。分離水相，用二乙醚(200mL)反萃取。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。使殘餘物與二氯甲烷共沸，得到標題化合物，為白色固體，收率100％，7.19g。
LRMS(ES+)m/z[M+Na]+317
製備例36
1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑
將製備例35化合物(1.5g，5.12mmol)、吡唑(697mg，10.23mmol)、碘化銅(I)(195mg，1.02mmol)與碳酸鉀在N，N-二甲基甲醯胺(10mL)中的混合物在140℃下加熱18小時。冷卻反應混合物，然後在減壓下蒸發，使殘餘物在二氯甲烷(50mL)與水(30mL)之間分配。分離水相，用二乙醚(200mL)反萃取。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至96∶4洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率82％，1.18g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+281
製備例37
2-甲氧基-4-吡唑-1-基-苯酚
使用製備例36化合物，藉助上述製備例33的方法製備標題化合物。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+191
製備例38
(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯
在-5℃下，將三苯膦(2.17g，8.27mmol)加入到攪拌著的偶氮二羧酸二異丙酯(1.47mL，7.56mmol)的四氫呋喃(25mL)懸液中。加入5-羥基喹啉(1.0g，6.90mmol)和(R)-乳酸甲酯(0.66mL，6.90mmol)，將溶液在室溫下攪拌14小時。然後將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(30mL)、飽和碳酸鉀溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌。將溶液經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯80∶20至60∶40洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率81％，1.30g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+232
製備例39
(2S)-2-(異喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯
使用5-羥基異喹啉和(R)-乳酸甲酯，藉助上述製備例38的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+232
製備例40
(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸鈉鹽
將製備例38化合物(1.30g，5.60mmol)與1M氫氧化鈉溶液(5.62mL)的1，4-二烷(40mL)溶液在60℃下加熱2小時。此後t1c分析表明有原料剩餘，因此加入另外的1M氫氧化鈉溶液(1.4mL)，繼續在60℃下加熱1小時。然後在真空中濃縮反應混合物，得到標題化合物，為黃色固體，收率定量。LRMS(ES+)m/z[M+H]+218
製備例41
(2S)-2-(異喹啉-5-基氧基)-丙酸鈉鹽
使用製備例39化合物，藉助上述製備例40的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+218
製備例42
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將製備例40化合物(1.0g，4.6mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(0.94g，4.6mmol)J.Med.Chem.，43(23)，4499；2000]、0-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(2.62g，6.9mmol)與三乙胺(1.93mL，13.8mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(30mL)溶液在室溫下攪拌14小時。然後將反應混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水洗滌(3×50mL)，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率49％，0.91g。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+404
製備例43
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
使用製備例41化合物和(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.，43(23)，4499；2000)，藉助上述製備例42的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+404
製備例44
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-溴-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將製備例42化合物(450mg，1.1mmol)與N-溴琥珀醯亞胺(795mg，4.4mmol)在乙腈(90mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。然後在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(50mL)，用水洗滌(2×20mL)。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷33∶67至100∶0洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率98％，526mg。
LRMS(ES+)m/z[M+H]+482/484
製備例45
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-{8-[2-(2-三甲代甲矽烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基-]喹啉-5-基氧基}-丙-1-酮
將四(三苯膦)鈀(O)(6mg，cat)、1-[[(2-(三甲代甲矽烷基)乙氧基]甲基]吡唑基-5-代硼酸[(50mg，0.1mmol)，J.Med.Chem.412019-2028；1998]和碳酸鈉(175mg，1.6mmol)的水(0.5mL)溶液加入到製備例44化合物(50mg，0.1mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中，將混合物在回流下加熱18小時。然後在減壓下蒸發反應混合物，將殘餘物溶於二氯甲烷，用水(5mL)和鹽水(2×5mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到橙色的油。該油經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脫，得到標題化合物，為黃色固體。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+600
製備例46
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-氧基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將間-氯過苯甲酸(1.54g，4.44mmol)加入到冰冷的製備例42化合物(1.5g，3.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌3小時。然後將反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用飽和碳酸鉀水溶液(10mL)和水(2×10mL)洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到標題化合物，為白色固體，收率定量，1.8g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+420
製備例47
5-{2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羧酸甲基酯
將製備例66氯代化合物(130mg，0.3mmol)、二氯-雙(三苯膦)鈀(24mg，0.03mmol)和三乙胺(83μL，0.6mmol)溶於甲醇(3mL)與N，N-二甲基甲醯胺(0.5mL)混合物，轉移至密封的容器。將容器加熱至100℃，將混合物在100psi一氧化碳氣體下攪拌42小時。然後將反應混合物通過Arbocel過濾，用甲醇充分洗滌，在真空中濃縮濾液。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷75∶25至100∶0洗脫，得到標題化合物，收率41％，50mg。
LRMS(APCI+)m/z [M+H]+462
製備例48
5-{2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羧酸
將1M氫氧化鈉溶液(130μL，0.135mmol)加入到製備例47化合物(40mg，0.09mmol)的二烷(3mL)溶液中，將混合物在60℃下加熱3小時。然後在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於水(20mL)，用乙酸乙酯洗滌。分離各相，棄去有機相。將水相用冰乙酸酸化，用乙酸乙酯反萃取。將剩餘有機相(第2次洗滌)經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到標題化合物，為淡黃色固體，收率67％，26mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+448
製備例49
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-苄氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將實施例60化合物(50mg，0.11mmol)、氟化四丁基銨(30mg，0.22mmol)、三乙胺(0.16mL，1.1mmol)與苄胺(0.13mL，1.1mmol)在二甲基亞碸(1mL)中的混合物在120℃下加熱72小時。反應混合物然後直接經過Phenomenex Luna C18系統HPLC純化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脫，得到標題化合物，收率34％。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+509
製備例50
(3R)-3-甲基-4-[(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙醯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
將1-羥基苯並三唑水合物(249mg，1.87mmol)加入到製備例40化合物(400mg，1.7mmol)的N，N-二甲基甲醯胺懸液中，形成溶液。加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(351mg，1.87mmol)和三乙胺(0.7mL，5.1mmol)，將溶液攪拌5分鐘。加入(3S)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(335mg，1.7mmol)，將混合物攪拌18小時。然後在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於乙酸乙酯(30mL)，用水(20mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到標題化合物，收率48％，332mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+400
製備例51
(2S)-1-[(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮；鹽酸鹽
將製備例50化合物(300mg，0.75mmol)在4M鹽酸的二烷溶液(3mL)中攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，得到標題化合物，為淡黃色固體，收率定量，348mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+300
製備例52
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2，8-二氯-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將實施例60化合物(200mg，0.4mmol)與N-氯琥珀醯亞胺(61mg，0.4mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在40℃下加熱48小時。然後在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於二氯甲烷(20mL)，用水洗滌(2×10mL)。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到黃色的油。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率78％，169mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+472
製備例53
(2S)-1-[(2R)-2-甲基-4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將製備例51化合物(150mg，0.5mmol)、吡啶甲酸(49mg，0.6mmol)、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N』，N』-四甲基脲六氟磷酸鹽(190mg，0.75mmol)與三乙胺(0.93mL，10mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。然後將反應混合物用另外的二氯甲烷稀釋，用氫氧化鈉(10mL)和水(2×10mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至95∶5洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率49％，99mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+405
製備例54
(2S)-1-[4-(2-氟-苯甲醯基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)丙-1-酮
將製備例51化合物(150mg，0.5mmol)、2-氟苯甲醯氯與三乙胺在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室溫下攪拌18小時。然後將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌(2×10mL)。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率73％，153mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+422
製備例55
4-溴-2-三氟甲氧基-苯酚
將溴(449mg，2.81mmol)加入到2-(三氟甲氧基)苯酚(500mg，2.81mmol)與乙酸鈉(169mg，2.81mmol)的乙酸(5mL)溶液中，將溶液攪拌1小時。然後將反應混合物用水(30mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到無色的油。該油經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯85∶15洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率23％。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+255/257
製備例56
(2S)-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-丙酸甲基酯
將偶氮二羧酸二異丙酯(414μL，2.14mmol)滴加到冰冷的製備例55化合物(500mg，1.95mmol)、(R)-乳酸甲酯(202mg，1.95mmol)與三苯膦(614mg，2.34mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，然後在減壓下蒸發。將殘餘物溶於乙酸乙酯，用10％碳酸鉀溶液(2×10mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標題化合物，為無色的油，收率76％，638mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+305/307
製備例57
(2S)-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-丙酸
將製備例56化合物(574mg，1.67mmol)與1M氫氧化鈉溶液(4.2mL，4.2mmol)在二烷(10mL)中的混合物在55℃下攪拌3小時。然後在減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於水(30mL)。將水溶液用2M鹽酸酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到標題化合物，為黃色固體，收率80％。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+327
製備例58
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-丙-1-酮
將製備例57化合物(150mg，0.46mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(93mg，0.46mmol)J.Med.Chem.，43(23)，4499；2000]、O-(1H-苯並三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(260mg，0.69mmol)與三乙胺(0.13mL，0.92mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液在室溫下攪拌18小時。然後將反應混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用水(50mL)洗滌。水相用二氯甲烷(50mL)反萃取，合併有機萃取液，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫，收率90％，213mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+537/539
製備例59
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯
將製備例58化合物(190mg，0.37mmol)、二氯-雙(三苯膦)鈀(30mg，0.04mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)溶於甲醇(10mL)，轉移至密封的容器。將容器加熱至100℃，將混合物在100psi一氧化碳氣體下攪拌42小時。然後將反應混合物通過Arbocel過濾，用甲醇充分洗滌，在真空中濃縮濾液。殘餘物經過Isolute快速二氧化矽柱純化，用二氯甲烷∶甲醇97∶3洗脫，得到標題化合物，為橙色固體，收率85％，155mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+495
製備例60至61
使用製備例25化合物和適當的羥基喹啉或羥基異喹啉，藉助上述製備例26的方法製備如下通式所示化合物。
製備例62至63
使用製備例60和61化合物和間-氯過苯甲酸，藉助上述製備例46的方法製備如下通式所示化合物。
製備例64
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-氧基-異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
使用製備例43化合物，藉助上述製備例46的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+420
製備例65
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基-]2-(1-氯-異喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮
將磷醯氯(0.20mL，2.18mmol)加入到製備例64化合物(305mg，0.73mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，將反應混合物在100℃下加熱2小時。然後將混合物冷卻至室溫，倒在水(75mL)上。將所得含水混合物用濃氨溶液鹼化，用二氯甲烷萃取(2×75mL)。合併有機萃取液，然後經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫，收率40％，127mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
製備例66
1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2-氯-喹啉-5-基氧基)丙-1-酮
使用製備例62化合物，藉助上述製備例65的方法製備標題化合物。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+438
製備例67
2-甲氧基-4-甲硫基-苯酚
將叔丁基鋰(1.7M戊烷溶液，14.5mL，24.6mmol)滴加到冷卻至-78℃的4-溴-2-甲氧基苯酚(2.00g，9.85mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液中。將混合物攪拌15分鐘，然後升溫至-40℃，攪拌另外30分鐘。加入二甲基二硫醚(1.06mL，11.8mmol)，將混合物在室溫下攪拌18小時。然後向反應加入水，所得混合物用2M鹽酸酸化至pH 1。分離水相，用乙酸乙酯反萃取。合併有機部分，然後經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到橙色的油。該油經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶二乙醚95∶5至80∶20洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率48％，800mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.40(s，3H)，3.90(s，3H)，5.50(brs，1H)，6.80-6.90(m，3H)
製備例68
6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將碘化鋰(0.32g，2.41mmol)與6，7-二甲氧基-3，4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.5g，2.41mmol)在2，4，6-三甲基吡啶(10mL)中的混合物在130℃下加熱18小時。然後在減壓下蒸發溶劑，殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇96∶4洗脫，得到標題化合物，為淡黃色固體，0.19g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+194
製備例69
乙酸3-乙醯氧基-5-甲基-苯基酯
將乙酸酐(22.6mL，0.24mol)加入到冰冷的3，5-二羥基甲苯(9.93g，0.08mol)與三乙胺(56mL，0.40mol)的二氯甲烷(86mL)溶液中。將反應混合物升溫至室溫，攪拌60小時。然後加入水(100mL)，將混合物劇烈攪拌3小時。分離有機層，水層用二氯甲烷反萃取(3×80mL)。合併有機萃取液，用鹽水(80mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷66∶33洗脫，得到標題化合物，為無色的油，收率94％，15.7g。
LRMS(APCI+)m/z[M+NH4]+226
製備例70
1-(2，6-二羥基-4-甲基-苯基)-乙酮
將製備例69化合物(10.12g，48.6mmol)的氯苯(10mL)溶液滴加到氯化鋁(19.44g，145.8mmol)的氯苯(50mL)懸液中，升溫至90℃，將混合物攪拌1小時。然後冷卻反應混合物，小心吸移到冰與2M鹽酸的混合物上。將所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯84∶16、80∶20、75∶25洗脫，得到標題化合物，為黃色固體，收率66％，5.31g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+167
製備例71
3，6-二甲基-1H-吲唑-4-醇
將製備例70化合物(4.15g，25mmol)的乙二醇(70mL)溶液滴加到一水合肼(2.4mL，50mmol)的乙二醇(15mL)溶液中，將混合物在室溫下攪拌1小時，在150℃下攪拌80分鐘。冷卻反應混合物，然後倒在水上，用乙酸酸化至pH 6。將含水混合物用乙酸乙酯萃取(4×200mL)，合併萃取液，用5％亞硫酸鈉(200mL)和鹽水(200mL)洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用乙酸乙酯∶戊烷50∶50洗脫，得到標題化合物，為黃色固體，收率95％，3.84g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+163
製備例72
4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-3，6-二甲基-1H-吲唑
將叔丁基二甲基氯代矽烷(511mg，3.39mmol)和咪唑(1.05g，15.4mmol)加入到製備例71化合物(500mg，3.08mmol)的N，N-二甲基甲醯胺溶液中，將反應混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌18小時。加入另外的叔丁基二甲基氯代矽烷(511mg，3.39mmol)，將反應混合物在80℃下加熱48小時。然後在減壓下蒸發溶劑，使殘餘物在乙酸乙酯與水之間分配。分離有機相，用鹽水洗滌(2×10mL)，用硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯15∶85洗脫，得到標題化合物，為橙色的油，收率23％。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+27
製備例73
4-(叔丁基-二甲基-甲矽烷氧基)-3，6-二甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酯
將二碳酸二叔丁酯(503mg，2.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(51mg，0.4mmol)加入到製備例72化合物(580mg，2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，將反應混合物攪拌18小時。然後向反應混合物加入水，含水混合物用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合併有機萃取液，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯95∶5洗脫，得到標題化合物，為無色的油，收率66％，527mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+377
製備例74
4-羥基-3，6-二甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酯
將氟化四丁基銨溶液(1M四氫呋喃溶液，21mL，2.1mmol)滴加到製備例73化合物(527mg，1.4mmol)的四氫呋喃(9mL)溶液中，將溶液在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌5分鐘。然後向混合物加入水，含水混合物用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合併有機萃取液，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯70∶30至60∶40洗脫，得到標題化合物，為白色固體，收率76％，280mg。
LRMS(APCI-)m/z[M-H]-261
製備例75
(2R)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-苄氧基-丙-1-酮
將1-羥基苯並三唑水合物(825mg，5.3mmol)、N-甲基嗎啉(808μL，7.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.13g，5.8mmol)和(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(1.0g，4.9mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]加入到(R)-(+)-2-苄氧基丙酸(972mg，5.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，將混合物攪拌18小時。加入另外的(R)-(+)-2-苄氧基丙酸(486mg，2.65mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.65mg，2.9mmol)、1-羥基苯並三唑水合物(413mg，2.65mmol)和N-甲基嗎啉(808μL，7.3mmol)，將混合物在回流下加熱3小時。然後向反應混合物加入水，水溶液用二氯甲烷萃取(2×10mL)。合併有機萃取液，用2M鹽酸、1M氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌。將有機相經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯50∶50、繼之以乙酸乙酯∶甲醇90∶10洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫，收率81％，1.45g。
LRMS(APCI-)m/z[M-H]-367
製備例76
(2R)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-羥基-丙-1-酮
將Pd(OH)2(300mg，2.2mmol)和甲酸銨(1.37g，22mmol)加入到製備例75化合物(1.45g，3.9mmol)的乙醇(30mL)溶液中，將混合物在60℃下加熱2小時。TLC分析顯示反應尚未達到完全，因此加入另外的Pd(OH)2(300mg，2.2mmol)，繼之以45分鐘間隔加入甲酸銨(1.37g，22mmol)，直至所有原料均被消耗。然後將反應混合物冷卻，通過Arbocel過濾，用乙醇(10mL)充分洗滌。在真空中濃縮濾液，殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脫，得到標題化合物，為白色樹膠，收率91％，1g。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+277
製備例77
4-[(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-3，6-二甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酯
將製備例76化合物(70mg，0.25mmol)、偶氮二羧酸二叔丁酯(233mg，1.01mmol)和聚合物承載的三苯膦(380mg，1.13mmol)加入到製備例74化合物(70mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌18小時。然後將反應混合物通過濾管過濾，用二氯甲烷充分洗滌。將濾液用氫氧化鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮。殘餘物經過矽膠柱色譜純化，用戊烷∶乙酸乙酯40∶60至20∶80洗脫，得到標題化合物，為白色泡沫，收率34％，45mg。
LRMS(APCI+)m/z[M+H]+521
生物學數據
利用gp160誘導的細胞-細胞融合測定法證明式(I)化合物和它們藥學上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物調控gp120活性、特別是抑制gp120與CD4相互作用的能力，該法測定化合物對抗HIV-1融合的IC50值。gp160誘導的細胞-細胞融合測定法採用HeLa P4細胞系和CHO-Tat10細胞系。
HeLa P4細胞系表達CCR5和CD4，已被HIV-1LTR-β-半乳糖苷酶轉染。這種細胞系的培養基是Dulbecco改良的Eagle培養基(DMEM)(無L-穀氨醯胺)，其中含有10％胎牛血清(FCS)、2mM L-穀氨醯胺青黴素/鏈黴素(Pen/Strep；100U/mL青黴素+10mg/mL鏈黴素)和1μg/mL嘌呤黴素。
CHO細胞系是來自已被pTat嘌呤質粒轉染的CHO JRR17.1細胞系的Tat(轉錄反式激活蛋白)-表達克隆。這種細胞系的培養基是最初由Roswell Park Memorial Institute開發的哺乳動物細胞培養富集培養基RPMI 1640(無L-穀氨醯胺)，其中含有10％FCS、2mM L-穀氨醯胺、0.5mg/mL潮黴素B和12μg/mL嘌呤黴素。CHO JRR17.1細胞系表達gp160(JRFL)，是經過選擇具有與CCR5/CD4表達細胞系融合能力的克隆。
一旦細胞融合，存在於CHO細胞中的Tat能夠反式激活存在於HeLa細胞中的HIV-1長末端重複單位(LTR)，引起β-半乳糖苷酶的表達。然後利用Fluor AceTMβ-半乳糖苷酶報導基因測定試劑盒(Bio-Radcat no.170-3150)測量這種表達。這種試劑盒基於定量螢光測定，它測定β-半乳糖苷酶的表達水平，使用4-甲基傘形酮基吡喃半乳糖苷(MUG)作為底物。β-半乳糖苷酶水解螢光底物，導致螢光分子4-甲基傘形酮(4-MU)的釋放。然後在螢光計上測量4-甲基傘形酮的螢光，激發波長為360nm，發射波長為460nm。
抑制融合的化合物將引起信號減低，在增溶在適當的溶劑中和稀釋在培養基中後，可以利用每種化合物的劑量-響應曲線計算IC50值。
按照上述方法，本發明的所有實施例都具有小於1.5μM的IC50值。實施例12、29和44化合物的IC50值分別為15nM、134nM和825nM。
進一步利用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)證明式(I)化合物抑制gp120與CD4相互作用的能力。將Maxisorp平板(Nunc)塗以2μg/孔的抗-gp120抗體(D7324)。向每孔加入100μL gp120(根據滴定預先確定稀釋比)，在室溫下溫育90分鐘。除去樣品，將小孔用PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)+0.01％TWEEN(聚乙二醇脫水山梨醇單月桂酸酯)洗滌。加入50μL/孔化合物，繼之以50μL(0.1μg)與辣根過氧化物酶綴合的可溶性CD4(Autogen Bioclear)。將平板在室溫下溫育90分鐘，然後再次洗滌小孔。加入濃度為0.5mg/mL的底物OPD(鄰苯二胺，Sigma)，將平板在暗處室溫下溫育3分鐘，然後加入3M HCl終止反應。抑制gp 120與可溶性CD4相互作用的化合物將引起492nm下的吸光度減低。
按照上述方法，本發明的所有實施例都具有小於15μM的IC50值。實施例1、11和12化合物的IC50值分別為0.92μM、1.0μM和0.75μM。
權利要求
1、式(I)化合物
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中
R1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可選地被1或2個選自滷代基、C1-C6烷氧基、CF3、OCF3或CN的原子或基團取代；
R2和R3獨立地是H或C1-C6烷基；
R4是C1-C6烷基；
R5是苯基；萘基；或者C-連接的、6至10元的、單環或二環的、芳族或部分飽和的雜環，其中所述雜環含有1至4個氮雜原子、1或2個氮與1個氧雜原子或者1或2個氮與1個硫雜原子；其中所述苯基、萘基或雜環可選地被1至3個原子或基團取代，所述取代基選自C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C3-C7環烷基、苯基、OH、C1-6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、OC1-C6氟代烷基、C0-C2亞烷基NR6R7、滷代基、C0-C2亞烷基CN、C0-C2亞烷基CO2R8、C0-C2亞烷基CONR6R7、C0-C2亞烷基SR9、C0-C2亞烷基SOR9、C0-C2亞烷基SO2R9、C0-C2亞烷基SO2NR6R7、C0-C2亞烷基NR8COR9、C0-C2亞烷基NR8CONR6R7、C0-C2亞烷基NR8SO2R9或C0-C2亞烷基R10，或者其中R5是雜環、氧代基；
R6和R7獨立地是H、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基或R10；或者與它們所連接的氮一起構成可選被取代的氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉或硫嗎啉環；其中所述取代基是1或2個選自C1-C6烷基或C0-C6亞烷基NH2的基團；
R8是H、C1-C6烷基或苯基；
R9是C1-C6烷基或苯基；
R10是咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯並唑基或喹喔啉基，各自可選地被1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或滷代基的原子或基團取代。
2、如權利要求1所要求保護的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可選地被1或2個選自滷代基的原子或基團取代。
3、如權利要求1或2所要求保護的化合物，其中R1是苯基、氟苯基或吡啶基。
4、如任意權利要求1至3所要求保護的化合物，其中R1是苯基。
5、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
6、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R2是甲基。
7、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R3是H。
8、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R4是C1-C4烷基。
9、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R4是甲基。
10、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R5是可選被取代的苯基、萘基、吡啶基、吲唑基、苯並咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯並哌啶基或苯並唑基；其中所述取代基是1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、滷代基、CN、CO2R8、CONR6R7或R10的原子或基團。
11、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R5是可選被取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基是1至3個選自C1-C6烷氧基、CO2R8或CONR6R7的基團。
12、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R6是H或C1-C4烷基。
13、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R7是H、C1-C4烷基或C3-C6環烷基。
14、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R8是C1-C4烷基。
15、如任意在先權利要求所要求保護的化合物，其中R10是咪唑基、吡唑基、三唑基或二唑基，各自可選地被1至3個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或滷代基的原子或基團取代。
16、如任意在先權利要求所要求保護的式(Ia)化合物
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1、R2、R3、R4和R5是如任意權利要求1至15所定義的。
17、如權利要求16所要求保護的式(Ib)化合物
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1、R2、R4和R5是如任意權利要求1至15所定義的。
18、如權利要求1所要求保護的化合物，選自
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基)]-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丙-1-酮；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-(2H-吡唑-3-基氨基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-異喹啉-1-羧酸甲基醯胺；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-甲基氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮；
(2S)-1-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[1-(2H-吡唑-3-基氨基)-異喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；
4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲醯胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基醯胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸醯胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸乙基醯胺；
5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲醯基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸環丙基醯胺；
及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
19、藥物組合物，包括根據任意在先權利要求的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
20、根據權利要求19的藥物組合物，包括一種或多種其他治療劑。
21、用作藥物的根據任意權利要求1至18的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
22、用於治療HIV、在遺傳上與HIV相關的逆轉錄病毒感染或者AIDS的根據任意權利要求1至18的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物。
23、根據權利要求1至18任一項的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物製造藥物的用途，該藥物用於治療HIV、在遺傳上與HIV相關的逆轉錄病毒感染或者AIDS。
24、治療患有HIV、在遺傳上與HIV相關的逆轉錄病毒感染或者AIDS的哺乳動物的方法，包括用有效量的根據任意權利要求1至18的式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物治療所述哺乳動物。
25、式(II)、(IV)或(VII)的化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或衍生物，其中R1至R5是如說明書所定義的，還涉及其製備方法、用於其製備的中間體、含有它們的組合物和這類衍生物的用途。本發明化合物抑制gp120與CD4的相互作用，因此可以用於治療HIV、在遺傳上與HIV相關的逆轉錄病毒感染或者AIDS。
文檔編號C07D401/12GK1845740SQ200480025488
公開日2006年10月11日 申請日期2004年8月4日 優先權日2003年8月14日
發明者D·S·米德爾頓, C·E·莫布雷, P·T·史蒂芬森, D·H·威廉士 申請人:輝瑞大藥廠