含有白藜蘆醇的組合物和應用方法

2023-04-27 19:57:06

專利名稱：含有白藜蘆醇的組合物和應用方法
含有白藜蘆醇的組合物和應用方法
背景技術：
儘管有高水平的風險因素例如膽固醇、糖尿病、高血壓和飽和脂肪的高攝入，但法國男性在西方工業化國家中 卻表現出最低的因缺血性心臟病和心血管疾病引起的死亡率(比美國低36%，比英國低39%)。所謂的「法國悖論」(特別是因心血管疾病引起的死亡率低)可能主要因歸於定期飲用葡萄酒(Renaud, S.等(1998) Novartis Found.Symp. 216:208-222，152-158)。白藜蘆醇(3，4』，5-三羥基-反式芪)是在例如葡萄皮中發現的天然存在的酚類化合物，已經證明它具有與人類健康有關的有益性質。具體地，白藜蘆醇被認為有益於心臟的功能和延長人類細胞的壽命。當白藜蘆醇被用在膳食增補劑中時，通常將它作為植物來源的醇提取物進行生產。已經證明卡路裡限制飲食通過上調生存/長壽基因或下調其表達增強細胞損傷的基因而提高生存和壽命。小鼠已被廣泛用作用於與人類進行基因表達比較的模型。不作為限制，鼠類模型對於人類基因表達而言的正確性反映了人類與鼠類基因有98%是同源以及小鼠與人類具有大致相同的基因數量(例如，大約30，000個)的這一事實。儘管卡路裡限制飲食有確定的益處，但是所要求的膳食方案的嚴格程度限制了採用這種方法來增加壽命。因此，希望提供用於獲得卡路裡限制益處的替代途徑，該替代途徑避免了膳食調節需要並適合普遍採用。本發明的實施方式是針對這種和其他需要。

發明內容
本發明實施方式中的實施方式提供了包含反式白藜蘆醇、金屬螯合劑和一種或多種其他抗氧化劑例如芹菜素、咖啡酸、EGCG、阿魏酸、槲皮素或維生素D的組合物，以及所述組合物的應用方法。反式白藜蘆醇可以被囊封以基本上保持所述組合物的生物活性免於因反式白藜蘆醇暴露於光或氧氣而損失。其他實施方式提供了通過與幹細胞植入一起或在幹細胞植入之後施用包含反式白藜蘆醇、金屬螯合劑以及一種或多種其他抗氧化劑例如芹菜素、咖啡酸、EGCG、阿魏酸、槲皮素或維生素D的組合物來保護植入的幹細胞的方法。


圖I顯示了施用白藜蘆醇或本發明實施方式的組合物(Longevitiex )的小鼠相對於對照動物和保持卡路裡限制飲食的動物的體重改變。圖2顯示了施用白藜蘆醇或本發明實施方式的組合物(Longevitiex )的小鼠相對於對照動物和保持卡路裡限制飲食的動物的血清胰島素水平。圖3顯示了施用白藜蘆醇(P=O. 97)或本發明實施方式的組合物(Longevitiex )(P=0. 07)的小鼠相對於對照動物和保持卡路裡限制飲食的動物(P=0. 10)的血清葡萄糖水平。圖4顯示了符合所觀察到的本發明實施方式組合物的生物活性的作用機制的示意圖。
圖5是柱狀圖，顯示了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對分離並灌注後的大鼠心臟中主動脈流量的效應。圖6是柱狀圖，顯示了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對分離並灌注後的大鼠心臟中冠脈流量的效應。圖7是柱狀圖，顯示了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對分離並灌注後的大鼠心臟中左心室形成壓(LVDP)的效應。圖8是柱狀圖，顯示了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對分離並灌注後的大鼠心臟中左心室形成壓的最大一階導數(LV[dP/dt]max)的效應。圖9是柱狀圖，顯示了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對分離並灌注後的大鼠心臟中心肌梗塞面積的效應。 圖10是柱狀圖，顯示了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對分離並灌注後的大鼠心臟中心肌細胞凋亡的效應。圖11是曲線圖，顯示了白藜蘆醇的毒物興奮作用，其中將白藜蘆醇劑量[X軸]針對心臟功能、梗塞面積和凋亡的值進行繪圖。圖12是柱狀圖，顯示了 100mg/kg白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對分離的兔子心臟中心肌梗塞面積的效應。圖13A至13F是柱狀圖，比較了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對分離並灌注後的大鼠心臟中主動脈流量(圖13A)、分離並灌注後的大鼠心臟中冠脈流量(圖13B)、分離並灌注後的大鼠心臟中左心室形成壓(LVDP)(圖13C)、分離並灌注後的大鼠心臟中左心室形成壓的最大一階導數(LV[dP/dt]max)(圖13D)、分離並灌注後的大鼠心臟中心肌梗塞面積(圖13E)和分離並灌注後的大鼠心臟中心肌細胞凋亡(圖13F)的效應。圖14A和14B是箱須圖(圖14A)和譜圖(圖14B)，比較了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對總miRNA表達的效應。圖15A至15C是所有樣品的散點圖(圖15A)、熱圖(圖15B)和主分量分析(圖15C)，比較了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對miRNA表達模式的效應。圖16A和16B是柱狀圖，比較了白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )對 ERK1/2 (圖 16A)和 p38 MAPK (圖 16B)磷酸化的效應。圖17A至17C是對Western印跡結果(下方)進行定量的柱狀圖(上方)，描繪了對miR_20b的調節以及antagomiR_20b對VEGF的效應，Western印跡分析(圖17A)、用antagomiR-20b預處理的樣品的Western印跡分析(圖17b)和Taqman實時PCR定量(圖17C)。圖18A和18B是對Western印跡結果(下方)進行定量的柱狀圖(上方)，描繪了對miR-20b的調節和antagomiR_20b對HIF-Ia表達的效應,包括Western印跡分析(圖18A)和用antagomiR_20B預處理時樣品的Western印跡分析(圖18B)。圖19是柱狀圖，比較了對於白藜蘆醇和本發明實施方式的組合物(Longevinex )而言的活性氧物質的細胞內定量。
具體實施方式
本發明實施方式涉及含有白藜蘆醇的組合物，特別是含有白藜蘆醇的膳食組合物(即，適合接受者口服攝取的組合物)，並涉及利用這樣的組合物進行治療和/或預防的方法。A.本發明實施方式的組合物在優選實施方式中，所述組合物包含或基本上由以下組分組成一種或多種包含反式白藜蘆醇的植物提取物，金屬螯合劑，和一種或多種其他抗氧化劑例如芹菜素、咖啡酸、EGCG、阿魏酸、槲皮素或維生素D。與單獨的純白藜蘆醇相比，這些組合物表現出許多益處。優選的組合物包含白藜蘆醇(優選地,組成劑量從約lmg/kg體重至約2g/kg體重(更優選從約lmg/kg體重至約5mg/kg體重)、螯合劑和抗氧化劑,並且也可以包含其他化合物例如乳化劑、糖胺聚糖等。 在優選實施方式中，所述組合物被計劃用於人類，並包含或基本上由其量為約I. 0至約5. Omg/kg體重、優選約I. 5至約2. 5mg/kg或約3至約4. 5mg/kg患者的反式白藜蘆醇和一種或多種以下組分組成(a)螯合劑，例如植酸，其量為約0. 5至I. 5、0. 75至I. 25mg/kg、或約lmg/kg患者;(b)其他酚類抗氧化劑，例如其量為約0. 05至2、約0. I至I. 5、或約0. 15至Img/kg患者的槲皮素或阿魏酸，或其總量為約0. 15至約6、約0. 3至4. 5、或約0. 45至3mg/kg患者的槲皮素與阿魏酸二者；和(c)其他抗氧化劑，例如維生素D，其量為約2. 5至2500或約25至1250微克/千
克患者。在優選實施方式中，所述組合物包含白藜蘆醇並作為Longevinex (Resverata)lPartners, LLC, San Dimas, CA)商業銷售。四種不同的Longevinex 製劑已經有售，每種均基本上由包含反式白藜蘆醇的植物提取物、槲皮素二水合物和包含植酸的米糠提取物組成。Longevinex' 的每個劑量適合於每天一次施用於平均體重(例如70kg)的人類。第一代Longevinex f|L合物的每個劑量(例如一個膠囊)基本上由以下組分組成5mg維生素E (作為混合的生育酹),共包含IOOmg反式白藜蘆醇的215mg歐洲葡萄(Vitis vinifera)(法國紅葡萄酒葡萄)與虎杖(Polygonum cuspidatum)(虎杖(giant knotweed))提取物混合物，25mg槲皮素二水合物，75mg包含植酸的米糠提取物，380mg包含阿魏酸的米糠油，和55mg葵花卵磷脂。第二代Longevinex 組合物的每個劑量(例如膠囊)基本上由以下組分組成共包含IOOmg反式白藜蘆醇的215mg歐洲葡萄(法國紅葡萄酒葡萄)和虎杖提取物混合物，25mg槲皮素二水合物，75mg包含植酸的米糠提取物，和50mg阿魏酸鹽。第三代Longevinex 的每個劑量(例如兩個膠囊)基本上由以下組分組成包含IOOmg反式白藜蘆醇的虎杖提取物，1000IU的膽鈣化醇(維生素D3)，槲皮素，和包含植酸的米糠提取物。作為LongevinexAdvantage 銷售的第四代Longevinex 的每個劑量(例如兩個膠囊)基本上由以下組分組成包含IOOmg反式白藜蘆醇的虎杖提取物，1000IU的膽鈣化醇(維生素D3)，葡萄籽提取物，槲皮素，阿魏酸，可可提取物，葉黃素，綠茶提取物，包含植酸的米糠提取物，和玻尿酸。白藜蘆醇白藜蘆醇已被認為具有多種有益的生物效應(參見，例如美國專利No. 7，345，178，其關於所公開的效應的列舉納入本文作為參考)，包括防止或治療心血管疾病；防止或治療癌症；防止或治療黃斑變性；減輕或防止與衰老有關的疾病以及其他病症和疾病，包括神經變性疾病例如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病的發生和嚴重度；以及抗炎活性。白藜蘆醇，亦稱3，4』，5三羥基芪，以順式和反式立體異構形式天然存在。研究顯示白藜蘆醇是有生物活性的，提供了若干種健康益處，包括防癌、抗炎性質和心血管效應。為了使保持生物活性的時間「期限延長」，這種植物或合成來源的小分子優選在一定時間期限內保持生物活性，直至所述分子由於暴露於光、熱或氧氣而降解或分子異構化導致自然成為無生物活性。這些破壞性過程可能會出現在提取、囊封或儲存期間。例如，白藜蘆醇具有大約一天的半衰期；因此，它的生物活性通常在暴露於環境條件兩天內以及在膳食增補劑的加工期間顯著損失。優選地，用於本發明組合物的白藜蘆醇完全或主要(例如，超過75、80、85、90或95%)是反式立體異構形式，即反式白藜蘆醇。可以化學合成白藜蘆醇，或者更優選地，可以從植物來源提取白藜蘆醇。白藜蘆醇 存在於分布在31個屬和12個科之中的至少72種植物中。據發現含有白藜蘆醇的所有科均屬於種子植物門葡萄科、桃金孃科、龍腦香科、莎草科、買麻藤科、豆科、松科、桑科、山毛櫸科、百合科。白藜蘆醇最常被報告在不可食用的植物中藤，桉樹，雲杉，和熱帶落葉樹總狀花羊蹄甲(Bauhinia racemosa)、PterolobiumHexapetallum。白藜蘆醇特別存在於葡萄皮和虎杖、可可和巧克力中。花生芽也是白藜蘆醇的豐富來源。在優選實施方式中，白藜蘆醇是天然來源的，即來源於至少一種天然來源例如植物(或其部分，例如植物的塊莖或果實(包括果肉和皮))。一個優選的來源是葡萄例如歐洲葡萄、美洲葡萄(Vitis Iabrusca)和圓葉葡萄(Vitis rotundifolia)的籽和/或皮。另一個優選的來源是寥科(虎杖(Giant Knotweed)),並特別是虎杖(Polygonum cuspidatum)(虎杖(Giant Knotweed)的物種)。天然獲取過程包括本技術領域中通常已知的那些過程，包括提取過程，其中使用溶劑從天然來源提取所述小分子。所述溶劑包括水性溶劑、有機溶齊U，及其混合物。溶劑可以包括但不限於醇，例如乙醇。作為具體的實例，提取的材料可以包括植物(或其部分)、果汁(例如葡萄汁)、和從植物或果汁產生的發酵液(例如葡萄酒)、或任何前述項的混合物的水性溶劑或有機溶劑提取物。提取的材料還可以包括在提取過程期間天然提出的惰性植物材料。提取的材料可以被加工(物理和/或化學)以去除溶劑並增加所述小分子的濃度。例如，可以從提取物去除溶劑(例如通過乾燥)，留下乾燥粉末。在優選實施方式中，所述組合物包含或基本上由以下組分組成包含反式白藜蘆醇的植物提取物，例如來自歐洲葡萄、美洲葡萄或圓葉葡萄的植物(葡萄)提取物、來自寥科物種的植物提取物、或葡萄提取物和/或寥科提取物的組合。在優選實施方式中，所述組合物包含或基本上由葡萄提取物和寥科提取物的混合物組成，所述葡萄提取物和寥科提取物各自包含反式白藜蘆醇。在本文中使用時，術語「提取物」或「植物提取物」具有它平常的含義，即通過用合適的溶劑或溶媒提出活性組分(例如反式白藜蘆醇)而獲得的植物的濃縮藥物製劑，所述溶劑或溶媒被蒸發掉或以其它方式去除以產生植物提取物的殘留物質。所述提取物可以被調節到規定的標準。因此，本技術領域的技術人員應理解，「提取物」或「植物提取物」不是簡單的純活性成分，而是含有來自源植物的次要材料，例如，取決於源植物，含有有機鹽和無機鹽、有機鹼和有機酸、皂苷、多酚、丹寧、糖、多糖等。在優選實施方式中，反式白藜蘆醇在組合物中的存在量為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90 或
95重量％ ;或者以這些量中任何兩個量之間的任何範圍存在，例如在約10和30%之間，以小於或大於這些量中任何兩個量的量存在，例如小於I 5%或大於75%,或以小於或等於、或者大於或等於這些量中任何兩個量的量存在，例如小於或等於15%。在不同的優選實施方式中，反式白藜蘆醇在組合物中的存在量為約5-50重量％、7. 5-45重量％、10-40重量％、12. 5-35重量％、15-30重量％、或20-25重量％。在另一種優選實施方式中，反式白藜蘆醇在組合物中的存在量為約5-30重量％或10-20重量％。在不同的優選實施方式中，反式白藜蘆醇在組合物中的存在量為約10-35重量％、12. 5-30重量％、或15-25重量％，或者存在量為約15-35重量％或20-30重量％。在優選實施方式中，反式白藜蘆醇在組合物中的存在量被計算成提供一定的劑量，該劑量以相對於所述劑量將要施用的患者的每千克體重，反式白藜蘆醇的毫克數表示，例如，存在量為約 0. 25,0. 5,0. 75、1、1. 25,1. 5,1. 75,2,2. 25,2. 5,2. 75,3,3. 25,3. 5,3. 75、4、4. 25,4. 5,4. 75或5mg反式白藜蘆醇/千克患者，該存在量對於典型的70kg人類患者來說相當於約 17. 5,35,52. 5,70,87. 5,105,122. 5,140,157. 5,175,192. 5,210,227. 5、245、262. 5,280,297. 5,315,332. 5、或350mg反式白藜蘆醇的劑量。在另一種優選實施方式中，反式白藜蘆醇在組合物中的存在量為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99 或 IOOmg 反式白藜蘆醇 / 千克患者，或約 5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195 或 200mg 反式白藜蘆醇 / 千克患者。反式白藜蘆醇也可以以這些量中任何兩個量之間的任何範圍存在，例如在約0. 25和4mg/kg之間或在約26和33mg/kg之間；以小於這些量中任何量的量存在，例如小於約2. 5mg/kg或50mg/kg ;以小於或等於這些量中任何量的量存在,例如小於或等於約50mg/kg ;以大於這些量中任何量的量存在，例如大於約I. 25mg/kg或25mg/kg ;或以大於或等於這些量中任何量的量存在，例如大於或等於約2. 5mg/kg或100mg/kg。在優選實施方式中，反式白藜蘆醇在組合物中的存在量為約I. 5至約2. 5mg/kg人類患者,或約3至約4. 5mg/kg人類患者。螯合劑在本文中使用時，術語「螯合劑」是指與溶液中的游離金屬離子結合併從溶液去除所述游離金屬離子的有機化合物。合適的螯合劑的實例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、組氨酸、四環素家族的抗生素藥物、吡哆醛2-氯苯甲醯腙、去鐵胺、右雷佐生、地拉羅司、綠膿菌素(pyoverdine)、pseudan、朽1檬酸鹽、NDGA (去甲二氫愈創木酸1，4_ 二 [3，4_ 二輕基苯基]2，3-二甲基丁烷)、阿魏酸和植酸。優選地，本發明實施方式的組合物將提供約Ig至約15g、更優選約2g至約12g的螯合劑組成劑量。對於本發明實施方式的目的而言，植酸是特別優選的螯合劑。在本文中使用時，術語「植酸」是指肌醇六磷酸((2，3，4，5，6-五磷醯氧基環己基)二氫磷酸酯；亦稱「IP6」)。植酸在完整的穀粒、穀物、豆、堅果和種子中大量存在，並且是發芽植物的主要能源。植酸和它的低級磷酸化形式(例如IP3)也存在於大多數哺乳動物細胞中，它們在所述哺乳動物細胞中協助調節多種重要的細胞功能。植酸優選以包含植酸的米糠提取物的形式提供。據報告，植酸通過螯合二階陽離子例如銅和鐵，從而防止產生造成細胞損傷和致癌的活性氧物質，來起到抗氧化劑的作用。植酸(例如，作為來源於米糠的提取物)的優選組成劑量在200-12，OOOmg/天、更優選約250_2500mg/天的範圍內。植酸還被認為降低了在腫瘤細胞中充當生長因子的金屬礦物質的可利用性，並被認為是I丐結晶的抑制劑。它還被認為起到中性粒細胞的引發劑(priming agent)和活力劑(motility agent)的作用。另外，已經發現植酸有神經保護性，並因此減輕與神經變性疾病(特別是帕金森氏病、軀幹前曲症和阿爾茨海默氏病)有關的病症的嚴重度。本發明組合物的組分被認為增強了這種神經保護性。
螯合劑可以是天然或合成來源的，可以包括但不限於合成螯合劑例如去鐵胺、EDTAJP d-青黴胺，或天然螯合劑例如乳鐵蛋白、肌醇六磷酸(IP6)、槲皮素、兒茶素、阿魏
酸、薑黃素、鞣花酸、羥基酪醇、花色素等。在優選實施方式中，螯合劑在組合物中的存在量為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90 或 95 重量 ％，或者存在量為約 0. 25,0. 5,0. 75、1、1. 25,1. 5,1. 75,2,2. 25,2. 5,2. 75,3,3. 25,3. 5、
3. 75,4,4. 25,4. 5,4. 75或5mg螯合劑/千克患者；或者以這些量中任何兩個量之間的任何範圍存在，以小於或大於這些量中任何兩個量的量存在，或以小於或等於、或大於或等於這些量中任何兩個量的量存在。在優選實施方式中，螯合劑在組合物中的存在量為約10至35%、15至30%、20至30%、或17. 5至27. 5%，或者存在量為約0. 5至I. 5mg/kg患者、0. 75至
I.25mg/kg患者、或約lmg/kg患者。其他抗氧化劑組合物中可以添加其他抗氧化劑，例如酚類抗氧化劑或維生素D。其他酚類抗氧化劑可以是例如槲皮素、阿魏酸、紫鉚因、非瑟酮、楊梅素、堪非醇、順式白藜蘆醇或白皮杉醇。所述抗氧化劑被認為通過抑制白藜蘆醇葡萄糖醛酸化來提供改善的白藜蘆醇生物利用度，並且還與白藜蘆醇協同作用或獨立於白藜蘆醇而起作用以提供有益功能。其他酚類抗氧化劑可以屬於許多化學類別的酚類抗氧化劑化合物，例如查爾酮(例如紫鉚因)、類黃酮、羥基肉桂酸和芪類(例如順式白藜蘆醇，白皮杉醇)。類黃酮是一大類酚類化合物，包括黃烷醇(2-苯基-3，4- 二氫-2H-色烯-3-醇，例如兒茶素和表兒茶素)、黃酮(2-苯基色烯-4-酮，例如芹菜素)和黃酮醇(3-羥基-2-苯基色烯-4-酮，例如槲皮素)。在一種實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含抗氧化劑查爾酮例如紫鉚因或由其組成。在另一種實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含羥基肉桂酸或由其組成，所述羥基肉桂酸選自咖啡酸、菊苣酸、綠原酸、咖啡醯酒石酸、香豆酸、香豆醯酒石酸(coutaric acid)、雙阿魏酸、阿魏醯酒石酸(fertaric acid)和阿魏酸，或其組合。在優選實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含咖啡酸和阿魏酸的組合或由其組成。在又一種實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含芪類或由其組成，所述芪類選自順式白藜蘆醇和白皮杉醇。在另一種實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含黃烷醇或由其組成，所述黃烷醇選自兒茶素(C)、兒茶素3-沒食子酸酯(CG)、表兒茶素(EC)、表兒茶素3-沒食子酸酯(ECG)、表沒食子兒茶素(EGC)、表沒食子兒茶素3-沒食子酸酯(EGCG)、沒食子兒茶素(GC)和沒食子兒茶素3-沒食子酸酯(GCG)，或其組合。在優選實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含表沒食子兒茶素3-沒食子酸酯(EGCG)或由其組成。在另一種實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含黃酮或由其組成，所述黃酮選自芹菜素、黃芩素、白楊素、香葉木甙、毛地黃黃酮、野黃芩素、紅桔素和漢黃芩素，或其組合。在優選實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含芹菜素或由其組成。在又一種實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含黃酮醇或由其組成，所述黃酮醇選自槲皮素、堪非醇、楊梅素、非瑟酮、異鼠李素、藿香黃酮醇、和鼠李金，或其組合。在優選實施方式中，其他酚 類抗氧化劑包含槲皮素或由其組成。其他酚類抗氧化劑還可以包含酚類抗氧化劑的組合例如一種或多種類黃酮與一種或多種羥基肉桂酸的組合等，或由所述組合組成。在一種實施方式中，其他酚類抗氧化劑包含芹菜素、咖啡酸、EGCG、阿魏酸和槲皮素的組合或由該組合組成。在優選實施方式中，一種或多種其他酚類抗氧化劑在組合物中的存在量為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90 或95 重量％，或者存在量為約 0. 01,0. 05,0. 1,0. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4、0. 45、0. 5、0. 55、0. 6、0. 65、0. 7、0. 75、0. 8、0. 85、0. 9、0. 95、1、1. 25、1. 5、1. 75、2、2. 25、2. 5、
2.75,3,3. 25,3. 5,3. 75,4,4. 25,4. 5,4. 75或5mg其他酚類抗氧化劑/千克患者；或者以這些量中任何兩個量之間的任何範圍存在，以小於或大於這些量中任何兩個量的量存在，或以小於或等於、或大於或等於這些量中任何兩個量的量存在。在優選實施方式中，所述一種或多種其他酚類抗氧化劑在組合物中的存在量為約I至25%、2. 5至20%、5至15%、或7. 5至12. 5%，或者存在量為約5-10%，或者存在量為約0. 05至2、約0. I至I. 5、或約0. 15至Img/kg患者，或者存在量為約0. 15至約6、約0. 3至4. 5、或約0. 45至3mg/kg患者。非酚類抗氧化劑例如維生素D也可以存在於組合物中。在本文中使用時，術語「維生素D」是指脂溶性激素原。維生素D的兩種主要形式是維生素D2 (麥角鈣化醇)和維生素D3 (膽鈣化醇)(DeLuca, H. F.等(1998) Nutr. Rev. 56: S4-S10)。維生素D表現出許多生物作用。雖然維生素D防止骨病(發育中兒童的軟骨病，年長成人的骨質疏鬆症)的能力是眾所周知的，但它也正成為與癌症戰鬥的核心作用者。關於維生素D在免疫和癌症中的作用，維生素D改善了趨化性中性粒細胞的調動和遷移(中性粒細胞調動和遷移的傾向性)。據觀察，由於維生素D缺乏而患有軟骨病的患者具有不能恰當遷移的行動緩慢的中性粒細胞。維生素D刺激單核細胞成熟為巨噬細胞。這導致用於攻擊腫瘤的免疫戰鬥細胞隊伍的壯大。維生素D是在商業上廣泛可得的，並且這類製品適合本發明實施方式的目的。維生素D對最優的肌肉、骨、大腦、免疫和心血管健康而言是必不可少的，並正在經受由全世界的衰老研究者進行的重新發現。據顯示，維生素D補充至多達2000IU顯著降低死亡率，因此將維生素D添加到現在被認為是真正的長壽因素的分子陣容中(Autier，P.等(2007)Arch Intern Med. 167 (16) : 1730-1737)。它的抗 I丐化性質(Zittermann, A.等(2007) Curr. Opin. Lipidology 18 (I) :41-46)使維生素D有資格作為另一種有效力的藥劑來抑制人體中隨著年齡增長進行性的過度礦化，並與本發明實施方式的組合物中其他無機螯合劑的作用相似。雖然1200IU劑量比推薦的每日允許量(Recommended DailyAllowance)多三倍,但它完全在國家科學院(National Academy of Sciences)確定的安全上限(2000IU)之內，並與最近在人類臨床試驗中發現有益的補充劑量相當(Lappe, J. M.等(2007) Amer. J. Clin. Nutr. 85 (6) : 1586-1591)。2，000IU 的劑量大致等於在南緯中午時分全身暴露於夏季日光15-30分鐘所產生的天然維生素D3，據報告，這種劑量沒有副作用。優選地，本發明實施方式的組合物將提供約100IU至約100，000IU、更優選約1，000IU至約50，000IU的維生素D組成劑量。維生素D3作為模擬對生物應激物太陽輻射發生響應的藥劑起作用。具體地，維生素D3上調參與激活免疫系統、特別是中性粒細胞的數目和運動性的保護性基因，並有助於克服內源性維生素D3的生產隨著年齡增長由於皮膚變厚而引起的減退，所述皮膚變厚降低了維生素D的日光/皮膚生產。此外，維生素D3發揮協同作用，使IP6降解為被認為是主要活性分子的IP3。白藜蘆醇還發揮協同作用，使細胞對維生素D3敏感化(使細胞表面上的維生素D受體敏感化)。維生素D起到將IP6降解為其主要活性形式IP3的作用。維生素D還被認為起到免疫系統增強劑的作用，提高了人類中的先天免疫。以這種能力，維生素D已經在實驗中顯示出具有重要的防止癌症和治癒癌症的性質。白藜 蘆醇增加細胞表面上維生素D受體的敏感性，因此被認為起到維生素D增強劑和抗癌劑的作用。白藜蘆醇上調健康和癌細胞表面上的維生素D受體，並使癌細胞對維生素D敏感化。白藜蘆醇還被認為是單胺氧化酶抑制劑(MO抑制劑)。在優選實施方式中，維生素D在組合物中的存在量為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、
11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90 或 95重量 ％，或者存在量為約 0. 25,0. 5,0. 75、I、I. 25、I. 5、I. 75,2,2. 25,2. 5,2. 75,3,3. 25、3. 5,3. 75,4,4. 25,4. 5,4. 75或5微克(y g)維生素D/千克患者，或者存在量為約5、10、
15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900 或 3000 微克(u g)維生素D/千克患者。維生素D的存在量也可以是約50-150，000IU、約100-100，000IU、或約1000至50，000IU，其中I微克(y g)維生素D等於40IU。維生素D也可以以這些量中任何兩個量之間的任何範圍存在，以小於或大於這些量中任何兩個量的量存在，或者以小於或等於、或大於或等於這些量中任何兩個量的量存在。在優選實施方式中，維生素D在組合物中的存在量為約2. 5至2500微克/千克患者，或約25至1250微克/千克患者。糖胺聚糖所述組合物可以包含構建膠原的營養素(例如，維生素C-抗壞血酸、賴氨酸、脯氨酸等)、和/或糖胺聚糖例如短(低分子量)鏈的透明質酸(HA)或其單一組分(葡萄糖胺，葡糖醛酸)或硫酸軟骨素，它們是擔任軟骨的結構組分的線性二糖(糖樣分子)，但是以這種組合在活細胞周圍的非細胞(結締)組織中擔任協同性的共同修復劑。構建膠原的營養素促進在細胞內基礎上起作用的膠原和小分子的產生。在本文中使用時，術語「透明質酸」(亦稱玻尿酸)是指由D-葡糖醛酸和D-N-乙醯基葡萄糖胺經由交替的3-1，4和3-1，3糖苷鍵連接在一起的重複二糖組成的線性聚合物([-^ (I, 4)-GlcUA-^ (l，3)-GlcNAc-]n)。透明質酸的長度可以是 25，000個二糖重複(11)。透明質酸是保水分子，在人體中天然產生，但是隨著身體衰老，量逐漸減少。透明質酸是多功能的糖胺聚糖，形成了細胞的細胞外周基質的基礎。透明質酸由3種不同但是相關的酶合成。美國專利申請公布2004/0234497公開了透明質酸用於癌症藥物遞送的應用。該公布的全部公開內容納入本文作為參考。傳統上已從公雞冠、從牛或魚玻璃體液、從微生物生產或從其他來源提取到透明質酸。最優選地，本發明實施方式的透明質酸從公雞冠獲得。透明質酸是在商業上廣泛可得的，並且這類製品適合本發明實施方式的目的。優選地，本發明實施方式的組合物將提供約Img至約400mg、更優選約50mg至約200mg的透明質酸組成劑量。透明質酸是人體的水膠凝分子，起到人體的骨架和水化劑的作用。隨著衰老的進展，產生的透明質酸減少，導致皮膚起皺、頭髮變稀、關節不潤滑。本發明組合物的螯合劑也有助於保留體內的透明質酸。透明質酸組分和無機螯合組分(例如白藜蘆醇、槲皮素、植酸IP6、阿魏酸鹽)作為總的抗衰老策略起作用，以保持細胞和結締組織內的年輕功能。透明質酸被認為對癌細胞具有親和性。認為它擔任血液循環中的遞送和靶向(藥物遞送劑)分子並 解決結締組織的衰老。細胞之間結締組織的萎陷和完整性喪失提供了衰老的跡象(例如皮膚起皺，頭髮變稀，關節僵硬，身材喪失等)。向本發明組合物添加透明質酸被認為激活了人體中的成纖維細胞以產生額外的透明質酸，因此起到保持結締組織(膠原)處於年輕狀態的作用。在優選實施方式中，一種或多種糖胺聚糖在組合物中的存在量為約1、2、3、4、5、
6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85,90 或 95 重量 ％，或者存在量為約 0. 01,0. 05,0. 1,0. 15,0. 2,0. 25,0. 3,0. 35,0. 4,0. 45、0. 5、0. 55、0. 6、0. 65、0. 7、0. 75、0. 8、0. 85、0. 9、0. 95、1、1. 25、1. 5、1. 75、2、2. 25、2. 5、2. 75、
3、3. 25、3. 5、3. 75、4、4. 25、4. 5、4. 75、5、5. 25、5. 5、5. 75、6、6. 25、6. 5、6. 75、7、7. 25、7. 5、
7.75,8,8. 25,8. 5,8. 75,9,9. 25,9. 5,9. 75或IOmg糖胺聚糖/千克患者；或者以這些量中任何兩個量之間的任何範圍存在，以小於或大於這些量中任何兩個量的量存在，或者以小於或等於、或大於或等於這些量中任何兩個量的量存在。在優選實施方式中，所述一種或多種糖胺聚糖在組合物中的存在量為約0. 25至4、0. 5至3. 75、或0. 75至3. 5mg/kg患者。其他組分本發明實施方式的組合物可以含有其他組分，包括起到增強白藜蘆醇生物活性的作用的其他活性組分和非活性化合物(例如香料，甜味劑，染料，維生素，胺基酸(例如賴氨酸、脯氨酸等)，礦物質，營養素等)。例如，生育酚如維生素E、葵花卵磷脂、葡萄籽提取物、可可提取物、葉黃素和綠茶提取物在某些實施方式中是優選的其他組分。乳化劑、填充劑、粘合劑等也可以被包含在本發明實施方式的組合物中。本發明實施方式的組合被計劃作為膳食增補劑用於人類或動物口服攝取。例如，這樣的組合物可以在膳食增補劑中包含白藜蘆醇和玻尿酸的組合，所述膳食增補劑起到醫治包括一些癌症在內的多種疾病的作用。已知白藜蘆醇是抗癌分子並具有其他醫治和提高壽命的性質。玻尿酸(透明質酸，HA)作為口服的增補劑服用或者可以靜脈內給予以靶向癌細胞。當與其他分子組合或連接時，玻尿酸會將其他抗癌和醫治劑如白藜蘆醇遞送到腫瘤部位。所述組合可以包括或可以不包括螯合劑、抗氧化劑和/或乳化劑。當被囊封或以其它方式一起應用時，有或者沒有那些添加劑，白藜蘆醇和HA都對動物和人類具有強大的醫治性質。最優選地，本發明實施方式的組合物穩定白藜蘆醇比活度，致使所述組合物的白藜蘆醇的比活度大於在氧氣存在下保持的或者在沒有螯合劑、透明質酸或維生素D下保持的白藜蘆醇比活度。優選地，所述組合物的非白藜蘆醇組分的量會穩定所述組合物的白藜蘆醇，使得它表現出比在氧氣存在下保持的或在沒有螯合劑、透明質酸或維生素D下保持的白藜蘆醇活性多至少10%的活性、多至少20%的活性、多至少50%的活性、至少2倍的活性、至少5倍的活性、或至少10倍的活性，因此它在環境溫度和溼度條件下(即不需要針對溫度或溼度的專門防範措施)，在延長的時間(例如1、2、4、6、10、12、18、24或36個月或更長)中，仍然能夠表現出這樣的比活度。在優選實施方式中，所述組合物包含或基本上由一種或多種含有反式白藜蘆醇的植物提取物和一種或多種以下組分組成螯合劑例如植酸；一種或多種其他酚類抗氧化劑例如槲皮素或阿魏酸(阿魏酸鹽);和維生素D。與單獨的純白藜蘆醇相比， 這些組合物表現出許多益處。在下面實施例6中詳細說明的一個具體益處是本發明組合物沒有表現出白藜蘆醇特徵性的毒物興奮作用(hormetic action)(劑量-響應關係，其在低劑量下是刺激性的，但是在較高劑量下是有害的，導致J形或反U形劑量響應曲線)。相反，本發明組合物具有L形劑量響應曲線，這意味著它們即使在高劑量時也是安全的(無毒)。優選的組合物包含白藜蘆醇(優選地，組成劑量從約IOmg至約2g，更優選從約IOOmg至約500mg)、以及至少一種選自螯合劑、糖胺聚糖(例如透明質酸)和維生素D的化合物，並且也可以包含其他化合物例如抗氧化劑、乳化劑等。B.治療方法施用本發明的組合物可以是出於「預防」或「治療」目的。如果本發明的組合物的施用量具有對疾病的實際症候提供治療的生理學意義，則本發明的組合物被認為是出於「治療」目的而施用的。當治療性提供時，優選在鑑定到實際疾病的症狀之時(或之後不久)提供所述組合物。化合物的治療性施用起到減輕這種疾病的嚴重度或逆轉其進展的作用。如果本發明的組合物的施用量具有對潛在的疾病或病症提供治療的生理學意義，例如降低心臟病發作的風險、保持健康、保持年輕的外表、保持功能(例如保持某個水平的視覺靈敏度)等，則本發明的組合物被認為是出於「預防」目的而施用的。當預防性提供時，優選在其任何症狀之前提供所述組合物。預防性施用組合物起到防止或減輕疾病的任何後續進展的作用。提供療法或「治療」是指在治療或改善損傷、病理或病症方面的任何成功跡象，包括任何客觀或主觀參數例如減輕、緩和、減少症狀或使得損傷、病理或病症對於患者更可耐受；減緩變性或衰退的速率；使得變性的最終點較少使人虛弱；或改善患者的身體或精神健康。症狀的治療或改善可以是基於客觀或主觀參數，包括體檢結果、神經精神病學檢查、和/或實驗室方法。優選的治療對象包括動物，最優選哺乳動物物種，例如人類和家畜例如狗、貓等，所述對象患有疾病及其他病理狀況。「患者」是指對象，優選哺乳動物(包括人類)。在優選實施方式中，對象或患者是人類，在更優選的實施方式中，對象或患者是患有心血管疾病、癌症、黃斑變性、衰老、神經變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等)和炎症中的一種或多種或具有發展出前述疾病的風險的人類。本發明的組合物有多種施用途徑可用。所選擇的具體方式當然將取決於所選擇的具體治療劑、所述施用是否用於防止、診斷或治療疾病、正在治療的醫學病症的嚴重度、和療效所需的劑量。可以利用醫學上可接受的並產生有效的活性化合物水平而不引起臨床不可接受的不良作用的任何施用方式來實踐本發明實施方式的方法。這樣的施用方式包括但不限於口服、口腔、舌下、吸入、黏膜、直腸、鼻內、局部、眼、眼周、眼內、經皮、皮下、動脈內、靜脈內、肌內、胃腸外或輸注方法。在優選實施方式中，施用是口服的。對治療和預防用途有效的劑量安排和量，S卩「給藥方案」，將取決於多種因素，包括疾病或病症的階段、疾病或病症的嚴重度、患者的一般健康狀態、患者的身體狀態、年齡等。在計算患者的給藥方案中，施用方式也要加以考慮。給藥方案還要考慮本技術領域眾所周知的藥代動力學參數，即吸收速率、生物利用度、代謝、清除率等(參見，例如，Hidalgo-Aragones(1996)J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617;Groning(1996)Pharmazie 51:337-341 ；Fotherby(1996)Contraception 54:59-69 ; Johnson (1995)J.Pharm. Sci. 84:1144-1146 ;Rohatagi(1995)Pharmazie 50:610-613 ；Brophy (1983)Eur.J. Clin. Pharmacol. 24:103-108)。現有技術允許臨床醫生針對每個個體患者、治療劑和所治療的疾病或病症來確定給藥方案。可以根據所需要的和患者耐受的劑量和頻率，來實施單次或多次施用本發明的組合物。預防性和治療性治療的時程將根據所治療的具體疾病或 病症而異。一些疾病適合於急性治療，而其他需要長期治療。本發明實施方式的組合物可以單獨施用於對象，或施用於正接受或將接受另一種藥物或醫學療法的對象。例如，在優選實施方式中，本發明實施方式的組合物與幹細胞療法或對黃斑變性或黃斑營養不良的治療一起共同施用於對象。共同施用可以是同時、順次、同時期、或任何其他合適的方式。在優選實施方式中，所述施用或共同施用向對象提供了比單獨由白藜蘆醇、單獨由卡路裡限制、或單獨由另一種藥物或醫學療法(例如幹細胞療法或者對黃斑變性或黃斑營養不良的治療)達到的治療或預防益處高至少I. 5倍、2倍、2. 5倍、3倍、3. 5倍、4倍、4. 5倍、5倍、5. 5倍、6倍、6. 5倍、7倍或大於7倍的治療或預防益處。在另一種優選實施方式中，所述共同施用向對象提供了比單獨由白藜蘆醇、單獨由卡路裡限制、或單獨由幹細胞療法或者對黃斑變性或黃斑營養不良的治療所達到的治療或預防益處高至少125%、150%、175%、200%、250%、300%、350%、400%、450%、500% 或大於 500% 的治療或預防益處。這些實施方式的組合物提高了白藜蘆醇的比活度。因此，本發明實施方式的組合物可有效用於治療或預防其中需要調節「生存/長壽」基因和/或「誘導損傷的」基因的表達的疾病(或改善疾病症狀)例如心血管疾病、癌症、黃斑變性、衰老、神經變性疾病(例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病等)和炎症。當礦物質例如鈣和鐵隨著時間推移蓄積在人體中時，基因以有害的方式進行響應。Liu, Y.等(2005)Ann. Clin. Lab. Sci. 35(3) :230-239 ；Templeton, D. M.等(2003)Biochim. Biophys. Acta. 1619 (2) : 113-124 ；Ikeda, H.等(1992)Hepatologyl5(2) :282-287。本發明實施方式在治療黃斑變性、癌症和衰老病症中具有特別的效用。其他實施方式提供了改善與個體的現有疾病有關的症狀或者在個體中的疾病發生之前防止個體中的症狀發作的方法，所述方法包括向所述個體施用含有白藜蘆醇的組合物，相對於單獨的白藜蘆醇或卡路裡限制，所述含有白藜蘆醇的組合物調節生存/長壽基因的產物或其表達增強細胞損傷的基因的產物的濃度或活性，其中白藜蘆醇的提供量有效弓I起對改善疾病症狀的基因的濃度或活性的調節，並且其中所述疾病選自心血管疾病、癌症、黃斑變性、與衰老有關的疾病、和炎症。所述實施方式還提供了這樣的方法，其中所述疾病是癌症、或與衰老有關的疾病(特別是神經變性疾病)。幹細胞相關方法在一種優選實施方式中，本發明實施方式的組合物與細胞植入或移植療法例如幹細胞植入或注入一起共同施用於對象。所述細胞可以是幹細胞或幹細胞衍生的細胞，例如人類胚胎幹細胞、或成體幹細胞例如骨髓幹細胞、心臟幹細胞、內皮幹細胞、造血幹細胞、乳腺幹細胞、間充質幹細胞、神經嵴幹細胞、神經幹細胞、嗅覺成體幹細胞、睪丸幹細胞、和非常小的胚胎樣「VSEL」幹細胞、或其組合,或者從任何前述項衍生的細胞。在優選實施方式中，移植細胞選自心臟幹細胞、神經幹細胞、和視網膜色素上皮(RP E)細胞。在這類細胞移植相關的實施方式中可以顯示的治療益處包括一種或多種選自改善幹細胞分化、改善細胞粘附、改善細胞存活、改善細胞增殖及其組合的益處。幹細胞被視為人體中所有新生細胞的起源。幹細胞植入被認為在損傷組織再生中具有益處，所述損傷組織特別是由梗塞或創傷損傷的大腦或心臟組織、或沒有正常表現出快速細胞更新和更替的組織。Chacko等，Am. J. Physiol. Heart Circ.Physiol. 2009396 (5) :H1263_73 ；ffakabayashi 等，J. Neurosci. Res. 201088 (5) : 1017-25。已知，幹細胞植入在例如心臟病發作之後的損傷組織再生中只表現出有限或適中的益處，而且用注入的幹細胞處理的動物經常在幹細胞植入的數周內進展成心衰。Assmus 等，New England J. Med. 2006355 (12) : 1222-32 ；Shake 等；Ann. Thorac.Surg. 200273(6) : 1919-25。然而，在缺氧(缺血)的心臟組織中注入幹細胞所表現出的短期死亡率看起來確實降低。Assmus 等，Circ. Res. 2007100 (8) : 1234-41。還已知，植入的幹細胞必須粘附於現有的細胞基質以促進組織再生，而且自由基損害幹細胞的組織粘附。Song等，Stem Cells 201028 (3) : 555-63。此外，自由基抑制幹細胞分化成所需的細胞(例如心肌、大腦神經元等)，並且已經證明抗氧化劑提高幹細胞分化。參考同上。已經證明，抗氧化劑減少自由基並在植入期間和植入之後提高幹細胞粘附和幹細胞存活。Song 等，Stem Cells 2010 28 (3) : 555-63 ;Rodriguez-Porcel 等，Mol. ImagingBiol.2010 12 (3) :325-34 ;Kashiwa 等，Tissue Eng. Part A. 2010 16 (1):91_100。還已知，白藜蘆醇，一種小分子，增強內源性抗氧化劑例如穀胱甘肽、超氧化物歧化酶(特別是錳型S0D)過氧化氫酶的活性，並上調幹細胞本身的合成。Kao等Stem Cells Dev. 201019(2) : 247-58。在動物中已經證明，口服施用的白藜蘆醇在相對低劑量濃度(2. 5毫克/千克體重，175毫克/160磅人類)下就有助於保持還原的細胞環境(自由基活性較低)，從而導致幹細胞存活提高和心臟功能(射血分數等)增強。Gurusamy等，J. Cell, and Mol. Medicine14(9) :2235-39(2010)。特別是，Gurusamy等報告了在將心臟幹細胞注入到心肌中之前，用低劑量白藜蘆醇預處理大鼠兩周，顯著改善了心臟功能參數，例如左心室射血分數和縮短分數。正如由幹細胞分化成心肌再生所證明的，預處理還提高了幹細胞存活和增殖。根據本發明的優選實施方式，將小分子抗氧化劑的基質與其他小分子和維生素D3組合，並進行口服施用以保持植入之後的幹細胞。具體而言，小分子口服抗氧化劑的基質包括但不限於白藜蘆醇。將這種基質與其他小分子例如槲皮素、IP6植酸酯(肌醇六磷酸)、阿魏酸、EGCG (綠茶)、咖啡酸、芹菜素相組合，並聯合維生素/激素維生素D3。這種組合在保持植入之後的幹細胞方面發揮了意想不到的協同能力，超過並超越了個體成分的預期相加性質。劑量濃度低於根據現有技術實驗認為是必需的濃度，從而證實組合的組分產生了協同作用。例如，在所述組合中白藜蘆醇的劑量範圍是大約I. 0毫克至大約5. 0毫克/千克體重，所有分子的總劑量濃度是大約I. 0毫克g至大約5. 0毫克/千克體重。施用這種混合物的結果包括更高的基因組響應、和改善的組織功能(即心肌活性-射血分數)，等於或大於在以前的實驗中已經表現出的結果。優選將組分的混合物提供成膠囊，但是可以是丸劑、片劑或液體形式。黃斑變性在美國，過去的幾十年中人類壽命的延長引起了年齡相關的眼病——黃斑變性的增長。雖然沒有導致視力完全喪失，但該疾病剝奪了老年成人用來閱讀的中心視力以及色覺。黃斑變性影響眼睛的被稱為黃斑的視中心。黃斑是視網膜的一部分，色覺細胞(視錐)位於其中。在優選實施方式中，將本發明實施方式的組合物與一種或多種黃斑變性或黃斑營養不良的治療共同施用於對象，所述治療選自抗血管生成藥物(例如乙酸阿奈可他、貝伐單抗、貝伐西尼、哌加他尼鈉、雷珠單抗等)、抗脈絡膜疣藥物(例如，ARC1905、克帕松、艾庫組單抗、芬維A胺、RN6G等)、在眼睛中植入微型望遠鏡、雷射凝固、光動力療法、或施用另一種療法例如前列地爾、AREDS2、皮質植入物、黃斑移位術、微電刺激、NT-501、光生物調節、輻射療法、視網膜植入物或移植物、淨化療法(rheopheresis)、細胞移植(例如RPE細胞移植、幹細胞移植等)、黃斑下手術，或其組合。在這種黃斑相關的實施方式中可能顯示的治療益處包括一種或多種選自下列的益處保持或改善視力(例如視覺靈敏度)，縮小視力缺陷或停止視力缺陷的擴大，節用中心黃斑中的細胞，容許黃斑周圍或相鄰組織發揮正常功能，減少眼睛中脈絡膜疣或￠-澱粉樣蛋白的量或防止眼睛中脈絡膜疣或￠-澱粉樣蛋白的量增加，改善或增加到達眼睛(特別是黃斑和視網膜)的血流，抑制血管生長和滲漏(例如血管生成)，抑制瘢痕形成，改善視網膜功能，防止或減慢黃斑變性，防止或減慢細胞特別是視網膜細胞的死亡，減少或消除眼睛病變(例如地圖狀萎縮病變)，及其組合。黃斑變性是進行性的、年齡相關的疾病，它可以分為四個階段。在第一階段，在生命的大約第三個十年開始，被稱為視網膜色素上皮細胞(RPE)的「垃圾清潔」細胞不能吞沒和去除眼睛後面的細胞碎片，導致形成稱為脂褐質的小的微觀沉積物。脂褐質由鐵和銅誘導的細胞碎片氧化形成，它的蓄積與生物體的過早衰老和壽命縮短相關。黃斑變性的發病率在高加索人中比深色皮膚的人高，並且高加索人的視網膜中有更多的脂褐質沉積物。視網膜中這種細胞碎片的一部分由人眼中每天早上從夜視力(視杆)細胞脫落的用棄的維生素A組成。由於鐵和鈣蓄積在RPE內，導致所述RPE細胞不能發揮功能。在第二階段，在生命的大約第五個十年中，位於RPE和供血層(脈絡膜)之間的下層的玻璃紙樣薄的視網膜層、稱為Bruch膜，出現進行性鈣化。雖然在視網膜內形成的脈絡膜疣部分由膽固醇組成，但這種脂質並非來源於血液循環或產生大部分膽固醇的肝臟。Bruch膜內的鈣化進一步削弱了脂質(脂肪)、蛋白質和細胞碎片從感光細胞層離開，導致在視網膜上形成被稱為脈絡膜疣的黃色斑點。在眼科檢查期間用檢眼鏡可以觀察到脈絡膜疣。目前沒有去除脈絡膜疣的方法。RPE細胞的死亡是這種進行性疾病的第三階段。這有時被稱為RPE失落(RPEdropout)。因為RPE細胞受損或死亡，並且Bruch膜被鈣阻塞，則感光細胞得不到滋養並也開始相繼死亡。當前對1-3階段的黃斑變性沒有治療方法。1-3階段被稱作黃斑變性的「乾性」形式，因為它沒有引起出血或水腫或新血管形成。大約85%的黃斑變性患者有這種疾病的「乾性」形式。在第四階段，因為Bruch膜出現破裂或Bruch膜變得完全鈣化，因此，感光細胞層缺氧並且形成了新的血管(稱為新生血管化)，這可以侵入 黃斑中的感光細胞層並損害視力；或者可能有血清滲漏或紅血球的直接釋放，導致水腫或出血。這是黃斑變性更晚期並且危及視力的形式，經常被稱為「溼性」黃斑變性，因為出現血清或紅血球滲漏到感光細胞層。疾病的這個階段，如果及早發現，可以用雷射束進行治療，雷射束可以密封住滲漏的血管。然而，這種治療只對延遲疾病進展有效，而不能治癒該疾病。在一生時間中，由溶酶體促進的細胞清潔過程跟不上代謝廢物的蓄積。視杆細胞密度最高並且因此脫落了更多的用棄的維生素A斑塊的中心窩旁環是黃斑變性開始的地方，並且是在視網膜中觀察到脂褐質濃度最高的地方。最後，RPE細胞隨著年齡增長相繼死亡，這增加了剩餘的RPE細胞維持健康視網膜的負擔。在過去，脂褐質被認為是細胞代謝的無害且損耗性副產物。本發明實施方式的一個方面涉及下面這個認識由鐵和銅誘導的氧化形成的並在視網膜色素上皮細胞內的溶酶體內硬化的脂褐質，使視網膜對輕量輻射和氧化的損傷敏感化。隨著年齡增長，視網膜變得對藍光損傷日益敏感。視網膜內脈絡膜疣的形成與RPE細胞不能生產內源性抗氧化酶一超氧化物歧化酶有關。超氧化物歧化酶缺陷小鼠產生人類中年齡相關的黃斑變性的典型特徵。超氧化物歧化酶保護視網膜細胞抵禦非結合的(游離)鐵。高鐵飲食和細胞環境已經顯示出降低超氧化物歧化酶活性。視網膜感光細胞和視網膜色素上皮細胞被認為特別容易受到由鐵的低分子量複合物引起的損傷。因為血液循環中的抗氧化劑可能未必總是能夠穿過血液-視網膜屏障，所以視網膜產生了它自己的與鐵結合的保護性抗氧化劑。鐵螯合劑抑制了非結合的(游離)鐵(沒有與蛋白質結合)的不良作用。血紅素加氧酶也以與鐵螯合劑類似的方式發揮作用，以防止由自由的鐵引起的視網膜損傷。許多藥劑已被實驗性地用於清除脂褐質和脈絡膜疣。通常用來降低血清膽固醇水平的他汀類藥物也已被檢驗出可防止動物中的脂褐質沉積物。他汀類藥物減少脂褐質形成，但是對肝臟有毒性，並且導致這些動物早期死亡。吡拉西坦是神經遞質GABA的衍生物，現在可用作膳食增補劑，它已被成功用於減少腦組織中脂褐質形成。索比尼爾是酶抑制藥物(醛糖(aklose)還原酶抑制劑)，在1990年代，它在防止與糖尿病有關的視網膜問題方面經歷過不成功的人類試驗。索比尼爾已經顯示出部分減少齧齒動物的視網膜色素上皮細胞細胞中的脂褐質沉積物。海特琴是用來治療老年性痴呆的藥物。在齧齒動物研究中，據報告，海特琴減低了大腦的脂褐質水平，但也導致動物的早期死亡。東印度香料薑黃含有被稱為薑黃素的抗氧化分子。薑黃素已在實驗性小鼠研究中用於減少大腦中的脂褐質。馬齒莧是一種富含鎂胡蘿蔔素和《_3油的開花植物。據顯示，向小鼠提供馬齒莧減少了小鼠大腦中脂褐質沉積。在實驗皿研究中，1992年在穿甘藍和花椰菜中發現的抗氧化分子，萊菔硫烷，已被成功用於減少暴露於藍光的RPE細胞中的脂褐質沉積物。向老年大鼠腹膜內施用硫辛酸在大腦的皮層、小腦、紋狀體、海馬和下丘腦中分別引起脂褐質和酶活性的減少和升高。這些結果提示，天然代謝的抗氧化劑硫辛酸作為在防止老年個體神經元功能障礙方面的治療工具應該是有用的。硫辛酸是活組織內產生的天然抗氧化劑，並也可用作膳食增補劑，據顯示，它在實驗皿研究中保護RPE細胞免於氧化性損傷。在飲酒之後，腦組織中脂褐質形成急劇增加。補充高劑量葡萄籽黃酮醇防止了脂褐質形成增加。脂褐質是在飲酒之後急劇增加的脂質過氧化的終端產物。烏龍茶和綠茶飲料在小鼠中逆轉認知損害和脂褐質形成。表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)是綠茶 的主要組分，在實驗皿研究中上調血紅素加氧酶的活性。血紅素加氧酶是對抗發生在視網膜中的鐵誘導性氧化的保護酶。已經顯示，提供補充性雌激素減少了腦組織中脂褐質沉積。在實驗皿研究中，向RPE細胞提供葉黃素和玉米黃質減少脂褐質形成。在給予補充的乙醯基-L-肉毒鹼的齧齒動物中，已經測出腦細胞中脂褐質沉積物減少。US專利No. 5，747，536描述了 L-肉毒鹼、低級烷醯基L-肉毒鹼或其藥理可接受的鹽與白藜蘆醇、白藜蘆醇衍生物或含有白藜蘆醇的天然產物，在生產用於預防和治療心血管疾病、外周血管病和外周性糖尿病性神經病變的藥物中的聯合治療應用。黑色素是視網膜中鐵結合性抗氧化劑。隨著視網膜中黑色素水平因年齡增長而減退，脂褐質的蓄積更高。在一種實施方式中，本發明實施方式涉及組合物，所述組合物包含下列組分的組合(a)金屬例如鐵、銅、重金屬的螯合劑，例如肌醇六磷酸(IP6)、反式白藜蘆醇、槲皮素、或任何多酚或生物類黃酮；(b)鈣螯合劑，例如肌醇六磷酸(IP6) ; (c)血紅素加氧酶活化齊U，例如反式白藜蘆醇、白皮杉醇、或白藜蘆醇的任何天然類似物，或相似的小分子例如非瑟酮、楊梅素、槲皮素或其他生物類黃酮；(d)降低氧對紅血球的親和性的藥劑，例如肌醇六磷酸(IP6);以及任選的(e)其他抗氧化劑例如維生素E、葉黃素/玉米黃質、a硫辛酸。該製劑有以下功能(1)限制視網膜組織(感光細胞、視網膜色素上皮細胞(RPE)、脈絡膜，特別是RPE細胞中的線粒體和溶酶體)中的氧化；(2)抑制脂褐質沉積物的蓄積；(3)抑制脈絡膜疣的形成；和(4)限制視網膜組織、特別是Bruch膜的鈣化。癌症癌症治療中的主要挑戰是將細胞毒性藥劑選擇性靶向腫瘤細胞(Luo，Y.等(2000)Biomacromolecules I (2) :208_218)。為了減少小分子抗癌劑的不希望有的副作用，已經研究了許多靶向途徑。最有希望的方法之一涉及細胞毒素與大分子載體特別是透明質酸的組合或共價連接(Luo, Y.等(1999)Bioconjug. Chem. 10 (5) : 755-763 ；Luo, Y.等(1999) Bioconjug. Chem. 12(6) :1085-1088 ；Luo, Y.等(2002) Pharm. Res. 19(4) : 396-402)。在一種實施方式中，本發明實施方式涉及用於治療癌症的含有白藜蘆醇和透明質酸的組合物，所述組合物包含白藜蘆醇、玻尿酸、和任選的維生素D和/或IP6。據信，這些組分彼此協同地起作用以介導在治癒和/或防止人類中的癌症和/或改善受到腫瘤威脅的患者中的免疫力(例如免疫系統應答)方面的效應。本發明實施方式的這個方面部分基於天然分子可以提高癌症免疫力這個認識，天然分子可能是以防癌小鼠中觀察到的類似方式提聞癌症免疫力。在提供這樣的組合物後，先天免疫系統的哨兵樹突狀細胞能夠發出警報，並且能夠顯著提高中性粒細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞的活性。通過白藜蘆醇提高維生素D受體是治療或防止癌症的組合方法的又一個主要優點。這種方法似乎更適合於年長的成人，他們是癌症的最高風險群，由於營養差或營養吸收不足而往往是免疫受損的。這種療法現在可以通過無創癌細胞計數技術直接測定有效性這個事實意味著可能不需要昂貴的和意義不明確的動物試驗來證明療效。維生素D表現出許多生物作用。雖然維生素D防止骨病(發育中兒童的軟骨病，年長成人的骨質疏鬆症)的能力是眾所周知的，但它也正成為與癌症戰鬥的核心作用者。最近它還剛剛獲得作為抗生素的關注。維生素D缺乏的小鼠在面對感染或炎症時表現出有缺陷的吞噬細胞應答。維生素D缺乏症經常伴有反覆發生感染。與維生素D水平足夠的動物相t匕，在維生素D缺乏的動物中，只有大約一半的巨噬細胞聚集在炎症部位。對於更深入研究維生素D在免疫和癌症中的作用，維生素D改善了趨化性中性粒細胞(的調動和遷移(中性粒細胞調動和遷移的傾向性)。據觀察，由於維生素D缺乏而患有 軟骨病的患者具有不能恰當遷移的行動緩慢的中性粒細胞。維生素D刺激單核細胞成熟為巨噬細胞。這導致用於攻擊腫瘤的免疫戰鬥細胞隊伍的壯大。現在更為關注的是作為抗癌武器的維生素D，因為研究顯示，補充維生素D大幅降低了所有類型的癌症的風險。一項採用1100IU維生素D3的研究在僅僅4年時間內就在Nebraska女性當中產生癌症風險降低60-77%。雖然在地理上陽光充足地區和赤道地區中癌症風險是最低的，這些地區的陽光暴露人群中維生素D水平較高，但維生素D的抗癌保護效應被反覆否認或低估。口服維生素D消除了過度暴露於未過濾的太陽光線導致皮膚癌的顧慮。最新的一項分析顯示，每天攝取2000IU維生素D可以將結腸癌的風險減半，而且每天攝取3500IU的維生素D可以將乳腺癌風險減半。維生素D飲食攝入量的中位數每天只有約230IU，因此食品強化或補充以防止或治療癌症的前景現在變成了現實。為了使組織利用和受益於維生素D，所述組織在它們的細胞外層(細胞膜)中必須具有被設計成接受和結合維生素D的蛋白質。例如，約80%的人類乳腺腫瘤產生維生素D細胞受體，雖然維生素D受體的基因表達(生產)處於低水平。維生素D抑制癌症的能力在它得到飲食中弱雌激素樣分子的幫助時可以提高。白藜蘆醇是普遍存在於紅葡萄酒中的雌激素樣分子，它上調乳腺癌細胞中的維生素D受體但不增加癌的生長。實際上，白藜蘆醇可以使乳腺癌細胞對維生素D的抗癌性質敏感化。實驗室的實驗顯示，低劑量維生素D3不降低乳腺腫瘤細胞的生長，但是當與白藜蘆醇組合時，腫瘤細胞數量減少了 40%。在更高的濃度下，維生素D3將實驗皿中的乳腺癌細胞數量減少了約25%，而當與白藜蘆醇組合時，這種減少提高到50%。雖然雌激素增加維生素D受體基因表達，但它也刺激乳腺腫瘤生長。白藜蘆醇沒有這個缺點。白藜蘆醇增強或「武裝」 了維生素D的抑癌效應。此外，白藜蘆醇本身已經顯示出使吞噬細胞對外來的侵入物如細菌和腫瘤細胞的應答平穩。白藜蘆醇減弱活性氧物質(自由基)的產生並使巨噬細胞中的顆粒攝入正常化。因此，白藜蘆醇防止可能產生自體免疫的免疫細胞的過度應答。白藜蘆醇以如此多的方式阻斷癌症，使得難以找到不受白藜蘆醇阻礙的癌症途徑。白藜蘆醇引起腫瘤細胞中被稱為線粒體的細胞能量室釋放被稱為細胞色素C氧化酶的酶，這種酶通常引起其他酶的級聯反應，導致被稱為凋亡的程序性細胞死亡。但是最近的實驗還顯示，白藜蘆醇使細胞色素C從卵巢腫瘤細胞中釋放，這通過被稱為自體吞噬的過程導致快速細胞死亡，自體吞噬過程是腫瘤細胞內產生的酶實際上消化了它的內部結構的過程(類似於細胞內同類相食的形式)。白藜蘆醇在腫瘤細胞中激活這種細胞自殺形式，但在健康細胞中則沒有。在癌症生物學中有點忽視了先天免疫在監管腫瘤中的貢獻。噬菌作用，或「細胞吞食」是先天免疫應答的基石。焦點已經對準被認為是先天免疫應答的哨兵的樹突狀細胞。已經研究了數量有限的免疫提高劑。對先天免疫途徑治療癌症的關注充滿了懷疑。例如，採取免疫抑制的患者發生癌症的頻率不一定更高。然而，這可能被誤解。過度響應的免疫系統可能導致更多的組織和器官損傷，這對癌症患者可能是致命的。用於乳腺癌療法的大多數藥物引起免疫抑制。最有效力的天然鐵螯合劑是肌醇六磷酸(IP6)，它存在於種子和完整穀粒的麩皮部分中。已經發現低劑量IP6將橫紋肌肉瘤細胞的生長抑制了 50%。IP6的去除讓這些腫 瘤細胞恢復並再次生長。與未處理的小鼠相比，具有注入的腫瘤的IP6處理小鼠表現出小50倍的腫瘤。據顯示，IP6還在小鼠中降低注入的纖維肉瘤細胞的生長並延長小鼠的生存。在研究IP6的免疫增強性質中，據顯示，它提高了自由基(超氧化物)的產生，並在在細菌存在下提高了中性粒細胞的細胞消化作用。IP6增加白介素-8的釋放。IP6提高了參與腫瘤細胞破壞的自然殺傷細胞的作用。在一種實施方式中，將這種組合物的透明質酸與化療劑結合。所述實施方式具體涉及其中化療劑是泰素這樣的組合物。所述實施方式具體涉及這樣的組合物，即，所述組合物另外並優選包含螯合劑、和/或維生素D。大多數惡性實體腫瘤含有水平升高的透明質酸(Rooney, P.等(1995) Int. J. Cancer 60 (5) : 632-636)，並且這些高水平的 HA 生產提供了促進侵襲的基質(Hua, Q.等(1993) J. Cell. Sci. 106 (Pt I) :365-375 ；Luo, Y.等(2000)Biomacromolecules I (2) : 208-218)。因此,與透明質酸結合的化療劑革巴向腫瘤細胞,並且可以在較低的總濃度下提供有效的抗腫瘤劑量。簡單說來，優選的結合方法需要形成化療劑的NHS (N-羥基-琥珀醯亞胺衍生物)。可以通過在室溫下向攪拌過的含泰素和琥珀酸酐的CH2Cl2溶液中添加摩爾過量的無水吡啶來製造這樣的衍生物。然後將該反應混合物在室溫下攪拌幾天，然後真空濃縮。將殘餘物溶解在5mLCH2Cl2中，所產生的泰素-2』-半琥珀酸酯可以在矽膠上進行純化(用己燒洗漆；用乙酸乙酯洗脫)，以產生所需的產物(Luo, Y.等(1999)Bioconjug.Chem. 10(5) :755-763) 然後將化療劑的N-羥基-琥珀醯亞胺衍生物與己二酸二醯肼基官能化的透明質酸結合。己二酸二醯肼基官能化的透明質酸優選按如下列文獻所述進行製備=Pouyani, T.等(1994) (Bioconjugate Chem. 5 : 339-347) ；Pouyani, T.等(1994) (J. Am. Chem.Soc.116:7515-7522) ；Vercruysse, K. P.等(1997)(Bioconjugate Chem. 8:686-694)。因此，透明質酸優選溶解在水和過量的己二酸二醯肼(ADH)中。通過添加酸將反應混合物的PH調節到4. 75。接著，添加I當量固體形式的I-乙基_3-[3-( 二甲氨基)-丙基]碳二亞胺(EDCI)。通過添加酸將反應混合物的pH保持在4. 75。通過添加0. IN NaOH將反應混合物的PH調節到7. 0，來淬滅反應。然後將反應混合物轉移到預處理過的透析管(Mw截止值3，500)中，並用IOOmM NaCl、然後是25% Et0H/H20、最後是水進行徹底透析。然後將該溶液通過0. 2m乙酸纖維膜過濾，快速冷凍，並凍幹(Luo, Y.等(1999)Bioconjug.Chem. 10(5) : 755-763)。衰老細胞的鈣化和衰退削弱了由溶酶體產生的酶從細胞中清除細胞碎片(脂褐質),並導致細胞內線粒體產生的細胞能量(ATP)的削弱。本發明實施方式的組合物抑制和/或逆轉細胞衰老和/或結締組織衰老，並且特別抑制和/或逆轉由主要礦物質(例如鐵、鈣等)的蓄積引起的細胞衰老和/或結締組織衰老。因此，本發明實施方式的組合物的接受者表現出壽命提高以及細胞和結締組織的健康和結構增強。人體在細胞水平上通過被稱為脂褐質的細胞碎片的緩慢蓄積而衰老，而脂褐質的蓄積被溶酶體和線粒體內鐵和鈣的進行性蓄積所促進。被稱為自體吞噬的細胞清潔和更新過程在年輕人發育的歲月期間防止脂褐質的蓄積，但是這種溶酶體機制一旦達到完成發育後就由於細胞內鐵和鈣的蓄積而衰退。去除細胞碎片的進行性失能造成了細胞功能衰退，然後細胞過早死亡。年輕的細胞有效地從內部去除碎片。年老的細胞不能有效去除碎片並 蓄積脂褐質。一旦兒童期發育結束，為溶酶體執行它們的細胞清潔活性提供細胞能量的線粒體也逐漸變得鈣化和鐵化。在80歲時，只有約5%的線粒體還發揮功能。鐵和鈣的螯合劑被提議用於補救影響細胞功能例如溶酶體酶活性的線粒體衰老。人體因被稱為成纖維細胞的細胞不能再生膠原蛋白和透明質酸而在結締組織內衰老，透明質酸是間隙填充和保水的分子。飲食中的維生素和胺基酸(維生素C、賴氨酸、脯氨酸)促進膠原蛋白形成。成纖維細胞可以被身體內天然製造的雌激素和飲食中提供的存在於植物中的被稱為植物雌激素的雌激素樣分子刺激或被透明質酸本身刺激而產生透明質酸。年輕的女性，得益於產生雌激素的能力，由於透明質酸豐富而表現出頭髮更稠密、皮膚更光滑和關節更靈活。所有這些是青春的特性。不能再生透明質酸導致組織由於喪失了透明質酸的間隙填充性質而失去了它們的物理完整性。沒有足夠的透明質酸時，產生了失水狀態並且組織收縮並皺縮。例如，缺乏透明質酸的皮膚將顯得起皺和乾燥。關節間隙將缺乏緩衝並需要間隙填充來防止骨與骨的摩擦。眼睛的大小將開始縮小。頭髮將因缺乏水合作用而變細。這些是最明顯可見的或美容方面的衰老跡象。在一種實施方式中，本發明實施方式解決細胞和細胞外(結締組織)的這兩種衰老，因此(a)通過從細胞中去除多餘的礦物質、主要是鈣和鐵來保持活細胞的年輕功能，這促進了自體吞噬(通過溶酶體酶清除細胞碎片，例如脂褐質)，和(b)通過HA、植物雌激素(白藜蘆醇、槲皮素、染料木黃酮是其中幾種)刺激成纖維細胞來激發和保持玻尿酸的生產，通過提供金屬螯合劑例如植酸、阿魏酸鹽、槲皮素、白藜蘆醇等抑制HA的降解。在一種實施方式中，飲食增補劑通過它刺激藉助細胞內溶酶體進行細胞碎片的酶促降解而從內部更新活細胞的能力，解決了細胞和細胞外的這兩種衰老。這是通過在配方內包括金屬(鐵、銅、重金屬)和鈣螯合分子而促成的。隨著鐵、銅及其他金屬的進行性蓄積和鈣的結晶化，溶酶體失去了它們酶促消化細胞碎片的能力。在另一種實施方式中，膳食增補劑刺激成纖維細胞再次產生年輕水平的透明質酸。這是通過提供刺激成纖維細胞產生透明質酸的口服分子而實現的。在另一種實施方式中，膳食增補劑包括幫助保持年輕的溶酶體功能的金屬螯合分子，它們被鑑定為抗氧化劑如維生素E或維生素C、硫辛酸、金屬螯合劑如IP6植酸酯、槲皮素、生物類黃酮或多酚、白藜蘆醇。白藜蘆醇通過它刺激血紅素加氧酶生產的能力而起作用，血紅素加氧酶是一種有助於控制鐵的酶。所述膳食增補劑也可以包括抑制鈣結晶化的分子，它們是鎂和IP6植酸酯；以及刺激成纖維細胞產生透明質酸的口服分子，它們是透明質酸、葡萄糖胺、軟骨素、或雌激素樣分子，例如染料木黃酮、木酚素、羥基酪醇或結構像雌激素的其他分子。口服的HA刺激更多的HA和軟骨素合成。類似地，葡萄糖胺刺激成纖維細胞產生HA。替代地或附加地，葡萄糖胺刺激滑膜生產透明質酸，這種透明質酸主要負責滑液的潤滑和衝擊吸收性質(McCarty, M. F. (1998)Medical Hypotheses50:507-510, 1998)。在又一種實施方式中，所述膳食增補劑可以包括刺激膠原蛋白生產的口服分子，它們是維生素C、脯氨酸和賴氨酸。在這樣的實施方式中，本發明實施方式涉及含有白藜蘆醇和透明質酸的膳食增補齊U，所述膳食增補劑恢復人類細胞和組織的年輕功能和外觀。所述實施方式具體涉及這樣的組合物，即，所述組合物還包含螯合劑、和/或維生素D。最優選地，所述組合物將包含螯合劑植酸(肌醇六磷酸；IP6)。本發明實施方式的組合物協同提高白藜蘆醇和/或透明質酸
的比活度，因此本發明實施方式的組合物提供提高的活性，所述活性超過和優於單個施用所述組分而獲得的活性。在這樣的實施方式中，所述實施方式涉及用於恢復人類細胞和組織的年輕功能和外觀的方法，所述方法包括下列步驟(a)刺激活細胞藉助細胞內溶酶體進行的細胞碎片的酶促降解而從內部更新(優選通過提供幫助保持年輕的溶酶體功能的金屬螯合分子，這樣的分子包括抗氧化劑例如維生素E或維生素C、硫辛酸、金屬螯合劑如IP6植酸酯、槲皮素、生物類黃酮或多酚、和/或白藜蘆醇);和(b)刺激成纖維細胞產生透明質酸(包括提供刺激成纖維細胞產生透明質酸的口服分子，這樣的口服分子包括例如透明質酸、葡萄糖胺、軟骨素、和/或雌激素樣分子，例如染料木黃酮、木酚素、羥基酪醇或結構像雌激素的其他分子)。優選地，這樣的刺激是通過膳食中施用包含所說明的化合物的組合物來實現的，更優選將所述化合物與刺激膠原蛋白生產的口服分子組合，這樣的分子包括例如維生素C、脯氨酸和/或賴氨酸。所述組合物的各個組分被認為協同起作用以提高例如白藜蘆醇的效應。沒有打算藉此進行限制，有人提出，在已經達到發育完全之後，身體對鐵和鈣的控制或螯合作用調控著衰老速度。在兒童期發育期間，所有的鐵和鈣的目的在於生產新骨和新紅細胞(血紅蛋白)。兒童期發育結束導致鐵、銅和鈣過剩，於是它們逐漸使組織(a)鈣化和(b)衰退。溶酶體開始蓄積鐵和鈣，這導致了它們的功能障礙。隨著線粒體也逐漸衰退和鈣化，它們開始功能失常。本發明實施方式的組合物被認為能夠限制或減慢細胞和細胞器的進行性衰退和鈣化，從而促進減慢或逆轉衰老的過程。螯合作用是控制基因的。然後基因被有利地上調或下調。白藜蘆醇和銅螯合劑被認為擔任(1)鈣濃度的控制劑，這是通過上調幫助將鈣保留在骨中的激素——骨鈣蛋白，和(2)鐵濃度的控制劑，這依靠抗氧化酶血紅素加氧酶。MAO抑制劑和鐵螯合劑已被提議作為帕金森氏病的治療(Youdim，M.B.等(2004) J. Neural. Transm. Ill (10-11) : 1455-1471 ； Yanez, M.等(2006)Eur.J. Pharmacol. 542 (1-3) : 54-60 ；Bureau, G.等(2008) J. Neurosci. Res. 86 (2) : 403-410 ；Singh, A.等(2003) Pharmacol. 68 (2) : 81-88 ;Gao, X.等(2007) Am. J. Cl in.Nutr. 86 (5) :1486-1494 Johnson, S. (2001)Med. Hypotheses 56(2) : 171-173)。本發明實施方式的含有MAO抑制劑和銅螯合劑、白藜蘆醇、鐵螯合劑和MAO抑制劑、槲皮素、和廣譜金屬螯合劑、植酸的組合物是用於治療神經變性疾病(特別是帕金森氏病、軀幹前曲症、和阿爾茨海默氏病)或改善這類疾病的症狀所特別優選的。C.調節基因產物濃度或活性在示例性實施方式中，所述組合物能夠調節基因表達達到大於用單獨的白藜蘆醇或用卡路裡限制所觀察到的程度。在優選實施方式中，含有白藜蘆醇的組合物中的白藜蘆醇比活度已被穩定化或增強。在本文中使用時，術語「比活度」是指每單位白藜蘆醇施用量(質量)下，基因調節程度(相對於對照)的比率。在另一種優選實施方式中，所述組合物在施用於接受者後上調生存/長壽基因或下調其表達增加細胞損傷的基因。所述實施方式涉及在施用於接受者後增加生存/長壽基因產物的濃度或活性和/或降低引起或造成細胞損傷的基因產物的濃度或活性的組合物。在本文中使用時，濃度或活性的這種增加(或降低)可以通過任何機制來實現。例如，這種增加(或降低)可以反映引起生存/長壽基因產物的編碼基因、或調控(例如誘導或抑制)這種表達或活性或者其產物調控這種表達或活性的基因表達增加(或降低)的基因表達調節。替代地或者結合地，濃度或活性的這種增加(或降低)可以反映對接受者降解或穩定任何這樣的基因產物的能力的·調節。替代地或者結合地，濃度或活性的這種增加(或降低)可以反映對接受者提高、加快、抑制或減慢任何這樣的基因產物的活性的能力的調節。上面討論的濃度或活性的調節可以是對這種生存/長壽基因產物或引起或造成細胞損傷的這種基因產物的細胞內、細胞間和/或組織濃度或活性的調節。這樣的調節可以通過在一種或多種類型的細胞、組織等中進行的DNA表達分析、基因產物活性分析、基因產物水平分析、基因產物更替速率分析等來鑑別。生存/長壽基因產物的濃度增加可以起因於，例如，生存/長壽基因產物的編碼基因的轉錄增加、誘導生存/長壽基因產物的編碼基因表達的基因的轉錄增加、抑制生存/長壽基因產物的編碼基因表達的基因的轉錄降低、表達的生存/長壽基因產物分子的降解減少或穩定性提高(致使生存/長壽基因產物的蓄積提高)。類似地，生存/長壽基因產物的濃度降低可以起因於，例如，生存/長壽基因產物的編碼基因的轉錄降低、誘導生存/長壽基因產物的編碼基因表達的基因的轉錄降低、抑制生存/長壽基因產物的編碼基因表達的基因的轉錄增加、表達的生存/長壽基因產物分子的降解增加或穩定性降低(致使生存/長壽基因產物的耗散提高)。因此，本發明實施方式的一個方面涉及白藜蘆醇和含有白藜蘆醇的組合物用於調節基因表達、特別是調節「生存/長壽」基因和/或「誘導損傷的」基因的表達的應用。在本文中使用時，如果化合物的施用導致這類基因的表達(相對於對照)改變至少10%，則認為它「調節」基因表達。調節可以包括表達增加(「上調」)或者可以包括表達降低(「下調」)。因此，術語上調表示表達增加至少10%、至少20%、至少50%、至少2倍、至少5倍、或者最優選至少10倍(相對於對照)。術語下調相反地表示表達降低至少10%、至少20%、至少50%、至少2倍、至少5倍、或者最優選至少10倍(相對於對照)。本發明實施方式的第二方面涉及白藜蘆醇和含有白藜蘆醇的組合物用於調節「生存/長壽」基因和/或「誘導損傷的」基因的表達產物的濃度或活性的應用。在本文中使用時，如果化合物的施用導致這類基因產物的細胞內、細胞間或組織濃度或活性(相對於對照)改變至少10%，則認為它「調節」這類表達產物的濃度或活性。調節例如可以包括「蓄積提高」或「活性提高」，或者例如可以包括「蓄積減少」或「活性減少」。術語「蓄積提高」(或「活性提高」)表示濃度(或活性)增加至少10%、至少20%、至少50%、至少2倍、至少5倍、或最優選至少10倍(相對於對照)。術語「蓄積減少」或「活性減少」相反地表示濃度(或活性)降低至少10%、至少20%、至少50%、至少2倍、至少5倍、或最優選至少10倍(相對於對照)。在本文中使用時，「生存/長壽」基因是其表達造成表達這種基因的對象(例如哺乳動物，特別是人類)的生存或壽命增加的基因。相反，「誘導損傷的」基因是其表達在這種對象中造成DNA、細胞或組織損傷的基因。這樣的基因是生物應激物的應答者，它們響應於應激物例如輻射(例如日光、Y射線、紫外線等)、擬輻射劑(例如維生素D)、熱、接近飢餓(卡路裡限制，或它的模擬物白藜蘆醇)而通過調節它們的表達來啟動作用。在優選實施方式中，生存/長壽基因是sirtuin基因。Sirtuin是脫乙醯基酶和單ADP核糖基轉移酶的保守家族，它們已成為細胞存活和生物體長壽的關鍵調節劑。哺乳動物具有至少七種sirtuin,包括sirtuin I至7。Sirtuin I是細胞核脫乙醯基酶,它調節包括葡萄糖穩態、脂肪代謝和細胞存活在內的功能。已知Sirtuin I基因依靠它產生DNA修 復酶和模擬卡路裡限制的有益作用的能力來控制活生物體的衰老速度。白藜蘆醇的反式形式(但不是順式白藜蘆醇)激活Sirtuin I基因。Sirtuin3基因是線粒體sirtuin,其調節乙醯CoA合成酶2，因此，它的調節具有生理作用，包括增加線粒體的生物合成或代謝、增加脂肪酸氧化、和減少活性氧物質。美國專利申請公布No. 2011/0082189中證實了 Sirtuin3在基因毒性應激期間促進細胞生存的作用。優選的實施方式具體涉及調節(增加或降低)Sirtuin I或Sirtuin 3生存/長壽基因產物的濃度的組合物,特別是與白藜蘆醇單獨調節所述基因產物的能力相比時。具體地，本發明實施方式的商業製劑(作為Longevinex 銷售)已經顯示出以比單獨的白藜蘆醇大出高達2. 95倍的比率上調Sirtuin 3。Mukherjee等，Can. J. Pharmol.Physiol. 2010 Nov;88(ll) : 1017-25。Sirtuin3蛋白調節線粒體內的錳型超氧化物歧化酶(Mn S0D)，這對線粒體隨著年齡增長和在疾病狀態下的衰老、功能和生存可能具有直接影響。數據還提示，商業Longevinex 製劑降低C-反應蛋白(炎症標誌物)、減少胰島素、提高HDL膽固醇並消除血流介導的動脈擴張的損害，血流介導的動脈擴張是動脈粥樣硬化疾病的第一個徵兆。生存/長壽基因和其表達增加細胞損傷的基因的實例包括例如分別被公開在表I和2中的基因。最優選地，這樣的基因是人類基因。
表I:不麵購生存漏細39329,393 , 06HM07C21 Rik, 0610007L01 Rik,061001OFOSRik, Wl0037113Rik, 06I0037P05Rik,0610040810Rik.
06KXM2E1 i Rik, 11 i 咖1110C 2B05Rik, 1110003C 8Rlk, 11 IOOMACWifc 1111J0007M04R*,
1110008F13Rik. 11 KXXBJ03Rik I + ； CCCBPI 4Rk. I 1Q014K06BIK. 111 PO I SJiSRifc 11 IOOWJMRfc I H0020G09Rik,......................................................................................................................$h示涵元品7西涵
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權利要求
1.調節人類對象中的生物活性的方法，所述方法包括 向有需要的人類對象施用組合物，該組合物包含 反式白藜蘆醇，其量為O. 25至5毫克/千克人類對象， 金屬螯合劑，和 一種或多種其他抗氧化劑， 其中所述施用與單獨施用白藜蘆醇相比，有效調節人類對象中的生物活性。
2.權利要求I的方法，其中金屬螯合劑包括植酸。
3.權利要求I的方法，其中金屬螯合劑的存在量為O.25至5毫克/千克人類對象。
4.權利要求I的方法，其中一種或多種其他抗氧化劑的存在量為O.05至2毫克/千克人類對象。
5.權利要求I的方法，其中一種或多種其他抗氧化劑包括酚類抗氧化劑。
6.權利要求5的方法，其中酚類抗氧化劑選自芹菜素、咖啡酸、表沒食子兒茶素3-沒食子酸酯(EGCG)、阿魏酸和槲皮素。
7.權利要求I的方法，其中一種或多種其他抗氧化劑包括維生素D。
8.權利要求I的方法，其中所述組合物還包含一種或多種選自透明質酸和硫酸軟骨素的糖胺聚糖。
9.權利要求I的方法，其中調節生物活性包括治療或防止選自以下的疾病或病症心血管疾病、癌症、黃斑變性、與衰老有關的疾病、神經變性疾病和炎症。
10.權利要求I的方法，其中調節生物活性包括調節生存基因或長壽基因的表達。
11.權利要求10的方法，其中生存基因或長壽基因選自SirtuinK Sirtuin 3、forkhead Foxol轉錄因子、解偶聯蛋白3或丙酮酸脫氫酶激酶4。
12.權利要求I的方法，其中調節生物活性包括調節選自以下的生物活性氧化磷酸化、肌動蛋白絲的長度或聚合、胞內轉運、細胞器的生物合成、胰島素信號轉導、糖酵解、糖原異生和脂肪酸代謝。
13.改善人類對象中的細胞移植療法的方法，所述方法包括 向人類對象共同施用移植細胞和組合物，該組合物包含 反式白藜蘆醇，其量為O. 25至5毫克/千克人類對象， 金屬螯合劑，和 一種或多種其他抗氧化劑， 其中所述共同施用與單獨施用移植細胞相比，有效改善人類對象中細胞移植的有效性。
14.權利要求13的方法，其中所述共同施用有效改善移植細胞的存活。
15.權利要求13的方法，其中所述共同施用有效改善移植細胞的增殖。
16.權利要求13的方法，其中移植細胞選自心臟幹細胞、神經幹細胞、和視網膜色素上皮(RPE)細胞。
17.權利要求13的方法，其中移植細胞是心臟幹細胞，並且其中所述共同施用有效改善心臟幹細胞的分化。
18.改善人類對象中黃斑變性的治療的方法，所述方法包括 向患有黃斑變性或黃斑營養不良的人類對象施用組合物，該組合物包含反式白藜蘆醇，其量為O. 25至5毫克/千克人類對象， 金屬螯合劑，和 一種或多種其他抗氧化劑， 其中所述施用與單獨施用白藜蘆醇相比，有效改善人類對象中黃斑變性治療的有效性。
19.權利要求18的方法，其中所述施用有效提供一種或多種選自以下的益處改善視力、縮小視力缺陷和減少眼睛中的脈絡膜疣。
20.權利要求18的方法，其還包括向人類對象共同施用所述組合物和黃斑變性治療，所述黃斑變性治療選自抗血管生成藥物和抗脈絡膜疣藥物。
全文摘要
本發明提供了含有白藜蘆醇的組合物，所述組合物能夠向對象提供治療益處，例如調節生物活性、改善細胞移植療法、或者改善黃斑變性或營養不良的治療。所述組合物包含反式白藜蘆醇、金屬螯合劑、和一種或多種其他抗氧化劑例如酚類抗氧化劑或維生素D。
文檔編號A01N31/08GK102958362SQ201180031748
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月28日 優先權日2010年6月28日
發明者威廉·F·薩爾迪 申請人:白藜蘆醇合伙人有限責任公司