作為骨重吸收抑制劑和作為細胞粘附抑制劑的新的磺醯胺衍生物的製作方法

2023-05-08 13:12:16 2

專利名稱：作為骨重吸收抑制劑和作為細胞粘附抑制劑的新的磺醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及式Ⅰ磺醯胺衍生物、它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥， 其中R1、R2、R4、R5和R6具有以下指明含義。所述式Ⅰ化合物為有價值的藥學活性的化合物。它們是玻連蛋白受體拮抗劑和細胞粘附抑制劑並且抑制通過破骨細胞的骨重吸收。例如它們適宜於治療和預防至少部分由不合乎需要程度的例如骨質疏性的骨重吸收引起的疾病。本發明還涉及製備所述式Ⅰ化合物的方法、特別是它們作為藥用活性成分的用途和含有它們的藥用製劑。
人骨經受不斷的動態的恢復過程，包括骨重吸收和骨形成。這些過程由特別用於這些目的的多種類型細胞所控制。骨重吸收建立在通過破骨細胞的骨基質的破壞的基礎上。大多數骨障礙基於骨形成和骨重吸收之間的平衡紊亂。骨質疏鬆症是以骨質降低和增強的導致增加骨折風險的骨脆性為其特徵的疾病。這是由於在所述正在進行重新塑造的過程中，對骨重吸收而言在新骨形成中的不足引起的。常規骨質疏鬆症治療包括例如給予雙膦酸鹽、雌激素、雌激素／孕激素(激素替代療法或HRT)、雌激素激動劑／拮抗劑(選擇性雌激素受體調節劑或SERMs)、降鈣素、維生素D類似物、甲狀旁腺激素、生長激素促分泌素或氟化鈉(Jardine等，Annual Reports in MedicinalChemistry 1996，31，211)。
活化的破骨細胞為具有直徑高達400μm的除去骨基質的多核細胞。活化的破骨細胞附著於所述骨基質表面並分泌蛋白水解酶和酸進入所謂「密封區」，該密封區為它們的細胞膜和骨基質之間的區域。酸性環境和蛋白酶引起骨破壞。式Ⅰ化合物抑制經過破骨細胞的骨重吸收。
多種研究已顯示破骨細胞附著於所述骨受到在所述破骨細胞表面的整聯蛋白受體的控制。整聯蛋白為受體的超家族，其特別包括血小板上的血纖蛋白原受體αⅡbβ3和玻連蛋白受體αvβ3。所述玻連蛋白受體αvβ3為膜糖蛋白，其在多種細胞例如內皮細胞、血管平滑肌細胞、破骨細胞和腫瘤細胞的細胞表面表達。在破骨細胞膜上表達的玻連蛋白受體αvβ3控制附著於骨和骨重吸收的過程並因此有助於骨質疏鬆症。在這種情況下，αvβ3粘合於骨基質蛋白例如骨橋蛋白、骨涎蛋白和血小板反應蛋白(thrombospontin)，其含有三肽基序Arg-Gly-Asp(或者RGD)。
Horton和同事描述RGD肽和抗玻連蛋白受體抗體(23C6)，該抗體抑制通過破骨細胞和破骨細胞遊走的牙齒破壞(Horton等，Exp．Cell．Res．1991，195，368)。在J．Cell Biol．1990，111，1713中，Sato等描述了鋸鱗血抑肽(echistatin)(一種來自蛇毒的RGD肽)作為在組織培養基中有效的骨重吸收抑制劑和作為破骨細胞粘附於骨的抑制劑。Fisher等(Endocrinology 1993，132，1411)能夠在大鼠體內顯示鋸鱗血抑肽也抑制骨重吸收。
這進一步顯示人的主動脈血管平滑肌細胞上的玻連蛋白αvβ3刺激這些細胞遊走進入新血管內膜，最後導致動脈硬化和血管成形術後再狹窄(Brown等，Cardiovascular Res．1994，28，1815)。
Brooks等(Cell 1994，79，1157)顯示針對αvβ3或αvβ3拮抗劑的抗體通過在血管成形術期間介導血管細胞的編程性細胞死亡能夠引起腫瘤皺縮。所述玻連蛋白受體αvβ3也參與多種其它類型癌症的發展並且在惡性黑素瘤細胞過度表達(Engleman等，Annual Reports inMedicinal Chemistry 1996，31，191)。所述黑素瘤細胞侵襲與這種過度表達相關(Stracke等，Encylopedia of Cancer，第Ⅲ卷，1855，AcademicPress，1997；Hillis等，Clinical Science 1996，91，639)。Carron等(CancerRes．1998，58，1930)描述使用αvβ3拮抗劑抑制所述腫瘤生長和抑制惡性腫瘤的血鈣過多。
Cherest等(Science 1995，270，1500)描述其抑制所述bFGF誘導的大鼠眼中血管成形術過程的抗αvβ3抗體或αvβ3拮抗劑，這是其能夠被用來治療在治療視網膜病的性質。所述玻連蛋白受體的影響或其中它所涉及的相互作用的影響因此提供影響不同疾病狀態的可能性，對此其治療和預防繼續需要適宜的藥物活性成分。
WO-A-94／12181描述取代的芳香或非芳香環系統，並且WO-A-94／08577描述作為血纖蛋白原受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑的取代雜環。EP-A-528586和EP-A-528587公開了氨基烷基-取代的或雜環基-取代的苯丙氨酸衍生物，並且WO-A-95／32710公開了作為通過破骨細胞的骨重吸收抑制劑的芳基衍生物。WO-A-96／00574描述了苯並二氮雜類並且WO-A-96／00730描述了血纖蛋白原受體拮抗劑模板，尤其是其連接於含氮5-元環的作為玻連蛋白受體拮抗劑的苯並二氮雜類。WO-A-98／00395(DE-A-19654483)描述了衍生於酪氨酸骨架的玻連蛋白受體拮抗劑。EP-A-820991(德國專利申請19629816．4)描述了環烷基衍生物和歐洲專利申請97122520．6描述了其為玻連蛋白受體拮抗劑的氨基甲酸酯衍生物。進一步的研究已顯示式Ⅰ磺醯胺衍生物為特別強的玻連蛋白受體和由破骨細胞的骨重吸收的抑制劑。
本發明涉及式Ⅰ化合物，其所有的立體異構體形式和任何比例的混合物形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥， 其中R1和R2彼此獨立為氫或為未取代的或由R3取代的(C1-C6)-烷基，或者其中基團R1-和R2-一起為飽和的或不飽和的二價(C2-C9)-亞烷基，如其中p為2、3、4、5、6、7、8或9的基團-(CH2)p-。其為未取代的或者由一個或多個選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，其中由為未取代的或由R3特別是由一個或兩個基團R3取代的5-元至7-元飽和的或未飽和的環並且為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環能夠稠合於(C2-C9)-亞烷基中的碳-碳鍵上；R3為(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C4)-烷基-、滷素、三氟甲基、氰基、羥基、氧代、硝基、氨基、-NH-(C1-C4)-烷基、-N((C1-C4)-烷基)2、-NH-CO-(C1-C4)-烷基、-CO-(C1-C4)-烷基；R4為氫、(C1-C6)-烷基-CO-O-(C1-C4)-烷基-或者為未取代的或由選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-、-NR7R7』和-N+R7R7』R7」Q-的基團取代的(C1-C6)-烷基，其中R7、R7』和R7」彼此獨立為氫、(C1-C6)-烷基、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-並且Q-為生理學上可耐受的陰離子，或者其中R4為下面基團之一 其中所述基團藉以連接的鍵通過虛線指明；R5為(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中的每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個基團R3取代，並且其中在所述烷基、所述單環烷基、所述雙環烷基和所述三環烷基中，一個或多個碳原子，特別是一個、兩個、三個或四個碳原子可被相同的或不同的選自氮、氧和硫的原子替代；R6為氫、(C1-C6)-烷基-O-CO-、羥基、(C1-C6)-烷基-O-CO-O-或硝基。
能夠在式Ⅰ化合物中出現幾次的所有基團如基團R3能夠彼此獨立具有所指明的含義，並且在每種情況下可以是相同的或不同的。在每種情況下，彼此獨立具有指明含義的基團可以是相同的或不同的。
烷基可以是直鏈的或分枝的並且可以是飽和的或單不飽和的或多不飽和的。如果它們具有取代基或者作為其它基團的取代基出現，這也應用於例如烷氧基、烷氧基羰基或芳基烷基。這同樣適用於亞烷基(=二價烷基=飽和的或不飽和的鏈烷二基)。適宜的含有1至20個碳原子的烷基的實例為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和二十烷基，所有這些基團的正異構體、異丙基、異丁基、異戊基、新戊基、異己基、異癸基、3-甲基戊基、2，3，4-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。一組優選烷基由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基形成。相應於上述一價基團的二價基團例如亞甲基、1，1-亞乙基(=甲基亞甲基)、1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基(=1-甲基亞乙基和2-甲基亞乙基)、2，3-亞丁基(=1，2-二甲基-1，2-亞乙基)、1，4-亞丁基、1，6-亞己基為亞烷基的實例。
不飽和烷基為例如鏈烯基如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，或者為炔基如乙炔基、1-丙炔基或炔丙基。不飽和亞烷基即亞鏈烯基和亞炔基(=烯二基和炔二基)能夠一樣為直鏈的或分枝的。亞鏈烯基的實例為1，2-亞乙烯基或亞丙烯基，亞炔基的實例為亞乙炔基或亞丙炔基。當它們被取代時，烷基也能夠為不飽和的。在所述烷基部分，不飽和的芳基烷基的實例為苯乙烯基(=2-苯基乙烯基)。
除非另外特別指出，環烷基能夠為單環、雙環或三環，即它們能夠為單環烷基、雙環烷基和三環烷基，條件是它們具有適宜數目的碳原子。單環烷基為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基、環十四烷基、環十八烷基，它們也能夠被例如(C1-C4)-烷基取代。可以提及的取代的環烷基的實例為4-甲基環己基和2，3-二甲基環戊基。
雙環烷基和三環烷基能夠為未取代的或在任何所需適宜的位置例如通過一個或多個氧代基團和／或一個或多個相同的或不同的(C1-C4)-烷基例如甲基或異丙基，優選為甲基取代。所述雙環或三環基團藉以連接的游離鍵能夠定位在分子中的任何要求的位置上；所述基團因此能夠藉助橋端原子或在橋上的原子來連接。所述游離鍵也能夠定位在任何要求的立體化學位置上，例如在外-位置或內-位置上。雙環烷基和三環烷基的實例為莰基(camphanyl)、龍腦基、金剛烷基例如1-金剛烷基和2-金剛烷基、蒈基、表異龍腦基(epiisobornyl)、表龍腦基、降龍腦基(norbornyl)和降蒎基。
滷素例如為氟、氯、溴或碘。
(C5-C14)-芳基包括雜環(C5-C14)-芳基(=(C5-C14)-雜芳基)，其中所述5至14個環碳原子中的一個或多個由雜原子如氮、氧或硫和碳環(C6-C14)-芳基替代。碳環(C6-C14)-芳基的實例為苯基、萘基、聯苯基、蒽基或芴基，其中1-萘基、2-萘基和苯基為優選。如果不另外陳述，芳基特別是苯基可以是未取代的或由一個或多個基團，優選為一個、兩個或三個相同的或不同的基團取代。特別是芳基能夠由相同的或不同的選自(C1-C8)-烷基(特別是(C1-C4)-烷基)、(C1-C8)-烷氧基(特別是(C1-C4)-烷氧基)、滷素例如氟、氯和溴、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、亞甲二氧基、氰基、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基的基團取代。在本發明的式Ⅰ化合物中一般只有多達兩個硝基能夠作為取代基發生。
在單取代的苯基中，所述取代基能夠定位在2-位，3-位或4-位上，優選3-和4-位。如果苯基被二取代，取代基能夠處於2，3-位，2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在二取代苯基中，所述兩個取代基優選排列在相對於所述連接位置的3，4-位。在三取代苯基中，所述取代基能夠處於2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。相似地，萘基和其它芳基能夠在任何要求的位置上被取代，例如1-萘基在2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-位上，2-萘基在1-、3-、4-、5-、6、7-和8-位上被取代。
除了碳環體系以外，(C5-C14)-芳基也能夠為單環或多環例如雙環或三環，其中1、2、3、4或5個環碳原子由雜原子特別是由相同的或不同的選自氮、氧和硫的雜原子取代的芳香環體系。雜環(C5-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基的實例為吡啶基像2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基、吡咯基像2-吡咯基和3-吡咯基、呋喃基像2-呋喃基和3-呋喃基、噻吩基像2-噻吩基和3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、四唑基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、2，3-二氮雜萘基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、β-咔啉基或苯並稠和的、環戊烷稠和的、環己烷稠和的或環庚烷稠和的這些基團的衍生物。所述雜環體系能夠在所有適宜的位置由如上提到的碳環芳基體系的相同的取代基取代。
在所述系列的這些雜芳基中，優選具有選自N、O和S的1、2或3個雜原子特別是1或2個雜原子的單環或雙環芳香環體系，其可以是未取代的或者由1、2或3個選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、苄氧基和苄基的取代基取代。在此特別優選為具有選自N、O和S的1至3個雜原子特別為具有1或2個雜原子的單環或雙環芳香5-元至10-元環體系，其能夠被1至2個選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基的取代基取代更特別優選為含有1或2個特別是1個選自N、O和S的雜原子的5-元或6-元單環雜芳基和9-或10-元雙環雜芳基，其為未取代的或如先前描述的那樣被取代。
如果所述兩個基團R1-和R2-一起表示二價飽和的或未飽和的(C2-C9)-亞烷基時，這兩個基團與它們連接的兩個氮原子和這兩個氮原子連接的胍基的所述中心碳原子一起形成單環的1，3-二氮雜雜環，所述雜環在基團(CH2)2-CO-NH的2-位連接於所述氮原子。可如同所指明的那樣在(C2-C9)-亞烷基上和也在胍基的氮原子上被取代的所述1，3-二氮雜雜環基團的實例為2-咪唑基、4，5-二氫-2-咪唑基、1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基或所述4，5，6，7-四氫-1H-1，3-二氮雜-2-基。如果5-元至7-元環稠和於(C2-C9)-亞烷基上的碳-碳鍵時，那麼兩個基團R1和R2與它們連接的兩個氮原子和這兩個氮原子連接的胍基的述中心碳原子一起形成雙環雜環，其連接於基團(CH2)2-CO-NH上的氮原子上並且其能夠如同所指明的那樣被取代。所述稠和(或縮合)的5-元至7-元環可為飽和的、單不飽和的或雙不飽和的或芳香的。因此，例如，環戊烷環、環己烷環、環己烯環、環己二烯環、環庚烷環或苯環能夠被縮合。能夠連接於基團(CH2)2-CO-NH的氮原子上的這樣的雙環雜環的基團的實例為1，3a，4，5，6，6a-六氫-1，3-二氮雜戊烯-2-基、1H-苯並咪唑-2-基、3a，4，5，6，7，7a-六氫-1H-苯並咪唑-2-基、4，5，6，7-四氫-1H-苯並咪唑-2-基、4，7-二氫-1H-苯並咪唑-2-基或1H-咪唑並[4，5-b]吡啶-2-基。如果縮合的環被取代和／或如果(C2-C9)-亞烷基被取代，它們優選彼此獨立由相同或不同的基團R3單取代或雙取代。如果表示R1和／或R2的烷基被取代，它們優選彼此獨立由相同或不同的基團R3單取代或雙取代，特別為單取代。
出現在式Ⅰ化合物中的旋光性碳原子能夠彼此獨立具有R構型或S構型。式Ⅰ化合物能夠以純的對映體或純的非對映體的形式呈現或者以對映體混合物的形式呈現，例如以外消旋體的形式或非對映體混合物的形式呈現。本發明涉及純的對映體和對映體混合物以及涉及純的非對映體和非對映體混合物。本發明包括式Ⅰ的兩種或多於兩種立體異構體和混合物中所有比例的立體異構體。式Ⅰ化合物能夠任選作為E異構體或Z異構體呈現。本發明涉及純的E異構體和純的Z異構體和以所有比例存在的E／Z混合物。本發明也包括所有互變異構體形式的式Ⅰ化合物，例如，除了所述式Ⅰ中顯示的形式以外，也包括其中醯基胍單位作為-CO-N=C(NHR1)-NR2R6基團呈現的形式，並且包括其通過不同位置的流動氫原子區分的所有其它的形式。例如通過層析法能夠把非對映體包括E／Z異構體分離成為單個的異構體。通過常規方法例如通過手性相上的層析法或通過拆分，能夠將外消旋體分離成為兩個對映體。通過使用立體化學均一的起始原料或者通過使用立體選擇性反應也能夠得到立體化學均一的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物的生理學上可耐受的鹽為生理學上可接受的，特別是藥學上可利用鹽的非毒性的鹽。含有酸性基團例如羧基的式Ⅰ化合物的此類鹽例如為鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，還有與生理學上可耐受的季胺離子的鹽和與氨和生理學上可耐受的有機胺，例如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥乙基)胺形成的酸加成鹽。含有鹼性基團的式Ⅰ化合物例如與無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸或者與有機羧酸和磺酸，例如乙酸、枸櫞酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或對甲苯磺酸形成的酸加成鹽。含有鹼性基團和酸性基團例如胍基和羧基的式Ⅰ化合物能夠作為兩性離子(內銨鹽)呈現，其同樣包括在本發明中。
當R4為由正電荷銨基團取代的烷基時，包含在式Ⅰ化合物中的生理學上可耐受的陰離子Q-特別為一價陰離子或等價的多價陰離子的非毒性的、生理學上可利用的，特別也為藥學上可利用的無機酸或有機酸，例如適用於形成酸加成鹽的以上提到的酸之一的陰離子或陰離子等價物。因此，Q-可為例如選自氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽的所述陰離子(或者為陰離子等價物)之一。
通過本領域技術人員已知的常規方法例如通過在溶劑或分散物中使式Ⅰ化合物與無機酸或有機酸或鹼結合，或者通過從其它的鹽進行陽離子交換或陰離子交換，能夠製備式Ⅰ化合物的鹽。本發明也包括式Ⅰ化合物的所有鹽，其由於低的生理學上可耐受性並不直接適宜於在藥劑中使用，但是例如適宜於用作進行式Ⅰ化合物的其它化學修飾的中間體或者作為用於製備生理學上可耐受的鹽的起始原料。
此外，本發明包括式Ⅰ化合物的所有溶劑合物，例如水合物或與醇類的加合物，並且也包括式Ⅰ化合物的衍生物，例如酯類、前藥和其它的生理學上可耐受的衍生物以及式Ⅰ化合物的活性代謝物。本發明特別涉及式Ⅰ化合物的前藥，它們在生理條件下能夠轉化為式Ⅰ化合物。適宜的式Ⅰ化合物的前藥即具有以所要求的方式改善了性質的式Ⅰ化合物的化學修飾衍生物對於本領域技術人員是已知的。涉及前藥的更詳細的信息發現在例如Fleisher等，Advanced Drug DeliveryReviews 19(1996)115-130；前藥設計，H．Bundgaard，EdElsevier，1985；H．Bundgaard，未來的藥物16(1991)443；Saulnier等，Bioorg．Med．Chem．Lett．4(1994)1985；Safadi等，Pharmaceutical Res．10(1993)1350中，其通過引用結合到本文中。式Ⅰ化合物的適宜的前藥特別為羧酸基團的酯前藥，特別是當基團COOR4中的R4為氫時，存在COOH基團，例如該基團的烷基酯像(C1-C6)-烷基酯或(C1-C4)-烷基酯，並且也可為可醯基化的含氮基團的醯基前藥和氨基甲酸酯前藥例如氨基並且特別為胍基。在所述醯基前藥或氨基甲酸酯前藥中，在這些基團中位於氮原子上的氫原子被醯基基團或氨基甲酸酯基團取代一次或多次，例如兩次。用於所述醯基前藥和氨基甲酸酯前藥的適宜的醯基基團和氨基甲酸酯基團有例如基團R10-CO和R11O-CO，其中R10為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C14)-環烷基、(C3-C14)-環烷基-(C1-C8)-烷基-、(C5-C14)-芳基，其中1至5個碳原子能夠由雜原子例如N、O或S替代，或者為(C5-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-，其中在所述芳基部分中的1至5個碳原子能夠由雜原子例如N、O或S替代，並且其中R11具有除了氫以外對R10所指明的含義。
在式Ⅰ化合物中，基團R1和R2優選為氫或一起為飽和的或不飽和的，特別是飽和的二價(C2-C5)-亞烷基、特別為(C2-C4)-亞烷基、尤其為(C2-C3)-亞烷基，其為未取代的或由一個或兩個相同的或不同的選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，這裡為未取代的或由R3取代，特別是由一個或兩個基團R3取代，並且其為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠和於所述亞烷基中的碳-碳鍵上。在式Ⅰ化合物中，基團R1和R2特別優選為氫或為其中p為數目2、3、4或5，優選為2、3或4，特別優選為2或3的基團-(CH2)p-，並且其為未取代的或者由一個或兩個相同的或不同的選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，這裡為未取代的或由R3特別是由一個或兩個基團R3取代，並且其為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠和於基團-(CH2)p-中的碳-碳鍵上。所述基團R1和R2更特別優選一起為基團-(CH2)p-，其中p為數目2、3、4或5，優選為2、3或4，特別優選為2或3，其優選為未取代的。所述基團R1-和R2-特別優選一起為所述二價基團-CH2-CH2-CH2-，即R1和R2與它們連接的氮原子和與這兩個氮原子連接的胍基中心碳原子一起形成1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基；R3優選為(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C4)-烷基-、滷素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基。R3更優選為(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-單環烷基、(C5-C12)-雙環烷基、(C5-C12)-三環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、滷素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基。R3特別優選為(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-單環烷基、(C5-C12)-雙環烷基、(C5-C12)-三環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、滷素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基。
R4優選為氫或未取代的或取代的(C1-C6)-烷基，特別優選為氫或由選自(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和-NR7R7』的基團取代的(C1-C6)-烷基，其中R7和R7』彼此獨立為氫或(C1-C4)-烷基。R4非常特別優選為氫或未取代的或取代的(C1-C4)-烷基，此外優選為氫或如前指明的未取代的或取代的(C1-C4)-烷基。
R5優選為(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中的每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個相同或不同的基團R3取代。R5更優選為(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-單環烷基、(C5-C15)-雙環烷基、(C5-C15)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、所述雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中的每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個相同或不同的基團R3取代。除了這些優選基團以外，一類優選的基團R5由其中能被取代的或者否則如上指明的那樣被修飾的基團(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基和(C5-C20)-三環烷基形成，並且更優選由(C5-C15)-單環烷基、(C5-C15)-雙環烷基、(C5-C15)-三環烷基形成。另一類優選的基團R5由基團(C1-C20)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-形成，其中(C6-C14)-芳基和(C5-C14)-雜芳基為優選，其能夠被取代或者否則如同以上指明的那樣被修飾。一類特別優選的基團R5由基團苯基和萘基形成，即可以由未取代的或如同以上指明那樣取代的苯基、1-萘基和2-萘基形成。
R6優選為氫或(C1-C6)-烷基-O-CO-，特別優選為氫或(C1-C4)-烷基-O-CO-，特別為氫。
優選的式Ⅰ化合物為那些其中一個或多個基團具有優選的含義或者具有一個特別的或一些特別的它們的分別含義的化合物，這樣優選的含義或特殊含義的所有結合為本發明的目的。特別優選的式Ⅰ化合物為那些其中R1和R2為氫或一起為飽和的或不飽和的二價(C2-C5)-亞烷基，特別為氫或一起為其中p為數目2、3、4或5的基團-(CH2)p-的化合物，這裡(C2-C5)-亞烷基和基團-(CH2)p-為未取代的或者由選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，並且這裡為未取代的或由R3特別由一個或兩個基團R3取代，並且為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠和於(C2-C5)-亞烷基和基團-(CH2)p-中的碳-碳鍵上；R3為(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C4)-烷基-、滷素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；R4為氫或其為未取代的或由選自(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和NR7R7』的基團取代的(C1-C6)-烷基，其中R7和R7』彼此獨立為氫或(C1-C4)-烷基；R5為(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個基團R3取代；R6為氫或(C1-C6)-烷基-O-CO-；其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物的形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥。
非常特別優選的式Ⅰ化合物為那些化合物，其中R1和R2為氫或一起為飽和的或不飽和的二價(C2-C4)-亞烷基，特別為氫或一起為其中p為數目2、3或4的基團-(CH2)p-，這裡(C2-C4)-亞烷基和基團-(CH2)p-為未取代的或者由選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，並且這裡其為未取代的或由R3特別由一個或兩個基團R3取代，並且為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠和於(C2-C4)-亞烷基和基團-(CH2)p-中的碳-碳鍵上；R3為(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-單環烷基、(C5-C12)-雙環烷基、(C5-C12)-三環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、滷素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；R4為氫或(C1-C6)-烷基；R5為(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-單環烷基、(C5-C15)-雙環烷基、(C5-C15)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個R3基團取代；R6優選為氫或(C1-C4)-烷基-O-CO-；其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物的形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥。
特別優選的式Ⅰ化合物為這樣的化合物，其中R1和R2為氫或一起為飽和的或不飽和的二價(C2-C3)-亞烷基，特別為氫或一起為其中p為數目2或3的基團-(CH2)p-，這裡(C2-C3)-亞烷基和基團-(CH2)p-為未取代的或者由選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，並且這裡為未取代的或由R3特別由一個或兩個R3基團取代並且為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠和於(C2-C3)-亞烷基和基團-(CH2)p-中的碳-碳鍵上；R3為(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-單環烷基、(C5-C12)-雙環烷基、(C5-C12)-三環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、滷素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；R4為氫或(C1-C6)-烷基；R5為(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-單環烷基、(C5-C15)-雙環烷基、(C5-C15)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個R3基團取代；R6為氫或(C1-C6)-烷基-O-CO-；其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物的形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥。
此外優選的式Ⅰ化合物為那些以所有它們的立體異構體形式和以所有比例的它們的混合物的形式存在的和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥存在的化合物，其中R5為(C6-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，優選為(C6-C14)-芳基，其中芳基和雜芳基每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個相同的或不同的R3基團取代，並且優選為未取代的或者由一個或兩個相同的或不同的R3基團取代。甚至更優選式Ⅰ化合物為那些以所有它們的立體異構體形式和以所有比例的它們的混合物的形式存在和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥存在的化合物，其中R5為萘基例如1-萘基或2-萘基，其為未取代的或者由一個、兩個或三個R3基團取代，並且其優選為未取代的例如未取代的1-萘基或未取代的2-萘基。
優選的式Ⅰ化合物還為那些其中所述兩個基團R4O-CO-和R5-SO2-NH-連接的碳原子具有S構型的化合物，其以所有它們的立體異構體形式和以所有比例的它們的混合物形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥存在的化合物。
一組特殊的式Ⅰ化合物通過其中R1和R2彼此獨立為氫或為未取代或由R3取代的(C1-C6)-烷基的化合物形成，或者其中基團R1-和R2-一起為飽和的或不飽和的二價(C2-C9)-亞烷基，例如其中p為2、3、4、5、6、7、8或9的基團-(CH2)p-，其為未取代的或者由一個或多個選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C12)-環烷基和(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，這裡為未取代的或由R3特別由一個或兩個R3基團取代，並且為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠和於(C2-C9)-亞烷基中的碳-碳鍵上；R3為(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C5-C14)-芳基、(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C4)-烷基、滷素、三氟甲基、羥基、氧代、硝基、氨基、NH-(C1-C4)-烷基、N-((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C4)-烷基；R4為氫、未取代的或由選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-SO2-、-NR7R7』和-N+R7R7』R7」Q-的基團取代的(C1-C6)-烷基-CO-O-(C1-C4)-烷基或者(C1-C6)-烷基，其中R7、R7』和R7」彼此獨立為氫、(C1-C6)-烷基、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基並且Q-為生理學上可耐受的陰離子，或者其中R4為所述基團之一； 其中所述基團藉以連接的游離鍵通過虛線表明；R5為(C1-C20)-烷基、(C5-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基，其中所述芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個R3基團取代，並且其中在所述烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中，一個或多個碳原子，特別是一個、兩個、三個或四個碳原子；可被相同的或不同的選自氮、氧和硫的原子替代；R6為氫、(C1-C6)-烷基-O-CO、羥基、(C1-C6)-烷基-O-CO-O或者硝基；其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物的形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥。
本發明也涉及用於製備式Ⅰ化合物的方法。所述化合物一般能夠例如在會聚合成過程中通過連接能夠從式Ⅰ逆合成(retrosynthetically)衍化的兩種或多種片段來製備。在式Ⅰ化合物的製備中，在引入能在分別的合成步驟中導致不合乎需要的反應或副反應的官能團時，它以之後轉化為合乎需要的官能團的前體形式存在或者通過適合於所述合成問題的保護基團策略暫時阻斷官能團的所述合成過程中，這通常是有利的或必要的。這樣的策略對本領域技術人員是熟知的(參見例如Greene和Wuts，有機合成中的保護基團 Wiley，1991)。作為前體基團的實例，硝基和氰基可被提及，它們之後能夠通過還原例如通過催化氫化分別轉化為氨基和氨基甲基。
式Ⅰ化合物能夠例如通過在本來已知的方法中連接式Ⅱ的羧酸或羧酸衍生物來製備 其中R4和R5如上對式Ⅰ所指明的那樣定義，或者其中另外的官能團以後來轉化為存在於式Ⅰ化合物中的所述基團的前體形式存在，或者其中官能團以保護的形式存在，並且其中X為具有式Ⅲ的胍或胍的衍生物的親核取代的離去基團，
其中R1、R2和R6如上對所述式Ⅰ所指明的那樣定義，或者另外的官能團以其後來轉化為存在於所述式Ⅰ化合物中的基團的前體形式存在，或者官能團以保護的形式存在。
在式Ⅱ中，基團COX優選為羧酸基團COOH或活化的羧酸衍生物。X例如為羥基或滷素尤其為氯或溴、烷氧基、優選為甲氧基或乙氧基、芳氧基例如苯氧基或五氟苯氧基、苯硫基、甲硫基、2-吡啶硫代或藉助氮原子連接的氮雜環基，特別為吡咯，例如1-咪唑基。X能夠另外為例如((C1-C4)-烷基)-O-CO-O-或甲苯磺醯氧基，因此活化的酸衍生物能夠為混合酸酐。
如果X為羥基，即如果式Ⅲ的胍與羧酸反應，然後為了方便所述羧酸首先活化。例如，用二環己基碳二亞胺(DCCI)或與O-((氰基(乙氧基羰基)-亞甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸鹽(TOTU；Konig等，Proc．第21屆Europ．Peptide Symp．1990(Eds．Girlt，Andreu)，Escom，Leiden 1991，第143頁)或其它在肽化學中常見的活化試劑能夠進行所述活化。
除了式Ⅲ游離的胍以外，胍鹽也能夠被用於與式Ⅱ化合物的反應中，由此能夠就地製備或在分離步驟中藉助鹼製備游離的胍。以本身已知的方法，式Ⅱ活化的羧酸衍生物與式Ⅲ的胍(衍生物)的反應優選在質子或者非質子極性但為惰性的有機溶劑中進行。在這種情況下，在從0℃至這些溶劑的沸點溫度下，例如在甲基酯(X=甲氧基)或者在乙基酯(X=乙氧基)與胍的反應中，已證實溶劑像甲醇、異丙醇、叔丁醇、二甲基甲醯胺或四氫呋喃為適宜的。所述類型COX化合物與無鹽的胍的反應有利地在非質子惰性溶劑例如二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二氧六環中進行，如果適當，可加入鹼例如叔丁醇鉀或甲醇鈉。然而，在式Ⅱ化合物與胍的反應中，例如當使用鹼如氫氧化鈉時水也能用作溶劑。如果X為例如氯，伴隨加入酸清除劑例如另外的鹼或者在用於結合生成的鹽酸的過量的胍(衍生物)存在下，所述反應有利地進行。提取所述反應混合物，如果要求，然後將反應產物經本領域技術人員熟悉的常規方法純化。
保護基團任選仍存在於從式Ⅱ和Ⅲ化合物中得到的產物並然後通過標準方法除去。例如，通過以三氟乙酸處理，將叔丁酯基團轉化為所述羧酸基團，通過氫化除去苄基或者通過仲胺除去芴基甲氧基羰基。如果要求，通過標準方法然後進行其它的反應，例如醯化反應或酯化反應。另外，能夠通過已知方法然後進行轉化為生理學上可耐受的鹽或前藥。
與給出式Ⅰ化合物有關的式Ⅱ和Ⅲ的原料為市售的或者能夠根據或類似於在所述文獻中描述的方法進行製備。式Ⅱ起始成分的製備藉助以下流程1中的實例闡明，本發明並不局限於這種合成或它們的起始成分。對本領域技術人員而言，進行所示合成的改進不引起任何問題，這對本發明化合物的製備是必要的。
因此，例如在吡啶和哌啶的存在下，式Ⅳ的羧基苯甲醛能夠例如與式Ⅴ的丙二酸酯鹽反應，得到式Ⅵ的肉桂酸衍生物，其例如在披鈀炭存在下氫化後，得到式Ⅶ化合物。在所述羧酸基團活化後，式Ⅶ化合物能夠與式Ⅷ的2，3-二氨基丙酸衍生物縮合，得到式Ⅸ化合物(流程1)。所述縮合能夠在例如TOTU或者另一種用於活化羧酸的常規試劑存在下進行。
在式Ⅷ中，Y能夠為基團R5-SO2-，其存在於本發明所述最終式Ⅰ化合物中並且其然後能夠保留在所述分子中，或者Y能夠為暫時保護2-位氨基的基團並且在之後的步驟中被除去以得到游離的氨基的基團，該氨基然後能夠通過用於製備磺醯胺的標準方法例如通過使所述游離胺與式R5-SO2-Cl的磺醯氯反應轉化為R5-SO2-NH基團。表示Y的保護基團的一個實例為能夠通過催化氫化除去的所述苄氧基羰基(Z基團)。適宜用於引入基團R5-SO2的所述式R5-SO2-Cl的磺醯氯和其它的磺酸衍生物為市售的或者能夠按照或類似於在所述文獻中描述的方法進行製備。代替叔丁酯出現在式Ⅷ和Ⅸ化合物中的其它的酯可以存在，其僅暫時保護所述酸基團或者其也能夠出現在本發明式Ⅰ的最終化合物中並且能夠保留在所述分子中。類似於Ⅵ化合物的化合物也能夠通過其它轉化羰基成為烯烴例如通過Wittig反應的方法得到。流程1 式Ⅸ化合物為其中Ⅹ為甲氧基的式Ⅱ化合物的實例。這些由上述的合成中得到的和含有活化的羧酸衍生物基團的化合物和類似物能夠直接與式Ⅲ化合物反應。然而，在標準條件下，在以上合成中得到的化合物也能夠首先通過裂解所述甲基酯基團或另一個存在於式Ⅸ化合物有關的位置上的酯基團轉化成為相應的羧酸，其在就地活化後，例如與TOTU或DCCI活化後，或者在轉化成為活化的羧酸衍生物之後與所述式Ⅲ的胍反應。如果打算製備例如作為活化的酸衍生物的羧醯氯衍生物(式Ⅱ，Ⅹ=Cl)，這種轉化能夠例如通過使用亞硫醯氯進行。如果打算製備例如來自所述羧酸的所述甲基酯(式Ⅱ，Ⅹ=甲氧基)，這能夠通過用在甲醇中的氯化氫氣體處理進行。以本身已知的方法，其它活化的酸衍生物能夠從所述羧醯氯或者直接從其中它們被鹼化的所述羧酸(式Ⅱ，Ⅹ=OH)來製備。實例為其通過以羰基二咪唑(參見Staab，Angew．Chem．Int．Ed．Engl．1，351-367(1962))處理所述酸得到的咪唑(式Ⅱ，Ⅹ=1-咪唑基)，或者在惰性溶劑中，在胺例如三乙胺存在下，通過與氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯反應或與甲苯磺醯氯反應得到的所述混合酸酐。多種適宜於製備活化的羧酸衍生物的方法在J．March，高等有機化學，第三版，John Wiley Sons，1985，第350頁中的文獻中詳細指明。
式Ⅰ化合物為有價值的藥用活性成分，其適合例如用於治療和預防骨障礙、腫瘤疾病或心血管疾病。式Ⅰ化合物和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥作為用於治療或預防的藥劑能夠給予動物，優選為哺乳動物並且特別是人。它們能夠以它們自身或者與另一種藥物的混合物或者以藥用製劑的形式給予，該藥劑允許腸道或者非腸道給藥並且除了常規藥用無毒的載體和／或添加劑以外，其含有作為活性成分的有效量的至少一種式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥。
因此，本發明也涉及用作藥劑的式Ⅰ化合物和／或它們的生理學上可耐受的鹽和／或它們的前藥，涉及式Ⅰ化合物和／或它們的生理學上可耐受的鹽和／或它們的前藥在治療和預防以上或以下提及的疾病的藥劑生產中的用途，例如用於治療和預防骨疾病，並且也涉及的式Ⅰ化合物和／或它們的生理學上可耐受的鹽和／或它們的前藥在治療和預防這些疾病中的用途。本發明另外涉及除了常規藥用無害載體以外，還含有有效量的至少一種式Ⅰ化合物和／或它們的生理學上可耐受的鹽和／或它們的前藥的藥用製劑或者藥用組合物。
所述藥劑能夠例如以丸劑、片劑、薄膜片劑、包衣片劑、顆粒劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑或氣溶膠混合物的形式口服給藥。然而，給藥也能夠例如以栓劑的形式直腸給藥或者例如以注射溶液劑或輸注溶液劑、微囊、植入劑或棒劑的形式進行靜脈、肌內或皮下非腸道給藥，或者例如以軟膏劑、溶液劑或酊劑的形式進行經皮或局部給藥，或者例如以氣溶膠或鼻噴霧劑的形式以其它方式給藥。
本發明所述藥用製劑以本身已知的並且對本領域技術人員是熟悉的方法製備，除了式Ⅰ化合物和／或它的(它們的)生理學上可耐受的鹽和／或它的(它們的)前藥以外，使用藥用惰性無機載體或有機載體。對丸劑、片劑、包衣片劑和硬明膠膠囊劑的生產而言，使用例如乳糖、玉米澱粉或它們的衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等是可能的。用於軟明膠膠囊劑和栓劑的載體為例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油類等。用於生產溶液劑例如注射液或者乳劑或糖漿劑的適宜的載體為例如水、醇類、甘油、多醇類、蔗糖、轉化糖、葡萄糖、植物油等。用於微囊劑、植入劑或棒劑的適宜的載體為例如葡糖酸和乳酸的共聚物。所述藥用製劑正常含有大約0．5至90％(重量)的式Ⅰ化合物和／或它們的生理學上可耐受的鹽和／或它們的前藥。在所述藥用製劑中所述式Ⅰ活性成分和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥的量正常為0．2至500mg，優選為1至200mg。
除了所述活性成分和載體以外，所述藥用製劑可另外含有添加劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、溼潤劑、穩定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、矯味劑或芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質，並且也含有用於得到貯存作用的溶劑或者助溶劑，並且也含有用於改變等滲壓力的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們也能含有兩種或多種式Ⅰ化合物和／或它們的生理學上可耐受的鹽和／或它們的前藥。另外，除了至少一種式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥以外，它們也能含有一種或多種其它的治療或預防性的活性成分。
式Ⅰ化合物為玻連蛋白受體拮抗劑和細胞粘附抑制劑。它們具有例如抑制破骨細胞結合於骨表面並且由此通過破骨細胞抑制骨重吸收的能力。例如，式Ⅰ化合物的作用能夠在一種試驗中得到證實，在該試驗中測定了玻連蛋白結合至含有所述玻連蛋白受體的細胞的抑制作用。以下給出這樣試驗的細節。作為玻連蛋白受體拮抗劑，式Ⅰ化合物和它們的生理學上可耐受的鹽和它們的前藥一般適合於治療和預防基於細胞-細胞相互作用過程或細胞-基質相互作用過程中玻連蛋白受體與它們的配體之間相互作用的疾病，或者其能夠通過抑制這種類型的相互作用，或者用於它們的預防、緩解或治癒所要求的這種類型的相互作用的抑制作用。正如本文開始解釋的那樣，這樣的相互作用例如在骨重吸收、在血管生成或在血管平滑肌細胞增殖中起部分作用。因此，式Ⅰ化合物和它們的生理學上可耐受的鹽和它們的前藥適用於例如緩解或治癒至少部分由不合乎要求程度的骨重吸收、血管生成或血管平滑肌細胞增殖引起的疾病。
能夠使用本發明式Ⅰ化合物治療和預防的骨疾病特別為骨質疏鬆症、高鈣血症、例如由轉移引起的骨質減少、牙齒疾病、甲狀旁腺機能亢進、在類風溼性關節炎和培吉特氏疾病中的關節周的侵蝕。另外，式Ⅰ化合物能夠用於緩解、避免或治療由糖皮質激素、甾體或腎上腺皮質激素治療或者由性激素缺乏引起的骨病。所有這些疾病以基於骨形成與骨破壞之間平衡的骨丟失為其特徵，並且其能夠有利地受抑制經破骨細胞的骨重吸收的影響。在例如治療或預防骨質疏鬆症中，在與常規骨質疏鬆症治療聯合、例如與雙膦酸鹽、雌激素、雌激素／孕激素、雌激素激動劑／拮抗劑、降鈣素、維生素D類似物、甲狀旁腺激素、生長激素促分泌素或氟化鈉的聯合治療中，式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥也能夠有利地用作骨重吸收抑制劑。式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥能夠和如上列出的在治療或預防骨質疏鬆症樣疾病中有效的其它的活性成分同時以任何順序先後地，聯合地或分開地連續給予。對在這樣的聯合治療或預防中的用途，式Ⅰ化合物和／或它們的生理學上可耐受的鹽和／或它們的前藥和一種或多種像那些先前列出的藥物那樣的其它活性成分能夠一起存在於單一藥用製劑中，例如片劑和顆粒劑，或者其能夠存在於包含在單一包裝中或兩種或多種分開的包裝中的兩種或多種分開的藥用製劑中。式Ⅰ化合物和／或它們的生理學上可耐受的鹽和／或它們的前藥在這樣的聯合治療或預防中的用途和它們在生產用於這樣聯合治療或預防的藥劑中的用途也是本發明的目的。本發明另外涉及包括有效量的至少一種式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥與至少一種如上列出的藥物在治療或預防骨質疏鬆症中或者在抑制骨重吸收中有效的其它活性成分和常規藥用無害載體的藥用製劑。所述以上有關藥用製劑的解釋相應應用於這樣的藥用聯合製劑中。
除了用作經破骨細胞的骨重吸收抑制劑外，式Ⅰ化合物和它們的生理學上可耐受的鹽和它們的前藥能夠用作腫瘤生長和腫瘤轉移的抑制劑，用作抗炎藥物、用於治療或預防心血管疾病例如動脈硬化或再狹窄，或者用於治療或預防腎病變或視網膜病例如糖尿病視網膜病。作為腫瘤生長或腫瘤轉移的抑制劑，式Ⅰ化合物和／或它們的生理學上可耐受的鹽和／或它們的前藥也能夠有利地與常規癌症療法聯合用藥。在Bertino(編者)，Encyclopedia of Cancer，Academic Press，1997中給出常規癌症療法的實例，其通過引用結合到本文中。所有以上提及的與使用式Ⅰ化合物與常規骨質疏鬆症聯合治療的陳述，例如可能的給藥模式和藥用組合製劑，可相應地應用於式Ⅰ化合物與常規癌症的聯合治療。
當使用式Ⅰ化合物時，劑量在較寬的限制中能夠變化並且為常規的，其適宜於在每一個體病例中的個體條件。例如，它依所使用的化合物、依所治療的疾病的性質和嚴重性以及依是否治療或是否進行預防急性或慢性疾病而定。在口服給藥情況下，日劑量一般為0．01至100mmg／kg，優選為0．1至50mg／kg，特別為0．1至5mg／kg，例如0．3至0．5mg／kg(在每種情況中以每kg體重mg計)在體重大約75kg的成人中取得有效結果。在靜脈給藥情況中，日劑量一般也為大約0．01至100mg／kg，優選為0．05至10mg／kg(在每種情況中每kg體重)。特別是在相對大量給藥的情況中，所述日劑量能夠分成幾份給藥，例如2、3或4份給藥。總而言之，依個體行為，對所指明的日劑量向上或向下浮動是必要的。
除了用作藥用活性成分以外，式Ⅰ化合物也能夠用作活性成分的媒介或載體，以轉運所述活性成分特異性到達所述作用部位(=藥物靶向；參見例如靶向藥物傳遞，R．C．Juliano，實驗藥理學手冊，第100卷，Ed．Bom，G．V．R．等，Springer Verlag，其通過引用結合到本文中)。所轉運的活性成分特別為那些能夠用於治療上述疾病的成分。
式Ⅰ化合物和它們的鹽能夠另外用於診斷目的，例如用在體外診斷和作為生物化學研究的輔助工具，其中阻斷玻連蛋白受體或者影響細胞-細胞或細胞-基質相互作用是合乎要求的。它們能夠另外用作製備其它化合物，特別是其它藥用活性成分的合成中間體，這能夠例如通過修飾或引入基團或者官能團從式Ⅰ化合物中得到。
產量 MS(ES+)m／e步驟a的產物 83mg 547．2(M+H)+步驟b的產物 85mg 614．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物) 75mg 558．3(M+H)+
產量 MS(ES+)m／e步驟a的產物 54mg 457．3(M+H)+步驟b的產物 55mg 524．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物) 45mg 468．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物 49mg517．1(M+H)+步驟b的產物 45mg584．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物) 37mg528．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物78mg533．2(M+H)+步驟b的產物73mg600．4(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)55mg544．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物21mg471．3(M+H)+步驟b的產物10mg538．4(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)13mg482．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物83mg563．2(M+H)+步驟b的產物83mg630．4(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)63mg574．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物91mg516．2(M+H)+步驟b的產物71mg583．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)73mg527．3(M+H)+實施例12(2S)-2-(7，7-二甲基-2-氧代-二環[2．2．1]庚-1-基甲磺醯基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基甲醯基)-乙基)-苯甲醯基氨基)-丙酸 使用步驟a中的10-樟腦磺醯氯，按照通法1，合成標題化合物。
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物 85mg565．3(M+H)+步驟b的產物 88mg632．4(M+H)+步驟c的產物(標題化合物) 71mg576．4(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物91mg525．1(M+H)+步驟b的產物82mg592．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)64mg536．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物 65mg525．2(M+H)+步驟b的產物 58mg592．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物) 52mg536．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物 86mg559．2 (M+H)+步驟b的產物 94mg626．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物) 84mg570．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物 66mg521．1(M+H)+步驟b的產物 71mg588．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物) 49mg532．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物76mg491．2(M+H)+步驟b的產物77mg558．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)64mg502．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物87mg497．1(M+H)+步驟b的產物74mg564．2(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)64mg508．2(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物39mg567．1(M+H)+步驟b的產物40mg634．4(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)33mg578．3(M+H)+實施例20(2S)-2-(萘-2-磺醯基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基甲醯基)-乙基)-苯甲醯基氨基)-丙酸 使用步驟a中的2-萘磺醯氯，按照通法1，合成標題化合物。
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物76mg541．2(M+H)+步驟b的產物74mg608．3(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)62mg552．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物 68mg533．2 (M+H)+步驟b的產物 71mg600．4(M+H)+步驟c的產物(標題化合物) 54mg544．3(M+H)+
產量MS(ES+)m／e步驟a的產物105mg559．3(M+H)+步驟b的產物93mg 626．4(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)70mg 570．3(M+H)+
產量 MS(ES+)m／e步驟a的產物87．8mg429．3(M+H)+步驟b的產物98mg 496．4(M+H)+步驟c的產物(標題化合物)74mg 440．3(M+H)+通法2(實施例25至27的化合物的合成)步驟a與磺醯氯的反應將0．1g的(2S)-2-氨基-3-(4-(2-羧基-乙基)-苯甲醯基氨基)-丙酸叔丁酯鹽酸鹽溶於3ml二甲基甲醯胺中，並在0℃下以3摩爾當量二異丙基乙基胺和2摩爾當量適當的磺醯氯處理。在0℃下，將所述溶液攪拌3小時。通過加入乙酸乙酯稀釋反應混合物，溶液以硫酸氫鉀水溶液洗滌兩次和以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。以硫酸鎂乾燥所述有機相，過濾並真空除去溶劑。在矽膠上將所述殘餘物層析，以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(97．5／2．5／0．25／0．25)洗脫。步驟b醯基胍的形成將步驟a的產物溶於2ml四氫呋喃中並加入1．2摩爾當量2-氨基-1，4，5，6-四氫嘧啶、4摩爾當量二異丙基乙基胺和1．1摩爾當量O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽。在室溫下將所述反應物攪拌20小時。真空除去溶劑並將所述殘餘物溶於乙酸乙酯中，並且所述溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次和以飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。以硫酸鎂乾燥所述有機相，過濾並且真空除去溶劑。在矽膠上將所述殘餘物層析，以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(85／15／1．5／1．5)洗脫，隨後以二氯甲烷／甲醇／乙酸／水(9／1／0．1／0．1)洗脫。步驟c叔丁酯酯的裂解將所述步驟b的產物溶於1．5ml三氟乙酸／水(95／5)中。在室溫下將所述溶液攪拌1小時。真空除去溶劑並將甲苯加入到所述殘餘物中並然後真空除去。將所述殘餘物溶於乙腈／水(1／1)中並且冷凍乾燥。
使用步驟a中的丙烷-2-磺醯氯，按照通法2，合成標題化合物。
產量 MSm／e步驟a的產物 17mg 443．2(M+H)+(FAB+)步驟b的產物 7mg 524．2(M+H)+(ES+)步驟c的產物(標題化合物) 7．2mg468．2(M+H)+(ES+)
產量 MSm／e步驟a的產物 94mg 449．1(M+H)+(FAB+)步驟b的產物 28mg 530．2(M)+(ES+)步驟c的產物(標題化合物) 34mg 474．2(M+H)+(ES+)
產量 MSm／e步驟a的產物 43mg 483．2(M+H)+(FAB+)步驟b的產物 24mg 564．2(M+H)+(ES+)步驟c的產物(標題化合物) 22mg 508．2(M+H)+(ES+)
例如，如同以下所描述的那樣，能夠測定本發明化合物抑制玻連蛋白受體αvβ3的抑制作用。用於測量結合於人玻連蛋白的293細胞的抑制作用試驗(Vn／293細胞試驗)1．人玻連蛋白的純化從人的血漿中分離人玻連蛋白並按照Yatohyo等的方法中的親合層析法純化(細胞結構與功能，1988，23，281-292)。2．細胞試驗按照所述FACS方法，選擇以DNA序列共轉染用於玻連蛋白受體αvβ3的αv和β3亞單位的293細胞(人胚腎細胞系)的用於高比例表達(＞500，000αvβ3受體／細胞)。培養所選擇的細胞並藉助FACS再次分選，以得到具有表達比例為每細胞＞1，000，000模板的αvβ3的穩定的細胞系(15D)。
在4℃下，以在磷酸鹽緩衝的鹽水溶液(PBS)中的人玻連蛋白(0．01mg／ml，0．05 ml／孔)將具有平底的Linbro 96孔組織培養板包被過夜，然後以0．5％濃度的BSA(小牛血清白蛋白)阻斷。製備10-10mol／l至2×10-3mol／l的所述受試物質在含有葡萄糖的DMEM培養液中的溶液，並且將0．05 ml／孔溶液加入到在每一種情況下的板上。將表達為高水平的αvβ3(例如15D)的細胞懸浮於含有葡萄糖的DMEM培養液中，並將所述懸浮液調整到內容物為25，000個細胞／0．05ml培養液。將該細胞懸浮液0．05ml加入到每孔中，並在37℃下將所述板孵育90分鐘。以溫熱的PBS將所述板洗滌三次，以除去未結合的細胞。在含有0．25％Triton X-100的枸櫞酸緩衝液(25mM，pH5．0)中冷凍所述結合的細胞。然後加入己糖醯胺酶底物對硝基苯基-N-乙醯基-β-D-氨基葡糖苷，並在37℃下將所述板孵育90分鐘。以甘氨酸(50mM)／EDTA(5mM)緩衝液(pH10．4)終止所述反應，並且在405-650nm下測量每孔的吸收。按照標準方法分析所述數據。
得到以下所述試驗結果(抑制濃度IC50)。實施例編號IC50Vn／293細胞試驗1 6nM2 52nM3 27nM5 18nM6 32nM7 28nM8 20nM9 69nM1029nM1124nM1227nM1327nM1410nM156nM1626nM179nM1814nM1938nM205nM2121nM2210nM2330nM24100nM
權利要求
1．式Ⅰ化合物，其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥 其中R1和R2彼此獨立為氫或為未取代的或由R3取代的(C1-C6)-烷基，或者其中基團R1-和R2-一起為飽和的或不飽和的二價(C2-C9)-亞烷基，其為未取代的或者由一個或多個選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，其中為未取代的或由R3取代的並且為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠合於在(C2-C9)-亞烷基中的碳-碳鍵上；R3為(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C4)-烷基-、滷素、三氟甲基、氰基、羥基、氧代、硝基、氨基、-NH-(C1-C4)-烷基、-N((C1-C4)-烷基)2、-NH-CO-(C1-C4)-烷基、-CO-(C1-C4)-烷基；R4為氫、(C1-C6)-烷基-CO-O-(C1-C4)-烷基-或(C1-C6)-烷基，其為未取代的或由選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-、-NR7R7』和-N+R7R7』R7」Q-的基團取代，其中R7、R7』和R7」彼此獨立為氫、(C1-C6)-烷基、(C5-C14)-芳基或(C5-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-並且Q-為生理學上可耐受的陰離子，或者其中R4為下列基團之一 其中所述基團藉以連接的鍵通過虛線指明；R5為(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個R3基團取代，並且其中在所述烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中，一個或多個碳原子可由相同的或不同的選自氮、氧和硫的原子取代；R6為氫、(C1-C6)-烷基-O-CO-、羥基、(C1-C6)-烷基-O-CO-O-或硝基。
2．權利要求1要求保護的式Ⅰ化合物，其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物的形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥，其中R1和R2為氫或一起為飽和的或不飽和的二價(C2-C5)-亞烷基，其中(C2-C5)-亞烷基為未取代的或者由選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，並且這裡為未取代的或由R3取代並且為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠和於(C2-C5)-亞烷基中的碳-碳鍵上；R3為(C1-C10)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C1-C8)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C4)-烷基-、滷素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；R4為氫或其為未取代的或由選自(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和NR7R7』的基團取代的(C1-C6)-烷基，其中R7和R7』彼此獨立為氫或(C1-C4)-烷基；R5為(C1-C20)-烷基、(C3-C20)-單環烷基、(C5-C20)-雙環烷基、(C5-C20)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個R3基團取代；R6為氫或(C1-C6)-烷基-O-CO-。
3．權利要求1和／或2要求保護的式Ⅰ化合物，其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥，其中R1和R2為氫或一起為飽和的或不飽和的二價(C2-C4)-亞烷基，這裡(C2-C4)-亞烷基為未取代的或者由選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，並且這裡為未取代的或由R3取代並且為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠和於所述(C2-C4)-亞烷基中的碳-碳鍵上；R3為(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-單環烷基、(C5-C12)-雙環烷基、(C5-C12)-三環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-、滷素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；R4為氫或(C1-C6)-烷基；R5為(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-單環烷基、(C5-C15)-雙環烷基、(C5-C15)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個R3基團取代；R6為氫或(C1-C6)-烷基-O-CO-。
4．權利要求1至3中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物，其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物的形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥，其中R1和R2為氫或一起為飽和的或不飽和的二價(C2-C3)-亞烷基，其中所述(C2-C3)-亞烷基為未取代的或者由選自滷素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-、(C5-C14)-雜芳基、(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-、(C3-C12)-環烷基、(C3-C12)-環烷基-(C1-C6)-烷基-和氧代的基團取代，並且為未取代的或由R3取代並且為碳環或含有一個或兩個環氮原子的雜環的5-元至7-元飽和的或不飽和的環能夠稠和於所述(C2-C3)-亞烷基中的碳-碳鍵上；R3為(C1-C4)-烷基、(C3-C10)-單環烷基、(C5-C12)-雙環烷基、(C5-C12)-三環烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C6-C14)-芳基、滷素、三氟甲基、氰基、氧代、-N((C1-C4)-烷基)2或-NH-CO-(C1-C4)-烷基；R4為氫或(C1-C6)-烷基；R5為(C1-C10)-烷基、(C3-C15)-單環烷基、(C5-C15)-雙環烷基、(C5-C15)-三環烷基、(C6-C14)-芳基、(C5-C14)-雜芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基-或(C5-C14)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-，其中所述芳基、雜芳基、烷基、單環烷基、雙環烷基和三環烷基中每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個R3基團取代；R6為氫或(C1-C4)-烷基-O-CO-。
5．權利要求1至4中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物，其中R5為(C6-C14)-芳基或(C5-C14)-雜芳基，其中所述芳基和雜芳基中每一個為未取代的或者由一個、兩個或三個相同的或不同的R3基團取代，其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥。
6．權利要求1至5中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物，其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物的形式和它的生理學上可耐受的鹽和它的前藥，其中R5為萘基。
7．權利要求1至4中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物，其為2-(R5-磺醯基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基甲醯基)-乙基)-苯甲醯基氨基)丙酸，其中2-(R5-磺醯基氨基)取代基選自苯磺醯基氨基、4-(正丙基)苯磺醯基氨基、4-叔丁基苯磺醯基氨基、2，4，6-三甲基苯磺醯基氨基、4-甲氧基苯磺醯基氨基、4-(正丁氧基)苯磺醯基氨基、3-氯苯磺醯基氨基、4-氯苯磺醯基氨基、3-三氟甲基苯磺醯基氨基、4-三氟甲基苯磺醯基氨基、4-乙醯氨基苯磺醯基氨基、2-氰基苯磺醯基氨基、萘-1-磺醯基氨基、萘-2-磺醯基氨基、聯苯基-4-磺醯基氨基、噻吩-2-磺醯基氨基、喹啉-8-磺醯基氨基、甲磺醯基氨基、丙烷-1-磺醯基氨基、丙烷-2-磺醯基氨基、丁烷-1-磺醯基氨基、2-甲基丙烷-1-磺醯基氨基、氯甲磺醯基氨基、2，2，2-三氟乙磺醯基氨基、7，7-二甲基-2-氧代-雙環[2．2．1]庚-1-基甲磺醯基氨基和2-苯基乙磺醯基氨基，其所有的立體異構體形式及其所有比例的混合物形式和它們生理學上可耐受的鹽和它們的前藥。
8．權利要求1至7中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物，其為(2S)-2-(萘-1-磺醯基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基甲醯基)-乙基)苯甲醯基氨基)丙酸和它的生理學上可耐受的鹽和它的前藥。
9．權利要求1至8中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物，其為(2S)-2-(萘-1-磺醯基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基甲醯基)-乙基)-苯甲醯氨基)丙酸或它的(C1-C4)-烷基酯和它的生理學上可耐受的鹽。
10．權利要求1至9中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物，其為(2S)-2-(萘-1-磺醯基氨基)-3-(4-(2-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基氨基甲醯基)-乙基)苯甲醯基氨基)丙酸乙酯和它的生理學上可耐受的鹽。
11．製備權利要求1至10中要求保護的式Ⅰ化合物的方法，該方法包括連接兩個或多個可從所述式Ⅰ逆合成(retrosynthetically)衍化的片段。
12．權利要求11要求保護的方法，該方法包括使式Ⅱ的羧酸或羧酸衍生物， 其中R4和R5如在權利要求1至10中所定義或者其它的官能團以前體形式或以保護的形式存在，並且X為親核性可取代的離去基團，與式Ⅲ的胍或胍衍生物反應， 其中R1、R2和R6如在權利要求1至10中所定義，或者其它的官能團以前體形式或以保護的形式存在。
13．權利要求1至10中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥用作藥物。
14．一種藥用製劑，它除了包括藥學上無害的載體外，還包括至少一種權利要求1至10中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥。
15．權利要求1至10中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥用作玻連蛋白受體拮抗劑。
16．權利要求1至10中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥用作骨重吸收抑制劑或者用於治療或預防骨質疏鬆症。
17．權利要求1至10中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥用作腫瘤生長或腫瘤轉移的抑制劑。
18．權利要求1至10中一項或多項要求保護的式Ⅰ化合物和／或它的生理學上可耐受的鹽和／或它的前藥用作抗炎藥或者用於治療或預防心血管疾病、再狹窄、動脈硬化、腎病變或視網膜病。
全文摘要
本發明涉及其中R
文檔編號A61P29/00GK1293662SQ99804089
公開日2001年5月2日 申請日期1999年1月16日 優先權日1998年1月23日
發明者A·佩曼, D·W·維爾, J·克諾勒, K·舍伊尼曼, D·卡尼爾託, J·F·古爾維斯特, T·加德克, R·麥多維爾, S·C·波達賴, R·A·庫斯博特森 申請人:艾文蒂斯藥品德國股份有限公司, 吉寧特有限公司